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JPH0624972A - キレート化合物、その金属錯体、該化合物を含有する診断剤、腫瘍治療のための製薬的製剤及びキレート化合物の製法 - Google Patents

キレート化合物、その金属錯体、該化合物を含有する診断剤、腫瘍治療のための製薬的製剤及びキレート化合物の製法

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Publication number
JPH0624972A
JPH0624972A JP4048720A JP4872092A JPH0624972A JP H0624972 A JPH0624972 A JP H0624972A JP 4048720 A JP4048720 A JP 4048720A JP 4872092 A JP4872092 A JP 4872092A JP H0624972 A JPH0624972 A JP H0624972A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
substituted
formula
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4048720A
Other languages
English (en)
Inventor
Reinhard Dr Neumeier
ノイマイアー ラインハルト
Wolfgang Dr Kramp
クランプ ヴォルフガング
Helmut R Dr Maecke
エル． メッケ ヘルムート
Gerhard Rohlfs
ロールフス ゲルハルト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
INST DEIAGUNOSUTEITSUKUFUORUSH
Inst fur Deiagunosuteitsukufuorushiyungu Andea Furaien Univ Berlin GmbH
Bayer Pharma AG
Original Assignee
INST DEIAGUNOSUTEITSUKUFUORUSH
Inst fur Deiagunosuteitsukufuorushiyungu Andea Furaien Univ Berlin GmbH
Institut fuer Diagnostikforschung GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by INST DEIAGUNOSUTEITSUKUFUORUSH, Inst fur Deiagunosuteitsukufuorushiyungu Andea Furaien Univ Berlin GmbH, Institut fuer Diagnostikforschung GmbH filed Critical INST DEIAGUNOSUTEITSUKUFUORUSH
Publication of JPH0624972A publication Critical patent/JPH0624972A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 キレート化合物、その金属錯体、該化合物を
含有する診断剤、腫瘍治療のための製薬的製剤及びキレ
ート化合物の製法 【構成】 一般式Ｉ： 【化１】 のキレート化合物、診断及び腫瘍治療に好適な放射性金
属イオンとのその金属錯体並びに無機及び有機の酸との
その塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、キレート化合物、その
金属錯体、該化合物を含有する診断剤、腫瘍治療のため
の製薬的製剤及びキレート化合物の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】長い間、放射性金属イオンは、たいてい
の場合錯体ビルダーに結合して生体内診断に使われてい
る。このうちテクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）は
この目的にとってほぼ理想的な物性−相応する検出器
（ガンマーカメラ、ＳＰＥＣＴ器）中で放射線を良好に
吸収するが、これに対して人体器官での吸収は低くかつ
モリブデン／テクネチウム−発生器を介して簡単に得ら
れる−を有するため、臨床核医学で最も頻繁に使われる
放射性核種である。６．０２時間というその短い半減期
がガンマ照射による患者の負担を極めて低くし、とりわ
け娘核種テクネチウム−９９は無視し得る程度の残留放
射線を有するに過ぎない。だがテクネチウムの欠点は複
雑で、完全には知られていないその錯体化学である。テ
クネチウムは一連の酸化段階（＋７〜−１）で存在し、
薬理的性質を錯体の荷電の変化により強く変えることが
できる。それ故、一定の酸化段階にテクネチウムを固定
しかつ薬剤の再分布をもたらし得るレドックス反応を回
避する錯体を合成する必要がある。一連のそのようなＴ
ｃ−９９ｍ−錯体ビルダーは既に公知でありかつ臨床的
に使われている。中性錯体では、しばしばＴｃ−９９ｍ
が窒素原子２〜４個及び硫黄原子０〜２個と結合してい
る系（Ｎ2Ｓ2−、Ｎ3Ｓ−及びプロピレンアミノキシム
錯体）が該当する。しかしこのＴｃ−９９ｍ−錯体の不
十分な安定性がたびたび重大な欠点である（Ｊ．Ｃ．Ｈ
ｕｎｇ ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２９：
１５６８，１９８８）。それ故、臨床で使う際に例えば
ＨＭＰＡＯ（ヘキサメチル−プロピレンアミノキシム）
は過テクネチウム酸塩で標識した直後に投与すべきであ
り、それにより診断の有効性を低下させる崩壊物質の割
合が高くならないようにする。このキレートもしくはキ
レートビルダーは選択的に病巣で富化する他の物質に結
合し得ない。それ故、ほとんどの前記の錯体は血液貫流
及び／又は器官の代謝活性に相当して分散する（例えば
ヨーロッパ特許第０１９４８４３号明細書）ので、例え
ば硬塞又は卒中発作後の壊疸性又は虚血性部位がシンチ
グラムで表示される。
【０００３】しかし腫瘍、神経疾患又は冠循環系疾患の
効果的診断には、疾患組織の分子状の変化を、この疾患
組織に特異的に結合するかもしくは物質代謝に入り込む
ことによって、明らかにする物質が有望である。生物学
的及び生化学的基礎研究を認識することにより、病巣で
選択的に富化する一連の物質の選択が可能である：種々
の腫瘍は例えば成長因子又はステロイドホルモンに関す
る、高い又は低いレセプターの表面濃度を展開する
［Ｇ．Ｗ．Ｓｌｅｄｇｅ著、Ａｄｖ．ＣａｎｃｅｒＲｅ
ｓ．，３８巻，６１〜７５頁（１９８３年）］。神経疾
患でも脳の特定の部位で神経伝達物質のレセプター濃度
の変化が起る（Ｊ．Ｊ．Ｆｒｏｓｔ；Ｔｒｅｎｄｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．，７；４９０〜４９６，１
９８７）。更に、罹病したり、損傷されたりあるいは腫
瘍細胞に形質転換した細胞がしばしばその代謝において
著しい変化及び腫瘍内で酸素欠乏を示す。このような生
理学的な特殊性を、例えばホルモン、神経伝達物質もし
くは脂肪酸、サツカリド、ペプチド又はアミノ酸のよう
な特定の代謝産物をＴｃ−９９ｍのキレートビルダーに
結合させることにより生体内診断に利用することができ
る。ミソニダゾール（放射線増感剤）のような物質もし
くは酸素の不存在でラジカルに変化する他の化合物も放
射性アイソトープの特異的な富化に、従って腫瘍又は虚
血性部位の画像表示に使うことができる。最後に、高い
特異性故に腫瘍診断において有望な手段になっているモ
ノクロナール抗体への結合も可能である。
【０００４】前記の原理により診断剤を製造するには、
放射性金属イオン、特にＴｃ−９９ｍのキレートビルダ
ーが罹病組織において選択的に富化する物質に結合可能
である必要がある。
【０００５】レニウムの同位体（Ｒｅ−１８８及びＲｅ
−１８６）はＴｃ−９９ｍと同様の化学的特性を有する
ので、キレートビルダーをこの同位体の錯化にも使用す
ることができる。このＲｅアイソトープはβエミッター
である。それ故、選択的に富化する物質はテクネチウム
の代りにレニウムと錯化して、腫瘍治療でも使用するこ
とができる。
【０００６】キレートビルダーを選択的に富化する物質
に結合させるための従来公知の付着手段はしばしば不満
足なものと見なされる。錯体ビルダーの官能基を、キレ
ートビルダーのそのような分子への結合に使う場合、し
ばしば錯体安定性の低減がもたらされ、つまり診断上許
容し得ないアイソトープ分が複合体から遊離する（Ｍ．
Ｗ．Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，２５：２７７２ １９８６）。それ故、二
官能性錯体ビルダー、即ち所望の金属イオンを配位結合
するための官能基並びに選択的に富化する分子を結合す
るための（他の）官能基を有する錯体ビルダーが必要で
ある。このような二官能性配位子が、所謂前標識化を実
施したとしても、極めて多種多様の生物学的物質へのテ
クネチウムの化学的に一定の特異的結合を可能にする。
この方法により初めにＴｃ−９９ｍで標識化しかつ錯体
を単離し、かつ第２の工程で初めてこの錯体を選択的に
富化する分子と結合させるので、高純度の標識化合物が
得られる。
【０００７】モノクロナール抗体（例えばヨーロッパ特
許第０２４７８６６号明細書及び同第０１８８２５６号
明細書）又は脂肪酸（ヨーロッパ特許第０２００４９２
号明細書）に結合するいくつかのキレートビルダーが記
載された。しかしながらキレートビルダーとしては、安
定性が低いためにあまり好適ではない既に記載したＮ2
Ｓ2系が使われている。若干安定なＮ3Ｓキレートの場合
はモノクロナール抗体に結合して、複合体からのＴｃ−
９９ｍの損失は著しくはない［Ｊ．Ｌｉｓｔｅｒ−Ｊａ
ｍｅｓ；Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，３０：７９３及びヨ
ーロッパ特許第０２８４０７１号明細書］。選択的に富
化する物質はその性質において、またその物質が富化す
るメカニックが非常に異なっているので、更に結合性キ
レートビルダーを変化させ、かつ脂肪親和性、親水性、
膜透過性もしくは−浸透性に関して結合パートナーの生
理学的要件に適合できることが必要である。
【０００８】これらの理由から、選択的に富化する種々
の化合物に結合しているあるいは結合可能である安定な
錯体化合物が強く求められている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、選択的に富化する化合物に結合させるための官能基
又はこの官能基により結合される選択的に富化する化合
物を含有する安定なキレートビルダーを開示することで
ある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明によりこの課題は
一般式Ｉ：
【００１１】
【化３８】
【００１２】［式中Ｒ1は水素原子を表わすか又はヒド
ロキシル基１個又は２個で置換されていてもよいＣ1〜
Ｃ6アルキル基を表わし、Ｒ2はヒドロキシル基で置換さ
れていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル基を表わし、Ｒ3は水
素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、カルボキシメチル基又は
（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル）メチル基を表わし、
Ｒ4は水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよ
いＣ1〜Ｃ6アルキル基ないしは後記の
【００１３】
【化３９】
【００１４】に記載のものを表わし、Ｒ5は水素原子を
表わすか又はヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ
1〜Ｃ6アルキル基を表わし、Ｂはピロリル基、式ＩＩ又
は式ＩＩＩ：
【００１５】
【化４０】
【００１６】［式中Ｚはヒドロキシル基、アミノ基又は
メルカプト基を表わしかつＹは水素原子、カルボキシ基
又はスルホニル基を表わす］の置換フェニル基ないしは
置換ピリジン基を表わすか、又は式ＩＶ：
【００１７】
【化４１】
【００１８】［式中
【００１９】
【化４２】
【００２０】は場合によりＲ4と一緒になってトリメチ
レン基又はテトラメチレン基を介して５−ないしは６員
環に閉環しているＣ1〜Ｃ6アルキル基を表わす］のニト
