JPH05170643A

JPH05170643A - 水性目薬及びその製造法

Info

Publication number: JPH05170643A
Application number: JP10943192A
Authority: JP
Inventors: Hiromichi Sagiya; 広道鷺谷
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1991-10-21
Filing date: 1992-04-28
Publication date: 1993-07-09
Anticipated expiration: 2015-07-31
Also published as: JP3072340B2

Abstract

(57)【要約】【目的】水不溶性の目薬用薬物を透明又は半透明に溶解
した水性目薬及びその製造法を提供する。【構成】水性目薬に、目薬全量に対して、０．０５〜１
重量％の水不溶性薬物と、１〜１０重量％の界面活性剤
と、１〜２０重量％の多価アルコールとを配合し、この
水不溶性薬物をミセル溶解又はベシクル溶解させる。【効果】異物感や刺激性がなく、使用者が自分自身で点
眼でき、治療効果が高い。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は水性目薬に関し、詳しく
は、水不溶性の目薬用薬物を、透明又は半透明に溶解し
た水性目薬及びその製造法を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】現在、目薬用薬物としては、ヒドロコル
チゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、プレドニゾロ
ン、プレドニゾロンアセテート、フルオルメトロン、デ
キサメタゾン、インドメタシン、エリスロマイシン、ク
ロラムフェニコール、フォルスコリン、プロスタグラン
ジン、ペンジダミン、チノソジン、チアラミド等各種の
水不溶性薬物が用いられている。

【０００３】そして、このような水不溶性薬物を含む目
薬は、現在、水性溶媒中に上記薬物を分散させた分散型
水溶液、ひまし油等の油性溶媒に上記薬物を溶解させた
油性点眼液、ワセリン等の油性基剤に上記薬物を混合し
た眼軟膏剤等の剤型で市場に出されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の剤型は患者にとって必ずしも好ましいものではなく、
次のような問題点がある。 (1)分散型目薬は、薬物を均一に分散をさせるために点
眼の都度、振盪しなければならないし、使用に際して
は、粒子の異物感があるなど、使用感がよくない。 (2)油性点眼液は、べたべたして異物感があり、使用感
がよくない。 (3)眼軟膏剤は、油性目薬と同様な問題点を有している
のに加えて、使用者が自分で点眼するのが難しいという
問題がある。

【０００５】以上のような理由から、水不溶性の薬物を
水性化することが望まれていたが、薬物自体の結晶性が
高い、あるいは分子中に非極性部を有する等の理由によ
り、容易に可溶化することが困難であった。

【０００６】一般に水不溶性薬物の可溶化に用いられる
界面活性剤も目薬に配合されることがあるが、至適濃度
の水不溶性薬物（通常０．０５〜１％）を可溶化するに
は１０％以上の界面活性剤が必要であり、この濃度では
目に対して刺激性があるため、可溶化の目的には使用さ
れていない。

【０００７】本発明は、このような従来の剤型の持つ欠
点を克服するために、水不溶性薬物をミセル溶解又はベ
シクル溶解した水性目薬であって、目に対して異物感、
刺激性がなく、使用者が自分自身で点眼することが可能
であり、しかも、薬剤の効果が高い水性目薬及びその製
造法を提供することを目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決するために鋭意研究を行った結果、特定の界面活性
剤と多価アルコールを組み合わせることによって、水不
溶性薬物を可溶化できることを見出し、本発明を完成さ
せた。

【０００９】すなわち、本発明は、全量に対して、０．
０５〜１重量％の水不溶性薬物と、１〜１０重量％の界
面活性剤と、１〜２０重量％の多価アルコールとを含
み、前記水溶性薬物がミセル溶解又はベシクル溶解して
いる水性目薬及びその製造法である。

【００１０】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
水性目薬は、界面活性剤、多価アルコール、目薬用薬物
を含む。以下、これらの成分及び水性目薬の製造法につ
いて説明する。

