JPH04502922A

JPH04502922A - 治療用ペプチド

Info

Publication number: JPH04502922A
Application number: JP2511667A
Authority: JP
Inventors: コイ，デービッド・エイチ; モレウ，ジャッキーズ―ピエール
Original assignee: ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・ツーレイン・エデュケイショナル・ファンド
Priority date: 1989-08-16
Filing date: 1990-08-16
Publication date: 1992-05-28
Also published as: IE902958A1; SK402890A3; PT95016B; CZ402890A3; SK280796B6; DE69028692D1; HU906872D0; DD298411A5; DE69028692T2; EP0438566A1; IE77033B1; CA2039175A1; PT95016A; ATE143372T1; HUT65465A; EP0438566B1; CZ285562B6; GR900100613A; EP0438566A4; ES2094160T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】治療用ペプチド１量肢正本発明は治療用ペプチド、特に天然に存在するペプチドサブスタンスＰの雇似体に間する。

サブスタンスＰ　（ＳＰ）は血管拡張および低血圧、非血管性平滑筋の収縮、唾液および膵臓分泌の刺激、種々のニューロンの脱分極、肥満細胞からのヒスタミンの放出を含む多くの薬理効果を持っている。ＳＰは色々な生理学的役ＦＪ（その多くは痛みの誘導と関連がある）を果たすと考えられている。これらには胃腸管の螺動および平滑筋活性の制御、唾液および膵臓分泌の制御、末梢組織損傷への炎症応答の制御、神経伝達および神経免疫変調の制御が含まれる０Ｍａｎｔｙｈらは（１９８９）、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ　１．Ａｃａｄ、Ｓｅ　ｔ、ＵＳＡ　８６　：５１９３、中枢神経系の損傷部位におけるサブスタンスＰレセプターの存在を報告しており、ＳＰが末梢組織のみだけでなく中枢神経系における損傷への応答のＩＩＨＩＩに含まれているかもしれないことを示唆している。サブスタンスＰはまた線維芽細胞、Ｔ−リンパ球、上皮細胞、平滑筋細胞および星状細胞の増殖を誘導する増殖促進剤でもある。

ＳＰはタキキニンとして知られている生物活性ペプチドの一群に属している。

ＳＰおよび他のタキキニンの構造、活性および機能はＰａｙａｎ　（１９８９）。

Ａｎｎ、Ｒｅｖ、Ｍｅｄ、４０：　３４１．により議論されている。Ｐａｙａｎにより論議されているごとく、ＳＰは他のタキキニンと共通の薬理活性および保存カルボキシル末端配列（Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨｚ、式中Ｘは分校脂肪族または芳香族アミノ酸残基である）を共有している。基本的生物活−末端配列により決定される。Ｉｖｅｒｓｏｎら、（１９８９）、タキキニン系。

第１１回アメリカ　ペプチド　シンポジウムで示された抄録０表１に示されているごとく、カルボキシル末端配列の保存はＳＰおよび他の哺乳類タキキニンを越えて他の生物活性ペプチドまで拡がっている。

ｇ！鎖修飾および／またはＤ−アミノ酸置換により作られた多くのＳＰ誘導体がＳＰレセプター拮抗剤として働くことが示されてきた。Ｆｏｌｋｅｒｓ（米国特許第４，４８１，１３９号）はＤまたはＬアミノ酸置換により作られたサブスタンスＰ遮断薬を記載している。これらの遮断薬はサブスタンスＰの切断類似体のみならず、ウンデカペプチド類似体スバンチド（Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ− Ｐｒｏ−Ｃｌｎ−に１ｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ− ＮＨ２）を含んでいる。Ｊｅｎｓｅｎら（１９８８）、Ａｍ、Ｊ、ｏｆ　Ｐｈｙｓ　ｉｏ　１．２ｉ４：Ｇ３８３．はボンベシンの作用を阻害する種々のＳＰ遮断薬の能力を特性付けている。Ｊｅｎｓｅｎらは４つのＳＰ顕似体について研究した：＾ｒｇ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌ　ｎ　−Ｇ　Ｉｎ−Ｄ−Ｐｈｅ− Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−［、ｅｕ　−Ｎｅｔ　−ＮＨ２；＾ｒｇ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−に　ｌ　ｎ　−に　Ｉ　ｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ　 −Ｌｅｕ　−Ｎｅ　ｔ−８１ｚ　；Ｄ−＾ｒｇ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ− Ｃｌ　ｎ−ｆ；　Ｉ　ｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ　 −ＮＨ２；およ■ Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｃｌｎ−Ｃ１ｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ− Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨｚ　ｅＪｅｎｓｅｎらはまた最初の３つのアミノ酸残基が欠損している２つのＳＰ類似体についても研究した：Ｄ−Ｐｒｏ−ＣＩｎ−Ｇ　Ｉｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｎｅｔ−ＭＨｚおよびＤ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｂｅ−Ｄ−丁ｒｐ−Ｄ−丁ｒｐ−Ｎｅｔ−ＮＨｚｅしかしながらこれらのレセアター結合ペプチドのどれもＳＰレセプターに特異的ではなかった。すべてがボンベシン−誘導アミラーゼ放出を阻害することが観察された。Ｊｅｎｓｅｎらは“ボンベシンの作用を阻害する能力はＳＰ類似体の一般的性質であり、それはまたＳＰレセプター遮断薬として機能し、およびＳＰレセプター拮抗剤は各々ボンベシンレセプター遮断薬として機能することによりボンベシンの作用を阻害する”と結論した。

Ｗｏｌｌら（１９８８）、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡｌｌｉ：１８５７．はマウススイス３Ｔ３細胞の強力なボンベシン遮断薬であるサブスタンスＰ遮断薬Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ　−Ｄ　−Ｐｂｅ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄ　−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ　−kｅｕ　−８８ｚを発見した。

生物学的に活性なペプチドホルモン（サブスタンスＰを含む）の広範スペクトルの作用薬および遮断薬はペプチドホルモンのペプチド結合に修飾を導入することにより合成されてきた、本分野の最近の総説としては５ｐａｔｏ　Ｉ　ａ　（１９８３）による“アミノ酸の化学および生化学″　（Ｂ、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ編）１Ｍ。

デツカ−、ニューヨークおよびバーセル、ｐｐ２６７−３５７．を参照されたい。

略語（一般的ではない）ニジクロへキシル−Ａｌａ＝　（シクロへキシルアラニン）Ｌｙｓ−ｔ−ＮＨＲ＝ｔ−Ｎ原子がＲ基を持つリジン［ＲはＨ，Ｃ＋−＋ｚアルキル、Ｃ１−２゜フェニルアルキル、ＣＯＥ　（式中ＥはＣ＋−Ｚ。アルキル、Ｃ３−２゜アルケニル、Ｃ１−２゜アルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ１−１゜フェニルアルキル）またはＣ＋　−Ｃ＋　、アシルである］；Ｎａ１＝ナフチルアラニン５ａｒ＝サルコシンＳｔａ　（スタチン）＝　（３Ｓ、４Ｓ）　−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６ −メチルへブタン酸であり次の化学構造を持っている：（３Ｓ、４Ｓ＞−４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸であり次の化学構造を持っている： ■ ＨＡＣＨＰＡ＝（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロへキシル−３−ヒドロキシペンタン酸であり次の化学構造を持っている：ＳＰ＝＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ　−Ｇ　Ｉ　ｎ−ＧＩ　ｎ　−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ −Ｇ　ｌ　ｙ−Ｌｅｕ　−Ｎｅ　ｔ　−Ｎ）１２　（サブス^ンスＰ）光朋曵要シ一般的には、本発明は線状（即ち非環状）ペプチドを特色とし、それは天然に存在する生物学的に活性なサブスタンスＰの類似体であり活性部位および標的細胞上のレセプターへのペプチドの結合に関与する結合部位を持っている。Ｗ！似体は以下の修飾のうちの１つを持っている：（ａ）活性部位のアミノｆｉｌＪ基および隣接するアミノ酸残基の間のペプチド結合の代わりの非−ペプチド結合、（ｂ）活性部位内の２つのアミンａ残基の合成アミノ酸残基（例えば、スタチン、ＡＨＰＰＡ、ＡＣＨＰＡ、β−アミノ酸残基またはγ−アミノ酸残基）による置換、（ｃ）活性部位内のアミノ酸残基の欠損および活性部位の外側のアミノ酸残基の修飾、または（ｄ）前記天然に存在する生物学的に活性なペプチドに天然に存在するアミノ酸残基ではないＮ−末端アミノ酸残基の存在（ここでβ−または γ−はアミノ酸と指示していないときはα−アミノ酸を示す）。

好適な実施！ｇ様において、類似体はレセプターへの結合により天然に存在するサブスタンスＰの拮抗的＠書割として作用し得るが、修飾の１つによって天然に存在するペプチドの生体内での生物学的活性を示すことができない。

好適な実施態様において、線状ペプチドの活性部位は線状ペプチドのカルボキシル末端側半分にある。ｔｌ状ペプチドは下記の修飾の１つを持っている：（ａ）活性部位のアミノ酸残基および隣接するアミノ酸残基の間のペプチド結合の代わりの非ペプチド結合、（ｂ）活性部位内の２つのアミノ酸残基の合成アミノ酸残基（例えば、スタチン、ＡＨＰＰＡ、ＡＣＨＰＡ、β−アミノ酸残基またはγ− アミノ酸残基）による置換、（ｃ）活性部位内のアミノ酸残基の欠損および活性部位の外側のアミノ酸残基の修飾、または（ｄ）前記天然に存在する生物学的に活性なペプチドに天然に存在するアミノ酸残基ではないＮ−末端アミノ酸残基の存在。

好適な実施態様において、線状ペプチドの活性部位は線状ペプチドのカルボキシル末端側半分にある。線状ペプチドは以下の修飾の１つを持っている、（ａ）カルボキシル末端アミノ酸残基および隣接するアミノ酸残基の閏のペプチド結合の代わりに非ペプチド結合または（ｂ）天然に存在するカルボキシル末端および隣接するアミノ酸残基の代わりにスタチンまたはＡＨＰＰＡまたはＡＣＨＰＡ。

