JPH04503516A - ジヒドロピリミジン抗アレルギー剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ジヒドロピリミジン抗アレルギー剤 本発明は特定の１．４−ジヒドロピリミジンに関する。これらの化合物は、ヒト および動物におけるアレルギー症および炎症の治療に臨床的有用性を有する血小 板活性化因子の強力で選択的な拮抗薬である。

血小板活性化因子（ＰＡＦ）である１−０−アルキル−２−アセチル−５ｎ−グ リセリル−３−ホスホリルコリン亭は、エーテルリン脂質で、その構造は１９７ ９年に最初に明らかにされた。これは多くのブロー炎症細胞、血小板および腎臓 で生産され、放出され、そしてそれらと相互作用する１強力な血小板凝集活性に 加えて、ＰＡＦは直接にまたは他の強力なメディエータ−物質たとえばトロンボ キサンＡｔもしくはロイコトリエンの放出を介して誘発される広いスペクトルの 生物学的活性を示す、インビトロで、ＰＡＦは好中球の移動と凝集およびそこか らの組織損傷性酵素や酸素ラジカルの放出を刺激する。これらの活性はインビボ におけるＰＡＦの作用に関連し、炎症およびアレルギー反応においてこれが重要 な働きをすることと矛盾しない、すなわち、皮膚内のＰＡＦは、関連する痛みと 炎症細胞の蓄積および血管透過性の増加を伴なう炎症反応を起こすことがわかり 、これはアレルゲンにさらされた後のアレルギー性皮膚反応に匹敵する。同様に 、喘息においてアレルゲンにより起こされ４急性気管支収縮および慢性炎症反応 の両方とも、ＰＡＦの気管内投与により擬似化することができる。したがってＰ ＡＦの作用に拮抗しそしてその結果としてＰＡＦによるメディエータ−物質の放 出を防ぐ薬剤は、様々なアレルギー、炎症および分泌過多症たとえば喘息、関節 炎、鼻炎、気管支炎およびじんま疹の治療において臨床的有用性を有するであろ う。

上記に加え、ＰＡＦは他の多くの医学的症状に関係するものとして関連づけられ る。すなわち、全身的低血圧、肺高血圧症および肺血管透過性の増加を特徴とす る循環系ショックにおいて、ＰＡＦの注入により症状を擬似化することができる 。血中のＰＡＦレベルが内毒素注入により増加することを示す証拠と合わせて、 このことはＰＡＦが特定のショック形態において最も重要なメディエータ−物質 であることを示す、ラントへの２０−２００ピコモルｋｇ−’分−Ｉの投与量で ＰＡＦを静脈内注入すると、胃粘膜に広範囲な出血性びらんが形成され、したが ってＰＡＦはその体内放出がある型の胃潰瘍のＭＷとなるかまたは原因となるこ とがすでに記載きれている最も強い胃潰瘍誘発物質である。乾廚は皮膚の病変を 特徴とする炎症性および拡散性疾患である。ＰＡＦはプロ炎症性であり乾廚症患 者の痛止理学的役割の可能性を支持する。すなわち最近の狭心症患者における研 究によればＰＡＦは心房が歩調する間に放出されることが知られている。ブタに おけるＰＡＦの冠面管内注射は冠血流量における長時間の低下をもたらし、そし てモルモットの心臓において限局性短絡および虚血を起こす、ざらにＰＡＦは、 外部投与された場合および内部放出した場合のいずれにおいても、腸間膜動脈標 本において血栓形成を開始することが知られている。より最近ではＰＡＦは脳卒 中動物モデルにおいてひき起こされる脳の虚血に重要な役割を果すことが知られ ている。

すなわち本発明の化合物はＰＡＦの作用を拮抗する能力の点で、上記症状の治療 に有用である。

本発明によれば、次式： （式中、 Ａｒは、　（ａ）場合によりニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、 炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、フルオロ− （戻素原子数工〜４のアルコキシ）基、炭素原子数１〜４のアルキルチオ基、炭 素原子数１〜４のアルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基から各々 独立して選択された１〜３個の置換基により置換されてもよいフェニル基、また は（ｂ）メチレンジオキシフェニル基もしくはベンゾチェニル基のいずれかであ り； Ｒ１は炭素原子数１〜４のアルキル基であり；Ｒ２はヒドロキシ基；炭素原子数 １〜４のアルコキシ基；炭素原子数１〜４のアルキルチオ基；炭素原子数１〜４ のアルキル基；場合により１または２個のハロゲン置換基で置換されてもよいフ ェニル基：または−ＮＲ３Ｒ’で表わされる基であって、その際Ｒ３およびＲ４ は各々独立してＨまたは炭素原子数１〜４のアルキル基であり；そして “Ｈｅビは、環に１つ以上の窒素原子および場合により１つの酸素またはイオウ 原子を含み、場合によりベンゼン環または環に１つ以上の窒素原子または１つの 酸素もしくはイオウ原子を含むさらに別の５員または６員の芳香族複素環式環と 縮合してもよい５員または６員の芳香族複素環式基であり、そしてこれらの環の 一方または両方は場合により炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４ のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基およびシアノ基から各々 独立して選択される３つまでの置換基で置換されてもよい） で表わされる化合物およびその薬学的に許容される塩が提供される。

本明細書における定義において、用語ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素また はヨウ素原子を意味する。炭素原子３個以上のアルキルおよびアルコキシ基は直 鎖または枝分れ鎖でよい。

’Ｈｅｔ″は好ましくはイミダゾリル、チアゾリル、オキサシリル、トリアゾリ ル、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジルまたはイミダゾチアゾリ ル基であり、これらのすべての基は場合により式（１）について定義されたよう に置換されてもよい。

