JPH04235958A

JPH04235958A - ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬

Info

Publication number: JPH04235958A
Application number: JP3134761A
Authority: JP
Inventors: Pascal George; パスカル・ジョルジュ; Jacques Menin; ジャック・メナン; Jean-Pierre Merly; ジャン・ピエール・メルリ; Dennis Bigg; デニス・ビッグ; Daniel Obitz; ダニエル・オビット; Michel Peynot; ミシェル・ペイノ; Corinne Veronique; コリーヌ・ヴェロニーク
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1990-06-07
Filing date: 1991-06-06
Publication date: 1992-08-25
Also published as: HU911895D0; PL165187B1; FI97055C; DE69101740T2; FR2663026A1; FI97055B; NO912168D0; ATE104662T1; AU7819691A; IE911941A1; KR920000751A; NO177931B; IL98372A; PT97885A; HU209620B; NZ238431A; CA2043981A1; DE69101740D1; EP0461012B1; HUT58070A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、［（１−アリールピロリジン−
２−イル）メチル］ピペラジン誘導体、その製造方法お
よびそれを含有する医薬に関するものである。

【０００２】本発明の化合物は、式（Ｉ）：

【化８】［式中、ｚは式：Ｎ−Ｒ１（式中、Ｒ１は水素原子また
はＣ１−３アルキル基、または式：Ａｒ−ＣｎＨ２ｎ（
ここに、ｎは０、１または２を表わし、Ａｒは１または
それ以上のハロゲン原子および／またはＣ１−３アルキ
ルまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていることも
あるフェニル基を表わす）で示される基、または式：Ｃ
ＯＲ２（ここに、Ｒ２はＣＨ３、Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６
Ｈ５またはＯＣ２Ｈ５基を表わす）で示される基である
）で示される基を表わす］に対応する。

【０００３】本発明の化合物はラセミ形またはエナンチ
オマー形で存在し、これも本発明の一部を構成する。化
合物（Ｉ）が薬学的に許容し得る酸と形成する塩も、本
発明の一部を構成する。

【０００４】本発明の好ましい化合物は、ｚが式：Ｎ−
（ＣＨ２）２−Ａｒ基（ここに、Ａｒは１またはそれ以
上のフッ素または塩素原子および／または１またはそれ
以上のメチルまたはメトキシ基で置換されていることも
あるフェニル基を表わす）を表わす化合物（Ｉ）である
。

【０００５】本発明の化合物は、以下の反応式に従って
製造することができる。

【化９】

【０００６】本発明によると、式（ＩＩ）で示されるプ
ロリンから誘導されたエステルを、トルエンのような不
活性溶媒中、８０〜１１０℃の範囲の温度にて、トルエ
ンのような不活性溶媒中、−２０〜２０℃の範囲の温度
で予め製造された式（ＩＩＩ）のトリメチルアルミニウ
ム−アミン複合体と反応させて式（ＩＶ）で示される化
合物を得るか；または式（Ｖ）で示されるプロリンを、
Ｕｌｌｍａｎｎ反応に記載された条件（Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ　９（１９７４））に従い、ＣｕＯの形態のＣｕ＋
＋塩または金属銅の存在下、ＤＭＦまたはＮ−メチルピ
ロリドンのような中性溶媒中の例えばＫ２ＣＯ３のよう
な塩基性媒質中、１００〜１５０℃の範囲の温度でハラ
イド、Ｃ６Ｈ５Ｈａｌと反応させて式（ＶＩ）で示され
る酸を得、次いで、この酸を常法に従い、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）または塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）
のような溶媒中、２０〜４０℃の範囲の温度にてカルボ
ニルジイミダゾールで処理して中間体イミダゾリドを製
造し、これを系中にて、ｚが上記の意義を有する式（Ｉ
ＩＩ）のアミンで処理することによって式（ＩＶ）で示
されるアミドに変換する。最後に、得られた式（ＩＶ）
のアミドをエーテルまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）のようなエーテル溶媒中、２０〜５０℃の範囲の温度
にて水素化アルミニウムリチウムで還元して、式（Ｉ）
の化合物を得る。

