[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP7520162B2 - Ｈｉｖの治療のためのカプシド阻害剤 - Google Patents

Ｈｉｖの治療のためのカプシド阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP7520162B2
JP7520162B2 JP2022579945A JP2022579945A JP7520162B2 JP 7520162 B2 JP7520162 B2 JP 7520162B2 JP 2022579945 A JP2022579945 A JP 2022579945A JP 2022579945 A JP2022579945 A JP 2022579945A JP 7520162 B2 JP7520162 B2 JP 7520162B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
membered
heterocyclyl
alkyl
independently selected
membered monocyclic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022579945A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023533915A (ja
Inventor
チェンフン チョウ，
ダリル カトウ，
スコット イー． レザーウィズ，
ジョン オー． リンク，
スコット ディー． シュローダー，
ウィンストン シー． ツェ，
ジェニファー アール． ジャン，
Original Assignee
ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド filed Critical ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
Publication of JP2023533915A publication Critical patent/JP2023533915A/ja
Priority to JP2024110239A priority Critical patent/JP2024133129A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7520162B2 publication Critical patent/JP7520162B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本出願は、２０２０年６月２５日に出願された米国特許仮出願第６３／０４４，０８６号の優先権を主張し、その全体が参照することによりあらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
(関連出願の相互参照)
本開示は、概して、新規化合物、該化合物を含む医薬組成物、並びに該化合物及び医薬組成物を製造及び使用する方法に関する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される新規化合物は、ＨＩＶウイルスによる感染症を含む、レトロウイルス科ウイルス感染症の治療に使用され得る。
レトロウイルス科を含むプラス一本鎖ＲＮＡウイルスには、多くのヒト及び動物の疾患を引き起こす、亜科であるオルトレトロウイルス及び属のアルファレトロウイルス、ベータレトロウイルス、ガンマレトロウイルス、デルタレトロウイルス、イプシロンレトロウイルス、レンチウイルス、及びスプマウイルスが含まれる。レンチウイルスのうちＨＩＶ－１のヒトへの感染は、Ｔヘルパー細胞の枯渇と免疫機能不全をもたらし、免疫不全となり、日和見感染になりやすくなる。高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）によるＨＩＶ－１感染症の治療は、ウイルス負荷を低減に有効であり、疾患の進行を有意に遅延させることが証明されている（Ｈａｍｍｅｒ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．；ＪＡＭＡ ２００８，３００：５５５－５７０）。しかしながら、これらの治療は、現在の治療法に耐性を持つＨＩＶ株の出現につながる可能性がある（Ｔａｉｗｏ，Ｂ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２００９，１３：５５２－５５９；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０，３２７：６９７－７０１）。したがって、新たに薬物耐性ＨＩＶ変異体に対して活性である新しい抗レトロウイルス剤の発見が、早急に必要である。ＨＩＶウイルスによる感染症を含む、レトロウイルス科ウイルス感染症の治療に対して、強力かつ安定であり、改善された薬物動態的及び／又は薬力学的プロファイルを示す化合物が必要である。
Ｈａｍｍｅｒ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．；ＪＡＭＡ ２００８，３００：５５５－５７０ Ｔａｉｗｏ，Ｂ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２００９，１３：５５２－５５９ Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０，３２７：６９７－７０１
一態様では、本明細書で提供されるのは、式Ｉ、
Figure 0007520162000001
の化合物であって、
式中、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
各Ｒ５は、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
Ｒ１は、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、このとき、Ｃ１～８アルキル及びＣ３～７単環式シクロアルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキル、３～４員単環式ヘテロシクリル、５～７員単環式ヘテロシクリル、又は５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルを形成し、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキル、３～７員単環式ヘテロシクリル、及び５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、各々、１～５つのＲ１６基で任意選択的に置換されており、
このとき、３～４員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有し、
このとき、５～７員単環式ヘテロシクリル及び５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ１６は、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、このとき、Ｃ１～８アルキル及びＣ３～７単環式シクロアルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
Ｒ４は、フェニル、５～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリル、又は９～１２員縮合三環式ヘテロアリールであり、
このとき、フェニル、５～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリル、及び９～１２員縮合三環式ヘテロアリールは、各々、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されており、
このとき、５～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリル、及び９～１２員縮合三環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ４ａは、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６であり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、又は、
１～３つのＲ４ａ基のうち２つのＲ４ａは、同じ炭素に結合しており、２つのＲ４ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキルを形成し、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルであり、
このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル及びＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、又は
両方のＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ又は同じであっても異なっていてもよいＣ１～８アルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ８は、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８アルコキシ、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は４～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、Ｃ１～８アルキル及びＣ１～８アルコキシは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び４～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び４～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ１０は、同じであっても異なっていてもよいＣ１～４アルキレンであり、
環Ａは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～６員単環式ヘテロシクリル又は５～６員単環式ヘテロアリールを形成し、このとき、５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、１つのＺ基で置換されており、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
Ｚは、
ｉ）オキソ、
ｉｉ）－ＯＨ、
ｉｉｉ）－ＣＮ、
ｉｖ）Ｃ１～５アルキルであって、このとき、Ｃ１～５アルキルは、－ＯＨ及びＣ１～４アルコキシから選択される１つの基で置換されており、このとき、Ｃ１～５アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、及び－ＣＮから独立して選択される、１～２つの基で任意選択的に更に置換されている、Ｃ１～５アルキル、
ｖ）Ｃ６～８アルキルであって、このとき、Ｃ６～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、Ｃ６～８アルキル、
ｖｉ）－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４であって、
このとき、Ｚ１は、Ｃ２～６アルキニレンであり、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｚ２及びＺ３は、各々独立して、Ｃ３～７単環式シクロアルキレン、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキレン、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
このとき、Ｚ４は、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４、
ｖｉｉ）Ｃ３～７単環式シクロアルキルであって、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、
ｖｉｉｉ）－Ｓ（Ｃ１～８アルキル）であって、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、－Ｓ（Ｃ１～８アルキル）、
ｉｘ）－ＮＲ１１Ｒ１２であって、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈ又はＣ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
このとき、各Ｃ１～８アルキルは、１～３つのＲ１７基で置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、－ＮＲ１１Ｒ１２、
ｘ）Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリールであって、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ６Ｒ６、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、及び－ＮＲ６Ｒ６から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、
ｘｉ）４～６員単環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、４～６員単環式ヘテロシクリル、
ｘｉｉ）８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、
ｘｉｉｉ）５～６員単環式ヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、５～６員単環式ヘテロアリール、
ｘｉｖ）８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は、
ｘｖ）７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
各Ｒ１７は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
このとき、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ１３は、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
このとき、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、１～３つのＲ１４基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｃ１～３アルキルで任意選択的に置換されており、このとき、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＲ１０Ｓｉ（Ｒ１５）３で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ１５は、独立して、同じであっても異なっていてもよいＣ１～３アルキルであり、
ｎは、０、１、２、又は３である、化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一態様では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、１つ以上（すなわち、１つ、２つ、３つ、４つ；１つ若しくは２つ；１～３つ；又は１～４つ）の追加の治療剤、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の、１つ以上（すなわち、１つ、２つ、３つ、４つ；１つ若しくは２つ；１～３つ；又は１～４つ）の追加の治療剤、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。
一態様では、本開示は、治療有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、又はＩＩａの化合物）、又はその薬学的に許容される塩、又は本明細書で提供される医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における、ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus：ＨＩＶ）感染症を治療又は予防する方法を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物、
であって、
式中、
Ｒ ２ 及びＲ ３ は、各々独立して、Ｈ又はＣ １～３ アルキルであり、
各Ｒ ５ は、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
Ｒ １ は、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－ＮＲ ７ Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ であり、前記Ｃ １～８ アルキル及びＣ ３～７ 単環式シクロアルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキル、３～４員単環式ヘテロシクリル、５～７員単環式ヘテロシクリル、又は５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルを形成し、
前記Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキル、３～７員単環式ヘテロシクリル、及び５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、各々、１～５つのＲ １６ 基で任意選択的に置換されており、
前記３～４員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有し、
前記５～７員単環式ヘテロシクリル及び５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ １６ は、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ であり、前記Ｃ １～８ アルキル及びＣ ３～７ 単環式シクロアルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
Ｒ ４ は、フェニル、５～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリル、又は９～１２員縮合三環式ヘテロアリールであり、
前記フェニル、５～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリル、及び９～１２員縮合三環式ヘテロアリールは、各々、１～３つのＲ ４ａ 基で任意選択的に置換されており、
前記５～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリル、及び９～１２員縮合三環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ ４ａ は、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～８ アルコキシ、－ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－ＮＲ ７ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ９ 、－ＮＲ ７ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－ＮＲ ７ Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＮＲ ７ Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－ＮＲ ７ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ６ 、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ６ であり、前記Ｃ １～８ アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、又は、
前記１～３つのＲ ４ａ 基のうち２つのＲ ４ａ は、同じ炭素に結合しており、前記２つのＲ ４ａ は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキルを形成し、
各Ｒ ６ は、独立して、Ｈ、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルであり、
前記Ｃ １～８ アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル及びＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、又は
両方のＲ ６ は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ ７ は、独立して、Ｈ又は同じであっても異なっていてもよいＣ １～８ アルキルであり、前記Ｃ １～８ アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ ８ は、独立して、－ＯＨ、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～８ アルコキシ、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は４～６員単環式ヘテロアリールであり、
前記Ｃ １～８ アルキル及びＣ １～８ アルコキシは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び４～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記４～６員単環式ヘテロシクリル及び４～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ ９ は、独立して、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
前記Ｃ １～８ アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ １０ は、同じであっても異なっていてもよいＣ １～４ アルキレンであり、
環Ａは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～６員単環式ヘテロシクリル又は５～６員単環式ヘテロアリールを形成し、前記５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、１つのＺ基で置換されており、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
Ｚは、
ｉ）オキソ、
ｉｉ）－ＯＨ、
ｉｉｉ）－ＣＮ、
ｉｖ）Ｃ １～５ アルキルであって、前記Ｃ １～５ アルキルは、－ＯＨ及びＣ １～４ アルコキシから選択される１つの基で置換されており、前記Ｃ １～５ アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、及び－ＣＮから独立して選択される、１～２つの基で任意選択的に更に置換されている、Ｃ １～５ アルキル、
ｖ）Ｃ ６～８ アルキルであって、前記Ｃ ６～８ アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、Ｃ ６～８ アルキル、
ｖｉ）－Ｚ １ －Ｚ ２ －Ｚ ３ －Ｚ ４ であって、
このとき、Ｚ １ は、Ｃ ２～６ アルキニレンであり、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｚ ２ 及びＺ ３ は、各々独立して、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキレン、Ｃ ６～１０ 単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンであり、前記Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキレン、Ｃ ６～１０ 単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、前記４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
このとき、Ｚ ４ は、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、Ｃ ６～１０ 単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、前記Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、Ｃ ６～１０ 単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、前記４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、－Ｚ １ －Ｚ ２ －Ｚ ３ －Ｚ ４ 、
ｖｉｉ）Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキルであって、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、
ｖｉｉｉ）－Ｓ（Ｃ １～８ アルキル）であって、前記Ｃ １～８ アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、－Ｓ（Ｃ １～８ アルキル）、
ｉｘ）－ＮＲ １１ Ｒ １２ であって、このとき、Ｒ １１ 及びＲ １２ のうち一方は、Ｈ又はＣ １～８ アルキルであり、Ｒ １１ 及びＲ １２ のうち他方は、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
このとき、各Ｃ １～８ アルキルは、１～３つのＲ １７ 基で置換されており、
前記Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、－ＮＲ １１ Ｒ １２ 、
ｘ）Ｃ ６～１０ 単環式又は縮合二環式アリールであって、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＮＲ ６ Ｒ ６ 、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、及び－ＮＲ ６ Ｒ ６ から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有するもの、
ｘｉ）４～６員単環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ １３ 基で任意選択的に置換されている、Ｃ ６～１０ 単環式又は縮合二環式アリール、
ｘｉｉ）８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ １３ 基で任意選択的に置換されている、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、
ｘｉｉｉ）５～６員単環式ヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ １３ 基で任意選択的に置換されている、５～６員単環式ヘテロアリール、
ｘｉｖ）８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ １３ 基で任意選択的に置換されている、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は、
ｘｖ）７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ １３ 基で任意選択的に置換されている、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
各Ｒ １７ は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルコキシ、－ＮＲ ６ Ｒ ６ 、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
前記Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ １３ は、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、－ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、Ｃ ６～１０ 単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
前記Ｃ ６～１０ 単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、１～３つのＲ １４ 基で任意選択的に置換されており、
前記４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ １４ は、独立して、ハロゲン、Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
前記Ｃ １～４ アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｃ １～３ アルキルで任意選択的に置換されており、前記Ｃ １～３ アルキルは、－ＯＲ １０ Ｓｉ（Ｒ １５ ） ３ で任意選択的に置換されており、
前記４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ １５ は、独立して、同じであっても異なっていてもよいＣ １～３ アルキルであり、
ｎは、０、１、２、又は３である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２）
前記化合物が、式Ｉａの化合物、
又はその薬学的に許容される塩である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ｒ ２ 及びＲ ３ は、各々独立して、Ｈ又はＣ １～３ アルキルであり、
各Ｒ ５ は、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
Ｒ １ は、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ １～８ アルキル、又はＣ ３～７ 単環式シクロアルキルであり、前記Ｃ １～８ アルキル及びＣ ３～７ 単環式シクロアルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル又は５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキルを形成し、
前記Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル及び５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキルは、各々、１～５つのＲ １６ａ 基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ １６ａ は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ ３～７ 単環式シクロアルキルであり、前記Ｃ １～８ アルキル及びＣ ３～７ 単環式シクロアルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
Ｒ ４ は、フェニル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリルであり、
前記フェニル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリルは、各々、１～３つのＲ ４ａ 基で任意選択的に置換されており、
前記８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ ４ａ は、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～８ アルコキシ、－ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－ＮＲ ７ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ９ 、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ６ であり、前記Ｃ １～８ アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記１～３つのＲ ４ａ 基のうち２つのＲ ４ａ は、同じ炭素に結合しており、前記２つのＲ ４ａ は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキルを形成し、
各Ｒ ６ は、独立して、Ｈ、Ｃ １～８ アルキル、又はＣ ３～７ 単環式シクロアルキルであり、
前記Ｃ １～８ アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ ７ は、独立して、Ｈ又は同じであっても異なっていてもよいＣ １～８ アルキルであり、前記Ｃ １～８ アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ ８ は、独立して、－ＯＨ、Ｃ １～８ アルキル、又はＣ １～８ アルコキシであり、
各Ｒ ９ は、独立して、Ｃ １～８ アルキル又はＣ ３～７ 単環式シクロアルキルであり、
前記Ｃ １～８ アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ １０ は、同じであっても異なっていてもよいＣ １～４ アルキレンであり、
環Ａは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～６員単環式ヘテロシクリル又は５～６員単環式ヘテロアリールを形成し、前記５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、１つのＺ基で置換されており、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
Ｚは、
ｉ）オキソ、
ｉｉ）－ＯＨ、
ｉｉｉ）－ＣＮ、
ｉｖ）Ｃ １～５ アルキルであって、前記Ｃ １～５ アルキルは、－ＯＨ及びＣ １～４ アルコキシから選択される１つの基で置換されており、前記Ｃ １～５ アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、及び－ＣＮから独立して選択される、１～２つの基で任意選択的に更に置換されている、Ｃ １～５ アルキル、
ｖ）Ｃ ６～８ アルキルであって、前記Ｃ ６～８ アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、Ｃ ６～８ アルキル、
ｖｉ）－Ｚ １ －Ｚ ２ －Ｚ ３ －Ｚ ４ であって、
このとき、Ｚ １ は、Ｃ ２～６ アルキニレンであり、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｚ ２ は、Ｃ ６～１０ 単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、又は５～６員単環式ヘテロアリーレンであり、前記Ｃ ６～１０ 単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、前記４～６員単環式ヘテロシクリレン及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
このとき、Ｚ ３ は、５～６員単環式ヘテロシクリレン又は５～６員単環式ヘテロアリーレンであり、