β−アミノ酸またはγ−アミノ酸。

好適な実施態様において、サブスタンスＰの類似体は以下の修飾のうちの１つを持っている、（ａ）カルボキシル末端アミノ酸残基および隣接するアミノ酸残基の間のペプチド結合の代わりの非ペプチド結合、または（ｂ）天然に存在するカルボキシル末端および隣接するアミノ酸残基の代わりのスタチンまたはＡＨＰＰＡまたはＡＣＨＰＡまたはβ−アミノ酸またはγ−アミノ酸残基。

遮断薬活性の創造または促進に有用な２つのアミノ酸残基間の非ペプチド結合の導入、または２つの天然アミノ酸残基の合成アミノ酸残基、β−アミノ酸残基またはγ−アミノ酸残基による置換または、Ｃ末端アミノ酸残基の欠損（“ｄｅＳ ”）が起こされる線状ペプチドにおいては活性はアミノ酸鎖の２つのＣ−末端アミノ酸残基に付随している。それ故、本発明のペプチドが類似している天然に存在するペプチドの活性部位はペプチドのカルボキシル末端の半分中のアミノ酸残基上に好適には含まれており、本発明の線状ペプチドはそのカルボキシル末端半分中にアミノ酸残基を含んでいる。修飾はレセプター結合または非結領域に含まれる領域中に導入できる。

非ペプチド結合とは２つの残基の間の結合に関与する炭素原子がカルボニル炭素からメチレン炭素に還元されていることを意味しており、即ち、ＣＨ２−ＮＨ；またはあまり好適ではないがＣＨｔ　Ｓ、ＣＨＩ　ＣＨ２，ＣＨ２Ｃｏ、またはＣＣ）−ＣＨ２，（非ペプチド結合の化学の詳細な議論は、Ｃｏｙら、（１９８８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４４，３：８３５−８４１．ここに引例として含まれている、Ｔｏｕｒｗｅ　（１９８５）、Ｊａｎｓｓｅｎ　Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａｌコ３−１５．１７−１８．ここに引例として含まれている、および５ｐａｔ。

Ｉａ、（１９８３）アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質の化学および生化学（Ｂ。

ＷｅｉｎｓｔｅｉｎｊＪｉ）、Ｍ、デツカ−、ニューヨークおよびバーゼル、ＰＰ２６７−３５７．ここに引例として含まれている、により与えられている。）好適には本発明の類似体は天然に存在するペプチドと２５％相同、最も好適には５０％相同である。

遮断薬を作るための天然に存在するペプチドの１つの修飾法は、アミノ末端残基としてアミノ酸の芳香族り一異性体またはアルキル化アミノ酸を用いることである。（ここでアミノ酸の立体配置として“Ｄ”が示されていない場合はＬが意味される。）本発明のペプチドの１つの群は次式のサブスタンスＰｇ似体を含んでいる：式中、Ａ　Ｉ　＝アミノ酸Ａｒｇ、ＬｙｓまたはＬｙ　Ｓ−ε−ＮＨ−Ｒｚｏ　［式中、Ｒ２゜はＨｌＣＩ−１２アルキル、Ｃ７−１゜フェニルアルキル、ＣＯＥ、。

〈式中Ｅ、。はＣ１−２゜アルキル、Ｃ３−２゜アルクニル、Ｃ３−２０アルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ７，、ＩＯフェニルアルキルである）またはＣＩ　ＣＩ２アシルのいずれかである］であり；または欠損されており；Ａ　２　＝アミノ酸ＰｒｏのＤまたはＬ異性体：または欠損されており；Ａ３　＝アミノ酸ＬｙｓまたはＬｙｓ−ｔ−ＮＨ−Ｒ２２［式中Ｒ２２はＨ，Ｃ，−，２アルキル、Ｃ７−３゜フェニルアルキル、Ｃ０Ｅ１２（式中Ｅ１２はＣ１−２゜アルキル、Ｃ３−２゜アルクニル、Ｃ３−２゜アルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ７−１゜フェニルアルキルである）のいずれかである］の任意の１つのＤまたはＬ異性体；または欠損されている；Ａ４　＝アミノ酸ＰｒｏのＤまたはＬ異性体；または欠損されている：Ａ　％　＝アミノＢＡｓｐ、ＧＩｎ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中Ｘ＝Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、ＮＯ２，ＯＨまたはＣＨ３）、ｐ　Ｘ　Ｐｈｅ（式中Ｘ＝Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、ＮＯ２，ＯＨまたはＣＨ，）の任意の１つのＤまたはし異性体；または欠損されている：Ａ６＝アミノ酸Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ｐＧｌｕ、Ａｓｎ。

β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式中Ｘ＝Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ。

ＮＯ２，ＯＨまたはＣＨ３）、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中Ｘ＝Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｎｏｔ、ＯＨまたはＣＨ３）の任意の１つのＤまたはＬ異性体；Ａ？＝アミノ酸Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、β−Ｎａ１．ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中、Ｘ＝Ｆ　、　ＣＩ　、　Ｂ　ｒ　、　ＮＯ２，ＯＨまたはＣＨ３＞、またはｐ　−ｘ −Ｐｈｅ　（式中Ｘ、＝Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、ＮＣｈ、ＯＨまたはＣＨ３）の任意の１つのＤまたはＬ異性体；Ａ　８　＝アミノ酸Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、β−Ｎａｐ、Ｐｈｅ、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中Ｘ＝Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｎｏｗ、ＯＨまたはＣＨ，）またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中Ｘ＝Ｆ　、　ＣＩ　、　Ｂ　ｒ　、　ＮＯ２，ＯＨまたはＣＨ，）の任意の１つのＤまたはＬ異性体を同定する基；Ａ　Ｉ　＝アミノｆｉｓａｒ、Ｈｉ　ｓ、Ｇｌ　ｙ、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、Ｐｈｅ、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式中Ｘ＝Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｎｏ２．０ＨまたはＣＨ，）、またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中、　Ｘ＝Ｆ　、　ＣＩ　、　Ｂ　ｒ　、　ＮＯ２，ＯＨまたはＣＨ３）の任意の１つのＤまたはＬ異性体；Ａ”＝アミノ酸Ｔ　ｒ　ｐ　、β−Ｎａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ａｌａ、シクロへキシル−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式９式％（式中Ｘ＝Ｆ　、　ＣＩ　、　Ｂ　ｒ　、　Ｎｏｔ、　ＯＨまたはＣＨ２）の任意の１つのＤまたはＬ異性体を同定する基；Ａ■＝アミノ酸Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉ　Ｉｅ。

Ｍｅｔ、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式中、Ｘ＝Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ。

Ｎｏ、、ＯＨまたはＣＨ，）またはｐ−Ｘ−ＰｈｅＣ式中、Ｘ＝Ｆ、ＣＩ。

Ｂｒ、Ｎｏ、、ＯＨまたはＣＨ３）の任意の１つのＤまたはＬ異性体を同定する基；Ｒ３およびＲ３は各々独立してＨ，Ｃ，，２アルキル、Ｃ？ＩＯフェニルアルキル１ＣＯＥ、４　（式中Ｅ１４はＣｌ−２０アルキル、Ｃ３−２０アルゲニル、　Ｃ３−２ｏアルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ２−５゜フェニルアルキルである）、Ｃ，−Ｃ，□アシル、の任意のものであり、または欠損されており、およびＲ１およびＲ２は前記ペプチドのＮ−末端アミノ酸のα−アミン窒素原子へ結合されており、もしＲ２またはＲ２の１つがＣＯＥ、、の場合は他方はＨでなければならない；Ｒ３はＨまたはＣ，−，２アルキルであり；Ｒ７はＣＨＺ　、。−（ＣＨ２）−＋　Ｖ”、ＣＨ２ＮＨ，ＣＨ２、Ｓ。

ＣＨ２ＣＲ２、ＣＨ２ＣＯ、またはＣｏ−ＣＨ，［式中、ｖ２はＲ。

各々独立してＨ，Ｃ１−１２アルキル、Ｃｔ−＋ｏフェニルアルキルまたはＣｌ２−２゜ナフチルアルキルである）のいずれかであり：ｎｌは１かまたはＯであり；および２１０はＨかまたはＯＨである］の任意の１つであり：Ｒ，はＣまたは　であり、およびＶｌはのいずれかまたは欠損されており（式中、　Ｒｉｏｔ　Ｒ＋＋およびＲ＋２の各々は独立してＨ、Ｃ＋　−１２アルキル、Ｃｔ−＋。フェニルアルキルまたはＣｌ２−２゜ナフチルアルキルである）；もしＲ３がＣＨ２＋ｏ　（ＣＨ２）　７＋　Ｖ２であれば、　Ａ”、Ｒ，Ｈ，およびＶｌは欠損していなければならない；さらにもしＡ”、Ｒ，ＨおよびＶｌが欠損しているならばＲ５はＣＨ２，。− （ＣＨ２）、＋−Ｖ２でなければならない；さらにＡｓがＡｓｐであり、Ａ６がＳｅｒであり、Ａ７がＰｈｅであり、Ａ８がＶａｌであり、Ａ９がＧｌｙであり、Ａ　”がＬｅｕであり、Ａ　”がＬｅｕであり、およびＲ５がＣＨ２ＮＨであるならばＡＩ、Ａ２．Ａ３またはＡ４の少くとも１つは存在しなければならない；またはその薬学的に受容可能な塩。

本発明のペプチドの別の群は次式のサブスタンスＰ類似体を含んでいる：Ｓ２式中Ａ２１＝アミノ酸Ａｒｇ、ＬｙｓまたはＬｙｓ−ｅ−ＮＨ−Ｒ，。［式中Ｒ１゜はＨ，Ｃｌ−１２アルキル、　Ｃ７−１゜フェニルアルキル、Ｃ０Ｅ２゜（式中Ｅ２゜はＣ３−２゜アルキル、　Ｃ，２゜アルクニル、Ｃ，−，。アルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ２−１゜フェニルアルキルである）またはＣ，−Ｃ，□アシルである］の任意の１つのＤまたはＬ異性体；または欠損されている：Ａ２２＝アミノ酸ＰｒｏのＤまたはＬ異性体；または欠損されており；Ａ２３＝アミノ酸ＬｙｓまたはＬｙｓ−ε−ＮＨＲ１２［式中Ｒ，２はＨ，Ｃｌ−１２アルキル、Ｃ７−１０フエニルアルキル、Ｃ０Ｅ２．（式中Ｅ２□はＣ３−２゜アルキル。