【０００７】式（ＩＩ）で示されるエステルは、Ｋｈｉ
ｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．１９７０，４（９），ｐ．２７−
３１（ＣＡ　７４−０１２９２０）に記載された方法に
よって製造することができる。

【０００８】ｚ＝ＮＨである式（Ｉ）の化合物は、１）
　　ｚ＝Ｎ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５である式（ＩＶ）の化合
物を、不活性支持体に吸着させたパラジウムのような触
媒の存在下、２０〜６０℃の範囲の温度、エタノールま
たは酢酸のような中性溶媒中、１００〜４００ｋＰａの
圧力にて、水素で脱ベンジル化し、次いで、得られたｚ
＝ＮＨである式（ＩＶ）の化合物を、エーテルまたはＴ
ＨＦのようなエーテル溶媒中、２０〜５０℃の範囲の温
度にてＬｉＡｌＨ４で還元するか、または

【０００９】２）　　ｚ＝Ｎ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５である
式（ＩＶ）の化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２のような塩素化溶
媒中、０〜２０℃の範囲の温度にてクロルギ酸アルキル
、より具体的にはクロルギ酸エチルと反応させ、次いで
、得られたｚ＝ＮＣＯ２Ｅｔである式（ＩＶ）の化合物
を、エタノール中、２０〜８０℃の範囲の温度にて水酸
化ナトリウムでケン化し、得られたｚ＝ＮＨである式（
ＩＶ）の化合物を前記と同じ条件下、ＬｉＡｌＨ４で還
元することによって得ることもできる。

【００１０】ｚが式：ＮＣＯＲ２で示される基を表わす
式（Ｉ）の化合物は、ｚがＮＨである式（Ｉ）の化合物
と、式：Ｒ２ＣＯＨａｌ（Ｒ２は前記と同意義であり、
Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）で示される反応体を、
ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンまたはＤＭＦのような不活性な
溶媒中、任意に、Ｋ２ＣＯ３のような無機塩基またはト
リエチルアミン（ＴＥＡ）のような有機塩基の存在下、
２０〜１００℃の範囲の温度で反応させることによって
得ることもできる。

【００１１】ラセミ体は、（Ｄ，Ｌ）−プロリンを出発
物質とすることによって得ることができる。純粋なエナ
ンチオマーは、Ｌ（−）−プロリンまたはＤ（＋）−プ
ロリンのいずれかを出発物質とするか、またはラセミ混
合物を、光学活性な酸のような分割剤で分割することに
よって得ることができる。

【００１２】以下の実施例は、本発明による化合物の製
造を詳細に説明する。化合物の構造は、元素分析および
ＩＲおよびＮＭＲスペクトルによって確認される。

【００１３】実施例１　　［１−（ベンジル）−４−（
１−フェニルピロリジン−２−イル）メチル］ピペラジ
ンおよびその二塩酸塩１．１．　　［１−（ベンジル）−４−（１−フェニル
ピロリジン−２−イル）カルボニル］ピペラジン１−ベ
ンジルピペラジン９．５５ｇ（０．０５４モル）のトル
エン２０ｃｍ３中溶液を、アルゴン雰囲気下、０−５℃
で、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２５％溶液２
２ｃｍ３）３．８ｇ（０．０５２６モル）のトルエン４
０ｃｍ３中溶液に滴下する。次いで、この混合物を５０
℃に加熱し、トルエン４０ｃｍ３に入れたエチル　　１
−フェニルピロリジン−２−カルボキシレート７．４３
ｇ（０．０３３９モル）を徐々に加える。添加が終了し
たら、混合物を８０−９０℃に加熱し、ヘキサンを留去
して、混合物を３時間還流させる。透明なオレンジ色の
溶液を得、冷却して水５０ｃｍ３で加水分解する。これ
を濾過して、不溶性物質を酢酸エチルで洗浄し、有機相
を分離し、水洗して乾燥させる。溶液を減圧下で濃縮し
、黄色油状物を得、シクロヘキサン／トルエン（１／１
）混液で処理する。溶液を濾過し、粉砕して白色固形物
を得る；Ｗ＝１０．３ｇ；Ｍ＝９９−１００．５℃。

