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JPH04505022A - 診断または治療に使用する放射性同位元素で標識した蛋白質 - Google Patents

診断または治療に使用する放射性同位元素で標識した蛋白質

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JPH04505022A
JPH04505022A JP3502908A JP50290890A JPH04505022A JP H04505022 A JPH04505022 A JP H04505022A JP 3502908 A JP3502908 A JP 3502908A JP 50290890 A JP50290890 A JP 50290890A JP H04505022 A JPH04505022 A JP H04505022A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 診断または治療に使用する放射性同位元素で標識した蛋白質背景 放射性同位元素で標識された抗体は、多様な診断および治療の医療処置に利用さ れる。ポリクロナール抗体と比較してモノクロナール抗体の増加された特異性は 、放射性同位元素のような診断または治療物質を生体内の所望の標的部位まで運 搬するために、それらをさらにより有用にする。例えば癌細胞のような所望する タイプの標的細胞に特異的であるモノクロナール抗体が、その抗体に付着された 治療用放射性核種を標的細胞に運搬するために使用されてもよ（、それによって 望ましくない標的細胞の根絶をおこす。代わりに、診断的に有効な放射性核種が 付着しているモノクロナール抗体を投与してもよく、そこにおいて放射性同位元 素で標識された抗体が標的組織に集まる。慣用の診断処置がそれから患者内の標 的部位の存在を検出するのに使用されてもよい＠ 抗体のような蛋白質を放射性同位元素で標識する１つの方法は、放射性核種金属 キレートのその蛋白質への付着を含む。多様な化学構造を有するキレートはこの 目的のために開発されている。このようなキレートの有用性は例えば、キレート 内に結合している放射性核種の安定性およびキレートと所望する蛋白質との反応 性のような多くの要因による。所望する放射性核種金属キレートを作るために、 そのキレート化物を放射性同位元素を使って標識する有効性はまた、重要である 。他の考慮はその放射性同位元素で標識された抗体の生体内分布と生体内でのそ の異化生成物である。非標的組織における局在性は、投与されつる治療用の放射 性同位元素で標識された抗体の全投与量を限定し、それによってその治療効果を 減少する。診断処置では非標的組織における局在性は、望ましくないバックグラ ウンドを起こし、および／または誤診となるかもしれない。抗体のような蛋白質 を放射性同位元素で標識するために使用される放射性核種金属キレートのこれら のおよび他の特性においての改良に要求が残る。
発明の要約 本発明はキレート化物、その対応する放射性核種金属キレート、およびそれらで 放射性標識されるターゲツティング分子を提供する。
本発明の放射性同位元素で標識された蛋白質は多様な検定、および生体内の診断 および治療の処置に使用される。その蛋白質は、例えば、癌細胞に結合するモノ クロナール抗体である。
本発明の化合物は、下記式の化合物を含み、（上記式中、 ｍはＯまたはｌであり； Ｒ３はＨまたはＣＨ，を表し； Ｘは０またはＳを表し； それぞれのＲ１は独立に、Ｈ，ＣＨｔ　ＯＨ，ＣＨｓ　、（ＣＨｔ　）−−ＣＯ ＮＨｔ、および−（ＣＨｆｆｉ’）、−ＣＯＯＨから選ばれ、式中ｎは０から約 ２であり、少な（とも１つのＲ８置換基は−（ＣＨｚ）−−ＣＯＯＨであり： Ｔ゛およびＴはそれぞれ水素またはイオウの保護基を表し；Ｒ１はスペーサーを 表し；および Ｐはターゲツティング分子または結合基を表し）：（上記式中、ｐは０または１ であり； Ｒ′の１つは、　ＣＨＲ＋　（ＣＨｔ）−Ｘ　ＣＯ，ＲＩ　Ｐを表し、■または 複数の他はＨ，ＣＨｚ、ＣＨ，ＯＨ１（ＣＨｔ）−−ＣＯＮＨ，および−（ＣＨ ｚ　）、−ＣＯＯＨから選ばれ、式中ｎは０から約２であり； ｍは０または１であり； Ｒ３はＨまたはＣＨ，を表し； ＸはＯまたはＳを表し； Ｔは水素またはイオウの保護基を表し；Ｒ１はスペーサーを表し；および Ｐはターゲツティング分子または結合基を表し）；（上記式中、ｐは０またはｌ であり； それぞれのＲ４は独立にＨ，ＣＨ，、ＣＨ，ＯＨ１（ＣＨｔ）−−ＣＯＮＨ，お よび−（ＣＨ，）、−ＣＯＯＨから選ばれ、式中ｎは０から約２であり； ｍは０またはｌであり１ Ｒ１はＨまたはＣＨｓを表し； ＸはＯまたはＳを表し： Ｔは水素またはイオウの保護基を表し；Ｒ７はスペーサーを表し；および Ｐはターゲツティング分子または結合基を表し）；（上記式中、ｐは０または１ であり； それぞれのＲ４は独立にＨ，ＣＨ，、ＣＨ，０Ｈ１−（ＣＨｔ　）−−ＣＯＮＨ ，および−（ＣＨｔ　）、−ＣＯＯＨから選ばれ、式中ｎは０から約２であり； ｑはｌ、２、または３であり； ＲＩはＨまたはＣＨ，を表し； Ｘは０またはＳを表し： Ｔは水素またはイオウの保護基を表し；Ｒ７はスペーサーを表し；および Ｐはターゲツティング分子または結合基を表す）である。
腎臓および／または腸内の望ましくない放射能の局在性の減少は、本発明の放射 性同位元素で標識されたターゲツティング分子を使用して達成される。理論によ って限定されることは望まないが、改善された生体内分布特性は少な（とも部分 的には、キレートをターゲツティング分子につなげる結合内にある開裂できるエ ステルの存在および位置づけに帰すると思われる。キレート化物の化学的構造お よびリンカ−の開裂によって放出されるキレートの結果として生ずる立体化学は また、腎臓および腸内の放射能の局在性を減するのに、役割を果たしている。
図面の簡単な説明 図１から図１０および図１６は、本発明のある種のキレート化物を製造するのに 使用する化学的合成手順を描写している。
図１１から図１５は多様な放射性核種金属キレートで放射性同位体標識された抗 体の生体内分布のデータを描写している。
発明の詳細な説明 本発明はキレート化物、それから製造される放射性核種金属キレート、および該 キレートが付着し放射性同位体元素で標識されているターゲツティング分子を提 供する。本発明の放射性核種金属キレートは抗体のようなターゲツティング分子 に付着されて、診断または治療的用途を有する放射性同位体元素で標識されたタ ープ・ソテイング分子を形成する。その化合物はターゲツティング分子に結合さ れるか、または所望するターゲツティング分子へのその化合物の付着のために結 合基を含む。
本発明によって、下記式のキレート化合物が提供される。
上記式中、 ｍは０またはｌであり： Ｒ１はＨまたはＣＨ３を表し。
ＸはＯまたはＳを表し； それぞれのＲ３は独立に、Ｈ，ＣＨ，、ＣＨ，０Ｈ１−（ＣＨｔ　）。
−ＣＯＮＨｌ　、および−（ＣＨ，）、−ＣＯＯＨから選ばれ、式中ｎは０から 約２であり、少なくとも１つのＲ３置換基は−（ｃＨｚ）−−ＣＯＯＨであり； ＴｏおよびＴはそれぞれ水素またはイオウの保護基を表し；Ｒ１はスペーサーを 表し；および Ｐはターゲツティング分子または結合基を表す。
Ｒ２は適当なスペーサーのどれでも示し、一般的には少なくとも１つの炭素原子 および好ましくは８よりも多（ない炭素原子を含む。
そのスペーサーは、エステル（すなわち、−Ｘ−Ｃｏ−）の開裂および結合基Ｐ とターゲツティング分子との反応の両方を可能にするべきである。例えば、Ｒ２ スペーサーは、実質的にエステル開裂または共役結合反応を阻害する構造、例え ば立体障害によって阻害するような構造を持つべきではない。本発明のキレート 化合物にとっての適当なＲ，スペーサーは、下記に記載されるようなものを含む 。
−ＣＣＨＩ　）　、−１式中、ｎ゛は２〜５であり好ましくは２でありニーＣＨ Ｗ−（ＣＨｆｆ　）、−１式中、Ｗは電子吸引性基（例えば、カルボン酸、５Ｏ ｓ−１またはニトロ基）または電子供与性基（例えば、メトキシまたはヒドロキ シ基）を表し、■°は１〜４であり：式中、Ｗは任意の電子供与性または吸引性 基を表す。
本発明の１実施態様では、Ｘは０で、Ｒ１は−（ＣＨＩ）！−である。このよう なキレート化物の例は、次のものである。
上記式中、符号は上記定義のとおりである。本発明の１実施態樺では、Ｔはエト キシエチル基のようなヘミアセタールイオウ保護基を表し、Ｔｏはアセトアミド メチルイオウ保護基を表す。これらのイオウ保護基は下記に述べられる。
本発明の他のキレート化物は、次の式のものである。
上記式中、ｐは０またはｌであり。
符号Ｒｔの１つｌｔ、　ＣＨＲＩ　（ＣＨり−Ｘ　Ｃｏ　Ｒｔ　Ｐを表し、１ま たは複数の他は、Ｈ，ＣＨｓ　、ＣＨｔ　０Ｈ１−（ＣＨｓ　）　−ＣＯＮ　Ｈ ｔおよび−（ＣＨｔ　）、−ＣＯＯＨから選ばれ、式中ｎは０から約２であり； ｍはＯまたは１であり； Ｒ１はＨまたはＣＨｓを表し； ＸはＯまたはＳを表し； Ｔは水素またはイオウの保護基を表し：Ｒ８はスペーサーを表し；および Ｐはターゲツティング分子または結合基を表す。
Ｒ′位に使用される他の置換基は（どの位置も、Ｐを末端とするエステル含有結 合で占領されない）、極性基−ｓｏ、−、−ｏｓ。
、−１および−Ｎ”　（ＣＨｓ、）ｗ等であり、さらに化合物の水溶性を促進す る。
本発明の１実施態様では、ｐは０、Ｘは０、およびＲ１は−（ＣＨ３）、−であ る。このようなキレート化物の例は次の式のものである。
？ 上記式中、符号は上記定義のとおりである。
本発明の他のキレート化物は、次の式のものである。
上記式中、 ｐは０またはｌであり； それぞれのＲ１は独立に、Ｈ，ＣＨｓ　、ＣＨＩ　ＯＨ１（ＣＨ＊）、　−〇〇 ＮＨｚ　、および−（ＣＨ，’）、−ＣＯＯＨから選ばれ、式中ｎは０から約２ であり； ｍは０から約４で、好ましくは０またはｌであり；Ｒ１はＨまたはＣＨｓを表し ； ＸはＯまたはＳを表し； Ｔは水素またはイオウの保護基を表し；Ｒ１はスペーサーを表し；および Ｐはターゲツティング分子または結合基を表す。
Ｒ４位に使用される他の置換基は、極性基−８Ｏｓ　−、ＯＳＯｓ−１および− Ｎ”　（ＣＨｓ　）を等であり、さらに化合物の水溶性を促進する。
本発明の１実施態様では、Ｒ４がＨ，ｐが０、ＸがＯｌおよびＲ７が−（ＣＨｚ ）ｔ−である。このようなキレート化物の例は次の式上記式中、符号は上記定義 のとおりである。
本発明の別のキレート化物は次の式のものである。
上記式中、 ｐは０または１であり； それぞれのＲ４は独立に、Ｈ，ＣＨ３、ＣＨ，ＯＨ１（ＣＨＩ）−−ＣＯＮＨ， 、および−（ＣＨ，）、−ＣＯＯＨから選ばれ、式中ｎは０から約２であり： ｑはｌ、２、または３であり； Ｒ２はＨまたはＣＨＩを表し； ＸはＯまたはＳを表し； Ｔは水素またはイオウの保護基を表し；Ｒ７はスペーサーを表し；および Ｐはターゲツティング分子または結合基を表す。
本発明の１実施態様では、ｐが０、ＸがＯ，Ｒ２が−（ＣＨｔ）、−１符号Ｒ４ の１つが−（ＣＨｔ　）−Ｃ０ＯＨを表し、式中ｎが０から約２であり、および 他の符号Ｒ６がＨを表す。このようなキレート化物の例は次の゛ものである。
上記式中、符号ＴおよびＰは上記定義のとおりである。本発明のこのような化合 物では、Ｔはへミチオアセタールイオウ保護基を表し、Ｐは活性エステルを表す 。
対応する放射性核種金属キレートは、それぞれ次の式で示される。
上記式中、Ｍは放射性核種金属またはその酸化物を表し、他の符号は上記定義の とおりである。これらのキレートの立体化学異性体（放射性同位元素の標識反応 中に形成される）もまた、本発明によって包含される。
結合基はターゲツティング分子と反応して、その化合物をそこへ結合させる化学 的反応性官能基である。ターゲツティング分子が蛋白質であるとき、蛋白質を変 性しないか、゛または他に蛋白質に悪く影響しない条件下で、その結合基は反応 性である。結合基はそれゆえ、蛋白質上の官能基を効率的に反応性であり、その 反応は実質的に水性溶液中で実施されて、例えば、蛋白質を変性する高い温度に 加熱することによって強制されるべきではない。適当な結合基の例は、限定はさ れないが、活性エステル、イソチオシアネート、アミン、ヒドラジン、マレイミ ドまたは他のミカエル型受容体、チオール、および活性化したハロゲン化合物を 含む。好ましい活性エステルには、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、 スルホスクシンイミジルエステル、チオフェニルエステル、２．３．５．６−チ トラフルオロフエニルエステル、および２．３．５．６−チトラフルオロチオフ エニルエステルがある。最後の３つの好ましい活性エステルは、水溶性を促進す る基をそのフェニル環上のパラ位（すなわち、４位）またはオルト位に含んでも よい。このような基の例は、Ｃｏ、Ｈ１Ｓｏｗ　−、Ｐｏｔ　２−１ＯＰＯ，’ −１ＯＳＯ，−、それぞれのＲがＨまたはアルキル基を表すＮ”　Ｒ，、および Ｏ（ＣＨｔ　ＣＨｔ　Ｏ）。
ＣＨ８基である。
ターゲツティング分子は試験管内または生体内で所望する標的部位（標的細胞） に放射性核種金属キレートを運搬するのに役立つどのような分子でもよい。ター ゲツティング分子の例は、限定はされないが、所望する標的部位に結合するステ ロイド、コレステロール、リンホカイン、およびそれらの医薬品および蛋白質を 含む。
ターゲツティング分子はターゲツティング蛋白質であってもよく、それは所望す る標的部位に結合することができる。本明細書中で使用される”蛋白質”という 言葉は、蛋白質、ポリペプチド、およびそれらの断片を含む。ターゲツティング 蛋白質は受容体、基質、抗原決定基、または他の標的細胞上の結合部位、または 他の結合部位に結合する。ターゲツティング蛋白質は生体内の所望する標的部位 に放射性核種金属キレートを運搬するのに役立つ。ターゲツティング蛋白質の例 は、限定はされないが、抗体および抗体の断片、ホルモン、フィブリン溶解酵素 、および生物学的反応調節物質を含む。
加えて、生体内の所望する標的部位に局在する他の分子は、厳密には蛋白質では ないが、本明細書中で使用される“ターゲツティング蛋白質”という言葉の定義 内に含まれる。例えば、ある種の炭水化物または糖蛋白が本発明中では使用され てもよい。望ましい生物学的特性（すなわち、標的部位に結合する能力）が保持 される限り、蛋白質は例えばその変形および断片を作るような変性をされてもよ い。蛋白質は多様な遺伝子工学または蛋白質工学技術を使用することによって変 性されてもよい。
好ましいターゲツティング蛋白質には抗体、最もこのましくはモノクロナール抗 体がある。細胞の特定の部位と結合する多くのモノクロナール抗体が開発されて いて、ヒトの癌に関連した抗原に特異的なモノクロナール抗体を含む。使用され る多くのこのようなモノクロナール抗体には、アンチ−ＴＡＣ、または他のイン ターロイキン−２受容体抗体：２５０キロダルトンのヒト黒色腫関連プロテオグ リカンと反応する９、　２．２７およびＮＲ−ＭＬ−０５、および乳癌グリコプ ロティンと反応するＮＲ−ＬＵ−１０がある。本発明で使用される抗体は、完全 な（全体の）分子、その断片、またはその機能的な同等物であってもよい。抗体 の断片の例は、Ｆ（ａｂ’）ｔ　、Ｆａｂ’、Ｐａｂ　、およびＰｖ断片であり 、それらは慣用の方法または遺伝子またＪｔ蛋白工学によって製造されてもよい 。