前記５～６員単環式ヘテロシクリレン及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記５～６員単環式ヘテロシクリレン及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
このとき、Ｚ ４ は、５～６員単環式ヘテロシクリル又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
前記５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、－Ｚ １ －Ｚ ２ －Ｚ ３ －Ｚ ４ 、
ｖｉｉ）Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキルであって、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、
ｖｉｉｉ）－Ｓ（Ｃ １～４ アルキル）であって、前記Ｃ １～４ アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、－Ｓ（Ｃ １～４ アルキル）、
ｉｘ）－ＮＲ １１ Ｒ １２ であって、このとき、Ｒ １１ 及びＲ １２ のうち一方は、Ｈ又はＣ １～８ アルキルであり、Ｒ １１ 及びＲ １２ のうち他方は、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、各Ｃ １～８ アルキルは、１～３つのＲ １７ａ 基で置換されており、
前記Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、－ＮＲ １１ Ｒ １２ 、
ｘ）Ｃ ６～１０ 単環式又は縮合二環式アリールであって、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、－ＮＲ ６ Ｒ ６ 、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、及び－ＮＲ ６ Ｒ ６ から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有するもの、
ｘｉ）４～６員単環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ １３ 基で任意選択的に置換されている、Ｃ ６～１０ 単環式又は縮合二環式アリール、
ｘｉｉ）８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ １３ 基で任意選択的に置換されている、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、
ｘｉｉｉ）５～６員単環式ヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ １３ 基で任意選択的に置換されている、５～６員単環式ヘテロアリール、又は
ｘｉｖ）８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであって、１～３つのＲ １３ 基で任意選択的に置換されている、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は、
ｘｖ）７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ １３ 基で任意選択的に置換されている、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
各Ｒ １７ａ は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルコキシ、－ＮＲ ６ Ｒ ６ 、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールであり、
前記Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ １３ は、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、－ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、Ｃ ６～１０ 単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、又は８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、
前記Ｃ ６～１０ 単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、各々、１～３つのＲ １４ 基で任意選択的に置換されており、
前記４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ １４ は、独立して、ハロゲン、Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリールであり、
前記Ｃ １～４ アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する前記５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｃ １～３ アルキルで任意選択的に置換されており、前記Ｃ １～３ アルキルは、－ＯＲ １０ Ｓｉ（Ｒ １５ ） ３ で任意選択的に置換されており、
各Ｒ １５ は、独立して、同じであっても異なっていてもよいＣ １～３ アルキルであり、
ｎは、０、１、２、又は３である、項目１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４）
ｎが２である、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
前記化合物が、式ＩＩの化合物、
である、項目１、３及び４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目６）
前記化合物が、式ＩＩａの化合物、
である、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目７）
Ｒ ５ が、フルオロである、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目８）
各Ｒ ２ 及びＲ ３ が、Ｈである、項目１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目９）
環Ｂが、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、
であり、
これらの各々は、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ から独立して選択される、１～４つの基で任意選択的に置換されている、項目１～２及び４～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１０）
が、
である、項目１～２及び４～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
Ｒ １ が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されているＣ １～４ アルキルである、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１２）
Ｒ １ が、－ＣＨＦ ２ 又は－ＣＦ ３ である、項目１～９及び１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１３）
環Ｂが、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、シクロヘキシル又は６～７員縮合又は架橋二環式シクロアルキルを形成し、前記シクロヘキシル及び６～７員縮合又は架橋二環式シクロアルキルは、各々、１～５つのハロゲンで任意選択的に置換されている、項目１～８及び１１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１４）
が、
である、項目１～９及び１１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１５）
Ｒ ４ が、
であり、
これらの各々は、１～３つのＲ ４ａ 基で任意選択的に置換されている、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１６）
Ｒ ４ が、フェニル又は９～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであり、前記フェニル及び９～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、各々、１～３つのＲ ４ａ 基で任意選択的に置換されており、前記９～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１７）
Ｒ ４ が、
であり、
これらの各々は、１～３つのＲ ４ａ 基で任意選択的に置換されている、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１８）
Ｒ ４ が、
であり、
１～３つのＲ ４ａ 基で任意選択的に置換されている、項目１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１９）
各Ｒ ４ａ が、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～８ アルキル、－ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－ＮＲ ７ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ９ 、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ６ である、項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２０）
各Ｒ ７ が、独立して、Ｈ又はＣ １～３ アルキルである、項目１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２１）
各Ｒ ９ が、独立して、Ｃ １～３ アルキル又はＣ ３～５ 単環式シクロアルキルである、項目１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２２）
前記１～３つのＲ ４ａ 基のうち２つのＲ ４ａ が、同じ炭素に結合しており、前記２つのＲ ４ａ は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルを形成する、項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２３）
１～３つのＲ ４ａ 基で任意選択的に置換されているＲ ４ が、
である、項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２４）
１～３つのＲ ４ａ 基で任意選択的に置換されているＲ ４ が、
である、項目１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２５）
環Ａが、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～６員単環式ヘテロシクリル又は５～６員単環式ヘテロアリールを形成し、前記５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、１つのＺ基で置換されており、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、このとき、１つ又は２つの環ヘテロ原子は、窒素である、項目１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２６）
が、
である、項目１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２７）
が、
である、項目１～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２８）
Ｚが、オキソである、項目１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２９）
Ｚが、－ＯＨ又は－ＣＮである、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３０）
Ｚ １ が、Ｃ ２ アルキニレンであり、Ｚ ２ が、フェニレンである、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３１）
Ｚ ３ が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、５～６員単環式ヘテロアリーレンである、項目１～２７及び３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３２）
Ｚ ４ が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、５～６員単環式ヘテロシクリルであり、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ から独立して選択される１つの基で任意選択的に置換されている、項目１～２７及び３０～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３３）
Ｚが、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル又は－Ｓ（Ｃ １～４ アルキル）であり、前記Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル及び前記Ｃ １～４ アルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～２つの基で任意選択的に置換されている、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３４）
Ｚが、－ＮＲ １１ Ｒ １２ である、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３５）
Ｚが、－ＮＲ １１ Ｒ １２ であり、Ｒ １１ 及びＲ １２ のうち一方は、Ｈであり、Ｒ １１ 及びＲ １２ のうち他方は、Ｃ １～６ アルキルであり、前記Ｃ １～６ アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、及び－ＣＮから独立して選択される、１～３つの基で置換されている、項目１～２７及び３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３６）
Ｚが、－ＮＲ １１ Ｒ １２ であり、Ｒ １１ 及びＲ １２ のうち一方は、Ｈであり、Ｒ １１ 及びＲ １２ のうち他方は、Ｃ １～６ アルキルであり、前記Ｃ １～６ アルキルは、Ｃ １～４ アルコキシ、及び－ＮＲ ６ Ｒ ６ から独立して選択される、１～３つの基で置換されており、前記Ｃ １～４ アルコキシは、１つのＣ １～４ アルコキシで任意選択的に置換されている、項目１～２７及び３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３７）
前記Ｃ １～６ アルキルが、－ＯＨ、メトキシ、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、又は－Ｎ（Ｃ １～３ アルキル） ２ から選択される１つの基で置換されており、このとき、各Ｃ １～３ アルキルは、同じであっても異なっていてもよい、項目３６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３８）
Ｚが、－ＮＲ １１ Ｒ １２ であり、Ｒ １１ 及びＲ １２ のうち一方は、Ｈであり、Ｒ １１ 及びＲ １２ のうち他方は、Ｃ １～６ アルキルであり、
前記Ｃ １～６ アルキルは、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールから独立して選択される、１～３つの基で置換されており、
前記Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１つの基で任意選択的に置換されており、
前記４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、項目１～２７及び３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３９）
Ｒ １１ 及びＲ １２ の前記Ｃ １～６ アルキルが、シクロプロピル、モルホリニル、及びイミダゾリルから選択される１つの基で置換されており、前記シクロプロピル、モルホリニル、及びイミダゾリルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、及びＣ １～４ アルコキシから選択される、１つの基で任意選択的に置換されている、項目３８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４０）
Ｚが、－ＮＲ １１ Ｒ １２ であり、このとき、ＮＲ １１ Ｒ １２ は、
である、項目１～２７及び３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４１）
Ｚが、－ＮＲ １１ Ｒ １２ であり、Ｒ １１ 及びＲ １２ のうち一方は、Ｈであり、Ｒ １１ 及びＲ １２ のうち他方は、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
前記Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、項目１～２７及び３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４２）
Ｚが、－ＮＲ １１ Ｒ １２ であり、Ｒ １１ 及びＲ １２ のうち一方は、Ｈであり、Ｒ １１ 及びＲ １２ のうち他方は、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールであり、
前記Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、オキソ及びＣ １～４ アルキルから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
前記４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、項目１～２７、３４及び４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４３）
Ｚが、－ＮＲ １１ Ｒ １２ であり、Ｒ １１ 及びＲ １２ のうち一方は、Ｈであり、Ｒ １１ 及びＲ １２ のうち他方は、シクロプロピル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はピロリジニルであり、これらの各々は、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、項目１～２７、３４及び４１～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４４）
Ｚが、－ＮＲ １１ Ｒ １２ であり、このとき、－ＮＲ １１ Ｒ １２ は、
である、項目１～２７、３４及び４１～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４５）
Ｚが、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、フェニルであり、前記４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、１つの－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ で任意選択的に置換されており、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４６）
Ｚが、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ６ 、モルホリニル、又はピペラジニルから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、フェニルであり、前記モルホリニル及びピペラジニルは、各々、１つの－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ で任意選択的に置換されている、項目１～２７及び４５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４７）
Ｚが、
である、項目１～２７及び４５～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４８）
Ｚが、４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、前記４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、１～３つのＲ １３ 基で任意選択的に置換されており、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４９）
Ｚが、４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、前記４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、１～２つのＲ １３ 基で任意選択的に置換されており、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、項目１～２７及び４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５０）
前記４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルが、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、このとき、少なくとも１つの環ヘテロ原子は、窒素である、項目１～２７及び４８～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５１）
Ｚが、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、イソインドリニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、又は５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニルであり、これらの各々は、１～３つのＲ １３ 基で任意選択的に置換されている、項目１～２７、４８及び５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５２）
Ｚが、
であり、
式中、
環Ｚ ａ は、４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、前記４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、窒素である１個の環ヘテロ原子を有し、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の追加の環ヘテロ原子を任意選択的に有し、
環Ｚ ａ は、１～３つのＲ １３ 基で任意選択的に置換されている、項目１～２７及び４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５３）
環Ｚ ａ が、１～２つのＲ １３ 基で任意選択的に置換されている、項目５２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５４）
環Ｚ ａ が、
であり、
これらの各々は、１～３つのＲ １３ 基で任意選択的に置換されている、項目５２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５５）
各Ｒ １３ が、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、－ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、Ｃ ６～１０ 単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、又は８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、前記Ｃ ６～１０ 単環式又は縮合二環式アリールは、１～３つのＲ １４ 基で任意選択的に置換されており、前記４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、項目１～２７及び４８～５４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５６）
各Ｒ １３ が、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、－ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、フェニル、オキセタニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、ピリジニル、ピリミジニル、又は１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリルであり、前記フェニルは、１つのＲ １４ 基で任意選択的に置換されている、項目１～２７及び４８～５５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５７）
各Ｒ １４ が、独立して、ハロゲン、Ｃ １～４ アルキル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
前記Ｃ １～４ アルキルは、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されており、
前記５～６員ヘテロアリールは、－ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｓｉ（ＣＨ ３ ） ３ で任意選択的に置換されており、かつＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、項目１～２７及び４８～５６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５８）
Ｒ １４ が、－ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｓｉ（ＣＨ ３ ） ３ で任意選択的に置換されている、イミダゾリルである、項目５７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５９）
各Ｒ ６ が、独立して、Ｈ又はＣ １～４ アルキルである、項目１～２７及び４８～５６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目６０）
各Ｒ ６ が、独立して、Ｈ又はメチルである、項目１～２７及び４８～５６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目６１）
Ｒ １０ が、－ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ －である、項目１～２７及び４８～５６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目６２）
Ｒ ８ が、Ｃ １～５ アルコキシである、項目１～２７及び４８～５６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目６３）
前記化合物が、
からなる群から選択される、項目１、３～５及び７～８のいずれか一項に記載の化合物
又はその薬学的に許容される塩。
（項目６４）
からなる群から選択される化合物
又はその薬学的に許容される塩。
（項目６５）
項目１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含む、医薬組成物。
（項目６６）
１つ以上の追加の治療剤又はその薬学的に許容される塩を更に含む、項目６５に記載の医薬組成物。
（項目６７）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の治療又は予防を必要とする対象におけるその治療又は予防方法であって、治療有効量の項目１～６４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目６５若しくは６６に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
（項目６８）
治療有効量の１つ以上の追加の治療剤又はその薬学的に許容される塩を投与することを更に含む、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記１つ以上の追加の治療剤が、ＨＩＶ用の併用薬物、ＨＩＶを治療する他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫に基づく療法、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレータ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレータ、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレータ、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレータ、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレータ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレータ、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレータ、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレータ、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、及びＨＩＶワクチン、若しくは前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記１つ以上の追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態増強剤、並びにＨＩＶを治療する他の薬物、若しくは前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目６８又は６９に記載の方法。
（項目７１）
前記１つ以上の追加の治療剤が、イスラトラビル、ビクテグラビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、若しくは前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目６８～７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記１つ以上の追加の治療剤が、４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン、ビクテグラビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、若しくは前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目６８～７１のいずれか一項に記載の方法。
Ｉ．定義
以下の説明は、本開示が、特許請求される主題の例示として考慮されるべきであり、添付の特許請求の範囲を、例示される特定の実施形態に限定することを意図したものではない、との理解のもとに行われる。本開示全体を通して使用される見出しは便宜上のものであり、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。いずれかの見出しの下に例示される実施形態を、他のいずれかの見出しの下で例示される実施形態と組み合わせることができる。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、別途文脈で明確に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者などに公知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
本開示で使用する場合、以下の語、句及び記号は、概して、それらが使用されている文脈がそうでないことを示している場合を除き、以下に明らかにされる意味を有することが意図されている。
２つの文字又は記号の間にはないダッシュ（「－」）は、置換基についての結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。化学基の前部又は末端のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュを伴うか又は伴わずに示され得る。構造内の線を横切って引かれた波線は、基の結合点を示す。化学的又は構造的に必要とされない限り、化学基が書かれている又は呼称されている順序によって、方向性が示されている又は含意されているものではない。環の中心から突き出た実線は、その環での置換基の結合点が、いずれの環原子にあってもよいことを示す。例えば、以下の構造におけるＲａは、５個の炭素環原子のいずれに結合していてもよく、又は、窒素環原子に結合した水素がＲａで置き換えられてもよい：
Figure 0007520162000044
「Ｃｕ～ｖ」という接頭辞は、以下の基が、ｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル基」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。同様に、ｘ及びｙが数値範囲である「ｘ～ｙ員」環という用語（例えば、３～１２員ヘテロシクリル」など）は、ｘ～ｙ個（すなわち、３～１２個）の原子を有する環を意味し、これらの原子のうち最大８０％は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐなどのヘテロ原子であってよく、残りの原子は炭素である。
また、特定の一般的に使用される代替的な化学名称を使用する場合もあれば、使用しない場合もある。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などの二価基はまた、それぞれ、「アルキレン」基又は「アルキレニル」基、又はアルキリル基、「アリーレン」基又は「アリーレニル」基、又はアリーリル基と称されてもよい。
「本明細書で開示される化合物」又は「本開示の化合物」又は「本明細書で提供される化合物」又は「本明細書に記載の化合物」は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、及び／又はＶの化合物を指す。また、実施例１～１９５の特定の化合物も含まれる。
本明細書における「約」の値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータそれ自体に関する実施形態を含む（及び説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、「約Ｘ」という用語は、「Ｘ」の説明を含む。