【００１４】１．２．　　［１−（ベンジル）−４−（
１−フェニルピロリジン−２−イル）メチル］ピペラジ
ンおよびその二塩酸塩乾燥ＴＨＦ７５ｃｍ３に入れたＬｉＡｌＨ４　１．６５
ｇ（０．０４３４モル）をアルゴン雰囲気下、１リット
ルの３頚丸底フラスコに導入し、乾燥ＴＨＦ２００ｃｍ
３中の１．１．で得た化合物１０．１ｇ（０．０２８９
モル）を０−５℃で加える。物質をそのまま３０分間放
置し、次に、６時間還流させる。混合物を冷却下、６．
５％ＮａＯＨ１５ｃｍ３で処理する。得られた溶液を濾
過し、不溶性物質をＴＨＦで洗浄する。有機相を合し、
乾燥させ、減圧下で濃縮する。黄色油状物を得る。この
塩基９．７ｇ（０．０２８９モル）とイソプロパノール
中５８０ｃｍ３のＨＣｌ（０．１ｍ／ｌ）を反応させる
ことによって、化合物の塩酸塩を製造する。溶液を完全
に濃縮し、ＡｃＯＥｔを加え、生成物を粉砕する。得ら
れた白色固形物をイソプロパノール／ＭｅＯＨ（１／１
）混液から再結晶する。Ｗ＝１０．８ｇ；Ｍ＝２４９−２５１℃；収率＝９１．
５％。

【００１５】実施例２　　１−［（１−フェニルピロリ
ジン−２−イル）メチル］ピペラジンおよびその１／２
フマル酸塩２．１．　　１−［（１−フェニルピロリジン−２−イ
ル）カルボニル］ピペラジン合成経路１　　エタノール１００ｍｌに溶解した実施例１．１の化
合物３．４９ｇ（０．０１モル）を、１０％パラジウム
／Ｃ　０．５ｇおよび１Ｎ塩酸１０ｍｌの存在下、４ａ
ｔｍの圧力のガス状水素と、２０〜２５℃の温度で５時
間反応させる。反応が終了したら、触媒を濾過し、濾液
を減圧下で濃縮する。残留物を過剰量の水性アンモニア
で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濃縮する。白色固形物２．５ｇ、即ち
９６％を得る；Ｍ＝１２８−１３０℃。

【００１６】合成経路２　　エチル　　４−［（１−フェニルピロリジン−２−
イル）カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例１．１の化合物５３．０ｇ（０．１５２モル）を
アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２　５００ｃｍ３に導入
し、室温でクロルギ酸エチル１８．２ｇ（０．１６８モ
ル）を加える。混合物を室温で７２時間撹拌する。溶液
を濃縮して残留物をＣＨ２Ｃｌ２にとり、ソーダ水、次
に水で洗浄し、乾燥させて濃縮する。得られた固形物を
シクロヘキサン／トルエン（４／１）混液から再結晶す
る；Ｗ＝４２．７ｇ；収率＝８４．９％；Ｍ＝１３９．
５−１４１．５℃。