Ｃ３，，２゜アルケニル、Ｃ３−２゜アルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ７−１゜フェニルアルキルである）またはＣＩ　ＣＩ２アシルであるコの任意のものであり；または欠損されている；Ａ２４＝アミノ酸ＰｒｏのＤまたはＬ異性体；または欠損されている；　。

Ａ２５＝アミノ酸Ａｓｐ、Ｇｌｎ、β−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中Ｘ＝Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、ＮＯ２，ＯＨまたはＣＨ２）、Ｐ　Ｘ　Ｐｈｅ（式中Ｘ＝Ｆ　、　ＣＩ　、　Ｂ　ｒ　、　ＮＯ２，ＯＨまたはＣＨ，）の任意の１つのＤまたはＬ異性体を同定する基；または欠損されている；Ａ２′＝アミノ酸Ａｒｇ、Ｓａｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ｐＧｌｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ。

シクロへキシル−ＡｌａまたはＡｓｎの任意の１つのＤまたはＬ異性体を同定する基。

Ａ２７＝アミノ酸Ｄ−Ｔｒｐと同定される基；またはＬｅｕ、Ｐｈｅまたはシクロへキシル−Ａｌａの任意のものとＤまたはＬ異性体を同定する基：または欠損されている：Ａ”＝アミノ酸Ｖａｌ、β−Ｎａｌ、Ｐｈｅ、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式中Ｘ＝Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｎｏ、、ＯＨまたはＣＨｓ　）またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中χ＝Ｆ。

ＣＩ、Ｂｒ、ＮＯ２，ＯＨまたはＣＨ，）の任意の１つのＤまたはＬ異性体を同定する基；または欠損されている；Ａ”＝アミノ酸Ｄ−Ｔｒｐと同定される基；またはＬｅｕ、Ｐｈｅまたはシクロへキシル−Ａｌａの任意のもののＤまたはＬ異性体を同定する基：Ａ３０＝アミノ酸Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ａｌａ、シクロへキシル−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、　ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式％式％（式中Ｘ＝Ｆ　、　ＣＩ　、　Ｂ　ｒ　、　ＮＯｚ、　ＯＨまたはＣＨ，）の任意の１つのＤまたはＬ異性体を同定する基；または欠損されている；Ａ３１＝アミノ酸Ｔ　ｒ　ｐ　、β−Ｎａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉ　ｌｅ。

Ｍｅｔ、Ｇｌ　ｙ、Ｐｈｅ、ｏ　Ｘ　Ｐｈｅ　（式中、Ｘ＝Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ。

Ｎｏ、、ＯＨまたはＣＨ，）またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中、Ｘ＝Ｆ、ＣＩ。

Ｂｒ、Ｎｏ２．ＣＨｚたはＣＨｚ　）の任意の１つのＤまたはＬ異性体を同定する基；または欠損されている；Ｒ６，およびＲ５の各々は独立してＨ，Ｃｌ−１２アルキル、Ｃｔ−＋。フェニルアルキル。

Ｃ０Ｅｘ＝Ｃ式中Ｅ２４はＣ５−２゜アルキル、Ｃ５−２゜アルクニル、Ｃ３− ２゜アルキニル。

フェニル、ナフチルまたはＣ７−１゜フェニルアルキルである）、ＣＩＣＩ２アシルのいずれかであり、または欠損されている、およびＲｓｌおよびＲ，は前記ペプチドのＮ−末端アミノ酸のび一アミン窒素に結合されている、もしＲ５ＩまたはＲＳ　２の１つがＣＯＥ　２４であれば他方はＨでなければならない：Ｒ１３はＣまたは欠損しており；Ｒ９，およびＲ６、の各々は独立してＣであり；　Ｒ５ｔ、　Ｒｓｓ＋　ＲｉｓおよびＲ１，は独立してＣまたは欠損しており；Ｒ１，はＣｏ−ＮＨ，Ｃｏ−ＮＣＨ３または欠損しており；Ｒ９６およびＲ６□は独立して、ＣＯＮ　Ｈ、ＣＨＺ　２　ｏ　（ＣＨ２）、、、−Ｃｏ−ＮＨ（式中ｎｌｏは１または０であり：およびＺ２０はＨまたはＯＨである）、ＣＨ２ＮＨ，ＣＨａ　Ｓ、ＣＨ２ＣＨ２，ＣＨ２ＣｏまたはＣ０−ＣＨ，のいずれかであり：ＲｏはＣＯＮ　Ｒａｍ　（式中Ｒ６ｍはＨ，ｔなはｃＩ−Ｉ、アルキルである）、ＣＨ２２０（ＣＨ２）　、、＋ｏ　Ｃｏ　ＮＨ，ＣＨ２ＮＨ，ＣＨ２Ｓ。

ＣＨ２−ＣＨ２，ＣＨ２−Ｃｏ、Ｃｏ−ＣＨ２のいずれかがまたは欠損している：Ｒ１゜はＣｏ−ＮＨであルカまたは欠損しており；Ｒ□はＣｏ−ＮＨ，ＣＨ２２，−（ＣＨ２）ｎｅｏ　Ｖ１２．ＣＨ２ＮＨ，ＣＨＩ　Ｓ、ＣＨ２ＣＨ２，ＣＨ２Ｃｏ、Ｃ０−ＣＨ，のいずれかまたは欠損しており［式中　ＶＩ２は次式ニア２Ｒ７２は各々独立してＨ，Ｃｌ−１２アルキル、Ｃ，−、、フェニルアルキルまたはＣｌ２−２゜ナフチルアルキルである）の基である］であり；およびｙ＋ｏは次式：独立してＨ，Ｃ，，２アルキル、Ｃ７−１゜フェニルアルキルまたはＣｌ２−２゜ナフチルアルキルである）の基であるかまたは欠損しており；もしＲｓ　＊、　Ｒｓ　ａ　、　Ｒ−□またはＲ□の少くとも１つがＣ０−ＮＨまたは −ＣＯＮＲ１５以外であり；更に、もしＲ５ｇがＣＨｚｚｏ　（ＣＨａ）　６＋ −−Ｃｏ　ＮＨであれば、Ａ”、ＲｓｅＨおよびＲ１゜は欠損していなければならない；更にもし、Ａ”’、Ｒ５５ＨおよびＲ，ｏが欠損していればＲ８，はＣＨａ２゜−（ＣＨ２）−１゜−ＣＯ−ＮＨでなければならない一更にもし、Ｒ６ □がＣＨ２２゜−（ＣＨ２）、□。−Ｃｏ−ＮＨであれば、Ａ”、Ｒ，、ＨおよびＲ４４は欠損していなければならない、更にもしＡ”、ＲＧ３ＨおよびＲｇ４が欠損していればＲ５２はＣＨ７２Ｄ　（ＣＨ２）　□ｏ　Ｃｏ　ＮＨでなければならない；更に、もしＲ６４がＣＨ２２０−（ＣＨ２）６１ｏ−ＶＩ２であれば、Ａ″夏、Ｒ，ＳＨおよびＶ”は欠損していなければならない；更にもしＡ” 、Ｒｇ、ＨおよびＶＩＯが欠損していればＲｇ４はＣＨ２２゜−（ＣＨ２）。、。−■′２でなければならない；またはその薬学的に受容可能な塩。

好適なペプチドの例は以下のものである：＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＣＩ　ｎ　−Ｃｌ　ｎ　−Ｐｈｅ　−Ｐｈｅ−（：　Ｉ　ｙ−ＬｅｕＬ［：ＣＨ２ −ＮＨ］Ｌｅｕ−ＮＨQ；Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌ　ｎ　−Ｇ　ｌ　ｎ　−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ’　［ＣＨ、−ＮＨコＬ、ｅｕ−Ｎ撃■|ＮＨｚ　：またはＤ−八ｒｇ−Ｐｒｏ−［、ｙｓ−Ｐｒｏ−ＧＩｎ−ＣＩｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ −Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ　Ｌ［ＣＲ，−ＮＨ］ＮＩｅ−Ｎ）１Q （ペプチド結合が還元されている非ペプチド結合はここでは“Ｌ［ＣＨｚ　ＮＨ］”または“１”の記号で表わされている）。

本発明の他の態様は式：％式％のサブスタンスＰ作用薬を特色としている。

本発明のＳＰ遮断薬は神経性炎症（例えば慢性関節リューマチ）、潰瘍性大腸炎、湿疹およびクローン病を含む疾患の患者の処置に有用である１本発明のＳＰ遮断薬は抗増殖剤としても有用である０例えば小細胞肺癌または線維芽細胞の増殖を含む疾患の処置１本発明のＳＰ遮断薬の抗増殖性はまたそれをダリア＃ｉ痕化の予防（神経再生を容易にする）に使用することを可能にしている０本発明の遮断薬の神経伝達への作用は、それらを非アヘン性鎮痛剤として使用することを可能にしている。非アヘン性鎮痛剤としてのその使用はアヘン応答からの回復を可能にする０本発明の遮断薬はまた例えば唾液腺または膵臓に働く抗分泌剤としても有用である。

上に与えた一般式において、Ｒ６Ｒ２，Ｒ７Ｒ１１Ｒｓｌ、Ｒ５２，Ｒ□−Ｒ６１またはＲ７゜−Ｒｇ２のどれかが芳香族、親油性基である場合、生体内活性が長く持続でき、本発明の化合物の標的組織への供給を容易にできる。

α−アミノ酸を同定する基（ピログルタメートの場合、下記参照）は不整α−炭素原子に結合されているα−カルボニル炭素原子５α−アミノ窒素原子またはＨ原子以外の原子または原子の群である１例を示すと、アラニンを同定する基はＣＨ３であり、バリンを同定する基は（ＣＨ３）２ＣＨであり、リジンを同定する基はＨ，Ｎ”（ＣＨｚ）、であり、フェニルアラニンを同定する基は（Ｃ６Ｈｓ　）ＣＨ，である、β−またはγ−アミノ酸の同定基は各々β−またはγ−炭素原子に結合されている類似の原子または原子の群である。アミノ酸の同定基は特定できないがα、βまたはγであろう、ピログルタメートの場合は同定基は−ＮＨ−ＣＯＣＨ２ＣＨ２−から成っている。

