JP4981067B2 - 新規のｅｎｔ−カウレン型ジテルペン化合物及びその誘導体、その調製方法及び用途 - Google Patents
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Description
本発明は、一連の有機化合物及びその調製方法に関するもので、特にent-カウレン型ジテルペン化合物及びその誘導体と、その抽出、調製方法及び用途に関するものである。
シソ科ヤマハッカ属の植物である冬凌草中にはジテルペン成分が豊富に含まれており、これまでこの属の植物中から既に５００余りのジテルペンが分離、同定されており、そのうちのent-カウレン型構造を有する多くのジテルペンは、抗菌活性、細胞毒活性、抗腫瘍活性、ミトコンドリアの酸化的リン酸化作用の阻害、昆虫拒食活性、植物生長調節剤活性、抗炎症及び心血管系統等の方面の活性を有することが発見されている（a、S Tanabe and H Nishikawa, Jpn J Bact, 1954, (9), 475；b、M Yamaguchi, M Taniguchi, I Kubo and T Kubota, Agr Biol Chem, 1977, 41, 2475；c、T Arai, Y Koyama, T Suenaga and T Morita, Chemotherapy, 1962, 10, 197；d、M Taniguchi, M Yamaguchi, I Kubo and T Kubota, Agr Bioi Chem, 1979, 43, 71；e、李▲き▼，陳正，劉潔，孫漢董，林中文，中国薬理学通報，1992, 8(1), 3；f、李恵蘭，王懋徳，張肇玖，中薬通報，1988, 18(10), 46）。よって、該属植物、特に良好な抗腫瘍活性を有するent-カウレン型ジテルペンが重要な理論及び実用価値を有することに関し研究開発がなされている。
α−環外メチレンシクロペンタノンユニットを含むent-カウレン型ジテルペンの構造は以下の通りである。
ここで、α−環外メチレンシクロペンタノンユニットは研究によって、抗腫瘍の活性中心であることが確認されている（a、S Tanabe and H Nishikawa, Jpn J Bact, 1954, (9), 475；b、T Arai, Y Koyama, T Suenaga and T Morita, J Antibiotics Ser, 1963, A16, 132；c、I Kubo, M Taniguchi, Y Satomura and T Kubota, Agr Biol Chem, 1974, 38, 1261；d、T Arai, Y Koyama, T Morita and H Kaji, Chemotherapy, 1961, 9, 403；f、I Kubo, M Taniguchi and T Kubota, Rev Latinoamer Quim, 1978, (9), 157）。オリドニンはこうした構造の代表であり、現在、オリドニンに関する研究は活発で、河南医科大学の張覃沐研究グループ、日本のFujita研究グループ等はいずれもそれについて数多くの薬理実験を行っており、オリドニンが確実な体外、体内抗腫瘍活性を有し、その抗腫瘍スペクトルも比較的広く、ヒト鼻咽頭癌細胞、ヒト肝癌細胞、ヒト子宮頸癌細胞、食道癌細胞等のいずれに対しても明らかな殺傷作用を有することが証明されている。しかし、オリドニンは安定性が悪く、水溶性も比較的低く、したがってオリドニン抽出液は品質管理が容易ではなく、そのため冬凌草の開発は一定の制限を受けている。我々はかつてオリドニンを原料として一連のグルコシド及びエステル類化合物を合成したが（中国特許ＺＬ９９１０１１７９．３）、かつての研究作業を基礎として冬凌草が比較的多く含有する抗腫瘍活性に優れたジテルペン成分を利用し、新しい薬物化合物を開発することは、我が国の漢方薬草冬凌草の開発上高い応用価値及び現実的な意義を有する。我々はその活性中心を破壊しないことを出発点として、抗腫瘍活性がより高く、毒性がより低く、性質のより優れた更に多くの誘導体を合成及び発見する。
中国特許ＺＬ９９１０１１７９．３
S Tanabe and H Nishikawa, Jpn J Bact, 1954, (9), 475
M Yamaguchi, M Taniguchi, I Kubo and T Kubota, Agr Biol Chem, 1977, 41, 2475
T Arai, Y Koyama, T Suenaga and T Morita, Chemotherapy, 1962, 10, 197
M Taniguchi, M Yamaguchi, I Kubo and T Kubota, Agr Bioi Chem, 1979, 43, 71
李▲き▼，陳正，劉潔，孫漢董，林中文，中国薬理学通報，1992, 8(1), 3
李恵蘭，王懋徳，張肇玖，中薬通報，1988, 18(10), 46
T Arai, Y Koyama, T Suenaga and T Morita, J Antibiotics Ser, 1963, A16, 132
I Kubo, M Taniguchi, Y Satomura and T Kubota, Agr Biol Chem, 1974, 38, 1261
T Arai, Y Koyama, T Morita and H Kaji, Chemotherapy, 1961, 9, 403
I Kubo, M Taniguchi and T Kubota, Rev Latinoamer Quim, 1978, (9), 157
本発明の目的は、冬凌草中から抽出した新しいジテルペン化合物及び該ジテルペン化合物の一連の誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、該ジテルペン化合物の抽出及びその誘導体の合成方法を提供することにある。
本発明の更に別の目的は、該ジテルペン化合物及びその誘導体の応用を提供することにある。
本発明の目的を実現するための本発明の技術的構想は以下の通りである。