“Ｈｅｔ″の典型的例は、２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル 、２−トリフルオロメチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル、２−ニー ブチル−イミダゾ［４，５−ｃ）ピリド−１−イル、３．５−ジメチル−１゜２ 、　４−トリアゾール−４−イル、２−メチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリド− １−イル、２−メチルイミダゾ（１，２−ａ〕ピリド−３−イル、２−メチルベ ンズイミダゾール−１−イル、２，４．５−）ジメチルイミダゾール−１−イル 、２．４−ジメチルチアゾール−５−イル、２，４−ジメチルオキサゾール−５ −イル、２．６−シメチルピリドー３−イルおよび２−メチルイミダゾ（１，２ −ｂ〕チアゾール−３−イル基である。

Ｒ８が−ＯＨである場合、以下の互変異性体が可能であり、両方の互変異性体と も本発明の範囲内である： 同様に、Ｒ３またはＲ゛がＨである場合、以下の互変異性体が可能であり、ここ でも両方の互変異性体が本発明の範囲内である：Ａｒは（ｉ）１または２個のハ ロゲン置換基により置換されたフェニル基、（１１）メチレンジオキシフェニル 基および（ｉｉｉ）ベンゾチェニル基から選択されるのが好ましい、Ａｒは２− クロロフェニル基であるのが最も好ましい。

Ｒ１は好ましくはメチル基またはエチル基である。

Ｒｏは好ましくはヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、アミノ、メチルアミノ、 ジメチルアミノ、メチルまたはフェニル基である。

“Ｈｅｔ”は好ましくは２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル基 である。

式（１）で表わされる化合物は少なくとも１つの不整中心を有し１対以上のエナ ンチオマーとして存在する。このような対のまたは個々の異性体は物理的方法で 分離することができ、たとえば退化合物またはその適当な塩もしくは誘導体を分 別結晶したりクロマトグラフィにかけたりすることにより分離できる０本発明は 分離されたか否かにかかわらずすべてのエナンチオマーを含む。

このような塩を形成する式（１）で表わされる化合物の薬剤上許容される酸付加 塩は、非毒性酸付加塩を形成する酸から形成されるもので、たとえば塩酸塩、臭 化水素酸塩、硫酸塩もしくは硫酸水素塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸 塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸 塩および酒石酸塩である。

式■で表わされる化合物は次の反応式にしたがって得られる：（式中、Ａｒ、Ｒ ’　、Ｒ”およびＨｅｔは前記定義のとおりであるが、但し、Ｒ１は−ＯＨであ ることはできない、）典型的手法において、ケトエステル帽）および式（ＩＩ） で表わされる化合物を、場合により塩基たとえば重炭酸ナトリウムの存在下に、 適当な有機溶媒たとえばエタノールまたはジメチルホルムアミド中で、数時間た とえば６０−８０°Ｃにて一緒に加熱する。次いで式（１）で表わされる生成物 を常法によりたとえば分配、再結晶またはクロマトグラフィにより単離し精製す ることができる。

式（１）で表わされる化合物のあるものは、簡単な化学的変換反応を用いて都合 良く得ることができる０式（１）中Ｒ２が炭素原子数１〜４のアルコキシ基好ま しくはメトキシ基である化合物は、通常の脱アルキル化反応を受けて、たとえば 適当な有機溶媒中はぼ室温にて塩酸を用いて、式中Ｒ２が−ＯＨである相当する 化合物となる。

式（Ｉｌｌ）で表わされるケトエステルは公知化合物であるか、または後述の調 製例に記載の方法のような先行技術のものと同一の方法により調製されうる。

式（１）で表わされる化合物の活性は、インビトロでのＰＡＦの血小板凝集活性 を阻止しうる能力により示される。試験は次のようにして行なわれる：血液サン プルをウサギまたはヒトのいずれかから採取して、０．１容量のエチレンジアミ ン四酢酸二ナトリウム緩衝液へ入れ、サンプルを１５分間遠心分離して血小板豊 富プラズマを得る。さらにプラズマを遠心分離して血小板ベレットとし、これを 緩衝液（４ｍＷＫＨｚＰＯ，、６ｍＭＮａｔＨＰＯ，、１０ｒ）ｍＭＮａｃＩ、 ０．１％グルコースおよび０．１％ウシ血清アルブミン、ｐＨ７，２５）で洗浄 し、最後に緩衝溶液中に再懸濁させた濃度２Ｘ１０”血小板／ｄとする。サンプ ル（０，５ｄ）を、ビヒクル単独または試験下の特定の化合物を含むビヒクルの いずれかとともに、バトン（Ｐａ−ｔｏｎ）凝集社中３７℃で２分間攪拌しなが らプレーインキヱベートする。試験化合物の不存在下に最大凝集反応が得られる 十分な濃度にてＰＡＦを加え（１０−”〜１０−９モル）、血小板凝集を溶液の 光透過率の増加を追跡することによって測定する。ある濃度範囲の試験化合物の 存在下に実験を繰返し、その最大値の５０％まで反応を減少させるのに必要な化 合物濃度をＩＣ，。値として記録する。

式（１）で表わされる化合物の活性は、また、ＰＡＦ注射の致死作用からマウス を保護する能力によりインビボでも示される。０．９％−／Ｖ基塩化ナトリウム 中ＰＡＦ（５０■／ｋｇ）とＤＬ−プロプラノロール（５■／眩）の混合物を、 尾部静脈を介してマウスへ注射する（０．２ｄ）。試験下の化合物は、ＰＡＦ／ プロプラノロール注射の直前に尾部静脈へ注射するかまたは２時間早く胃管栄養 により経口投与される。各々５匹のマウスよりなる群へ化合物を何用量かの投与 で試験し、致死率が５０％まで低下する投与量をＰＤｓ。値として記録する。