ターゲツティング分子はまれに所望する標的部位に対して完全に特異的である。
非標的組織中の局在は、例えば、交叉−反応または非特異的取り込みによって起 こる。放射性同位元素によって標識されたターゲツティング分子の場合は、非標 的部位でのこのような局在は診断画像の明晰性の減少（バックグラウンドの増加 による）および誤診となりつる。非標的組織の放射への暴露もまた起こり、治療 処置において特に望ましくない。本発明の放射性同位元素によって標識されたタ ーゲツティング分子の改善された生体内分布特性はこれらの問題を軽減するのに 助けとなる。
本発明のキレート化物は、２つの窒素および２つのイオウ供与原子、または１つ のイオウおよび３つの窒素供与原子のいずれかを含み、これらは“ＮｔＳｔ”ま たは“Ｎ、Ｓ”キレート化物でそれぞれ表される。本発明の放射性同位元素によ って標識されたターゲツティング蛋白質は、ある種の他のＮＩＳ、またはＮｓＳ キレート化合物で放射性同位元素標識されたターゲツティング蛋白質と比較して 、一定の改善された生体内分布特性を示す。最も注目に値するのは、腸内および 腎臓内の放射能の局在が減少されることである。
ある種のＮＩＳ、放射性核種金属キレートで放射性標識されたターゲツティング 蛋白質は、ヨーロッパ特許出願公開第１８８．２５６号、および係属中の米国特 許出願シリアルＮｏ、　０７１０６５．０１１および０７／３８７．５０２に記 載されている。放射性同位元素によって標識される蛋白質へのＮ、Ｓキレートの 使用は、ヨーロッパ特許出願公開第２８４．０７１号に記載されている。これら の先の特許出願に開示されている放射性同位元素によって標識された蛋白質が生 体内に投与されたとき、放射性核種の注射された容量のパーセンテージ単位が腸 内に、および／または腎臓内に局在するようになる（すなわち、腸内の上皮組織 にそれ自体が結合するよりはむしろ、腸内含有量の一部となる）。放射性核種の 抗体への安定した付着および標的癌へのその有効な局在は、これらの先の蛋白質 放射性同位元素標識システムを使用して達成されるが、非標的器官中の放射能の 局在の減少は所望される改良点である。米国特許出願シリアルＮｏ、　０７７３ ６７、５０２は非標的器官の放射能の局在を減少するための１つのアプローチを 包含しているが、この問題のいっそうの緩和は有益である。
これらの以前のアプローチにおいては、非−標的に結合する投与された放射性同 位元素標識された蛋白質の一部分が（例えば、抗体またはその断片）はおそらく 、最初に代謝されて放射性同位元素で標識された異性体を作り、それが多分肝胆 汁性の排泄をとおして腸内に続いて入る。キレートがターゲツティング蛋白質の りシン残基に付着されたとき、大部分の異性体はそのキレートのりシン付加生成 物となるようである。放射能の腸内の局在は、腹部の標的部位と混乱する（また は、さえぎる）。治療処置゛では、腸内の局在が起きる場合には安全に投与され うる投薬量は減少する（正常な組織の放射への暴露による）。標的部位への治療 効果もまた、減少する。
下記の実施例に説明するように、生体内での分布パターンは、ターゲツティング 蛋白質（例えば、抗体の断片）が本発明のキレートで放射性標識されると、ある 種の他のＮ、ＳおよびＮ！Ｓｌキレートを使って放射性標識されたときに比較し て異なる。減ぜられる腸内のおよび腎臓の局在の利点は、本発明の放射性同位元 素で標識されたターゲツティング蛋白質で示される。理論に限定されることは望 まないが、本発明の放射性同位元素で標識された蛋白質の改善された生体内分布 の特性は、少なくとも部分的にはその蛋白質にキレートをつなげる結合内の開裂 できるエステルの存在および位置づけによると思われる。キレート化物の化学的 構造およびリンカ−の開裂によ、って放出されるキレートの結果として生ずる立 体化学はまた、腸内および腎臓の放射能の局在性を減するのに役割を果たしてい ると思われる。
キレートのコアと蛋白質の間の結合のエステル成分は、矢印が示す位置で開裂す る・　Ｘ、Ｊ＊ −Ｘ−−−Ｃ− 生体内でのエステルの開裂は、加水分解、化学的消失、および／または酵素的開 裂（例えば、肝臓または腎臓のエステラーゼによる）、またはその組合せによっ て起こると思われる。しかしながら、本発明の複合物は生体内の使用において、 血清中で十分な安定性を示す。
エステルの開裂後、なおキレートに付着している結合部分は、水酸基（ＸがＯの とき）またはスルフヒドリル基（ＸがＳのとき）で終わる。エステルの位置付け （すなわち、−ＨＣＲ，−（ＣＨり。
Ｃｏ　Ｘ　Ｒ１Ｆよりはむしろ−ＮＣＲ，−（ＣＨり、−Ｘ−ＣＯ−Ｒ，−Ｐで ある）はまた、所望する生体内分布の特性を達成するために有益であるようであ る。エステル開裂によって放出される比較的小さいサイズのキレート（例えば、 上述のりシン付加生成物異性体と比較して）はまた、生体からの放射能の効率的 なりリアランスに寄与する。キレートのりシン付加生成物は、本発明の放射性同 位元素で標識された蛋白質の代謝物の少部分である。
本発明の化合物上の１または複数のカルボン酸置換基は、極性を増進し、そのた め化合物の水溶性を高める。増加した水溶性は放射性同位元素で標識された蛋白 質またはその異性体の肝胆汁性の取り込みを減少するのにさらに寄与すると思わ れる。極性を増進する他の置換基（例えば、スルホネート基）は、Ｃ０ＯＨ置換 基に加えて（または代わりに）キレート化物上に使われてもよい。ｌまたは複数 の遊離のカルボン酸置換基はまた、放射性核種のキレート化の助けとなってもよ く、それによって良好な放射性同位元素標識の収率を促進する。
本発明のキレート化合物はアミノ酸誘導体を使用して合成されてもよい。本発明 の範囲内の多様な化合物が、望ましい側鎖を有するアミノ酸を選ぶことによって 製造されて、興なるＲ、　、Ｒ４および他の置換基、および他の構造的変化を作 ってもよい。例えば、Ｒ１が水素、ｍが０、およびＸがＯであるとき、開裂する エステルはセリン誘導体の中にある。（セリンの水酸基はエステルの開裂から生 ずると思われる。）Ｒ１が−ＣＨ５，ｍが０、およびＸが０であるとき、その結 合はスレオニン誘導体にある。Ｒ８が水素、ｍがＯｌおよびＸがＳであるとき、 その結合はシスティン誘導体にある。ｍが１であるとき、その結合はそれらのア ミノ酸のホモ誘導体（それぞれ、ホモセリン、ホモスレオニンおよびホモシステ ィン）であると思われる。
自然のアミノ酸の利用は、生体内でエステラーゼによるエステル含有結合の認識 に寄与する。極性を増進し、それによって化合物の水溶性を高める側鎖（例えば 、−ＣＯＯＨおよび−ＣＨ！　ＯＨ）を有するアミノ酸はまた、一般的に望まし く、例えば、Ｒ５およびＲ４置換基を変えるのに使用されてもよい。
放射性同位元素での標識中、４つの供与原子と放射性核種金属の間に結合が形成 して、その対応する放射性核種金属キレートが形成する。ｌまたは複数の適当な イオウ保護基のどれかが本発明の化合物のイオウ供与原子に付着されてもよい。
放射性同位元素での標識反応の前またはその最中のいずれかで、保護基は除去さ れつるべきである。ＮｔＳｔ化合物の場合、２つのイオウ供与原子に付着される 保護基は同一でも異なって゛もよい。代わりに、例えばチオアセクール基のよう な単一の保護基は両方のイオウ供与原子を保護する。好ましいイオウ保護基には 、アセトアミドメチルおよびヘミチオアセクール保護基があり、これらは放射性 同位元素での標識反応中にキレート化物から転置されうる。
アセトアミドメチルのイオウ保護基は次の式で表され、そこで示されるイオウ原 子はキレート化合物のイオウ供与原子である。
そのアセトアミドメチル基は、約５０℃でｐＨ約３〜６を有する反応混合物中で 実施される放射性同位元素での標識反応中に、キレート化物から転置される。
ヘミチオアセクール保護基が使用されるときは、保護されるそれぞれのイオウ原 子が、それに付着した分離した保護基を有し、それらは−緒にイオウ原子ととも にヘミチオアセクール基を規定する。
そのヘミチオアセタール基は直接に（どのような介在する原子もなく）イオウ原 子および酸素原子に結合している炭素を含み、すなわち下記のようである。
−ｓ−−−Ｃ＋ 好ましいヘミチオアセタールは一般に、次の式で表され、そこにおいてイオウ原 子はキレート化物のイオウ原子であり、および分離した保護基はキレート化物上 のそれぞれのイオウ原子に付着してし）上記式中、Ｒ３は好ましくは２〜５の炭 素原子を有する低級アルキル基であり、Ｒ４は好ましくは１〜３の炭素原子を有 する低級アルキル基である。あるいは、Ｒ８およびＲ４は、−緒になって式中に 示される炭素および酸素原子とともに非芳沓族環を規定してもよく、好ましくは 式中の炭素原子および酸素原子に加えて３〜７の炭素原子を含む。Ｒｓは水素ま たは低級アルキル基であり、好ましくは低級アルキル基が１〜３の炭素原子から なる。このような好ましいヘミチオアセタールは限定はされないが、下記を含む 。
テトラヒドロフラニル　２−メチルテトラヒドロフラニルエトキシエチル テトラヒドロピラニル　２−メチルテトラヒドロピラニル他のへミチオアセター ルイオウ保護基は、例えば次のような単糖類から誘導されるものを含み、その式 中イオウ原子はキレート化物これらのイオウ保護基は酸性ｐＨで実施される放射 性同位元素での標識反応中に転置され、これは金属−補助−酸開裂と思われる。
結合はイオウ原子と金属放射性核種の間に形成する０イオウ保護基を除去するた めの分離した工程は必要ない。このように放射性同位元素での標識の手順は簡素 化されている。加えて、ある種の公知の放射性同位元素での標識の手順または他 のイオウ保護基の除去のための手順に関連した塩基性のｐＨ条件および過酷な条 件力徊避される。従って、キレート化物上の塩基−感受性基は無傷で放射性同位 元素での標識工程に存続できる。このような塩基に不安定な基は、破壊され、加 水分解を受け、またはほかに塩基性のｐＨへの暴露によって悪く影響をうける基 ならどれでも含む。一般に、このような基は数ある中で、エステル、マレイミド 、およびイソチオシアネートを含む。このような基はキレート化物上に、蛋白質 結合基として存在してもよい。
本発明のキレート化物は、慣用の手順を使用して多様な放射性核種金属のどれか で標識されて、対応する放射性核種金属キレートを形成する。これらの放射性核 種金属は、限定はされないが、鋼（例えば、＠？Ｃｕおよび＠４Ｃｕ）：テクネ チウム（例えば、９ＩｌＩ丁ｃ）；レニウム（例えば、１０ＲｅおよびＩ■Ｒｅ ）　：鉛（例えば、２１１Ｐｂ）、ビスマス（例えば、！ｌ！１３ｉ）、パラジ ウム（例えば、ｌ０８ｐｄ）、およびロジウム（例えば、＋ｏｓＲｈ）を含む。
それらの同位体を製造する方法は知られている。’　＠　ｍ　Ｔｃを製造するた めのモリブデン／テクネチウムの発生剤は市場で入手可能である。Ｉ　ａ　Ｍ　 Ｒｅを加工する手順は、Ｄｅｕｔｓｃｈ等（Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、　Ｒｉａｌ、 　Ｖｏｌ、１３：４：４６５−４７７、１９８６）およびＶａｎｄｅｒｈｅｙｄ ｅｎ等（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌ、　２虹１６６６ −１６７３．１９８５）によって記載さている手順を含み、１″”Ｒｅの製造手 順は、Ｂｌａｃｈｏｔ等（Ｉｎｔｌ、　Ｊ、　ｏｆＡｐｐｌｉｅｄ　Ｒａｄｉａ ｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｌ５ｏｔｏｐｅｓ　Ｖｏｌ、２０　：４６７−４７０．１９ ６９）およびＫｎｏｆｕｔａｒ等（Ｊ、　ｏｆ　Ｒａｄｉｏａｎａｌｙｔｉｃａ ｌ　Ｃｈｅｍ、、■ｏ１．５　：　３−１０．１９７０）によって記載されてい る。１ｏＩｐｄの製造は、ｐａ＊ｗａＺ等のＪ、　Ｎｕｃ二Ｊ封、（１９８４） 、　２５　ニア９６に記載されている。２１ｆｐｂおよび２１２９ｉの製造は、 Ｇａｎｓｏｗ等のＡｔｎｅｒ、　Ｃｈｅｔｎ、　Ｓａｃ、　Ｓｙｍｐ、　Ｓｅｒ 、　（１９８４）、２４１：２１５−２１７．およびＫｏｚａｈ等のＰｒｏｃ、 　Ｎａｔ’１．　Ａｃａｄ、　Ｓｉｃ、　ＵＳＡ（Ｊａｎｕａｒｙ　１９８６） 　８３：４７４−４７８に記載されている。ｌ′″Ｔｃは診断的使用に好ましく 、上記に挙げられた他の放射性核種は治療的用途を有する。
本発明の１実施態様は、アセタミドメチルおよび／またはへミチオアセタールイ オウ保護基を含む本発明のキレート化物は、酸性ｐＨの条件下でその化合物を金 属放射性核種と反応させることによって、その金属放射性核種で標識される。酸 性ｐＨおよび金属の存在の両者は、そのキレート化物からのイオウ保護基の転置 に寄与すを形成することのできる型にある。
テクネチウムおよびレニウムの場合、“キレート形成できる型”であることは、 一般的に還元工程を要求する。還元剤は放射性核種（例えば、それぞれ、ベルチ クネートおよびベルレネートの形）をキレート化が起こる、より低い酸化状態に 還元するために使用される。多くの適当な還元剤、およびそれらの使用が知られ ている。
（例えば、米国特許第４．４４０．７３８号；第４．４３４．１５１号；および 第４、６５２．４４０号を参照）このような還元剤は限定はされないが、第一ス ズイオン（例えば、塩化第一スズまたはフッ化第−スズのような第一スズ塩の形 ）、金属スズ、第一鉄イオン（例えば、塩化第一鉄、硫酸第一鉄またはアスコル ビン酸第−鉄のような第一鉄塩の形）および他の多くのものを含む。ソジウムペ ルテクネート（すなわち、＋７の酸化価の＊　＠　ａ　７　ｃＱ　、−）または ソジウムペルレネート（すなわち、ｌＩ′Ｒｅ０１−１”’Ｒｅ０ａ−）は、本 発明の放射性同位元素での標識方法によって、還元剤と本発明のキレート化物と 同時に結合して、キレートを形成する。
好ましくは、放射性核種は還元剤および錯生成剤とで処理されて、中間錯体（す なわち、“交換錯体“）を形成する。錯生成剤は本発明のキレート化合物よりも 弱く放射性核種に結合する化合物であり、弱いキレート化剤である。適当な既知 の錯生成剤のどれかが使用されてもよく、それらは限定はされないが、グルコン 酸、グルコヘプトン酸、メチレンジスホスホネート、グリセリン酸、グリコール 酸、酒石酸、マンニトール、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、ビシン、リンゴ酸 、Ｎ、　Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン、クエン酸、ア スコルビン酸、およびゲンチシン酸を含む。テクネチウム−錯生成剤としてグル コン酸またはグルコヘプトン酸を使い、およびレニウムにはクエン酸を使うと良 好な結果が得られる。このような交換錯体形の中の放射性核種が本発明のキレー ト化物と反応するとき、その放射性核種はこれらの化合物に移り、その化合物は より強くその放射性核種と結合して、本発明のキレートを形成する。
加熱はしばしば、放射性核種の移動を促進するために要求される。
このような交換錯体形の中の放射性核種はまた、本発明のの目的のための“キレ ート形成できる形”にあると思われる。