本発明は、済源冬凌草を原料として、一定の抽出分離条件下で、ent-カウレン型ジテルペンを得るものであり、これは未だ報告されていない新規の天然ジテルペンである。
本発明のent-カウレン型ジテルペンの構造式は以下に示す通りである。
これは、以下の方法により抽出、分離、精製する。冬凌草の地上部分を有機溶媒で浸漬する。４０〜６０℃で、３時間〜３日間浸漬し、その後、８５〜９０％の溶媒を濃縮除去し、濃縮液をＬＳＡ−１０型マクロポーラス吸着樹脂及びシリカゲルによりカラムクロマトグラフィーで分離を繰り返して、該ent-カウレン型ジテルペンを得、再結晶させてその純品を得る。
ここで、用いる抽出溶媒はエタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、又は石油エーテルのうちの一種であり、再結晶で用いる溶媒はメタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、又はイソプロパノールのうちの一種である。
得られた前記ent-カウレン型ジテルペン（Ｉ）をヒドロキシル化合物と反応させて式（II）で示される化合物を得る。
（II）
式（II）で示される化合物は、具体的には以下の方法により調製する。本発明で分離して得られたent-カウレン型ジテルペン（Ｉ）を有機溶媒に溶かし、酸触媒の存在下で、０〜１００℃の条件下でヒドロキシル化合物と縮合反応させ、反応物のモル比を１：１〜１００とし、又はヒドロキシル化合物を同時に反応溶媒とし、１〜７２時間反応させる。反応終了後、溶媒を蒸発乾固し、再結晶させて式（II）で示される化合物を得る。
ここで、用いる有機溶媒はニトロメタン、アセトニトリル、エタノール、メタノール、イソプロパノール、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、又はテトラヒドロフランのうちの一種であり、縮合反応で用いる触媒は塩酸、塩化アンモニウム、硫酸、硫酸アンモニウム、ｐ−メチルベンゼンスルホン酸のうちの一種であり、再結晶で用いる溶媒はアセトニトリル、エタノール、メタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、又は酢酸エチルのうちの一種である。
本発明のent-カウレン型ジテルペン（Ｉ）又は式（II）で示されるその誘導体をアミン化合物と反応させて式（III）で示される化合物を得る。
（III）
式（III）で示される化合物は、以下の方法により調製する。本発明で調製されたent-カウレン型ジテルペン（Ｉ）又は式（II）で示されるその誘導体を有機溶媒に溶かし、酸触媒の存在下でアミン化合物と反応させ、反応物のモル比を１：１〜２０とし、反応温度を１０〜９０℃に制御し、反応時間を２〜７２時間とし、薄層クロマトグラフィーによって、原料が消失し反応が終了するまでモニターする。溶媒を蒸発乾固し、再結晶又はカラムクロマトグラフィーで分離して生成物を得る。
ここで、用いる溶媒はニトロメタン、アセトニトリル、エタノール、メタノール、イソプロパノール、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、又はジオキサンのうちの一種であり、付加反応で用いる触媒は塩酸、塩化アンモニウム、硫酸、硫酸アンモニウム、ｐ−メチルベンゼンスルホン酸のうちの一種であり、再結晶で用いる溶媒はアセトニトリル、エタノール、メタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、イソプロパノール又は酢酸エチルのうちの一種である。
前記で得られたent-カウレン型ジテルペン（Ｉ）又は式（II）で示されるその誘導体を酸無水物又はハロゲン化アシルと反応させて式（IV）で示される化合物を得る。
式（IV）で示される化合物は、以下の方法により調製する。本発明で得られたent-カウレン型ジテルペン（Ｉ）又は式（II）で示されるその誘導体を有機溶媒に溶かし、塩基性触媒の存在下で、酸無水物又はハロゲン化アシルと反応させ、反応物のモル比を１：１〜２０とし、反応温度を０〜９０℃に制御し、反応時間を１〜７２時間とし、薄層クロマトグラフィーによって、原料が消失し反応が終了するまでモニターし、溶媒を蒸発乾固し、更に再結晶又はカラムクロマトグラフィーで分離して生成物を得る。
ここで、用いる有機溶媒はニトロメタン、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、又はトリエチルアミンのうちの一種であり、アシル化反応で用いる触媒はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、ピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのうちの一種又は二種であり、再結晶で用いる溶媒はアセトニトリル、エタノール、メタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、又は酢酸エチルのうちの一種である。
本発明に記載のent-カウレン型ジテルペン及びその誘導体は、抗炎症薬、抗腫瘍薬及び免疫調節剤として使用することができ、更にグリコシダーゼ阻害剤としても使用することができ、その他の疾病に対する薬物として使用することができ、各種医薬品の中間体として使用することができ、キラル合成及び有機合成の中間体として使用することができる。
本発明に記載のent-カウレン型ジテルペン及びその誘導体の合成方法は、行うのが容易であり、条件が穏やかであり、得られる生成物の収率が比較的高い。
該方法で抽出されたent-カウレン型ジテルペンは、各種の活性を有することが研究で確認されているα−環外メチレンシクロペンタノンユニットを含んでおり、また７、２０位にヘミアセタール構造を有し、２０位のヘミアセタールのヒドロキシル基は非常に活発であり、１１β−ＯＨ及び１４β−ＯＨも腫瘍細胞中の特殊酵素との結合点として抗癌活性を増強する作用を発揮する可能性がある。初歩的な生物活性スクリーニングによってent-カウレン型ジテルペン及びそれを基質として合成された誘導体はいずれも比較的高い抗炎症、抗腫瘍、免疫調節活性、及びグリコシダーゼ阻害活性を有することがわかっており、本発明は抗腫瘍薬物用の更に多くの候補化合物を提供するとともに、我が国の漢方薬草冬凌草の開発のための更に多くの手段を提供するものであり、バイオ医薬科学の発展に伴い、本発明は今後、すばらしい応用の将来性があるものと考えられる。