ロソメチル基を表わし、かつＡはアミノ基、メルカプト
基、カルボキシ基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6ア
ルケニル基、オキシラニル基、弗化フェノキシカルボニ
ル基、ナトリウムサルフェート基で置換されていてもよ
いスクシンイミドキシカルボニル基、アミノフェニル基
又はイソチオシアネートフェニル基を表わし、その際に
フェニル基は付加的にカルボキシ基、クロルスルホニル
基又はスルホン酸基により置換されていてもよく、ある
いは−前記の官能基により場合により二官能性リンカー
基Ｌを介して結合している−選択的に外傷又は特定の組
織中で富化する化合物Ｔを含有し、Ｔはモノクロナール
抗体又はそのフラグメント、ホルモン、酵素、細胞膜レ
セプターのリガンド、神経伝達物質、リピド、ステロイ
ド、サッカリド、アミノ酸及びオリゴペプチド、ビオチ
ン並びに放射線増感剤を表わし、その際にＢが
【００２１】
【化４３】
【００２２】ピロリル又はＹがＨである場合、Ｒ2がヒ
ドロキシル化Ｃ1〜Ｃ6アルキレン鎖を表わすか又はＡが
置換アミノフェニル基又はイソチオシアネートフェニル
基を表わす］のキレート化合物、診断及び腫瘍治療に好
適な放射性金属イオンを含有するその金属錯体並びに無
機及び有機の酸とのその塩により解決される。
【００２３】本発明によれば、Ｒ4及びＲ5が水素原子又
はメチル基を表わす請求項１による化合物並びにＡがア
ミノ基、メルカプト基、カルボキシ基、Ｃ2〜Ｃ6アルキ
ニル基又は−アルケニル基、オキシラニル基、弗化フェ
ノキシカルボニル基、場合によりナトリウムサルフェー
ト基で置換されているスクシンイミドキシカルボニル
基、アミノフェニル基又はイソチアシアネートフェニル
基を表わし、その際にフェニル基がもう１つのカルボキ
シル基又はスルホン酸基により置換されていてよくかつ
場合によりＡ中に包含される選択的に富化する化合物Ｔ
がモノクロナール抗体、そのフラグメント、ビオチン又
はミソニダゾールを表わす請求項１による化合物が優れ
ている。
【００２４】Ｔｃ−９９ｍで標識した合成キレートの多
くは比較可能なＮ2Ｓ2−，Ｎ3Ｓ−及びプロピレンアミ
ノキシムキレートよりも高い安定性を示し予想外であっ
た。例えば、アミノフェニル基を介してビオチンに結合
した本発明による物質（例２）では５時間後に分解生成
物は認められないが、比較可能な文献公知のＨＭＰＡＯ
の場合には認められた（Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｇ ｅｔ ａ
ｌ．；Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２９：１５６８，１９８
８）。競合試験でも、本発明によるキレートが比較可能
なＮ2Ｓ2−，Ｎ3Ｓ−及びプロピレンアミノキシムキレ
ートよりも良好にＴｃ−９９ｍを錯化することを確認す
ることができた。それ故、本発明によるキレートは従来
公知のキレートよりも診断及び治療に関して明らかに良
好である。
【００２５】本発明の一般式Ｉの化合物の製造は次のよ
うにして行なう： ａ）一般式Ｖ：
【００２６】
【化４４】
【００２７】［式中Ｒ1及びＲ2は前記のものを表わし、
かつＡ′はＡか又はＡに変換可能な基を表わす］の１，
３−プロパンジアミンを一般式ＶＩ： Ｂ−Ｒ4Ｃ＝Ｏ （ＶＩ） ［式中Ｒ4及びＢは前記のものを表わす］の化合物と、
極性溶剤、殊にエタノール中又は水分離器の使用下に無
極性溶剤、殊にベンゼン中、温度２５〜１８０℃で６時
間〜３日間反応させ、イミノ官能基を公知方法で、殊に
硼水素化ナトリウムを用いて極性溶剤、殊にメタノール
／水−混合物中、温度２５〜１００℃で０．５〜２４時
間、殊に２時間還元するか、又は ｂ）一般式Ｖ：
【００２８】
【化４５】
【００２９】［式中Ｒ1，Ｒ2及びＡ′は前記のものを表
わす］のプロパンジアミンを一般式ＶＩＩ： Ｂ−ＣＯ−Ｘ （ＶＩＩ） ［式中Ｂは前記のものを表わし、Ｂ中に含有されている
官能基は場合により保護された形で存在し、かつＸはハ
ロゲン原子、殊に塩素原子を表わす］の化合物と、又は ｃ）一般式Ｖ：
【００３０】
【化４６】
【００３１】［式中Ｒ1，Ｒ2及びＡ′は前記のものを表
わす］のプロパンジアミンを一般式ＶＩＩＩ：
【００３２】
【化４７】
【００３３】［式中Ｒ4，Ｒ5，Ｂ及びＸは前記のものを
表わし、Ｂ中に存在する官能基は場合により保護形で存
在する］の化合物と、又は ｄ）一般式ＩＸ：
【００３４】
【化４８】
【００３５】［式中Ｒ1，Ｒ2，Ａ′及びＸは前記のもの
を表わす］の置換されたマロン酸ハロゲニド、殊に塩化
マロン酸を一般式Ｘ：
【００３６】
【化４９】
【００３７】［式中Ｒ4，Ｒ5及びＢは前記のものを表わ
し、Ｒ3'は水素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基を表わし、
かつＢ中に含有されている官能基は場合により保護され
た形で存在する］のアミンと中性溶剤、殊にジクロルメ
タン中、温度０〜１８０℃、殊に室温で２〜２４時間、
殊に４時間場合により好適な塩基、例えばトリエチルア
ミンの添加下に反応させ、ｄ）法により得られたアミド
官能基は公知方法で、殊にＴＨＦ中のボランにより又は
中性溶剤、殊にジエチルエーテル中の水素化アルミニウ
ムリチウムにより温度２５〜１５０℃、０．５〜２４時
間、殊に８時間で相応するアミノ官能基に還元し、Ｒ3'
が水素原子である場合アミノ基は場合により公知方法で
Ｒ3を導入するアルキル化剤でアルキル化しかつ存在す
る保護基を脱離し、かつこのようにして得られた化合物
中、基Ａ′を場合によりＡに変換し−場合により遊離ア
ミノ基及び官能基Ｚを保護イオンで例えばＣｕ錯体とし
て保護した後で−生成し、引続いて所望の場合はこのよ
うにして得られた化合物をこれらの官能基を介して選択
的に富化する化合物Ｔに結合させ、かつ所望の場合置換
基Ｂをその都度所望の放射性アイソトープで錯化し、そ
の際に予め生成物中に場合により存在する保護イオンを
文献公知の方法で除去し、あるいは放射性アイソトープ
による錯化工程及びＴへの結合工程の順序を変えること
ができる。
【００３８】ヒドロキシ保護基としては、例えばベンジ
ル−、４−メトキシベンジル−、４−ニトロベンジル
−、トリチル−、ジフェニルメチル−、トリメチルシリ
ル−、ジメチル−ｔ−ブチルシリル−及びジフェニル−
ｔ−ブチルシリル基が該当する。ポリオールの場合に
は、ヒドロキシ基は、例えばアセトン、アセトアルデヒ
ド、シクロヘキサノン又はベンズアルデヒドとのケター
ル形で保護されうる。更にヒドロキシ基は、例えばＴＨ
Ｐ−エーテル、α−アルコキシエチルエーテル、ＭＥＭ
−エーテルとして、又は芳香族又は脂肪族カルボン酸、
例えば酢酸又は安息香酸とのエステルとして存在しう
る。ヒドロキシ保護基を、当業者に公知の文献の方法に
より、例えば水素添加分解、リチウム／アンモニアを用
いる還元脱離、エーテル及びケタールの酸処理又はエス
テルのアルカリ処理により遊離することができる（例え
ばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ
ｒｏｕｐｓｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄＳｏｎｓ（１９８１
年）参照）。
【００３９】アミノ保護基としては、例えばトリフルオ
ルアセチル−、ｔ−ブトキシカルボニル−、２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル−、ベンゾキシカルボ
ニル−及びアセチル基が該当する。アミノ保護基は、文
献公知の方法により、例えば塩基性又は酸性加水分解、
酢酸中での亜鉛を用いる還元脱離又は水素添加分解によ
り離脱させることができる。
【００４０】メルカプト保護基としては、Ｃ1〜Ｃ6−ア
ルキル基又はベンジルチオエーテルが該当する。メルカ
プト保護基の離脱は、アルカリ金属アルキルチオレー
ト、アルカリ金属アルコレート又はアルカリ金属、有利
にナトリウムメチルチオレートを用いて極性溶剤中で、
例えばＨＭＰＴ、ＤＭＰＦ又はジメチルアセタミド中
で、又はナトリウム／アンモニアを用いる還元脱離によ
り選択的におこなう。
【００４１】基Ａ中の官能基は、蛋白質又は他の選択的
に富化する分子にたいして安定である化合物を製造する
のに好適である。基Ａ中の官能基を相応して選択するこ
とにより、結合は生物的機能及び／又は選択性に影響し
ない注意深い条件下で実施することができる。所望の化
合物への結合は、同様に公知の方法（例えばＦｒｉｔｚ
ｂｅｒｇ及びその他共著；Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．：２
６．７［１９８７］）により、例えば基Ａ中での相応す
る官能基と、選択的に富化する分子の親核性基との反
応、又は基Ａの相応する官能基が、親核性である場合に
は、選択的に富化する分子の活性化された基との反応に
より行う。
【００４２】基Ａ中の官能基は、一方では穏やかな条件
下で、選択的に富化する分子への結合を可能にする（例
えばアシル化又はアミド化による）各々の置換基、並び
に蛋白質、抗体、ホルモン又は他の生体分子の親核性基
と反応しうる各々の活性基、例えばアミノ−、フェノー
ル−、スルフヒドリル−、ホルミル−又はイミダゾール
基を意味する。活性基とは、選択的に富化する分子又は
錯体配位子自体の親核性置換基との複合体の形成下に、
水溶液中で、適当に短い時間内で、生物学的活性の変性
も損失も生じない反応条件下に、反応することができる
機能である。その例は、イミドエステル、アルキルイミ
ドエステル、アミドアルキルイミドエステル、スクシン
イミドエステル、アシルスクシンイミド、フェノールエ
ステル、置換フェノールエステル、テトラフルオルフェ
ノールエステル、無水物及びミカエル−受容体（Ｍｉｃ
ｈａｅｌ−Ａｋｚｅｐｔｏｒｅｎ）である。基Ａ中の官
能基は、有利に活性エステル（例えばフェノール−又は
イミド−エステル）、メルカプタン又はイソチオシアネ
ート、特にアミノ酸の親核性基との結合のためのもの、
又は蛋白質の炭水化物基の結合用の脂肪族又は芳香族第
一アミンである。
【００４３】基Ａ中の官能基自体が親核性ならば、選択
的に富化する分子の活性基と反応でき、その際、所謂
“架橋剤”と反応した分子の基、例えばホモ二官能性イ
ミドエステル、ホモ二官能性Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル（ＮＨＳ）及び種々の官能基、例えばＮＨ
Ｓ−エステル、ピリジル−ジスルフィド及び活性化ハロ
ゲン、例えばα−ケト−ハロゲニドを含有するヘテロ二
官能性“架橋剤”が包含される。そのような架橋剤は、
市販で得られる。
【００４４】結合成分（＝化合物Ｔ）としては、種々の
生体分子が挙げられる：特異的なレセプターに結合しか
つそれ故そのレセプター密度が変化した組織を認識する
ことのできるリガンド；これにはとりわけペプチド−及
びステロイドホルモン及び神経伝達物質が包含される。
ステロイドホルモン−レセプターに対するリガンドによ
り、改良された胸部−及び前立腺癌の診断の可能性が挙
げられた（Ｓ．Ｊ．Ｂｒａｎｄｅｓ ＆ Ｊ．Ａ．Ｋａ
ｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉ
ｏｌ．，１５：５３，１９８８）。しばしば、陽電子を
放出するアイソトープで標識した、神経レセプターに対
するリガンドは種々の脳疾患の診断に使用することがで
きた（Ｊ．Ｊ．Ｆｏｒｓｔ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，７：４９０，１９８７）。
他の生体分子は細胞の代謝に取り込み可能な、変化した
物質代謝を認識可能にする代謝物である；これには例え
ば脂肪酸、サッカリド、ペプチド及びアミノ酸が包含さ
れる。不安定なＮ2Ｓ2キレートビルダーに結合した脂肪
酸はヨーロッパ特許公開第０２００４９２号明細書に記
載された。サッカリド（デオキシグルコース）、ラクテ
ート、ピルベート及びアミノ酸（ロイシン、メチルメチ
オニン、グリシン）のような他の代謝産物はＰＥＴ技術
により変化した代謝経路の画像表示に使われた（Ｒ．Ｗ
ｅｉｎｒｅｉｃｈ，Ｓｗｉｓｓ Ｍｅｄ．８，１０，１
９８６）。低下した酸素濃度の組織もしくは組織部分で
不可逆的に細胞成分に結合するミソニダゾール及びその
誘導体のような非生物学的物質も放射性アイソトープの
特異的富化に、それ故腫瘍又は虚血性部位の画像表示に
使うことができる（Ｍ．Ｅ．Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｊ．Ｎｕ
ｃｌ．Ｍｅｄ．３０：３５１，１９８９）。最後に、二