化合物はまた、麻酔をかけたモルモットにおいて、ＰＡＦにより誘発される気管 支収縮を減少させる能力についても試験する。この試験において、気道抵抗おる 気管支収縮を測定する。ＰＡＦの初回量投与後１時間してから試験化合物を投与 し、ＰＡＦによる攻撃を繰り返す、ＰＡＦの気管支収縮作用を低下させる化合物 の能力を比率として計夏する。

治療用途のために、式（１）で表わされる化合物は一般に、意図する投与経路お よび標準的製剤プラクティスにしたがって選択される薬剤担体と混合して投与さ れる。たとえば、賦形剤としてデンプンまたは乳糖を含む錠剤形、または単独も しくは賦形剤と混合したカプセル剤もしくは小卵剤、または着香料もしくは着色 剤を釜むエリキシル剤もしくは懸濁剤の形で経口投与されうる。これらはまた、 たとえば静注、筋注または皮下注射等により腸管外注射されうる。腸管外投与の 場合、これらは他の物質、たとえば溶液を血液と等張にするための十分量の塩ま たはグルコースを含む滅菌水溶液の形で使用されるのが最も良い。

アレルギー性気管支疾患および関節炎の治療または予防処置においてヒトへ投与 する場合、化合物の経口投与量は一般に平均成人患者（７０ｋｇ）に対し１日２ 〜１０００■の範囲である。すなわち典型的成人患者に対し、個々の錠剤または カプセル剤は、適当な薬剤上許容されうるビヒクルまたは担体中、活性物質１〜 ５００■を含む、静脈内投与における投与量は、一般に必要に応して一回投与に つき１〜１０■の範囲である。アレルギー性および気管交通反応性症状の治療に 対しては、ネブライザーまたはエアロゾールを介した吸入が薬剤投与の好ましい ルートである。このルートによる投与レベルは必要に応じて一回投与につき０． １〜５０■の範囲内である。実際には、医師が個々の患者に最も適するであろう 実際的投与量を決定し、これは特定患者の年齢、体重および反応に応じて変化す るであろう、上記投与量は平均的場合の例示であり、勿論より高いかより低い投 与量範囲が有利である個々の場合もあり、このようなものも本発明の範囲内であ る。

したがって別の見地において、本発明は式（＋）で表わされる化合物またはその 薬剤上許容される塩と薬剤上許容される希釈剤または担体とからなる薬剤組成物 を提供するものである。

また本発明は、医薬品における用途、特にヒトにおけるアレルギー、炎症および 過分泌症の治療において使用するための弐（１）で表わされる化合物またはその 薬剤上許容される塩を含む。

式（１）で表わされる化合物の調製をさらに以下の実施例にしたがって説明する 。

実旅猶工 ４−２−クロロフェニル　−１４−ジヒドロ−５−エトキシカルボニル−２−メ トキシ−６−４−２−メチルイミ　ゾ　４５−ｃ　ビ１　ドー１−イルヱ五とと Ｙ旦隻且２ｚ １−オン（２００ｍ、Ｊ類例１参照）、硫酸水素０−メチルイソウレア（１５５ ■）および重炭酸ナトリウム（２４０■）の混合物を、ジメチルホルムアミド（ ＤＭＦ）（５ｍ）中７０°Ｃにて１６時間加熱した。冷却した混合物を水（２５ −）へ注入し、酢酸エチル（３Ｘ２５ｍ）で抽出した。集めた有機層を水洗し、 乾ｉｌｌ　（ＭｇＳＯＪ　シ、濾過し、蒸発し、そして残渣をシリカクロマトグ ラフィにがけ塩化メチレン／メタノールで溶出した。生成物含存フラクシコンを 集めて蒸発すると、標記化合物（１０５，）が得られた、ｍ、ｐ、２２Ｂ−２３ ２°Ｃ９分析％ニー 實測値　：　Ｃ，６３，４８；　Ｈ，４，８７；　Ｎ、　１３．９５；計算値　 Ｃｚ、ＨｔａＣＩＮｓＯｓ・＋Ａｕ、ｏ　：　Ｃ，６３，４７，Ｈ，４，９３； 　Ｎ、　１３．７１災施撚ｌ二旦 以下の化合物が、実施例１の方法により適当な３−（アリール−置換）プロペノ ンおよびＯ−メチルイソウレアもしくはＳ−メチルチオウレアまたは置換された グアニジンを用いて作られた。

１　５７４Ｈ２０について分析； 傘　Ｈ，０について分析 災施出ユ股よび旦 次の化合物が、３−（２−クロロフェニル）−２−エトキシカルボニル−′１− Ｃ４−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ）ピリド−１−イル）フェニル〕プロ ブー２−エンー１−オンおよび適当なアミジン塩酸塩を用いて実施例１の方法に より作られた。

実施■ユ ４−２−クロロフェニル　−１４−ジヒ゛ロー５−エ　キシカルボニル−６−４ −２−メチルイミ　ゾ　４５−Ｃピ１　ビー１−イル　フェニル　ピュ主エニｌ 二主ヱ ４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−エトキシカルボニル−２ −メトキシ−６−（４−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル ）フェニル）ピリジン（１００■）をメタノール／テトラヒドロフラン１：ｌト リウム溶液（１０ａｔｉ）の間に分配し、次いで有機層を乾燥（ＭｇＳＯａ）　 シ、濾過しそして蒸発した。残渣をシリカクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル ／ジエチルアミンで溶出し、生成物含有成分を集めて蒸発すると標題化合物（７ ５■）が得られた、ｍ、Ｐ、＞３００”Ｃ。