以下の実施例は本発明を説明するためのものであるが、本発明の範囲を制限するものではない。
ent-カウレン型ジテルペン（済源冬凌草素Ａ）の抽出分離
冬凌草の乾燥した地上部分（３ｋｇ）を浸漬釜に入れ、５０℃で、７０％のアセトン４０Ｌを加え、３時間抽出する。抽出が終了した後、抽出液を３Ｌに濃縮し、この濃縮液をＬＳＡ−１０型マクロポーラス樹脂カラム上で粗分画し、３０％アセトン溶出部分の濃縮後、更にカラムクロマトグラフィーを繰り返し、アセトンを溶媒として再結晶を行って、ent-カウレン型ジテルペンを得た。実験データは以下の通りである。
冬凌草の乾燥した地上部分（３ｋｇ）を浸漬釜に入れ、５０℃で、７０％のアセトン４０Ｌを加え、３時間抽出する。抽出が終了した後、抽出液を３Ｌに濃縮し、この濃縮液をＬＳＡ−１０型マクロポーラス樹脂カラム上で粗分画し、３０％アセトン溶出部分の濃縮後、更にカラムクロマトグラフィーを繰り返し、アセトンを溶媒として再結晶を行って、ent-カウレン型ジテルペンを得た。実験データは以下の通りである。
白色粉末状固体；融点211〜212℃；[α]D25 -80.3°（MeOH，c 0.22）；λmaxMeOH nm（logε）：233（3.96）；IR νmaxKBr cm-1：3590、3394、2932、1722、1646、1334、1254、1096、1032及び990；HR-ESIMS m/z：371.1829 C20H28O5（計算値 371.1834）の[M+Na]+；1H-NMRスペクトルデータ（400MHz，DMSO-d6）：2.02（1H，d，J=12.0Hz，H-1α）、1.29（1H，m，H-1β）、1.36（2H，br s，H-2）、1.06（1H，m，H-3α）、1.42（1H，d，J=13.4，H-3β）、1.15（1H，重複，H-5β）、1.52（1H，m，H-6α）、2.63（1H，t，J=12.0Hz，H-6β）、3.94（1H，d，J=2.9Hz，H-7β）、1.14（1H，d，J=8.4Hz，H-9β）、4.60（1H，q，J=8.4Hz，H-11α）、2.56（1H，m，H-12α）、1.25（1H，m，H-12β）、2.78（1H，d，J=9.1Hz，H-13α）、4.74（1H，s，H-14α）、5.77（1H，s，H-17a）、5.35（1H，s，H-17b）、0.82（3H，s，H-18）、0.90（3H，s，H-19）、5.69（1H，s，H-20）；13C-NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ 206.2、152.9、115.9、92.5、69.6、64.9、63.4、57.7、56.4、48.5、42.8、42.1、40.7、39.6、33.9、33.0、30.7、24.7、21.0、18.0。
式（II）で示される誘導体（Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ３）の調製
前記で調製されたent-カウレン型ジテルペン（１７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、ｐ−メチルベンゼンスルホン酸５ｍｇを加えて、２５℃で３時間反応させる。反応終了後、反応液を濃縮し、メタノールで再結晶させて、式（II）で示される誘導体１９０ｇを得た。収率は９５％である。実験データは以下の通りである。
前記で調製されたent-カウレン型ジテルペン（１７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、ｐ−メチルベンゼンスルホン酸５ｍｇを加えて、２５℃で３時間反応させる。反応終了後、反応液を濃縮し、メタノールで再結晶させて、式（II）で示される誘導体１９０ｇを得た。収率は９５％である。実験データは以下の通りである。
白色角柱状結晶；融点183.2〜185.8℃；[α]D25 -42.0°（c MeOH，0.22）；λmaxMeOH nm（logε）：233（3.99）；IR νmaxKBr cm-1：3347、2958、2933、1724、1645、1361、1263、1099、1025、994及び935；HR-ESIMS m/z：399.2145 C22H32O5（計算値 399.2147）の[M+Na]+；1H-NMRスペクトルデータ（400MHz，CDCl3）：2.03（1H，d，J=11.2Hz，H-1α）、1.37（1H，重複，H-1β）、1.51（2H，br s，H-2）、1.13（1H，m，H-3α）、1.48（1H，d，J=13.2，H-3β）、1.34（1H，重複，H-5β）、1.69（1H，m，H-6α）、2.79（1H，重複，H-6β）、4.07（1H，d，J=4.0Hz，H-7β）、1.41（1H，d，J=9.6Hz，H-9β）、4.41（1H，q，J=8.8Hz，H-11α）、2.58（1H，重複，H-12α）、1.25（1H，重複，H-12β）、2.97（1H，d，J=9.4Hz，H-13α）、4.85（1H，s，H-14α）、6.03（1H，s，H-17a）、5.41（1H，s，H-17b）、0.86（3H，s，H-18）、0.96（3H，s，H-19）、5.21（1H，s，H-20）、3.84（1H，m，H-21a）、3.42（1H，m，H-21b）、1.23（3H，s，H-22）；13C-NMR（400MHz，CDCl3）：δ 205.3、150.8、117.5、99.8、71.5、66.3、65.2、63.9、58.1、56.8、48.4、42.0、41.4、40.5、39.8、34.0、32.8、30.5、24.6、20.9、18.2、15.4。