本発明の他の特色および利点はその好適な実施態様の以下の説明および請求の範囲から明らかになるであろう。

虹週な塞旌五狸凶凪囚最初に簡単に図面の説明を行う。

口図１はスバンチド。

Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ　−Ｌｙｓ　−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌ　ｎ　−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ　−ＮＲ、（■pネル）。

およびＳＰ。

八ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＣＩ　ｎ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ− ＣＩｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（右パネル）。

の偽ペプチドの膵豚房からのＳＰ−誘発アミラーゼ放出に対する効果を示している１対のグラフである。

図２は＃豚房からのＳＰ−誘発アミラーゼ放出に対する＾ｒｓｒＰｒｏ−Ｌｙｓ −Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉｎ　−に　Ｉｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇ　Ｉｙ−Ｌｅｕ’　［ＣＨ２−Ｎｕ］Ｌｅｕ−ＮＨ２の効果を示しているグラフである。

図３は膵豚房へのｌ２ｓＩ−ＢＨ−サブスタンスＰの結合を阻害する種々のＳＰおよびスバンチド偽ペプチドの能力を示している１対のグラフである。

図４は膵豚房への”’Ｉ−［Ｔｙｒ’３ボンベシンの結合を阻害するＳＰおよびスバンチド偽ペプチドの能力を示しているグラフである。

ここで本発明の好適な実施磨機の構造１合成および使用について説明する。

復遣本発明のペプチドはすべて修飾されている１例えば示された部分の少くとも１つの非ペプチド結合で、そこでは２つの残基の間の結合に関与する炭素原子がカルボニル炭素からメチレン炭素へ還元されている。この非ペプチド結合を得るペプチド結合還元法はＣｏｙらにより記載されている。米国特許出願第８７９，３４８号と、本出願と同様に同一の譲受人に譲渡された、ここに引例として包含されている１本発明のペプチドは薬学的に受容可能な塩の形で提供されるであろう。

好適な塩の例としては治療的に受容可能な有機酸とのもので、例えば酢酸、乳酸。

マレイン酸、クエ〉′酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはパモエ酸、同様に、タンニン酸またはカルボキシメチルセルロースのごとき高分子酸およびハロゲン化水素酸く例えば塩酸）、硫酸またはリン酸のごとき無機酸との塩。

ブス　マスＰ　のムサブスタンスＰ遮断薬＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉ　ｎ　−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ −［；　Ｉｙ−ＬｅｕＬ［ＣＦｌ、−Ｎ旧Ｌｅｕ−Ｄ。

の合或は以下のごとくである。他のサブスタンスルｇ似体は以下の合成法の適当な改変により製造できるであろう。

最初の工程は以下のごとき中間体八ｒＨ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ　−ＣＩ　Ｉ　ｎ　−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇ　！　ｙ−ＬｅｕＬ［ＣＩＩｚ−ＮＨコＬｅｕ−ベ塔Yヒドリフレアミンレジンの製造である。

塩化物イオン形のベンズヒドリルアミン−ポリスチレンレジン（ベガ　バイオケミカルズ　Ｉｎｃ、）（０，９７ｇ、０．５ミリモル）をベックマン９９０Ｂペプチド合成機の反応容器に入れ、以下の反応サイクルを実施するようにプログラムする：　（ａ）メチレンクロリド；　（ｂ）３３％トリトリオロ酢６　（ＴＦＡ）を含むメチレンクロリド（２回、各々１および２５分）；　（ｃ）メチレンクロリド；　（ｄ）エタノール：（ｅ）メチレンクロリド：および（ｆ）　１ｎ％トリエチルアミンを含むクロロホルム。

中和されたレジンはメチレンクロリド中、アルファーｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）−ロイシンおよびジイソプロピルカルボジイミド（各々１．５ミリモル）と１時間撹拌し、得られるアミノ酸レジンは次に上記洗浄プログラムの（ａ＞から（ｆ）の工程にかけ回転させる。ＦｅｈｒｅｎｔｚおよびＣａ５ｔｒｏの方法、５ｙｔｈｅｓ　ｉ　ｓ、ｐ、６７６　（１９８３）、により合成されたＢｏｃ−ロイシンアルデヒド（１，２５ミリモル）を５＋ｓｌの乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、レジンＴＦＡ塩懸濁液へ加え続いて１００ｍｇ（２ミリモル）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加する（ＳａｓａｋｉおよびＣｏｙ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　旦：１１９−１２１　（１９８７）、Ｃｏｙら前記文献）。１時間撹拌後、レジン混合はニンヒドリン反応（１分）陰性であることが観察され、遊７、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｒｎ、３０：１２８７の方法によりき成できるであろう。

離アミノ酸の完全な誘導体化を示している。

次のアミノ酸（１，５ミリモル）がジイソプロピルカルボジイミド（１，５ミリモル）の存在下連続的に結合され、生じるアミノ酸レジンは上と同じ方法で洗浄／脱保護工程（ａ＞から（ｆ）を通して回転さぜる：　Ｂｏｃ−ＧＩ　ｙ　（Ｂｏｃ−ａｎｙは６Ｍ過剰のｐ−ニトロフェニルエステルとして結合させる）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏａ−Ｇｉｎ、Ｂｏｃ−Ｇｉｎ、（Ｂｏｃ−Ｇｉｎは６Ｍ過剰のｐ−二トロフェニルエステルとして結合させる）、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ、Ｂｏｃ− Ｌｙｓ、Ｂｏｃ−ＰｒｏおよびＢｏｃ−Ａｒｇ、完成したレジンは次にメタノールで洗浄し、風乾する。

上記のレジン（１，６ｇ、Ｏ５５ミリモル）をアニソール（５輸Ｉ）および無水弗化水素（３５ｕｌ）と混合し、０℃で４５分撹拌する。過剰の弗化水素は乾燥窒素を通して迅速に蒸発させ、遊離ペプチドが沈殿するのでエーテルで洗浄する。

粗ペプチドを最小量の２Ｍ酢酸に溶解し、セファデックスＧ−２５のカラム（２゜５Ｘ９０ｃｍ）で、２Ｍ酢酸で溶出して精製し、続いてＶｙｄａｃ　Ｃ，。シリカ（１０−１５μｍ）のカラム（１，５Ｘ４５ｃｍ）の分収用中圧クロマトグラフィーにかけ、エルデックス　クロマトロール勾配溶出コントローラーを用いて０゜１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリルの直線勾配溶出で溶出される（流速１−１／分）、必要に応じ、類似体は同一のカラム上、必要なら勾配条件をわずかに修正して再クロマトグラフィーを行って更に精製される。ペプチドの均質度は薄層クロマトグラフィーおよび分析用逆相高速液体クロマトグラフィーにより評債され、純度は９７％またはそれ以上であった。アミノ酸分析は期待されたアミノ酸比を与えた。還元ペプチド結合の存在は、高速原子衝撃マススペクトルにより示された。類似体の各々は計算分子量に対応する分子イオンの良好な回収を示した。

スタチン、ＡＨＰＰＡ、ＡＣＨＰＡ、β−アミノ酸またはγ−アミノ酸残基はＢｏｃ−アミノ酸として結合させることにより天然α−アミノ酸残基と同じ方法で付加される。スタチンまたはＢｏｃ−スタチンはＲｉｃｈら、１９７８．Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４３：　３６２４；Ｒｉｃｈら（１９８８）Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ単独で測定された結合（総結合）、すべての実験において非飽和可能結合は総結ＡＣＨＰＡはＳ　ｃ　ｈ　ｕ　ｄ　ａら、１９８８．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　５３：８７３の方法に従って合成できるであろう。

ＢｏＣ−結合合成アミノ酸はツバ　バイオケミカルズ（スイス）、ビーエーゲム（トレランス、カリホルニア）およびカルパイオケム（サンジエゴ、カルホルニア）から入手可能である。

他の化き物も上記のごとくして製造され、作用素または遮断薬としての有効性は以下の試験プログラムにより試験された。

る。１匹の動物の膵臓からの分散豚房を１５０ｍ１の標準インキュベーション溶液に懸濁する。アミラーゼ放出は以前に記載されているごとくして測定された（Ｇａ　ｒ　ｄ　ｒｒ　ｅ　ｒら（１９７７）Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、２ヱＯ：４３９）、アミラーゼ活性はＣｅ５ｋａらの方法によりファデバス試薬を用いて決定された（Ｃｅｓｋａら（１９６９）ＣＩ　ｉｎ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、２６　：４３７およびＣｅ５ｋａら（１９６９＞Ｃｌ１ｎ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、２６：４４５）、アミラー分散膵豚房への１２ｓＴ−ボールトン−ハンター−３Ｐ　（ ”Ｊ−Ｂ″Ｈ−３Ｐ）の結きは以前に記載されているごとくして測定される（Ｊｅｎｓｅｎら（１９８４）Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、８０４　：１８１およびＪｅｎｓｅｎら＜１９８８＞Ａｒｎ、Ｊ、Ｐｂｙｓｉｏｌ、− λ旦４　：Ｇ３８３）、標準インキュベーション緩衝液中、０．１２５ｎＭ　” ５■−ＢＨ−ＳＰおよび０．１％バシトラシンを３７℃にて３０分間インキュベートする。”’Ｉ−ＢＨ−ＳＰの非飽和可能結合はインキュベーションに０．１２５ｎＭ　１２ＳＩ−Ｂ’Ｈ−３Ｐに加えて１μＭの非振ＮＳＰを含んでいる場合に豚房に付随する放射活性の量である。与えられたすべての値は飽和可能結合に対するものである。即ち”’Ｉ−ＢＨ−３Ｐ合の３０％未満であった。

