JPH04234817A - オメプラゾールの直腸投与組成物 - Google Patents
オメプラゾールの直腸投与組成物Info
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- JPH04234817A JPH04234817A JP3119605A JP11960591A JPH04234817A JP H04234817 A JPH04234817 A JP H04234817A JP 3119605 A JP3119605 A JP 3119605A JP 11960591 A JP11960591 A JP 11960591A JP H04234817 A JPH04234817 A JP H04234817A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、胃酸分泌の抑制効果を
持つていることが知られているオメプラゾール(Ome
prazole)を有効成分とする安定化された直腸投
与組成物に関するものである。
持つていることが知られているオメプラゾール(Ome
prazole)を有効成分とする安定化された直腸投
与組成物に関するものである。
【0002】
【従来の技術】オメプラゾール(以下「OMP」という
)は、胃酸分泌の抑制効果を持つているもので、抗潰瘍
剤等として利用されているが、それ自体が湿気、温度、
有機溶媒、pHなどの変化に対して不安定であり、その
ためオメプラゾールの製剤は容易に分解及び/又は変質
することが知られている。
)は、胃酸分泌の抑制効果を持つているもので、抗潰瘍
剤等として利用されているが、それ自体が湿気、温度、
有機溶媒、pHなどの変化に対して不安定であり、その
ためオメプラゾールの製剤は容易に分解及び/又は変質
することが知られている。
【0003】例えば、OMPのpH変化に対する安定性
に関しては、pH4.0未満の酸性ではかなり速い速度
での分解が生じ、中性での半減期は約14時間であり、
pH7.0を越えるアルカリ性ではかなり安定であると
報告されている(ピルブラント(Pilbrant)及
びセダーベルグ(Cederberg)Scand.J
.Gastroenterology,1985;20
(Suppl.108)第113〜120頁)。
に関しては、pH4.0未満の酸性ではかなり速い速度
での分解が生じ、中性での半減期は約14時間であり、
pH7.0を越えるアルカリ性ではかなり安定であると
報告されている(ピルブラント(Pilbrant)及
びセダーベルグ(Cederberg)Scand.J
.Gastroenterology,1985;20
(Suppl.108)第113〜120頁)。
【0004】酸によるOMPの分解は、酸触媒転位反応
により説明することができ(ジー.ラッカー(G.Ra
ckur)ら、Biochem.Biophys.Re
s.Commun.,1985;128(1)第477
〜484頁)、分解が進むにつれ、その速度が急激に増
加すると報告されている。
により説明することができ(ジー.ラッカー(G.Ra
ckur)ら、Biochem.Biophys.Re
s.Commun.,1985;128(1)第477
〜484頁)、分解が進むにつれ、その速度が急激に増
加すると報告されている。
【0005】このように、OMPは、(a)酸又は湿気
によって容易に分解されるので、注射剤又は懸濁液の製
造ができない、(b)胃の正常pHにおいて分解又は変
質(transformation)が起こる等の欠点
がある。このため、経口投与経路において安定状態を維
持し、目的とする小腸で易く崩壊されその薬効が発揮さ
れるような腸溶性被覆剤が製造されている。このような
腸溶皮剤の現在の製造法は、ピルブラント(Pilbr
ant)及びセダーベルグ(Cederberg)Sc
and.J.Gastroenterology,19
85;20(Suppl.108)第113〜120頁
によって提案されたものである。しかしながら、このよ
うな腸溶皮の形態は臨床研究に適した安定性を有してい
るが、貯蔵の際の長期安定性は低下する旨報告されてい
る。
によって容易に分解されるので、注射剤又は懸濁液の製
造ができない、(b)胃の正常pHにおいて分解又は変
質(transformation)が起こる等の欠点
がある。このため、経口投与経路において安定状態を維
持し、目的とする小腸で易く崩壊されその薬効が発揮さ
れるような腸溶性被覆剤が製造されている。このような
腸溶皮剤の現在の製造法は、ピルブラント(Pilbr
ant)及びセダーベルグ(Cederberg)Sc
and.J.Gastroenterology,19
85;20(Suppl.108)第113〜120頁