【００１１】＜１＞本発明の水性目薬に使用する成分本発明に用いる界面活性剤は、リン脂質あるいは、ＰＯＥ（ｎ）ソルビットテトラオリエート（ｎ＝２０〜
１００）ＰＯＥ（ｎ）ソルビタンモノオリエート（ｎ＝１０〜４
０）ＰＯＥ（ｎ）硬化ひまし油（ｎ＝５〜１００）ＰＯＥ：ポリオキシエチレン等を一種又は二種以上混合したものである。リン脂質
としては、レシチン、ホスファチジルセリン、ホスファ
チジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミ
ン、ホスファチジン等が挙げられる。

【００１２】また、可溶化補助剤として上記以外の界面
活性剤を上記必須界面活性剤の合計量に対して４０％以
下の割合で混合して使用してもよい。本発明に用いられ
る多価アルコールとしては、プロピレングリコール、グ
リセリン、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジ
オール、ポリエチレングリコール（平均分子量２００〜
１０００）等を挙げることができ、これらは単独または
任意の２種以上の組合せで使用することができる。

【００１３】本発明に用いられる水不溶性の薬物として
は、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンエステル（ヒ
ドロコルチゾンアセテート、酪酸ヒドロコルチゾン、酪
酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン等）、プレドニゾロ
ン、プレドニゾロンエステル（プレドニゾロンアセテー
ト、吉草酸プレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロ
ン、パルミチン酸プレドニゾロン等）、フルオルメトロ
ン、デキサメタゾン、デキサメタゾンエステル（吉草酸
デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、パルミチン酸デ
キサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン等）等のコ
ルチコステロイド系抗炎症剤；インドメタシン、ベン
ジダミン、チノリジン、チアラミド等の非ステロイド系
抗炎症剤；エリスロマイシン、クロラムフェニコー
ル、オフロキサシン、エリスコロイシン等の抗菌剤；
エピネフリン、ジクロルフェナミドのような眼圧低下剤
等を挙げることができる。

【００１４】本発明の水性目薬において、これらの水不
溶性薬物は、界面活性剤の一重層よりなる閉鎖小泡に水
不溶性薬物が取り込まれた形で溶解するミセル溶解又は
界面活性剤の多重層よりなる閉鎖小泡に水不溶性薬物が
取り込まれた形で溶解しているベシクル溶解の形で溶解
されている。本発明においては、使用する界面活性剤の
種類により、調製される目薬はミセル溶液となったり、
ベシクル溶液となったりする。例えば、界面活性剤とし
て、ＰＯＥ（５０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（２０）ソル
ビタンモノオリエート等を使用した場合にはミセル溶液
となり、レシチン、ホスファチジルセリン、ホスファチ
ジルエタノールアミン、ＰＯＥ（１０）硬化ヒマシ油等
を使用した場合にはベシクル溶液となる。

【００１５】上記成分は、目薬全量に対して、水不溶性
薬物が０．０５〜１重量％、必須界面活性剤が１〜１０
重量％、多価アルコールが１〜２０重量％の範囲で配合
されるのが好ましい。界面活性剤がこの範囲より少ない
と、目薬が透明あるいは半透明の状態にならない。ま
た、多すぎると目に刺激を与えることとなり好ましくな
い。

【００１６】多価アルコールが上記範囲より少ないと、
水不溶性の薬物が結晶あるいは非結晶性固形物として分
離する。逆に、上記範囲より多いと、界面活性剤と同様
に目に対する刺激性が出るようになるために好ましくな
い。

【００１７】この他、本発明の目薬においては、マレイ
ン酸チモロール、ピロカルピン、塩酸カルテオロール、
メチル硫酸ネオスチグミン等、通常の目薬に使用される
水溶性薬物、α−トコフェロールアセテートのような酸
化防止剤、パラベン類、塩化ベンザルコニウム等の防腐
剤あるいは殺菌剤、リン酸水素ナトリウム、ホウ酸のよ
うなｐＨ調整剤等通常の目薬に使用される成分を適宜加
えてもよい。