ている方法を改良して製造された（Ｊｅｎｓｅｎら（１９７８）Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ　ヱ５：６１３９）、ヨードーゲン（ｍｇ）を５ｕｌのクロロホルムに溶解し、この溶液の５ｕｌ（１μｇのヨードーゲン）を窒素気流下バイアルへ移す、このバイアルへ５０μのＫＨｚＰＯ４（ｐＨ７，４）、合物を１Ｍジチオスレイトールを含むバイアルへ添加し、８０℃にて６０分間インキュベートした。ヨード化混合物は次に５ｅｐ−Ｐａｋカートリトリ上に置き、０．２５Ｍのテトラエチルアンモニウムホスフェート（ＴＥＡＰ）続いて５０％（容量／容量）アセトニトリル−０，２５Ｍ　ＴＥＡＰで溶出した　１２Ｓ■−［Ｔｙｒ’］ボンベシンは逆相高速液体クロマトグラフィー（）（ＰＬＣ）を用いて溶出して精製される。

は非ペプチド結合を含んでいる）が合成され、上記フェーズ１−フェーズ３に記載されている１つまたはそれ以上の検定法により試験された。サブスタンスＰの構造は＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ　−に　Ｉｎ　−［；　Ｉ　ｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇ　Ｉ　ｙ−Ｌｅｕ−Ｎｅｔ−ＮＦ１２である。

スパンチドはＳＰＯ顕似類似ある。スパンチドの構造はＤ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−に　Ｉ　ｎ　−Ｇ　Ｉ　ｎ　−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄ　−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ　−ＮＨ２で■驕B 分散膵豚房からのアミラーゼの放出の誘発または阻害は各々ＳＰ作作用素性またはＳＰ遮断薬活性の検定に使用された。１０ＭＭの濃度では１０のうちの９のＳＰおよびスバンチド誘導偽ペプチドは単独で存在した場合アミラーゼ放出の誘発を起こさなかった（表２）、１つのペプチド、＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ −（：Ｉｎ−Ｃ１ｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＧｌｙＬ［ＣＨｚ−Ｎｌ（］］Ｌｅｕ− Ｌｅｕ−ＮＨ２１０ＭＭ）■A ミラーゼ放出の３倍の増加を起こす作用薬活性を持っていたく表２）。作用薬活性のない９の偽ペプチドの各々についてＳＰ遮断薬としての活性が試験された。

１０μＭの濃度で、各々のスバンチド誘導偽ペプチド頂似体は１ｎＭ−ＳＰ−誘発アミラーゼ放出を阻害した（表２）。３つのＳＰ偽ペプチド＾ｒｇ−Ｐｒｏ− Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（：　Ｉ　ｎ−Ｇ　Ｉ　ｎ　−Ｐｈｅ　−Ｐｈｅ　−Ｇ　Ｉ　ｙ−Ｌｅｕ　’［ＣＨ２−ＮＨ］Ｌｅｕ　|ＮＨｚ　。

＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉ　ｎ　−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ｐｈｅ−ＰｈｅＬ［ＣＨ２−ＮＨＩＧＩ　ｙ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ−ＮＨ２■謔■ ＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｆ；　］　ｎ　−Ｇ　ｌｎＬ［ｃ）ｌ　２− ＮＨ］Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＣＩ　ｙ−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ−Ｎｌ撃■ が阻害を起こした（表２）。

ＳＰ−誘導アミラーゼ放出を阻害する各々のペプチドの相対的能力は阻害に対するペプチド用量の効果により決定された。用量−阻害研究は最大の半分の誘発を起こすＳＰ（１ｎＭ）の濃度を用いて９の偽ペプチドの各々について実施された（図１）、５つのスパンチド誘導偽ペプチドに対する結果は図１の左パネルに示されている。

Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−にＩｎ−ＧＩｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ− Ｄ−Ｔｒｐ−ＬｅｕＬ［ＣＨ２−ＮＨコＮ１ｅ−ＮＨ２はスパンチドと同程度に強力であって０．０３μＭで検出可能な阻害を起こし、１．８μＭで最大の半分の阻害を起こしたく表３）。

Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ４Ｉ　ｎ　−［；　Ｉｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−ＴｒｐＬ［ＣＨ２−ＮＨ］Ｌｅｕ−Ｎ　ｌｅ−Ｎg２はスバンチドより２倍効力が弱かった（ＩＣｓ。３．５μＭ１表３）。

Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＣＩｎ−にｌｎＬ［ｃＨ２−ＮＨ］Ｄ− Ｔｒｐ−Ｐｌ＋ｅ−Ｄ−丁ｒｐ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２はスパンチドより２．６倍効力が弱かった（ＩＣ５゜、４．７μＭ）、およびＤ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉ　ｎ　−Ｇ　Ｉ　ｎ　−Ｄ−ＴｒｐＬ［ＣＨ２−）ＩＨ］Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ　−Ｎ@ｌ　ｅ−ＮＨ２は３．５倍効力が弱＜（ＩＣｓ。、６．４μＭ）、およびＤ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ− Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−に　ｌ　ｎ　−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＰｈｅＬ［ＣＨｚ　 −ＮＨ］］Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｎ　Pｅ−ＮＯ，はスバンチドより１７倍（ＩＣｓ。、３０μＭ）効力が弱かった。

ＳＰ偽ペプチド類似体の結果は図１の右パネルに示されている。

＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−に　ｌ　ｎ−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ− Ｃａ　ｌ　ｙ−ＬｅｕＬ［ＣＨ２−ＮＨ］Ｌｅｕ−ＮＨ２は最も強力なＳＰ誘導体で０．３μＭで検出可能な阻害を、最大の半分の阻害を７゜１μＭで起こしたく表３．右）。

＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（：Ｉｎ−Ｃ１ｎ−Ｐｈｅ−ＰｈｅＬ［ＣＨ２−間］（：１ｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＬおよび＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉｎ　−Ｇ　ｌ　ｎＬ［ＣＨ２−ＮＨ］Ｐｈｅ−Ｐｈｅ（：　ｌ　ｙ　 −Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ　−ＮＨQはより効力が弱く、検出可能な阻害を１０μＭで起こした。それらは各々７倍および４６倍＾ｒｇ− １’ｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ：　Ｉ　ｎ　−ＣＩ　Ｉｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇ　Ｉ　ｙ−Ｌｅｕ　Ｌ［Ｃｔｌ　２−ＮＨ］Ｌｅｕ@−ＮＨ２より効力が弱かった（表３．右）。

＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ｃｌ　ｎ−ＰｈｅＬ［ＣＬ　− ＮＨ］Ｐｈｅ（：　Ｉ　ｙ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ−ＮＨ２はR０μＭの濃度にしても阻害活性を示さなかった（図１．右）、最も強力なＳＰ誘導偽ペプチド遮断薬は区２に示した。

＾ｒＨ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−に　Ｉ　ｎ　−Ｇ　Ｉｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ− Ｇ　Ｉ　ｙ−ＬｅｕＬ［ＣＨ２−ＮＨ”Ｊ　Ｌｅｕ−Ｎ）１Qであった。

最も強力なＳＰ誘導偽ペプチド遮断薬＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｆｌ：　Ｉｎ　−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ　−Ｇ　Ｉ　ｙ−ＬｅｕＬ［Ｃｔｌ２−ＮＨ］Ｌｅｕ−Ｎg２の阻害効果は図２に示しである１腺房をＳＰの濃度を増加させて一緒にインキュベートした。アミラーゼ放出は０．１ｎＭ　ＳＰで検出可能で１ｎＭ　ＳＰで最大の半分であり、１０ｎＭで最大であった（図２）。

＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ　−Ｃ；　ｌ　ｎ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｃ１ｙ−ＬｅｕＬ［ＣＩ　２−ＮＨコＬｅｕ−ＮＨｚ■Y加はＳＰ−誘発アミラーゼ放出の用量応答曲線の右方への平行移動を起こした。移動は添加した＾ｒｇ−Ｐｒｏ（、ｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉｎ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｐｈｅ　−Ｐｈｅ−Ｇ　ｌ　ｙ−ＬｅｕＬ［ＣＩ（ｚ−ＮＨ］Ｌｅｕ−ＮＨ凾■Z度に比例したが、最大応答は変化しなかった（図２）。

Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ　−Ｇ　Ｉｎ　−ＣＩ　ｎ−Ｄ−Ｔｒｐ− Ｐｂｅ−Ｄ　−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ　Ｌ［ＣＨ２−ＮＨＩＮ　Ｉ■|ＮＨ２は類似の結果を与えた（データは示されていない）。

ＳＰおよびスパンチド誘導票似体と膵豚房のＳＰレセプターとの相互作用は”５Ｉ−ＢＨ−８Ｐの豚房への結合を阻害するペプチドの能力により測定された（表３および図３参照）。

スパンチド誘導偽ペプチドはある範囲の効力を示した。

Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＣＩ　ｎ　−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ｄ−Ｔｒｐ− Ｐｈｅ　−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ　Ｌ［ＣＨ２−ＮＨＩＮ　Ｉ■|ＮＨ，は大体スバンチドの効力と等しく、０．０３μＭで検出可能な阻害および最大の半分の阻害を２．２μＭで起こした（図３．左２表３）。

Ｄ−八ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉ　ｎ　−Ｇ　Ｉｎ−Ｄ−Ｔｒｐ− Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ”［ＣＨ２−Ｎ１３　Ｌｅｕ　−Ｎ　Ｉ■|ＮＨ２およびＤ−＾ｒＨ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＣＩ　ｎ　−Ｇ　ＩｎＬ［Ｃｔｌ　２− ＮＨ］Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ　−Ｎ　Ｉ■|ＮＨ，はスバンチドより２倍効力が弱かった。

Ｄ−＾ｒ１１−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−１１＋Ｉｎ−Ｇｌｎ−Ｄ−ＴｒｐＬ［ＣＨ２−Ｎ同円＋ｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｎｌｌ■■Xバンチドより３倍効力が弱かった（Ｋｉ、６．３μＭ）。

Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−ｆｌ：Ｉｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＰｈｅＬ［ＣＨ２−ＮＨコＤ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨｚ■Xパンチドより７倍効力が弱かった（Ｋｉ、１４．７μＭ）（図３２表３）。