によって提案されたものである。しかしながら、このよ
うな腸溶皮の形態は臨床研究に適した安定性を有してい
るが、貯蔵の際の長期安定性は低下する旨報告されてい
る。
【0006】また、ドイツ連邦共和国特許公開DE−A
1−3046559号には、経口用OMP製剤を、水溶
性内皮層コーティング及び二次腸溶性コーティングの形
態で製造することが記載されているが、この方法でも小
腸に於けるOMPの放出は効果的ではない。
1−3046559号には、経口用OMP製剤を、水溶
性内皮層コーティング及び二次腸溶性コーティングの形
態で製造することが記載されているが、この方法でも小
腸に於けるOMPの放出は効果的ではない。
【0007】また、ドイツ連邦共和国特許公開DE−A
1−1204363号には、3層被覆方法が記載されて
いる。即ち、第一層は、胃液中で可溶であって腸液には
不溶性の皮膜であり、第二層は、水溶性皮膜であり、第
三層は、腸溶皮である。しかしながら、このような構造
の製剤は、小腸でのOMPの放出が急速ではなく、しか
もその製剤化の工程が複雑であるという欠点を有してい
る。
1−1204363号には、3層被覆方法が記載されて
いる。即ち、第一層は、胃液中で可溶であって腸液には
不溶性の皮膜であり、第二層は、水溶性皮膜であり、第
三層は、腸溶皮である。しかしながら、このような構造
の製剤は、小腸でのOMPの放出が急速ではなく、しか
もその製剤化の工程が複雑であるという欠点を有してい
る。
【0008】加えて、英国特許出願第8610572号
及び第8610573号には、OMPに安定剤を添加し
て核(core)を形成し、これを水溶性内皮層で被覆
し、最後に腸溶皮を形成することを特徴とする安定化さ
れたOMPを製造する方法が記載されている。この方法
では、安定剤として、燐酸ナトリウム、酸化マグネシウ
ム、クエン酸アルミニウム、混成アルミニウム/マグネ
シウム酸化物等を使用する。この場合には製剤化の工程
がかなり複雑であり、所望の安定性についても満足し得
る結果が得られないという問題点がある。
及び第8610573号には、OMPに安定剤を添加し
て核(core)を形成し、これを水溶性内皮層で被覆
し、最後に腸溶皮を形成することを特徴とする安定化さ
れたOMPを製造する方法が記載されている。この方法
では、安定剤として、燐酸ナトリウム、酸化マグネシウ
ム、クエン酸アルミニウム、混成アルミニウム/マグネ
シウム酸化物等を使用する。この場合には製剤化の工程
がかなり複雑であり、所望の安定性についても満足し得
る結果が得られないという問題点がある。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】この様に、OMP製剤
が経口投与された場合、胃の正常pHによってOMPが
分解又は変質されるなどの制約が伴う。特に、腸溶性の
被覆経口投与剤は、投与後、有効血中濃度に達するのに
長時間を要し、異常な胃腸管運動が生じ、他の薬剤を同
時投与した場合、予想外の血中濃度を示す場合もある。 従って、これら問題点を解決し、且つ迅速な吸収効果を
発揮するするために、新たな投与経路を利用するOMP
製剤の開発が必要である。また、経口用製剤を用いた動
物実験においては、胃の腫瘍発生の可能性がすでに報告
されており、その長期服用により、胃のpHが高くなっ
て幽門が開いてしまう問題点も指摘されている。
が経口投与された場合、胃の正常pHによってOMPが
分解又は変質されるなどの制約が伴う。特に、腸溶性の
被覆経口投与剤は、投与後、有効血中濃度に達するのに
長時間を要し、異常な胃腸管運動が生じ、他の薬剤を同
時投与した場合、予想外の血中濃度を示す場合もある。 従って、これら問題点を解決し、且つ迅速な吸収効果を
発揮するするために、新たな投与経路を利用するOMP
製剤の開発が必要である。また、経口用製剤を用いた動
物実験においては、胃の腫瘍発生の可能性がすでに報告
されており、その長期服用により、胃のpHが高くなっ
て幽門が開いてしまう問題点も指摘されている。
【0010】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上述した
従来の問題点を解決するべく長期に亘って鋭意研究した
結果、直腸内のpHが7.0前後の中性又は弱アルカリ
性に維持されていることに着目し、直腸膜の吸収を利用
し得る直腸投与組成物を製造し、これにおいて安定剤と
して水溶性の塩基性アミノ酸を使用し、長期間安定化し
た組成物の開発に成功した。本発明はこうして完成され
たものである。
従来の問題点を解決するべく長期に亘って鋭意研究した
結果、直腸内のpHが7.0前後の中性又は弱アルカリ
性に維持されていることに着目し、直腸膜の吸収を利用
し得る直腸投与組成物を製造し、これにおいて安定剤と