官能性キレートビルダーをモノクロナール抗体もしくは
そのフラグメントに結合させることもできる。ビオチン
を含有する本発明による化合物は放射性複合体をアビジ
ン又はストレプタビジン含有物質に結合させることがで
きる。これは、抗体／ストレプタビジン−複合体を腫瘍
部で富化しかつビオチン含有放射性成分を後から投与す
るために使うことができ、これにより患者に対する低い
放射線照射がもたらされる（Ｄ．Ｊ．Ｈｎａｔｏｗｉｃ
ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２８：１２
９４，１９８７）。複合体をＴｃ−９９ｍもしくはレニ
ウムアイソトープで錯化することにより腫瘍の診断と治
療を実施することができる。
【００４５】キレートビルダーをＴｃ−９９ｍ又はレニ
ウムアイソトープで標識する作業を、選択的に富化する
分子への結合の前又はその後で行なうかはたいしたこと
ではない。しかし錯化後の選択的に富化する分子への結
合に関しては、放射性錯体と富化する化合物との反応が
迅速に、注意深い条件下にかつほぼ定量的に進行しかつ
引続いて精製する必要のないことが前提である。
【００４６】本発明による製薬的製剤の製造は公知方法
で、本発明による錯体ビルダーを還元剤、殊に塩化物又
は酒石酸塩のようなスズ（ＩＩ）塩の添加下に−及び場
合によりガレヌス式で常用の添加物の添加下に−水性媒
体中に溶解し、引続いて滅菌濾過する。
【００４７】好適な添加物は例えば生理的に安全な緩衝
剤（例えばトロメタミン）、電解質の若干の添加（例え
ば塩化ナトリウム）、安定剤（例えばグルコネート、ホ
スフェート又はホスホネート）である。本発明による製
薬的製剤は溶液の形又は凍結乾燥形で存在し、かつ投与
する直前に市販の発生器から溶離したＴｃ−９９ｍ過テ
クネチウム酸塩溶液又は過レニウム酸塩を加える。
【００４８】核医学で生体内に適用する際に、本発明に
よる製剤を体重１ｋｇ当り１・１０-5〜５・１０4ｎ
ｍｏｌの量、殊に体重１ｋｇ当り１・１０-3〜５・１０
2ｎｍｏｌで投与する。平均体重７０ｋｇでは診断する
場合の放射能は投与１回当り０．０５〜５０ｍ Ｃｉ、
殊に５〜３０ｍ Ｃｉである。治療の場合は５〜５００
ｍ Ｃｉ，殊に１０〜３５０ｍ Ｃｉを投与する。一般
に、投与は本発明による製剤の溶液０．１〜２ｍｌの静
脈内、動脈内、腹膜内又は腫瘍内注入により行なう。静
脈内注入が優れている。
【００４９】
【実施例】次に実施例により本発明を詳説する。
【００５０】例 １２−メチル−２−（４−ニトロベンジル）−マロン酸ジ
メチルエステル［１］ 乾燥している、還流冷却機、乾燥管及び滴下漏斗を具備
する１０００ｍｌ三首フラスコ中にナトリウム１１．５
ｇ（０．５ｍｏｌ）を窒素流下に圧力調節しながら装入
する。引続いてメタノール３５０ｍｌを注意深く滴加し
かつナトリウムが完全に溶解するまで撹拌する。なお暖
いナトリウムメタノレート溶液中にメチルマロン酸ジエ
チルエステル８７ｇ（０．５ｍｏｌ）のメタノール性溶
液を滴加する。添加の終結後、更に３０分間撹拌し、次
に少量ずつ粉末漏斗を用いて４−ニトロベンジルブロミ
ドを加える。すべてが溶解したら、初めに２時間還流加
熱し、引続いて一晩室温で撹拌する。溶剤を回転式蒸発
器で除去し、残渣に水を加えかつ酢酸エチル（１回当り
２５０ｍｌ）で数回抽出する。一緒にした有機抽出物を
飽和食塩溶液で洗い、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させ
る。溶剤の除去後、淡黄色結晶が残留する。再結晶はジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）／水から行なう。
【００５１】融点：９４．５〜９５．０℃ 収率：７４％1 Ｈ−ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，
２Ｈ，ＣＨ2Ａｒ）；３．８ｐｐｍ(ｓ，６Ｈ，ＭｅＯＯ
Ｃ)；７．２ｐｐｍ(ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ)；８．２ｐｐｍ
（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）２−メチル−２−（４−ニトロベンジル）−マロン酸ジ
アミド［２］ ５００ｍｌ丸底フラスコ中にエステル［１］５．０ｇを
秤量装入しかつメタノール２００ｍｌ中に溶かす。この
メタノール性溶液中にアンモニアを飽和まで導入し、引
続いて触媒量のナトリウムを添加しかつガス発生の終結
後に吸引部を備えたフラスコをエア・バルーンで密閉し
かつ少なくとも１週間室温で放置する。数日後に白色沈
殿が析出する。全抽出物が反応した（ＤＣ調節）後で、
析出した沈殿を吸引濾別しかつ残留溶液を深冷箱中で−
２０℃に冷却しかつ改めて吸引濾過する。母液を回転蒸
発器で更に濃縮しかつ析出した沈殿を再度吸引濾取す
る。合した結晶留分の再結晶はアセトニトリルから行な
う。白色結晶生成物は真空乾燥器中で乾燥させる。
【００５２】融点：１７９℃ 収率：９１％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．２ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，Ｍｅ)；３．３ｐｐｍ(ｓ，２
Ｈ，ＣＨ2Ａｒ)；７．１ｐｐｍ（ｓ(広幅)，４Ｈ，ＣＯ
ＮＨ2）；７．３ｐｐｍ(ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）；８．１ｐ
ｐｍ（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）２−メチル−２−（４−ニトロベンジル）−１，３−プ
ロパンジアミン［３］ ジアミド［２］（５．０ｇ）を湿分の遮断下に還流冷却
機及び乾燥管並びに隔膜を備えた２５０ｍｌ二首フラス
コ中の無水テトラヒドロフラン２５ｍｌ中に懸濁させ
る。フラスコを氷浴中で冷却し、引続いてＴＨＦ中のボ
ラン溶液を２０−もしくは５０ｍｌ使い捨て注射を用い
て隔膜を通して加える。必要量のボラン溶液（ＴＨＦ中
の１Ｍ溶液８０ｍｌ）を加えた後で、室温に加温させ
る。３０分後、混合物を４時間還流沸騰させる。室温に
冷却後、過剰分のボランを水で注意深く加水分解する
（水計１６ｍｌ）。ガス発生の終結後、反応混合物を定
量的に５００ｍｌ丸底フラスコ中に移し、かつ溶剤を回
転蒸発器を用いて注意深く除去すると、白色沈殿が残留
する。この沈殿に６Ｎ ＨＣｌ １２５ｍｌを加え、か
つ３時間還流下に沸騰させる。引続いて塩酸を回転蒸発
器を用いて徐々に除去する。残渣を最少量の水中に取り
（約５０〜７０ｍｌ）、かつ調製イオン交換体カラム
（強塩基性）上に注ぎ、かつ精製アミンを蒸留水で溶離
する。遊離ジアミンを捕集し（ｐＨ調節）、かつ合した
画分を回転蒸発器を用いて濃縮する。残渣として淡黄色
油状物が残留する。
【００５３】融点（ヒドロクロリド）：２７０℃ 収率：８０％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；２．９ｐｐｍ(ｍ，
４Ｈ，ＣＨ2ＮＨ2)；３．０ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ａ
ｒ）；７．５ｐｐｍ(ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ)；８．２ｐｐｍ
(ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ)；８．５ｐｐｍ(ｓ(広幅)，４Ｈ，
ＮＨ2)２−メチル−２−（４′−ニトロベンジル）−Ｎ，Ｎ′
−プロピレン−ビス［（５−スルホ）サリチリデンアミ
ン］［４］ ５０％エタノール１００ｍｌ中のジアミン［３］５．６
ｇの溶液を酢酸でｐＨ５〜６に調節する。この溶液に５
−スルホサリチルアルデヒド８．６ｇ及びシアノ硼水素
化ナトリウム１．９ｇを加えかつ一晩撹拌する。０℃に
冷却後、倍稀釈した塩酸でｐＨ２に調節しかつ濃縮す
る。残渣を飽和カルボン酸カリウム溶液で中和し、かつ
引続いて凍結乾燥する。残渣をＤＭＦ／ＭｅＯＨで抽出
する。溶剤の除去後、結晶残渣が残り、これをアセトニ
トリル／水から再結晶させる。
【００５４】収率：５６％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） ０．９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；２．５ｐｐｍ（ｍ，
４Ｈ，ＣＨ2ＮＨ）；２．８ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ａ
ｒ)；４．１ｐｐｍ(ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ2ＮＨ）；７．
０−７．８ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ，ＡｒＨ）；８．２ｐｐｍ
（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）２−メチル−２−（４′−アミノベンジル）−Ｎ，Ｎ′
−プロピレン−ビス［（５−スルホ）サリチリデンアミ
ン］［５］ １００ｍｌ二首フラスコ中で１０％Ｐｄ／Ｃ４０ｍｇを
ＭｅＯＨ５０ｍｌ中に懸濁させかつ水素で飽和する。引
続いて、メタノール５ｍｌ及び６Ｎ塩酸１．６ｍｌ中の
［４］５９５ｍｇ（１ｍ ｍｏｌ）の溶液を使い捨て注
射器により隔膜を通して添加する。水素吸収の終結後に
触媒を分離しかつ溶剤を真空中で除去する。白色結晶が
残留する。再結晶をメタノールから行なう。
【００５５】収率：７６％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；２．５ｐｐｍ（ｍ，
４Ｈ，ＣＨ2ＮＨ）；２．８ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ａ
ｒ)；４．２ｐｐｍ(ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ2ＮＨ）；７．
０−７．８ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ）２−メチル−２−（４−イソチオシアネートベンジル）
−Ｎ，Ｎ′−プロピレン−ビス［（５−スルホ）サリチ
リデンアミン］［６］ 四塩化炭素（０．２ｍｌ、２．２３ｍ ｍｏｌ）中のチ
オホスゲンの８５％溶液を塩酸４ｍｌ（３Ｍ）中の
［５］２８０ｍｇ（０．５ｍ ｍｏｌ）の溶液に加え
る。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に真空中で濃
縮乾固する。
【００５６】収率：７８％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；２．８ｐｐｍ（ｍ，
４Ｈ，ＣＨ2ＮＨ）；３．０ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ａ
ｒ)；４．２ｐｐｍ(ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ2ＮＨ）；７．
０−７．８ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ） 例 ２２−（４−ニトロベンジル）−マロン酸ジエチルエステ
ル［７］ 乾燥管及び滴下漏斗を備えた乾燥している三首フラスコ
中で圧力調節しながら窒素流下にリチウムジイソプロピ
ルアミド２１．４ｇを無水テトラヒドロフラン２１０ｍ
ｇに加える。引続いて、室温で無水テトラヒドロフラン
１００ｍｌ中のマロン酸ジエチルエステル５８．０ｇを
４０分間で滴加する。３０分後、反応溶液を−６２℃に
冷却しかつテトラヒドロフラン中の４−ニトロベンジル
ブロミド３９．１ｇを徐々に強く撹拌しながら滴加し、
６２℃で更に１時間撹拌し、続いて生成沈殿を冷時に濾
別する。濾液を回転蒸発器を用いて濃縮し、残渣をエタ
ノール３００ｍｌ中６５℃で溶液にし、かつ不溶残渣を
分離する。冷却後、淡い帯黄色結晶３４．７ｇが得られ
る。
【００５７】収率：６５％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．２ｐｐｍ（ｔ，６Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3）；３．３ｐｐｍ
（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2Ａｒ）；３．６ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ，