”’Ｐｂ　、　”Ｂｉ　、　””Ｒｈ　オヨヒ”’Ｐｄ　（７）キＩ、ｔ　−ト ｉｔ、放射性核種の適当な塩とキレート化物とを反応させ、その反応混合物を室 温またはより高い温度で保温することによって製造されてもよい。キレート化の 前に、鉛、ビスマス、ロジウム、パラジウム、および銅の放射性同位元素を還元 剤で処理する必要はない。なぜならばこのような同位体は既にキレート化に適当 な酸化状態（すなわち１、キレート形成できる形）にあるからである。放射性同 位元素での標識反応の特定の条件は、幾分、関与する個々の放射性核種およびキ レート化物によって変わる。
キレート化物は放射性同位元素で標識されて、放射性核種金属キレートを形成し てもよく、それがその後タ−ゲツティング蛋白質と反応させられてもよい。ある いは、標識されていないキレート化物がターゲツティング蛋白質に付着されて、 続いて放射性同位元素で標識されてもよい。２番目の方法では、蛋白質の存在に 適合するｐＨにおいて転置できる／除去可能な１または複数のイオウ保護基が使 われるべきである。２番目の方法での使用に適当な保護基の中には、式−５−Ｃ ｏ−Ｒのようなアシル型の基があり、その式中、Ｓはキレート化物のイオウ原子 であり、Ｒはアルキルまたはアリール基である。その例は、Ｓ−イソブチリル、 Ｓ−ベンゾイル、およびＳ−アセチル保護基である。
蛋白質は例えば、カルボン酸（ＣＯＯＨ）または遊離のアミノ（ＮＨ２）基のよ うな多様な官能基を含み、それらはキレート他剤上の蛋白質結合基と反応するこ とができ、そのキレート化剤をその蛋白質に結合させる。例えば、キレート他剤 上の活性エステルは蛋白質のりシン残基上のε−アミノ基と反応してアミド結合 を形成する。或いは、ターゲツティング分子および／またはキレート化剤は、付 加的な反応性官能基に暴露するか、または付着するように誘導化されてもよい。
その誘導化は、例えばＰｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｔｎｐａｎｙ。
Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、　ｌ１ｌｉｎｏｉｓから入手できるような多くのリンカ−蛋 白質のどれかの付着を含んでもよい。（Ｐｉｅｒｃｅ１９８６−８７　Ｇｅｎｅ ｒａｌ　Ｃａｔａｌｏｇ。
頁３１３−５４を参照）。あるいは、その誘導化は蛋白質（抗体でもよい）の化 学的処理を含んでもよい。抗体または抗体断片上の遊離のスルフヒドリル基の発 生のための手順もまた、知られている。（米国特許第４．６５９．８３９号を参 照）。キレート他剤上のマレイミド結合基は、スルフヒドリル（チオール）基と 反応する。
あるいは、ターゲツティング分子が炭水化物または糖蛋白のとき誘導化は、例え ば、糖蛋白抗体の糖部分の過ヨウ素酸塩によるグリコール開裂のように遊離のア ルデヒド基を生じるような、炭水化物の化学的処理を含んでもよい。抗体上の遊 離のアルデヒド基はキレート他剤上の遊離アミンまたはヒドラジン結合基と反応 して、そこへキレート化剤を結合させる。（米国特許第４．６７１．９５８号を 参照）本発明の放射性同位元素で標識されたターゲツティング分子は、試験管内 の分析および生体内の医療処置の両方にとって、診断および治療処置に用途を有 する。放射性同位元素で標識された分子は、例えば標的部位のタイプのような因 子によって、静脈内、腹膜内に、リンパ内に、局所に、または他の適当な手段で 投与されてもよい。
投与される量は、例えば、放射性核種のタイプ（例えば、それが診断または治療 の放射性核種かどうか）、投与経路、標的部位のタイプ、ターゲツティング分子 の関心のある標的部位に対する親和性、および正常な組織へのターゲツティング 分子のいくらかの交叉反応性のような因子によって変化する。適当な投与量は慣 用の手順によって確立していて、かつ本発明が関連している分野に技能を有する 医師は患者にとっての適当な投与量を決定することができる。診断に有効な投与 量は、７０ｋｇの体重当たり、一般的に約５〜約３５および典型的には約約ｌθ 〜約３０ｍＣ１である。治療に有効な投与量は、一般的に約２０〜約３００ｍＣ １である。診断にとって、慣用の非侵襲性の処置（例えば、γ線カメラ）が診断 用放射性核種の生体内分布を検出するために使用されて、それによって関心のあ る標的部位（例えば、癌）の存在または非存在を決定する。
本発明の複合体のエステルを腎臓における開裂に対してより感受性にするために 、尿のｐＨを高める物質をまた患者に投与してもよい。このような物質は、例え ば、アスコルビン酸の塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム）または重炭酸塩 （例えば、炭酸水素ナトリウム）を含み、これらは静脈内に投与されてもよい。
尿のｐＨを塩基性レベルまで高めることは、腎臓中に局在する複合体またはその 異性体の中のエステルの開裂を促進する。放出される放射性核種金属キレートの 生体からのクリアランスは、それによって促進される。生体内でエステルリンカ −の開裂を促進するこのような物質の投与は、米国特許出願５ｅｒｉａｌ　Ｎｏ 、０７／２５１，９９０に記載されてイテ、これは本明細書中に参照として織り 込まれている。
本発明の治療用の放射性同位元素で標識された抗体またはその異性体の比較的低 い腸内の局在が、増加された投与量を可能にする。
なぜならば、腸内組織がより少ない放射にさらされるからである。
診断画像の明晰性および正確性はまた、正常組織における放射性同位元素で標識 された抗体またはその異性体の減ぜられた局在性によって改善される。　゛ 次の例は本発明のある種の実施態様を説明している。
実施例１：セリンスクシネート試薬６の合成合成の手順は一般的に図１に描写さ れたようになされる。
ｇ、　５．０ｍｍｏｌ）およびＮ）ｉｓ（６３０ｍｇ、　５．５ｍｍｏｌ）の氷 冷した溶液にＤＣＣ（１１３０ｍｇ、　５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温 まで温めて、４．５時間攪拌した。反応物を０℃まで冷却して、０．１ｍＬの酢 酸で処理して、濾過した。その濾液を蒸発し、粘着性の固体を得た（１２８０ｍ ｇ、理論収量）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　１．４０（ｓ、　９Ｈ）、２．６０（ｔ、　２ Ｈ）、２．８０（ｓ、　４Ｈ）、２．９０（ｔ。
２Ｈ）。
セリニルスクシネート５　（ＬＧ６９４−９７）＋　ＤＭＦ（７，０ｍＬ）中の 水素化ナトリウム（６０ｍｇ、　２．４９ｍａ＋ｏｌ）の氷冷した懸濁液に、Ｎ −ＢＯＣセリン（１７０ｍｇ。
０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その懸濁液を３０分間攪拌し、その後ＤＭ Ｆ（１，０ｍＬ）中の４　（２２５ｍｇ、　０．８３ｍｍｏｌ）の溶液で処理し た。その懸濁液を室温まで温めて１６時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１， ０ｍＬ）中の酢酸（１，０ｍＬ）の溶液を添加することによって、０℃まで急冷 した。その懸濁液をＥｔＯＡｃとｐＨ４，０の緩衝液の間で分配した。水性部分 をＥｔＯＡｃ（２Ｘ３０ｍＬ）で抽出した。その水性部分を１．　ＯＭのＨＣＩ でｐＨ１，０に酸性にし、さらにＥ　ｔＯＡｃ（３０ｍＬ　）で抽出した。−緒 にしたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物を得た 。クロマトグラフィーで無色の油状物として且を得た（１９０ｍｇ、　０．５３ ｍｍｏｌ、５３％　）　、　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　１．４０（２ツノ 重なツタ単一線１８Ｈ）、　２．５５（ブロード（ｂｒｏａｄ）ｓ、　４Ｈ）、 ４．４０−５．５０（ｍ、　２Ｈ）、４．６０（ブロードｓ、　ＩＨ）。
５．５０（ブロードｄ、　ＩＨ）、　ＭＳ　ｍ／ｅ（相対強度（ｒｅｌ　１ｎｔ ｅｎｓｉｔｙ）　）：　３６２（Ｍ＋Ｈ，１３）、３３７（２２）、２５０（５ ２）、１５４（１００）。
の氷冷した溶液にＤＣＣ（３９４ｍｇ、　１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を 室温まで温めて、２時間攪拌した。反応物を０℃まで冷却して、酢酸（０，１ｍ Ｌ）で処理して、濾過した。その濾液を蒸発し、油状物の１を得た（７６０ｍｇ 、　１．６６ｍｍｏ１．理論的収量）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　１．４５（２ツの重なった単一線１８Ｈ）、　 ２．５５−２．７０（ｍ、　４Ｈ）。
２．８５（ｓ、　４Ｈ）、４．５５（ｄｄ、　２Ｈ）、５．０５（ブロードｓ、 　ＩＨ）、５．６０（ブロードｄ、　ＩＨ）、 実施例２ニジスティン−セリン　スクシネート−Ｌ」−の合成合成の手順は一般 的に図２に描写されたようになされる。
Ｓ−ａｃｍ−Ｎ−ｔＢＯｃシスティンＴＣＢ！ステル７　（ＪＲＷ４４３−１４ ）：ＤＣＣ（７９４ｍｇ。
３．８５ｍａ＋ｏｌ）を、トリクロロエタノール（０，３７ｍＬ、　３．８５ｍ ｍｏｌ）およびアセトニトリル（１８ｍＬ）中のＳ−ａｃｍ−Ｎ−ｔＢＯｃシス ティン（９６６ｍｇ、　３．５０ｍｍｏりおよびＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジ ン（４７ｍｇ、　０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その懸濁液を室温で４ ８時間攪拌した。その懸濁液を、濾過した。
その濾液を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨ ＣＯｓ（２ｘ　５０ｍＬ）で洗浄した。ＢｔＯＡｃを乾燥し、蒸発させ、油状物 をを得て、それをエタノール／ヘキサンから結晶化して白い固体として工を得た （５００ｍｇ、　１．２２ｍｍｏ１．３５％）　。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　 ：　１．５０（ｓ。
９　Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｄｄ、２Ｈ，）、４．４０−４． ６０（ｍ、　２Ｈ）、４．６０−４．９５（重なったｄｄとｓ、　３Ｈ）、　５ ．　ＴＯ（ブロードｄ、　１８）、６．９０（ブロードｓ、ＬＨ）、融点７ロー ７７℃。
ｃｙｓ−ｓｅｒ−スクシネート９　（ＬＧ６９４−８０）：　ＣＨｔＣｌｔ（３ ，０ｍＬ）中の７　（７２２ｍｇ、　１．６６ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液にトリ フルオロ酢酸（４，０ｍＬ）を加えた。
反応を室温まで温めて、１時間攪拌した。その溶液を四塩化炭素（３ｘ３０ｍＬ ）と共に蒸発させた。その残留物（８）をＤＭＦ（１，５ｍＬ）に溶解し、０℃ まで冷却し、トリエチルアミン（０，２４ｍＬ、　１．７２ｍｍｏｌ）で処理し た。この溶液にＤＭＦ（１，５ｍＬ）中の６　（７６０ｍｇ、　１．６６ｍｍｏ ｌ）の溶液を加えた。これに、トリエチルアミン（（０，４８ｍＬ、　３．３２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温まで温めて１６時間攪拌した。その溶液をＥｔ ＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１．０ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し、 蒸発させて油状物（１，４ｇ）を得た。その油状物をクロマトグラフィー（５０ ％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１％ＨＯＡｃ、　７００ｍＬ、その後７５％ＢｔＯＡｃ ：　ヘキサンＩＸＨＯＡｃ、その後９９：ｌ　ＢｔＯＡｃ：ＨＯＡｃ、２００ｍ Ｌ）にかけて、油状物として主を得た（２００ｍｇ。
０．３０ｍｍｏ１．］８　％　）　。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　１．５０ （重なった単一線１８Ｈ）。
２、０５（ｓ、　３）ｆ）、　２．５５（ブロードＳ、　４Ｈ）、３．１５（ｄ ｄ、２Ｈ）、４．４０−４．６５（ｍ、　５Ｈ）。
４、　Ｔｏ−５，０５（重なったブロードｓ、　ｄｄ　３Ｈ）、５．７０（ブロ ードｄ、　ＩＨ）、６．８５（ブロードｓ、　ＬＨ）、７．７５（ブロードｄ、 　ＩＨ）、　ＭＳ　ｍ／ｅ（相対強度）：　６６８（Ｍ＋２．　’５）、　６６ ６（Ｍ、　５）、　５６８（１１）、　５１０（１９）、　４３９（２５）、　 ５７（１００）。
ｗ＋Ｌ）を加えた。その溶液を室温で１時間攪拌した。その溶液を四塩化炭素（ ３Ｘ３０ｍＬ）と共に蒸発させた。その残留物をＤＭＦ（０，５ＩＬ）に溶解し 、０℃まで冷却した。この溶液にトリエチルアミン（４２μＬ。
０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にＳ−エトキシエチルメルカプト酢酸ス クシンイミジルエステル−４２（９４ｍｇ、　０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエ チルアミン（８４μＬ、　０．６０ｍｍｏ　ｌ　）を加えた。水浴を溶融させ、 反応物を室温で１８時間攪拌した。その溶液をＥｔＯＡｃ（５０ＩＬ）で希釈し 、ｐＨ４，０の緩衝液で洗浄した。水性液をＥｔＯＡｃ（２５ＩＬ）で抽出した 。−緒にしたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて油状 物を得た。その油状物をクロマトグラフィー（２３ｍｍのカラム、ｌ：ＩＥｔＯ Ａｃ：　ヘキサン１％ＨＯＡｃ、　４００ＩＬ、その後９９　：　Ｉ　ＢｔＯＡ ｃ：ＨＯＡｃ、７００ＩＬ、最後に１（１％ＩＰＡ　：　ＥｔＯＡｃ　１％ＨＯ Ａｃ）にかけ、泡状の工↓を得た（８０ｍｇ。
０．１２ｍｍｏｌ、４１　％　）　。　’ＨＮＭＲ：　１．２５（ｔ、３Ｈ）、 １．５０（ｄ、３Ｈ）、２．０５（Ｓ、３Ｈ）。
２、５０−２．７０（ｍ、　４Ｈ）、　３．３０（ｍ、　２Ｈ）、　３．４０− ４．３０（ｍ、　５Ｈ）、　４．３５−４．９５（ｍ、　８g）。
６．９０（ブロードｓ、　ＩＨ）、７．５５−７．６５（ブロードｔ、　ＩＨ） 、７．９０−８．０５（ブロードｔ、ＬＨ）、ＭＳ　ｍ／ｅ：　６７８（Ｍ＋Ｎ ａ）、６１０，３９１，１４９゜ＴＦＰ！ステル　上２　（ＬＧ６９４−８２） ：ＴＨＦ（０，５０ＩＬ）中の土工（５５ｍｇ、　０．０８ｍｍｏ　１　）の氷 冷した溶液にテトラフルオロフェノール（１８ｍｇ、　０．　ｌｌｍｍｏｌ）お よびＤＣＣ（１９ｍｇ、　Ｏ，ｌＯｍｍｏｌ）を加えた。水浴を除去し、その溶 液を室温で１８時間攪拌した。その混合物を０℃まで冷却して、酢酸（０，ｌ０ ＩＬ）で処理して、濾過した。その濾液を蒸発させ、油状物を得た。その油状物 をクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１％ＨＯＡｃ。
２００ＩＬ、その後９９　：　ｌ　ＥｔＯＡｃ：）ｌＯＡｃ、　２００ＩＬ）に かけ、油状物として上１を得た（４５ｍｇ、　０．０５５ｍｍｏｌ、　７０％） 。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　１．２０−１．３５（ｏ、　３Ｈ）、　１．５ ５（ｄ、　３Ｈ）、　２．１０（ｓ、　３Ｈ）、　２．８５iｔ。