「アルキル」は、非分枝状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～２０アルキル）、１～１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～１２アルキル）、１～８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～８アルキル）、１～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～６アルキル）、１～４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～４アルキル）、１～３個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～３アルキル）、又は１～２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～２アルキル）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルがある。特定の数の炭素を有するアルキル基が化学名によって呼称されている、又は分子式によって同定されているとき、その炭素数を有する全ての位置異性体が包含されることができ、したがって、例えば、「ブチル」には、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）及びｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ３）３）があり、「プロピル」には、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ２）２ＣＨ３）及びイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）２）がある。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素間二重結合を含有しかつ、２～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～２０アルケニル）、２～８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～８アルケニル）、２～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～６アルケニル）、又は２～４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～４アルケニル）、脂肪族基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニル及び１，３－ブタジエニルを含む）がある。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素間三重結合を含有しかつ、２～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～２０アルキニル）、２～８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～８アルキニル）、２～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～６アルキニル）、又は２～４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～４アルキニル）、脂肪族基を指す。「アルキニル」という用語はまた、１つの三重結合と１つの二重結合とを有するアルキニル基も含む。
「アルキレン」は、二価の非分枝状飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキレンは、１～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～２０アルキレン）、１～１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～１２アルキレン）、１～８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～８アルキレン）、１～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～６アルキレン）、１～４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～４アルキレン）、１～３個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～３アルキレン）、又は１～２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～２アルキレン）。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、及びヘキシレンが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキレンは、任意選択的にアルキル基で置換されている。置換アルキレン基として、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）－、及び－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２が挙げられる。
「アルコキシ」は、「アルキル－Ｏ－」基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、及び１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。「ハロアルコキシ」は、先に定義したアルコキシ基を指し、この中で、１つ以上の水素原子は、ハロゲンによって置き換えられている。
「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールであり、その各々は場合により、本明細書で定義されるように、置換されてもよい。アシルの例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル－カルボニル、及びベンゾイルが挙げられる。
「アミド」は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｚ基を指す「Ｃ－アミド」基、及び－ＮＲｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ基を指す「Ｎ－アミド基」の両方を指し、式中、Ｒｙ及びＲｚは独立して、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルからなる群から選択され、その各々は場合により、置換されてもよい。
「アミノ」は、－ＮＲｙＲｚ基を指し、式中、Ｒｙ及びＲｚは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルからなる群から選択され、その各々は場合により、置換されてもよい。
「アリール」は、単環を有する（例えば、単環式）、又は縮合系を含む多環を有する（例えば、二環式又は三環式）、芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０個の環の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ６～２０アリール）、６～１２個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ６～１２アリール）、又は６～１０個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ６～１０アリール）。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを、いかようにも包含せず、かつこのヘテロアリールと重複しない。１個以上のアリール基がヘテロアリール環と縮合している場合、結果として生じる環系はヘテロアリールである。
「シアノ」又は「カルボニトリル」は、－ＣＮ基を指す。
「シクロアルキル」は、縮合した環系、架橋した環系、及びスピロ環系を含む単環又は多環を有する飽和又は部分飽和環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環状基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）、又は３～６個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。
「架橋」は、環上の非隣接原子が、アルキレニル基、１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するアルキレニル基、又は単一のヘテロ原子などの二価置換基によって結合される環縮合を指す。キヌクリジニル及びアドマンタニル（admantanyl）は、架橋環系の例である。
「縮合」という用語は、隣接する環に結合している環を指す。
「スピロ」は、同じ炭素原子において２つの結合によって結合される環置換基を指す。スピロ基の例としては、それぞれ、シクロペンタン及びピペリジンがスピロ置換基である、１，１－ジエチルシクロペンタン、ジメチル－ジオキソラン、及び４－ベンジル－４－メチルピペリジンが挙げられる。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。「ハロアルキル」は、先に定義した非分岐状又は分岐状のアルキル基を指し、この中で、１つ以上の水素原子は、ハロゲンによって置き換えられている。例えば、残基が２つ以上のハロゲンで置換されている場合、結合したハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及されることができる。ジハロアルキル及びトリハロアルキルは、同じハロゲンであってもよいが必ずしもそうではない２個（「ジ」）又は３個（「トリ」）のハロ基で置換されたアルキルを指す。ハロアルキルの例としては、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）及びトリフルオロメチル（－ＣＦ３）がある。
「ヘテロアルキレン」は、ＮＨ、Ｏ、又はＳから選択される１つ、２つ、又は３つのヘテロ原子を有する二価の非分枝状飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキレンは、１～２０個の炭素原子及びＮＨ、Ｏ、及びＳから選択される１つ、２つ、又は３つのヘテロ原子を有する（すなわち、Ｃ１～２０ヘテロアルキレン）、１～８個の炭素原子及びＮＨ、Ｏ、及びＳから選択される１つ、２つ、又は３つのヘテロ原子を有する（すなわち、Ｃ１～８ヘテロアルキレン）、１～６個の炭素原子及びＮＨ、Ｏ、及びＳから選択される１つ、２つ、又は３つのヘテロ原子を有する（すなわち、Ｃ１～６ヘテロアルキレン）、１～４個の炭素原子及びＮＨ、Ｏ、及びＳから選択される１つ、２つ、又は３つのヘテロ原子を有する（すなわち、Ｃ１～４ヘテロアルキレン）、１～３個の炭素原子及びＮＨ、Ｏ、及びＳから選択される１つ、２つ、又は３つのヘテロ原子を有する（すなわち、Ｃ１～３ヘテロアルキレン）、又は、１～２個の炭素原子及びＮＨ、Ｏ、及びＳから選択される１つ、２つ、又は３つのヘテロ原子を有する（すなわち、Ｃ１～３ヘテロアルキレン）。例えば、－ＣＨ２Ｏ－は、Ｃ１ヘテロアルキレンであり、－ＣＨ２ＳＣＨ２－は、Ｃ２ヘテロアルキレンである。ヘテロアルキレン基の例として、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＳＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－、及び－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキレンは、任意選択的にアルキル基で置換されている。置換ヘテロアルキレン基の例として、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｓ－、－ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＳＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－、－ＣＨ２ＳＣ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）－、及び－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＮＨ－が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する、単環、多環、又は縮合多環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１～２０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ１～２０ヘテロアリール）、３～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロアリール）、又は３～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～８ヘテロアリール）を含み、かつ、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例には、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、及びピラゾリルが含まれる。ヘテロアリールは、先に定義したようにアリールを包含せず、かつアリールと重複しない。
「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する非芳香族環状アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、特に指示がない限り、飽和又は部分的に飽和されている環を指す。例えば、いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、特定された場合に部分的に飽和された環を指す。「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）を含む。ヘテロシクリルは、単環又は多環であってもよく、多環は、縮合、架橋、又はスピロであってもよい。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、２～２０個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ２～２０ヘテロシクリル）、２～１２個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ２～１２ヘテロシクリル）、２～１０個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ２～１０ヘテロシクリル）、２～８個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ２～８ヘテロシクリル）、３～１２個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロシクリル）、３～８個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ３～８ヘテロシクリル）、又は３～６個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ３～６ヘテロシクリル）；独立して窒素、硫黄又は酸素から選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、及びモルホリニルが挙げられる。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」という用語は、１つ以上の（例えば、１つ又は２つの）４～１０員の環状部分を有するヘテロシクリルの２つの非隣接原子において、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子と接続した４～１０員の環状部分を指す。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」は、二環式環系及び三環式環系を含む。本明細書で使用される場合、「スピロヘテロシクリル」という用語は、３～１０員のヘテロシクリルが１つ以上の追加の環を有する環系を指し、１つ以上の追加の環は、３～１０員のシクロアルキル又は３～１０員のヘテロシクリルであり、１つ以上の追加の環の単一の原子はまた、３～１０員のヘテロシクリルの原子である。スピロヘテロシクリルの例としては、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル、及び６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどの二環式環系及び三環式環系がある。本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、及び「複素環式環」という用語は互換的に使用される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、オキソ基で置換されている。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。
「オキソ」は、（＝Ｏ）基又は（Ｏ）基を指す。
「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ基を指し、式中、Ｒｃは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、及びトルエンスルホニルである。
本明細書で使用される場合、「２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン」は、次の構造を有する。
Figure 0007520162000045
本明細書で使用される場合、「２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン」は、次の構造を有する。
Figure 0007520162000046
本明細書で使用される場合、「２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン」は、次の構造を有する。
Figure 0007520162000047
本明細書で使用される場合、「１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン」は、次の構造を有する。
Figure 0007520162000048
本明細書で使用される場合、「２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン」は、次の構造を有する。
Figure 0007520162000049
本明細書で使用される場合、「１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン」は、次の構造を有する。
Figure 0007520162000050
本明細書で使用される場合、「５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン」は、次の構造を有する。
Figure 0007520162000051
本明細書で使用される場合、「２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン」は、次の構造を有する。
Figure 0007520162000052
本明細書で使用される場合、「１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール」は、次の構造を有する。
Figure 0007520162000053
基の図解が単一の結合窒素原子で終端する場合は常に、その基は、特に指示がない限り、－ＮＨ基を表す。同様に、特に明記しない限り、水素原子（複数可）は、当業者の知識を考慮して、原子価を完全にするか、又は安定性を提供するために必要な場合に暗示され、存在すると見なされる。
「任意選択的な」又は「任意選択的に」という用語は、その後に説明される事象又は状況が発生しても発生しなくてもよいこと、及び当該事象又は状況が発生する場合と当該事象又は状況がない場合とをその説明が含むことを意味する。また、「任意選択的に置換された」という用語は、指定された原子又は基の上のいずれか１つ以上の水素原子が、水素以外の部分によって置き換えられてもよく、又は置き換えられていなくてもよいことを意味する。
「置換された」という用語は、指定された原子又は基の上のいずれかの１つ以上の水素原子が水素以外の１つ以上の置換基で置き換えられることを意味し、但し、指定された原子の正常な原子価が超過されないことを条件とする。１つ以上の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアナート、チオール、チオン、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。無限に付加された更なる置換基で置換基を定義することによって得られるポリマー又は同様の不定構造（例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、置換アルキル自体が置換アリール基で置換されており、これが置換ヘテロアルキル基で更に置換されている、置換アリールなど）は、本明細書に含めることを意図するものではない。別段に記載しない限り、本明細書に説明する化合物における連続置換の最大数は３である。例えば、置換アリール基の、２つの他の置換アリール基による連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、先の定義は、許容不可能な置換パターン（例えば、２つの隣接する酸素環原子を有する５個のフッ素又はヘテロアリール基で置換されたメチル）を含むことを意図するものではない。このような許容不可能な置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用されるとき、「置換された」という用語は、本明細書で定義される他の化学基を説明することができる。例えば、「置換アリール」という用語は、「アルキルアリール」を含むが、これらに限定されない。別段の指定がない限り、基が任意選択的に置換されたものとして説明されている場合、基のいかなる置換基もそれ自体が非置換である。
いくつかの実施形態では、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリールは、環原子上に置換基を有する、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールを含み、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールは、化合物の残部に結合している。例えば、以下の部分では、シクロプロピルは、メチル基で置換されている：
Figure 0007520162000054
本明細書に開示される実施形態の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－として、又はアミノ酸については（Ｄ）－若しくは（Ｌ）－として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。本開示は、全てのそのような可能な異性体、並びにそれらのラセミ体形態及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性な（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製されても、従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化を使用して分割されてもよい。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（high pressure liquid chromatography、ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物）の分割を含む。本明細書に記載の化合物が、オレフィン性二重結合、又は他の幾何学的不斉中心を含有するとき、かつ別段特定されない限り、これらの化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体形態もまた含まれることが意図される。化合物がそれらのキラル形態で表される場合、実施形態は、特定のジアステレオマー的又は鏡像異性的に濃縮された形態を包含するが、これらに限定されないことが理解される。キラリティが特定されていないが存在する場合、実施形態は、特定のジアステレオマー的若しくは鏡像異性的に濃縮された形態、又はそのような化合物のラセミ若しくはスカレミック混合物のうちのいずれかを対象とすることが理解される。本明細書で使用される場合、「スカレミック混合物」は、１：１以外の比での立体異性体の混合物である。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されているが、互換的ではない、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体及びこれらの混合物を意図し、その分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。１：１以外の比の鏡像異性体の混合物は、「スカレミック」混合物である。
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。
「互変異性体」は、分子の一方の原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本開示は、本明細書で提供される任意の化合物の互変異性体を含む。
本明細書で提供される化合物の一部は、互変異性異性体（tautomeric isomer）として存在する。互変異性異性体は互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体との平衡状態で存在してもよい。どの互変異性体が示されているかに関係なく、かつ互変異性体間の平衡の性質に関係なく、化合物は、アミド及びイミド酸互変異性体の両方を含むことが当業者によって理解される。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。本明細書で提供される化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書で提供される化合物の水和物も提供される。
本明細書で提供されるいかなる式又は構造はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって交換されていることを除き、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物へと組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体があるが、これらに限定されない。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものであり、これもまた本明細書で提供される。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、ポジトロン断層撮影法（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）などの検出技術又は撮像技術において、又は患者の放射線治療において有用であり得る。
本開示はまた、炭素原子に結合した１～ｎ個の水素が重水素によって交換され、ｎが分子中の水素の数である、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩａの化合物も含む。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の上昇を呈し、したがって、哺乳動物、特にヒトに投与されると、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩａのいかなる化合物の半減期も延長するのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素が重水素によって交換された出発材料を採用することによって合成される。
本開示の重水素標識又は重水素置換治療用化合物は、吸収、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関する改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の延長、薬用量必要条件の低減及び／又は治療指数の改善をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの試験において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、スキーム又は以下に説明される例及び調製において開示される手順を実施することによって調製することができる。この文脈における重水素は、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩａの化合物における置換基とみなされることが理解される。
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。別段に記載がない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は、水素の自然存在比の同位体組成でその水素を有すると理解される。これ故に、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定されるいかなる原子も、重水素を表すことを意味する。
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基及び、／若しくはカルボキシル基又はそれと同様の基の存在によって、酸性塩及び／又は塩基性塩を形成することができる。
与えられた化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、与えられた化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的に又は他の点で所望ではないというものではない塩を指す。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、単なる例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩がある。有機塩基に由来する塩としては、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、モノ、ジ又はトリシクロアルキルアミン、モノ、ジ又はトリアリールアミン、又は混合アミンなどの、第１級、第２級、及び第３級アミンの塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミンの具体例としては、単なる例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジンなどが挙げられる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製され得る。無機酸に由来する塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などがある。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌薬及び抗真菌剤、等張剤、並びに吸収遅延剤などがある。医薬として活性のある物質のためのこのような媒体及び作用薬の使用は、当技術分野において周知である。いかなる従来の媒体又は作用薬も有効成分と不適合でない限り、治療用組成物におけるその使用が企図される。補足的な有効成分もまた、組成物内へと組み込むことができる。
「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を含む有益な結果又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な又は望ましい臨床結果は、以下のうちの１つ以上を含むことができる。すなわち、ａ）疾患又は容態を阻害すること（すなわち、疾患又は容態から結果として生じる１つ以上の症状を低下させること、及び／又は疾患又は容態の程度を減衰させること）、ｂ）疾患又は容態と関係する１つ以上の臨床症状の発症を遅滞又は阻止すること（すなわち、疾患又は容態を安定化すること、疾患又は容態の悪化又は進行を予防する又は遅滞させること、及び／又は疾患又は容態の拡散（すなわち、転移）を予防する又は遅滞させること）、並びに／又は、ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと（すなわち、疾患状態を改善すること、疾患又は容態の部分寛解若しくは完全寛解を提供すること、別の薬品の効果を増強すること、疾患の進行を遅滞させること、生活の質を高めること、及び／又は生存を延長させること、である。
「予防」又は「予防すること」は、疾患又は状態の臨床症状を発症させない、疾患又は状態のあらゆる治療を意味する。いくつかの実施形態では、化合物は、リスクがあるか、又は疾患若しくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与され得る。
「対象」は、治療、観察、又は実験の目的であったことがあるか、又は目的となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に説明する方法は、ヒトの療法及び／又は獣医学への応用において有用であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。一実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書に説明する化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物の「治療有効量」又は「有効量」という用語は、対象へ投与すると治療をもたらして、症状の改善又は疾患の進行の遅滞などの治療上の利益を提供するのに充分な量を意味する。例えば、治療有効量は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の活性化に応答して疾患又は容態の症状を低下させるのに充分な量であってもよい。治療有効量は、対象、治療される疾患又は容態、対象の体重及び齢、疾患又は容態の重症度、及び投与様式に応じて変えてもよく、当業者によって容易に判断することができる。
ＩＩ．化合物
一態様では、本明細書で提供されるのは、式Ｉ、
Figure 0007520162000055
の化合物であって、
式中、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
各Ｒ５は、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
Ｒ１は、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、このとき、Ｃ１～８アルキル及びＣ３～７単環式シクロアルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキル、３～４員単環式ヘテロシクリル、５～７員単環式ヘテロシクリル、又は５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルを形成し、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキル、３～７員単環式ヘテロシクリル、及び５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、各々、１～５つのＲ１６基で任意選択的に置換されており、
このとき、３～４員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有し、
このとき、５～７員単環式ヘテロシクリル及び５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ１６は、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、このとき、Ｃ１～８アルキル及びＣ３～７単環式シクロアルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
Ｒ４は、フェニル、５～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリル、又は９～１２員縮合三環式ヘテロアリールであり、