ＳＰ誘導偽ペプチドもまたある範囲の効力を示した。

＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−に　Ｉｎ　−（：　Ｉ　ｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ −Ｇ　Ｉ　ｙ−ＬｅｕＬ［ＣＨｚ　−ＮＨ］Ｌｅｕ−ＮＨ２■O．１．ｃｚＭで検出可能な阻害を、３μＭで最大の半分の阻害を起こした。

Δｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＣＩｎ　−に　Ｉｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇ　ｌｙＬ［ｃＨ２−ＮＨ］Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−）４Ｈ２は、効力■P．５倍弱く＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｃ１ｎ−Ｇｉｎ−Ｐｈｅ−ＰｈｅＬ［ＣＩ（２−Ｎ旧Ｃ１ｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２は２０倍弱い効力であり、＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＣＩｎ　−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ｐｈｅ’［ＣＨ２− Ｎ）Ｉ］Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨｚおよび＾ｒＨ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＧＩ　ｎ−Ｃｌ　ｎ’［ｃｔ１２−ＮＨ］Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＧＩ　ｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２は＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｃ：　Ｉ　ｎ −Ｇ　Ｉ　ｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−（：　Ｉ　ｙ−ＬｅｕＬ［Ｃ）１２−ＮＨ］Ｌｅｕ−ＮＨQより６２倍以上効力が弱かった。

以前に研究されたｓｐａ似体と異なり、本発明のペプチドはＳＰレセプターに対して特異的である。

＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ　−Ｇ　ｌ　ｎ　−Ｇ　Ｉ　ｎ　−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇ　Ｉ　ｙ−Ｌｅｕ　’　［ＣＨ２−ＮＨコＬｅｕ−mＨ２の種々の膵臓分泌促進物質により生じるアミラーゼの放出を阻害する能力が試験された（表４）。

Δｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（：Ｉｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ −Ｌｅｕ’［ＣＨ２−ＮＨ］Ｌｅｕ−ＮＨ，（２０μＭ　）■r Ｐにより誘発されるアミラーゼ放出を阻害したが、ボンベシン、ＣＣＫ−８，カルバコール、ＶＩＰ、セクレチン、ＣＧＲＰ　Ａ２３１８７またはＴＰＡ誘発アミラーゼ放出は変化させなかった。

最も強力なレセプター遮断薬の、膵豚房のボンベシンレセプターに対する”５Ｉ −［Ｔｙｒ’］ボンベシンの結合を阻害する能力を試験した。スバンチドは以前に報告されているごと（（Ｊｅｎｓｅｎら（１９８８）、Ａｍ、Ｊ、Ｐｈｙｓ　ｉｏ　１．１５Ａ：Ｇ３８３）　１２Ｊ−［Ｔｙｒ’ｌボンベシンの結合を阻害し、最大の半分の阻害を３±１μＭで、完全阻害を１００μＭで起こす（図４）。

Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉ　ｎ　−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｄ−Ｔｒｐ −Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ　−Ｌｅｕ　’　［ＣＨ２−ＮＨＩＮ@Ｉ　ｅ　−ＮＨ２は１２５ニー［Ｔｙｒ″］ボンベシン結合を阻害したがスバンチドのより３倍効力が弱く、１０μＭで最大の半分の阻害を起こしたくスパンチドに比較してｐ＜ｏ、０５）（図４）。

＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉｎ　−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ− ＣＩ　ｙ−Ｌｅｕ　’［ＣＨ２−ＮＨコＬｅｕ−Ｎ）１２はR０μＭまでは検出可能な阻害を起こさず、３００±２０μＭのＫｉ計算値を持っていた。スバンチドおよびＤ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−［；　！　ｎ　−Ｇ　Ｉ　ｎ　−Ｄ−Ｔｒｐ　−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ　Ｌ［Ｃｔｌ２−ＮＨhＮ　Ｉ　ｅ−ＮＨ２は１２ＳニーＢＨ−８Ｐと比較して＋２Ｊ　［Ｔｙｒ’］ボンベシン結合を阻害するための親和力が３−から１０倍低かった。”５Ｉ−［Ｔｙｒ’］ボンベシンの結合を阻害する＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−［１＋　Ｉｎ−ＧＩｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ −Ｇｌ　ｙ−ＬｅｕＬ［ＣＨ２−ＮＨ］Ｌｅｕ−ＮＨ２の能力は■■ ”’Ｉ−ＢＨ−３Ｐの結合を阻害する能力より７０倍低かった。

便ｍ本発明のペプチドは慣用的な様式（例えば、経口的に、非経口的に、皮膚を通して、あるいは粘膜を通して）のひとつにおいて、生物的に分解しろる生物的に適合しうるポリマーを使用する徐放性の剤とし、あるいはミセル、ゲルおよびリポソームを使用する部位からの放出により哺乳顕、特にヒトに対して投与される。

ペプチドはヒト患者に対して０．５μｇ／ｋｇ／日から５μｇ／ｋｇ／日の薬剤量で投与されうる。

表１．生物学的に活性のあるさまざまなペプチドの５つのカルボキシル末端残基ベプ　ド　ルボ　シル１１泗−− ボンベシン　−Ｖａｔ　−Ｃｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２二二−ロメジンーβ　−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＮＨ２二二一口メジン −Ｃ−Ｖａｌ−Ｃ１ｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｅｔ−Ｎ）１２リドリン　−Ｖａｌ −Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｎｅｔ−ＮＨ２ニューロキニン−Ａ　−Ｐｈｅ−Ｖａｌ　−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２二二−ロキニンーＢ　−Ｐｈｅ−Ｖａｔ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｎｅｔ−ＮＨ２サブスタンスＰ　−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｎｅｔ−ＭＨ２原型のタチキニン配列　−Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｎｅｔ−ＮＨ２（Ｘｌｉ分岐シタ脂肪族＆７＋Ｌ１ｔｌ芳香族のアミノ酸残基を表？）轟２．さまざまなＳＰおよびスパンチド由来の偽ペプチドの基礎およびＳＰ刺激アミラーゼ放出に対する効果無添加　３．４＋０．５　６．６±０．７＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｃｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−３，１ｔ０．７　４．３ｔ０．５京Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＬｅｕＬ［ＣＨ２−８８コＬｅｕ−ＮＨｚ（１０μｍ４）＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ −Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−１０，４ｔ１．Ｏ＊＊　Ｎｔ−アゴニストＰｈｅ−にｌｙ’［ｃＨａ−Ｎ）Ｉ］Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨｚ（１０μＭ＞八ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−にＩｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ’　３．１ｔ１．０　５．４ｔ０．７車［Ｃ１１ｔ−ＮＨ］ＣＩｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＯｘ（１０μＭ＞＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−［；Ｉｎ−Ｃ１ｎ−Ｐｈｅ　３．８ｔＯ，７６，４±０．３’［ＣＦｌ、−ＮｉｌコＰｈｅ−Ｃ１ｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＦＩｚ（１０μＭ）＾ｒｇ−Ｐｒｏ−［、ｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−ＣＩｎ’［ＣＨ２−ＮＦｆｌ　３．１±０．９　６．１＋１．ＯｌＰｈｅ−Ｐｈｅ− Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２（１０，ｃｚＭ）Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ −Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃ１ｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−３，８ｔｈＯ，０５３，６±０．１車Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＬｅｕＬＣＣＨｚ−ＮＨＥＮＩｅ−ＭＨｚ（１０ｔｔＭ）Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ− ３，９ｔ０．８　４．２±０．２”Ｄ−ＴｒｐＬ［ＣＨｚ−Ｎｕ］Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＭＨｚ（１０μＭ）Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｌｎ −Ｄ−Ｔｒｐ−４，０±０．５　５．６＝０．８車ＰｈｅＬ［ＣＨｚ−ＮＨ］Ｄ −Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ，（１０μＮ）Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ− Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃ１ｎ−Ｄ−ＴｒｐＬ　４．１＋０．５　４．８ｔ１．２＊［ＣＨ，−Ｎ）１コＰｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−８１（２（１０，ｃｚＭ）Ｄ−＾ｒｇ”Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｉｎ−ＧＩｎ’［ＣＨ，−ＮＨ３３，８ｔ０．３　４．５＋０．８１Ｄ−Ｔｒ　−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒ　−Ｌｅｕ− Ｎｌｅ−ＮＯ１０Ｍヒ　＊ＳＰ単独よりも著しく低い（ｐ＜０．０５）＊＊無添加よりも著しく高い（ｐｒｏ、０１）膵臓豚房は１ｎＭ　ＳＰおよび１０μＨの濃度のさまざまなＳＰおよびスバンチドの偽ペプチドとともに単独であるいは混合して３７℃で３０分間インキュベートした。アミラーゼの放出は膵臓豚房の中でインキュベーションの開始がらその間中に細胞外に放出されたアミラーゼ活性のパーセントで表示されている。値は少なくとも独立した５回の実験の平均値± ＩＳＥＭである。それぞれの実験において、それぞれの値は２つの平均値を表す、略語：ＮＴ−アゴニストコアゴニストであるためにアンタゴニストとして試験されなかった。

３ｐ、ＳＰ、スパンチドおよび偽ペプチドが”Ｉ−ＢＨ−３Ｐの結合あるいはＳＰ刺激アミラーゼ放出を阻害する能力ペプチド　＋２’Ｉ−ＢＨ−ＳＰ　ＩＮｍｓｐｇＩ激アミテーモの４　のＫｌ＆る＋＋ｕＫｍ（８Ｍ＞　ＩＣ，。（μＮ）＾ｒＨ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｃｌｎ−Ｐｈｅ−４，３＋０．３　７．１＋０．９’Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＬｅｕＬ［ＣＩ＋２−ＮｔｌコＬｅｕ−ＮＨ２＾ｒＨ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−５，６±２．２　Ｎｏ−７１＝ストＰｈｅ−ＧＩｙ’［ＣＩ（２−ＮＨコＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＴ。

＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−２６５，０ｔ８９．０　＞３゜’［ＣＨ２−ＮＨ］Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−にＩｎ−ＧＩｎＬ［ＣＩ２　３１０．０ｆ８８．０　＞３Ｏ−ＮｉｌコＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＲ。