２Ｈ）、　３．０５−３．１５（ｍ、　４Ｈ）、　３．４０（ｍ、　２Ｈ）、　 ３．５０−３．８５（ｍ、　２Ｈ）、　４．３５−５．０５iｍ。
９Ｈ）、　６．７０（ブロードｓ、　ＩＨ）、６．９０−７．１５（ｍ、　ＩＨ ）、６．９０−７．１５（ｍ、　ＬＨ）。
７．７０（ｍ、　ＩＨ）、８．２０（ブロードｓ、　ＩＨ）、　ＭＳ　ｍ／ｅ（ 相対強度）：　８０６（Ｍ＋２、１４　）、　８０４（Ｍ、　１２）、　７６１ （６４）、　７５９（５２）、　７５３（３５）、　７３３（２８）、　６８９ （３７）A　６６７ （３７）、　６６３（４２）、　４３６（４１）、　４１０（５０）、　１５５ （１００）。
ｃｙｓ−ｓｅｒ−スクシネート１３　（ＬＧ６９４−８５）：　ＴＨＦ（０，４ ＩＬ）中の１２　（３０ｍｇ、　０．０３７ｍｍｏｌ）および１．ＯＭのＫＨｚ ＰＯａ（８０ｕ　Ｌ）の溶液に、亜鉛微粉（３９ｍｇ、　０．５９ｍｍｏｌ）を 加えた。１時間後、追加の１．ＯＭのＫＨｔＰＯｎ（８０ｕＬ）および亜鉛微粉 （３９ｍｇ、　０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間ソニケーターの中 で攪拌した。その混合物を濾過して、アセトニトリルおよび５Ｃ１％ＣＨｓＣＮ ／ＨｔＯ１％　ＨＯＡｃで洗浄した。その濾液を蒸発させた。
残留物をりＯＶトゲラフ　イー（１０％ＩＰＡ　：　ＣＨｔＣｌｔ　１％ＨＯＡ ｃ、５０ｍＬ、その後２５％ＩＰＡ　：　ＣＨ２Ｃｌ、　２％ＨＯＡｃ）にかけ て、泡状の１３を得た（１４ｍｇ。
０、０２ｍｍｏ１．５７％）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）　：　１．２５（ｔ、 ３Ｈ）、１．６０（ｄ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、　３Ｈ）、　２．８５（ｔ、　 ２Ｈ）、　３．１０（ｍ、　４Ｈ）、　３．３５（ｍ、　２Ｈ）、　３．４０− ３．８０（ｍ、　２Ｈj、　４．３０ −５．００（ｍ、　９Ｈ）、　６．６５（ｍ、　ＩＨ）、　６．９０−７．１０ （ｍ、　１Ｂ）、　７．７０（ｍ、　ＩＨ）、　８．２０（vロ 手順は、実施例、１１に記載されている。
（３５，０ＩＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−ｇ　ｌｙ−ｇ　ｌｙ（２，００ｇ、　７．５ ２ｍｍｏ　Ｉ　）の懸濁液にトリクロロエタノール（０，９４ＩＬ）を加えた。
この懸濁液に４−ジメチルアミノピリジン（１，１０７ｇ、　９．０２ｍｍｏｌ ）を加えた。その溶液を１０分間攪拌し、その後ＤＣＣ（１，８６ｇ、　９．０ ２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１８時間攪拌した。その混合物を、濾過 した。その濾液を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ＩＬ）に溶かし、飽和 ＮａＨＣＯｓ（５０ＩＬ）で洗浄した。水性液をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で 抽出した。−緒にしたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発さ せて油状物を得た。その油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して白い固体 として土工を得た（２．４４ｇ。
６、１６ｍｍｏｌ、　８２％）　。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり　：　３．９５（ｄ 、２Ｈ）、４．２０（ｄ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、　２Ｈ）、　５．１５（ｓ、 　２Ｈ）、　５．５０（ブロードＳ、　ＩＨ）、６．７０（ブロードｓ、ＩＨ） 。
７　、３５（ｓ、　５Ｈ）。
ｇｌｙ−ｇｌｙ−ＴＣＥエステル−１５（ＬＧ７６２−４）：酢酸（１６ＩＬ） 中の±４　（１，６０ｇ。
４、Ｏｍｍｏｌ）の懸濁液を穏やかに土工の溶解を完全にするように加熱した。
この溶液に３０％のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１６ＩＬ）を滴下添加した。その混合物 を２時間室温に保持し、ＢｔｔＯで希釈し蒸発させた。残留物をヘプタンから２ 回蒸発させ、その後ＥｔｔＯで希釈した。その混合物を濾過した。濾過によって 固体を集め、真空で乾燥させ、白い固体として１５を得た（１．３７ｇ、　４． Ｏｍｍｏｌ、理論的収量）。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：　３．６５（ブロード ｄ、　２Ｈ）、　４．１５（ｄ、　２Ｈ）、　４．９５（ｓ、　２８）、　８． ００（ブロードｓ、ＩＨ）。
８、９０（ブロードｔ、ＩＨ）。
チルアミン（０，３６ＩＬ、　２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。水浴は溶解させ、 反応を室温で１８時間攪拌した。その溶液を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡ ｃ（５０ＩＬ）に溶解し、ｐＨ４，０の緩衝液で洗浄した。水性液をＥｔＯＡｃ （２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。−緒にしたＥｔＯＡｃ抽出物を、ブラインで洗浄 し、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。その油状物をクロマトグラフィー　（１ ：　１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１％ＨＯＡｃ、　１２．０ＩＬ、その後９９　：　 ｌ　ＥｔＯＡｃ：ＨＯＡｃ、２００ＩＬ）にかけて、白い泡状の上１を得た（７ ２０ｍｇ、　１．１９ｍｍｏ１．６８　％　）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　１．５０（ｓ、　１８Ｈ）、　２．６０（ｓ、 　４１（）、　４．１０（ｍ、　２Ｈ）、　４．２０（ｄ、@２Ｈ）。
４．４０−４．６０（ｍ、　３Ｈ）、４．８０（ｓ、　２Ｈ）、５．７５（ブロ ードｄ、　ＩＨ）、７．２０−７．４０（ｍ、２Ｈ）。
５ｅｒ−コハク酸工８　（ＬＧ７６２−５．）：ＣＨ２Ｃ１ｚ（２，０ＩＬ）中 の−１６（３６０ｍｇ、　０．５９ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、トリフルオロ 酢酸（２，０ＩＬ）を加えた。その溶液を室温まで温めて、１時間攪拌した。そ の溶液を四塩化炭素（３Ｘ２０ｍＬ）と共に蒸発させた。その残留物、１７、を ＥｔｔＯで洗浄し乾燥した。その残留物をＤＭＦ（２，０ＩＬ）に溶解し、０℃ まで冷却し、Ｓ−エトキシエチルメルカプト酢酸スクシンイミジルエステル−４ ２（１８６ｍｇ、　Ｏ１７１ｍｍｏｌ）で処理した。これにトリエチルアミン（ ０，２１ＩＬ、　１．４８ｍｍｏ　１　）を加えた。水浴を溶融させ、反応を室 温で１８時間攪拌した。
その溶液をＥｔＯＡＣ（４０ＩＬ）に注ぎｐＨ４，０の緩衝液で洗浄した。水性 液をＥｔＯＡｃ（３０ＩＬ）で抽出した。水性液を１．０ＭのＨＣＩでｐＨ１， ０まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ　３０ＩＬ）で抽出した。−緒にしたＥｔＯ Ａｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて油状物を得た。その油状 物をクロマトグラフィー（９９：　ＩＥｔＯＡｃ：ＨＯＡｃ）にかけ、泡状の１ ８を得た（２００ｍｇ、　０．３３ｍｍｏｌ、５６　％　）　、　’ＨＮＭＲ（ ＣＤＣ１ｘ）　：　１．２０（ｔｄ。
３Ｈ）、　１．５５（ｄｄ、　３Ｈ）、　２．６５（ｓ、　４Ｈ）、　３．３５ （ｄｄ、　２Ｈ）、　３．４５−３．８０（ｍ、　２Ｈ）、@３．９０− ４、６０（＋ｎ、　７Ｈ）、　４．７０−４．８５（ｍ、　３Ｈ）、　７．４０ −７．７０（ｍ、　３Ｈ）。
ＴＦＰエステルｌ　９　（ＬＧ７６２−６）ニアセトニトリル（１，２０ＩＬ） 中の−ｔａ＝（２００ｍｇ、　０．３３ｍｍｏ　ｌ　）およびテトラフルオロフ ェノール（８３ｍｇ、　０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＣ（８３ｍｇ、　０． ４０ｍｍｏ　ｌ　）を加えた。その混合物を室温で１８時間攪拌した。その混合 物を０℃まで冷却し、濾過した。その濾液を蒸発させた。残留物をクロマトグラ フィー（７５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１％ＨＯＡｃ）にかけ、油状物として１９ を得た（１５０ｍｇ、　０．２０ｍｍｏｌ、　６１％）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ ｍ　）　：　１．２５（ｔｄ、　３Ｈ）、　１．５５（ｄｄ、　３Ｈ）、　２． ８５（ｔ、　２［（）、　３．０５（ｔ、　２Ｈj、　３．３０ （ｍ、　２Ｈ）、　３．４０−３．８０（ｍ、　２Ｈ）、　３．９５−４．１０ （ｍ、　２Ｈ）、　４．２０（ｄ、２Ｈ）、　４．４０−４D９０ （ｍ、６Ｈ）、６．９０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ、１ Ｂ）、７．５０−７．７０（ｍ、１１）。
を加えた。その反応混合物を４０分間攪拌した。追加の１．０ＭのＫＨ，ＰＯ。
（０，２７ｍＬ）および亜鉛微粉（１３８ｍｇ、　２．１２ｍｍｏｌ）を加えた 。その混合物を１時間攪拌し、そらから２５分間ソニケーターの中で攪拌した。
その混合物をセライトを通して濾過して、アセトニトリルおよび４０ＸＣＨｉＣ Ｎ／Ｈｔ０１％ＨＯＡｃで洗浄した。その濾液を蒸発させた。残留物をクロマト グラフィー（１５％ＩＰＡ　：　ＣＨＩＣＩｌ　１％ＨＯＡｃ　）にかけて、白 い泡状の２０を得た（４８ｍｇ、　０．０８ｍｍｏｌ、３９％）。’ＨＮＭＲ： 　１．１０（ｔ、３１（）、１．４５（ｄ、　２Ｈ）、　２．　Ｔｏ（ｔ、　２ Ｈ）、　３．０５（ｔ、　２Ｈ）、　３．２０−３．４０（ＤＭＳＯ中のＨｔＯ ）、　３．６０−３、８０（ｍ、　３Ｈ）、　４．１０−４．３５（ｍ、　４Ｈ ）、　４．６０−４．８５（ｍ、　２Ｈ）、　７．　ＴＯ−８，１０（ｍ、　k Ｈ）。
８．２０−８．５０（ｍ、　２Ｈ）。
実施例４：放射性核種金属キレートの製造およびターゲツティング蛋白質へのそ のキレートの付着 ９９ｍＴＣキレートキレート化物３で合成されたキレート化物１３およ１、２ｍ ｇの塩化第一スズニ水和物、Ｍｅｒｃｋ　Ｆｒｏｓｓｔ、カナダ、から入手可能 、ｐ　Ｈ６，１−６，３で凍結乾燥された乾燥固体）を含んだ滅菌バイアルに１ ｍＬの注射用滅菌水を加え、そのバイアルを内容物が溶解するまで穏やかに攪拌 した。得られたグルコン酸第−スズの溶液の０．１ｍｌを空の滅菌バイアルに注 入するのに滅菌したインスリンシリンジを使った。ツリウムペルチクネート（１ ，０ｍＬ、７５−１００　ｍｃｉ。
ＤｕＰｏｎｔ、　Ｍｅｄｉｐｈｙｓｉｃｓ、　Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔまたは Ｂ、　Ｒ，５ｑｕｉｂｂから購買した９９Ｍ０７１９Ｔｃ発生剤から溶離した） を加えて、そのバイアルを穏やかに攪拌し内容物を混合し、その後１−２分間室 温に保温して９ｍｍ　７ｃｍグルコン酸塩を形成した。
方法Ｂ ０′″Ｔｃ−グルコン酸塩の交換錯体を提供する代わりの手順としては、キット は２．５ｍｇのグルコン酸ナトリウム、０．１０ｍｇの塩化第一スズニ水物、安 定化剤としての０．１ｍｇのゲンチシン酸、および凍結乾燥を助ける増量剤とし ての約４０ｍｇのラクトースを含有する硫酸でのｐｉ（１，８の凍結乾燥された 調製物を含む。１ｍＬのツリウムペルチクネート（約１００ｍｃｉ）を直接その 凍結乾燥調製物に加えた。そのバイアルを穏やかに攪拌し内容物を混合し、＠Ｉ ｓ　Ｔｃ−グルコン酸塩錯体を形成した。
０．３ｍｇの乾燥固体状のキレート化物を含有した別のバイアルを、アセトニト リル中の０．３ｍｇのキレート化物の溶液（化合物Ｉ３または２０のどちらか） をバイアルに分配し、Ｎ、ガス下で溶媒を除去することによって調製した。この バイアルにその後、０．９ｍＬの１００％のイソプロピルアルコールを加え、そ のバイアルを約２分間穏やかに振盪し、完全にそのキレート化物を溶かした。次 に、このキレート化物の溶液の０．６ｍＬを、０．１６ｍＬの氷酢酸７０．２Ｎ のＨＣＩ（２：１４）を含有したバイアルに移し、そのバイアルを穏やかに攪拌 した。この酸性化した溶液の０．５ｍＬを、上記の方法Ａで調製した＠＠ａｍ　 ７Ｃ−グルコン酸塩錯体を含んだバイアルに移した。この方法Ｂで調製したＴＣ −グルコン酸塩錯体に、キレート化物のイソプロパツール溶液（１，０ｍｇ／ｍ Ｌ）の０．１ｍＬおよび０．４ｍＬのイソプロパツールを加えた。攪拌して混合 した後、方法Ａおよび方法Ｂの両方からのバイアルを１５分間７５℃±２℃の水 浴で保温し、ｌ１５ｍ　７ｃｍキレートを形成し、その後、すぐに２分間θ℃の 水浴に移した。
モノクロナール抗体のＦａｂ断片（０，５ｍＬのＰＨ３中のｔ　Ｏｍｇ　）を慣 用の技術によりパパインでモノクロナール抗体を処理することによって調製した 。そのモノクロナール抗体をＮＲ−ＬＵ−１０と指定し、乳癌抗体であると認識 した。他の蛋白質のＮＲ−ＬＵ−１０Ｆａｂ断片の代わりとなる。
８１１１　Ｔｃで標識したキレート（上記参照）の酸性化溶液を含有するバイア ルのいずれかを水浴から除去し、２５０ｍＭの炭酸水素ナトリウムのｐＨ９，３ の緩衝液の２．０ｍＬを加え、そのバイアルを攪拌し混合した。すぐに、抗体溶 液（上記）を加え、穏やかに攪拌して混合し、１０分間室温で保温し抗体にその 標識されたキレートを結合させた。
ＤＢＡＥ−セファデックスまたはＱＡｌｌｉ−セファデックスのどちらかの陰イ オン交換体を含むカラムをその複合体を精製するために使用した。
そのカラムを次のような無菌の条件下で調製した。５つの畑ＬＱＡＥ−セファデ ックスカラムを末端から末端へ連結し１つのカラムを形成した。あるいは、１つ の５ｍＬのＱＡＥ−セファデックスカラムを使用してもよい。そのカラムを３７ ｍＭのリン酸ナトリウムのｐ）Ｉｆｉ、　８の緩衝液の５．０ｍＬで洗浄した。
１．２μのフィルター（Ｍｉ　１ｌｉｐｏｒｅから入手可能）をそのカラムに付 着させ、０．２μのフィルターをその１．２μのフィルターに付着させた。２２ −ゲージの無菌の発熱性物質のない針をその０．２μのフィルターに付着させた 。
１　その反応混合物を５ｍＬのシリンジへ引き入れ、その溶液からいずれの空気 泡をも除去した。針を除去した後、そのシリンジをＱＡＥ−セファデックスカラ ムのフィルターの反対側の末端に連結した。カラムのフィルター末端に付着させ た２２−ゲージの針から針キャップを除去し、その針の先端を無菌の発熱性物質 のない試験管に挿入した。