このとき、フェニル、５～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリル、及び９～１２員縮合三環式ヘテロアリールは、各々、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されており、
このとき、５～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリル、及び９～１２員縮合三環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ４ａは、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６であり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、又は、
１～３つのＲ４ａ基のうち２つのＲ４ａは、同じ炭素に結合しており、２つのＲ４ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキルを形成し、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルであり、
このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル及びＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、又は
両方のＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ又は同じであっても異なっていてもよいＣ１～８アルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ８は、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８アルコキシ、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は４～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、Ｃ１～８アルキル及びＣ１～８アルコキシは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び４～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び４～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ１０は、同じであっても異なっていてもよいＣ１～４アルキレンであり、
環Ａは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～６員単環式ヘテロシクリル又は５～６員単環式ヘテロアリールを形成し、このとき、５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、１つのＺ基で置換されており、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
Ｚは、
ｉ）オキソ、
ｉｉ）－ＯＨ、
ｉｉｉ）－ＣＮ、
ｉｖ）Ｃ１～５アルキルであって、このとき、Ｃ１～５アルキルは、－ＯＨ及びＣ１～４アルコキシから選択される１つの基で置換されており、このとき、Ｃ１～５アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、及び－ＣＮから独立して選択される、１～２つの基で任意選択的に更に置換されている、Ｃ１～５アルキル、
ｖ）Ｃ６～８アルキルであって、このとき、Ｃ６～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、Ｃ６～８アルキル、
ｖｉ）－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４であって、
このとき、Ｚ１は、Ｃ２～６アルキニレンであり、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｚ２及びＺ３は、各々独立して、Ｃ３～７単環式シクロアルキレン、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキレン、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
このとき、Ｚ４は、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４、
ｖｉｉ）Ｃ３～７単環式シクロアルキルであって、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、
ｖｉｉｉ）－Ｓ（Ｃ１～８アルキル）であって、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、－Ｓ（Ｃ１～８アルキル）、
ｉｘ）－ＮＲ１１Ｒ１２であって、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈ又はＣ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
このとき、各Ｃ１～８アルキルは、１～３つのＲ１７基で置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、－ＮＲ１１Ｒ１２、
ｘ）Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリールであって、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ６Ｒ６、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、及び－ＮＲ６Ｒ６から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、
ｘｉ）４～６員単環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、４～６員単環式ヘテロシクリル、
ｘｉｉ）８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、
ｘｉｉｉ）５～６員単環式ヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、５～６員単環式ヘテロアリール、
ｘｉｖ）８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は、
ｘｖ）７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
各Ｒ１７は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
このとき、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ１３は、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
このとき、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、１～３つのＲ１４基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｃ１～３アルキルで任意選択的に置換されており、このとき、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＲ１０Ｓｉ（Ｒ１５）３で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ１５は、独立して、同じであっても異なっていてもよいＣ１～３アルキルであり、
ｎは、０、１、２、又は３である、化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物、
Figure 0007520162000056
又はその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
各Ｒ５は、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
Ｒ１は、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～８アルキル、又はＣ３～７単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキル及びＣ３～７単環式シクロアルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキル又は５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキルを形成し、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル及び５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキルは、各々、１～５つのＲ１６ａ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ１６ａは、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～７単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキル及びＣ３～７単環式シクロアルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
Ｒ４は、フェニル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリルであり、
このとき、フェニル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリルは、各々、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されており、
このとき、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ４ａは、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６であり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
１～３つのＲ４ａ基のうち２つのＲ４ａは、同じ炭素に結合しており、２つのＲ４ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキルを形成し、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、又はＣ３～７単環式シクロアルキルであり、
このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ又は同じであっても異なっていてもよいＣ１～８アルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ８は、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～８アルキル、又はＣ１～８アルコキシであり、
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１～８アルキル又はＣ３～７単環式シクロアルキルであり、
このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ１０は、同じであっても異なっていてもよいＣ１～４アルキレンであり、
環Ａは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～６員単環式ヘテロシクリル又は５～６員単環式ヘテロアリールを形成し、このとき、５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、１つのＺ基で置換されており、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
Ｚは、
ｉ）オキソ、
ｉｉ）－ＯＨ、
ｉｉｉ）－ＣＮ、
ｉｖ）Ｃ１～５アルキルであって、このとき、Ｃ１～５アルキルは、－ＯＨ及びＣ１～４アルコキシから選択される１つの基で置換されており、このとき、Ｃ１～５アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、及び－ＣＮから独立して選択される、１～２つの基で任意選択的に更に置換されている、Ｃ１～５アルキル、
ｖ）Ｃ６～８アルキルであって、このとき、Ｃ６～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、Ｃ６～８アルキル、
ｖｉ）－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４であって、
このとき、Ｚ１は、Ｃ２～６アルキニレンであり、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｚ２は、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、又は５～６員単環式ヘテロアリーレンであり、このとき、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリレン及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
このとき、Ｚ３は、５～６員単環式ヘテロシクリレン又は５～６員単環式ヘテロアリーレンであり、
このとき、５～６員単環式ヘテロシクリレン及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、５～６員単環式ヘテロシクリレン及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
このとき、Ｚ４は、５～６員単環式ヘテロシクリル又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有するもの、
ｖｉｉ）Ｃ３～７単環式シクロアルキルであって、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４、
ｖｉｉｉ）－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）であって、このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、
ｉｘ）－ＮＲ１１Ｒ１２であって、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈ又はＣ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、各Ｃ１～８アルキルは、１～３つのＲ１７ａ基で置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、－ＮＲ１１Ｒ１２、
ｘ）Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリールであって、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ６Ｒ６、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、及び－ＮＲ６Ｒ６から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、
ｘｉ）４～６員単環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、４～６員単環式ヘテロシクリル、
ｘｉｉ）８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、
ｘｉｉｉ）５～６員単環式ヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、５～６員単環式ヘテロアリール、
ｘｉｖ）８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであって、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は、
ｘｖ）７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
各Ｒ１７ａは、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ１３は、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、又は８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、
このとき、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、各々、１～３つのＲ１４基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｃ１～３アルキルで任意選択的に置換されており、このとき、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＲ１０Ｓｉ（Ｒ１５）３で任意選択的に置換されており、
各Ｒ１５は、独立して、同じであっても異なっていてもよいＣ１～３アルキルであり、
ｎは、０、１、２、又は３である。
式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２、又は３である。式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ｎは０である。式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ｎは３である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物、
Figure 0007520162000057
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、又はＩＩの化合物は、式ＩＩａの化合物、
Figure 0007520162000058
又はその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうち一方はＨであり、Ｒ２及びＲ３のうち他方はＣ１～３アルキルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうち一方はＨであり、Ｒ２及びＲ３のうち他方はメチルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうち一方はＨであり、Ｒ２及びＲ３のうち他方はエチルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうち一方はＨであり、Ｒ２及びＲ３のうち他方はプロピルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３のうち一方はＨであり、Ｒ２及びＲ３のうち他方はイソプロピルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、両方のＲ２及びＲ３はＨである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ５は、同じであっても異なっていてもよいハロゲンである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、クロロ、フルオロ、又はブロモである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ５は、フルオロである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、２つのＲ５は、フルオロである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ５は、フルオロである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキル、３～４員単環式ヘテロシクリル、５～７員単環式ヘテロシクリル、又は５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルを形成し、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキル、３～７員単環式ヘテロシクリル、及び５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、各々、１～５つのＲ１６基で任意選択的に置換されており、
このとき、３～４員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有し、
このとき、５～７員単環式ヘテロシクリル及び５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキル又は５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキルを形成し、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル及び５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキルは、各々、１～５つのＲ１６ａ基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、シクロヘキシル又は６～７員縮合又は架橋二環式シクロアルキルを形成し、このとき、シクロヘキシル及び６～７員縮合又は架橋二環式シクロアルキルは、各々、１～５つのハロゲンで任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキルを形成し、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、１～５つのＲ１６基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキルを形成し、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、１～５つのＲ１６ａ基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキルを形成し、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、１～５つのＲ１６基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキルを形成し、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、１～５つのＲ１６ａ基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキルを形成し、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～８アルキルから独立して選択される、１～５つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキルを形成し、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、１～５つのハロゲンで置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキルを形成し、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、１～５つのフルオロで置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、シクロペンチルを形成し、このとき、シクロペンチルは、１～５つのフルオロで置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキルを形成する。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成し、このとき、シクロヘキシルは、１～５つのハロゲンで任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成し、このとき、シクロヘキシルは、１～５つのハロゲンで置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成し、このとき、シクロヘキシルは、１～４つのハロゲンで置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、シクロヘキシルを形成し、このとき、シクロヘキシルは、１～５つのフルオロで置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキルを形成し、このとき、５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキルは、１～５つのＲ１６基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキルを形成し、このとき、５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキルは、１～５つのＲ１６ａ基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキルを形成し、このとき、５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～８アルキルから独立して選択される、１～５つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキルを形成し、このとき、５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキルは、１～５つのハロゲンで置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキルを形成し、このとき、５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキルは、１～４つのハロゲンで置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキルを形成し、このとき、５～９員縮合又は架橋二環式シクロアルキルは、１～５つのフルオロで置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、６～８員縮合又は架橋二環式シクロアルキルを形成し、このとき、６～８員縮合又は架橋二環式シクロアルキルは、１～５つのフルオロで置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、６員縮合又は架橋二環式シクロアルキルを形成し、このとき、６員縮合又は架橋二環式シクロアルキルは、１～５つのフルオロで置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、７員縮合又は架橋二環式シクロアルキルを形成し、このとき、７員縮合又は架橋二環式シクロアルキルは、１～５つのフルオロで置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、６～７員縮合又は架橋二環式シクロアルキルを形成し、このとき、６～７員縮合又は架橋二環式シクロアルキルは、１～５つのハロゲンで任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、６～７員縮合又は架橋二環式シクロアルキルを形成し、このとき、６～７員縮合又は架橋二環式シクロアルキルは、１～５つのハロゲンで置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、６～７員縮合又は架橋二環式シクロアルキルを形成し、このとき、６～７員縮合又は架橋二環式シクロアルキルは、１～４つのハロゲンで置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、６～７員縮合又は架橋二環式シクロアルキルを形成し、このとき、６～７員縮合又は架橋二環式シクロアルキルは、１～３つのハロゲンで置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、６～７員縮合又は架橋二環式シクロアルキルを形成し、このとき、６～７員縮合又は架橋二環式シクロアルキルは、１～３つのフルオロで置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、３～４員単環式ヘテロシクリルを形成し、このとき、３～４員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有し、１～５つのＲ１６基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、３～４員単環式ヘテロシクリルを形成し、このとき、３～４員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有し、１～５つのＲ１６ａ基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、３～４員単環式ヘテロシクリルを形成し、このとき、３～４員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有し、１～５つのＲ１６基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、３～４員単環式ヘテロシクリルを形成し、このとき、３～４員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有し、１～５つのＲ１６ａ基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有する３～４員単環式ヘテロシクリルを形成する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～７員単環式ヘテロシクリルを形成し、このとき、５～７員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～５つのＲ１６基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～７員単環式ヘテロシクリルを形成し、このとき、５～７員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～５つのＲ１６ａ基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～７員単環式ヘテロシクリルを形成し、このとき、５～７員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～５つのＲ１６基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～７員単環式ヘテロシクリルを形成し、このとき、５～７員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～５つのＲ１６ａ基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する５～７員単環式ヘテロシクリルを形成する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルを形成し、このとき、５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～５つのＲ１６基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルを形成し、このとき、５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～５つのＲ１６ａ基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルを形成し、このとき、５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～５つのＲ１６基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルを形成し、このとき、５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～５つのＲ１６ａ基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、５～９員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルを形成する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、
Figure 0007520162000059
であり、
これらの各々は、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～５つの基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、
Figure 0007520162000060
であり、
これらの各々は、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～４つの基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、シクロヘキシル、
Figure 0007520162000061
であり、
これらの各々は、１～５つのハロゲンで任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｂは、シクロヘキシル、
Figure 0007520162000062
であり、
これらの各々は、１～５つのフルオロで任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ１６は、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、このとき、Ｃ１～８アルキル及びＣ３～７単環式シクロアルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ１６ａは、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～７単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキル及びＣ３～７単環式シクロアルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Figure 0007520162000063
は、
Figure 0007520162000064
Figure 0007520162000065
である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Figure 0007520162000066
は、
Figure 0007520162000067