【００１７】１−［（１−フェニルピロリジン−２−イ
ル）カルボニル］ピペラジン上で得た化合物４６．１ｇ
（０．１３９モル）およびエタノール３００ｃｍ３をア
ルゴン雰囲気下で１リットルの３頚丸底フラスコに導入
する。この混合物を加熱沸騰させ、水酸化ナトリウム溶
液８５ｃｍ３（０．８３４モル）を加える。混合物を１
８時間沸騰させる。水７００ｃｍ３を加え、混合物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ
る。これを減圧下で濃縮し、白色固形物を得、トルエン
から再結晶する。Ｗ＝３１．６ｇ；収率＝８７．５％；Ｍ＝１２８−１３
０℃。

【００１８】２．２．　　１−［（１−フェニルピロリ
ジン−２−イル）メチル］ピペラジンおよびその１／２
フマル酸塩乾燥ＴＨＦ６００ｃｍ３中のＬｉＡｌＨ４５．８４ｇ（
０．１５４モル）をアルゴン雰囲気下で１リットルの３
頚丸底フラスコに導入し、０−５℃の温度で２．１．の
アミド２６．６ｇ（０．１０３モル）を加える。この混
合物をそのまま３０分間放置し、次に２時間還流させる
。次いで、これを冷却下、６．５％ＮａＯＨ７０ｃｍ３
で処理する。得られた懸濁液を濾過し、不溶性物質を酢
酸エチルで洗浄する。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。黄色
油状物を得る；Ｗ＝２３．５ｇ；収率＝９３．３％。エ
タノール５０ｃｍ３中の塩基５．０ｇ（０．０２０４モ
ル）とエタノール１００ｃｍ３中のフマル酸１．１９ｇ
（０．０１０２モル）を反応させることによって、この
化合物の１／２フマル酸塩を製造する。溶液を減圧下で
濃縮し、固形残留物をメタノールから再結晶する。Ｗ＝１．３ｇ；収率＝２２％；Ｍ＝１７９．５−１８１
℃。

【００１９】実施例３　　１−（２−フェニルエチル）
−４−［（１−フェニルピロリジン−２−イル）メチル
］ピペラジンおよびその二塩酸塩３．１．　　１−（２−フェニルエチル）−４−［（１
−フェニルピロリジン−２−イル）カルボニル］ピペラ
ジン１−（２−フェニルエチル）ピペラジン１０．３ｇ
（０．０５４２モル）のトルエン２０ｃｍ３中溶液を、
アルゴン雰囲気下、０−５℃でトリメチルアルミニウム
（ヘキサン中２５％溶液２２ｃｍ３）３．８ｇ（０．０
５２６モル）のトルエン４０ｃｍ３中溶液に滴下する。混合物を５０℃に加熱し、トルエン４０ｃｍ３中のエチ
ル　　１−フェニルピロリジン−２−カルボキシレート
７．４３ｇ（０．０３３９モル）を滴下する。添加が終
了したら、混合物を８０℃に加熱し、ヘキサンを留去し
、混合物を３時間還流させる。溶液を冷却し、水５０ｃ
ｍ３で加水分解する。溶液を濾過し、不溶性物質を酢酸
エチルで洗浄し、溶液を分離し、水洗し、乾燥させて濃
縮する。得られた油状物を熱シクロヘキサンで処理する
。残留物を濾過し、粉砕する。白色固形物を得る。Ｗ＝１１．４ｇ；収率＝９２．７％；Ｍ＝１２３−１２
４．５℃。

【００２０】３．２．　　１−（２−フェニルエチル）
−４−［（１−フェニルピロリジン−２−イル）メチル
］ピペラジンおよびその塩酸塩乾燥ＴＨＦ５０ｃｍ３中のＬｉＡｌＨ４１．２５ｇ（０
．０３３０モル）をアルゴン雰囲気下、５００ｃｍ３の
３頚丸底フラスコに導入し、次いで、乾燥ＴＨＦ１００
ｃｍ３中の３．１で得た化合物８．０ｇ（０．０２２０
モル）を０−５℃で加える。混合物をそのまま３０分間
放置し、次に７．５時間還流させる。溶液を冷却下、６
．５％ＮａＯＨ１０ｃｍ３で処理する。懸濁液を濾過し
、不溶性物質をＴＨＦで洗浄し、溶液を乾燥させて濃縮
する。黄色油状物を得る。３．２の塩基６．６ｇ（０．０１８９モル）とイソプロ
パノール中のＨＣｌ　３８０ｃｍ３（０．１ｍ／ｌ）を
反応させることによって、二塩酸塩を製造する。溶液を
３／４に濃縮する。白色固形物を得、これを濾過してイ
ソプロパノール／ＭｅＯＨ（１／３）混液から再結晶す
る。Ｗ＝６．９ｇ；収率＝７４．２％；Ｍ＝２７２−２７５
℃。