ゆっくりと、２分間にわたって反応混合物をカラムに注入した。溶離液を無菌の 発熱性物質のないｌＯｍＬの血清バイアルに集めた。カラムの上にある空になっ たシリンジを５ｍＬの１５０ｍＭ（０，９％）塩化ナトリウム溶液を含有したシ リンジ（そこからは既に空気泡は除去しである）で置き換えた。ゆっくりと、２ 分間にわたってその塩化ナトリウム溶液をカラムに注入し、その溶離液を血清バ イアルに集めた。
放射性同位体で標識された抗体断片がこのように反応混合物から回収された。
＋１１Ｒｅキレート ０″’　Ｔｃでの標識手順と同様の手順によって、同一のキレート化物が１１１ Ｒｅで放射性標識される。Ｗ−１８８／Ｒｅ−１８８リサ一チスケール発生器（ Ｒｅｓｅａｒｃｈ　５ｃａｌｅ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）から製造されたソジウム ペルレネートをクエン酸（ＩＩＩＲ已にとって好ましい錯生成剤）、還元剤、お よび好ましくはゲンチシン酸およびラクトースに結合させる。得られた１０Ｒｅ −クエン酸塩交換錯体を上記の望ましいキレート化物と加熱する。Ｃ１０の逆相 低圧材料（Ｂａｋｅｒのｃｉｇカートリッジ）をｌｌ５Ｒｅ−キレートを精製す るために使用してもよい。モノクロナール抗体またはその断片は緩衝化された溶 液中でそのキレートと反応して、・−Ｔｃの手順で記載したようにキレートをそ こに結合する。
実施例５：キレート化物２８の調製 手順は一般的に図４に記載されているとおりである。
ブタンニ酸モノベンジルエステル２１ ＴＨＦ１００ｍＬ中のベンジルアルコール４．１３ｍＬ（４，３２ｇ、　４０ａ ＋ｍｏｌ）および無水コハク酸４．４０ｇ（４４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、１ ２．２４ｍＬ（８，９０ｇ、　８８ｍｍｏｌ）のｅｔｓＮを一度に加えた。その 混合物を室温にもどし１８時間攪拌し、その間に真空で粘着性の油に濃縮され、 １００ｍＬのＩＮ　ＨＣＩおよびＬｏｏｍＬのＢｔＯＡｃで分配した。そのＢｔ ＯＡｃ層を８４ｍＬの５％ＮａＨＣＯｓ溶液で抽出した。水性層を濃ＨＣＩ溶液 でＩ）Ｈｌに酸性化し、２回のＢｔＯＡｃ　５００］Ｌで抽出した。そのＢｔＯ Ａｃ層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、濾過し、お よび濃縮して６．９ｇ（８３％）の白い塊状の固体と５Ｈ）。
ｇ、２９．４市ｏ１）のＳＯＣＩ　！を加えた。その混合物を室温で６時間攪拌 して、真空下で濃縮した。得られた黄色の油を２０ｍＬのｃｎｔｃ＋ｔに溶がし 、その溶液を０℃に冷却した。この混合物に４．９８ｇ（１９，６ｍｍｏｌ）の Ｎ−カルボベンゾキシセリン、３．１７ｍＬ（３，ｌＯｇ、　３９．２ａｏｎｏ ｌ）のピリジン、および２４４ｍｇ（２，０ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチル−４ −アミノピリジンを加えた。
その混合物を室温まで温めて、１６時間攪拌し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび １００［ＯＬのＩＮ　ＭＣＩで分配した。ＨＣＩ層をＳＯｍＬのＥｔＯＡｃで洗 浄し、その−緒にしたＢｔＯＡｃ層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ ＜　）、濾過し、および濃縮して９．０８ｇの粘着性の黄色の油を得た。シリカ ゲルのクロマトグラフィーによる精製（７５％ＥｔＯＡｃ／２５％ヘキサン／ｌ にＨＯＡｃ）テ、７．６８ｇ（９１％）の粘着性ノ油として２２を得た。’ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣ１ｆｆ）：　２．５４−２．７１（ｍ、　４Ｈ）、　４．３０−７ ．７２（ｍ、　３Ｈ）、　５．０９（ｓ、　２Ｈ）、　５．１１（ｓ、　２Ｈ） 、@５．７８ （ｍ、　ＩＨ）、　７．３１（ｓ、　ｌ０Ｈ）。
０〜（３−カルボベンゾキシプロパノイル）−Ｎ−カルボベンゾキシセリンｍｍ ｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドを加え、次に１．１５ｇ（５，５９ｍｍ 。
ｌ）のＮ、　Ｎ’−ジクロロへキシルカルボジイミドを加えた。その混合物を０ ℃で攪拌し、１６時間フリーザーの中に置いた。その混合物に２００μＬのＨＯ Ａｃを加え、さらに２時間フリーザーの中に置いた。その固体を濾過によって除 去し、その濾液を濃縮して白い固体を含む粘着性の油を得た。シリカゲルのクロ マトグラフィーによる精製（４０％ＥｔＯＡｃ／６０’＊　ヘキ”ｔ　：ｚ／Ｉ ＸＦＩＯＡｃ）テ１．３４ｇ（６８％）ノ粘着性の油として０−（３−カルボベ ンゾキシプロパノイル）−Ｎ−カルボベンゾキシセリルｍｏｌ）のグリシルグリ シン０−１−ブチルエステルヒドロクロライド（Ｍｏ。
ｒｅ等のＪＣ３（Ｃ）２３４９．１９６６に記載されているように調製する）の 懸濁液に、０℃で一度に４７２　μＬ（４，３４ｍｇ、　４．２９ｍｍｏｌ）の Ｎ−メチルモルホリンを加える。その混合物を２時間０℃で攪拌し、ＬＯｍＬの ＩＮ　ＨＣＩと２Ｘ２０ｍＬのＢｔＯＡｃで分配した。その−緒にしたＢｔＯＡ ｃ層を、飽和ＮａＣ１で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、濾過し、および濃 縮して油を得て、それをシリカゲルのクロマトグラフィー（８０％ＢｔＯＡｃ／ ２０％へキサン）によって精製して、４６０ｍｇ（５４％）の粘着性ガムとして ２４を得た。：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：　１．４１（ｓ、　９Ｈ）、　２． ５８（ｍ、　４Ｈ）、　３．７５（ｍ、　４Ｈ）、　４．０３−４．５２（香B ３Ｍ）、　５．０５（ｓ、　２Ｈ）、　５．　ｔｏ（ｓ、　２Ｈ）、　７．３６ （ｓ、　ｌ０Ｈ）、　７．６６（ｄ、　ＩＨ）、　８．１５iｔ、　ＩＨ）。
８、３９（ｔ、　１８）。
Ｓ−イソブチリルメルカプト酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエ２ＱｍＬの アセトニトリル中の６１ｍｇ（０，４７ｔｎｍｏＩ＞のＣａＣｌ　ｔの溶液に、 窒素雰囲気下で１５分間にわたって、ＳＯｍＬのアセトニトリル中の４．９２ｍ Ｌ（５，０ｇ、　４７＋ｎｍｏ１）のイソブチリルクロライドおよび２．９７ｍ Ｌ（３，９４ｇ、　４３ｍｍｏ　ｌ　）のメルカプト酢酸の溶液を滴下した。そ の混合物を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた青色の油を、ＳＯ ｍＬの０．ＩＮＭＣＩと１００ｍＬのエーテルで分配した。そのエーテル層をブ ラインで洗浄し、濃縮して油を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（２６％ エチルアセテート、４ｘ酢酸、７０％へキサン）による精製で３．３０ｇ（４７ に）の油としてＳ−イソブチリルメルカプト酢酸を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ ，）：δ１．２３（ｄ、　６０）、　２．８４（ｍ、　ＬＨ）、　３．８５（ｓ 、　２Ｈ）。
１００ｍ１中のメチレンクロライド中の３．３０ｇ（２０ｍｍｏｌ）の上記の酸 の溶液に、０℃で２．５３ｇ（２２ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド および、続いて４．５２ｇ（２２ｍｍｏｌ）のＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカ ルボジイミドを加えた。その混合物を１６時間攪拌して、水浴を室温と平衡にし た。その混合物を冷やし、セライトをとおして濾過した。その濾液を濃縮して、 シリカゲルのクロマトグラフィー（５０％ＢｔＯＡｃ−５０％ヘキサン）によっ て精製して、４．４８ｇの粘着性の油として２Ｓを得た。
：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：　δ１．２３（ｄ、　６Ｂ）、　２．８０（ ｍ、　ＩＨ）、　２．８１（ｓ、　４Ｈ）、　３．９８（ｓB ２Ｈ）。
２５０ｍＬの水素添加フラスコに４６０ｍｇ（０，７７ｍｍｏｌ）の２４．７． ７ｍＬのメタノール、および木炭上の７７ｍｇの１０％パラジウムを充填した。
その混合物を２時間、６０ｐｓ　ｉのＨ８下で振盪し、濾過し、濃縮してガラス 状の固体を得た。この材料を２．０ｆＯＬのＤＭＦに溶解し、０℃まで冷却し、 この混合物に２１６ｍｇ（０，８３ｍｍｏｌ）の２５および９１　ａ　Ｌ　（８ ４ｍｇ、　０．８３ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルフォリンを加えた。この混合物 を２時間０℃で攪拌し、０．５ｍＬの酢酸を加えた。この混合物を真空下で約０ ．５ｍＬに濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（９６％ＨＯＡｃ／４％） ｌＯＡｃ　）によって精製して、２５０ｍｇの混合物２６を得て［’ＨＮＭＲ（ ＣＤＣ１＊）　：１．２１（ｄ、　６Ｈ）、　１．４８（ｓ、　９Ｈ）、　２． ５５−３．１０（ｍ、　５Ｈ）、　３．６１（ｍ、　２Ｈ）、　３．９５（ｍ、 　４Ｈj、　４．７ ０−４．８７（ｍ、　３Ｈ）、　６．８８（ｍ、　ＬＨ）、　７．４０（ｍ、　 ２Ｈ）］　、ＮＭＲによって、不純物はＮ−ヒドロキシスクシンイミド、ＤＭＦ 　、および酢酸であることが確認された。ＮＭＲの積分によって、２６の収量は １５１ｍｇ（４５％）であること１．５ｍＬのＣＨ，ＣＩ！Ｉｌ＋３の１５１ｍ ｇ（０，３１ｍｍｏｌ）の２６および３６ｍｇ（０，３１ｍｍｏｌ）の追加のＮ Ｈ３の溶液に、１２８ｍｇ（０，６２ｍｍｏｌ）のＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシ ルカルボジイミドを加えた。その混合物を室温で３時間攪拌し、３滴の酢酸を加 え、その混合物をさらに１時間攪拌した。その混合物を濾過し、濃縮して油を得 てそれを、シリカゲルのクロマトグラフィー（７，５／９２．５／１．イソプロ ピルアルコール／ＣＨｔＣ１ｔ／ＨＯＡｃ）によって精製し、Ｅｔ！Ｏで砕き、 １２０ｍｇ（６３％）の白い固体旦を得た。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：　１． １３（ｄ、　６Ｈ）、　１．４１（ｓ、　９Ｈ）、　２．６８（ｔ、　２Ｈ）、 　２．８２（ｓ、　４Ｈ）、　２．９３iｔ、　２Ｈ）。
２、６０−３．０（埋もれたｍ、　ＩＨ）、　３．　ＴＯ（ｓ、　２Ｈ）、　３ ．７８（ｍ、　４Ｂ）、　４．２２（ｍ、　２Ｈ）、　４．U １（ｍ、　ＩＨ）、　８．１６（ｔ、　ＬＨ）、　８．４６（ｍ、　２Ｈ）。
のトリフルオロ酢酸を加えた。得られた溶液を１．５時間攪拌し、真空下で濃縮 し、Ｅｔ、Ｏで２回砕き、１１０ｍｇの白い固体として２８を得た。その３０ｍ ｇのｃｐｓ逆相高速液体クロマトグラフィーによる精製（２５％’ＣＩ（３ＣＮ ／７５８１（２０／ＩＸＩ（ＯＡＣ）テ１３ｍｇの純粋な１互を得て、複合体を 作るノニ使用さレタ。：　ｌ）Ｉ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：　１．１２（ｄ、６ Ｈ）、２．ｆｉ８（ｔ、２Ｈ）。
２　、８０（ｓ、　４Ｈ）、　２．９２（ｔ、　２Ｈ）、　２．５０−３．００ （埋もれたｍ、　ＩＨ）、　３．６８（ｓ、　２Ｈ）。
３　、７６（ｍ、　４Ｈ）、　４．２０（ｍ、　２Ｈ）、　４．６０（ｍ、　Ｉ Ｈ）、　８．１０（ｔ、　ＩＨ）、　８．４１（ｍ、　２Ｈj。
実施例６：キレート化物３３の合成 手順は図５に描写されているようになされた。
化合物見ユをイソブチレンでエステル化し、ｔ−ブチルエステル２９を得て、そ れを水素化してベンジルエステルおよびベンジルカルバメート保護基を除去する 。化合物３０（４２の代わりに２５を使用ステルを形成し、ｔ−ブチルエステル を除去することによって化合物ｌ工は化合物旦に転化し、１ユを提供する。
実施例７ 蛋白質複合体３４の調製 １９ｍｇ／ｍＬのモノクロナール抗体（ＮＲＭＬ−０５）のＦａｂ断片の２６２ 　μＬ（５ｍｇ、１　ｘｌＯ−’ｍｍｏｌ）　、および７３８μＬのｐＨ７，５ の緩衝液（ｌｏＯｍＭのリン酸ナトリウム、１５０ｍＭの塩化ナトリウム）の溶 液に、急速な混合とともに５秒間にわたって、ＤＭＳＯ中の又１の溶液（１５ｍ ｇ／ｍｌ、　）の７．４μＬ（０，１１２ｍｇ、　２　ｘ　１０−’ｍｍｏりを 加えた。その混合物を穏やかに混合し、１時間の混合を確実にし、結合された蛋 白質３４をガス抜きしたリン酸緩衝塩類溶液で溶離する分子ふるいクロマトグラ フィー（ＰＤ−１゜セファデックスＧ−２５Ｍ）によって単離し、２８０１ｍで の紫外線（ＵＶ）吸収によって証明されるように３．９２ｍｇの蛋白質を含む２ ｍＬの分画を得た。等電焦点は、蛋白質がその蛋白質上の網状の負電荷（ｎｅｔ ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｃｈａｒｇｅ）を増加することによって変性されていること を示唆する正シフトを示した。リガンドのより大きい部分（ａｌｉｑｕｏｔｓ） を提供するほど、より大きい正シフトを示した。遠心分離による濃縮（Ｃｅｎｔ ｒｉｅｏｎ〜１０）によってその複合体を４ｍｇ／ｍＬの濃度まで濃縮した。
実施例８：遊離のスルフヒドリル　キレート化物複合体３５を提供するための複 合体の脱保護化 手順は一般的に図６に描写されているようになされる。
４ｍｇ／ｍＬの３４のＰＢＳ溶液の０．５ｍＬ（２ｍｇ）に、０．５Ｍのヒドロ キシルアミンを含むガス抜きしたｐＨ７，６の０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝 液０．５ｍＬ（４００ｍＬの水に１７．３７ｇ（０，２５ｍｏｌ）のヒドロキシ アミンヒドロクロライドおよび１９．０ｇ（０，０５ｍｏｌ）のＮａｘＰ０４を 溶解して、ＩＮのＮａＯＨを使ってｐＨ７，６に調整し、その後全量５００ｍＬ になるまで希釈することによって調製する）を加えた。その混合物を渦巻状にか きまぜ、分子ふるいＰＤ−１０（セファデックスＧ−２５ｎ）にガス抜きしたＰ ＢＳでとおす前に１５分分間中かに攪拌し、１ｍｇ／ｍＬの蛋白質分画としての ２ｍＬの３５を得て、Ｔｃキレート化に使用した。
実施例９：放射性同位元素で標識した蛋白質３６の調製操作は一般的に図６に描 写されているようになされる。
グルコン酸第−スズ錯体（５０ｍｇのグルコン酸ナトリウムおよび１．２ｍｇの 塩化第一スズニ水和物、Ｍｅｒｃｋ　Ｆｒｏｓｓｔ、カナダ、から入手可能、乾 燥固体）を含んだ滅菌バイアルに１ｍＬの注射用滅菌水を加え、そのバイアルを 内容物が溶解するまで穏やかに攪拌した。得られたグルコン酸第−スズの溶液の ０．１ｍＬを空の滅菌バイアルに注入するために滅菌したインスリンシリンジを 使った。ソジウムペルテクネー）（０，７５［１１Ｌ　、１５−５０　ｍｃｉ／ ｍＬ、　ＤｕＰｏｎｔ、Ｍｅｄｉｐｈｙｓｉｃｓ、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ　 またはＥ、　Ｒ，５ｑｕｉｂｂから購買したＩＩ　”Ｍｏ／’　”Ｔｃ発生剤か ら溶離した）を加えて、そのバイアルを穏やかに攪拌し内容物を混合し、その後 １０分間室温に保温して＠ｇ′″Ｔｃ−グルコン酸錯体を形成した。１ｍｇ／ｍ Ｌの３５のＰＢＳ溶液の２５０μＬに、０．２Ｍのアセテート緩衝液ｐＨ５，５ の８７．５μＬおよびｅｌｍ　７ｃｍグルコン酸錯体の１００μＬを加えた。そ の混合物を３７℃の保温器に３０分間置き、その複合体にキレートした放射性核 種の量は７８％であることがわかった。ＰＤ−１０カラムによる精製で、８６％ の回収率で９１％の純度が得られた。