分析％： 実測値：　Ｃ，６０，４３；　Ｈ，４，６４；　Ｎ、　１３．２１；理論値（Ｃ ｚＪｂｚＣＩＮｓＯｓ／１！４ＬＯ）　：　Ｃ，６０，６４；　Ｈ，４，８９； 　Ｎ、　１３．６以下の調製例により、前記実施例で使用された新規出発物質の 調製を説明する：握製例上 ２−クロロベンズアルデヒド（２，８ｇ）、エチル・４’−（２−メチルイミダ ゾ（４，５−ｃ）ピリド−１−イル）ベンゾイルアセテート（６，４ｇ−調製例 ２参照）およびピペリジン（１００ｐｆ）の混合物を、アセトニトリル（３０ｄ ）中で４８時間室温にて攪拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣をシリカクロマト グラフィにかけ、酢酸エチル／メタノール（５：１）で溶出した生成物含有フラ クションを集め蒸発すると標題化合物（５，３ｇ）が得られた。

Ｎ、ｃｒ、（ＣＯＣｌ、ｘ＋　３００ＭＨｚ）、δ＝１．３５（３１１，ｔ、　 Ｊ　８Ｈｚ、　Ｃ％ＣＨｔ）　；　２．５３（３８，５，ＣP，−”：）； ４．２７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ、　ＣＨｓＣＨｚ）　；７−９．１（１２Ｈ ，ｍ）調製斑２兆よグ主 適当な芳香族アルデヒドを用いて調製例１の方法により以下の化合物を製造した 。

珂製■土 エチル・４′−２−メチルイミ　ゾ　４５−ｃ　ビ１ドーｌ−イル　ベンゾ実質 的にワイ・キシ（Ｙ、Ｋ１５ｈｉ）、ニス・エム・ハニンク（Ｓ、　Ｍ、Ｈａｎ ｎｉｃｋ）、Ｊ、Ｏｒ、Ｃｈｅ−０１９８３，４８，３８３３の方法。

亜鉛粉末（８９４■、　１３．７ミリモル）を窒素下に乾燥テトラヒドロフラン （３ｍ）中に懸濁し、室温で１０分間音波処理した。エチルブロモアセテート（ ２滴）を加え、混合物を５分間還流した。乾燥テトラヒドロフラン（６ｄ）中に １−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ）ピリジン（６ ４０■、　２．７４ミリモル）が溶解した液を加え、混合物を５分間還流した。

乾燥テトラヒドロフランＣ２ｄ）中にエチルブロモアセテ−）　（１，８２２ｇ 、　１０．９４ミリモル）が溶解している液を１時間かけて還流下に滴加し、さ らに１０分後混合物を室温まで冷却させた。５０％炭酸カリウム水溶液（Ｌｄ） を加え、混合物を室温で４５分間攪拌し、次いでアルボセル（Ａｒｂｏｃｅｌ） 濾過助剤を通して濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して黄色ゴム 状物を得た。この物質を室温にて１５分間２０％トリフルオロ酢酸水溶液（１０ ｍ）とジクロロメタン（５０ｄ）の混合物で処理した。混合物を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液の添加により中和し、次いでジクロロメタン（２Ｘ３０ｄ）で抽 出した。集めた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯＪ　Ｌ、減圧下に濃縮し、粗生成物をフ ラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル中の１０−２０％メタノール溶液で溶出 ）により精製すると、エチル・４’　−（２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピ リド−１−イル）ベンゾイルアセテート（４８０■。

５４％）が黄色ガム状物として得られた。

方法Ａで得られる物質は酢酸エチルからの再結晶後に白色固体であった；■、ｐ 、１１１．−１１２’Ｃ。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）　１．３２（３Ｌ　ｔ、　Ｊ　６Ｈ ｚ）、　２．６１（３Ｈ，ｓ）、　４．０９（２Ｈ，ｓ）、S．２８ （２１（、ｑ、　Ｊ　６Ｈｚ）、　７．１６（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　６Ｈｚ）、　７ ．５５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　９）１ｚ）、　８．２３（２８，пA　Ｊ　９ Ｈｚ）、　８．４６（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ　６Ｈｚ）、　９．０９（１Ｂ、　ｓ） 方法旦 （ａ）ｌ：」１二１ｊチルフェニル　アミノ−３−ニド−１コレ１と乙昔醗エタ ノール（４０ｍ）中に４−クロロ−３−ニトロピリジン塩酸塩（９，７５ｇ、５ ０ミリモル）が溶解している液を、エタノール（２ＨＭり中のｐ−アミノアセト フェノン（６，７６ｇ、５０ａｅ）のスラリーへ加え、混合物を室温で一晩攪拌 した。

混合物を水中で急冷し、黄色固体を濾去し、そして減圧下に乾燥した。収量１０ ．１ｇ（６９％）、■、ｐ１９７−２００°Ｃ０’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ２， ＤＭＳＯ−ｄａ）　２．６１（３Ｈ，ｓ）、　７．１９（１，）１．　ｄ、　Ｊ 　７Ｈｚ）、　７．５３（２k　ｄ。

Ｊ　８Ｈ２）、　８．０７（２１１，ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ）、　８．３３（ＩＬ　 ｄ、　Ｊ　７１１ｚ）、　９．３６（ＩＨ，ｓ）、　１０．V４（ＬＨ，５） （ｂ）Ｑ−アセチルフェニル　アミノ−３−アミノビ１ジン４−（４−アセチル フェニル）アミノ−３−ニトロピリジン塩酸塩（２，０ｇ。