【００１８】＜２＞本発明の水性目薬の製造法以下に、本発明の水性目薬の製造法を説明する。薬物、
多価アルコール、界面活性剤を混合し溶解する。この
時、必要に応じて加熱溶解してもよい。これに水可溶性
成分を含んだ水を撹拌しながら徐々に添加していくと、
透明又は半透明の水性目薬を得ることができる。この方
法によって、ミセル溶液、ベシクル（リポソーム型）溶
液共に調製することが可能である。

【００１９】更に、ベシクル溶液の調製の場合には、後
処理として機械的技法による分散化方法を併用すること
が好ましい。例えば、高圧乳化機を用いて高圧乳化する
方法、膜加圧透過する方法、又は超音波処理などが挙げ
られる。

【００２０】高圧乳化機を用いる場合は、５００ｋｇ／
ｃｍ²以上の圧力をかけることが好ましい。膜加圧透過
では、ポアサイズが５０〜２００ｎｍ程度の膜を用いる
と、安定なベシクルを形成することができる。

【００２１】

【実施例】以下、本発明を、実施例によりさらに詳細に
説明する。

【００２２】

【実施例１】はじめに、水不溶性薬物としてプレドニゾ
ロンを使用したベシクル型の水性目薬における実施例を
説明する。

【００２３】＜１＞製法表１Ａの成分を、６０℃の湯浴上で、混合、溶解した
後、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を徐々に添加し、全量
を１００ｍｌとし、可溶化溶液を得た。この水性目薬を
密封ビンに移し、オートクレーブを用いて１２０℃で２
０分滅菌して、保存した。

【００２４】

【表１】

【００２５】＜２＞評価（１）水不溶性成分の角膜透過性本実施例の水性目薬の水不溶性成分の角膜透過性を調べ
た。

【００２６】ウサギから角膜を摘出し、図１に示したガ
ラス製拡散セルに装着した。この角膜の外側に上記水性
目薬０．５ｍｌ及び人工涙液（塩化ナトリウム０．７２
ｇ、塩化カリウム０．１４ｇ、炭酸水素ナトリウム０．
２２ｇ、塩化カルシウム０．０１７ｇ、グルコース０．
００３ｇ、アルブミン０．３９ｇ、Ｄ−グルコサミン
０．０６ｇを１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．３）で
１００ｍｌとしたもの）６．５ｍｌを入れ、内側に７．
０ｍｌの人工房水（塩化ナトリウム０．７８４ｇ、炭酸
水素ナトリウム０．１６５ｇ、塩化カリウム０．０３５
８ｇ、グルコース０．０７７ｇ、乳酸０．０３９ｇ、ア
スコルビン酸０．０１９ｇ、クエン酸０．００２１ｇ、
ヒアルロン酸０．０２４ｇ、アルブミン０．０１６９ｇ
を１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．３）で１００ｍｌ
としたもの）を入れた。

【００２７】その後、一定時間毎に人工房水１００μｌ
を採取し、そこに含まれるプレドニゾロンの濃度を高速
液体クロマトグラフィーで定量した。また、比較のた
め、上記水性目薬の代わりに、酢酸プレドニゾロンを含
む市販の分散系目薬（酢酸プレドニゾロン０．１１ｗ／
ｖ％、その他ポリソルベート８０、塩化ベンザルコニウ
ム等を含む。）を用いて同様の操作を行った。

【００２８】これらの結果を図２に示す。尚、検体数は
本実施例、市販品ともにｎ＝４である。この結果から明
らかなように、本実施例の水性目薬は角膜内部にプレド
ニゾロンがよく浸透するのに対して、分散系目薬ではほ
とんど浸透していない。以上のことから、水不溶性薬物
の角膜浸透性は、分散系目薬よりも本実施例の水性目薬
の方が優れていることが明らかになった。

【００２９】（２）本実施例の水性目薬の治療効果ウサギの眼に異物タンパク質による感作性炎症を引き起
こし、この炎症に対する治療効果を従来の分散系目薬と
比較した。

【００３０】体重１ｋｇ当り１２．５ｍｇの牛血清アル
ブミン（ＢＳＡ）を静脈注射することにより感作させた
ウサギの眼のガラス体に、ＢＳＡ生理食塩水（５ｍｇ／
ｍｌ）５０μｌを注射し、虹彩に炎症を引き起こした。