実施例ＩＯ：キレート化物４７の合成 操作は一般的に図７−９に描写されたようになされる。
ＴＨＦ（１７，５ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−セリンベ ンジルエステル（Ｂａｃｈｅｍ　Ｉｎｃ、から）（２，５０ｇ、　８．５ｍｍｏ 　ｌ　）、Ｂｕｃｈｉ、　Ｇ、　；Ｒｏｂｅｒｔｓ。
チルヒドロジエンスクシネート（３，１，４８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、および４ −ジメチルアミノピリジン（１，１４ｇ、　９．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に 加えた。
１７時間室温で攪拌した後、混合物を濾過し、真空下で蒸発させた。
その得られた残留物をＥ　ｔ（ｌＡｃ（３０ｍＬ　）へ溶解し、連続的にＩＮの ＨＣｌ（２Ｘ　ＩＯｍＬ）　、ＨｔＯ（Ｉ　Ｘ　ｌＯｍＬ）　、飽和ＮａＨＣＯ ｓ（２Ｘ　ＩＯｍＬ）　、飽和ＮａＣ１（ＬＸｌｏｍＬ）で洗浄し、その後乾燥 しくＭｇ５Ｏ＜）　、濾過し、および蒸発させた。その残留物をシリカゲルのフ ラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製した 。純粋な３７が無色の油として単離され直接次の工程に使われた。’ＨＮＭＲ（ ＣＤＣ１，）　：　δ７．３９（ｂｒ　ｓ。
５Ｈ）、５．４５（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）、５．３０（＋ｎ、　２Ｈ）、４．６３ （ｍ、　ＩＨ）、４．４７（ｍ、　２Ｈ）、２．４９（ｂｒ　Ｓ、　４Ｈ）、１ ．４７（ｂｒ　ｓ、１８Ｈ）。
３８の合成 先の工程から単離した化合物３７をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）へ溶解し、活性炭上 の５％パラジウム（ＥｔＯＡｃで前に湿潤させである）に加え、２０時間、２５ ℃でＰａｒｒ装置中でＨｚ（６０ｐｓｉ）下で振盪した。その粗製反応混合物を セライトをとおして濾過し、および真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲ ルのフラッシュクロマトグラフィー（５０：４６：４　ＥｔＯＡｃ：ヘキサン： ＨＯＡＣ）によって精製し、２．９２ｇの３８　（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−し−セリンベンジルエステルから９５％）を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ Ｉ、）　、６５．５１（ｂｒ　ｄ、　ＩＨ）、４．６４（ｍ、　ＩＨ）、４．５ ０（ｍ、　２Ｈ）、２．５９（ｂｒ　ｓ。
４８）、　１．４８（ｂｒ　ｓ、　１８Ｈ）。
３９の合成 １．３−ジシクロへキシルカルボジイミド（１，”ＩＴｇ、　８．５７ｍｍｏｌ ）を、無水ｍｍｏ　ｌ　）の攪拌した溶液に加えた。１６時間室温で攪拌した後 、混合物を濾過し、真空下で蒸発させた。その得られた残留物をＢｔＯＡｃ（５ ０ｍＬ）へ溶解し、ＩＮのＨＣＩ（３Ｘ３０ｍＬ）　、その後飽和ＮａＣ１（Ｉ 　Ｘ　２０ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥しくＭｇ５０４）　、濾過し、および蒸 発させた。その残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０％Ｅ ｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、１．２２ｇ　（３５％）の１１を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）、６５．４８（ｂｒ　ｄ、　１８）、４．８１（ｍ、 　３Ｈ）、４．５２（ｍ、　２Ｈ））、２．５３（ｂｒ　ｓ、　４Ｈ）。
１　、４４（ｂｒ　ｓ、　１８Ｈ）。
１且の合成 化合物３９　（０，１０５ｇ、　０．２１３ｍｍｏｌ　）をトリフルオロ酢酸（ ２，０ｍＬ、　２６ｍｍｏ　Ｉ　）に溶解し、１．５時間室温で攪拌した。その 混合物を真空下で蒸発させて、無色の油としテ８９ｍｇ（９３％）ノ±土を得た 。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：６５．０８（ｍ、　２Ｂ）、４．７７（＋ｎ、　 ＩＨ））、４．４５（ｄ、　２Ｈ）、２．５１（ｍ、４Ｈ）。
５−（１−エトキシエチル）メルカプト酢酸（５ａ）４１１）−トルエンスルホ ン酸の一水和物（０，２４ｇ、　１．２６ｍｍｏｌ）を含む１２５ｍＬ　（Ｄジ クロロメタン中のメルカプト酢酸（１７，４ｍＬ、　２５０ｍｍｏｌ　）の溶液 を攪拌しながら、−１８〜２５℃に冷却した。１２５ｍＬのジクロロメタン中の エチルビニルエーテル（２３，９ｍＬ、　２５０ｍｍｏ　ｌ　）を　その冷溶液 に９０分間にわたって滴下添加した。温度を−１８〜−２５℃の範囲に維持しな がら攪拌をさらに３０分間続けた。その後、ｐＨ＝７の２００ｍＬのリン酸緩衝 液を加え、その反応混合物を１０−１５分間攪拌しながら温まるようにした。
その混合物を、９００（ＩＩＬのエチルアセテートおよび２００ｍＬの水を含ん だフラスコに注いだ。層は分離し、水性部分をエチルアセテートで２回抽出した 。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯｎ）　した。溶媒を 除去した後、無色の油として３１．４ｇの５−（１−エトキシエチル）メルカプ ト酢酸土工が残った（収率７７ｘ）。：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ　）　：１１ ５（ｔ、　Ｊ４．　ＯＨｚ、　３Ｈ）、　１．５２（ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　 ３Ｈ）、　３．３６（ｓ、　QＨ）。
３．６０（ｍ、　２Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＩＨ）、１１．６５ （ｓ、　ＩＨ）、その材料は後続の精製なしで、使用された。
５−（１−１トキシエチル）メルカプト酢酸（５，７６ｇ、　３５．１ｍｍｏｌ ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（４，８５ｇ、　４２．１ｍｍｏｌ）の 溶液を１００ｍＬの無水ＴＨＦで調製した。これに、６５ｍＬの無水ＴＩＰ中の １，３．−ジシクロへキシルカルボジイミド（８，７０ｇ、　４２．１ｍｍｏｌ ）の溶液を加えた。その混合物を室温で２時間、またはＴＬＣ分析がスクシンイ ミジルエステルの完全な形成を示すまで攪拌した。その混合物を濾過し、および その濾液を真空で粘着性の残留物まで濃縮した。その残留物をエチルアセテート に溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）　した。溶媒の除去した 後、油として粗製スクシンイミジルエステルか残り、これをさらに、カラムの溶 離液としてエチル　アセテート−ヘキサンを使用してシリカゲルのフラッシュク ロマトグラフィーによって精製し、無色の油として５．１ｇのＳ−（１−エトキ シエチル）メルカプト酢酸スクシンイミジルエステルを得た（収率５６％）。： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）　：１、２１（ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　３Ｈ）、　 １．５８（ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　３Ｈ）、　２．８３（ｓ、　４Ｈ）、　３ ．６０（ｍA　４）１）。
４、８８（ｑ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　ＬＨ）。
４３の合成 固体のＮａＨＣＯｓ（１，０９ｇ、　１３．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの水中の グリシルグリシン（１，２２ｇ、　９．３＋ｎｍｏｌ　）の溶液に加えた。ガス の発生が止んだ後、Ｉ　２Ｄ］ＬのＣＨ，ＣＮ中の４２　（２，６６ｇ、　１０ ．２ｍｍｏｌ）の溶液をその反応混合物に加えた。
その混合物を室温で２２時間攪拌し、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルの フラー７シ、り０７トグラフイー（８５：Ｉ（１：５　ＣＨｓＣＮ：ＨｔＯ：Ｈ ＣＩＡｃ）によって精製し、粘着性の油として２．２ｇ（８６％）の４３を得た 。：ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：　８．２６（ｔ、　ＩＨ）、８．０８（ｔ、　 ＩＨ）、４．８０（ｑ、　ＩＨ））、３．７３（ｍ、　４Ｈ）。
３、５２（ｍ、　２Ｈ）、　３．２４（ｓ、　２Ｈ）、　１．４３（ｄ、　３Ｈ ）、　１．１０（ｔ、　３Ｈ）。
１．３−ジシクロへキシルカルボジイミド（０，６６ｇ、　３．２ｍｍｏｌ　） を、１０ｍＬのＣＨｓＣＮ中の土且（０，８１ｇ、　２．９關ｏ１）およびＮ− ヒドロキシスクシンイミド（０，３７ｇ、　３．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。
２時間攪拌した後、その混合物を濾過し、およびその濾液を真空で蒸発させた。
残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（９６：４　ＥｔＯＡｃ： ＨＯＡｃ）によって精製し、粘着性の油として０．８０ｇ（７３％）の４４を得 た。：　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ８．５４（ｔ、　ＩＨ）、　８．２９（ ｔ、　ＩＨ）、　４．８０（Ｑ、　ＬＨ）、　４．２７（ｄ、　２Ｈ）、　３． V８（ｄ 、２Ｍ）、３．５３（ｍ、　２Ｈ）、３．２４（ｓ、　２Ｈ１２，８１（ｓ、　 ４Ｈ）、１．４３（ｄ、　３Ｈ）、１．０９（ｔ。
３Ｈ）。
４５の合成 トリエチルアミン（０，０３９ｍＬ、　０．２８ｍａ＋ｏｌ）を、１．０ｍＬの 無水ＤＭＦ中の４０　（８３ｍｇ、　０．１８ｍｍｏｌ）および４４　（１０４ ｍｇ、　０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。
室温で２．５時間攪拌した後、その混合物を真空で蒸発した。得られた残留物を ＥｔＯＡｃ（２０［［ｌＬ）へ溶かし、水（５ＸｌＯｍＬ）　、飽和ＮａＣ１（ ｌｘｌＯｍＬ）で洗浄し、その後乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、濾過し、および蒸発 させた。
その残留物をＢａｋｅｒ　Ｃ−１８ゲル（Ｊ、Ｔ、Ｂａｋｅｒ　Ｃ＋ｍゲル＃７ ０２５）のフラッシュクロマトグラフィー（５０：４７：３　ＣＨ，ＣＮ：Ｈ， Ｏ：ＨＯＡＣ）によって精製し、油として６８ｍｇ　（６２％）の４５を得た。
’ＨＮＭＲ（１）ＭＳＯ）　：δ８．５８（ｄ、　１）ｆ）。
８．２９（ｔ、ＬＨ）、８．２０（ｔ、　ＬＨ）、４．９３（ｍ、　２Ｈ）、４ ．７９（ｍ、　２Ｈ）、４．３３（ｍ、　２Ｈ）。
３．８２（ｄ、　２Ｈ）、３．７３（ｄ、　２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３ ．２２（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、　４Ｈ）。
１．４３（ｄ、　３Ｈ）、１．０９（ｔ、　３Ｈ）。
４６の合成 １．３−ジシクロへキシルカルボジイミド（３７ｍｇ、　０．１８ｍｍｏｌ）を 、ＣＦＩｔＣｌｙ（０，８ｍＬ）中の４５　（６４ａ＋ｇ、　Ｏ，ｌｌｍｍｏｌ ）および２．３．５．６−チトラフルオロフエノール（４６ｍｇ、　０．２８ｍ ｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。４，５時間室温で攪拌した後、その混合物を濾過 し、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ ９６：４　ＥｔＯＡｃ：ＨＯＡｃ）によって精製し、粘着性の油として６４ｍｇ （８０％）の４６を得た。＝ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ８．５９（ｄ、　Ｌ Ｈ）、　８．２４（ｔ、　ＬＨ）、　８．１７（ｔ、　ＩＨ）、　７．９４（ｍ 、　ＩＨ）。
４．９２（ｍ、　２）ｆ）、４．８１（ｍ、　２Ｈ）、４．３６（ｍ、　２Ｈ） 、３．８０（ｄ、　２Ｈ）、３．７３（ｄ、　２’Ｈ）。
３．５３（ｍ、　２Ｈ）、３．２２（ｓ、　２Ｈ）、３．０４（ｍ、　２Ｈ）、 ２．７６（ｍ、　２Ｈ）、１．４２（ｄ、　３Ｈ）。
１、０８（ｔ、　３Ｈ）。
４７の合成 亜鉛微粉（１２４ｍｇ、　１．９ｍｍｏｌ）を、０．６ｍＬのＴＩ（Ｆ中の１６ 　（５７ｍｇ、　０．０７６ｍｍｏｌ）および１．０ＭのＫＨｚＰＯ−（０，２ ５ｍＬ）の攪拌溶液に分けて加えた。室温で１，５時間攪拌した後、その混合物 をセライトをとおして濾過し、真空で蒸発させた。その残留物をＢａｋｅｒ　Ｃ −１８ゲル（５０：４７：３　ＣＨ，ＣＮ：ＨｔＯ：ＨＯＡｃ）のフラッシュク ロマトグラフィーによって、続いて、調製用Ｂａｋｅｒ　Ｃ−１８ＨＰＬＣ（５ ０：４９：Ｉ　ＣＨｚＣＮ：ＨｔＯ：ＨＯＡｃ）によって精製し、白い固体とし て１６ｍｇ（３４％）の純粋な旦を得た。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ８．３ ０（ｄ、ＩＨ）、８．２６（ｔ、ＩＨ）、８．１７（ｔ、ＩＨ）、７．９６（ｍ 、　ＬＨ）、４．８１（ｑ、　ＬＨ）、４．５９（ｍ、　ＩＨ）、４．３０（ｍ 、　２Ｈ）、３．７６（ｍ、　４Ｈ）、３．５２（ｍ、　２Ｈ）、３．２４（ｓ 、　２Ｈ）、３．０７（ｒｎ、　２Ｈ）、２．７４（ｒｎ、　２Ｈ）、１．４３ （ｄ、　３Ｈ）、１．１０（ｔ、３Ｈ）。
キレート化物４７は実施例４に記載されているのと同一の手順を使って、放射性 同位元素で標識されてターゲツティング蛋白質に付着された。
実施例１１：キレート化物１３の合成における中間体、化合物９への代わりの経 路 合成の手順は一般的に図１０に記載されているようになされる。