【００２１】実施例４　　１−（フェニルカルボニル）
−４−［（１−フェニルピロリジン−２−イル）メチル
］ピペラジンおよびその塩酸塩ＣＨ２Ｃｌ２　７５ｃｍ３中の１−［（１−フェニルピ
ロリジン−２−イル）メチル］ピペラジン５．０ｇ（０
．０２０４モル）をアルゴン雰囲気下、５００ｃｍ３の
３頚丸底フラスコに導入する。トリエチルアミン７．２
ｇ（０．０７１４モル）を加える。この溶液に、ＣＨ２
Ｃｌ２４０ｃｍ３中塩化ベンゾイル３．０ｇ（０．０２
１４モル）を加える。混合物を室温で１．５時間撹拌す
る。溶液を水２００ｃｍ３で処理し、有機相を分離して
水洗し、乾燥させて減圧下で濃縮する。油状物を得、シ
リカカラム（溶離剤、９９／１　ＣＨ２Ｃｌ２／メタノ
ール）でクロマトグラフする。塩基３．１ｇ（０．００
８８７モル）とイソプロパノール中のＨＣｌ　８９ｃｍ
３（０．１ｍ／ｌ）を反応させることによって、塩酸塩
を製造する。溶液を完全に蒸発させる。固形物を得、イ
ソプロパノール／ＭｅＯＨ（４／１）混液から２回再結
晶する。Ｍ＝２２７−２３０℃；収率＝３２．９％。

【００２２】実施例５　　（Ｓ）（−）−１−（２−フ
ェニルエチル）−４−［（１−フェニルピロリジン−２
−イル）メチル］ピペラジンおよびその二塩酸塩５．１．　　（Ｓ）（−）−１−フェニルピロリジン−
２−カルボン酸２リットルの３頚丸底フラスコに、（Ｌ）（−）プロリ
ン１５８ｇ（１．３７モル）、ブロモベンゼン２２０ｇ
（１．４０モル）、Ｋ２ＣＯ３１９４ｇ（１．４０モル
）およびＤＭＦ４５０ｍｌに入れたＣｕＯ　１０ｇを導
入する。この混合物を還流温度で３７時間加熱する。こ
れを放冷し、水１Ｌを加え、混合物をセライトで濾過し
、不純物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合物を再び濾過し
、希ＨＣｌでｐＨ４．０に酸性化する。これをＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出し、水洗し、乾燥させ、減圧下で溶媒を留去
する。白色固形物を得る。Ｍ＝８０−８１℃。

【００２３】５．２．　　（Ｓ）（−）−１−（２−フ
ェニルエチル）−４−［（１−フェニルピロリジン−２
−イル）カルボニル］ピペラジン５．１で製造した酸１４．２ｇのＴＨＦ１００ｍｌ中溶
液にカルボニルジイミダゾール１６．２ｇ（０．１モル
）を加え、２０℃で２時間、次に４０℃で１２時間撹拌
する。次いで、１−（２−フェニルエチル）ピペラジン１４ｇ
（０．０７４モル）を加え、２０℃で一夜、次に５０℃
で３時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、残留物を、重
炭酸ナトリウムを含有している水にとり、ＣＨ２Ｃｌ２
で抽出し、有機相を乾燥し、減圧下で濃縮する。茶色の
油状物を得、シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤
、９５／５　ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル、次に９５／５
　ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）によって精製する。粗生
成物１０ｇを回収し、エーテルに溶解し、ペンタンで再
沈澱させる。白色固形物８ｇを得（即ち、３０％収率）、このまま次
工程で使用する。