して水溶性の塩基性アミノ酸を使用し、長期間安定化し
た組成物の開発に成功した。本発明はこうして完成され
たものである。
【0011】本発明は、従来の投与経路とは異なって、
直腸に投与され、直腸膜吸収を通じて薬効を発揮する安
定化されたオメプラゾール製剤を提供することをその目
的とするものである。
直腸に投与され、直腸膜吸収を通じて薬効を発揮する安
定化されたオメプラゾール製剤を提供することをその目
的とするものである。
【0012】即ち、本発明は、直腸投与用のOMP組成
物であって、(a)有効成分としてのOMP、(b)ポ
リエチレングリコール1000、1540、4000、
6000等の単独又は混合物、或いはアデプスソリダス
(Adeps Solidus)とラウリル硫酸ナト
リウムとの混合物;及び(C)アルギニン、リジン及び
ヒスチジンから選ばれた水溶性の塩基性アミノ酸を含有
する直腸投与組成物を提供するものである。
物であって、(a)有効成分としてのOMP、(b)ポ
リエチレングリコール1000、1540、4000、
6000等の単独又は混合物、或いはアデプスソリダス
(Adeps Solidus)とラウリル硫酸ナト
リウムとの混合物;及び(C)アルギニン、リジン及び
ヒスチジンから選ばれた水溶性の塩基性アミノ酸を含有
する直腸投与組成物を提供するものである。
【0013】本発明の組成物の製造に際し、その基剤と
して、水溶性及び油溶性の基剤を使用することができる
。上記水溶性の基剤としては、ポリエチレングリコール
(以下「PEG」と略記する)の調合物、例えば、PE
G1000、1540、4000、6000等の混合物
を使用でき、油溶性基剤としては脂肪酸と脂肪酸エステ
ルの混合物、例えばアデプスソリダス(Adeps
Solidus)などを使用することができる。これら
基剤は、直腸内投与後、体液により溶解又は体温により
融解し、OMPの直腸膜中への吸収を容易にする。
して、水溶性及び油溶性の基剤を使用することができる
。上記水溶性の基剤としては、ポリエチレングリコール
(以下「PEG」と略記する)の調合物、例えば、PE
G1000、1540、4000、6000等の混合物
を使用でき、油溶性基剤としては脂肪酸と脂肪酸エステ
ルの混合物、例えばアデプスソリダス(Adeps
Solidus)などを使用することができる。これら
基剤は、直腸内投与後、体液により溶解又は体温により
融解し、OMPの直腸膜中への吸収を容易にする。
【0014】本発明の直腸投与用のOMP組成物を製造
するに当たり、単にOMPと上記基剤とを混合するだけ
では、その混合工程及び貯蔵時にOMPの分解に基づき
かなりの変色を示すので、安定剤の使用が必要である。 本発明で使用する安定剤としては、水溶性アルカリ塩類
、アミノ酸等を使用できるが、本発明では水溶性の塩基
性アミノ酸、例えばアルギニン、リジン、ヒスチジン等
を使用することが好ましい。該塩基性アミノ酸は、OM
P1モルに対して、0.1〜5モルの比率で使用するこ
とができるが、1:1のモル比で使用するのが好ましい
。塩基性アミノ酸を、OMPに対するモル比1:0.1
未満で使用する場合、安定化効果を期待することが困難
となり、一方、OMPに対するモル比1:5以上で使用
する場合、腸内での吸収効果が劣り又は遅延する傾向が
生じる。
するに当たり、単にOMPと上記基剤とを混合するだけ
では、その混合工程及び貯蔵時にOMPの分解に基づき
かなりの変色を示すので、安定剤の使用が必要である。 本発明で使用する安定剤としては、水溶性アルカリ塩類
、アミノ酸等を使用できるが、本発明では水溶性の塩基
性アミノ酸、例えばアルギニン、リジン、ヒスチジン等
を使用することが好ましい。該塩基性アミノ酸は、OM
P1モルに対して、0.1〜5モルの比率で使用するこ
とができるが、1:1のモル比で使用するのが好ましい
。塩基性アミノ酸を、OMPに対するモル比1:0.1
未満で使用する場合、安定化効果を期待することが困難
となり、一方、OMPに対するモル比1:5以上で使用
する場合、腸内での吸収効果が劣り又は遅延する傾向が
生じる。
【0015】OMPを有効成分として含有する本発明の
組成物を製造するには、ポリエチレングリコール100
0、1540、4000、6000等の混合物或いはア
デプスソリダス(Adeps Solidus)とラ
ウリル硫酸ナトリウムの混合物90〜97重量%を、7
0〜80℃に加温、融解させ、再び62〜67℃に冷却
させ、次いで、オメプラゾールとアルギニン、リジンお
よびヒスチジンから選ばれた水溶性の塩基性アミノ酸を
1:0.1〜5のモル比に混合してなる混合物10〜3
重量%と混合してフィルム内に充填、冷却させ固化する
。この時、OMPは、全体の組成に対して1.0〜4.