７１．８ミリモル）を、水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンの間に分配し た（３Ｘ２０ｄ）、集めた有機層を水（２０ｍ）で洗い、減圧下に濃縮すると固 体が得られた。エタノール（２０ｄ）を加え、溶液を５０ｐ、ｓ、ｉ、　（３４ ５ｋＰａ）にて３．５時間５％パラジウム担持炭（０，２ｇ）上で水素添加した 。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去すると褐色固体（１，８ｇ）が得られ、こ れはさらに精製することなく次の反応に直接使用された：創ｐ、１６５−１６６ °Ｃ（エタノールから再結晶後）。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）　２．４７（３Ｈ，ｓ）、　 ５．００　（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　７．０４（３Ｈ，ｍＬ７．７０（１８，ｂｒ 、ｓ）、　７．８３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ）、　７．９８（ＩＨ，ｂｒ、ｓ ）、　８．１２（１）１．　ｓ）酢酸（２０４ｍ）および酢酸無水物（２０４ｍ ）中に４−（４−アセチルフェニル）アミノ−３−アミノピリジン（６８，０ｇ 、　０．３ミリモル）が溶解している液を、１．５時間９５°Ｃに加熱し次いで 冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を水（５０〇−）に溶かし、飽和アンモニア水 を添加して塩基性にした。生成物を濾去し、水洗（２Ｘ１００ｄ）Ｉ、、減圧下 に乾燥すると標記化合物（６１，０ｇ、８１％）が褐色固体として得られた；　 ｍ、ｐ、　１５５　１５６℃（水から再結晶後）。

’ＩＩ−ＮＭＲ（３００Ｍｔｌｚ、　ＣＤＣｌ５）、　２．５９（３［１，ｓ） 、　２．７２（３Ｂ、　ｓ）、　７．１２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ@５Ｈ２）。

７．５３（２１１，ｄ、　Ｊ　８８Ｋ）、　８．２２（２Ｍ、　ｄ、　Ｊ　８Ｈ ｚ）、　８．４０（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ　５）１ｚ）、　９．O４（ＩＯ，５） （ｄ）エチル・４’　−２−）５−ｔｖ４亙’ブ　４　５−ｃ　ｅ’　）’−１ 二（／Ｌ、Ｌ乾燥テトラヒドロフラン（１７５ｍ）中に１−（４−アセチル）フ ェニル−２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン（１７，５ｇ、　６９．７ ミリモル）が溶解している液を、還流下に攪拌しながら４５分間かけて、乾燥テ トラヒドロフラン（３５ｄ）と炭酸ジエチル（２４，７ｇ、２０９ミリモル）の 混合物中の水素化ナトリウム（３，６８ｇ、１５３ミリモル）のスラリーへ添加 した。さらに１時間後、混合物を冷却し、ヘキサン（２００ｄ）を加え、そして 得られた沈でん物を濾去し、ヘキサン（２Ｘ１００ｄ）で洗った。固体を酢酸エ チル（２００ｍ）に懸濁化させ、酢酸（ｉｏ、２ｇ）を加えた。１５分間撹拌後 、水（２００ｄ）を加え、有ａｉを分離した。水層を酢酸エチル（１００ｍ）で 抽出し、集めた有機溶液を水（２００−）で洗い、乾燥（門ｇｓＯ４）　Ｌ、ｆ ｉ′１Ｍすると、ガム状物（１７，３ｇ、７７％）が得られた。この物質は所望 によりフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール−７：１で溶出） でさらに精製して標記化合物を白色固体として得た。

無水エタノール（５５ｄ）中の１−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダ ゾ［４，５−ｃ）ピリジン（１２，０ｇ、　５１．３ミリモル）および４０％水 酸化ナトリウム水溶液（５５ｄ）の混合物をＩＡ時間還流加熱した。溶媒を減圧 下に除去し、褐色残渣を水に溶かした。氷を添加することにより溶液をＯ′Ｃま で急冷した。

氷酢酸（約３３ｍ）をゆっくり加えた。沈でんした淡黄色状固体を濾去し、水洗 し、そして減圧下に７０°Ｃで乾燥した。収量９．１４ｇ（７０％）。

’Ｈ−Ｎ？ＩＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄＪ　２．４９（３Ｂ、　ｓ）、 　７．２５（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ　６Ｈｚ）、　７．７２（２g，ｄ。

Ｊ　６８２）、　８．１７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　６Ｈ２）、　８．３０（ＩＨ，ｄ 、　Ｊ　６Ｈ２）、　８．９２（ＩＨ，ｓ）塩化オキサリル（１７，０ｍ、１８ ４ミリモル）を、氷冷しながら窒素下に、乾燥ジクロロメタン（２００ｍ）中に ４−（２−メチルイミダゾＣ４，、５−ｃ）ピリド−１−イル）安息香酸（１１ ，６４ｇ、４６ミリモル）と乾燥ジメチルホルムアミド（０，２ｍ）の混合物へ 加えた。添加終了時、混合物を室温にて１時間音波処理し、次いで減圧下に濃縮 し、そして乾燥ジクロロエタン（２００ａＮ）中に再懸澗させた。

別のフラスコ中で、塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の２ Ｍｉ液１３７ｙｄ、２７４ミリモル）を２０分間かけて０℃にてエチルマロン酸 （１８，１４ｇ、１３７ミリモル）が乾燥ジクロロメタン（１００ｄ）に溶解し ている液へ清加した。さらに２０分後、溶液を室温にて上記で生成した酸塩化物 の懸濁液へ加えた。赤色混合物を室温で３０分間音波処理し、次いで４Ｎ塩酸（ ２５０ｍ）を加えながら水中で冷却した。混合物を室温で１０分間攪拌し、ジク ロロメタン（２００ｍ）で希釈し、層を分離した。水層を飽和重炭酸ナトリウム 水溶液で中和し、ジクロロメタン（３Ｘ２００ｄ）で抽出した。集めた抽出液を 乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、、減圧下に濃縮すると黄色ガム状物が得られ、これを 放置するとゆっくり結晶化した。収量１２．１０ｇ　（８０％）。