式（II）で示される誘導体（Ｒ＝（ＣＨ２）７ＣＨ３）の調製
前記で調製されたent-カウレン型ジテルペン（１７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし、ｎ−オクタノール（４００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びｐ−メチルベンゼンスルホン酸５ｍｇを加えて、２５℃で３６時間反応させる。反応終了後、反応液を濃縮し、メタノールで再結晶させて、式（II）で示される誘導体１４５ｍｇを得た。収率は６３％である。実験データは以下の通りである。
前記で調製されたent-カウレン型ジテルペン（１７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし、ｎ−オクタノール（４００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びｐ−メチルベンゼンスルホン酸５ｍｇを加えて、２５℃で３６時間反応させる。反応終了後、反応液を濃縮し、メタノールで再結晶させて、式（II）で示される誘導体１４５ｍｇを得た。収率は６３％である。実験データは以下の通りである。
白色角柱状結晶；融点198.5〜201.3℃；[α]D25 -40.8°（c MeOH，0.25）；λmaxMeOH nm（logε）：235（3.92）；IR νmaxKBr cm-1：3354、2961、2925、1730、1645、1358、1267、1094、1019、991及び933；HR-ESIMS m/z：481.2935 C28H42O5（計算値 481.2930）の[M+Na]+；1H-NMRスペクトルデータ（400MHz，CDCl3）：2.01（1H，d，J=11.2Hz，H-1α）、1.35（1H，重複，H-1β）、1.49（2H，br s，H-2）、1.11（1H，m，H-3α）、1.46（1H，d，J=13.2，H-3β）、1.32（1H，重複，H-5β）、1.67（1H，m，H-6α）、2.77（1H，重複，H-6β）、4.05（1H，d，J=4.0Hz，H-7β）、1.38（1H，d，J=9.6Hz，H-9β）、4.40（1H，q，J=8.8Hz，H-11α）、2.58（1H，重複，H-12α）、1.23（1H，重複，H-12β）、2.95（1H，d，J=9.4Hz，H-13α）、4.83（1H，s，H-14α）、6.01（1H，s，H-17a）、5.40（1H，s，H-17b）、0.82（3H，s，H-18）、0.92（3H，s，H-19）、5.21（1H，s，H-20）、3.82（1H，m，H-21a）、3.39（1H，m，H-21b）、1.21（3H，s，H-22）；13C-NMR（400MHz，CDCl3）：δ 205.4、150.8、117.7、99.9、71.7、66.4、65.4、64.0、58.3、57.1、48.6、42.2、41.5、40.7、40.1、34.2、32.9、30.7、24.8、21.1、18.4、15.6。
式（II）で示される誘導体（Ｒ＝Ｃ６Ｈ１１Ｏ５）の調製
前記で調製されたent-カウレン型ジテルペン（１７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし、無水グルコース（９００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及びｐ−メチルベンゼンスルホン酸５ｍｇを加えて、２５℃で約３日間反応させる。反応終了後、クロロホルムで抽出し、抽出液を濃縮し、メタノールで再結晶させて、式（II）で示される誘導体１４２ｍｇを得た。収率は５５％である。実験データは以下の通りである。
前記で調製されたent-カウレン型ジテルペン（１７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし、無水グルコース（９００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及びｐ−メチルベンゼンスルホン酸５ｍｇを加えて、２５℃で約３日間反応させる。反応終了後、クロロホルムで抽出し、抽出液を濃縮し、メタノールで再結晶させて、式（II）で示される誘導体１４２ｍｇを得た。収率は５５％である。実験データは以下の通りである。
白色粉末状固体；融点165.5〜169.0℃；[α]D25 -53.8°（c MeOH，0.27）；λmaxMeOH nm（logε）：233（4.10）；IR νmaxKBr cm-1：3392、2970、2929、1732、1646、1371、1272、1088、1013、985及び931；HR-ESIMS m/z：533.2357 C26H38O10（計算値 533.2363）の[M+Na]+；1H-NMRスペクトルデータ（400MHz，DMSO）：2.07（1H，d，J=11.2Hz，H-1α）、1.40（1H，重複，H-1β）、1.55（2H，br s，H-2）、1.18（1H，m，H-3α）、1.53（1H，d，J=13.2，H-3β）、1.38（1H，重複，H-5β）、1.73（1H，m，H-6α）、2.84（1H，重複，H-6β）、4.11（1H，d，J=4.0Hz，H-7β）、1.45（1H，d，J=9.6Hz，H-9β）、4.45（1H，q，J=8.8Hz，H-11α）、2.64（1H，重複，H-12α）、1.29（1H，重複，H-12β）、3.03（1H，d，J=9.4Hz，H-13α）、4.90（1H，s，H-14α）、6.08（1H，s，H-17a）、5.43（1H，s，H-17b）、0.88（3H，s，H-18）、0.96（3H，s，H-19）、5.25（1H，s，H-20）、3.81（1H，d，J=11.6Hz，H-6’）、3.59（1H，dd，J=11.2，4.8Hz，H-6’）、3.35-3.17（4H，m，H-3’，H-4’，H-5’，H-2’）；13C-NMR（400MHz，CDCl3）：206.9、153.1、116.1、99.8、92.7、77.5、73.5、71.8、70.0、69.8、65.4、63.6、63.1、57.9、56.6、48.7、43.0、42.3、40.9、39.7、34.0、33.1、30.9、24.9、21.2、18.1。
