JPH04266880A

JPH04266880A - ３　−ｄｐａ−　ラクトンの製造方法

Info

Publication number: JPH04266880A
Application number: JP3028882A
Authority: JP
Inventors: Katsuya Matsumoto; 克也松本; Takashi Ebata; 恵畑　隆; Hiroshi Kawakami; 浩川上; Yukifumi Koseki; 幸史古関; Hajime Matsushita; 松下　肇
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 1991-02-22
Filing date: 1991-02-22
Publication date: 1992-09-22
Also published as: US5322955A; WO1992014721A1; EP0526655A1; EP0526655A4

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、３　−ＤＰＡ−　ラ
クトンの製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、医薬品、農薬等のファインケミカ
ル分野において、天然界に存在する含糖化合物や糖類似
化合物が有用な生理活性物質として注目されている。そ
のような糖類似化合物の１つとして、下記一般式（Ｖ）
で表わされる（２Ｓ、４Ｓ）−２−　ヒドロキシ−４−
　ヒドロキシメチル−４−　ブタノリド（３　−ＤＰＡ
−　ラクトン）が知られている。

【０００３】

【化２】

【０００４】この３　−ＤＰＡ−　ラクトンは動物の体
液中に存在し、空腹時のラットにおいて血中濃度の増加
が観察されたり、その投与により摂食行動の誘発が観察
されることから、内因性摂食促進物質として知られてい
る（大村裕、清水宣明、「化学と生物」、２２巻、　４
号、　２２８頁、およびその参考文献、Ｏ．Ｕｃｈｉｋ
ａｗａ、Ｎ．Ｏｋｕｋａｄｏ　、Ｔ．Ｓａｋａｔａ、Ｋ
．Ａｒａｓｅ　、Ｋ．Ｔｅｒａｄａ、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、６１、２０２５（１９８８））
。

【０００５】したがって、３　−ＤＰＡ−　ラクトンは
、ヒトを含む動物の摂食行動の科学的解明に欠くことが
できないものであり、その結果得られた知見は食品、医
薬品、農薬の開発などに広く応用することが可能である
。また、その摂食促進作用を利用して、例えば家畜用飼料
に配合することにより、家畜の肥育を図ることができる
。

【０００６】３　−ＤＰＡ−　ラクトンは天然には微量
にしか存在せず、天然物から抽出により大量に入手する
ことは困難である。したがって、合成的手法により製造
しなければならない。

【０００７】現在、３　−ＤＰＡ−　ラクトンの製造方
法としては、光学活性を有するＬ−リンゴ酸を出発原料
とする方法が知られている（Ｏ．Ｕｃｈｉｋａｗａ、Ｎ
．Ｏｋｕｋａｄｏ　、Ｔ．Ｓａｋａｔａ、Ｋ．Ａｒａｓ
ｅ　、Ｋ．Ｔｅｒａｄａ、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．Ｊｐｎ．、６１、２０２５（１９８８））。この方法
においては、まず、（Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリ
デン−３，４−　ジヒドロキシブタナールのカルボニル
基にグルニヤール反応によりビニル基を導入して３−Ｄ
ＰＡ−　ラクトンの２位の水酸基を形成し、次にこのビ
ニル基をシャープレス法によって酸化的に開裂させてカ
ルボキシル基とすることによりγ−ラクトンを形成する
。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この合
成経路ではグリニヤール反応が立体選択的ではないため
、２位の水酸基に関して２種類のジアステレオマーが生
じてしまう。したがって、ラクトン形成後にそれらを分
離する必要があり、２位炭素についてＳ配置である目的
とする生成物の収率は約３０％と低いものになってしま
う。

【０００９】また、直接の原料である、光学活性を有す
るヒドロキシアルデヒド自体についても、Ｌ−リンゴ酸
から６工程を経て製造しなければならず、その収率も２
５％である。このため、Ｌ−リンゴ酸から３　−ＤＰＡ
−　ラクトンまでは１１工程を経なければならず、上述
のようにジアステレオマーを分離しなければならないこ
とを考慮すると、総収率はわずか　４％程度と非常に低
いものになってしまう。