【００２４】５．３．　　（Ｓ）（−）−１−（２−フ
ェニルエチル）−４−［（１−フェニルピロリジン−２
−イル）メチル］ピペラジンおよびその二塩酸塩乾燥ＴＨＦ１００ｍｌに、５．２によって製造したアミ
ド６．９ｇ（０．０１９モル）を入れた溶液を、ＬｉＡ
ｌＨ４　１．０７ｇ（０．０２８モル）の乾燥ＴＨＦ１
００ｍｌ中懸濁液に加える。混合物を３時間還流し、次
いで冷却し、１Ｎ　ＮａＯＨで加水分解する。固形物が
生成するので、有機相を分離してＣＨ２Ｃｌ２で希釈し
、乾燥させる。減圧下で溶媒を蒸発させる。油状物７ｇ
を得、シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤、９７
／３　ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル、次ぎに９５／５　Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／メタノール）によって精製する。油状物６
ｇを単離する。２−プロパノール中、塩基５．４３ｇ（
０．０１５５モル）と０．１Ｎ塩酸３１１ｍｌによって
二塩酸塩を製造し、この塩をメタノールから再結晶させ
る。二塩酸塩５．２ｇを得る。Ｍ＝２６６−２６７℃，
［α］Ｄ＝−１５°（ｃ＝０．２，エタノール）。

【００２５】実施例の方法によって製造された本発明の
幾つかの化合物を、以下の表に示す。表中、１／２ｆｕ
ｍ．は１／２フマル酸塩、２ｆｕｍ．は二フマル酸塩、
２ＨＣｌは二塩酸塩、２ｍａｌ．は二マレイン酸塩を表
わす。

【表１】

【表２】

【表３】

【００２６】本発明の化合物を、治療活性を有する物質
としてのその有用性を証明する一連の薬理試験にかけた
。

【００２７】抗虚血活性１．本発明の化合物の大脳抗虚血特性を、マウスにおけ
る全大脳虚血試験で評価した。尾部静脈に飽和ＭｇＣｌ
２溶液を注射することによって心拍停止を惹起した後、
マウスに全大脳虚血を誘導する。予備試験から、動脈圧
の低下が全ての動物で類似しており、６．３±０．８ｓ
後には実質的に０になることがわかった。心拍停止は塩
化マグネシウムが大脳血管の毛細血管床まで到達しない
ほど十分急激である。“生存時間”は、塩化マグネシウ
ムの注射から最後の呼吸運動までの時間である。大脳エ
ネルギーの蓄積の完全な消失、またはより正確には、大
脳の呼吸中枢の自己調律性（ａｕｔｏｒｈｙｔｈｍｉｃ
ｉｔｙ）の欠失は、胸部運動の停止に反映される。この
呼吸停止は、塩化マグネシウムの注射の約１９ｓ後に起
こる。被験化合物の腹腔内注射の１０分後、または経口
投与の３０分後に生存時間を測定する。処置動物の生存
時間と対照群動物の生存時間の差を、投与量（塩基とし
て表わされる）の対数の関数としてグラフに描く。ＥＤ
３’’投与量は、処置動物の生存時間を３秒間延長する
投与量である。この値は再現性があり、常に統計的に有
意である。本発明の化合物のＥＤ３’’投与量は、腹腔
内経路および／または経口経路で１０〜２００ｍｇ／ｋ
ｇの範囲にある。