（ＬＧ７６２−２１） ＤＭＦ＜　１０．０ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−セリン（６１５ｍｇ、　３．　ＯＯ ｍｍｏ　Ｉ　）およびイミダゾール（４４９ｍｇ、　６．６０ｍｍｏｌ　）の溶 液にｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（９９４ｍｇ、　６．６０ｍｍｏ　ｌ 　）を加えた。その反応溶液を室温で１５時間攪拌し、濃縮する。その残留物を ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）に溶解し、水（２５［［ＩＬ）、ブライン（２５ｍＬ） で洗浄し、乾燥して白い泡状の４８　（１，００ｇ、　３．０ｍｍｏｌ、理論収 量）を得た。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ０．０５（ｓ、　４Ｈ）、　０．９ ０（ｓ、　９Ｈ）、　１．４０（ｓ。
９Ｈ）、３．８０（ｔ、　２Ｈ）、４．１０（ｍ、　ＩＨ）、６．７５（ｍ、　 ＩＨ）。
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−セリン−０−［−ブチルジメチルシリルースクシンイミジルエ にＮＨ３（４１４ｍｇ、　３．６０ｍｍｏｌ）を、続いてＤＣＣ（７１２ｍｇ、 　３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。
その溶液を室温まで温めて１６時間攪拌した。その混合物を酢酸（０，１０１１ ＩＬ）で処理し、０℃に冷却し、濾過した。その濾液を蒸発し、白い泡状の４９ 　（１，２５ｇ、　３．０ｍｍｏｌ、理論収量）を得た。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ）　：δ０．０５（ｓ、４Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｓ、　９Ｈ ）、３．８０（ｓ、　４Ｈ）、３．９０（ｍ、　２Ｈ）。
４．５０（ｍ、１）Ｉ）、７．４５（ｄ、　ＩＨ）。
（５，６ｍＬ）を加えた。その溶液を室温で１時間攪拌し、ＣＣ１４（３Ｘ　３ ０ｍＬ）に、トリエチルアミン（０，８４ｔｎＬ、　６．０２！［ｌ［［１ＯＩ ）を加えた。この反応溶液を室温で１６時間攪拌した。追加のトリエチルアミン （０，２０ｍＬ　）を加え、反応物を１時間攪拌した。その溶液を濃縮した。そ の残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ４，０の緩衝液で洗浄した。
その水性部分をＢｔＯＡｃ（３０ｍＬ　）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を一緒 にして、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発して油を得た。その油をクロマトグラ フィー（１：Ｉ　ＥｔＯＡｃ：　ヘキサン１％ＨＯＡｃ）にかけ、白い泡として の５０　（０，８９ｇ。
１．５２ｍｍｏＬ　６３％　）を得た。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：０．０５（ ｓ、　５Ｈ）、　０．８０（ｓ、　９Ｈ）。
１．３５（ｓ、　９Ｈ）、１．．８５（ｓ、　３Ｈ）、２．９５（ｄｄｄ、２Ｈ ）、３．７０（ｍ、　２Ｈ）、４．２０（ｍ、　３Ｈ）　。
４．６０（ｍ、　ＩＨ）、４．８５（ｄｄ、　２Ｈ）、６．６５（ブロードｄ、 ＬＨ）、８．５５（ｍ、　２Ｈ）。
温で６０時間攪拌した。その溶液をＥｔＯＡｃと水で分配した。水性部分をＥｔ ＯＡｃ（２Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。−緒にしたＢｔＯＡｃ抽出物をブラインで 洗浄し、乾燥し、蒸発して油としてΣ±（１７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ　、理 論収量）を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：１．４０（ｓ、　９Ｈ）、１． ９５（Ｓ、　３Ｈ）、３．０５（ｄｄｄ、　２Ｈ）、　３゜６５（ｄｄ、　２Ｈ ）、４．０５（ｄｄ、　１８）、４．１５−４．５０（ｍ、　３Ｈ）、４．７０ （ｄｄ。
２Ｈ）、４．９０（ｍ、　ＩＨ）、５．７５（ｍ、ＩＨ）、６．７０（ｍ、　Ｉ Ｈ）、７．７５（ｍ、　１１）　。
びＤＭＡＰ（２４ｍｇ、　０．１９ｍｍｏｌ）の水冷溶液にＤＣＣ（４３ｍｇ、 　０．２１ｍｍｏｌ　）を加えた。
その溶液を室温まで温めて、１８時間攪拌した。その混合物を濾過し、冷アセト ニトリルで洗浄した。その濾液を蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー （５０Ｘ　ＢｔＯＡｃ：　ヘキサン１ＸＨＯＡｃ、　３００ｍＬ、その後、７５ ％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１％ＨＯＡｃ、　３００ｍＬ）にかけ、油として５２　 （６０ｍｇ。
０．０９ｍｍｏｌ、５１％）を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：１．５０（ ｓ、１８Ｈ）、２．０５（ｓ、　３）１）、　２．６０（ブロードｓ、４Ｈ）、 ３．１０（ｍ、　２）ｔ）、４．３５−４．６０（ｍ、　５Ｈ）、４．６０−５ ．［１５（重なったｄｄおよびｓ、　３Ｈ）、５．７０（ｍ、ＬＨ）、６．７５ （ブロードｓ、　ＩＨ）、７．７０（ブロードｄ、　ＩＨ）　。
実施例１２　：　””　Ｔｃ−標識キレートの立体化学異性体の分析テクネチウ ムで標識したＮｓＳおよびＮｔＳｔのキレートの分析は、流速度１ｍＬ／分で２ ４％のアセトニトリル移動相のアイソクラチック逆相Ｃ１ｌのＨＰＬＣによって 実施された。化合物２０は２つのエビ異性体のテクネチウム錯体ＡおよびＢを１ ニアの比で提供した。放射計によるピークＡおよびＢは、ＨＰＬＣからの溶出の 度合いに関連する。一方、化合物４７は２つのジアステレオマーのテクネチウム 錯体（ピークＡおよびＢ）を１＝１の比で提供する。化合物Ｉ３はテクネチウム 錯体形成においてｌ：８の比のエビ異性体のピークＡおよびＢの混合物となる。
実施例１３：生体内分布の調査 上述のように調製された”Ｉ＠　ＴＣで標識された抗体断片をラットモデルで分 析した。その抗体断片は化合物１３．２０、または４７から調製された＠ＩＩｓ 　Ｔｃキレートで標識した。（実施例４および１０参照）。
その３種の調査は体重的２００−３００ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ ラットで実施された。そのラットは実験に使われる５−７日前に施設に収容され 、順応させられた。各実験において、各時点のために４匹のラットが使用された 。
そのラットは尾静脈を拡張させるために、熱ランプの下に置かれた。放射性標識 された抗体断片の各１００μｇ（２００−３００ｕＬの容積）を各ラットに尾静 脈から静脈内注射した。放射性標識された抗体断片の個々の調製物の特定の抗体 によって、注射された放射能の量は、２００μＣｉと１ｍＣ１の間であった。生 体内分布は４つの各時点（注射後３時間、６時間、１０時間、および２０時間後 ）で分析された。各時点で、４匹のラットをそれらが反射的応答を示さなくなる までハロタン（吸入）で麻酔した。３ｍＬの血液をその後集め、続いて、安楽死 溶液を使ってそのラットを死に到らしめた。両方の手順が心穿刺を介してなされ た。
各ラットは解剖されて次の組織が集められ、測量され、ガンマカウンターを使用 する測定のために試験管の中に置かれた。３つ実験の結果は図１１−１３に示さ れていて、そこには、組織（連結した器官）のそれぞれに局在する放射能の、注 射による全投与量に対するパーセンテージが示されている。その図では、ＢＬは 血液を表し、ＬＶは肝臓を表し、ＳＴは胃を表し、ＫＤは腎臓を表し、ＩＮＴは 腸を表している。各複合体では、Ａｂはモノクロナール抗体断片を表している。
それぞれの図の上部のグラフは、図示されている””　Ｔｃ−Ｎ５Ｓキレートで 標識された同一の抗体断片の生体内分布のデータを表している。この複合体は開 裂するエステルを含む結合を持たず、比較の目的で示されている。
実施例１４：反対の位置にエステルを含む複合体の生体内分布の実験 生体内分布の実験が次の複合体について実施例１３の手順を使って実施されて、 そこでは、Ａｂはモノクロナール抗体であるＮＲ−ＬＵ−１０のＦａｂ断片を表 している。
純度：９４ｘ 単位量活性：５．０８＋ｎＣｉ／ｍｇ 投与量：１００μｇ 純度：９５％ 単位量活性：２．９４ｍＣ１／ｍｇ 投与量：１００μｇ 最初のキレートは実施例１３の比較の目的に使用、されたち・のと同一である。
このキレートを含む複合体中のキレート核−ど抗イ体、断片の間の結合にはエス テルはない。２番目のキレートは抗体断片・へ・の結合中にエステルを含むが、 そのエステルは本発明の化合物のそれとは反対の位置を有する。
その結果は図１４に示されている。腸内の放射能の局在は２番目の複合体で比較 的高い。このように、結合中のエステル自身の存在は、最初の複合体のそれと比 べて、腸内の放射能レベルを減するためには十分ではない。理論に縛られること は望まないが、２番目の複合体中の特定のエステルを含む結合が生理学的条件下 では容易には開裂しないようである。エステル開裂によって放出されるであろう キレートの遊離酸型はＨＰＬＣによっては検出されない。比較的高い腸内の放射 能レベルは、キレートのりシン付加物の肝胆汁性排出に起因していて、もしエス テルが効率よ（開裂されなければ、これが大部分の異性体であることが予測され る。
別の生体内分布の実験が次の複合体について同一の手順によって実施され、そこ では、ＡｂはＮＲ−ＬＵ−１０のＦａｂ断片を表している。
複合体：　“Ａ” 純度：９２％ 単位量活性：６．３０ｍＣ１／ｍｇ 投与量：１００μｇ 複合体：　“Ｂ” 純度：９１％ 単位量活性：３．９０ｍＣ１／ｍｇ 投与量＝１００μｇ その結果は図１５に示されている。前述のように、抗体断片への結合中のエステ ル（本発明の複合体中のエステルとは反対の位置にある）の存在は、促進された 生体内分布の゛特性を増進するためには十分ではない。とりわけ、腸内の放射能 レベルはエステル含有複合体“Ｂ”においては比較的高かった。
実施例１５：キレート下物５８の合成 手順は一般的に図１６に描写されているようになされる。
１ＮのＮａＯＨのｌＯｍＬに６．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）のエタノールアミンを溶 かす。その溶液を水浴で冷却し、そこへｌＯｍＬの１．４−ジオキサン中の１． ７ｇ（ｌｏｍｍｏｌ）のベンジルクロロホルメートの溶液を３０分間にわたって 滴下添加しチルアセテートを加え、３　Ｘ５０ｍＬの１．ＯＮのＨＣＩで洗浄し た。エチルアセテート層を５０ｍＬのブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム でそのエチルアセテート層を乾燥した。濾過し濾液を残留物にまで濃縮した。最 終の精製は溶離液としてエチルアセテート／ヘキサンを使ったシリカゲルのフラ ッシュクトマトグラフィーによってなされた。Ｎ−Ｃｂｚ−エタノールアミン、 化合物５２が油として単離される。
０、８７ｇ（５，０１１１０１０１）のｔｅｒｔ−ブチルヒドロジエンスクシネ ート、化合物５３　（Ｂｕｃｈｉ　とＲｏｂｅｒｔ　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ 、、３３４６０　（１９６８）の手順によって調製した１、および０．９８ｇ（ ５，Ｏｍｍｏｌ）のＮ−Ｃ１）ｚ−エタノールアミン、化合物５２を、８．　Ｏ ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。０．６７ｇ（５，５ｍｍｏ　Ｉ　） の４−ジメチルアミノピリジンを加え、その混合物を水浴で冷却した。１．１３ ｇ（５，５ｍｍｏｌ）の１．３−ジシクロへキシルカルボジイミド、続いて、２ ．　ＯｍＬの無水テトラヒドロフランを加えた。１０分間攪拌し、その後水浴を 除去し、２４時間攪拌を続けた。その反応混合物を濾過し濾液を残留物にまで濃 縮した。その残留物を５０ｍＬのエチルアセテートに溶解し、それを２　ｘ２５ ｍＬの１．ＯＮのＨＣＩで洗浄し、それから２５ｍＬのブラインで洗浄した。無 水硫酸ナトリウムでそのエチルアセテート層を乾燥した。最終の精製は溶離液と してエチルアセテート／ヘキサンを使ったシリカゲルのフラッシュクトマトグラ フィーによってなされた。生成物、化合物Σ工は油として単離される。
活性炭上の５％パラジウム０．１ｇおよび１　ＯｍＬの酢酸を含んだパルボトル （Ｐａｒｒ　ｂｏｔｔｌｅ）に１．Ｑ５ｇ（３，Ｏｍｍｏ１）の化合物５４を加 えた。２４時間６０ｐＳｉ水素で振盪した。セライトをとおして濾過し、濾液を 濃縮して酢酸塩として化合物５５を得た。
ｌＯｍＬのアセトニトリル中に、０．３９ｇ（１、Ｏｍｍｏ　１　）の５−ＴＨ Ｐ−メルカプトアセチルグリシルグリシンスクシンイミジルエステル、化合物５ ６〔米国特許第４．８９７．２５５号に記載されているように調製する〕、およ び０．２８ｇ（１，Ｏｍｍｏｌ）の化合物−乳」−を溶解した。０．　ｌ１ｇ（ １，１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で３時間撹拌した。その混合 物を残留物にまで濃縮した。その残留物を６０ｍＬのエチルアセテートに溶解し 、２　Ｘ４０ｍＬの１．ＯＮのＨＣＩで洗浄し、それから４０ｍＬの飽和水性炭 酸水素ナトリウム、その後４０ｍＬのブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム でそのエチルアセテート層を乾燥した。濾過し濾液を残留物にまで濃縮した。そ の残留物を真空で乾燥し、収量５２％で白い固体とその反応混合物を室温で３時 間攪拌した。真空でギ酸を除去し残留物を得た。その残留物を２．　ＯｍＬの無 水テトラヒトフランに溶解した。
０、１２７ｇ（０，６９７ｍｍｏｌ）の２．３．５．６−テトラフルオロチオフ エノール、続いて０．１４４ｇ（０，６９７ｍｍｏｌ）の１．３−ジクロロへキ シルカルボジイミドを加えた。２４時間室温でその反応混合物を攪拌した。その 反応混合よってなされ、収量５０％の精製された化合物５８を得た。
実施例１６：放射性同位元素で標識された蛋白質の調製グルコン酸第−スズ（１ ００μｇの塩化第一スズおよび２．５ｍｇのグルコン酸ナトリウムおよび安定化 剤としての１００μｇのゲンチシン酸および希釈剤としての４０ｍｇのラクトー ス）を含む凍結乾燥したバイアルに、ｐＨ１，８，１，０ｍＬのソジウムペルテ クネート（５−１００ｍｃｉ　）を加えた。続いてすぐに、４００μｌのイソプ ロパツールに溶解した１００μｇのキレート化物５８を加えた。その反応混合物 を全体的に混合し、１０分間１００℃に保温し、＠＠ｗａ　Ｔｃのキレートへの 移動を行った。その反応混合物をその後室温にまで冷却した。１９＋″Ｔｃで標 識されたエステル含有キレートの典型的な放射性化学収量はＨＰＬＣによって分 析されて〜８０％であった。
その０′″Ｔｃ放射性核種金属キレートはその後抗体に付着された。２゜０ｍＬ の２５０ｍＭの炭酸緩衝液、ｐＨ９，３をその反応混合物に添加して、続いてす ぐに、リン酸緩衝塩類溶液中の１０ｍｇ／ｍＬの全抗体またはその断片の０．５ ｍＬを添加した。その反応混合物を２０分間室温で結合させるように置いた。そ の反応混合物をその後、分子ふるいクロマトグラフィーまたは陰イオン交換クロ マトグラフィーを介して精製した。。Ｔｃで標識されたエステル含有キレート− 抗体複合体の全体的な放射性化学収量は、〜４０％であり、最終純度が８５−９ ０％であった。