【００１０】したがって、この発明の目的は、入手の容
易な原料から選択的に合成し、かつ高い収率で生成物を
得ることが可能な、３　−ＤＰＡ−　ラクトンの製造方
法を提供することにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するため鋭意研究を重ねた結果、γ−　リボノラ
クトンを出発物質とし、水酸基の保護、脱離反応、接触
水素添加等を位置あるいは立体選択的にすすめることに
より、従来の製造法よりも短工程で、かつ収率よく３　
−ＤＰＡ−　ラクトンを製造し得る経路を見出した。す
なわち、この発明の３　−ＤＰＡ−　ラクトンの製造方
法は、（ａ）下記式（Ｉ）で表わされるγ−　リボノラ
クトンの５位の水酸基を保護して下記一般式（ＩＩ）で
表わされる化合物を得る工程と、

【００１２】（ｂ）下記一般式（ＩＩ）で表わされる化
合物の３位の水酸基を脱離させて２位と３位とにわたる
二重結合を形成し、下記一般式（ＩＩＩ　）で表わされ
る２位の水酸基が保護された化合物を得る工程と、（ｃ
）下記一般式（ＩＩＩ　）で表わされる化合物の２位と
３位とにわたる二重結合を還元して下記一般式（ＩＶ）
で表わされる化合物を得る工程と、（ｄ）下記一般式（
ＩＶ）で表わされる化合物の保護基を脱離させ、下記式
（Ｖ）で表わされる化合物を得る工程とを具備すること
を特徴とする。

【００１３】

【化３】（上式において、ＲおよびＲ２　は水酸基の保護基を表
わし、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を表わす。）以下、この発明の３　−ＤＰＡ−　ラクトンの製造方
法を、各工程を追って具体的に説明する。

【００１４】まず、工程（ａ）において、式（Ｉ）で表
わされるγ−　リボノラクトンの水酸基に保護基Ｒを導
入する。保護基Ｒとしては、通常水酸基の保護に用いら
れる基であればどのようなものでもよく、例えばアセチ
ル、ベンゾイル、３，５−ジニトロベンゾイル、ｔｅｒ
ｔ−　ブチル−　ジフェニルシリルを好適に用いること
ができる。また、保護基Ｒを導入する際に使用される溶
媒も一般に用いられる有機溶媒を用いることができ、特
に限定されるものではない。

【００１５】続く工程（ｂ）においては、工程（ａ）で
得られた一般式（ＩＩ）で表わされる化合物の３位の水
酸基を脱離（β−　脱離）させ、２位と３位とにわたる
二重結合を形成させる。このβ−　脱離は、適当な塩基
性化合物の存在下において、一般式（ＩＩ）で表わされ
る化合物にアシル化剤を添加し、室温または加熱下で撹
拌することにより容易に行なうことができる。

【００１６】ここで用いられるアシル化剤としては、例
えば、無水酢酸のような酸無水物、アセチルクロリドの
ような酸塩化物を挙げることができる。なお、工程（ａ
）において、すでに２位および３位の水酸基がアシル化
されているのであれば、アシル化剤を添加する必要はな
い。また、ここで用いられる塩基性化合物としては、ト
リエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の３級アミ
ン系化合物を好適に用いることができる。

【００１７】このようにアシル化剤と塩基性化合物とを
併用してβ−　脱離を行なうことにより、一般式（ＩＩ
）で表わされる化合物の２位の水酸基も保護基Ｒ１　で
同時に保護され、一般式（ＩＩＩ　）で表わされる化合
物が得られる。