である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、このとき、Ｃ１～８アルキル及びＣ３～７単環式シクロアルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～８アルキル、又はＣ３～７単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキル及びＣ３～７単環式シクロアルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＮである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロロ、フルオロ、又はブロモである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～８アルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキルであり、このとき、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｃ１～４アルキルは、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～８アルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキルであり、このとき、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｃ１～４アルキルは、１～３つのハロゲンで置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキルであり、このとき、Ｃ１～３アルキルは、１～３つのハロゲンで置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキルであり、このとき、Ｃ１～３アルキルは、１～３つのフルオロで置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１～３つのフルオロで置換されているメチルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１～３つのフルオロで置換されているエチルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨＦ２又は－ＣＦ３である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～８アルキルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲ６Ｒ６である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル、５～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリル、又は９～１２員縮合三環式ヘテロアリールであり、
このとき、フェニル、５～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリル、及び９～１２員縮合三環式ヘテロアリールは、各々、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されており、
このとき、５～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリル、及び９～１２員縮合三環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリルであり、
このとき、フェニル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリルは、各々、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されており、
このとき、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル又は９～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであり、このとき、フェニル及び９～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、各々、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されており、このとき、９～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニルであり、このとき、フェニルは、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニルであり、このとき、フェニルは、１～３つのＲ４ａ基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、５～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、５～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、５～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、５～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ４ａ基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、５～６員単環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、５～６員単環式ヘテロアリールであり、このとき、５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、５～６員単環式ヘテロアリールであり、このとき、５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ４ａ基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、５～６員単環式ヘテロアリールである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであり、このとき、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであり、このとき、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ４ａ基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、９～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであり、このとき、９～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、９～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであり、このとき、９～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ４ａ基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、９～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、このとき、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、このとき、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ４ａ基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリルであり、このとき、９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリルであり、このとき、９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ４ａ基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、９～１２員縮合三環式ヘテロアリールであり、このとき、９～１２員縮合三環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、９～１２員縮合三環式ヘテロアリールであり、このとき、９～１２員縮合三環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ４ａ基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、９～１２員縮合三環式ヘテロアリールである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 0007520162000068
であり、
これらの各々は、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 0007520162000069
であり、
これらの各々は、１～３つのＲ４ａ基で置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 0007520162000070
であり、
これらの各々は、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 0007520162000071
であり、
これらの各々は、１～３つのＲ４ａ基で置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 0007520162000072
であり、
１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 0007520162000073
であり、
１～３つのＲ４ａ基で置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ４ａは、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６であり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、又は、１～３つのＲ４ａ基のうち２つのＲ４ａは、同じ炭素に結合しており、２つのＲ４ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキルを形成する。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ４ａは、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６であり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、又は、１～３つのＲ４ａ基のうち２つのＲ４ａは、同じ炭素に結合しており、２つのＲ４ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキルを形成する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ４ａは、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６であり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ４ａは、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６であり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ４ａは、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～８アルキル、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、オキソである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つのＲ４ａは、オキソである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、－ＯＨである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、ハロゲンである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、フルオロ又はクロロである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つのＲ４ａは、フルオロである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つのＲ４ａは、クロロである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、－ＣＮである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つのＲ４ａは、－ＣＮである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、Ｃ１～８アルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、Ｃ１～８アルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、Ｃ１～８アルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、Ｃ１～４アルキルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、メチルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、Ｃ１～８アルコキシである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、－ＮＲ６Ｒ６である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、－ＮＨ２である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つのＲ４ａは、－ＮＨ２である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つのＲ４ａは、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つのＲ４ａは、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つのＲ４ａは、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つのＲ４ａは、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つのＲ４ａは、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ３～５シクロアルキル）である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つのＲ４ａは、－ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ＮＲ６Ｒ６である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４ａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つのＲ４ａは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１～３つのＲ４ａ基のうち２つのＲ４ａは、同じ炭素に結合しており、２つのＲ４ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキルを形成する。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１～３つのＲ４ａ基のうち２つのＲ４ａは、同じ炭素に結合しており、２つのＲ４ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～５単環式シクロアルキルを形成する。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１～３つのＲ４ａ基のうち２つのＲ４ａは、同じ炭素に結合しており、２つのＲ４ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルを形成する。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１～３つのＲ４ａ基のうち２つのＲ４ａは、同じ炭素に結合しており、２つのＲ４ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されており、それらは次のものである。
Figure 0007520162000074
Figure 0007520162000075
Figure 0007520162000076
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されており、それらは次のものである。
Figure 0007520162000077
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されており、それらは次のものである。
Figure 0007520162000078
Figure 0007520162000079
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、４～６員単環式ヘテロシクリルであり、
このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル及びＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、又は
両方のＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、４～６員単環式ヘテロシクリルを形成する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、又はＣ３～７単環式シクロアルキルであり、
このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、Ｈ又はＣ１～４アルキルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、Ｈ又はメチルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ６は、Ｈである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ６は、Ｃ１～８アルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ６は、Ｃ１～８アルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ６は、Ｃ１～８アルキルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ６は、Ｃ１～４アルキルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ６は、メチルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ６は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ６は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ６は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ６は、４～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ６は、４～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ６は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、４～６員単環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、両方のＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、４～６員単環式ヘテロシクリルを形成する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、Ｈ又は同じであっても異なっていてもよいＣ１～８アルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、Ｈ又は同じであっても異なっていてもよいＣ１～４アルキルであり、このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、Ｈ又は同じであっても異なっていてもよいＣ１～３アルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ７は、Ｈである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ７は、同じであっても異なっていてもよいＣ１～８アルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ７は、同じであっても異なっていてもよいＣ１～８アルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ７は、同じであっても異なっていてもよいＣ１～８アルキルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ７は、同じであっても異なっていてもよいＣ１～４アルキルであり、このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ７は、同じであっても異なっていてもよいＣ１～４アルキルであり、このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ７は、同じであっても異なっていてもよいＣ１～４アルキルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ７は、同じであっても異なっていてもよいＣ１～３アルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８アルコキシ、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は４～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、Ｃ１～８アルキル及びＣ１～８アルコキシは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び４～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び４～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～８アルキル、又はＣ１～８アルコキシである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、－ＯＨである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、Ｃ１～８アルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、Ｃ１～８アルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、Ｃ１～８アルキルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、Ｃ１～４アルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、Ｃ１～８アルコキシであり、このとき、Ｃ１～８アルコキシは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、Ｃ１～８アルコキシであり、このとき、Ｃ１～８アルコキシは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、Ｃ１～８アルコキシである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、Ｃ１～５アルコキシであり、このとき、Ｃ１～５アルコキシは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、Ｃ１～５アルコキシであり、このとき、Ｃ１～５アルコキシは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、Ｃ１～５アルコキシである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、４～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、４～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、４～６員単環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、４～６員単環式ヘテロアリールであり、このとき、４～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、４～６員単環式ヘテロアリールであり、このとき、４～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ８は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、４～６員単環式ヘテロアリールである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立して、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立して、Ｃ１～８アルキル又はＣ３～７単環式シクロアルキルであり、
このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立して、Ｃ１～３アルキル又はＣ３～５単環式シクロアルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ９は、Ｃ１～８アルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ９は、Ｃ１～８アルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ９は、Ｃ１～８アルキルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ９は、Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ９は、Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ９は、Ｃ１～４アルキルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ９は、Ｃ１～３アルキルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ９は、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つのＲ９は、メチルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つのＲ９は、エチルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つのＲ９は、プロピルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つのＲ９は、イソプロピルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ９は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ９は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ９は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ９は、Ｃ３～５単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ３～５単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ９は、Ｃ３～５単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ３～５単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ９は、Ｃ３～５単環式シクロアルキルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つのＲ９は、シクロプロピルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ９は、４～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ９は、４～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ９は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、４～６員単環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ９は、５～６員単環式ヘテロアリールであり、このとき、５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ９は、５～６員単環式ヘテロアリールであり、このとき、５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ９は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、５～６員単環式ヘテロアリールである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、同じであっても異なっていてもよいＣ１～４アルキレンである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、又はイソブチレンである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＣＨ（ＣＨ３）２－である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ａは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～６員単環式ヘテロシクリル又は５～６員単環式ヘテロアリールを形成し、このとき、５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、１つのＺ基で置換されており、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ａは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～６員単環式ヘテロシクリル又は５～６員単環式ヘテロアリールを形成し、このとき、５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、１つのＺ基で置換されており、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、このとき、１つ又は２つの環ヘテロ原子は、窒素である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ａは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～６員単環式ヘテロシクリルを形成し、このとき、５～６員単環式ヘテロシクリルは、１つのＺ基で置換されており、かつＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ａは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～６員単環式ヘテロシクリルを形成し、このとき、５～６員単環式ヘテロシクリルは、１つのＺ基で置換されており、かつＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、このとき、１つ又は２つの環ヘテロ原子は、窒素である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ａは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～６員単環式ヘテロアリールを形成し、このとき、５～６員単環式ヘテロアリールは、１つのＺ基で置換されており、かつＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ａは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～６員単環式ヘテロアリールを形成し、このとき、５～６員単環式ヘテロアリールは、１つのＺ基で置換されており、かつＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、このとき、１つ又は２つの環ヘテロ原子は、窒素である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Figure 0007520162000080
は、
Figure 0007520162000081
である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Figure 0007520162000082
は、
Figure 0007520162000083
である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、
ｉ）オキソ、
ｉｉ）－ＯＨ、
ｉｉｉ）－ＣＮ、
ｉｖ）Ｃ１～５アルキルであって、このとき、Ｃ１～５アルキルは、－ＯＨ及びＣ１～４アルコキシから選択される１つの基で置換されており、このとき、Ｃ１～５アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、及び－ＣＮから独立して選択される、１～２つの基で任意選択的に更に置換されている、Ｃ１～５アルキル、
ｖ）Ｃ６～８アルキルであって、このとき、Ｃ６～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、Ｃ６～８アルキル、
ｖｉ）－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４であって、
このとき、Ｚ１は、Ｃ２～６アルキニレンであり、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｚ２及びＺ３は、各々独立して、Ｃ３～７単環式シクロアルキレン、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキレン、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
このとき、Ｚ４は、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４、
ｖｉｉ）Ｃ３～７単環式シクロアルキルであって、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、
ｖｉｉｉ）－Ｓ（Ｃ１～８アルキル）であって、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、－Ｓ（Ｃ１～８アルキル）、
ｉｘ）－ＮＲ１１Ｒ１２であって、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈ又はＣ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
このとき、各Ｃ１～８アルキルは、１～３つのＲ１７基で置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、－ＮＲ１１Ｒ１２、
ｘ）Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリールであって、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ６Ｒ６、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、及び－ＮＲ６Ｒ６から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、
ｘｉ）４～６員単環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、４～６員単環式ヘテロシクリル、