ＦＩＧ、　１ ＦＩＧ、　３ ＦＩＧ、　４ ＦＩＧ、　５ ＦＩＧ、　９ ４６　Ｒ−ＴＦＰ二；′ ＦＩＧ、　ｔ。
ＦｔＧ、ｔｌＡ ＦＩＧ、ｌｌＢ 組繊 ｌＧ１２Ａ 組織 ＦＩＧ、　１３Ａ 組織 ＦＩＧ、１３Ｂ 組織 ＦＩＧ、１４Ａ 組織 ＢＬ　ＬＶ　ＳＴ　ＫＤ　ＩＮＴ 組織 ＦＩＧ、　１６ 要約書 特定化された構造を有するキレート化物は抗体のようなターゲツティング分子を 放射性同位元素で標識するために有用である。開裂できるリンカ−が放射性核種 金属キレートを抗体へ連結させる。放射性同位元素で標識された抗体は、腸およ び腎臓内の減ぜられた局在を含む改善された生体内分布特性を有する。
国際調査報告 菅・・・・嗜・を−１蟲・・１呻〜ｔＰＣＴ７ＵＳ９０１０７５９５ｔｈｅｒｅ 　＠ｒｅ　ｎｏ　ｍｅｔｈｏｄ　ａｉ　ｍａｋｉｎｇ　ｏｒ　＊ｅｉｅｇ　＊ａ ｌｄ　ｐｒｏｄｕｃｔ、Ｈｚｖｅｖ＊ｒ。
ｔｈｅ　ｃｏａｂｉｎａｔｉｏｎ　ａｍ　ｃｕｃｈ　ｅｎｃｏｍｐａｇ＊　ｍｕ ユｔｉｐｌｃ　ｃ！１ｓｔｉｎａｔ　ｃｌａｓｓ曹ｇｏｔｂｉｏａｃ＆＋ｉｖｅ 　ｃｏｍｐｏｕｎｄｃ　？？、ａｔ　ｍａｙ　ｂｅ　’ｂｌｒ９ｅ”＋　ｔｐｅ ｃ工ｆｉｃ。
Ｔｈｅｒｅ　ａｒｅ　ｎｏ　ｐｒＯｖｉｔｉｏｎｔ　Ａｎ　ＰＣＴ　Ｒｕ１ｅ　 ！３．２　ｆｏｒ　ｃｌｍｉｍｃ　ｃｏｖｅｒｉｒ、ｇ＋＊ｕｌｔｉｐｌｅ　ｐ ｒｏｃ！ｕｃｔ＊、　＾露　ｔｈｅ　ｆｉｒｓｔ　ｈｐｐｅａｒｉｒ、ｇ　ｇｒ ｃｕｐ、ｔｈｅ　ｅｈｅ！５ｔａｒｅｏｎ％ｇａｔ＊ｅ！　ｔｏ　ａ　ｔａｒｇ ｅｔｉｎｇ　ｍｏｌｅｃｖｌｅ　ｍｕｃｈ　＆ｌｌＩ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｗｉｎ 工　ｂｅｅｘ＠＋＊１ｎｅｄ、　＾ｐｐｌｉｃｓｎＬ　ｉｇ　１ｎｖｉｔｅｄ　 ｔｏ　ｐａ７　ｆｏｒ　ｔｈｅ　５ｅａｒｃｈ　ｔａｒ　＊ｃｚｅ　盾■ ａｌｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｄｄｉｔｉｏｎｏｌ　ｅ’ｏｎｊｕｇａｔｏｉ　ｏｒ 　ｅｏｒ、ｐｏｕｎｄｇ　ｗｈｅｒｅｉｎ　ｃｉ：：ｍｅ！ｄｉｔｉｏｎａ工　 ｇｒａｕｐｇ　ｃｏｒ、ｊｕｇａｔｅ　ｏｒ　ｃｏｒｐｏｖｎｃ！　９？０ｕｐ Ｈｈａｖｅ　ｂｅｅｎ　１ｉｃｔ塔s ＠ｂｏｖｅ、　Ｔｈｅ　ｆｅｅ　ｆｏｒ　ｅａｃｈ　ｍｄｄｉｔｉｃｎａｌ　１ ｎｖｅｎ”−１ｏｎ　Ｌｍ　＠　１５Ｚ、ｅＪＴｈｉｓ　工ｎｔｅｒｎ＊ｔｉｏ ｎｓｌ　Ｓｅａｒｃｈｉｎｇ　＾ｕｔｈｏｒｉｔｙ　ｗｉｎ　ｅｓｔａｂ上１ｓ ｈ　ｔｈｅｉｎｔ＠ｒｎａｔ４ｏｎａｌ　５ｅａｒｃｈ　ｒｅｐａｒｔ　ｏｎ　 ｔｈｏｓｅ　ｐｓｒｔｓ＋　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｉｎｔｏｒｎｍｔｉｏｎｓ{１ ａｐｐｌ（ｅ＠ｔｉｏｎ　ｖｈｉｅｈ　ｒｅｌａｔｅ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｉｎｗｎ ｔｉｏｎ　ｆｉｒｓｔ　ｍｅｎｔｉｏｎｅｄ　ａｍ　ｍｅｔｆｏｒｔｈ　＠ｂｏ ｖｅ　＠ｎｄ　ａｍ　ｒｅｐｒｅｌｌｅｎｔｅｄ　ｂｙ　ｃｌａｉｍ　ｌ−７， ９−１５ａｎｄ　１８　ｂｖｔ−二と乙、＠ｍ　ｔｈｅｙ　ｒｖＬ＋ａｔｗ　ｔ ｏ　ｔｈ＠　ｆｉｒｓｔ　ｗｎｎｔｉｏｎｅｄ　５ｐｅｃｉｅｓ　ｆｏｒ　ｔｈ ｅｔｓｒｇｅｔｉｎｇ　＋５ｏｌｅｃｕｌｅｓ＋　ｗｈｉｃｈ　ａｒｅ　ｐｒｏ ｔｅｉｎｓ。
＾ｐｐｌＬｃｍｎｔ　ｉｓ　５ｄｖｉｓｅｄ　ｔｈａｔ　ｉｎ　ａｃｃｏｒｄａ ｎｃｅ　ｗｉｔｈ　ＰＣＴ　Ｒｕ工ｅ　４Ｇ、２　ａｐｒｏｔｅｇｔ　ｆｏｒ　 ｈｏｌｄｉｎｇ　１ａｃｋ　ｏｆ　ｕｎｉｔｙ　ｏｆ　１ｎｖｅｎｔｉｏｎ　ｃ ｗａｎ　ｂｅ　ｆｉｌｅｄ　ｏ工■kχ。
ｆｏｒ　（ｇｒｏｕｐｓ　ｆｏｒ　ｗｈｉｃｈ　ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ　５ｅａ ｒｃｈ　ｆｅｅｓ　ｗｅｒｅ　ｐｓｉｄ、　５ｕｃｈｐｒｏｔｅｔｔ　ｍｕｓｔ 　ｂ＠　ｆｉｌｅｄ　ｗｉｔｈｉｎ　１５　ｄｓｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍ醸り工ｉ ｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　！；ｍａｒモ■ Ｒｅｐｏｒｔ　＋Ｆａｒｍ　２１の）。

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. １．下記式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記式中、 ｍは０または１であり； Ｒ１はＨまたはＣＨ３を表し； ＸはＯまたはＳを表し； それぞれのＲ３は独立に、Ｈ、ＣＨ２、ＯＨ、ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮ Ｈ２、および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨから選ばれ、式中ｎは０−２であり、少 なくとも１つのＲ３置換基は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであり； Ｔ′およびＴはそれぞれ水素またはイオウの保護基を表し；Ｒ２はスペーサーを 表し；および Ｐはターゲッティング分子または結合基を表す。
  2. ２．下記式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記式中、ｐは０または１であり； Ｒ′の１つは−ＣＨＲ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−ＣＯ−Ｒ２−Ｐを表し、その他は Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ２、および−（ＣＨ２）ｎ −ＣＯＯＨから選ばれ、式中ｎは０から約２であり； ｍは０または１であり； Ｒ１はＨまたはＣＨ３を表し； ＸはＯまたはＳを表し； Ｔは水素またはイオウの保護基を表し；Ｒ２はスペーサーを表し；および Ｐはターゲッティング分子または結合基を表す。
  3. ３．下記式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記式中、ｐは０または１であり； Ｒ′の１つは−ＣＨＲ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−ＣＯ−Ｒ２−Ｐを表し、その他は Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ２、および−（ＣＨ２）ｎ −ＣＯＯＨから選ばれ、式中ｎは０−２であり； ｍは０または１であり； Ｒ１はＨまたはＣＨ３を表し； ＸはＯまたはＳを表し； Ｔは水素またはイオウの保護基を表し；Ｒ２はスペサーを表し；および Ｐはターゲッティング分子または結合基を表す。
  4. ４．下記式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記式中、ｐは０または１であり； それぞれのＲ４は独立にＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ２ 、および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨから選ばれ、式中ｎは０−２であり； ｍは０または１であり； Ｒ１はＨまたはＣＨ３を表し； ＸはＯまたはＳを表し； Ｔは水素またにイオウの保護基を表し；Ｒ２はスペーサーを表し；および Ｐはターゲッティング分子または結合基を表す。
  5. ５．下記式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記式中、ｐは０または１であり； それぞれのＲ４は独立にＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２ｎ−ＣＯＮＨ２、 および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨから選ばれ、式中ｎは０から約２であり； ｑは１、２、または３であり； Ｒ１はＨまたはＣＨ３を表し； ＸはＯまたはＳを表し； Ｔは水素またはイオウの保護基を表し；Ｒ２はスペーサーを表し；および Ｐはターゲッティング分子または結合基を表す。
  6. ６．Ｒ２が、 −（ＣＨ２）ｎ′−、（式中ｎ′は２−５である）；−ＣＨＷ−（ＣＨ２）ｍ′ −、（式中Ｗは電子供与性または電子吸引性基を表し、ｍ′は１−４である）； および▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等がありま す▼（式中、Ｗは任意の電子供与性または電子吸引性基を表す）から選ばれる、 請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項、または第５項記載の化合物。
  7. ７．ｐが０であり、ＸがＯであり、かつＲ２が−（ＣＨ２）２−である請求の範 囲第６項記載の化合物。
  8. ８．結合基が活性エステル、イソチオシアネート、アミン、ヒドラジン、チオー ル、マレイミドまたは他のマイケル反応受容体、および活性化ハロゲン化物から なる群から選ばれる、請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項、または第５ 項記載の化合物。
  9. ９．ターゲッティング分子がモノクロナール抗体またはその断片である、請求の 範囲第１項、第２項、第３項、第４項、または第５項記載の化合物。
  10. １０．下記式の化合物およびその立体化学異性体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記式中、 Ｍは放射性核種金属またはその酸化物を表し；ｍは０または１であり； Ｒ１はＨまたはＣＨ３を表し； ＸはＯまたはＳを表し； それぞれのＲ３は独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ ２、および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨから選ばれ、式中ｎは０−２であり、少な くとも１つのＲ３置換基は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであり； Ｒ２はスペーサーを表し；および Ｐはターゲッティング分子または結合基を表す。
  11. １１．下記式の化合物およびその立体化学異性体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記式中、 Ｍは放射性核種金属またはその酸化物を表し；ｐは０または１であり； 符号Ｒ２の１つは、−ＣＨＲ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−ＣＯ−Ｒ２−Ｐを表し、そ の他はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ２、および−（ＣＨ ２）ｎ−ＣＯＯＨから選ばれ、式中ｎは０から約２であり； ｍは０または１であり； Ｒ１はＨまたはＣＨ３を表し； ＸはＯまたはＳを表し； Ｔは水素またはイオウの保護基を表し；Ｒ２はスペーサーを表し；および Ｐはターゲッティング分子または結合基を表す。
  12. １２．下記式の化合物およびその立体化学異性体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記式中、 Ｍは放射性核種金属またはその酸化物を表し；ｐは０または１であり； 符号Ｒ′の１つは、−ＣＨＲ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−ＣＯ−Ｒ２−Ｐを表し、そ の他はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ２、および−（ＣＨ ２）ｎ−ＣＯＯＨから選ばれ、式中ｎは０−２であり； ｍは０または１であり； Ｒ１はＨまたはＣＨ３を表し； ＸはＯまたはＳを表し； Ｒ２はスペーサーを表し；および Ｐはターゲッティング分子または結合基を表す。
  13. １３．下記式の化合物およびその立体化学異性体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記式中、 Ｍは放射性核種金属またはその酸化物を表し；ｐは０または１であり； それぞれのＲ４は、独立にＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ ２、および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨから選ばれ、式中ｎは０または１であり； ｍは０または１であり； Ｒ１はＨまたはＣＨ３を表し； ＸはＯまたはＳを表し； Ｒ２はスペーサーを表し；および Ｐはターゲッティング分子または結合基を表す。
  14. １４．下記式の化合物およびその立体化学異性体▲数式、化学式、表等がありま す▼ 上記式中、 Ｍは放射性核種金属またはその酸化物を表し；ｐは０または１であり； それぞれのＲ４は、独立にＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ ２、および−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨから選ばれ、式中ｎは０から約２であり； ｑは１、２、または３であり； Ｒ１はＨまたはＣＨ３を表し； ＸはＯまたはＳを表し； Ｔは水素またはイオウの保護基を表し；Ｒ２はスペーサーを表し；および Ｐはターゲッティング分子または結合基を表す。
  15. １５．Ｒ２が、 −（ＣＨ２）ｎ′−、（式中ｎ′は２−５である）；−ＣＨＷ−（ＣＨ２）ｍ′ −、（式中Ｗは電子供与性または電子吸引性基を表し、ｍ′は１−４である）； および▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等がありま す▼（式中、Ｗは任意の電子供与性または電子吸引性基を表す）から選ばれる、 請求の範囲第１０項、第１１項、第１２項、第１３項、または第１４項記載の化 合物。
  16. １６．Ｐが０であり、ＸがＯであり、かつＲ２が−（ＣＨ２）２である、請求の 範囲第１５項記載の化合物。
  17. １７．結合基が活性エステル、イソチオシアネート、アミン、ヒドラジン、チオ ール、マレイミドまたは他のマイケル反応受容体、および活性化ハロゲン化物か らなる群から選ばれる、請求の範囲第１０項、第１１項、第１２項、第１３項、 または第１４項記載の化合物。
  18. １８．ターゲッティング分子がモノクロナール抗体またはその断片である、請求 の範囲第１０項、第１１項、第１２項、第１３項、または第１４項記載の化合物 。
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