【００３１】その後、本実施例の水性目薬を２時間間隔
で１日５回点眼し、一定時間毎に炎症の程度を評価し
た。この評価は、下記の基準で虹彩の刺激スコアを測定
することにより行った。

【００３２】０：反応が認められない１：虹彩に軽度の充血が認められる２：虹彩に弱度の充血が認められる３：虹彩に中度の充血と弱度の浮腫が認められる４：虹彩に強度の充血と中度の浮腫が認められる。また、比較のため、上記水性目薬の代わりに、０．１１
ｗ／ｖ％の酢酸プレドニゾロンを含む上記比較品を用い
て同様の操作を行った。

【００３３】これらの結果を図３に示す。尚、検体数は
本実施例、比較品ともにｎ＝４である。これらの結果か
ら明らかなように、本実施例の水性目薬の方が従来の分
散系目薬よりも虹彩の刺激スコアの低下率が早く、治療
効果が高い。ガラス体内部の炎症を治すには、薬物が角
膜を通じて透過する必要がある。したがって水性目薬の
方が分散系目薬よりも、水不溶性成分の角膜浸透性がよ
いと推定される。

【００３４】以上２種類の実験結果から、本発明の水性
目薬は、従来の分散系目薬よりも水不溶性薬物が角膜に
よく浸透し、高い効果を発揮することが分かった。

【００３５】

【実施例２】次に、水不溶性薬物としてヒドロコルチゾ
ンを使用したミセル型水性目薬における実施例を説明す
る。

【００３６】表２Ａの成分を、６０℃の湯浴上で、混
合、溶解した後、ホウ酸緩衝液（ｐＨ４．２）を徐々に
添加し、全量を１００ｍｌとし、可溶化溶液を得た。こ
の水性目薬を、０．２２μｍのメンブランフィルターを
用いて滅菌した後、密封ビンで保存した。

【００３７】

【表２】

【００３８】この水性目薬について、実施例１と同様の
操作で角膜透過性の試験を行ったところ、実施例１と同
様の結果が得られた。

【００３９】

【実施例３】次に、水不溶性薬物としてインドメタシン
を使用したベシクル型半透明目薬における実施例を説明
する。

【００４０】＜１＞製法表３Ａの成分を、５０℃の湯浴上で、混合、溶解した
後、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を徐々に添加し、全量
を１００ｍｌとした。

【００４１】この溶液を、高圧乳化機（マイクロフルイ
ダイザー）を用いて、１０００ｋｇ／ｃｍ²で７回通過
させたところ、ベシクル型半透明目薬を得た。このベシ
クル型半透明目薬を、０．４５μｍのメンブランフィル
ターを用いて滅菌した後、密封ビンで保存した。

【００４２】

【表３】

【００４３】＜２＞評価上記ベシクル型半透明目薬の角膜透過性を調べるため
に、実施例１と同様に試験を行った。比較品として、イ
ンドメタシンを含む分散系目薬（インドメタシン０．５
ｇ、ポリソルベート（８０）０．５ｇ、プロピレングリ
コール５ｇをリン酸緩衝液（ｐＨ６．３）で１００ｍｌ
にしたもの）を用いて同様の操作を行った。

【００４４】これらの結果を図４に示す。これらの結果
から明かなように、ベシクル型半透明目薬の方が、分散
系目薬よりも、インドメタシンの角膜透過性が高い。

【００４５】

【実施例４】さらに、ベシクル型の水性目薬として、水
不溶性薬物としてエリスロマイシンを使用した実施例を
説明する。

【００４６】表４Ａの成分中、エリスロマイシン、ＰＯ
Ｅ（１０）硬化ひまし油、ポリエチレングリコールを、
６０℃の湯浴上で、混合、溶解した後、グリセリン及び
リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を撹拌しながら添加し、最
終的にリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）で全量を１００ｍｌ
とした。