ｘｉｉ）８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、
ｘｉｉｉ）５～６員単環式ヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、５～６員単環式ヘテロアリール、
ｘｉｖ）８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は、
ｘｖ）７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、
ｉ）オキソ、
ｉｉ）－ＯＨ、
ｉｉｉ）－ＣＮ、
ｉｖ）Ｃ１～５アルキルであって、このとき、Ｃ１～５アルキルは、－ＯＨ及びＣ１～４アルコキシから選択される１つの基で置換されており、このとき、Ｃ１～５アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、及び－ＣＮから独立して選択される、１～２つの基で任意選択的に更に置換されている、Ｃ１～５アルキル、
ｖ）Ｃ６～８アルキルであって、このとき、Ｃ６～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、Ｃ６～８アルキル、
ｖｉ）－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４であって、
このとき、Ｚ１は、Ｃ２～６アルキニレンであり、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｚ２は、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、又は５～６員単環式ヘテロアリーレンであり、このとき、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリレン及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
このとき、Ｚ３は、５～６員単環式ヘテロシクリレン又は５～６員単環式ヘテロアリーレンであり、
このとき、５～６員単環式ヘテロシクリレン及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリレン及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
このとき、Ｚ４は、５～６員単環式ヘテロシクリル又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４、
ｖｉｉ）Ｃ３～７単環式シクロアルキルであって、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、
ｖｉｉｉ）－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）であって、このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、
ｉｘ）－ＮＲ１１Ｒ１２であって、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈ又はＣ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、各Ｃ１～８アルキルは、１～３つのＲ１７ａ基で置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、－ＮＲ１１Ｒ１２、
ｘ）Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリールであって、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ６Ｒ６、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、及び－ＮＲ６Ｒ６から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、
ｘｉ）４～６員単環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、４～６員単環式ヘテロシクリル、
ｘｉｉ）８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、
ｘｉｉｉ）５～６員単環式ヘテロアリールであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、５～６員単環式ヘテロアリール、
ｘｉｖ）８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであって、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は、
ｘｖ）７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、オキソである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＯＨ又は－ＣＮである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＯＨである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＣＮである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１～５アルキルであり、このとき、Ｃ１～５アルキルは、－ＯＨ及びＣ１～４アルコキシから選択される１つの基で置換されており、このとき、Ｃ１～５アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、及び－ＣＮから独立して選択される、１～２つの基で任意選択的に更に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１～５アルキルであり、このとき、Ｃ１～５アルキルは、－ＯＨ及びＣ１～４アルコキシから選択される１つの基で置換されており、このとき、Ｃ１～５アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、及び－ＣＮから独立して選択される、１～２つの基で更に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１～５アルキルであり、このとき、Ｃ１～５アルキルは、－ＯＨ及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１～５アルキルであり、このとき、Ｃ１～５アルキルは、１つの－ＯＨで置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ６～８アルキルであり、このとき、Ｃ６～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ６～８アルキルであり、このとき、Ｃ６～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ６～８アルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４であり、
このとき、Ｚ１は、Ｃ２～６アルキニレンであり、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｚ２及びＺ３は、各々独立して、Ｃ３～７単環式シクロアルキレン、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキレン、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
このとき、Ｚ４は、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４であり、
このとき、Ｚ１は、Ｃ２～６アルキニレンであり、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｚ２は、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、又は５～６員単環式ヘテロアリーレンであり、このとき、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリレン及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
このとき、Ｚ３は、５～６員単環式ヘテロシクリレン又は５～６員単環式ヘテロアリーレンであり、
このとき、５～６員単環式ヘテロシクリレン及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリレン及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
このとき、Ｚ４は、５～６員単環式ヘテロシクリル又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｃ２～６アルキニレンであり、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｃ２～６アルキニレンであり、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｃ２～６アルキニレンである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｃ２～４アルキニレンであり、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｃ２～４アルキニレンであり、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｃ２～４アルキニレンである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｃ２アルキニレンである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｃ３～７単環式シクロアルキレン、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキレン、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、又は５～６員単環式ヘテロアリーレンであり、このとき、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリレン及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｃ３～７単環式シクロアルキレンであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキレンは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｃ３～７単環式シクロアルキレンであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキレンは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｃ３～７単環式シクロアルキレンである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレンであり、このとき、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレンは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレンであり、このとき、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレンは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレンである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、フェニレンである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、４～６員単環式ヘテロシクリレンであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリレンは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、４～６員単環式ヘテロシクリレンであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリレンは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、４～６員単環式ヘテロシクリレンである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、５～６員単環式ヘテロアリーレンであり、このとき、５～６員単環式ヘテロアリーレンは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、５～６員単環式ヘテロアリーレンであり、このとき、５～６員単環式ヘテロアリーレンは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、５～６員単環式ヘテロアリーレンである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレンであり、このとき、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレンは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレンであり、このとき、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレンは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレンである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレンであり、このとき、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレンは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレンであり、このとき、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレンは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレンである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンであり、このとき、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンであり、このとき、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｃ２アルキニレンであり、Ｚ２は、フェニレンである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、Ｃ３～７単環式シクロアルキレン、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキレン、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリレン、５～６員単環式ヘテロアリーレン、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレン、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレン、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、５～６員単環式ヘテロシクリレン又は５～６員単環式ヘテロアリーレンであり、このとき、５～６員単環式ヘテロシクリレン及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、このとき、５～６員単環式ヘテロシクリレン及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、Ｃ３～７単環式シクロアルキレンであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキレンは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、Ｃ３～７単環式シクロアルキレンであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキレンは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、Ｃ３～７単環式シクロアルキレンである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレンであり、このとき、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレンは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレンであり、このとき、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレンは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレンである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、４～６員単環式ヘテロシクリレンであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリレンは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、４～６員単環式ヘテロシクリレンであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリレンは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、４～６員単環式ヘテロシクリレンである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、５～６員単環式ヘテロアリーレンであり、このとき、５～６員単環式ヘテロアリーレンは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、５～６員単環式ヘテロアリーレンであり、このとき、５～６員単環式ヘテロアリーレンは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、５～６員単環式ヘテロアリーレンである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、イミダゾリレンである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレンであり、このとき、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレンは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレンであり、このとき、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレンは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリレンである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレンであり、このとき、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレンは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレンであり、このとき、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレンは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、８～１０員縮合二環式ヘテロアリーレンである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンであり、このとき、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンであり、このとき、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリレンである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、５～６員単環式ヘテロシクリル又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、このとき、５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、このとき、５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリールであり、このとき、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリールは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリールであり、このとき、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリールは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリールである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、４～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、４～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、４～６員単環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、５～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、５～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択される、１つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、５～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、５～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択される１つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、５～６員単環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている、ピロリジニルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、１つの－Ｃ（Ｏ）Ｒ８で置換されている、ピロリジニルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、ピロリジニルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、５～６員単環式ヘテロアリールであり、このとき、５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、５～６員単環式ヘテロアリールであり、このとき、５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、５～６員単環式ヘテロアリールである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであり、このとき、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであり、このとき、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、このとき、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、このとき、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｚ２は、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、又は５～６員単環式ヘテロアリーレンであり、このとき、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリーレン、４～６員単環式ヘテロシクリレン、及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリレン及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
Ｚ３は、５～６員単環式ヘテロシクリレン又は５～６員単環式ヘテロアリーレンであり、
このとき、５～６員単環式ヘテロシクリレン及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、５～６員単環式ヘテロシクリレン及び５～６員単環式ヘテロアリーレンは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ３～７単環式シクロアルキル又は－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）であり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル及びＣ１～４アルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～２つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ３～７単環式シクロアルキル又は－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）であり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル及びＣ１～４アルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～２つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ３～７単環式シクロアルキル又は－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ３～７単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ３～７単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ３～７単環式シクロアルキルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、シクロプロピルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｓ（Ｃ１～８アルキル）であり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｓ（Ｃ１～８アルキル）であり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｓ（Ｃ１～８アルキル）である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）であり、このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）であり、このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｓ（メチル）、－Ｓ（エチル）、－Ｓ（プロピル）、又は－Ｓ（イソプロピル）である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｓ（ＣＨ３）である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈ又はＣ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
このとき、各Ｃ１～８アルキルは、１～３つのＲ１７基で置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈ又はＣ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、各Ｃ１～８アルキルは、１～３つのＲ１７ａ基で置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
このとき、各Ｃ１～８アルキルは、１～３つのＲ１７基で置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～８アルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、１～３つのＲ１７基で置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～６アルキルであり、このとき、Ｃ１～６アルキルは、１～３つのＲ１７基で置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～８アルキルであり、このとき、Ｃ１～８アルキルは、１～３つのＲ１７ａ基で置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～６アルキルであり、このとき、Ｃ１～６アルキルは、１～３つのＲ１７ａ基で置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～６アルキルであり、このとき、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、及び－ＣＮから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～６アルキルであり、このとき、Ｃ１～６アルキルは、Ｃ１～４アルコキシ、及び－ＮＲ６Ｒ６から独立して選択される、１～３つの基で置換されており、このとき、Ｃ１～４アルコキシは、１つのＣ１～４アルコキシで任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～６アルキルであり、このとき、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、メトキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２から選択される１つの基で置換されており、このとき、各Ｃ１～３アルキルは、同じであっても異なっていてもよい。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～６アルキルであり、このとき、Ｃ１～６アルキルは、１～３つのＲ１７ａ基で置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～６アルキルであり、このとき、Ｃ１～６アルキルは、シクロプロピル、モルホリニル、及びイミダゾリルから選択される１つの基で置換されており、このとき、シクロプロピル、モルホリニル、及びイミダゾリルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、及びＣ１～４アルコキシから選択される、１つの基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、－ＮＲ１１Ｒ１２は、
Figure 0007520162000084
である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、シクロプロピル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はピロリジニルであり、これらの各々は、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、シクロプロピル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はピロリジニルであり、これらの各々は、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、オキソ及びＣ１～４アルキルから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、オキソ及びＣ１～４アルキルから独立して選択される、１～３つの基で置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は５～６員単環式ヘテロアリールである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、シクロプロピル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はピロリジニルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、シクロプロピルであり、このとき、シクロプロピルは、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、シクロプロピルであり、このとき、シクロプロピルは、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方はＨであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方はシクロプロピルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、４～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、４～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、４～６員単環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はピロリジニルであり、このとき、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びピロリジニルは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はピロリジニルであり、このとき、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びピロリジニルは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はピロリジニルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、５～６員単環式ヘテロアリールであり、このとき、５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、５～６員単環式ヘテロアリールであり、このとき、５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、５～６員単環式ヘテロアリールである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、ピラゾリルであり、このとき、ピラゾリルは、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、ピラゾリルであり、このとき、ピラゾリルは、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方はＨであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方はピラゾリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであり、このとき、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであり、このとき、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、このとき、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、このとき、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、－ＮＲ１１Ｒ１２は、