0重量%、特に1.5〜2.5重量%の量で用いるのが
好ましい。
組成物を製造するには、ポリエチレングリコール100
0、1540、4000、6000等の混合物或いはア
デプスソリダス(Adeps Solidus)とラ
ウリル硫酸ナトリウムの混合物90〜97重量%を、7
0〜80℃に加温、融解させ、再び62〜67℃に冷却
させ、次いで、オメプラゾールとアルギニン、リジンお
よびヒスチジンから選ばれた水溶性の塩基性アミノ酸を
1:0.1〜5のモル比に混合してなる混合物10〜3
重量%と混合してフィルム内に充填、冷却させ固化する
。この時、OMPは、全体の組成に対して1.0〜4.
0重量%、特に1.5〜2.5重量%の量で用いるのが
好ましい。
【0016】一方、本発明で油溶性の基剤として、アデ
プスソリダスを使用する場合、放出剤としてラウリル硫
酸ナトリウムを組成物の全体量に対して0.05〜1.
0重量%で使用する。この時、アデプスソリダスは89
〜97重量%の量で、特に、89〜96.95重量%の
量で使用する。また、均質混合物を得るべく、分散媒体
として微結晶セルロースを使用することもできる。油溶
性の基剤を使用する場合に放出剤を用いる理由は、該油
溶性基剤中に含有されたOMPの放出速度がかなり遅い
ので、薬剤学的に使用可能な成分を放出剤として使用し
なければならないからである。
プスソリダスを使用する場合、放出剤としてラウリル硫
酸ナトリウムを組成物の全体量に対して0.05〜1.
0重量%で使用する。この時、アデプスソリダスは89
〜97重量%の量で、特に、89〜96.95重量%の
量で使用する。また、均質混合物を得るべく、分散媒体
として微結晶セルロースを使用することもできる。油溶
性の基剤を使用する場合に放出剤を用いる理由は、該油
溶性基剤中に含有されたOMPの放出速度がかなり遅い
ので、薬剤学的に使用可能な成分を放出剤として使用し
なければならないからである。
【0017】上述のように、本発明は、安定剤と水溶性
(親水性)基剤、油溶性(親油性)基剤を含有する安定
化OMP組成物を製造するものであり、こうして、従来
の問題点を解消し、安定化された状態で直腸投与できる
新規なOMP組成物を提供するものである。このような
本発明のOMP組成物は、治療をめさす宿主へ、治療学
的に有効な量で直腸を通じて投与することにより、胃腸
管の疾患を治療ないし治癒することができる。従って、
本発明は、該組成物を用いた胃腸管疾患の治療方法並び
に医薬品としての用途をも含むものである。
(親水性)基剤、油溶性(親油性)基剤を含有する安定
化OMP組成物を製造するものであり、こうして、従来
の問題点を解消し、安定化された状態で直腸投与できる
新規なOMP組成物を提供するものである。このような
本発明のOMP組成物は、治療をめさす宿主へ、治療学
的に有効な量で直腸を通じて投与することにより、胃腸
管の疾患を治療ないし治癒することができる。従って、
本発明は、該組成物を用いた胃腸管疾患の治療方法並び
に医薬品としての用途をも含むものである。
【0018】
【実施例】以下、実施例および参考例により本発明をよ
り詳細に説明する。
り詳細に説明する。
【0019】参考例1
基剤の種類によるOMPの安定性
下記表1に示すように、組成物の基剤として水溶性ポリ
エチレングリコール類の中からPEG4000を選択し
て使用し、油溶性のアデプス ソリダスとしてウィテ
プソールH−15、W−35およびS−58(ダイナマ
イト ノーベル社製)の商標名で市販されているもの
を使用した。組成物の製造は、上記の材料を75℃で溶
解し、混合することにより行なった。表1には、a)安
定剤としてアルギニン10mgを添加した場合およびb
)安定剤を添加しない場合の安定性についても示す。な
お、試験は室温(20〜25℃)で行ない、一回投与量
の重量は、1gである。また、表1中の数値の単位は、
すべて”mg“である。
エチレングリコール類の中からPEG4000を選択し
て使用し、油溶性のアデプス ソリダスとしてウィテ