週袈洛ｉ −４−シアノフェニル　−２−メチルイミ　ゾ　４５−ｃ　ピリジン（ａ）Ｎ− ４−シアノフェニル　−４−アミノル３−二トロビ１ジンＪ、Ｃ，Ｓ、　Ｐｅｒ ｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　１．　１９７９．　１３５の方法によって、Ｐ−シアノ アニリン（６，８９４ｇ、　５８．４ミリモル）を、エタノール（２００ｄ）中 に４−クロロ−３−二トロビリジン（９，２６ｇ、　５８．４ミリモル）が溶解 している液へ加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた黄色懸濁液を、 水冷した希アンモニア５０〇−へ注入し濾過した。固体を沸とうエタノール１５ ０ｍで処理し、水中で冷却し、濾過するとＮ・−（４−シアノフェニル）−４− アミノ−３−ニトロピリジン１２、１５ｇが明黄色粉末として得られた；ｍ、ｐ 、２１０　２１１°Ｃ０’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、　３００ＭＨｚ）　：　７． １５（ＩＩ（、ｄ、　Ｊ　６ｆｌｚ）、　７．４５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　９Ｈｚ） 、　V．７９（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ　９Ｈｚ）、　８．４３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　６Ｈｚ）、　９．３６（Ｉ Ｈ，ｓ）、　９．８０（１８，ｂｒ、　５）（ｂ）３−アミノ−４−４′−シア ノフェニル　−アミノビリジンＰｈａｒ−１Ｈｅｌν、Ａｃｔａ、１９７５　、 　５０　、　１８８の変法により、二塩化スズニ水和物（５６，４ｇ、２５０ミ リモル）を２Ｎ塩酸水溶液（３５ＩＲ１）、水（１５０ａｅ）およびエタノール （７５ｍ）中にＮ−（４−シアノフェニル）−４−アミノ−３−ニトロピリジン （１２，０ｇ、５０ミリモル）が懸濁している液へ添加し、得られた混合物を窒 素下に１０分間還流加熱した。混合物を水中で冷やし、水冷した２Ｎ水酸化ナト リウム水溶液（４００ｄ）へ注入し、濾過した。クリーム色の固体を２Ｎ水酸化 ナトリウム水溶液と水で洗浄し、次いで減圧デシケータ−中で乾燥した。生成物 、３−アミノ−４−（４’−シアノフェニル）アミノピリジン、　９．３１ｇは 、光および空気に曝されると次第に赤褐色に変わる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　３００ＭＨｚ）　３．５２（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、 　６．０４（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　７．０３（２Ｂ、　ｄ、@Ｊ　９ Ｈｚ）、７．５９（２８，ｄ、Ｊ　９１（ｚ）、８．０７（１８，ｍ）、８．２ ０（１Ｂ、５）３−アミノ−４−（４’−シアノフェニル）アミノピリジン（９ ，３１ｇ、　４４．３ミリモル）、トリエチル−オルトアセテート（４０ｄ）お よび酢酸無水物（３０ｄ）の混合物を、窒素下に２時間還流加熱し、冷却し、次 いで減圧下に濃縮した。褐色残渣を１Ｍ塩酸に溶かし、酢酸エチル（２００ｉｄ ）で洗浄した。水層を飽和アンモニア水で塩基性化し、ジクロロメタン（３Ｘ２ ００ｍ）で抽出した。集めた抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯＪ　シ、濃縮する と、１−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ）ピリジン 、６．５ｇが褐色固体として得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　３００ＭＨｚ）　：　２．６１（３Ｈ，ｓ）、　 ７．１３（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ　６Ｈｚ）、　７．５８（２P，ｄ、　Ｊ　９ Ｈｚ）、　７．９８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　９Ｈｚ）、　８．４５（１Ｂ、　ｄ、　 Ｊ　６Ｈｚ）、　９．１１（ＩＨ，ｓ）以上の説明から、本発明の請求の範囲に 次の内容が含まれることが明らかであろう。

（１）式（１）で表わされる化合物およびこれらの薬剤上許容される塩；（２） 式（１）で表わされる化合物およびこれらの塩を調製するためここに記載された 方法； （３）式（１）で表わされる化合物またはその薬剤上許容される塩および薬剤上 許容される希釈剤または担体とからなる薬剤組成物；（４）医療用、特にアレル ギーおよび炎症症状の治療における使用のための式（１）で表わされる化合物ま たはその薬剤上許容される塩；（５）アレルギーおよび炎症症状の治療のための 医薬品を製造するための式（１）（別紙） 請求の範囲を次のとおり補正する。