【００１８】続く工程（ｃ）においては、一般式（ＩＩ
Ｉ　）で表わされる化合物の２位と３位とにわたる二重
結合の還元を行ない、一般式（ＩＶ）で表わされる化合
物を得る。この還元法としては接触水素添加を挙げるこ
とができ、例えば、水素雰囲気下の適当な有機溶媒中に
おいて、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム等の
適当な金属触媒と共に室温程度で撹拌することにより容
易に行なうことができる。この際用いられる溶媒として
は、酢酸エチル、エタノール、メタノール等の一般に用
いられる有機溶媒を挙げることができるが特に限定され
るものではない。

【００１９】最後に、工程（ｄ）において、一般式（Ｉ
Ｖ）で表わされる化合物の２位および５位の水酸基に導
入されている保護基を脱離させ、一般式（Ｖ）で表わさ
れる３−ＤＰＡ−　ラクトンを得る。

【００２０】この保護基を脱離させる際の反応条件は、
通常アシル基やシリルエーテル基の脱離に際し使用し得
る全ての条件を用いることができ、特に限定されるもの
ではない。例えば、アシル基の脱離は、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどの金属炭酸塩、ナトリウムメトキ
シド、カリウムブトキシドなどの金属アルコキシド、ま
たはアンモニア水を用いた塩基性条件下において、ある
いは、塩酸、パラトルエンスルホン酸などの酸存在下の
水溶液またはアルコールなどの有機溶媒を用いた酸性条
件下において行なうことができる。

【００２１】得られた生成物は、　１Ｈ−　ＮＭＲスペ
クトルおよび１３Ｃ−　ＮＭＲスペクトルの測定値を文
献値（Ｏ．Ｕｃｈｉｋａｗａ、Ｎ．Ｏｋｕｋａｄｏ　、
Ｔ．Ｓａｋａｔａ、Ｋ．Ａｒａｓｅ　、Ｋ．Ｔｅｒａｄ
ａ、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、６１、２
０２５（１９８８））と比較することにより、３　−Ｄ
ＰＡ−ラクトンであることを確認した。

【００２２】

【実施例】以下、実施例によりこの発明をさらに詳細に
説明する。＜実施例１＞

【００２３】この実施例においては、工程１において５
位の水酸基をシリルエーテルとして保護し、工程２にお
いて２位の水酸基をアセチル基として保護した形で脱離
反応を行なう例を示す。（工程１）５−Ｏ−　（ｔｅｒｔ−　ブチル−　ジフェ
ニルシリル）−　リボノラクトンの合成

【００２４】リボノラクトン１０．０ｇ（６７．５ミリ
モル）およびイミダゾール５．０４ｇ（７４．０ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド５０　ｍｌに溶解し、さら
に　ｔｅｒｔ−ブチル−　ジフェニルシリルクロリド２
０．３ｇ（７４．０ミリモル）を滴下して室温で　１時
間撹拌した。得られた反応液を適量の水に注ぎ、ジエチ
ルエーテルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥して
減圧下で溶媒を留去した。（工程２）

【００２５】工程１で得られた残渣を塩化メチレン　３
００　ｍｌ　に溶解し、これにトリエチルアミン１５．
１ｇ（　１４９ミリモル）、ジメチルアミノピリジン　
１ｇ（　８．２ミリモル）および無水酢酸１５．２ｇ（
　１４９ミリモル）を順に添加して室温で　２．５日間
撹拌した。得られた反応液を適量の炭酸水素ナトリウム
水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。その後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エ
チル＝　５：１　）を用いて精製し、生成物２１．５ｇ
（出発物質からの収率；７７．５％）を得た。

【００２６】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳか
らの　ｐｐｍ）：（ＣＨ３　）３　ＣＳｉ；１．０７（
９Ｈ、ｓ）、ＣＨ３　ＣＯ；２．３１（３Ｈ、ｓ）、Ｃ
６　Ｈ５　Ｓｉ；　７．３７−７．４８（６Ｈ、ｍ）、
　７．６２−７．６５（４Ｈ、ｍ）、３位；７．２０（
１Ｈ、ｄ、Ｊ＝　１．９　Ｈｚ）、４位；５．０６（１
Ｈ、ｄｄｄ　、Ｊ＝　１．９　、　４．５、　４．６　
Ｈｚ　）、５位；３．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝　４．５
　、１１．０Ｈｚ　）、３．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝　
４．６　、１１．０　Ｈｚ　）（工程３）