プソールH−15、W−35およびS−58(ダイナマ
イト ノーベル社製)の商標名で市販されているもの
を使用した。組成物の製造は、上記の材料を75℃で溶
解し、混合することにより行なった。表1には、a)安
定剤としてアルギニン10mgを添加した場合およびb
)安定剤を添加しない場合の安定性についても示す。な
お、試験は室温(20〜25℃)で行ない、一回投与量
の重量は、1gである。また、表1中の数値の単位は、
すべて”mg“である。
【0020】
【表1】
表1中の判定基準は、以下の通りである。
A:色の変化がほとんどない。
B:色の変化は認められるが、褐色には至っていない。
C〜F:褐色が明確に認められ、C〜Fについては、C
<D<E<Fの順に色が濃くなる。 表1に示すように、安定剤としてのアルギニンの配合に
より、安定性が増大している。また、水溶性の基剤であ
るPEG4000および油溶性の基剤であるウィテプゾ
ールH−15を使用する場合に安定化効果が著しい。
<D<E<Fの順に色が濃くなる。 表1に示すように、安定剤としてのアルギニンの配合に
より、安定性が増大している。また、水溶性の基剤であ
るPEG4000および油溶性の基剤であるウィテプゾ
ールH−15を使用する場合に安定化効果が著しい。
【0021】参考例2
安定剤の種類によるOMPの直腸投与組成物の安定性下
記表2に示すように、組成物の基剤としてPEG400
0およびウィテプゾールH−15を使用し、安定剤とし
てNa2HPO4または塩基性アミノ酸であるアルギニ
ンを使用した。得られた組成物の安定性を過酷な条件下
に観察した。分散媒体としてマイクロ クリスタリン
セルロース(商標名:アヴィセル)を使用し、放出
剤としてラウリル硫酸ナトリウムを使用した。なお、一
回投与量の重量は1gであり、表2中の数値の単位はす
べて”mg“である。
記表2に示すように、組成物の基剤としてPEG400
0およびウィテプゾールH−15を使用し、安定剤とし
てNa2HPO4または塩基性アミノ酸であるアルギニ
ンを使用した。得られた組成物の安定性を過酷な条件下
に観察した。分散媒体としてマイクロ クリスタリン
セルロース(商標名:アヴィセル)を使用し、放出
剤としてラウリル硫酸ナトリウムを使用した。なお、一
回投与量の重量は1gであり、表2中の数値の単位はす
べて”mg“である。
【0022】
【表2】
表2中の判定基準は、以下の通りである。
A:色の変化がない。
B:左同。
C:褐色に変化。
D:著しい変色あり。
E1:黒色に変色。
E2:黒−紫色。
F:層分離あるものの、変色なし。
G:薄紫色。
H:赤紫色。
I:あつい赤紫色
第2表に示す結果から明らかなように、アルギニンは、
安定剤として、Na2HPO4よりも優れた効果を発揮
する。
安定剤として、Na2HPO4よりも優れた効果を発揮
する。
【0023】実施例1
水溶性基剤を使用する組成物
PEG1540とPEG4000とを2:1の割合で混
合して、水溶性基剤を調製した。次いで、65℃でOM
P20mg、アルギニン、リシンおよびヒスチジンから
選ばれた安定剤の1種および水溶性基剤を表3に示す割
合で混合して、OMPの直腸投与組成物を製造した。表
3において、各成分の配合量は”mg“であり、一回投
与量の重量は1gである。
合して、水溶性基剤を調製した。次いで、65℃でOM
P20mg、アルギニン、リシンおよびヒスチジンから
選ばれた安定剤の1種および水溶性基剤を表3に示す割
合で混合して、OMPの直腸投与組成物を製造した。表
3において、各成分の配合量は”mg“であり、一回投
与量の重量は1gである。
【0024】
【表3】
表3に示す結果から明らかなように、安定剤を使用しな
い場合(組成物10)では、全ての材料が14日以内に
分解乃至変性されて、褐色に変わった。これに対して、
安定剤を使用する場合には、温度50℃、相対湿度75
%の条件下に7日間以上変色しなかった。
い場合(組成物10)では、全ての材料が14日以内に
