JPH0499759A

JPH0499759A - （ｅ）―２―アルケン―４―イニルスルホナート誘導体及びその製造法

Info

Publication number: JPH0499759A
Application number: JP21852990A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Hayashi; 正弘林
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1990-08-20
Filing date: 1990-08-20
Publication date: 1992-03-31

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ｒ棗上二且且医１本発明は、新規なスルホナート誘導体に関し、更に詳し
くは、医薬の分野、特には抗高脂血症剤又は抗真菌剤等
の医薬品を製造する際の中間体として有用な（Ｅ）−２
−アルケン−４−イニルスルホナート誘導体及びその製
造法に関する。

の　　　び　　が　　しよ−と　る本発明は各種医薬品を製造する際の中間体として有用な
、下記の一武威ＣＩ］で表される新規な（Ｅ）−２−ア
ルケン−４−イニルスルホナート誘導体並びにその製造
法を提供するものである。

Ｕ式中、Ｒは低級アルキル基、フェニル基又はｐ−１−
リル基を示し、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基又はフェニル基を示し、また、Ｒ２及びＲ
３は同−若しくは異なって水素原子又は低級アルキル基
を示すか或いは両者が一緒になって低級アルキレン基を
示す］本発明により提供される上記−武威［Ｉ］の化合物は、
近年抗高脂血症剤又は抗真菌剤製造のための中間原料と
してその価値が認められている。［サイエンス（Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ）、第２２４巻、１２３９頁（１９８４年）、
特願昭６３−２９６８４０号公報参照］。式［１１の化
合物に関連する従来の技術としては、その構造類似体と
して、２−ペンテン−４−イニルメタンスルホナート及
び２−アルケン−４−イニルプロミド誘導体が知られて
いる［ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・パー
キン・トランザクション（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、
　、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　）。

１９８１年、５５３頁；アンゲバンテ・ケミ−・インタ
ーナショナル・エデイジョン・イン・イングリッシュ（
Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇ
ｌ、　）第２６巻、３２０頁（１９８７年）特開昭５７
−１４２９９１号公報参照］。こ参照化合物は非対称の
二重結合を有するためＥ（トランス）一体若しくはＺ（
ンス）一体の単一又は混合物として存在するが、これら
幾何異性体の分離及び単一異性体の入手は従来非常に困
難であった。即ち、上記文献中で知られている（Ｅ）−
２−ペンテン−４−イニルメタンスルホナートは、（Ｅ
）−２−ペンテン−４−イニルアルコールのメンル化に
より製造され得るが、この原料アルコールの人手には液
体アンモニアを溶媒とする煩雑で非経済的な操作を必要
とする［ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ（Ｊ
、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、１９４７年、１５８３頁参照
］。また、その他に知られている２アルケン−４−イニ
ルプロミド誘導体は全てＥ一体及びＺ一体の混合物とし
て取扱われ、その分離には分取ガスクロマトグラフィー
等の非工業的で特殊な分離手段が必要である。

本発明の目的は、これら関連する化合物の従来の製造法
を改良し、安価で簡便な（Ｅ）−２−アルケン−４−イ
ニルスルホナートｘ導体の工業的製法を提供することに
ある。

−２′　　るための本発明者らは、容易に入手できる原料である一般式％式％［１］［式中、Ｒ’、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有する］で
表されるアルコール誘導体を原料とし、目的の（Ｅ）２
−アルケン−４−イニルスルホナート誘導体［Ｉ］を製
造する方法を種々検討した結果、−武威［ＩＩ］のアル
コール誘導体に、塩基の存在下、−武威％式％［］［式中、Ｒは前記の意味を有する］で表される化合物を
反応させて、−武威［式中、Ｒ，Ｒ’、　Ｒ’及びＲ３は前記の意味を有す
る］で表される化合物を得、次いでこれを分子内転移さ
せることにより、−武威［Ｉ］で表される（Ｅ）−２−
アルケン−４−イニルスルホナート誘導体が、極めて簡
便に、且つ高収率で得られることを見出した。

更に発明者らは、上記製法で得られた（Ｅ）−２−アル
ケン−４−イニルスルホナート誘導体［Ｉ］が、各種医
薬品を製造する際の合成中間体として十分な純度と反応
性を具え、従って、同様な目的で使用される従来の中間
体やその製造法に比べて格段に優れた原料中間体となり
得ることを発見し本発明を完成させた。