値は平均値±ＳＥＭである。ＳＰのＫｄ値は＋２５１ラベルされたＳＰの結合のスカチャード分析から得られる。”’Ｉ−ＢＨ−３Ｐの結合からのアゴニストあるいはアンタゴニストのＫｌ値は式：　Ｋ、＝　（Ｒ／１−Ｒ）（ＳＢ／Ｓ＋Ａ）により得られる、但しＲはＢが存在しないときに得られるそれらの分数として表されるアンタゴニスト（Ｂ）存在下における”５ニーＢＨ−９Ｐの観察された飽和可能な結合である；Ａは＋２５１−ＢＨ−３Ｐ　（０，１２５μＭ）の濃度である。Ｂはアンタゴニストの濃度、Ｓはスカチャード分析により決定されたＳＰのＫｄである。Ｎｏ−アゴニス）−＝単独で存在しているときのアゴニスト活性のために阻害活性を試験しなかったペプチド。

去」０．＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉ　ｎ　−ＣＩ　ｎ−Ｐｈｅ− Ｐｈｅ−Ｇ　Ｉｙ−Ｌｅｕ’［ＣＨ２−ＮＯ］Ｌｅｕ−ＮＨ嘯■■■■■ な分泌促進物質により刺激されたアミラーゼ放出に影響する能力無添加　２．７ ±０．４　２．３＋０．３サブスタンスＰ　（ｉｎｆ’り　８．７ｉ１．８　４．３±０．５事ＣＣＫ−８（０，１ｎＨ）　１９．７ｉ４，２　２１．６ｔｈ４．９ボンベシン（０，３ｎＭ）　１４．８ｔｈ４．１　１４．３±３．１カーバコール（１０μＭ）　２２．７±４．１　２０．７±４，３ＶＩＰ（０，３μＭ）　２０．５±３．５　１８．９±４，２セクレチン（０，１ｎＭ）　１８．９ ±３．６　１８．８±４．１ＣＯＲＰ　（０，１ｎＭ）　１２．１±３．３　１２．０＋３．９Ａ２３１８７（０，１ｎＭ）　９．９±１．５　１１．６±１．６ＴＰＡ　Ｏ，Ｉ　Ｍ　３２．２±５．７　３０．２±５．６ｎ分泌促進物質単独の場きより著しく低い（ｐｒｏ、００１）膵ｌｉＩｉｗＡ房はさまざまな膵臓の分泌促進物質あるいは＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−にＩｎ−Ｇｌｎ−Ｐｂｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＬｅｕＬ［ＣＲ２−ＮＨコＬｅｕ−Ｎｌ（ｚとともに３０分間３７℃でインキュベートした。それぞれの実験において、それぞれの値は２つの値の平均で表され、結果は少なくとも４回の独立した実験からの平均値± ＩＳＥＭで表される。略語：それぞれＣＣＫ−８，コレシストキニンのＣ０ＯＨ末端のオクタペプチド、ｖｒｐ。