ｒ１０次式（Ｉ）： Ａｒは、（ａ）場合によりニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭 素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、フルオロ−（ 炭素原子数１〜４のアルコキシ）基、炭素原子数１〜４のアルキルチオ基、炭素 原子数１〜４のアルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基から各々独 立して選択された１〜３個の置換基により置換されてもよいフェニル基、または （ｂ）メチレンジオキシフェニル基もしくはベンゾチェニル基でアリ； Ｒ１は炭素原子数１〜４のアルキル基であり；Ｒ２はヒドロキシ基；炭素原子数 １〜４のアルコキシ基；炭素原子数１〜４のアルキルチオ基；炭素原子数１〜４ のアルキル基；場合により１または２個のハロゲン置換基で置換されてもよいフ ェニル基；または−ＮＲ”Ｒ’で表わされる基であってその際Ｒ３およびＲ４は 各々独立してＨまたは炭素原子数１〜４のアルキル基であり；そして “Ｈｅｔ″は、環に１つ以上の窒素原子および場合により１つの酸素またはイオ ウ原子を含み、場合によりベンゼン環または環に１つ以上の窒素原子または１つ の酸素もしくはイオウ原子を含むさらに別の５員または６員の芳香族複素環式環 と縮合してもよい５員または６員の芳香族複素環式基であり、そしてこれらの環 の一方または両方は場合により炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜 ４のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基およびシアノ基から各 々独立して選択される３つまでの置換基で置換されてもよい、） ＊’Ｉ＋−ム”ｊＪＩ’１−Ｊｉ＋ｔノ＞ｐｌ＋ｒ’ｆｉロー）置換されたフェ ニル基、（ＩＩ）メチレンジオキシフェニル基および（Ｉ［Ｉ）ベンゾチェニル 基から選ピリドー１−イル、２−トリフルオロメチルイミダゾ（４，５−ｃ　） ピリド−１−イル、２−ニーブチル−イミダゾ［４，５−ｃ　：ｌピリド−１− イル、Ａｒは、（ａ）場合によりニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル 基、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、フルオ ロ−（炭素原子数１〜４のアルコキシ）基、炭素原子数１〜４のアルキルチオ基 、炭素原子ｆｉ１〜４のアルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基か ら各々独立して選択された１〜３個の置換基により置換されてもよいフェニル基 、または（ｂ）メチレンジオキシフェニル基もしくはベンゾチェニル基であり； Ｒ１は炭素原子数１〜４のアルキル基であり；Ｒ２はヒドロキシ基；炭素原子数 １〜４のアルコキシ基；炭素原子数１〜４のアルキルチオ基；炭素原子数１〜４ のアルキル基；場合により１または２個のハロゲン置換基で置換されてもよいフ ェニル基；または−ＮＲ”Ｒ’で表わされる基であってその際Ｒ３およびＲ４は 各々独立してＨまたは炭素原子数１〜４のアルキル基であり；そして “Ｈｅｔ”は、環に１つ以上の窒素原子および場合により１つの酸素またはイオ ウ原子を含み、場合によりベンゼン環または環に１つ以上の窒素原子または１つ の酸素もしくはイオウ原子を含むさらに別の５員または６員の芳香族複素環式環 と縮合してもよい５員または６員の芳香族複素環式基であり、そしてこれらの環 の一方または両方は場合により炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜 ４のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基およびシアノ基から各 々独立して選択される３つまでの置換基で置換されてもよい） で表わされる化合物またはその薬剤上許容される塩の製造方法であって、式（Ｉ Ｉ）および（Ｉ［［）（式中、Ａｒ、　Ｒ”、　Ｒ”およびＨｅｔは前記定義の ものであるが、但しＲ２は−ＯＨではない。）で表わされる化合物を一緒に反応 させ、 所望により得られた化合物を脱アルキル化して、式中Ｒ２が−ＯＨである式（１ ）で表わされる化合物を作ることからなる、前記式（１）で表わされる化合物の 製造方法。

ミ、化合物（ＩＩ）および（Ｉ［［）を有機溶媒中に請求の範囲第今頃に記載の 方法。

項に記載の方法。

Ｍ、　Ａｒが（■）１または２個のハロゲン置換基により置換されたフェニル基 、（ｎ）メチレンジオキシフェニル基および（Ｉｌｌ）ベンゾチェニル基＠！、 　Ａｒが２−クロロフェニル基である請求の範１斗 ｎ、Ｒ’がメチルまたはエチル基である、請求の’？　＋３ 範囲第４項〜第材項のいずれか１項に記載の方法。

神、　Ｒ”がヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、１今 第一項のいずれか１項に記載の方法。

！６ 神、“Ｈｅｔ”が場合により置換されたイミダゾリル、チアゾリル、オキサシリ ル、トリアゾリル、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジルまたはイ ミダゾチアゾリル基である、請求の範’ｔ　１５ 囲第零項〜第榊項のいずれか１項に記載の方法。

粍、“Ｂｅｔ”が、２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ　）ピリド−１−イル、２ −トリフルオロメチルイミダゾＣ４，５−’ｃ　）ピリド−１−イル、２−ニー ブチル−イミダゾ（４，５−ｃ　）ピリド−１〜イル、ル、２−メチルイミダゾ （４，５−ｂ　〕〕ピリドー１−イル２−メチルイミダゾ（Ｌ　２−　ａ　）ピ リド−３−イル、２−メチルベンズイミダゾール−１−イル、２，４．５−　） ジメチルイミダゾール−１−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、２ ゜４−ジメチルオキサゾール−５−イル、２，６−シメチルビリドー３−イルま たは２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ　）チアゾール−３−イル基である、１？ Ｊｐ；１．　”Ｈｅｔ”が２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ　）記載の方法。

に記載の化合物を含有する、アレルギーまたは炎症症状の治療剤。

λ０１ 梓、請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の化合物を含有する、血小 板活性化因子に拮抗するための医薬組成物。ｊ 国際調査報告