【００４７】この溶液を室温まで冷却した後、高圧乳化
機（マイクロフルイダイザー、製造元マイクロフルイデ
ィスク社）を用いて１０００ｋｇ／ｃｍ²で４回通過さ
せたところ、粒子径９０ｎｍのベシクル型半透明目薬が
得られた。この溶液を０．４５μｍのメンブランフィル
ターを用いて滅菌した後、密封ビンに保存した。

【００４８】

【表４】

【００４９】このベシクル型半透明目薬について、実施
例１と同様の操作で角膜透過性の試験を行ったところ、
本発明のベシクル型半透明目薬は、分散系の目薬よりも
エリスロマイシンの透過性が優れていた。

【００５０】

【実施例５】水不溶性薬物としてジクロルフェナミドを
使用したミセル型の水性目薬における実施例を説明す
る。

【００５１】表５Ａの成分を、６０℃の湯浴中で混合、
溶解した後、６０℃に加熱したホウ酸緩衝液（ｐＨ４．
２）を徐々に添加し、全量を１００ｍｌとした。この溶
液を室温まで冷却した後、０．２２μｍのメンブランフ
ィルターを用いて滅菌し、密封容器に保存した。

【００５２】

【表５】

【００５３】このミセル型水性目薬について、実施例１
と同様の操作で角膜透過性の試験を行ったところ、本発
明の水性目薬は、分散系の目薬よりもジクロルフェナミ
ドの角膜透過性が優れていた。

【００５４】

【発明の効果】本発明によれば、特定の界面活性剤と多
価アルコールを組み合わせることにより、水不溶性薬物
をミセル溶解又はベシクル溶解させることが可能にな
る。

【００５５】その結果、目薬に水不溶性薬物を可溶化し
て配合することができ、使用に際し異物感がなく、刺激
性が低く、しかも、使用者が自分自身で点眼することが
容易な水性目薬を提供できる。

【００５６】さらに、本発明の水性目薬は、従来の分散
型目薬よりも水不溶性薬物の角膜透過性がよく、治療効
果の高い目薬を提供できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】ガラス製拡散セルの概略を示す図

【図２】プレドニゾロンを含む水性及び分散系目薬の角
膜透過性を示す図

【図３】プレドニゾロンを含む水性及び分散系目薬の治
療効果を示す図

【図４】インドメタシンを含む水性及び分散系目薬の角
膜透過性を示す図

【符号の説明】

１０・・ガラス製拡散セル１１・・兎角膜１２・・人工房水１３・・人工涙液と目薬の混合液１４、１５・・撹拌子１６・・３７℃サーモスタット

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/70 8314−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】全量に対して、０．０５〜１重量％の水
不溶性薬物と、１〜１０重量％の界面活性剤と、１〜２
０重量％の多価アルコールとを含み、前記水溶性薬物が
ミセル溶解又はベシクル溶解している水性目薬。
【請求項２】前記水不溶性薬物は、ヒドロコルチゾ
ン、ヒドロコルチゾンエステル、プレドニゾロン、プレ
ドニゾロンエステル、デキサメタゾン、デキサメタゾン
エステル、インドメタシン、エリスロマイシン、ジクロ
ルフェナミドのいずれか１つ又は任意の組合せであるこ
とを特徴とする請求項１記載の水性目薬。
【請求項３】前記界面活性剤は、リン脂質、ポリオキ
シエチレン（ｎ）ソルビットテトラオリエート（ｎ＝２
０〜１００）、ポリオキシエチレン（ｎ）ソルビタンモ
ノオリエート（ｎ＝１０〜４０）、ポリオキシエチレン
（ｎ）硬化ヒマシ油（ｎ＝５〜１００）のいずれか１つ
又は任意の組合せであることを特徴とする請求項１又は
２に記載の水性目薬。
【請求項４】全量に対して、０．０５〜１重量％の水
不溶性薬物と、１〜１０重量％の界面活性剤と、１〜２
０重量％の多価アルコールと、水可溶性成分を含むこと
がある水とを混合することにより、前記水不溶性薬物を
ミセル溶解又はベシクル溶解させる水性目薬の製造法。