式（III）で示される誘導体（Ｒ１がＣＨ２ＣＨ３、Ｒ２がＣ６Ｈ５）の調製
実施例２で調製されたent-カウレン型ジテルペン誘導体（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、アミノベンゼン５６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、更に触媒のｐ−メチルベンゼンスルホン酸（２ｍｇ）を加えて、５０℃で２４時間攪拌する。反応終了後、反応液を濃縮し、メタノールで結晶化させて、式（III）で示される誘導体２１０ｍｇを得た。収率は８９％である。実験データは以下の通りである。
実施例２で調製されたent-カウレン型ジテルペン誘導体（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、アミノベンゼン５６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、更に触媒のｐ−メチルベンゼンスルホン酸（２ｍｇ）を加えて、５０℃で２４時間攪拌する。反応終了後、反応液を濃縮し、メタノールで結晶化させて、式（III）で示される誘導体２１０ｍｇを得た。収率は８９％である。実験データは以下の通りである。
白色粉末状固体；融点175.5〜177.5℃；[α]D25 -72.3°（c MeOH，0.22）；λmaxMeOH nm（logε）：230（3.95）；IR νmaxKBr cm-1：3595、3452、2955、1747、1589、1512、1453、1376、1273、702；HR-ESIMS m/z：492.2730 C28H39NO5（計算値 492.2726）の[M+Na]+；1H-NMRスペクトルデータ（400MHz，DMSO-d6）：2.03（1H，d，J=12.0Hz，H-1α）、1.27（1H，m，H-1β）、1.36（2H，重複，H-2）、1.07（1H，m，H-3α）、1.45（1H，d，J=13.4，H-3β）、1.15（1H，d，J=12Hz，H-5β）、1.54（1H，m，H-6α）、2.65（1H，重複，H-6β）、3.98（1H，m，H-7β）、1.10（1H，s，H-9β）、4.57（1H，q，J=8.4Hz，H-11α）、2.44（1H，m，H-12α）、1.23（1H，m，H-12β）、2.89（1H，m，J=9.1Hz，H-13α）、4.64（1H，s，H-14α）、3.56（1H，m，H-16）、4.00（1H，m，H-17a）、3.49（1H，m，H-17b）、0.83（3H，s，H-18）、0.90（3H，s，H-19）、5.63（1H，s，H-20）、3.81，3.37（各1H，m，H-21）、1.20（3H，s，H-22）、6.56（2H，d，J=8.0Hz，H-2’）、7.06（2H，t，J=8.0Hz，H-3’）、6.50（1H，t，J=7.2Hz，H-4’）；13C-NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ 206.2、149.0、129.1、115.5、112.1、98.6、67.3、65.6、64.2、63.1、57.8、55.6、49.0、43.2、40.1、39.8、38.5、37.8、34.0、33.3、30.8、28.7、24.9、21.3、18.2、16.2。
式（III）で示される誘導体（Ｒ１がグルコース基、Ｒ２がＣ６Ｈ１３）の調製
実施例２で調製されたent-カウレン型ジテルペン誘導体（２５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、ｎ−アミノヘキサン６０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、更に触媒のｐ−メチルベンゼンスルホン酸（２ｍｇ）を加えて、５０℃で１０時間攪拌する。反応終了後、反応液を濃縮し、メタノールで結晶化させて、式（III）で示される誘導体２１０ｍｇを得た。収率は７１％である。実験データは以下の通りである。
実施例２で調製されたent-カウレン型ジテルペン誘導体（２５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、ｎ−アミノヘキサン６０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、更に触媒のｐ−メチルベンゼンスルホン酸（２ｍｇ）を加えて、５０℃で１０時間攪拌する。反応終了後、反応液を濃縮し、メタノールで結晶化させて、式（III）で示される誘導体２１０ｍｇを得た。収率は７１％である。実験データは以下の通りである。
白色粉末状固体；融点154.6〜157.2℃；[α]D25 -75.5°（c MeOH，0.25）；λmaxMeOH nm（logε）：235（4.05）；IR νmaxKBr cm-1：3601、3395、3460、2975、1753、1646、1607、1371、1272、991及び942； HR-ESIMS m/z：634.3562 