ＣＨ）；４．１ｐｐｍ（ｑ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3）；７．
４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）；８．１ｐｐｍ（ｄ，２
Ｈ，ＡｒＨ）２−（４−ニトロベンジル）−マロン酸ジアミド［８］ 該化合物は化合物［２］に相応して生成する。
【００５８】収率：９８％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） ３．１ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2Ａｒ）；３．４ｐｐｍ
（ｔ，１Ｈ，ＣＨ）；７．１ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ，Ｎ
Ｈ2）；７．４ｐｐｍ(ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ)；８．２ｐｐ
ｍ（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）２−（４−ニトロベンジル）−１，３−プロパンジアミ
ン［９］ 該化合物は化合物［３］に相応して生成する。
【００５９】収率：７６％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（Ｄ2Ｏ中） １．３ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ，ＣＨ）；３．１ｐｐｍ(ｄ，
４Ｈ，ＣＨ2ＮＨ2)；３．２ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2Ａ
ｒ）；７．５ｐｐｍ(ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ)；８．２ｐｐｍ
（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）２−（４′−ニトロベンジル）−Ｎ，Ｎ′−プロピレン
−ビス−［（５−スルホ）サリチリデンイミン］［１
０］ 無水エタノール７５ｍｌ中のジアミン［９］５．６ｇの
溶液に無水エタノール７５ｍｌ中の５−スルホサリチル
アルデヒド９．５ｇの溶液を撹拌下に滴加する。生成溶
液は次第に激しく黄色になる。室温で更に３時間撹拌す
ると、黄色沈殿が析出し、これを−２０℃へ冷却した後
で濾取する。
【００６０】収率：６８％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．２ｐｐｍ（ｄ，
２Ｈ，ＣＨ2Ａｒ）；３．５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2Ｎ
＝Ｃ）；７．１−７．９ｐｐｍ(ｍ，８Ｈ，ＡｒＨ）；
８．２ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）；８．６ｐｐｍ
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ＝Ｎ）２−（４′−ニトロベンジル）−Ｎ，Ｎ′−プロピレン
−ビス−［（５−スルホ）サリチリデンアミン］［１
１］ ５０％エタノール５０ｍｌ中のジイミン［１０］２ｇの
溶液に撹拌下に硼水素化ナトリウム５００ｍｇを添加し
かつ０℃で４時間撹拌する。引続いて水２０ｍｌを滴加
しかつ室温で１時間撹拌し、その後溶剤を回転蒸発器を
使って除去し、かつ飽和炭酸カリウム溶液でｐＨ１１に
する。残渣をメタノール中に取り、かつ短いカラム（Ｒ
Ｐ−１８）を介して濾過する。硫酸ナトリウム上で乾燥
させかつ溶剤を除去した後に結晶性残渣が残る。
【００６１】収率：８０％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．６ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．５ｐｐｍ（ｍ，
４Ｈ，ＣＨ2ＮＨ）；２．９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2Ａ
ｒ）；４．０ｐｐｍ(ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ2ＮＨ）；７．
１−７．８ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ，ＡｒＨ）；８．２ｐｐｍ
（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）Ｃｕ−２−（４′−ニトロベンジル）−Ｎ，Ｎ′−プロ
ピレン−ビス−［（５−スルホ）サリチリデンアミン］
［１２］ メタノール５０ｍｌ中の［１１］１．６３ｇ（２ｍ ｍ
ｏｌ）の懸濁液にメタノール２０ｍｌ中の酢酸銅４００
ｍｇ（２ｍ ｍｏｌ）を滴加しかつ室温で撹拌する。溶
剤の除去及び乾燥後に結晶性残渣が残る。
【００６２】収率：６６％Ｃｕ−２−（４′−アミノベンジル）−Ｎ，Ｎ′−プロ
ピレン−ビス−［（５−スルホ）サリチリデンアミン］
［１３］ 該化合物は化合物［５］に相応して生成する。
【００６３】収率：７８％Ｃｕ−２−［４′−（ビオチンカルバモイル）ベンジ
ル］−Ｎ，Ｎ′−プロピレン−ビス−［（５−スルホ）
サリチリデンアミン］［１４］ ＤＭＳＯ １０ｍｌ中の［１３］６１５ｍｇ（１ｍ ｍ
ｏｌ）の溶液にＮＨＳ−ビオチン６８０ｍｇ（２ｍ ｍ
ｏｌ）を撹拌下に加えかつ５０℃で３時間加熱する。室
温への冷却後、更に１５時間撹拌する。引続いて、溶剤
を真空中で除去し、かつ残渣をＭＰＬＣ（珪酸ゲル、ジ
クロルメタン／エタノール／濃アンモニア１０：２０：
１）により精製する。
【００６４】収率：３８％２−［４′−（ビオチンカルバモイル）ベンジル］−
Ｎ，Ｎ′−プロピレン−ビス−［（５−スルホ）サリチ
リデンアミン］［１５］ 水７０ｍｌ中の［１４］５００ｍｇの溶液に４０℃でシ
アン化カリウム５００ｍｇを加えかつ更に２時間撹拌す
る。引続いて約１０ｍｌに濃縮し、かつ残渣をＭＰＬＣ
により精製する(珪酸ゲル、アセトニトリル／濃アンモ
ニア４０：３)。
【００６５】収率：４６％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．３−１．７ｐｐｍ(ｍ，７Ｈ，ＣＨ2＋ＣＨ)；２．
３ｐｐｍ(ｔ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ)；２．８ｐｐｍ(ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2Ｓ)；３．０ｐｐｍ(ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ａｒ)；
３．１ｐｐｍ(ｍ，１Ｈ，ＣＨＳ)；４．１ｐｐｍ(ｍ，
１Ｈ，ＣＨＮＨＣＯ)；４．３ｐｐｍ(ｍ，５Ｈ，ＡｒＣ
Ｈ2ＮＨ＋ＣＨＮＨＣＯ)；６．９ｐｐｍ−７．８ｐｐｍ
(ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ) 例２ａ ［１５］のＴｃ−９９ｍ錯体 ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ １：９ １ｍｌ中の［１５］１．８
６×１０-6ｍｏｌの溶液にＨ2Ｏ １ｍｌ中の酒石酸カ
リウム５．６×１０-3ｍｏｌ、Ｈ2Ｏ １ｍｌ中の塩化
亜鉛４．８×１０-8ｍｏｌ及びＴｃ−９９ｍ過テクネチ
ウム酸塩５ｍ Ｃｉを加えかつ１０分間恒温保持する。
相応するテクネチウム錯体は純度＞９０％で得られる。
【００６６】例 ３２−（４′−ニトロベンジル）−Ｎ，Ｎ′−プロピレン
−ビス−［（５−カルボキシ）サリチリデンアミン］
［１６］ 該化合物は化合物［４］に相応して生成する。
【００６７】収率：６６％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） ０．９ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，Ｍｅ)；２．５ｐｐｍ（ｍ，４
Ｈ，ＣＨ2ＮＨ）；２．８ｐｐｍ(ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ａ
ｒ)；４．２ｐｐｍ(ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ２ＮＨ）；６．
９−８．０ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ，ＡｒＨ）；８．２ｐｐｍ
（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）Ｃｕ−２−（４′−ニトロベンジル）−Ｎ，Ｎ′−プロ
ピレン−ビス−［（５−カルボキシ）サリチリデンアミ
ン］［１７］ 該化合物は化合物［１２］に相応して生成する。
【００６８】収率：７４％Ｃｕ−２−（４′−アミノベンジル）−Ｎ，Ｎ′−プロ
ピレン−ビス−［（５−カルボキシ）サリチリデンアミ
ン］［１８］ 該化合物は化合物［１３］に相応して生成する。
【００６９】収率：６９％Ｃｕ−２−［４′−（ビオチンカルバモイル）ベンジ
ル］−Ｎ，Ｎ′−プロピレン−ビス−［（５−カルボキ
シ）サリチリデンアミン］［１９］ 該化合物は化合物［１４］に相応して生成する。
【００７０】収率：４３％２−［４′−（ビオチンカルバモイル）ベンジル］−
Ｎ，Ｎ′−プロピレン−ビス−［（５−カルボキシ）サ
リチリデンアミン］［２０］ 該化合物は化合物［１５］に相応して生成する。
【００７１】収率：４９％１ Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．３−１．７ｐｐｍ(ｍ，７Ｈ，ＣＨ2＋ＣＨ)；２．
３ｐｐｍ(ｔ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ）；２．８ｐｐｍ(ｍ，
２Ｈ，ＣＨ2Ｓ)；３．０ｐｐｍ(ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ａ
ｒ）；３．１ｐｐｍ(ｍ，１Ｈ，ＣＨＳ)；４．１ｐｐｍ
(ｍ，１Ｈ，ＣＨＮＨＣＯ)；４．２ｐｐｍ(ｍ，５Ｈ，
ＡｒＣＨ2ＮＨ＋ＣＨＮＨＣＯ)；６．９ｐｐｍ−８．１
ｐｐｍ(ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ） 例 ４２−ブロムメチル−５−ニトロ安息香酸［２１］ 四塩化炭素２５０ｍｌ中の２−メチル−５−ニトロ安息
香酸７２ｇ及び過酸化ジベンゾイル１００ｍｇに５００
Ｗ白熱燈による照射下に臭素２０ｍｌを徐々に滴加す
る。反応混合物を還流下に２４時間加熱し、冷却後、溶
剤を除去し、ジクロルメタン中に取り、数回水洗し、乾
燥させかつ濃縮する。残渣をクロマトグラフィにより精
製する（珪酸ゲル、ジクロルメタン）。
【００７２】収率：５６％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） ４．４ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）；８．３−８．５ｐ
ｐｍ（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）。
【００７３】（２−カルボキシ−４−ニトロベンジル）
マロンジニトリル［２２］ 無水ＤＭＦ１００ｍｌ中の水素化ナトリウム１１．９ｇ
の懸濁液に無水ＤＭＦ１００ｍｌ中のマロンジニトリル
１６．４ｇを０℃で３時間で滴加する。引続いて、無水
ＤＭＦ１００ｍｌ中の［２１］６５ｇを６時間で滴加し
かつ室温に加温後、更に１２時間撹拌する。反応混合物
を氷水で加水分解し、酸性にしかつクロロホルムで抽出
する。乾燥及び濃縮後、結晶性残渣が残留し、これをメ
タノールから再結晶する。
【００７４】収率：４８％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） ３．５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2Ａｒ）；３．８ｐｐｍ
（ｔ，１Ｈ，ＣＨ）；８．３−８．５ｐｐｍ（ｍ，３
Ｈ，ＡｒＨ）。
【００７５】２−（２−カルボキシ−４−ニトロベンジ
ル）−１，３−プロパンジアミン［２３］ ９９％メタノール３００ｍｌ中の［２２］１２ｇ（０．
０５ｍｏｌ）及び塩化コバルト・６Ｈ2Ｏ ２４ｇ
（０．１ｍｏｌ）の溶液に−１５℃で硼水素化ナトリウ
ム１９ｇを徐々に添加し、かつ次いで更に３時間撹拌す
る。３Ｎ塩酸１００ｍｌの添加後、溶剤の殆んどを留去
させ、残留する水相を飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ
性にし、かつジクロルメタンで数回抽出する。乾燥及び
濃縮後、残渣が残り、これをエタノールから再結晶させ
る。
【００７６】収率：５９％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ中） １．３ｐｐｍ(ｔ，１Ｈ，ＣＨ2)；３．１ｐｐｍ(ｄ，２
Ｈ，ＣＨ2ＮＨ2)；３．４ｐｐｍ(ｄ，２Ｈ，ＣＨ2Ａ
ｒ)；８．３−８．５ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）２−［２′−カルボキシ−（４′−ニトロベンジル）］
−Ｎ，Ｎ′−プロピレン−ビス−サリチリデンアミン
［２４］ 該化合物は化合物［４］に相応して生成する。
【００７７】収率：６２％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．６ｐｐｍ(ｍ，１Ｈ，ＣＨ)；２．５ｐｐｍ（ｍ，４
Ｈ，ＣＨ2ＮＨ）；３．０ｐｐｍ(ｄ，２Ｈ，ＣＨ2Ａ
ｒ)；３．９ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ2ＮＨ）；６．
９ｐｐｍ(ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ)；７．１−７．３ｐｐｍ
（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）；８．３−８．４ｐｐｍ（ｍ，３
Ｈ，ＡｒＨ）２−［２′−カルボキシ−（４′−ニトロベンジル）］
−Ｎ，Ｎ′−プロピレン−ビス−サリチリデンアミン
［２５］ 該化合物は化合物［５］に相応して生成する。
【００７８】収率：８５％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．５ｐｐｍ(ｍ，１Ｈ，ＣＨ)；２．５ｐｐｍ(ｍ，４
Ｈ，ＣＨ2ＮＨ2）；２．９ｐｐｍ(ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ａ
ｒ)；４．１ｐｐｍ(ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ2 ＮＨ）；６．
８−７．４ｐｐｍ（ｍ，１１Ｈ，ＡｒＨ）２−［２′−カルボキシ−（４′−イソチオシアネート
ベンジル）］−Ｎ，Ｎ′−プロピレン−ビス−サリチリ
デンアミン［２６］ 該化合物は化合物［６］に相応して生成する。
【００７９】収率：７７％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．９ｐｐｍ（ｍ，
５Ｈ，ＣＨ2ＮＨ＋ＣＨ2Ａｒ）；３．０ｐｐｍ(ｓ，２
Ｈ，ＣＨ2Ａｒ)；４．１ｐｐｍ(ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ2Ｎ
Ｈ）；６．８−７．４ｐｐｍ（ｍ，１１Ｈ，ＡｒＨ）。
【００８０】例 ５６−（２′−カルボキシ−４′−ニトロベンジル）−
３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデ
カン−２，１０−ジオン−ジオキシム［２７］ ジアミン［２３］１３ｇをメタノール９０ｍｌ中に溶か
し、０℃に冷却し、引続いて撹拌下に２−クロル−２−
メチル−３−ニトロソブタン６．５ｇを添加する。室温
に加温後、２時間撹拌し、更に２時間還流下に沸騰さ
せ、溶剤を除去し、かつ残留固体を水中に溶かす。炭酸
水素ナトリウムで中性にし、濃縮しかつ残渣をエタノー
ルから再結晶する。
【００８１】収率：３８％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．３ｐｐｍ(ｓ，１２Ｈ，ＭｅＣＮＨ)；１．８ｐｐｍ
（ｓ，６Ｈ，ＭｅＣ＝Ｎ)；２．４ｐｐｍ(ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ）；２．５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＮＨ)；２．９ｐ
ｐｍ(ｄ，２Ｈ，ＣＨ2Ａｒ）；８．２−８．４ｐｐｍ
（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；１０．８ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ，Ｈ
ＯＮ＝Ｃ）６−（２′−カルボキシ−４′−アミノベンジル）−
３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザウンデ
カン−２，１０−ジオン−ジオキシム［２８］ ニトロ化合物［２７］５００ｍｇを５０％メタノール
（ｐＨ１１）５０ｍｌ中に溶かしかつ室温でＰｄ／Ａｌ
ｏｘ２５ｍｇの添加下に水素化する。触媒の分離及び濃
縮後、結晶性固体が残留する。
【００８２】収率：４９％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（Ｄ2Ｏ中） １．２ｐｐｍ（ｓ，１２Ｈ，ＭｅＣＮＨ）；１．７ｐｐ
ｍ（ｓ，６Ｈ，ＭｅＣ＝Ｎ)；１．９ｐｐｍ(ｍ，１Ｈ，
ＣＨ）；２．５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＮＨ）；２．
５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2Ａｒ）；６．７ｐｐｍ
（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，Ａｒ
Ｈ）Ｃｕ−６−（２′−カルボキシ−４′−アミノベンジ
ル）−３，３，９，９−テトラメチル−４，８−ジアザ
ウンデカン−２，１０−ジオン−ジオキシム［２９］
この化合物を化合物［１２］に相応して製造する。
【００８３】収率：５８％Ｃｕ−６−［２′−カルボキシ−４′−（ビオチンカル
バモイル）ベンジル］−３，３，９，９−テトラメチル
−４，８−ジアザウンデカン−２，１０−ジオン−ジオ
キシム［３０］ この化合物を化合物［１４］に相応して製造する。
【００８４】収率：３４％６−［２′−カルボキシ−４′−（ビオチンカルバモイ
ル）ベンジル］−３，３，９，９−テトラメチル−４，
８−ジアザウンデカン−２，１０−ジオン−ジオキシム
［３１］ この化合物を化合物［１５］に相応して生成する。
【００８５】収率：４１％［３１］のＴｃ−９９ｍ錯体 ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ １：４ １ｍｌ中の１．８６×１０
-6ｍｏｌ［３１］の溶液にＨ2Ｏ １ｍｌ中の酒石酸カ
リウム３．２×１０-3ｍｏｌ、Ｈ2Ｏ １ｍｌ中の塩化
亜鉛４．０×１０-8ｍｏｌ及びＴｃ−９９ｍ過テクネチ
ウム酸塩５ｍ Ｃｉを加えかつ１０分間恒温保持する。
相応するテクネチウム錯体は純度＞９０％で得られる。
【００８６】例 ６２−メチル−２−［４′−ニトロベンゾイル］−マロン
酸ジメチルエステル［３２］ 無水エタノール５０ｍｌ中のマグネシウム破片２４．３
ｇ（１ｍｏｌ）からの混合物に四塩化炭素５ｍｌを加え
る。引続いて、エタノール１００ｍｌ及び無水エーテル
４００ｍｌ中のメチルマロン酸ジエチルエステル１７４
ｇ（１ｍｏｌ）の溶液を、混合物が激しく沸騰するよう
に滴加する。マグネシウムの溶解後、氷冷下に無水エー
テル１００ｍｌ中の４−ニトロベンゾイルクロリド１８
５ｇを滴加しかつ更に１２時間撹拌する。氷冷下に加水
分解し、エーテル相を分離し、数回エーテルで抽出し、
中性になるまで洗浄し、乾燥させかつ濃縮する。真空中
で蒸留後、純粋な生成物が得られる。
【００８７】収率：７８％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．２ｐｐｍ(ｍ，９Ｈ，Ｍｅ)；４．１ｐｐｍ（ｑ，４
Ｈ，ＣＨ2Ｍｅ）；８．１−８．３ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ，
ＡｒＨ）２−メチル−２−［４′−ニトロベンゾイル］−マロン
酸［３３］ ［３２］４１ｇ（１２７ｍ ｍｏｌ）をメタノール２０
０ｍｌ中に溶解し、更に水５０ｍｌ中のＮａＯＨ２８．
３ｇ（７０８ｍ ｍｏｌ）を徐々に滴加する。引続いて
水浴中で２時間５０℃に加温し、溶剤を回転式蒸発器で
除去し、かつ残渣を水中に取る。倍稀釈した塩酸で酸性
にしかつ遊離カルボン酸をクロロホルムで抽出し、洗浄
しかつ乾燥させる。
【００８８】収率：８０％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；８．１−８．３ｐｐ
ｍ（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）２−メチル−２−［４′−ニト
ロベンゾイル］−マロン酸クロリド［３４］ ［３３］３．４０ｇ、塩化チオニル８．９ｇ及びＤＭＦ
１滴からの混合物を湿分の排除下に撹拌しながら沸騰
加熱する。ガス発生の終結後、過剰分の塩化チオニルを
室温で真空中で除去しかつ残渣を真空中で蒸発させる。
【００８９】収率：９１％Ｎ，Ｎ′−ビス［（２−ベンジルチオ）ベンジル］−２
−メチル−２−（４′−ニトロベンゾイル）マロン酸ジ
アミド［３５］ ジクロルメタン１００ｍｌ中の（２−メルカプトベンジ
ル）ベンジルアミン１０．５ｇ（４８．６ｍ ｍｏｌ）
及びトリエチルアミン５．０６ｇ（５０ｍ ｍｏｌ）か
らの混合物に湿分の遮断下にジクロルメタン１００ｍｌ
中の［３４］７．４ｇを注意深く滴加する。室温で更に
３時間撹拌し、初めに水を加えかつ数回クロロホルムで
抽出する。有機相を連続して１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸カ
リウム溶液及び水で洗い、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥
させる。
【００９０】収率：６４％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；４．１ｐｐｍ（ｓ，
８Ｈ，ＡｒＣＨ2Ｓ＋ＡｒＣＨ2ＮＨ）；７．１−７．６
ｐｐｍ（ｍ，１８Ｈ，ＡｒＨ）；８．３ｐｐｍ（ｍ，４
Ｈ，ＡｒＨ）Ｎ，Ｎ′−ビス［（２−ベンジルチオ）ベンジル］−２
−メチル−２−［ヒドロキシ−（４−ニトロフェニル）
メチル］マロン酸ジアミド［３６］ エタノール５０ｍｌ中の［３５］６６ｇ（１００ｍ ｍ
ｏｌ）の溶液に硼水素化ナトリウム５．７ｇを加え、か
つ室温で２時間撹拌する。殆んど蒸発濃縮させ、かつ残
渣に水５０ｍｌを加えかつ中性にする。エーテルで抽出
し、飽和食塩溶液で洗い、乾燥させかつ濃縮する。
【００９１】収率：７７％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；４．１ｐｐｍ（ｓ，
８Ｈ，ＡｒＣＨ2Ｓ＋ＡｒＣＨ2ＮＨ）；４．３ｐｐｍ
（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；７．１−７．６ｐｐｍ（ｍ，
２０Ｈ，ＡｒＨ）；８．２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）Ｎ，Ｎ′−ビス［（２−ベンジルチオ）ベンジル］−２
−メチル−２−［ヒドロキシ−（４−ニトロフェニル）
メチル］−１，３−プロパンジアミン［３７］ この化合物を化合物［３］に相応して製造する。
【００９２】1Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ
中） １．５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；２．５ｐｐｍ（ｍ，
４Ｈ，ＣＨ2ＨＮ）；４．１ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ，ＡｒＣ
Ｈ2ＮＨ）；４．３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；
７．０−７．５ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ）；８．２
ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）Ｎ，Ｎ′−ビス（２−メルカプトベンジル）−２−メチ
ル−２−［ヒドロキシ−（４−ニトロフェニル）メチ
ル］−１，３−プロパンジアミン［３８］ −５０℃に冷却したＴＨＦ５０ｍｌ及び液体アンモニア
１００ｍｌ中の［３７］４．３ｇの溶液にナトリウム
３．５ｇを注意深く添加しかつ４時間撹拌する。過剰分
のナトリウムを注意深く塩化アンモニウムで分解し、か
つ引続いて徐々に室温に上昇させる。残渣を水中に取