この反応で使用される原料化合物のアルコール体［１１
］は、例えば文献記載の下記の製法［ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、ＭｅｄＣｈｅＩｌ
ｌ、　）　、第２７巻、　１５３９頁（１９８４年）；
特開昭５８−２０８２５２号公報参照］により容易に製
造することができる。

ｊｕｌ＋［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有する］次
に、この明細書の記載において言及される各種用語の定
義及びその具体的な例について説明する。

「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭
素原子数が６個以下、好ましくは４個以下であることを
意味するのに用いる。

従って低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭
素数１〜４個の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられ
、低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基
、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソ
ブトキシ基、５ｅｃ−ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキ
シ基等の炭素数１〜４個の直鎖又は分枝状のアルコキシ
基が挙げられる。

塩基とは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノ
ピリジン等の３級の有機アミン類又は水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基を意
味する。

上記アルコール誘導体［１１］に、塩基の存在下−武威
［Ｉ［１］の化合物を反応させて、−武威［ＩＶ］で表
される化合物を得る工程は、通常、反応に関与しない溶
媒中、上記に例示した有機アミン類又は無機塩基類を用
いて行われる。反応に使用される各原料化合物の割合は
、通常、アルコール誘導体［１１］に対して化合物［Ｉ
Ｉ［］は等モル若しくは少過剰モル、また、塩基は等モ
ルから過剰モル、好ましくは１〜３倍モルである。この
際使用される溶媒は、例えばクロロホルム、塩化メチレ
ン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等の有機酸
エステル類が好ましい。反応温度及び反応時間は、−８
０°Ｃ〜１００６Ｃ，１分〜３日間の範囲で任意である
が、好ましくは一２０６Ｃ〜５０℃、ＩＯ分〜１０時間
の範囲である。

次に、上記で得られた一般式［ＩＶ］の化合物を分子内
転移させて一般式［１］で表される（Ｅ）−２アルケン
−４−イニルスルホナート誘導体を得る工程は、通常、
反応に関与しない溶媒中、室温又は加温下に暫時放置す
るだけの簡便な操作により容易に達成される。またこの
ことから、該転移反応をアルコール誘導体［１１］を化
合物［ｒＶ］へ変換する上記の工程と同一の反応系で引
き続いて実施することも可能である。反応に使用される
溶媒としては、上記の工程と同一の反応系で実施される
場合は、通常、先の反応系で使用された溶媒がそのまま
使用されるが、化合物［ＩＶ］を一旦単離後に転移させ
る場合は、通常、クロロホルム、塩化メチレン等のハロ
ゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド若しくはジメ
チルスルホキシド又はそれ等と他の有機溶媒との混合物
等が好ましい。

上記反応により得られる本発明の目的化合物［Ｉ］は、
不要の幾何異性体である（Ｚ）一体を殆ど含有せず、従
って抽出、分液、濃縮、蒸留、カラムクロマトグラフィ
ー等の通常の処理により容易に単離・精製することが可
能である。

また、こうして得られた本発明化合物［１１は抗高脂血
症剤、抗真菌剤等の医薬品を製造する際の合成中間体と
して非常に有用である。即ち、本発明化合物［Ｉ］はそ
のまま、或いは不活性溶媒中、臭化水素酸、臭化ナトリ
ウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウ
ム又はトリエチルアミンの臭化水素酸塩等を作用させて
そのスルホナート残基を他のハロゲン残基に置換した後
、各種のアミン類に対して通常のアルキル化反応を行え
ば、トランス・エン−イン（ｔｒａｎｓ　ｅｎ−ｙｎｅ
）の部分構造を有するアミン類が容易に製造できる。こ
うした反応により得られるアミン類には、先の参考文献
に開示された抗真菌剤や抗高脂血症剤を挙げることがで
きる。

以下、本発明の化合物及びその製造法を実施例により詳
細に説明する。

実施例１間撹拌し、析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾別する
。濾液を減圧濃縮後、得られた粗製の４，４ジメチル−
１−（２−プロペニル）−２−ペンチニルメタンスルホ
ナートを塩化メチレン３０ｍ１に溶解し、室温で１５時
間放置する。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムにより
乾燥し、溶媒を減圧留去すると、無色油状の表題化合物
１１．８ｇ（収率９４％）が得られる。

Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ［１ＣＩＩ）δ：１．２４（９Ｈ，ｓ）
、　３．０２（３Ｈ，ｓ）、　４．７２（２）１ｄｄ、
　Ｊ’６．５Ｈｚ、　１．２Ｈｚ）　、　５．８３（Ｉ
Ｈ，ｄｔ、　Ｊ＝１５．７Ｈｚ、　１．２８７．）　。