【００２７】工程２で得られた化合物９．４１ｇ（２２
．９ミリモル）を酢酸エチル　１００　ｍｌ　に溶解し
、これに１０％パラジウム−カーボン　１ｇを加えて、
水素ガス雰囲気中において室温で１８時間撹拌した。次
いで、反応液からパラジウム−　カーボンをろ別除去し
、ろ液から減圧下で溶媒を留去して残渣９．６０ｇを得
た。

【００２８】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳか
らの　ｐｐｍ）：（ＣＨ３　）３　ＣＳｉ；１．０６（
９Ｈ、ｓ）、ＣＨ３　ＣＯ；２．１７（３Ｈ、ｓ）、Ｃ
６　Ｈ５　Ｓｉ；　７．３８−７．４８（６Ｈ、ｍ）、
　７．６４−７．６８（４Ｈ、ｍ）、２位；５．５２（
１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝　９．１　、１０．２　Ｈｚ　）、３
位；２．２７（１Ｈ、ｄｄｄ　、Ｊ＝　９．８　、１０
．２、１２．８　Ｈｚ　）、２．７０（１Ｈ、ｄｄｄ　
、Ｊ＝　６．１　、９．１、１２．８　Ｈｚ　）、４位
；　４．５１−４．５６（１Ｈ、ｍ）、５位；３．７４
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０、１１．６　Ｈｚ　）、３．
９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝　３．４、１１．６　Ｈｚ　）
（工程４）

【００２９】（ａ）工程３で得られた残渣９．６０ｇを
メタノール　３９８０　ｍｌに溶解し、この溶液に炭酸
カリウム１５．９ｇを加えて室温で　２時間撹拌した。その後、氷水冷下において、この反応液に１規定塩酸を
徐々に滴下することにより中和した。次に、減圧下でメ
タノールを留去し、ジエチルエーテルで抽出した後、硫
酸マグネシウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサ
ン：ジエチルエーテル＝　３：１　〜　２：１　、ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１　）を用いて精製し、生成物
４．９６ｇ（工程２で得られた生成物からの収率；５８
．４％）を得た。この生成物を、ヘキサン：ジエチルエ
ーテル混合溶媒（混合比；　１：２　）からさらに再結
晶させることにより、下記式（ＶＩ）で表わされる化合
物２．６９ｇ（工程２で得られた生成物からの収率；３
１．７％）を得た。

【００３０】

【化４】融点：　１０７．４−１０９．１　℃ ［α］２７Ｄ　　　−０．８１°（Ｃ＝　２．０９、Ｃ
Ｈ３　ＯＨ）

【００３１】ＩＲ　　νｍａｘ　　　３３
９６（ｍ）、２９６０（ｍ）、２９３０（ｍ）、２８６
２（ｍ）、１７６０（ｓ）、１４７０（ｗ）、１４２９
（ｗ）、１３５４（ｗ）、１１９７（ｍ）、１１７２（
ｍ）、１１３５（ｓ）、１１１４（ｓ）、１０１７（ｍ
）、　９７８（ｍ）、　９３０（ｗ）、　８８８（ｗ）
、８２４（ｍ）、　７９９（ｍ）、　７５０（ｍ）、　
７１０（ｓ）、　６２３（ｍ）、　５９８（ｍ）、　５
０５（ｓ）