分解乃至変性されて、褐色に変わった。これに対して、
安定剤を使用する場合には、温度50℃、相対湿度75
%の条件下に7日間以上変色しなかった。
【0025】実施例2
油溶性基剤を使用する組成物
水溶性基剤に代えて油溶性基剤であるウィテプゾールH
−15を使用する以外は上記実施例1と同様にして、表
4に示す材料からなるOMPの直腸投与組成物を製造し
た。表4において、各成分の配合量は”mg“であり、
一回投与量は1gである。
−15を使用する以外は上記実施例1と同様にして、表
4に示す材料からなるOMPの直腸投与組成物を製造し
た。表4において、各成分の配合量は”mg“であり、
一回投与量は1gである。
【0026】
【表4】
表4に示す結果から明らかなように、安定剤を使用しな
い場合(組成物10)には、褐色に変わった。これに対
して、安定剤(アルギニン、リシンまたはヒスチジン)
を使用する場合には、温度50℃、相対湿度75%の条
件下に14日間以上変色しなかった。
い場合(組成物10)には、褐色に変わった。これに対
して、安定剤(アルギニン、リシンまたはヒスチジン)
を使用する場合には、温度50℃、相対湿度75%の条
件下に14日間以上変色しなかった。
【0027】実施例3
油溶性基剤からのOMP放出速度の調節放出剤としてラ
ウリル硫酸ナトリウムを使用し、基剤としてウィテプゾ
ールH−15を使用し、表5に示す配合の組成によりO
MPの直腸投与組成物を調製し、その放出率を測定した
。表5において、各成分の配合量は”mg“であり、一
回投与量は1gである。
ウリル硫酸ナトリウムを使用し、基剤としてウィテプゾ
ールH−15を使用し、表5に示す配合の組成によりO
MPの直腸投与組成物を調製し、その放出率を測定した
。表5において、各成分の配合量は”mg“であり、一
回投与量は1gである。
【0028】
【表5】
表5に示す直腸投与組成物からのOMPの放出率を測定
したところ、OMPの放出率は、放出剤であるラウリル
硫酸ナトリウムの量に比例して増加した。放出剤の量を
基準とする1時間当たりの放出量を図1に示す。
したところ、OMPの放出率は、放出剤であるラウリル
硫酸ナトリウムの量に比例して増加した。放出剤の量を
基準とする1時間当たりの放出量を図1に示す。
【0029】実験例
動物実験
上記参考例1と同様な方法で、水溶性基剤を用いた直腸
投与組成物を、次の成分、即ち、20mgのOMP、1
0mgのアルギニンおよび970mgのPEG4000
を用いて製造し、また、油溶性基剤を用いた直腸投与組
成物を、次の成分、即ち、20mgのOMP、10mg
のアルギニンおよび970mgのウィテプゾールH−1
5を用いて製造した。
投与組成物を、次の成分、即ち、20mgのOMP、1
0mgのアルギニンおよび970mgのPEG4000
を用いて製造し、また、油溶性基剤を用いた直腸投与組
成物を、次の成分、即ち、20mgのOMP、10mg
のアルギニンおよび970mgのウィテプゾールH−1
5を用いて製造した。
【0030】(実験動物の前処理)体重1.5〜2.3
kgの健康な雄性アルビノ家兎36匹を用い、絶食前は
、飼料と水を自由にとらせ、鉄網の箱(wirebox
)の中で、4日以上の間一定の条件下飼料を与え、次い
で、48時間絶食させた(絶食の間、家兎は10%デキ
ストロース溶液を自由に飲むことができた)。
kgの健康な雄性アルビノ家兎36匹を用い、絶食前は
、飼料と水を自由にとらせ、鉄網の箱(wirebox
)の中で、4日以上の間一定の条件下飼料を与え、次い
で、48時間絶食させた(絶食の間、家兎は10%デキ
ストロース溶液を自由に飲むことができた)。
【0031】(静脈投与)比較のため、OMP400m
g、PEG4000 20mlおよび0.1M炭酸水
素ナトリウム緩衝液80mlを混合して4mg/ml静
脈内投与溶液を調製し、家兎1匹当たり5mlを耳静脈
に投与した。
g、PEG4000 20mlおよび0.1M炭酸水