６、０７　（Ｉ）ｌ、　ｄｔ、　Ｊ−１５，７Ｈｚ、　
６．５Ｈｚ）実施例２６ローノメチルーｌ−へブテン−４−イン−３−オール
８０ｇ及び塩化メタンスルホニル４．８ｍｌをジエチル
エーテル５０ｍ／に溶解し、水冷撹拌下トリエチルアミ
ン８．８ｍｌのジエチルエーテル溶液（２４ｍｌ　）を
１０分間を要して滴下する。滴下終了後、反応液を室温
で２時６．６−シメチルー１−オクテン−４−イン−３
−オール０．２５ｇをジエチルエーテル２０　ｍｌに溶
解し、塩化メタンスルホニル０．１５ｍ／とトリエチル
アミン０．３ｍｌを加えて室温で１時間撹拌する。析出
したトリエチルアミン塩酸塩を濾別後、濾液に塩化メチ
レン１５ｍ１を加え、室温で２４時間放置する。反応液
を飽和食塩水で洗浄後溶媒を留去すると、無色油状の表
題化合物０．３５！７　（収率９２％）が得られる。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝７．０ｌｌｚ）、　１．１８（６Ｈ，ｓ）。

１、４７（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−７，０Ｈｚ）、　３．　（
ＩＩ　（３）１．　ｓ）、　４．７２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＋：６、５Ｈｚ）、　５．８４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５
．５ｔ（ｚ）　６．１１（１Ｂ、　ｄｔ　Ｊ＝１５．５
Ｈｚ、　６．５Ｈｚ）実施例３６−メチル−６−フェニル−２−ヘプテン−４−イン−
３−オール＋、＋、７をジエチルエーテル５０ｍ１に溶
解し、塩化メタンスルホニル１．０ｍｌとトリエチルア
ミン２．０ｍｌを加えて水冷下に２時間撹拌する。析出
したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、ｆ液に塩化メチ
レン３０ｍ１を加えて室温で２４時間放置する。溶媒を
減圧留去し、得られた（Ｅ）−６−メチル−６−フェニ
ル−２−へブテン−４−イニルメタンスルホナートをヘ
キサン５０ｍ１と４７％臭化水素酸４５ｍ１の混液に溶
解し、室温で３時間撹拌する。有機層を分取し、水洗、
次いで無水硫酸マグ不ノウムにより乾燥後溶媒を減圧留
去すると、無色油状の表題化合物１．１５４７　（収率
７７％）が得られる。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　１．６０（６）１．　
ｓ）　、　３．９９　（２１−１，ｄ、　Ｊ＝６．５）
１ｚ）５、８２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ１５．５Ｈｚ）、　６
．２５　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝１５．５Ｈｚ、　６．５
Ｈｚ）、７．１６−７．６１（５Ｈ，ｍ）光渥■と１果かくして、本発明によれば一般式［１１］で示されるア
ルコール誘導体から新規化合物である一般式［Ｔ］で示
される（Ｅ）−２−アルケン−４−イニルスルホナート
誘導体が簡便、且つ、高収率で得られ、この目的化合物
は医薬品等の製造中間体として非常に有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中、Ｒは低級アルキル基、フェニル基又はｐ−トリ
ル基を示し、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基又はフェニル基を示し、また、Ｒ＾２及び
Ｒ＾３は同一若しくは異なって水素原子又は低級アルキ
ル基を示すか或いは両者が一緒になって低級アルキレン
基を示す］で表される（Ｅ）−２−アルケン−４−イニ
ルスルホナート誘導体。
（２）Ｒがメチル基であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３
が第１請求項と同じである（Ｅ）−２−アルケン−４−
イニルスルホナート誘導体。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は第１請求項で定義
した意味を有する］で表されるアルコール誘導体に、塩
基の存在下、一般式Ｒ−ＳＯ＿２Ｃｌ［III］［式中、Ｒは第１請求項で定義した意味を有する］で表
される化合物を反応させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］［式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記の意味を
有する］で表される化合物を得、次いでこれを分子内転
移させることを特徴とする第１請求項記載の一般式▲数
式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記の意味を
有する］で表される（Ｅ）−２−アルケン−４−イニル
スルホナート誘導体の製造法。
（４）Ｒがメチル基であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３
が第３請求項と同じである第３請求項記載の（Ｅ）−２
−アルケン−４−イニルスルホナート誘導体の製造法。