り、かつ数回ジクロルメタンで抽出し、有機相を乾燥し
かつ濃縮する。
【００９３】収率：６２％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．５ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，Ｍｅ)；２．５ｐｐｍ（ｍ，４
Ｈ，ＣＨ2ＮＨ）；４．１ｐｐｍ(ｓ，４Ｈ，ＡｒＣＨ2
ＮＨ)；４．３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；７．０
−７．５ｐｐｍ(ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ)；８．２ｐｐｍ
（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）Ｎ，Ｎ′−ビス（２−メルカプトベンジル）−２−メチ
ル−２−［ヒドロキシ−（４−アミノフェニル）メチ
ル］−１，３−プロパンジアミン［３９］ この化合物は化合物［５］に相応して製造する。
【００９４】収率：８９％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．５ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，Ｍｅ)；４．１ｐｐｍ(ｓ，４
Ｈ，ＡｒＣＨ2ＮＨ）；４．３ｐｐｍ(ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ
Ｈ)；７．０−７．７ｐｐｍ(ｍ，１１Ｈ，ＡｒＨ）Ｎ，Ｎ′−ビス（２−メルカプトベンジル）−２−メチ
ル−２−［ヒドロキシ−（４−イソチオシアネートフェ
ニル）メチル］−１，３−プロパンジアミン［４０］ この化合物は化合物［６］に相応して製造する。
【００９５】収率：４９％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．５ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，Ｍｅ)；４．１ｐｐｍ（ｓ，４
Ｈ，ＡｒＣＨ2ＮＨ）；４．２ｐｐｍ(ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ
Ｈ)；７．０−７．６ｐｐｍ(ｍ，１１Ｈ，ＡｒＨ） 例 ７Ｎ，Ｎ′−ビス［（２−ベンジルチオ−３−ピリジル）
メチル］−２−メチル−２−（４′−ニトロベンジル）
マロン酸ジアミド［４１］ この化合物は化合物［３５］に相応して製造する。
【００９６】収率：６０％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；３．５ｐｐｍ（ｓ，
２Ｈ，ＣＨ2Ａｒ）；４．１ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ，ＡｒＣ
Ｈ2Ｓ＋ＡｒＣＨ2ＮＨ）；７．１−７．５ｐｐｍ（ｍ，
１４Ｈ，ＡｒＨ）；８．３−８．５ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ，
ＡｒＨ）Ｎ，Ｎ′−ビス［（２−ベンジルチオ−３−ピリジル）
メチル］−２−メチル−２−（４′−ニトロベンジル）
−１，３−プロパンジアミン［４２］ この化合物は化合物［３］に相応して製造する。
【００９７】収率：５７％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．０ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，Ｍｅ)；２．５ｐｐｍ(ｍ，４
Ｈ，ＣＨ2ＮＨ）；２．９ｐｐｍ(ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ａ
ｒ)；４．１ｐｐｍ(ｓ，８Ｈ，ＡｒＣＨ2ＮＨ＋ＡｒＣ
Ｈ2Ｓ）；７．１−７．５ｐｐｍ（ｍ，１４Ｈ，Ａｒ
Ｈ）；８．３−８．５ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ）Ｎ，Ｎ′−ビス［（２−メルカプト−３−ピリジル）メ
チル］−２−メチル−２−（４−ニトロベンジル）−
１，３−プロパンジアミン［４３］ この化合物は化合物［３８］に相応して製造する。
【００９８】収率：６５％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．０ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，Ｍｅ)；２．５ｐｐｍ（ｍ，４
Ｈ，ＣＨ2ＮＨ）；２．９ｐｐｍ(ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ａ
ｒ)；４．１ｐｐｍ(ｓ，４Ｈ，ＡｒＣＨ2ＮＨ）；７．
０−７．５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）；８．２−８．
５ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ）Ｎ，Ｎ′−ビス［（２−メルカプト−３−ピリジル）メ
チル］−２−メチル−２−（４−アミノベンジル）−
１，３−プロパンジアミン［４４］ この化合物は化合物［５］に相応して製造する。
【００９９】収率：８９％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．０ｐｐｍ(ｓ，３Ｈ，Ｍｅ)；２．５ｐｐｍ(ｍ，４
Ｈ，ＣＨ2ＮＨ）；２．８ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ａ
ｒ)；４．１ｐｐｍ(ｓ，４Ｈ，ＡｒＣＨ2ＮＨ）；７．
０−７．７ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ）；８．３−８．
５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）Ｎ，Ｎ′−ビス［（２−メルカプトピリジル）メチル］
−２−メチル−２−（４−イソチオシアネートベンジ
ル）−１，３−プロパンジアミン［４５］ この化合物は化合物［６］に相応して生成する。
【０１００】収率：４６％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ)；２．５ｐｐｍ（ｍ，
４Ｈ，ＣＨ2ＮＨ）；２．８ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ａ
ｒ)；４．１ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ，ＡｒＣＨ2ＮＨ）；７．
０−７．７ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ)；８．３−８．
５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ） 例 ８イソチオシアネート含有キレートビルダーのタンパク質
への結合及び標識 モノクロナール抗体１７−１ＡのＦ（ａｂ）2フラグメ
ントを例にして、イソチオシアネート含有Ｔｃ−キレー
トビルダー化合物［６］をタンパク質に結合することに
ついて説明する。抗体フラグメントの代りにそれぞれ他
のタンパク質もしくはアミノ基含有物質を使用すること
ができる。
【０１０１】モノクロナール抗体１７−１Ａは文献公知
の方法に相応して相応するハイブリド−マ細胞１０7個
をＢａｌｂ／ｃ−マウスの腹腔内に投与しかつ７〜１０
日後に腹水を吸引することにより得られる。精製は同様
に文献公知の方法により硫酸アンモニウム沈殿及びタン
パク質Ａ−セファロースを介して行なう親和性クロマト
グラフィにより行なう。精製した抗体（１０ｍｇ／ｍ
ｌ）をｐＨ３．５で２時間ペプシン２５μｇ／ｍｌで処
理し、引続いてＦＰＬＣで単離する。キレートビルダー
と結合する前に、フラグメントを４℃で１２〜２４時間
０．１Ｍ ＫＨ2ＰＯ4／０．１Ｍ ＮａＨＣＯ3、ｐＨ
８．５に対して透析する。タンパク質濃度を１０ｍｇ／
ｍｌに調節する。５倍モル過剰量のＮＣＳ含有キレート
ビルダー（例１）を可能な限り少量の同一の緩衝液中に
溶解し、かつタンパク質溶液に添加する。複合体を形成
するために混合物を３７℃で３時間恒温保持する。引続
いて、複合体を２４〜４８時間、ＰＢＳ（ホスフェート
緩衝処理した食塩）に対して数回緩衝液を交換すること
により透析し、かつその後タンパク質濃度を必要な場合
には１０ｍｇ／ｍｌに調節する。Ｔｃ−９９ｍで標識す
るまでは複合体を４℃で滅菌濾過後、酸浄化ガラス容器
中で貯蔵することができる。
【０１０２】キレートビルダー［６］と結合した抗体フ
ラグメント１ｍｇのＴｃ−９９ｍによる標識はアルゴン
洗浄したＮａ−ピロホスフェート溶液（１ｍｇ／ｍｌ）
中の過テクネチウム酸塩溶液１０ｍ Ｃｉ（１〜２ｍ
ｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）１００μｇの添加により又は
リガンド交換、例えば過テクネチウム酸塩を加えた市販
のグルコヘプトネートキットの溶液の添加により行な
う。
【０１０３】例 ９６−（２−プロピニル）−３，３，６，９，９−ペンタ
メチル−４，８−ジアザウンデカン−２，１０−ジオン
−ジオキシム［４５］ ０℃で２−メチル−２−プロピニル−１，３−プロパン
ジアミン０．５ｇをメタノール８ｍｌ中に溶解し、２−
クロル−２−メチル−３−ニトロソブタン１．６ｇ及び
水酸化ナトリウム０．１６ｇを添加する。この温度で３
０分間撹拌し、更に１０時間６０℃に加温し、かつ引続
いて溶液を濃縮する。残留固体を珪酸ゲルを用いてエタ
ノール／アンモニアでクロマトグラフィ処理し、かつイ
ソプロパノールから再結晶させる。
【０１０４】収率：５３％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．０５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．２２ｐｐｍ
（ｓ，１２Ｈ，Ｍｅ）；１．３２ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ，Ｃ
Ｈ2−Ｎ）；１．７ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ，Ｍｅ）；１．８
ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）３，１７β−ジヒドロキシ−１７α−［６，６−ビス
（２−アザ−３，３，４−トリメチル−ブタン−４−オ
ン−オキシム）ヘプト−１−（Ｅ）−エン−３−イン］
−１，３，５−エストラトリエン［４６］ １７β−ヨードビニルエストラジオール［Ｈ．Ｈｏｆｍ
ｅｉｓｔｅｒ，Ｈ．Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｐ．Ｅ．Ｓｃｈｕ
ｌｚｅ及びＲ．Ｗｅｉｃｈｅｒｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ，４２，３５７５（１９８６）により製造］０．１
７ｇを［４５］０．１３ｇ、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムクロリド５ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）−パラジウム１８．５ｍｇ及び沃化銅１４ｍｇ
と共にトルエン８ｍｌ中に溶かし、１０％カセイソーダ
２ｍｌを加え、かつ３０℃で７２時間撹拌する。引続い
て、溶剤を除去し、かつ残渣を珪酸ゲルを用いて酢酸エ
チルエステル／ブタノールによりクロマトグラフィ処理
する。
【０１０５】収率：１３％1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） ０．９５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ［１８］）；１．１５
ｐｐｍ（ｓ，１２Ｈ，Ｍｅ）；１．６２ｐｐｍ（ｓ，６
Ｈ，Ｍｅ）；１．２０−３．００ｐｐｍ（ｍ，１５Ｈ，
ステロイド）；１．３５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；
１．９０ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2Ｎ）；２．７５ｐｐ
ｍ（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＣ）；５．４５及び６．２ｐ
ｐｍ（ＡＢ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）；６．６５ｐｐｍ