【００２８】２．本発明の化合物の神経保護活性は、Ｂ
ｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，　５２２，（１９９０）
，２９０−３０７に記載された方法と同様の方法によっ
て、マウスにおける中央大脳動脈の結紮による虚血モデ
ルで示された。ハロタンによる麻酔下に電気凝固法によ
って中央大脳動脈を閉鎖した６日後、マウスを再び麻酔
し、閉塞時の体の同じ側の大脳皮質を採取する。組織を
ホモジナイズした後、Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃ
ｌｅａｒからの化合物［３Ｈ］−ＰＫ１１１９５を用い
、末梢のベンゾジアゼピン部位（ω３）の密度の増大を
測定することによって、大脳の梗塞の程度を評価する。腹腔内経路によって、５分、３時間、６時間、１８時間
および２４時間に累積的に処置を行う。本発明の化合物
の場合、病変部のサイズの低下は、４０％〜７０％（０
．１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量に対して）の範囲
である。

【００２９】抗痙攣活性　　本発明の化合物は、前最大電気ショックによってマ
ウスに惹起される強直性痙攣を阻害する。角膜に電気シ
ョック（１０ｍＡ、５０Ｈｚ、０．５秒間）をかける、
腹腔内経路の場合は３０分前、経口経路の場合は６０分
前に化合物を投与し、ＤＡ５０、即ち、５０％の動物に
おいて電気ショックの痙攣効果を阻害する投与量をグラ
フ的に決定する。本発明の化合物の場合、ＤＡ５０値は
、腹腔内経路で１０〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲にある。

【００３０】シグマ部位に対する特異的結合　　Ｌａｒ
ｇｅｎｔ　ｅｔ　ａｌ．　ｉｎ　Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，　２３８，７３９−７４８（
１９８６）によって記載されたプロトコールに従い、本
発明化合物を、ラットの脳のσレセプターに対する、［
３Ｈ］−（＋）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ
−（１−プロピル）ピペリジン、即ち［３Ｈ］−（＋）
−３−ＰＰＰの結合の阻害の試験に付した。１５０〜２
００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラットを
殺し、その大脳皮質をＵｌｔｒａ−ＴｕｒｒａｘＴＭ装
置により５０ｍＭ濃度の氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐ
Ｈ＝７．４、２５℃）２５倍容にホモジナイズする。こ
の混合物を、４５，０００ｇで１０分間遠心し、得られ
たペレットを新しい緩衝液に再懸濁することによって２
回洗浄する。洗浄したペレットを２０倍容のトリス緩衝
液（５０ｍＭ濃度のＨＣｌ、ｐＨ＝８．０、２２℃）に
希釈し、７５μｌフラクションを、２ｎＭ　［３Ｈ］−
（＋）−３ＰＰＰ（比活性：９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｎｅ
ｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒから）を含有して
いる最終容量２５０μｌ中、競合物質の存在下、または
非存在下、２５℃で９０分間インキュベートする。イン
キュベーション後、Ｓｋａｔｒｏｎ　Ｃｅｌｌ　Ｈａｒ
ｖｅｓｔｅｒＴＭ装置により、０．０５％濃度のポリエ
チレンイミンで処理したＷｈａｔｍａｎ　ＧＦ／ＢＴＭ
で濾過することによってメンブランを回収し、約２．５
ｍｌの氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝７．７、０℃
）で洗浄する。１μＭハロペリドールで非特異的結合を
測定し、常法によりデータを分析し、［３Ｈ］−（＋）
−３ＰＰＰの結合を５０％阻害する濃度であるＩＣ５０
をそれぞれの化合物について算出する。本発明の化合物のＩＣ５０値（μＭ）は、０．００１〜
０．２μＭの範囲にある。

【００３１】最後に、本発明の化合物の急性毒性をマウ
スにおいて評価した。動物に５０％致死率を生じる投与
量である致死投与量ＬＤ５０は、腹腔内経路で３０〜３
００ｍｇ／ｋｇ、経口経路で１００〜１０００ｍｇ／ｋ
ｇの範囲にある。