C32H53NO10（計算値634.3567）の[M+Na]+；1H-NMRスペクトルデータ（400MHz，DMSO-d6）：2.05（1H，d，J=12.0Hz，H-1α）、1.29（1H，m，H-1β）、1.38（2H，重複，H-2）、1.09（1H，m，H-3α）、1.46（1H，d，J=13.4，H-3β）、1.17（1H，d，J=12Hz，H-5β）、1.57（1H，m，H-6α）、2.67（1H，重複，H-6β）、4.00（1H，m，H-7β）、1.12（1H，s，H-9β）、4.59（1H，q，J=8.4Hz，H-11α）、2.45（1H，m，H-12α）、1.26（1H，m，H-12β）、2.90（1H，m，J=9.1Hz，H-13α）、4.66（1H，s，H-14α）、3.58（1H，m，H-16）、4.02（1H，m，H-17a）、3.51（1H，m，H-17b）、0.85（3H，s，H-18）、0.92（3H，s，H-19）、5.25（1H，s，H-20）、3.83（1H，d，J=11.6Hz，H-6’）、3.62（1H，dd，J=11.2，4.8Hz，H-6’）、3.38-3.15（4H，m，H-3’，H-4’，H-5’，H-2’）、2.58（2H，m，H-1”）、1.45（2H，m，H-2”）、1.31-1.36（6H，m，H-3”，H-4”，H5”）、0.98（3H，t，J=7.0Hz，H-6”）；13C-NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ 207.0、99.9、92.7、77.6、73.5、71.8、70.0、69.8、65.4、63.6、63.1、57.9、56.6、53.4、50.1、43.0、42.3、41.0、40.5、39.8、39.7、34.0、33.2、31.6、30.9、30.8、26.9、25.0、22.9、21.2、18.1、14.2。
式（IV）で示される誘導体（Ｒ１がＨ、Ｒ２、Ｒ３がＣ２Ｈ３Ｏ）の調製
ent-カウレン型ジテルペン（１７４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍｌ）に溶かし、無水酢酸２ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１０時間攪拌し反応させる；氷水浴で２０℃まで温度を下げ、気泡が放出されなくなるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え攪拌する。酢酸エチルで３回抽出を行い、有機層を水で反復洗浄し、更に無水ＮａＳＯ４で乾燥させる。減圧し溶媒を蒸発乾固し、エタノール：水（３：１）で再結晶させて、白色の固体１８３ｍｇを得た。生産率は８１％である。実験データは以下の通りである。
ent-カウレン型ジテルペン（１７４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍｌ）に溶かし、無水酢酸２ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１０時間攪拌し反応させる；氷水浴で２０℃まで温度を下げ、気泡が放出されなくなるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え攪拌する。酢酸エチルで３回抽出を行い、有機層を水で反復洗浄し、更に無水ＮａＳＯ４で乾燥させる。減圧し溶媒を蒸発乾固し、エタノール：水（３：１）で再結晶させて、白色の固体１８３ｍｇを得た。生産率は８１％である。実験データは以下の通りである。
白色粉末状固体；融点163.5〜166℃；[α]D25 -68.5°（c MeOH，0.25）；λmaxMeOH nm（logε）：235（4.02）；IR νmaxKBr cm-1：3592、3352、2964、2938、1738、1734、1724、1648、1361、1284、1247、1157、1118、1081、1040及び1007；HR-ESIMS m/z：455.2049 C24H32O7（計算値 455.2046）の[M+Na]+；1H-NMRスペクトルデータ（400MHz，CDCl3）：2.01（1H，d，J=11.2Hz，H-1α）、1.38（1H，重複，H-1β）、1.53（2H，br s，H-2）、1.09（1H，m，H-3α）、1.51（1H，d，J=13.2，H-3β）、1.35（1H，重複，H-5β）、1.69（1H，m，H-6α）、2.75（1H，重複，H-6β）、4.09（1H，d，J=4.0Hz，H-7β）、1.40（1H，d，J=9.6Hz，H-9β）、4.56（1H，q，J=8.8Hz，H-11α）、2.61（1H，重複，H-12α）、1.25（1H，重複，H-12β）、3.01（1H，d，J=9.4Hz，H-13α）、4.93（1H，s，H-14α）、6.05（1H，s，H-17a）、5.45（1H，s，H-17b）、0.86（3H，s，H-18）、0.96（3H，s，H-19）、5.67（1H，s，H-20）、2.15（3H，s，H-22）、2.08（3H，s，H-24）；13C-NMR（400MHz，CDCl3）：δ 205.8、170.5、169.3、148.5、114.9、93.2、68.5、64.1、62.5、58.2、56.2、47.8、42.5、41.6、41.2、39.9、33.3、33.0、30.7、24.7、21.0、20.5、19.9、18.3。
式（IV）で示される誘導体（Ｒ１がＣＨ３、Ｒ２がＣ８Ｈ１５Ｏ、Ｒ３がＨ）の調製
ent-カウレン型ジテルペン（１８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍｌ）に溶かし、ｎ−オクタン酸（１４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で２４時間攪拌し反応させる。氷水浴で２０℃まで温度を下げ、気泡が放出されなくなるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え攪拌する。酢酸エチルで３回抽出を行い、有機層を水で反復洗浄し、更に無水ＮａＳＯ４で乾燥させる。減圧し溶媒を蒸発乾固し、エタノール：水（４：１）で再結晶させて、白色の固体１７０ｍｇを得た。生産率は７０％である。実験データは以下の通りである。
ent-カウレン型ジテルペン（１８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍｌ）に溶かし、ｎ−オクタン酸（１４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で２４時間攪拌し反応させる。氷水浴で２０℃まで温度を下げ、気泡が放出されなくなるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え攪拌する。酢酸エチルで３回抽出を行い、有機層を水で反復洗浄し、更に無水ＮａＳＯ４で乾燥させる。減圧し溶媒を蒸発乾固し、エタノール：水（４：１）で再結晶させて、白色の固体１７０ｍｇを得た。生産率は７０％である。実験データは以下の通りである。