（ｄ，１Ｈ，４−Ｈ）；６．７０ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，
２−Ｈ）；７．１５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，１−Ｈ） 例１０３，１７β−ジヒドロキシ−１７α−［６，６−ビス−
（Ｎ，Ｎ′−（ｏ−ヒドロキシ）−ベンジルアミノ−メ
チル）−ヘプト−１−（Ｅ）−エン−３−イン］−１，
３，５−エストラトリエン［４７］ １７β−ヨードビニルエストラジオール０．１２ｇを２
−メチル−２−（２−プロピニル）−Ｎ，Ｎ′−プロピ
レン−ビス（サリチリデンアミン）（ヨーロッパ特許出
願第０４１７８７０Ａ２号明細書により製造）０．１１
ｇ、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド３．５
ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウ
ム１２ｍｇ及び沃化銅１０ｍｇと共にトルエン５ｍｌ中
に懸濁させ、１０％カセイソーダ１．５ｍｌを加え、か
つ３０℃で７２時間撹拌する。引続いて溶剤を除去し、
かつ珪酸ゲルを用いて酢酸エチルエステル／ヘキサン／
エタノール２：２：１を用いてクロマトグラフィ処理す
る。
【０１０６】収率：２１％1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） ０．９３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ［１８］）；１．２０
−３．００ｐｐｍ（ｍ，１５Ｈ，ステロイド）；１．５
５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；２．０６ｐｐｍ（ｍ，４
Ｈ，ＣＨ2Ｎ）；２．８８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｃ
Ｃ）；４．３６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ2Ｎ）；
５．４０及び６．２０ｐｐｍ（ＡＢ，２Ｈ，ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）；６．６０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，４−Ｈ）；６．７３
ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ，２−Ｈ）；７．１０ｐｐｍ（ｄ，
１Ｈ，１−Ｈ）；６．８０及び７．２５ｐｐｍ（ｍ，８
Ｈ．Ａｒ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/64 213/70 213/73 Ｃ０７Ｆ 1/08 Ｃ 7457−4Ｈ // Ｃ０７Ｂ 59/00 7419−4Ｈ (72)発明者 ヴォルフガング クランプ ドイツ連邦共和国 ベルリン 27 ダムヴ ィルトシュタイク 41アー (72)発明者 ヘルムート エル． メッケ ドイツ連邦共和国 レルラッハ ベルクフ リートヴェーク ７ (72)発明者 ゲルハルト ロールフス ドイツ連邦共和国 ベルリン 27 ザント ハウゼナー シュトラーセ 24

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中Ｒ1は水素原子を表わすか又はヒドロキシル基１
    個又は２個で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル基
    を表わし、 Ｒ2はヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6
    アルキレン基を表わし、 Ｒ3は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、カルボキシメチ
    ル基又は（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル）メチル基を
    表わし、 Ｒ4は水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよ
    いＣ1〜Ｃ6アルキル基ないしは後記の 【化２】 に記載のものを表わし、 Ｒ5は水素原子を表わすか又はヒドロキシル基で置換さ
    れていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル基を表わし、 Ｂはピロリル基、式ＩＩ又は式ＩＩＩ： 【化３】 ［式中Ｚはヒドロキシル基、アミノ基又はメルカプト基
    を表わしかつＹは水素原子、カルボキシ基又はスルホニ
    ル基を表わす］の置換フェニル基ないしは置換ピリジン
    基を表わすか、又は式ＩＶ： 【化４】 ［式中 【化５】 は場合によりＲ4と一緒になってトリメチレン基又はテ
    トラメチレン基を介して５−ないしは６員環に閉環して
    いるＣ1〜Ｃ6アルキル基を表わす］のニトロソメチル基
    を表わし、かつＡはアミノ基、メルカプト基、カルボキ
    シ基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、
    オキシラニル基、弗化フェノキシカルボニル基、ナトリ
    ウムサルフェート基で置換されていてもよいスクシンイ
    ミドキシカルボニル基、アミノフェニル基又はイソチオ
    シアネートフェニル基を表わし、その際にフェニル基は
    付加的にカルボキシ基、クロルスルホニル基又はスルホ
    ン酸基により置換されていてもよく、あるいは−前記の
    官能基により二官能性リンカー基Ｌを介して結合してい
    る−選択的に外傷又は特定の組織中で富化する化合物Ｔ
    を含有し、Ｔはモノクロナール抗体又はそのフラグメン
    ト、ホルモン、酵素、細胞膜レセプターのリガンド、神
    経伝達物質、リピド、ステロイド、サッカリド、アミノ
    酸及びオリゴペプチド、ビオチン並びに放射線増感剤を
    表わし、その際にＢが 【化６】 ピロリル又はＹがＨである場合、Ｒ2がヒドロキシル化
    Ｃ1〜Ｃ6アルキレン鎖を表わすか又はＡが置換アミノフ
    ェニル基又はイソチオシアネートフェニル基を表わす］
    のキレート化合物、診断及び腫瘍治療に好適な放射性金
    属イオンとのその錯体並びに無機及び有機の酸とのその
    塩。
  2. 【請求項２】 Ａ中に存在していてもよい基Ｌが二官能
    性リンカー 【化７】 から生じている請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｔがモノクロナール抗体、そのフラグメ
    ント、ビオチン又はミソニダゾールである請求項１記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 配位結合した、Ｔｃ、Ｒｅ、Ｃｕ、Ｃ
    ｏ、Ｇａ、Ｙ及びＩｎの放射性イオンを含有する請求項
    １記載の金属キレート。
  5. 【請求項５】 請求項４記載のキレートを含有する生体
    内診断剤。
  6. 【請求項６】 請求項１記載のキレート少なくとも１種
    を場合によりガレヌス製剤で常用の添加物とともに含有
    する腫瘍治療のための製薬的製剤。
  7. 【請求項７】 一般式Ｉ： 【化８】 ［式中Ｒ1は水素原子を表わすか又はヒドロキシル基１
    個又は２個で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル基
    を表わし、 Ｒ2はヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6
    アルキレン基を表わし、 Ｒ3は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、カルボキシメチ
    ル基又は（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル）メチル基を
    表わし、 Ｒ4は水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよ
    いＣ1〜Ｃ6アルキル基ないしは後記の 【化９】 に記載のものを表わし、 Ｒ5は水素原子を表わすか又はヒドロキシル基で置換さ
    れていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル基を表わし、 Ｂはピロリル基、式ＩＩ又は式ＩＩＩ： 【化１０】 ［式中Ｚはヒドロキシル基、アミノ基又はメルカプト基
    を表わしかつＹは水素原子、カルボキシ基又はスルホニ
    ル基を表わす］の置換フェニル基ないしは置換ピリジン
    基を表わすか、又は式ＩＶ： 【化１１】 ［式中 【化１２】 は場合によりＲ4と一緒になってトリメチレン基又はテ
    トラメチレン基を介して５−ないしは６員環に環化して
    いるＣ1〜Ｃ6アルキル基を表わす］のニトロソメチル基
    を表わし、かつＡはアミノ基、メルカプト基、カルボキ
    シ基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、
    オキシラニル基、弗化フェノキシカルボニル基、ナトリ
    ウムサルフェート基で置換されていてもよいスクシンイ
    ミドキシカルボニル基、アミノフェニル基又はイソチオ
    シアネートフェニル基を表わし、その際にフェニル基は
    付加的にカルボキシ基、クロルスルホニル基又はスルホ
    ン酸基により置換されていてもよく、あるいは−前記の
    官能基により二官能性リンカー基Ｌを介して結合してい
    る−選択的に外傷又は特定の組織中で富化する化合物Ｔ
    を含有し、Ｔはモノクロナール抗体又はそのフラグメン
    ト、ホルモン、酵素、細胞膜レセプターのリガンド、神
    経伝達物質、リピド、ステロイド、サッカリド、アミノ
    酸及びオリゴペプチド、ビオチン並びに放射線増感剤を
    表わし、その際にＢが 【化１３】 ピロリル又はＹがＨである場合、Ｒ2がヒドロキシル化
    Ｃ1〜Ｃ6アルキレン鎖を表わすか又はＡが置換アミノフ
    ェニル基又はイソチオシアネートフェニル基を表わす］
    のキレート化合物、診断及び腫瘍治療に好適な放射性金
    属イオンとのその金属錯体並びに無機及び有機の酸との
    その塩を製造する方法において、一般式Ｖ： 【化１４】 ［式中Ｒ1及びＲ2は前記のものを表わし、かつＡ′はＡ
    か又はＡに変換可能な基を表わす］の１，３−プロパン
    ジアミンを一般式ＶＩ： Ｂ−Ｒ4Ｃ＝Ｏ （ＶＩ） ［式中Ｒ4及びＢは前記のものを表わす］の化合物と、
    極性溶剤中又は水分離器の使用下に無極性溶剤中、温度
    ２５〜１８０℃で６時間〜３日間反応させ、イミノ官能
    基を公知方法で、殊に硼水素化ナトリウムを用いて極性
    溶剤中、温度２５〜１００℃で０．５〜２４時間還元
    し、かつこのようにして得られた化合物中、基Ａ′を場
    合によりＡに変換し−場合により遊離アミノ基及び官能
    基Ｚを保護イオンで保護した後で−生成し、引続いて所
    望の場合はこのようにして得られた化合物をこれらの官
    能基を介して選択的に富化する化合物Ｔに結合させ、か
    つ所望の場合置換基Ｂをその都度所望の放射性アイソト
    ープで錯化し、その際に予め生成物中に存在し得る保護
    イオンを公知方法で除去し、あるいはラジオアイソトー
    プによる錯化工程及びＴへの結合工程の順序を変えるこ
    とができることを特徴とする、キレート化合物の製法。
  8. 【請求項８】 一般式Ｉ： 【化１５】 ［式中Ｒ1は水素原子を表わすか又はヒドロキシル基１
    個又は２個で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル基
    を表わし、 Ｒ2はヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6
    アルキレン基を表わし、 Ｒ3は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、カルボキシメチ
    ル基又は（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル）メチル基を
    表わし、 Ｒ4は水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよ
    いＣ1〜Ｃ6アルキル基ないしは後記の 【化１６】 に記載のものを表わし、 Ｒ5は水素原子を表わすか又はヒドロキシル基で置換さ
    れていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル基を表わし、 Ｂはピロリル基、式ＩＩ又は式ＩＩＩ： 【化１７】 ［式中Ｚはヒドロキシル基、アミノ基又はメルカプト基
    を表わしかつＹは水素原子、カルボキシ基又はスルホニ
    ル基を表わす］の置換フェニル基ないしは置換ピリジン
    基を表わすか、又は式ＩＶ： 【化１８】 ［式中 【化１９】 は場合によりＲ4と一緒になってトリメチレン基又はテ
    トラメチレン基を介して５−ないしは６員環に環化して
    いるＣ1〜Ｃ6アルキル基を表わす］のニトロソメチル基
    を表わし、かつＡはアミノ基、メルカプト基、カルボキ
    シ基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、
    オキシラニル基、弗化フェノキシカルボニル基、ナトリ
    ウムサルフェート基で置換されていてもよいスクシンイ
    ミドキシカルボニル基、アミノフェニル基又はイソチオ
    シアネートフェニル基を表わし、その際にフェニル基は
    付加的にカルボキシ基、クロルスルホニル基又はスルホ
    ン酸基により置換されていてもよく、あるいは−前記の
    官能基により二官能性リンカー基Ｌを介して結合してい
    る−選択的に外傷又は特定の組織中で富化する化合物Ｔ
    を含有し、Ｔはモノクロナール抗体又はそのフラグメン
    ト、ホルモン、酵素、細胞膜レセプターのリガンド、神
    経伝達物質、リピド、ステロイド、サッカリド、アミノ
    酸及びオリゴペプチド、ビオチン並びに放射線増感剤を
    表わし、その際にＢが 【化２０】 ピロリル又はＹがＨである場合、Ｒ2がヒドロキシル化
    Ｃ1〜Ｃ6アルキレン鎖を表わすか又はＡが置換アミノフ
    ェニル基又はイソチオシアネートフェニル基を表わす］
    のキレート化合物、診断及び腫瘍治療に好適な放射性金
    属イオンを含有するその金属錯体並びに無機及び有機の
    酸とのその塩を製造する方法において、一般式Ｖ： 【化２１】 ［式中Ｒ1及びＲ2は前記のものを表わし、かつＡ′はＡ
    か又はＡに変換可能な基を表わす］のプロパンジアミン
    を一般式ＶＩＩ： Ｂ−ＣＯ−Ｘ （ＶＩＩ） ［式中Ｂは前記のものを表わし、Ｂ中に含有されている
    官能基は保護された形で存在していてもよく、かつＸは
    ハロゲン原子を表わす］の化合物と中性溶剤中、温度０
    〜１８０℃で２〜２４時間、場合により好適な塩基の添
    加下に反応させ、かつこのようにして得られた化合物
    中、基Ａ′を場合によりＡに変換し−場合により遊離ア
    ミノ基及び官能基Ｚを保護イオンで保護した後で−生成
    し、引続いて所望の場合はこのようにして得られた化合
    物をこれらの官能基を介して選択的に富化する化合物Ｔ
    に結合させ、かつ所望の場合置換基Ｂをその都度所望の
    放射性アイソトープで錯化し、その際に予め生成物中に
    存在し得る保護イオンを公知方法で除去し、あるいはラ
    ジオアイソトープによる錯化工程及びＴへの結合工程の
    順序を変えることができることを特徴とする、キレート
    化合物の製法。
  9. 【請求項９】 一般式Ｉ： 【化２２】 ［式中Ｒ1は水素原子を表わすか又はヒドロキシル基１
    個又は２個で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル基
    を表わし、 Ｒ2はヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6
    アルキレン基を表わし、 Ｒ3は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、カルボキシメチ
    ル基又は（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル）メチル基を
    表わし、 Ｒ4は水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよ
    いＣ1〜Ｃ6アルキル基ないしは後記の 【化２３】 に記載のものを表わし、 Ｒ5は水素原子を表わすか又はヒドロキシル基で置換さ
    れていてもよいＣ1〜Ｃ 6アルキル基を表わし、 Ｂはピロリル基、式ＩＩ又は式ＩＩＩ： 【化２４】 ［式中Ｚはヒドロキシル基、アミノ基又はメルカプト基
    を表わしかつＹは水素原子、カルボキシ基又はスルホニ
    ル基を表わす］の置換フェニル基ないしは置換ピリジン
    基を表わすか、又は式ＩＶ： 【化２５】 ［式中 【化２６】 は場合によりＲ4と一緒になってトリメチレン基又はテ
    トラメチレン基を介して５−ないしは６員環に環化して
    いるＣ1〜Ｃ6アルキル基を表わす］のニトロソメチル基
    を表わし、かつＡはアミノ基、メルカプト基、カルボキ
    シ基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、
    オキシラニル基、弗化フェノキシカルボニル基、ナトリ
    ウムサルフェート基で置換されていてもよいスクシンイ
    ミドキシカルボニル基、アミノフェニル基又はイソチオ
    シアネートフェニル基を表わし、その際にフェニル基は
    付加的にカルボキシ基、クロルスルホニル基又はスルホ
    ン酸基により置換されていてもよく、あるいは−前記の
    官能基により二官能性リンカー基Ｌを介して結合してい
    る−選択的に外傷又は特定の組織中で富化する化合物Ｔ
    を含有し、Ｔはモノクロナール抗体又はそのフラグメン
    ト、ホルモン、酵素、細胞膜レセプターのリガンド、神
    経伝達物質、リピド、ステロイド、サッカリド、アミノ
    酸及びオリゴペプチド、ビオチン並びに放射線増感剤を
    表わし、その際にＢが 【化２７】 ピロリル又はＹがＨである場合、Ｒ2がヒドロキシル化
    Ｃ1〜Ｃ6アルキレン鎖を表わすか又はＡが置換アミノフ
    ェニル基又はイソチオシアネートフェニル基を表わす］
    のキレート化合物、診断及び腫瘍治療に好適な放射性金
    属イオンを含有するその金属錯体並びに無機及び有機の
    酸とのその塩を製造する方法において、一般式Ｖ： 【化２８】 ［式中Ｒ1及びＲ2は前記のものを表わし、かつＡ′はＡ
    か又はＡに変換可能な基を表わす］のプロパンジアミン
    を一般式ＶＩＩＩ： 【化２９】 ［式中Ｒ4、Ｒ5及びＢは前記のものを表わし、Ｂ中に存
    在する官能基は保護形で存在していてもよく、かつＸは
    ハロゲン原子を表わす］の化合物と中性溶剤中、温度０
    〜１８０℃で２〜２４時間場合により好適な塩基の添加
    下に反応させ、かつこのようにして得られた化合物中、
    基Ａ′を場合によりＡに変換し−場合により遊離アミノ
    基及び官能基Ｚを保護イオンで保護した後で−生成し、
    引続いて所望の場合はこのようにして得られた化合物を
    これらの官能基を介して選択的に富化する化合物Ｔに結
    合させ、かつ所望の場合置換基Ｂをその都度所望の放射
    性アイソトープで錯化し、その際に予め生成物中に存在
    し得る保護イオンを公知方法で除去し、あるいはラジオ
    アイソトープによる錯化工程及びＴへの結合工程の順序
    を変えることができることを特徴とする、キレート化合
    物の製法。
  10. 【請求項１０】 一般式Ｉ： 【化３０】 ［式中Ｒ1は水素原子を表わすか又はヒドロキシル基１
    個又は２個で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル基
    を表わし、 Ｒ2はヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6
    アルキレン基を表わし、 Ｒ3は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、カルボキシメチ
    ル基又は（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル）メチル基を
    表わし、 Ｒ4は水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよ
    いＣ1〜Ｃ6アルキル基ないしは後記の 【化３１】 に記載のものを表わし、 Ｒ5は水素原子を表わすか又はヒドロキシル基で置換さ
    れていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル基を表わし、 Ｂはピロリル基、式ＩＩ又は式ＩＩＩ： 【化３２】 ［式中Ｚはヒドロキシル基、アミノ基又はメルカプト基
    を表わしかつＹは水素原子、カルボキシ基又はスルホニ
    ル基を表わす］の置換フェニル基ないしは置換ピリジン
    基を表わすか、又は式ＩＶ： 【化３３】 ［式中 【化３４】 は場合によりＲ4と一緒になってトリメチレン基又はテ
    トラメチレン基を介して５−ないしは６員環に環化して
    いるＣ1〜Ｃ6アルキル基を表わす］のニトロソメチル基
    を表わし、かつＡはアミノ基、メルカプト基、カルボキ
    シ基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、
    オキシラニル基、弗化フェノキシカルボニル基、ナトリ
    ウムサルフェート基で置換されていてもよいスクシンイ
    ミドキシカルボニル基、アミノフェニル基又はイソチオ
    シアネートフェニル基を表わし、その際にフェニル基は
    付加的にカルボキシ基、クロルスルホニル基又はスルホ
    ン酸基により置換されていてもよく、あるいは−前記の
    官能基により二官能性リンカー基Ｌを介して結合してい
    る−選択的に外傷又は特定の組織中で富化する化合物Ｔ
    を含有し、Ｔはモノクロナール抗体又はそのフラグメン
    ト、ホルモン、酵素、細胞膜レセプターのリガンド、神
    経伝達物質、リピド、ステロイド、サッカリド、アミノ
    酸及びオリゴペプチド、ビオチン並びに放射線増感剤を
    表わし、その際にＢが 【化３５】 ピロリル又はＹがＨである場合、Ｒ2がヒドロキシル化
    Ｃ1〜Ｃ6アルキレン鎖を表わすか又はＡが置換アミノフ
    ェニル基又はイソチオシアネートフェニル基を表わす］
    のキレート化合物、診断及び腫瘍治療に好適な放射性金
    属イオンを含有するその金属錯体並びに無機及び有機の
    酸とのその塩を製造する方法において、一般式ＩＸ： 【化３６】 ［式中Ｒ1及びＲ2は前記のものを表わし、Ａ′はＡか又
    はＡに変換可能な基を表わし、かつＸはハロゲン原子を
    表わす］の置換されたマロン酸ハロゲニドを一般式Ｘ： 【化３７】 ［式中Ｒ4、Ｒ5及びＢは前記のものを表わし、Ｒ3'は水
    素原子又はＣ1〜Ｃ6アルキル基を表わし、かつＢ中に含
    有されている官能基は保護された形で存在していてもよ
    い］のアミンと中性溶剤中、温度０〜１８０℃で２〜２
    ４時間場合により好適な塩基の添加下に反応させ、得ら
    れたアミド官能基を公知方法で殊にＴＨＦ中のボランに
    より又は中性溶剤中の水素化アルミニウムリチウムによ
    り温度２５〜１５０℃、０．５〜２４時間で相応するア
    ミノ官能基に還元し、Ｒ3'が水素原子である場合アミノ
    基は公知方法でＲ3を導入するアルキル化剤でアルキル
    化することができかつ存在する保護基を脱離し、かつこ
    のようにして得られた化合物中、基Ａ′をＡに変換し−
    場合により遊離アミノ基及び官能基Ｚを保護イオンで保
    護した後で−生成し、引続いて所望の場合はこのように
    して得られた化合物をこれらの官能基を介して選択的に
    富化する化合物Ｔに結合させ、かつ所望の場合置換基Ｂ
    をその都度所望の放射性アイソトープで錯化し、その際
    に予め生成物中に存在し得る保護イオンを公知方法で除
    去し、あるいはラジオアイソトープによる錯化工程及び
    Ｔへの結合工程の順序を変えることができることを特徴
    とする、キレート化合物の製法。
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