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．次式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 Ａｒは、（ａ）場合によりニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭 素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、フルオロ−（ 炭素原子数１〜４のアルコキシ）基、炭素原子数１〜４のアルキルチオ基、炭素 原子数１〜４のアルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基から各々独 立して選択された１〜３個の置換基により置換されてもよいフェニル基、または （ｂ）メチレンジオキシフェニル基もしくはベンゾチエニル基であり； Ｒ１は炭素原子数１〜４のアルキル基であり；Ｒ２はヒドロキシ基；炭素原子数 １〜４のアルコキシ基；炭素原子数１〜４のアルキルチオ基；炭素原子数１〜４ のアルキル基；場合により１または２個のハロゲン置換基で置換されてもよいフ ェニル基；または一ＮＲ３Ｒ４で表わされる基であってその際Ｒ３およびＲ４は 各々独立してＨまたは炭素原子数１〜４のアルキル基であり；そして “Ｈｅｔ”は、環に１つ以上の窒素原子および場合により１つの酸素またはイオ ウ原子を含み、場合によりベンゼン環または環に１つ以上の窒素原子または１つ の酸素もしくはイオウ原子を含むさらに別の５員または６員の芳香族複素環式環 と縮合してもよい５員または６員の芳香族複素環式基であり、そしてこれらの環 の一方または両方は場合により炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜 ４のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基およびシアノ基から各 々独立して選択される３つまでの置換基で置換されてもよい） で表わされる化合物またはその薬剤上許容される塩。
2. ２．Ａｒが（Ｉ）または２個のハロゲン置換基で置換されたフェニル基、（ＩＩ ）メチレツジオキシフェニル基および（ＩＩＩ）ベンゾチエニル基から選択され る、請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．Ａｒが２−クロロフェニル基である、請求の範囲第２項に記載の化合物。
4. ４．Ｒ１がメチルまたはエチル基である、請求の範囲第１項〜第３項のいずれか １項に記載の化合物。
5. ５．Ｒ２がヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチ ルアミノ、メチルまたはフェニル基である、請求の範囲第１項〜第４項のいずれ か１項に記載の化合物。
6. ６．“Ｈｅｔ”が場合により置換されてもよいイミダゾリル、チアゾリル、オキ サゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジルま たはイミダゾチアゾリル基である、請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に 記載の化合物。
7. ７．“Ｈｅｔ”が２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル、２−ト リフルオロメチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル、２−ｎ−ブチルー イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル、３，５−ジメチル−１，２，４−ト リアゾール−４−イル、２−メチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリド−１−イル、 ２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリド−３−イル、２−メチルベンズイミダ ゾール−１−イル、２，４，５−トリメチルイミダゾール−１−イル、２，４− ジメチルチアゾール−５−イル、２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル、２ ，６−ジメチルピリド−３−イルまたは２−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕チア ゾール−３−イル基である、請求の範囲第６項に記載の化合物。
8. ８．“Ｈｅｔ”が２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル基である 、請求の範囲第７項に記載の化合物。
9. ９．医療に使用するための、請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の 化合物またはその薬剤上許容される塩。
10. １０．血小板活性化因子に拮抗するための医薬品を作るための、請求の範囲第１ 項〜第８項のいずれか１項に記載の化合物の使用。
11. １１．次式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 Ａｒは、（ａ）場合によりニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭 素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、フルオロー（ 炭素原子数１〜４のアルコキシ）基、炭素原子数１〜４のアルキルチオ基、炭素 原子数１〜４のアルキルスルホニル基、ヒドロキシ基およびシアノ基から各々独 立して選択された１〜３個の置換基により置換されてもよいフェニル基、または （ｂ）メチレンジオキシフェニル基もしくはベンゾチェニル基であり； Ｒ１は炭素原子数１〜４のアルキル基であり；Ｒ２はヒドロキシ基；炭素原子数 １〜４のアルコキシ基；炭素原子数１〜４のアルキルチオ基；炭素原子数１〜４ のアルキル基；場合により１または２個のハロゲン置換基で置換されてもよいフ ェニル基；または−ＮＲ３Ｒ４で表わされる基であって、その際Ｒ３およびＲ４ は各々独立してＨまたは炭素原子数１〜４のアルキル基であり；そして “Ｈｅｔ”は、環に１つ以上の窒素原子および場合により１つの酸素またはイオ ウ原子を含み、場合によりベンゼン環または環に１つ以上の窒素原子または１つ の酸素もしくはイオウ原子を含むさらに別の５員または６員の芳香族複素環式環 と縮合してもよい５員または６員の芳香族複素環式基であり、そしてこれらの環 の一方または両方は場合により炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜 ４のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基およびシアノ基から各 々独立して選択される３つまでの置換基で置換されてもよい） で表わされる化合物またはその薬剤上許容される塩の製造方法であって、式（Ｉ Ｉ）および（ＩＩＩ）（式中、Ａｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＨｅｔは前記定義のもの であるが、但しＲ２は−ＯＨではない。）で表わされる化合物を一緒に反応させ 、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）所望により得られた化合物を脱アルキル化して、式中Ｒ２が−ＯＨで ある式（Ｉ）で表わされる化合物を作ることからなる、前記式（Ｉ）で表わされ る化合物の製造方法。
12. １２．化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を有機溶媒中にて、場合により塩基の存 在下に、一緒に加熱する請求の範囲第１１項に記載の方法。
13. １３．得られた化合物を酸で処理することにより脱アルキル化する、請求の範囲 第１１項または第１２項に記載の方法。
14. １４．Ａｒが（Ｉ）１または２個のハロゲン置換基により置換されたフェニル基 、（ＩＩ）メチレンジオキシフェニル基および（ＩＩＩ）ベンゾチェニル基から 選択される、請求の範囲第１１項、第１２項または第１３項に記載の方法。
15. １５．Ａｒが２−クロロフェニル基である請求の範囲第１４項に記載の方法。
16. １６．Ｒ１がメチルまたはエチル基である、請求の範囲第１１項〜第１５項のい ずれか１項に記載の方法。
17. １７．Ｒ２がヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメ チルアミノ、メチルまたはフェニル基である、請求の範囲第１１項〜同第１６項 のいずれか１項に記載の方法。
18. １８．“Ｈｅｔ”が場合により置換されたイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾ リル、トリアゾリル、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジルまたは イミダゾチアゾリル基である、請求の範囲第１１項〜第１７項のいずれか１項に 記載の方法。
19. １９．“Ｈｅｔ”が、２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル、２ −トリフルオロメチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル、２−ｎ−ブチ ルーイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル、３，５−ジメチル−１，２，４ −トリアゾール−４−イル、２−メチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリド−１−イ ル、２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリド−３−イル、２−メチルベンズイ ミダゾール−１−イル、２，４，５−トリメチルイミダゾール−１−イル、２， ４−ジメチルチアゾール−５−イル、２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル 、２，６−ジメチルピリド−３−イルまたは２−メチルイミダゾ〔１，２−ｂ〕 チアゾール−３−イル基である、請求の範囲第１８項に記載の方法。
20. ２０．“Ｈｅｔ”が２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリド−１−イル基であ る、請求の範囲第１９項に記載の方法。
21. ２１．請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の化合物を患者へ投与す ることからなる、アレルギーまたは炎症症状の処置方法。