素ナトリウム緩衝液80mlを混合して4mg/ml静
脈内投与溶液を調製し、家兎1匹当たり5mlを耳静脈
に投与した。
【0032】(経口投与)実験の前処理として、実験す
る家兎を48時間絶食させて10%デキストロース溶液
だけを与えた。次いで、家兎の食道を通して直径5mm
のレピン管を30cmまで入れ、パラフィンフィルムに
包まれた経口用OMPカプセル剤を投与した。この時、
摩擦を減らすため、レビン管の表面にワセリンを塗って
、レビン管の反対側の端部に連結された注射器を用いて
30mlの水を注入し、その水圧でパラフィンフィルム
を破壊し、カプセルを胃の中に投入した。
る家兎を48時間絶食させて10%デキストロース溶液
だけを与えた。次いで、家兎の食道を通して直径5mm
のレピン管を30cmまで入れ、パラフィンフィルムに
包まれた経口用OMPカプセル剤を投与した。この時、
摩擦を減らすため、レビン管の表面にワセリンを塗って
、レビン管の反対側の端部に連結された注射器を用いて
30mlの水を注入し、その水圧でパラフィンフィルム
を破壊し、カプセルを胃の中に投入した。
【0033】(直腸投与)48時間の絶食を行なっても
家兎の便は完全には除去できなかったので、直径5mm
のレビン管で直腸上部の15cmまで便を押して入れた
後、製造された上記2種類の直腸投与組成物をそれぞれ
別々に投与した。長さ2cmのビニルテープで包んだ綿
をまっすぐ肛門に入れて、クリップで固定し、薬液が漏
出しないようにした。
家兎の便は完全には除去できなかったので、直径5mm
のレビン管で直腸上部の15cmまで便を押して入れた
後、製造された上記2種類の直腸投与組成物をそれぞれ
別々に投与した。長さ2cmのビニルテープで包んだ綿
をまっすぐ肛門に入れて、クリップで固定し、薬液が漏
出しないようにした。
【0034】(血液採取)キシレンを使用して実験動物
の耳静脈血管を拡張させた後、ヘパリン化3cc注射器
で実験動物の耳静脈血を採取した。この時、該注射器は
その器壁をヘパリン 1000I.U.で事前に処理
しておいた。上記採取した血液試料の3ccを遠心分離
(10000rpm、10秒)して、プラスマ1mlを
得た。
の耳静脈血管を拡張させた後、ヘパリン化3cc注射器
で実験動物の耳静脈血を採取した。この時、該注射器は
その器壁をヘパリン 1000I.U.で事前に処理
しておいた。上記採取した血液試料の3ccを遠心分離
(10000rpm、10秒)して、プラスマ1mlを
得た。
【0035】(定量分析)上記プラスマ試料1mlを、
内部標準液250μl、ジクロロメタン3ml、ヘキサ
ン3ml、0.1モル炭酸ナトリウム緩衝液2mlに添
加し、30秒間撹拌した後、2000rpmで5分間遠
心分離して、有機層(上層)とプラスマ層(下層)とに
分けた。この遠心分離された試験管を氷含有メタノール
に入れて、プラスマ層を凍結させる。次いで、上記溶液
から有機溶媒部分5mlを取り、減圧下窒素気流を流し
て有機溶媒を蒸発させ、残渣に300μlの移動相を添
加して、再び30秒間撹拌した後、2000rpmで2
分間遠心分離してHPLC分析(50μlインジェクシ
ョン)を実施し、標準液との高さ比を比較して定量した
。
内部標準液250μl、ジクロロメタン3ml、ヘキサ
ン3ml、0.1モル炭酸ナトリウム緩衝液2mlに添
加し、30秒間撹拌した後、2000rpmで5分間遠
心分離して、有機層(上層)とプラスマ層(下層)とに
分けた。この遠心分離された試験管を氷含有メタノール
に入れて、プラスマ層を凍結させる。次いで、上記溶液
から有機溶媒部分5mlを取り、減圧下窒素気流を流し
て有機溶媒を蒸発させ、残渣に300μlの移動相を添
加して、再び30秒間撹拌した後、2000rpmで2
分間遠心分離してHPLC分析(50μlインジェクシ
ョン)を実施し、標準液との高さ比を比較して定量した
。
【0036】(実験結果)上記実験例の結果を下記の表
6、表7、表8及び表9に示した。ここで、下記の略号