白色針状結晶；融点231〜234℃；[α]D25 -55.8°（c MeOH，0.22）；λmaxMeOH nm（logε）：242（4.15）；IR νmaxKBr cm-1：3603、3426、2939、1733、1718、1644、1263、1106、1032、942、747及び615；HR-ESIMS m/z：511.3028 C29H44O6（計算値 511.3036）の[M+Na]+；1H-NMRスペクトルデータ（400MHz，CDCl3）：1.98（1H，d，J=12.0Hz，H-1α）、1.34（1H，dd，J=12.0，4.0Hz，H-1β）、1.36（2H，br s，H-2）、1.42（1H，d，J=13.2Hz，H-3α）、1.07（1H，dt，J=13.2，4.0Hz，H-3β）、1.19（1H，m，H-5β）、1.57（1H，m，H-6α）、2.66（1H，t，J=12.6Hz，H-6β）、3.98（1H，d，J=2.8Hz，H-7β）、1.17（1H，d，J=9.2Hz，H-9β）、4.41（1H，q，J=8.8Hz H-11α）、2.58（1H，dt，J=14.0，9.2Hz，H-12α）、1.25（1H，dd，J=14.0，8.4Hz，H-12β）、2.80（1H，d，J=9.2Hz，H-13α）、4.49（1H，s，H-14α）、5.78，5.36（各1H，s，H-17）、0.90（3H，s，H-18）、0.93（3H，s，H-19）、5.01（1H，s，H-20）、3.32（3H，s，H-21）、2.23（2H，m，H-2’）、1.67（2H，m，H-3’）、1.28-1.33（8H，m，H-4’-H7’）、0.91（3H，t，J=6.8Hz，H-8’）；13C NMR（CDCl3）：206.0、175.2、152.6、116.1、100.6、69.7、65.3、63.3、57.5、56.4、55.1、48.6、42.7、42.0、40.6、39.6、34.6、33.9、32.9、32.2、30.3、29.4、29.4、25.5、24.5、23.1、20.9、18.0、15.0。
実験例１
本実験例は、本発明に記載の化合物の抗食道癌Ｅｃ１０９細胞活性を研究することにある。
本実験例は、本発明に記載の化合物の抗食道癌Ｅｃ１０９細胞活性を研究することにある。
活性テストの方法は以下の通りである。ヒト食道癌Ｅｃ１０９細胞（河南省医学科学研究所）を標的細胞として、１０％の牛胎児血清（ＴＢＤ）を含むＲＰＭＩ１６４０培養基（ＧＩＢＣＯ）で、３７度、５％ＣＯ２の存在下で培養する。対数生長期にある細胞を取り、９６穴マイクロプレートの各穴中に６×１０３個の細胞を植菌し、２４時間培養した後、対応する穴に異なる濃度の化合物である済源冬凌草素Ａ（実施例１で得られた化合物）、誘導体１及び誘導体２のサンプルを加え、４８時間継続して培養し、注意して薬液を吸い取り、血清を含まないＲＰＭＩ１６４０培養液で３回洗う。各穴に０．２ｍｇ／ｍＬのＭＴＴを含む培養基２００μＬを加え、３７℃で４ｈ培養し、上清液を吸い取り、ＤＭＳＯを２００μＬ加え、１０分間振盪させ、ＥＬＩＳＡマイクロプレートリーダーで対照グループと各サンプル添加グループのＯＤ値を比色測定する。測定波長は５７０ｎｍ、参照波長は４５０ｎｍである。薬物添加濃度処理した各薬物の細胞に対する阻害率を計算し、細胞阻害曲線により薬物の５０％阻害濃度ＩＣ５０（μｇ／ｍＬ）を計算する。
結論：済源冬凌草素Ａ及びその２０−メトキシ基、２０−エトキシ基誘導体は、体外でＥｃ１０９細胞に対して比較的高い細胞毒活性を有し、済源冬凌草素Ａの活性が最も高い。
実験例２
本実験例は、本発明に記載の化合物のグリコシダーゼ阻害活性を研究することにある。
本実験例は、本発明に記載の化合物のグリコシダーゼ阻害活性を研究することにある。
グリコシダーゼ阻害活性の測定：９６穴マイクロプレートにおいて各穴に４０μｌの薬物（初期スクリーニングでは０．０６７Ｍリン酸カリウム緩衝液を用いて１０％ＤＭＳＯを含む溶液０．２５ｍＭを調製し、ＩＣ５０測定では０．０６７Ｍリン酸カリウム緩衝液を用いて１０％ＤＭＳＯを含む一連の濃度スケールの溶液を調製する）及び０．１ｕ／ｍｌのグリコシダーゼ（baker's yeast、米国Sigma社）４０μｌを加え、３７℃に４０分間保温した後、各穴に２．５ｍＭの反応基質ｐ−ニトロフェニルグルコシド２０μｌを加え、３７℃に５分間保温した後、ストップ緩衝液である０．１ＭのＮａ２Ｃｏ３を１００μｌ加え、４０５ｎｍでＯＤ値を比色測定する。陰性対照は１０％ＤＭＳＯを含む０．０６７Ｍリン酸塩緩衝液で薬物の代わりとする。阻害率＝（１−薬品のＯＤ値／陰性対照のＯＤ値）×１００％であり、ＩＣ５０は作図によって求める。
結論：済源冬凌草素Ａ及びその２０−メトキシ基、２０−エトキシ基誘導体は、体外でα−グルコシダーゼ及びβ−グルコシダーゼに対して一定の阻害活性を有する。
本発明は、済源冬凌草を原料として抽出、分離を行いent-カウレン型ジテルペンを得た後、ヒドロキシル化合物と縮合させて各種アセタール誘導体を得、それをアミン化合物と反応させて各種アミノ誘導体を得、それをハロゲン化アシル、酸無水物と反応させて各種アシル化誘導体を得る。本発明のent-カウレン型ジテルペン及びその誘導体は、抗炎症薬、抗腫瘍薬及び免疫調節剤として使用することができ、更にグリコシダーゼ阻害剤としても使用することができ、その他の疾病に対する薬物として使用することができ、各種医薬品の中間体として使用することができ、キラル合成及び有機合成の中間体として使用することができる。
Claims (12)
- 以下の構造式（Ｉ）で表される、ent-カウレン型ジテルペン。
- 以下の一般構造式（II）で表される、請求項１に記載のent-カウレン型ジテルペンの誘導体。