Figure 0007520162000085
である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
このとき、各Ｃ１～８アルキルは、１～３つのＲ１７基で置換されており、
このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～８アルキルであり、
このとき、各Ｃ１～８アルキルは、１～３つのＲ１７基で置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～６アルキルであり、
このとき、各Ｃ１～６アルキルは、１～３つのＲ１７基で置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～８アルキルであり、
このとき、各Ｃ１～８アルキルは、１～３つのＲ１７ａ基で置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～６アルキルであり、
このとき、各Ｃ１～６アルキルは、１～３つのＲ１７ａ基で置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ１７は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
このとき、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ１７ａは、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルであり、このとき、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ３～７単環式シクロアルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、４～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、４～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、４～６員単環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、５～６員単環式ヘテロアリールであり、このとき、５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、５～６員単環式ヘテロアリールであり、このとき、５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、５～６員単環式ヘテロアリールである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであり、このとき、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであり、このとき、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、このとき、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、このとき、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリールであり、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ６Ｒ６、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、及び－ＮＲ６Ｒ６から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリールであり、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ６Ｒ６、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールから独立して選択される、１～３つの基で置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、及び－ＮＲ６Ｒ６から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリールである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、フェニルであり、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ６Ｒ６、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、及び－ＮＲ６Ｒ６から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、フェニルであり、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ６Ｒ６、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールから独立して選択される、１～３つの基で置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、及び－ＮＲ６Ｒ６から独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、フェニルであり、このとき、フェニルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、１つの－Ｃ（Ｏ）Ｒ８で任意選択的に置換されており、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、フェニルであり、このとき、フェニルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールから独立して選択される、１～３つの基で置換されており、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、１つの－Ｃ（Ｏ）Ｒ８で任意選択的に置換されており、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、フェニルであり、このとき、フェニルは、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、モルホリニル、又はピペラジニルから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、このとき、モルホリニル及びピペラジニルは、各々、１つの－Ｃ（Ｏ）Ｒ８で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、フェニルであり、このとき、フェニルは、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、モルホリニル、又はピペラジニルから独立して選択される、１～３つの基で置換されており、このとき、モルホリニル及びピペラジニルは、各々、１つの－Ｃ（Ｏ）Ｒ８で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 0007520162000086
である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、フェニルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されており、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されており、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、このとき、少なくとも１つの環ヘテロ原子は、窒素である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、１～２つのＲ１３基で任意選択的に置換されており、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、１～２つのＲ１３基で任意選択的に置換されており、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、このとき、少なくとも１つの環ヘテロ原子は、窒素である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、イソインドリニル、２－オキサ－６－アザスピロ（azaspirl）［３．３］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、又は５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニルであり、これらの各々は、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、イソインドリニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、又は５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニルであり、これらの各々は、１～２つのＲ１３基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、イソインドリニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、又は５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニルであり、これらの各々は、１～３つのＲ１３基で置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、イソインドリニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、又は５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニルであり、これらの各々は、１～２つのＲ１３基で置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、イソインドリニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル、又は５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、４～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、４～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、４～６員単環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はピペリジニルであり、このとき、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピペリジニルは、各々、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はピペリジニルであり、このとき、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピペリジニルは、各々、１～３つのＲ１３基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はピペリジニルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであり、このとき、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであり、このとき、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、又は２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルであり、このとき、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、及び２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルは、各々、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、又は２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルであり、このとき、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、及び２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルは、各々、１～３つのＲ１３基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、又は２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、５～６員単環式ヘテロアリールであり、このとき、５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、５～６員単環式ヘテロアリールであり、このとき、５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、５～６員単環式ヘテロアリールである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、イソインドリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、又はピリミジニルであり、このとき、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、イソインドリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びピリミジニルは、各々、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、イソインドリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、又はピリミジニルであり、このとき、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、イソインドリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びピリミジニルは、各々、１～３つのＲ１３基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、イソインドリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、又はピリミジニルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、このとき、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、このとき、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、イソインドリニル又は１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリルであり、このとき、イソインドリニル及び１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリルは、各々、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、イソインドリニル又は１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリルであり、このとき、イソインドリニル及び１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリルは、各々、１～３つのＲ１３基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、イソインドリニル又は１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１３基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、又は１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニルであり、このとき、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、及び１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニルは、各々、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、又は１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニルであり、このとき、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、及び１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニルは、各々、１～３つのＲ１３基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナニル、又は１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカニルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 0007520162000087
であり、
式中、
環Ｚａは、４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、窒素である１個の環ヘテロ原子を有し、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の追加の環ヘテロ原子を任意選択的に有し、
環Ｚａは、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 0007520162000088
であり、
式中、
環Ｚａは、４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、窒素である１個の環ヘテロ原子を有し、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の環（ａｒｉｎｇ）ヘテロ原子を任意選択的に有し、
環Ｚａは、１～２つのＲ１３基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｚａは、
Figure 0007520162000089
であり、
これらの各々は、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ｚａは、
Figure 0007520162000090
であり、
これらの各々は、１～２つのＲ１３基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ１３は、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
このとき、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、１～３つのＲ１４基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ１３は、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、又は８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、
このとき、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、各々、１～３つのＲ１４基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ１３は、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、又は８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、このとき、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリールは、１～３つのＲ１４基で任意選択的に置換されており、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ１３は、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、－ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、フェニル、オキセタニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、ピリジニル、ピリミジニル、又は１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリルであり、このとき、フェニルは、１つのＲ１４基で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、オキソである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、－ＯＨである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、ハロゲンである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、－ＣＮである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、Ｃ１～４アルキルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、Ｃ１～４アルコキシである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、－ＮＲ６Ｒ６である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ＮＲ６Ｒ６である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６である。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリールであり、このとき、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリールは、１～３つのＲ１４基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリールであり、このとき、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリールは、１～３つのＲ１４基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリールである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、４～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１４基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、４～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１４基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、４～６員単環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、５～６員単環式ヘテロアリールであり、このとき、５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１４基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、５～６員単環式ヘテロアリールであり、このとき、５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１４基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、５～６員単環式ヘテロアリールである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであり、このとき、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１４基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであり、このとき、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１４基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、このとき、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１４基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、このとき、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１４基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１４基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、１～３つのＲ１４基で置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１３は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｃ１～３アルキルで任意選択的に置換されており、このとき、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＲ１０Ｓｉ（Ｒ１５）３で任意選択的に置換されており、
このとき、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、５～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
このとき、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｃ１～３アルキルで任意選択的に置換されており、このとき、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＲ１０Ｓｉ（Ｒ１５）３で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
このとき、Ｃ１～４アルキルは、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されており、
このとき、５～６員ヘテロアリールは、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３で任意選択的に置換されており、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、又はイミダゾリルであり、このとき、Ｃ１～４アルキルは、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されており、このとき、イミダゾリルは、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３で任意選択的に置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、ハロゲンである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｃ１～４アルキルは、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｃ１～４アルキルは、１～３つのハロゲンで置換されている。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、Ｃ１～４アルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、４～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、Ｃ１～３アルキルで任意選択的に置換されており、このとき、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＲ１０Ｓｉ（Ｒ１５）３で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、４～６員単環式ヘテロシクリルであり、このとき、４～６員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、Ｃ１～３アルキルで置換されており、このとき、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＲ１０Ｓｉ（Ｒ１５）３で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、４～６員単環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、５～６員単環式ヘテロアリールであり、このとき、５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、Ｃ１～３アルキルで任意選択的に置換されており、このとき、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＲ１０Ｓｉ（Ｒ１５）３で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、５～６員単環式ヘテロアリールであり、このとき、５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、Ｃ１～３アルキルで置換されており、このとき、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＲ１０Ｓｉ（Ｒ１５）３で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、５～６員単環式ヘテロアリールである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、イミダゾリルであり、このとき、イミダゾリルは、Ｃ１～３アルキルで任意選択的に置換されており、このとき、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＲ１０Ｓｉ（Ｒ１５）３で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、イミダゾリルであり、このとき、イミダゾリルは、Ｃ１～３アルキルで置換されており、このとき、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＲ１０Ｓｉ（Ｒ１５）３で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、イミダゾリルであり、このとき、イミダゾリルは、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、イミダゾリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであり、このとき、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、Ｃ１～３アルキルで任意選択的に置換されており、このとき、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＲ１０Ｓｉ（Ｒ１５）３で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルであり、このとき、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、Ｃ１～３アルキルで置換されており、このとき、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＲ１０Ｓｉ（Ｒ１５）３で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、このとき、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、Ｃ１～３アルキルで任意選択的に置換されており、このとき、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＲ１０Ｓｉ（Ｒ１５）３で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、このとき、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、Ｃ１～３アルキルで置換されており、このとき、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＲ１０Ｓｉ（Ｒ１５）３で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、Ｃ１～３アルキルで任意選択的に置換されており、このとき、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＲ１０Ｓｉ（Ｒ１５）３で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、このとき、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、Ｃ１～３アルキルで置換されており、このとき、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＲ１０Ｓｉ（Ｒ１５）３で任意選択的に置換されている。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ１５は、独立して、同じであっても異なっていてもよいＣ１～３アルキルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１５は、メチルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１５は、エチルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１５は、プロピルである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１５は、イソプロピルである。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、又はＩＩａの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 0007520162000091
Figure 0007520162000092
Figure 0007520162000093
Figure 0007520162000094
Figure 0007520162000095
Figure 0007520162000096
Figure 0007520162000097
Figure 0007520162000098
Figure 0007520162000099