【００３２】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳか
らの　ｐｐｍ）：（ＣＨ３　）３　ＣＳｉ；１．０６（
９Ｈ、ｓ）、Ｃ６　Ｈ５　Ｓｉ；　７．３７−７．４８
（６Ｈ、ｍ）、　７．６５−７．６８（４Ｈ、ｍ）、Ｏ
Ｈ；２．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝　３．９　Ｈｚ）、２位
および４位；　４．４８−４．５６（２Ｈ、ｍ）、３位
；２．２３（１Ｈ、ｄｄｄ　、Ｊ＝　９．４　、９．５
　、１２．８　Ｈｚ　）、２．６０（１Ｈ、ｄｄｄ　、
Ｊ＝　６．０、　８．６、１２．８　Ｈｚ　）、５位；
３．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝　４．１　、１１．６　Ｈ
ｚ　）、３．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝　３．３　、１１
．６　Ｈｚ　）

【００３３】（ｂ）上記一般式（ＶＩ）
で表わされる化合物０．４２ｇ（１．１２ミリモル）を
テトラヒドロフラン１０　ｍｌ　に溶解し、これに　１
Ｍテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド−　テ
トラヒドロフラン溶液　１．２　ｍｌ　を添加して室温
で　１時間撹拌した。この溶液の溶媒を減圧下で留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（酢酸エチル
）を用いて精製し、油状の（２Ｓ、４Ｓ）−２−　ヒド
ロキシ−４−　ヒドロキシメチル−４−　ブタノリド（
３　−ＤＰＡ−　ラクトン）０．１０ｇ（収率６８．３
％）を得た。

【００３４】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３　ＯＤ、ＴＭＳか
らの　ｐｐｍ）：２位；４．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８
．５、１０．８　Ｈｚ　）、３位；１．９８（１Ｈ、ｄ
ｄｄ　、Ｊ＝　１０．６、１０．８、１２．３　Ｈｚ　
）、２．５６（１Ｈ、ｄｄｄ　、Ｊ＝　５．６　、８．
５　、１２．３　Ｈｚ　）、４位；　４．４５−４．５
３（１Ｈ、ｍ）、５位；３．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝　
５．０　、１２．７　Ｈｚ　）、３．８２（１Ｈ、ｄｄ
、Ｊ＝　２．９　、１２．７　Ｈｚ　）１３Ｃ−ＮＭＲ
（ＣＤ３　ＯＤ、ＣＤ３　ＯＤからの　ｐｐｍ（ＣＤ３
　；４９．８　ｐｐｍ）：１７９．１、７８．５、６９
．２、６３．７、３３．４

【００３５】

【発明の効果】以上のように、この発明によると、天然
界から大量に入手することが困難な３−ＤＰＡ−　ラク
トンを、入手の容易な原料から従来の合成法と比較して
短工程で選択的に合成し、かつ高い収率で得ることが可
能となる。近年、医薬品、農薬などのファインケミカル
分野で生理活性物質としての含糖化合物や糖類似化合物
が注目されているが、この発明により、摂食促進物質と
して知られている有用な生理活性物質である３　−ＤＰ
Ａ−　ラクトンを容易に供給することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）下記式（Ｉ）で表わされるγ−　リ
ボノラクトンの５位の水酸基を保護して下記一般式（Ｉ
Ｉ）で表わされる化合物を得る工程と、（ｂ）下記一般
式（ＩＩ）で表わされる化合物の３位の水酸基を脱離さ
せて２位と３位とにわたる二重結合を形成し、下記一般
式（ＩＩＩ　）で表わされる２位の水酸基が保護された
化合物を得る工程と、（ｃ）下記一般式（ＩＩＩ　）で
表わされる化合物の２位と３位とにわたる二重結合を還
元して下記一般式（ＩＶ）で表わされる化合物を得る工
程と、（ｄ）下記一般式（ＩＶ）で表わされる化合物の
保護基を脱離させ、下記式（Ｖ）で表わされる化合物を
得る工程とを具備することを特徴とする３　−ＤＰＡ−
　ラクトンの製造方法。【化１】（上式において、ＲおよびＲ２　は水酸基の保護基を表
わし、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を表わす。）