はそれぞれ次の意味を有する。 Tmax :最高血中濃度値の時間 Cmax :最高血中濃度値 AUC :血中濃度−時間曲線下の面積BA
:生物学的利用率
6、表7、表8及び表9に示した。ここで、下記の略号
はそれぞれ次の意味を有する。 Tmax :最高血中濃度値の時間 Cmax :最高血中濃度値 AUC :血中濃度−時間曲線下の面積BA
:生物学的利用率
【0037】
【表6】
【0038】
【表7】
【0039】
【表8】
【0040】
【表9】
(実験結果)本実験結果は、以下の様に示される。即ち
、経口製剤では、BAは17%と非常に低い値を示し、
水溶性の基剤を用いた直腸投与組成物では、BAは41
%であり、又油溶性の基剤を用いた直腸投与組成物では
、BAは49%と高い値を示した。この実験結果から、
直腸投与経路は、経口投与よりも体内への吸収が優れて
いると考えられる。更に、水溶性基剤を用いた直腸投与
組成物では、Tmaxが25分と非常に低い値を示した
ことから、迅速な吸収が要求される場合には、この組成
物が第一の投与形態として選択されるであろう。
、経口製剤では、BAは17%と非常に低い値を示し、
水溶性の基剤を用いた直腸投与組成物では、BAは41
%であり、又油溶性の基剤を用いた直腸投与組成物では
、BAは49%と高い値を示した。この実験結果から、
直腸投与経路は、経口投与よりも体内への吸収が優れて
いると考えられる。更に、水溶性基剤を用いた直腸投与
組成物では、Tmaxが25分と非常に低い値を示した
ことから、迅速な吸収が要求される場合には、この組成
物が第一の投与形態として選択されるであろう。
【図1】本発明組成物において用いられる放出剤の使用
量によるOMPの時間別の放出率を示すグラフである。
量によるOMPの時間別の放出率を示すグラフである。
Claims (8)
- 【請求項1】 オメプラゾールを有効成分とする組成
物において、(a)オメプラゾール;(b)ポリエチレ
ングリコール1000、1540、4000、6000
の調合物或いはアデプスソリダス(Adeps So
lidus)とラウリル硫酸ナトリウムとの調合物;(
c)アルギニン、リジン及びヒスチジンから選ばれた水
溶性の塩基性アミノ酸を含有するオメプラゾールの直腸
投与組成物。 - 【請求項2】 該オメプラゾールが、1.0〜4.0
重量%の含量で含まれていることを特徴とする請求項1
記載の組成物。 - 【請求項3】 該ポリエチレングリコールの調合物が
、90〜97重量%の含量で含まれていることを特徴と
する請求項1記載の組成物。 - 【請求項4】 該水溶性の塩基性アミノ酸が、該オメ
プラゾール1モルに対し、0.1〜5モルの比率で含ま
れていることを特徴とする請求項1記載の組成物。 - 【請求項5】 該アデプスソリダス(Adeps
Solidus)が、89〜97重量%の含量で含まれ
ていることを特徴とする請求項1記載の組成物。 - 【請求項6】 該ラウリル硫酸ナトリウムが、0.0
5〜1.0重量%の含量で含まれていることを特徴とす
る請求項1記載の組成物。 - 【請求項7】 オメプラゾールを有効成分とする組成
物を製造する方法において、ポリエチレングリコール1
000、1540、4000、6000の調合物或いは
アデプスソリダス(Adeps Solidus)と
ラウリル硫酸ナトリウムの調合物90〜97重量%を、
70〜80℃に加温、融解させ、再び62〜67℃に冷
却させた後、オメプラゾールとアルギニン、リジン及び
ヒスチジンから選ばれた水溶性の塩基性アミノ酸を1:
0.1〜5のモル比に混合してなる混合物10〜3重量
%と混合してフィルム内に充填、冷却させる事を特徴と
するオメプラゾールの直腸投与組成物の製造法。 - 【請求項8】 請求項1記載のオメプラゾールの直腸
投与組成物を、治療しようとする宿主に治療学的に有効
な量で直腸を通じて投与することを特徴とする胃腸管疾
患の治療方法。
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