【００３２】試験の結果は、この化合物がイン・ビトロ
でその大脳の結合部位から［３Ｈ］−（＋）−３−ＰＰ
Ｐを置換し、このことは、シグマ部位に対して親和性を
示すということを示している。

【００３３】これらは、イン・ビボで抗虚血特性および
抗痙攣特性を有する。これらは、低血糖性および低酸素
性虚血症のような種々の原因の大脳虚血に対する処置ま
たは保護のために、通常、代謝性脳障害の治療、神経機
能の障害を包含する神経変性（ｄｅｇｅｎｅｒｅｓｃｅ
ｎｃｅ）およびアミノアシドパシー（ａｍｉｎｏａｃｉ
ｄｏｐａｔｈｙ）からの保護、および神経学的障害の治
療に使用することができる。これらを、通常の痙攣状態
、具体的にはてんかんおよび痙性、ストレスおよび不安
状態、通常の精神病状態、および精神分裂病のような神
経学的障害の治療のために使用することもできる。

【００３４】この目的のために、本発明化合物を、適当
な賦形剤と共に、経口または非経口経路によるその投与
に適切ないずれかの形態で提供することができ、１〜１
０００ｍｇの１日当たり投与量とすることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式（Ｉ）：【化１】［式中、ｚは式：Ｎ−Ｒ１（式中、Ｒ１は水素原子また
はＣ１−３アルキル基、または式：Ａｒ−ＣｎＨ２ｎ（
ここに、ｎは０、１または２を表わし、Ａｒは１または
それ以上のハロゲン原子および／またはＣ１−３アルキ
ルまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていることも
あるフェニル基を表わす）で示される基、または式：Ｃ
ＯＲ２（ここに、Ｒ２はＣＨ３、Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６
Ｈ５またはＯＣ２Ｈ５基を表わす）で示される基である
）で示される基を表わす］で示されるラセミ形またはエ
ナンチオマー形の［（１−アリールピロリジン−２−イ
ル）メチル］ピペラジン誘導体およびその薬学的に許容
し得る酸付加塩。
【請求項２】　　ｚがＮ−（ＣＨ２）２−Ａｒ基（式中
、Ａｒは１またはそれ以上のフッ素または塩素原子およ
び／または１またはそれ以上のメチルまたはメトキシ基
で置換されていることもあるフェニル基を表わす）を表
わす請求項１に記載の化合物。
【請求項３】　　請求項１および２のいずれかに記載の
化合物を成分とする薬剤。
【請求項４】　　請求項１および２のいずれかに記載の
化合物および薬学的に許容し得る賦形剤を含有する医薬
組成物。
【請求項５】　　式（ＩＩ）：【化２】で示されるプロリンから誘導されたエステルを、不活性
溶媒中、８０〜１１０℃の範囲の温度にて、不活性溶媒
中、−２０〜２０℃の範囲の温度で予め製造された式（
ＩＩＩ）：【化３】で示されるトリメチルアルミニウム−アミン複合体と反
応させて式（ＩＶ）：【化４】で示される化合物を得るか；または式（Ｖ）：【化５】で示されるプロリンを、ＣｕＯの形態のＣｕ＋＋塩また
は金属銅の存在下、中性溶媒中の塩基性媒質中、１００
〜１５０℃の範囲の温度でハライド、Ｃ６Ｈ５Ｈａｌと
反応させて式（ＶＩ）：【化６】で示される酸を得、次いで、この酸を溶媒中、２０〜４
０℃の範囲の温度にてカルボニルジイミダゾールで処理
して中間体イミダゾリドを製造し、これを系中にて、ｚ
が上記の意義を有する式（ＩＩＩ）のアミンで処理する
ことによって式（ＩＶ）：【化７】で示されるアミドに変換し；最後に、このアミド化合物
をエーテル溶媒中、２０〜５０℃の範囲の温度にて水素
化アルミニウムリチウムで還元することを特徴とする請
求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。