- 以下の一般構造式（III）で表される、請求項１に記載のent-カウレン型ジテルペンの誘導体。
- 以下の一般構造式（IV）で表される、請求項１に記載のent-カウレン型ジテルペンの誘導体。
- 以下の工程、即ち、冬凌草の地上部分を有機溶媒で浸漬する工程であって、用いる抽出溶媒がエタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、又は石油エーテルのうちの一種であり、４０〜６０℃で、３時間〜３日間浸漬する工程と、その後に、８５〜９０％の溶媒を濃縮除去する工程と、濃縮液をＬＳＡ−１０型マクロポーラス吸着樹脂及びシリカゲルでクロマトグラフィー分離を繰り返す工程と、更に再結晶させる工程であって、再結晶に用いる溶媒がメタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、又はイソプロパノールのうちの一種である工程とを含むことを特徴とする、請求項１に記載のent-カウレン型ジテルペンの抽出方法。
- 以下の工程、即ち、式（Ｉ）のent-カウレンジテルペンを有機溶媒に溶かす工程であって、用いる有機溶媒がニトロメタン、アセトニトリル、エタノール、メタノール、イソプロパノール、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、又はテトラヒドロフランのうちの一種である工程と、酸性触媒の存在下で、０〜１００℃の条件下でヒドロキシル化合物と縮合反応させる工程であって、反応物のモル比を１：１〜１００とし、又はヒドロキシル化合物を同時に反応溶媒とし、反応時間を１〜７２時間とする工程と、反応終了後に、溶媒を蒸発乾固する工程と、再結晶させる工程であって、再結晶に用いる溶媒がアセトニトリル、エタノール、メタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、又は酢酸エチルのうちの一種である工程とを含むことを特徴とする、請求項２に記載のent-カウレン型ジテルペン誘導体の合成方法。
- 用いる酸性触媒が塩酸、塩化アンモニウム、硫酸、硫酸アンモニウム、又はｐ−メチルベンゼンスルホン酸のうちの一種であり、用いる塩基性触媒がナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、ピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのうちの一種であることを特徴とする、請求項６に記載のent-カウレン型ジテルペン誘導体の合成方法。
- 以下の工程、即ち、式（Ｉ）のent-カウレンジテルペン又は式（II）で示される誘導体を有機溶媒に溶かす工程であって、用いる溶媒がニトロメタン、アセトニトリル、エタノール、メタノール、イソプロパノール、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、又はジオキサンのうちの一種である工程と、酸性触媒の存在下で、アミン化合物と反応させる工程であって、反応物のモル比が１：１〜２０であり、反応温度を１０〜９０℃に制御し、反応時間を２〜７２時間とし、薄層クロマトグラフィーで、原料が消失し反応が終了するまでモニターする工程と、溶媒を蒸発乾固する工程と、再結晶又はカラムクロマトグラフィーで分離して式（III）で示される化合物を得る工程であって、再結晶に用いる溶媒がアセトニトリル、エタノール、メタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、又は酢酸エチルのうちの一種である工程とを含むことを特徴とする、請求項３に記載のent-カウレン型ジテルペン誘導体の合成方法。
- 用いる酸性触媒が塩酸、塩化アンモニウム、硫酸、硫酸アンモニウム、又はｐ−メチルベンゼンスルホン酸のうちの一種であり、用いる塩基性触媒がナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、ピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのうちの一種であることを特徴とする、請求項８に記載のent-カウレン型ジテルペン誘導体の合成方法。
- 以下の工程、即ち、式（Ｉ）のent-カウレンジテルペン又は式（II）で示される誘導体を有機溶媒に溶かす工程であって、用いる有機溶媒がニトロメタン、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、又はトリエチルアミンのうちの一種である工程と、塩基性触媒の存在下で、酸無水物又はハロゲン化アシルと反応させる工程であって、反応物のモル比が１：１〜２０であり、反応温度を０〜９０℃に制御し、反応時間を１〜７２時間とし、薄層クロマトグラフィーで、原料が消失し反応が終了するまでモニターする工程と、溶媒を蒸発乾固する工程と、更に再結晶又はカラムクロマトグラフィーで分離する工程であって、再結晶に用いる溶媒がアセトニトリル、エタノール、メタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、又は酢酸エチルのうちの一種である工程とを含むことを特徴とする、請求項４に記載のent-カウレン型ジテルペン誘導体の合成方法。
- 用いる酸性触媒が塩酸、塩化アンモニウム、硫酸、硫酸アンモニウム、又はｐ−メチルベンゼンスルホン酸のうちの一種であり、用いる塩基性触媒がナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、ピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのうちの一種であることを特徴とする、請求項１０に記載のent-カウレン型ジテルペン誘導体の合成方法。
- 請求項１〜４に記載のent-カウレン型ジテルペン及びその誘導体の、抗炎症薬、抗腫瘍薬、又は免疫調節剤、及びグリコシダーゼ阻害剤の調製における使用。
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