血管に作用する腸のペプチド、Ｃ０ＲＰ、カルシトニン遺伝子関連のペプチド；Ａ２３１８７およびＴＰＡ、１．２−ｏ−テトラデカノイルフォルボール１，３ −アセテート。

皿の皿量他の態様は以下の請求の範囲に記載されている。

ＳＰ刺激アミラーゼ放出（パーセント対句第２図サブスタンス　Ｐ（ＬＯＧＭ）１２’　ｌ−Ｂ１−３Ｐ結合（パーセント対句手続補正書坊炙平成　４年　２月／？日国

Claims

【特許請求の範囲】

１．標的細胞上のリセブターへの結合に必要な結合部位および活性部位を持ち、以下の修飾、（ａ）前記活性部位のアミノ酸残基と隣接するアミノ酸残基との間のペプチド結合に代わる非ペプチド結合、（ｂ）前記活性部位の２つの天然に存在するアミノ酸残基の代わりのスタチンあるいはＡＨＰＰＡあるいはＡＣＨＰＡあるいはβ−アミノ酸あるいはγアミノ酸残基、（ｃ）活性部位内におけるアミノ酸の欠失および活性部位外のアミノ酸残基の修飾、あるいは（ｄ）下記の天然に存在する、生物学的活性のあるペプチドの天然のＮ末端アミノ酸残基ではないＮ末端アミノ酸残基の存在、のうちの一つをもつ天然に存在する、生物学的活性のあるサブスタンスＰのアナログである直鎖状ペプチド。
２．前記アナログが前記リセプターに結合でき、その結果前記の天然に存在するペプチドの拮抗的な阻害剤として作用することができおよび、前記の修飾のうちの一つにより前記の天然に存在するペプチドのインビボの活性を示すことができないような請求項１に記載のサブスタンスＰのアナログである直鎖状ペプチド。
３．前記のペプチドの活性部位が前記直鎖状ペプチドのカルボキシル末端側半分にあり、以下の修飾、（ａ）前記活性部位のアミノ酸残基と隣接するアミノ酸残基との間のペプチド結合の代わりに非ペプチド結合、（ｂ）前記活性部位の２つの天然に存在するアミノ酸残基の代わりのスタチンあるいはＡＨＰＰＡあるいはＡＣＨＰＡあるいはβ−アミノ酸あるいはγアミノ酸残基、（ｃ）活性部位内におけるアミノ酸の欠失および活性部位外のアミノ酸残基の修飾、あるいは（ｄ）下記の天然に存在する、生物学的活性のあるペプチドの天然のＮ末端アミノ酸残基ではないＮ末端アミノ酸残基の存在、のうちの一つをもつ前記アナログの結合に必要な結合部位および活性部位を持つ、天然に存在する、生物学的活性のあるサブスタンスＰのアナログである請求項１に記載の直鎖状ペプチド。
４．前記ペプチドの活性部位が前記直鎖状ペプチドのカルボキシル末端側半分にあり、以下の修飾、（ａ）カルボキシル末端と隣接するアミノ酸残基との間のペプチド結合の代わりの非ペプチド結合、（ｂ）天然に存在するカルボキシル末端と隣接するアミノ酸残基の代わりのスタチンあるいはＡＨＰＰＡあるいはＡＣＨＰＡあるいはβ−アミノ酸あるいはγアミノ酸残基、のうちの一つを持った請求項１に記載の直鎖状ペプチド。
５．天然に存在する、生物学的活性のあるサブスタンスＰのアナログであり、以下の修飾、（ａ）前記活性部位のアミノ酸残基と隣接するアミノ酸残基との間のペプチド結合の代わりの非ペプチド結合、（ｂ）前記活性部位の２つの天然に存在するカルボキシル末端の代わりのスタチンあるいはＡＨＰＰＡあるいはＡＣＨＰＡあるいはβ−アミノ酸あるいはγアミノ酸残基、のうちの一つを持った請求項１に記載の直鎖状ペプチド。
６．前記アナログが天然に存在するサブスタンスＰに対して少なくとも２５％の相同性を持つ請求項５に記載のサブスタンスＰのアナログ。
７．前記アナログが天然に存在するサブスタンスＰに対して少なくとも５０％の相同性を持つ請求項５に記載のサブスタンスＰのアナログ。
８．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ１＝アミノ酸Ａｒｇ，Ｌｙｓ，あるいはＬｙｓ−ε−ＮＨ−Ｒ２０｛式中、Ｒ２０はＨ，Ｃ１−１２アルキル、Ｃ７−１０フェニルアルキル、ＣＯＥ１０（式中、Ｅ１０はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−２０アルケニル、Ｃ３−２０アルキニル、フェニル、ナフチル、あるいはＣ７−１０フェニルアルキルである），あるいはＣ１−Ｃ１２アシルのいずれかである１のいずれか一つのＤ型あるいはＬ型異性体を表すか；あるいは欠失している；Ａ２＝アミノ酸ＰｒｏのＤ型あるいはＬ型異性体を表すか；あるいは欠失している；Ａ３＝アミノ酸Ｌｙｓ，あるいはＬｙｓ−ε−ＮＨ−Ｒ２２｛式中、Ｒ２２はＨ，Ｃ１−１２アルキル、Ｃ７−１０フェニルアルキル、ＣＯＥ１２（式中、Ｅ１２はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−２０アルケニル、Ｃ３−２０アルキニル、フェニル、ナフチル、あるいはＣ７−１０フェニルアルキルである）、あるいはＣ１ −Ｃ１２アシルのいずれかである｝のいずれか一つのＤ型あるいはＬ型異性体を表すか；あるいは欠失している；Ａ４＝アミノ酸ＰｒｏのＤ型あるいはＬ型異性体を表すか；あるいは欠失している；Ａ５＝アミノ酸【配列があります】（式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である），ｐ−Ｘ −Ｐｈｅ（式中、ＸはＦ，Ｃ１，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である）のいずれか一つのＤ型あるいはＬ型異性体を表すか；あるいは欠失している；Ａ６＝アミノ酸【配列があります】【配列があります】（式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である），またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である）のいずれか一つのＤ型あるいはＬ型異性体を表す；Ａ７＝アミノ酸【配列があります】（式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である），またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である）のいずれか一つのＤ型あるいはＬ型異性体を表す；Ａ８＝アミノ酸【配列があります】（式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である），またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である）のいずれか一つのＤ型あるいはＬ型異性体の同定グルーブを表す；Ａ９＝アミノ酸【配列があります】（式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である），またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中，ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である）のいずれか一つのＤ型あるいはＬ型異性体を表す；Ａ１０＝アミノ酸【配列があります】，シクロヘキシル【配列があります】（式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である），またはｐ−Ｘ− Ｐｈｅ（式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である）のいずれか一つのＤ型あるいはＬ型異性体の同定グループを表す；Ａ１１＝アミノ酸【配列があります】（式中，ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である），またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中，ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である）のいずれか一つのＤ型あるいはＬ型異性体の同定グループを表すか；あるいは欠失している；それぞれのＲ１およびＲ２は独立してＨ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ７−１０フェニルアルキル，Ｅ１４がＣ１−２０アルキル，Ｃ３−２０アルケニル，Ｃ３−２０アルキニル，フェニル，ナフチル，あるいはＣ７−１０フェニルアルキルであるＣＯＥ１４，Ｃ１−１２アシルのうちのいずれかを表すか、あるいは欠失しており、そしてＲ１およびＲ２は上記のペプチドのＮ末端アミノ酸のαアミノＮ原子に結合しており、但しＲ１あるいはＲ２のうちの一つがＣＯＥ１４である時には、他方はＨでなければならず；Ｒ３はＨあるいはＣ１−１２アルキルであり；Ｒ５はＣＨＺ１０−（ＣＨ２）ｎ１−Ｖ２，ＣＨ２−ＮＨ，ＣＨ２−Ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２，ＣＨ２−ＣＯ，またはＣＯ−ＣＨ２のうちの一つであり｛ここでＶ２は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は独立してＨ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ７−１０フェニルアルキル、あるいはＣ１２−２０ナフチルアルキルである）のいずれかであり；ｎ１は１または０であり；Ｚ１０はＨまたはＯＨである｝；Ｒ６はＣあるいはそしてＶ１は次式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中，Ｒ１０，Ｒ１１，およびＲ１２は各々独立してＨ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ７−１０フェニルアルキル，あるいはＣ１２−２０ナフチルアルキルである）のうちのいずれかを表すかあるいは欠失しており；但しＲ５がＣＨＺ１０−（ＣＨ２）ｎ１−Ｖ２であるときは、Ａ１１，Ｒ６Ｈ，およびＶ１は欠失していなければならず；さらにＡ１１，Ｒ６Ｈ、そしてＶ１が欠失している場合、Ｒ５はＣＨＺ１０−（ＣＨ２）ｎ１−Ｖ２でなければならず；さらにＡ５がＡｓｐ，Ａ６がＳｅｒ，Ａ７がＰｈｅ，Ａ８がＶａｌ，Ａ９がＧｌｙ，Ａ１０がＬｅｕ，Ａ１１がＬｅｕ，そしてＲ５がＣＨ２ＮＨである場合、Ａ１，Ａ２，Ａ３，あるいはＡ４のうちの少なくとも一つは存在しなければならない。］で表される化合物あるいはその薬剤学的に受容され得る塩である請求項５に記載のサブスタンスＰのアナログ。
９．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ２１＝アミノ酸Ａｒｇ，Ｌｙｓ，あるいはＬｙｓ−ε−ＮＨ−Ｒ■０｛式中、Ｒ３０はＨ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ７−１０フェニルアルキル，ＣＯＥ２０（式中、Ｅ２０はＣ１−２０アルキル，Ｃ３−２０アルケニル，Ｃ３−２０アルキニル，フェニル，ナフチル，あるいはＣ７−１０フェニルアルキルである）、あるいはＣ１−Ｃ１２アシルのうちの一つである｝のいずれか一つのＤ型あるいはＬ型異性体を表すか；あるいは欠失している；Ａ２２＝アミノ酸ＰｒｏのＤ型あるいはＬ型異性体を表すか；あるいは欠失している；Ａ２３＝アミノ酸Ｌｙｓ，あるいはＬｙＳ−ε−ＮＨ−Ｒ３２｛式中、Ｒ３２はＨ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ７−１０フェニルアルキル，ＣＯＥ２２（式中、Ｅ２２はＣ１−２０アルキル，Ｃ３−２０アルケニル，Ｃ３−２０アルキニル，フェニル，ナフチル，あるいはＣ７−１０フェニルアルキルである）、あるいはＣ１−Ｃ１２アシルのうちの一つである｝のいずれか一つのＤ型あるいはＬ型異性体を表すか；あるいは欠失している；Ａ２４＝アミノ酸ＰｒｏのＤ型あるいはＬ型異性体を表すか；あるいは欠失している；Ａ２５＝アミノ酸【配列があります】（式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である），ｐ−Ｘ −Ｐｈｅ（式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である）のいずれか一つのＤ型あるいはＬ型異性体の同定グループを表わすか；あるいは欠失している；Ａ２６＝アミノ酸【配列があります】シクロヘキシルＡｌａ，あるいはＡｓｎのいずれか一つのＤ型あるいはＬ型異性体の同定グループ；Ａ２７＝アミノ酸Ｄ−Ｔｒｐの同定されたグループ；Ｌｅｕ，Ｐｈｅ，あるいはシクロヘキシルＡｌａのいずれか一つのＤ型あるいはＬ型異性体の同定グループを表わすか；あるいは欠失している；Ａ２８＝アミノ酸【配列があります】（式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である），ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である）のいずれか一つのＤ型あるいはＬ型異性体を表すか；あるいは欠失している；Ａ２９＝アミノ酸Ｄ−Ｔｒｐの同定グループ；Ｌｅｕ，Ｐｂｅ，シクロヘキシルＡｌａのいずれか一つのＤ型あるいはＬ型異性体の同定グループ；Ａ３０＝アミノ酸【配列があります】，シクロヘキシル【配列があります】（式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である），ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である）のいずれか一つのＤ型あるいはＬ型異性体の同定グループを表わすか；あるいは欠失している；Ａ３１＝アミノ酸【配列があります】（式中，ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である），ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中，ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３である）のいずれか一つのＤ型あるいはＬ型異性体の同定グループを表わすか；あるいは欠失している；それぞれのＲ５１およびＲ５２は独立してＨ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ７−１０フェニルアルキル，Ｅ２４がＣ１−２０アルキル，Ｃ３−２０アルケニル，Ｃ３−２０アルキニル，フェニル，ナフチル，あるいはＣ７−１０フェニルアルキルであるＣＯＥ２４，Ｃ１−１２アシルのうちのいずれかを表すか、あるいは欠失しており、そしてＲ５１およびＲ５２は上記のペプチドのＮ末端のアミノ酸のαアミノＮ原子に結合しており、但しＲ５１あるいはＲ５２のうちの一つがＣＯＥ２４である時には、他方はＨでなければならず；Ｒ５３はＣ，あるいは欠失している；Ｒ５５およびＲ６１は各々独立してＣである；Ｒ５７，Ｒ５９，Ｒ６３，およびＲ６５は各々独立してＣあるいは欠失しているかのいずれかである；Ｒ５４はＣＯ−ＮＨ，ＣＯ−ＮＣＨ３，あるいは欠失している；Ｒ５６およびＲ６２は各々独立してＣＯ−ＮＨ，ＣＨＺ２０−（ＣＨ２）ｎ１０−ＣＯ−ＮＨ（式中、ｎ１０は１または０であり；Ｚ２０はＨまたはＯＨである），ＣＨ２−ＮＨ，ＣＨ２−Ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２，ＣＨ２−ＣＯ，あるいはＣＯ−ＣＨ２のいずれかである；Ｒ５８はＲ６■がＨあるいはＣ１−１２アルキルであるＣＯ−ＮＲ６９，ＣＨＺ２０− （ＣＨ２）ｎ１０−ＣＯＮＨ，ＣＨ２−ＮＨ，ＣＨ２−Ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２，ＣＨ２−ＣＯ，ＣＯ−ＣＨ２のいずれかを表すか、あるいは欠失している；Ｒ６０はＣＯ−ＮＨを表すか、あるいは欠失している；Ｒ６４はＣＯ−ＮＨ，ＣＨＺ２０−（ＣＨ２）ｎ１０−Ｖ１２，ＣＨ２−ＮＨ，ＣＨ２−Ｓ，ＣＨ２−ＣＨ２，ＣＨ２−ＣＯ，ＣＯ−ＣＨ２を表すか、あるいは欠失しており、その際Ｖ１２は次式：▲数式、化学式、表等があります▼あるいは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、それぞれのＲ７０，Ｒ７１，およびＲ７２は独立してＨ，Ｃ１− １２アルキル，Ｃ７−１０フェニルアルキル，あるいはＣ１２−２０ナフチルアルキルである）の基であり；そしてＶ１０は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼（式中、それぞれのＲ６６．Ｒ６７，およびＲ６８は独立してＨ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ７−１０フェニルアルキル，あるいはＣ１２−２０ナフチルアルキルを表す）の基を表すかまたは欠失している；但しＲ５６，Ｒ５８，Ｒ６２，あるいはＲ６４のうちの少なくとも一つはＣＯ−ＮＨあるいはＣＯ−ＮＲ６９のいずれかではない；さらにＲ５６がＣＨＺ２０−（ＣＨ２）ｎ１０−ＣＯ−ＮＨであるならばＡ２７，Ｒ５７Ｈ，およびＲ５８は欠失していなければならず；さらにＡ２７，Ｒ５７Ｈ，およびＲ５８が欠失しているならばＲ５６はＣＨＺ２０−（ＣＨ２）ｎ１０−ＣＯ−ＮＨでなければならず；さらにＲ５８がＣＨ２０−（ＣＨ２）ｎ１０−ＣＯ−ＮＨであるならばＡ２３，Ｒ６３Ｈ，およびＲ６０は欠失していなければならず；さらにＡ２８，Ｒ５９Ｈ，およびＲ６０が欠失しているならばＲ５６はＣＨＺ２０−（ＣＨ２）ｎ１０−ＣＯ−ＮＨでなければならず；さらにＲ５２がＣＨＺ２０−（ＣＨ２）ｎ１０−ＣＯ−ＮＨであるならばＡ３０，Ｒ６３Ｈ，およびＲ５４は欠失していなければならず；さらにＡ３０，Ｒ６３Ｈ，およびＲ６４が欠失しているならばＲ６２はＣＨＺ２Ｏ−（ＣＨ２）ｎ１０−ＣＯ −ＮＨでなければならず；さらにＲ６４がＣＨＺ２０−（ＣＨ２）ｎ１０−ＣＯ −Ｖ１２であるならばＡ３１，Ｒ６５Ｈ，およびＶ１０は欠失していなければならず；さらにＡ３１，Ｒ６５Ｈ，およびＶ１０が欠失しているならばＲ６４はＣＨＺ２Ｏ−（ＣＨ２）ｎ１０−Ｖ１２でなければならない。］で表される化合物あるいはその薬剤学的に受容され得る塩である請求項５に記載のサブスタンスＰのアナログ。
１０．式：【配列があります】で表される請求項９に記載のサブスタンスＰのアナログ。
１１．式：【配列があります】；あるいは −Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｄ【配列があります】で表される請求項１０に記載のサブスタンスＰのアナログ。