Figure 0007520162000100
Figure 0007520162000101
Figure 0007520162000102
Figure 0007520162000103
Figure 0007520162000104
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
一態様では、本明細書で提供されるのは、次の構造を有する化合物、
Figure 0007520162000105
又はその薬学的に許容される塩である。
ＩＩＩ．組成物及びキット
本明細書で提供される化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本明細書で提供される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物のうちの１つ以上と、担体、補助剤、及び賦形剤から選択される１つ以上の薬学的に許容されるビヒクルと、を含む医薬組成物も本明細書で提供される。本明細書で提供される化合物は、唯一の活性成分であっても、医薬組成物の活性成分のうちの１つであってもよい。適切な医薬として許容され得るビヒクルとしては、例えば、不活性固体希釈剤及び充填剤、無菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、並びにアジュバントを挙げることができる。このような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
一態様では、本明細書で提供される化合物（すなわち、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、又はＩＩａの化合物）、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、１つ以上（すなわち、１つ、２つ、３つ、４つ；１つ若しくは２つ；１～３つ；又は１～４つ）の追加の治療剤、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の、１つ以上（すなわち、１つ、２つ、３つ、４つ；１つ若しくは２つ；１～３つ；又は１～４つ）の追加の治療剤、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、ＨＩＶ感染に対する治療用の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、イスラトラビル、ビクテグラビル若しくはその薬学的に許容される塩、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、及びラミブジン、若しくは前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
医薬組成物は、単回用量又は複数回用量のいずれかで投与され得る。医薬組成物は、例えば、直腸、口腔、鼻腔内、及び経皮の経路を含む様々な方法によって投与され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口的に、局所的に、又は吸入剤として投与され得る。
投与のための１つの様式は、非経口的であり、例えば、注射による。本開示に説明する医薬組成物を注射による投与のために組み込むことができる形態としては、例えば、水性懸濁液又は油性懸濁液、又はゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、若しくはラッカセイ油を有するエマルション、又はエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、若しくは滅菌水溶液、及び類似の医薬ビヒクルがある。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、皮下注射によって投与される。
本開示の医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液などの滅菌注射用調製物の形態であり得る。この懸濁液は、本明細書に述べられている好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、１，３－ブタン－ジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよく、又は凍結乾燥粉末として調製されてもよい。用いられ得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として用いられ得る。この目的では、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無溶剤固定油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される滅菌注射用調製物はまた、１，３－ブタン－ジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の溶解された凍結乾燥粉末から調製された滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いられ得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として用いられ得る。この目的では、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無溶剤固定油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用され得る。
非経口投与に好適な製剤には、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、バクテリオスタット、及び溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注入溶液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。ある特定の実施形態では、懸濁液は、ミクロ懸濁液である。ある特定の実施形態では、懸濁液は、ナノ懸濁液である。
いくつかの実施形態では、非経口投与（例えば、筋肉内（ＩＭ）及び皮下（ＳＣ）投与）に好適な製剤は、１つ以上の賦形剤を含む。賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して生理学的に無害でなくてはならない。好適な賦形剤の例は、非経口製剤の当業者に周知であり、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｅｄｓ．Ｒｏｗｅ，Ｓｈｅｓｋｅｙ＆Ｑｕｉｎｎ），６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ２００９に見出され得る。
非経口製剤（例えば、ＳＣ又はＩＭ製剤）中の可溶化賦形剤の例としては、ポリソルベート（ポリソルベート２０又は８０など）及びポロキサマー（ポロキサマー３３８、１８８、又は２０７など）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩｂの化合物、又はその薬学的塩と、ポロキサマー、特にポロキサマー３３８と、を含む、非経口投与（例えば、ＳＣ又はＩＭ製剤）である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される非経口投与におけるポロキサマー（例えば、ポロキサマー３８８）の量は、約５％未満、例えば、約３％、約２％、約１％、又は約０．５％未満である。
非経口製剤（例えば、ＳＣ又はＩＭ製剤）中の可溶化賦形剤の例としては、ポリソルベート（ポリソルベート２０又は８０など）、ポロキサマー（ポロキサマー３３８、１８８、又は２０７など）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩｂの化合物、又はその薬学的塩と、ポロキサマーと、を含む、非経口投与（例えば、ＳＣ又はＩＭ製剤）である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、インプラントと共に投与される。
経口投与は、本明細書で提供される化合物の投与のための別の経路であり得る。投与は、例えば、カプセル又は腸溶性コーティングされた錠剤によるものであり得る。本明細書で提供される少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物を含む医薬組成物を製造する際、活性成分（本明細書で提供される化合物など）は、通常、賦形剤によって希釈され、及び／又はカプセル、サシェ、紙、若しくは他の容器の形態であり得る担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能するとき、賦形剤は、活性成分のビヒクル、担体、又は媒体として作用する固体、半固体又は液体の材料の形態にあることができる。したがって、医薬組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として又は液体の媒体中）、例えば最高１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、無菌注射用溶剤、及び無菌包装された散剤の形態であり得る。
好適な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロース、又はそれらの任意のそれらの組み合わせが含まれる。医薬組成物は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤、甘味剤、並びに香味剤、又はそれらの任意の組み合わせを更に含むことができる。
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物を含む医薬組成物は、当技術分野で既知の手順を使用することにより、対象への投与後に活性成分（本明細書で提供される化合物など）の迅速な放出、持続的放出、又は遅延放出を提供するように製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムには、浸透圧ポンプシステム、及びポリマー被覆リザーバ又は薬物－ポリマーマトリックス製剤を含有する溶体化システムが含まれる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、及び同第５，６１６，３４５号に供与されている。本開示の方法で使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を採用する。このような経皮パッチは、本明細書で提供される化合物の連続的又は非連続的な注入を制御された量で提供するために使用され得る。医薬品を送達するための経皮パッチの構築及び使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、及び同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬剤の連続的、パルス化した、又はオンデマンドの送達のために構築されてもよい。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物の均一な混合物を含む固体予備製剤化（preformulation）組成物を形成し得る。これらの予備製剤化組成物を均質と称するとき、活性成分は、組成物全体に均一に分散していてもよく、その結果、組成物が、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの均等に有効な単位剤形に容易に細分され得る。
本明細書に記載される化合物の錠剤又は丸剤は、コーティングされてもよいか、又は別の方法で配合されて、長期作用の利点をもたらす剤形を提供してもよいか、又は胃の酸性状態から保護してもよい。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与量及び外側投与量の成分を含むことができ、後者は、前者に被さるエンベロープの形態にある。２つの成分は、胃内の崩壊に抵抗し、内側成分が十二指腸内に無傷に通過することを可能にする、又は放出の遅延を可能にする腸溶性層によって分離され得る。このような腸溶層又は腸溶コーティングには、様々な材料を使用することができ、このような材料には、多くの高分子酸、及び高分子酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
吸入又は吹送用の医薬組成物には、薬学的に許容される水性溶媒若しくは有機溶媒中又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末が含まれてもよい。液体又は固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的又は全身的効果のために、経口又は鼻呼吸経路によって投与される。他の実施形態では、医薬として許容され得る溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって霧化してもよい。霧化した溶液は、噴霧装置から直接吸入されてもよく、又は噴霧装置は、フェイスマスクテント若しくは断続的な陽圧呼吸模擬装置に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末の組成物は、製剤を適切な様式で送達する装置から好ましくは経口で又は経鼻で投与されてもよい。
一態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物（すなわち、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、又はＩＩａの化合物）、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、若しくは溶媒和物と、好適な包装と、を含む、キットである。いくつかの実施形態では、キットは、使用説明書を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で提供される化合物（すなわち、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、又はＩＩａの化合物）、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、若しくは溶媒和物と、本明細書に記載の疾患又は状態を含む適応症の治療における化合物の使用のためのラベル及び／又は説明書と、を含む。
いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上（すなわち、１つ、２つ、３つ、４つ；１つ若しくは２つ；１～３つ；又は１～４つ）の追加の治療剤、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。
一態様では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物を好適な容器中に含む製造物品が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、容器は、バイアル、広口瓶、アンプル、充填済み注射器、又は点滴用バッグであってもよい。
ＩＶ．方法
本明細書に提供される方法は、細胞集団にインビボで又はエクスビボで適用してもよい。「インビボで」は、動物又はヒトの内部のように、生きている個体内を意味する。この文脈において、本明細書に提供される方法は、個体において治療上使用してもよい。エクスビボで」は、生きている個体の外部を意味する。エクスビボでの細胞集団の例としては、インビトロでの細胞培養物、及び個体から得られた流体又は組織試料を含む生物学的試料がある。このような試料は、当技術分野で周知の方法によって得ることができる。例示的な生物学的流体試料としては、血液、脳脊髄液、尿、及び唾液がある。例示的な組織試料としては、腫瘍及びその生検がある。この文脈では、本開示は、治療及び実験の目的を含む様々な目的に使用することができる。例えば、所与の細胞型、個体、及び他のパラメータに対する本明細書に開示されるＨＩＶカプシド阻害剤の投与の最適なスケジュール及び／又は投薬を判断するために、本開示をエクスビボで使用することができる。このような使用から収集した情報は、実験目的のために、又は診療所においてインビボでの治療のためのプロトコルを設定するために使用することができる。本開示が適切であり得る他のエクスビボでの使用は、以下に説明されており、又は当業者に明らかとなるであろう。選択された化合物は、ヒト対象又は非ヒト対象における安全性又は耐性薬用量を検討するために更に特徴付けることができる。このような特性は、当業者に一般的に公知の方法を使用して検討することができる。
一態様では、本開示は、治療有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、又はＩＩａの化合物）、又はその薬学的に許容される塩、又は本明細書で提供される医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における、ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus：ＨＩＶ）感染症を治療又は予防する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量の１つ以上の追加の治療剤、又はその薬学的に許容される塩を投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、ＨＩＶ用の併用薬物、ＨＩＶを治療する他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫に基づく療法、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレータ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレータ、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレータ、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレータ、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレータ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレータ、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレータ、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレータ、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、及びＨＩＶワクチン、若しくは前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態増強剤、並びにＨＩＶを治療する他の薬物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、イスラトラビル、ビクテグラビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、若しくは前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、イスラトラビル、ビクテグラビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、若しくは前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、イスラトラビル、ドルテグラビル、カボテグラビル、ビクテグラビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、若しくは前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、ビクテグラビル、又はその各々の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、エムトリシタビン及びラミブジン、又はその各々の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、エムトリシタビン又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、又はＩＩａの化合物）、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、治療有効量の本明細書で提供される医薬組成物を投与することを含む。
一態様では、本明細書で提供されるのは、治療に使用するための、本明細書に開示される化合物（すなわち、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、又はＩＩａの化合物）、又はその薬学的に許容される塩である。
一態様では、本明細書で提供されるのは、治療有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、又はＩＩａの化合物）、又はその薬学的に許容される塩、又は本明細書で提供される医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における、ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus：ＨＩＶ）感染症を治療又は予防する方法で使用するための、本明細書に開示される化合物（すなわち、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、又はＩＩａの化合物）、又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、上記使用は、治療有効量の１つ以上の追加の治療剤、又はその薬学的に許容される塩を投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、上記使用は、ＨＩＶ用の併用薬物、ＨＩＶを治療する他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫に基づく療法、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレータ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレータ、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレータ、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレータ、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレータ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレータ、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレータ、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレータ、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、及びＨＩＶワクチン、若しくは前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、１つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、上記使用は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態増強剤、並びにＨＩＶを治療する他の薬物、若しくは前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、１つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、上記使用は、イスラトラビル、ビクテグラビル、ドルテグラビル、カボテグラビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、若しくは前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、１つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、上記使用は、イスラトラビル、ビクテグラビル、ドルテグラビル、カボテグラビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、若しくは前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、１つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、上記使用は、イスラトラビル、ビクテグラビル、ドルテグラビル、カボテグラビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、若しくは前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、１つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、上記使用は、エムトリシタビン及びラミブジン、又はその各々の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、１つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、上記使用は、エムトリシタビン又はその薬学的に許容される塩を投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される使用は、治療有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、又はＩＩａの化合物）、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
Ｖ．投与
本開示の化合物（本明細書では活性成分とも称される）は、治療される健康不良状態に適切な任意の経路によって投与することができる。好適な経路には、経口、直腸、鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、経皮、膣及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変化し得ることが理解されよう。本明細書に開示されるある特定の化合物の利点は、それらが経口的に生物学的に利用可能であり、経口投与され得ることである。
本開示の化合物は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、又は少なくとも約１２ヶ月以上など、所望の期間又は持続時間にわたって、有効な投与計画に従って個体に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、個体の寿命の期間にわたって毎日又は断続的なスケジュールで投与される。
任意の特定の対象のための本開示の化合物の具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排泄速度、薬物の組み合わせ、並びに治療を受けている対象における特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存するであろう。例えば、投与量は、対象の体重１キログラム当たりの本明細書に記載される化合物のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）として表されてもよい。約０．１～１５０ｍｇ／ｋｇの投与量が適切であり得る。いくつかの実施形態では、約０．１及び１００ｍｇ／ｋｇが適切であり得る。他の実施形態では、０．５～６０ｍｇ／ｋｇの投与量が適切であり得る。対象の体重によって正規化することは、小児及び成人両方のヒトにおいて薬物を使用するとき、又はイヌなどの非ヒト対象における有効投与量をヒト対象に好適な投与量に変換するときに起こるような、広く異なるサイズの対象間で投与量を調整するときに特に有用である。
１日投与量はまた、１回の投与当たり又は１日当たり投与される本明細書に記載される化合物の総量として説明されてもよい。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容される互変異性体の１日投与量は、約１ｍｇ～４，０００ｍｇ、約２，０００～４，０００ｍｇ／日、約１～２，０００ｍｇ／日、約１～１，０００ｍｇ／日、約１０～５００ｍｇ／日、約２０～５００ｍｇ／日、約５０～３００ｍｇ／日、約７５～２００ｍｇ／日、又は約１５～１５０ｍｇ／日であってもよい。
本開示の化合物の投与量又は投与頻度は、投与医師の判断に基づいて、治療の過程にわたって調整され得る。
本開示の化合物は、治療有効量で個体（例えば、ヒト）に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物を１日１回投与する。
本明細書で提供される化合物は、経口又は非経口（例えば、静脈内）投与などの任意の有用な経路及び手段によって投与され得る。化合物の治療有効量には、１日当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、又は例えば１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重、又は例えば１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重、又は１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重が含まれてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物の治療有効量には、１日当たり約０．３ｍｇ～約３０ｍｇ、又は１日当たり約３０ｍｇ～約３００ｍｇ、又は１日当たり約０．３μｇ～約３０ｍｇ、又は１日当たり約３０μｇ～約３００μｇが含まれてもよい。
本開示の化合物は、本開示の化合物の任意の投与量（例えば、１ｍｇ～１０００ｍｇの化合物）で１つ以上の追加の治療薬と組み合わせることができる。治療有効量には、用量当たり約０．１ｍｇ～用量当たり約１０００ｍｇ、例えば用量当たり約５０ｍｇ～用量当たり約５００ｍｇ、又は例えば用量当たり約１００ｍｇ～用量当たり約４００ｍｇ、又は例えば用量当たり約１５０ｍｇ～用量当たり約３５０ｍｇ、又は例えば用量当たり約２００ｍｇ～用量当たり約３００ｍｇ、又は例えば用量当たり約０．０１ｍｇ～用量当たり約１０００ｍｇ、又は例えば用量当たり約０．０１ｍｇ～用量当たり約１００ｍｇ、又は例えば用量当たり約０．１ｍｇ～用量当たり約１００ｍｇ、又は例えば用量当たり約１ｍｇ～用量当たり約１００ｍｇ、又は例えば用量当たり約１ｍｇ～用量当たり約１０ｍｇ、又は例えば用量当たり約１ｍｇ～用量当たり約１０００ｍｇが含まれてもよい。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、又はＩＩａの化合物の他の治療有効量は、１用量当たり約１ｍｇ、又は１用量当たり約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、若しくは約１００ｍｇである。本開示の化合物の他の治療有効量は、用量当たり約１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、又は約１０００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、本方法は、約１～５００ｍｇの初期１日用量の本明細書で提供される化合物を対象に投与することと、臨床的有効性が達成されるまで、用量を増分で増加させることと、を含む。約５、１０、２５、５０、又は１００ｍｇの増分を使用して、用量を増加させることができる。投与量は、毎日、１日毎、週に２回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、又は月に１回増加させることができる。
経口投与する場合、ヒト対象のための総１日投与量は、約１ｍｇ～１，０００ｍｇ、約１０～５００ｍｇ／日、約５０～３００ｍｇ／日、約７５～２００ｍｇ／日、又は約１００～１５０ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約２００、３００、４００、５００、６００、７００、又は８００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約３００、４００、５００、又は６００ｍｇ／日であってもよい。
いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約１００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約１５０ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約２００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回投与で投与される約２５０ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約３００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約３５０ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約４００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約４５０ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約５００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約５５０ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約６００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約６５０ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約７００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約７５０ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約８００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約８５０ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約９００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約９５０ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象のための総１日投与量は、単回用量で投与される約１０００ｍｇ／日であってもよい。
単回用量は、毎時、毎日、毎週、又は毎月投与することができる。例えば、単回投与量は、１、２、３、４、６、８、１２、１６時間毎に１回、又は２４時間毎に１回投与することができる。単回投与量はまた、１、２、３、４、５、６日毎に１回、又は７日毎に１回投与することもできる。単回投与量はまた、１、２、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回投与することもできる。いくつかの実施形態では、単回投与は、１週間毎に１回投与され得る。単回投与量は、毎月１回投与することもできる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の化合物は、本明細書に開示の方法で１日１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の化合物は、本明細書に開示の方法で１日２回投与される。
本開示の化合物の投与の頻度は、個々の患者の必要性によって決定され、例えば、１日１回又は１日２回若しくはそれ以上であり得る。化合物の投与は、ＨＢＶ感染、ＨＩＶ感染、がん、過剰増殖性疾患、又は本明細書に記載の任意の他の適応症を治療するために必要な限り継続する。例えば、化合物は、ＨＩＶに感染しているヒトに、２０日～１８０日の期間、又は例えば２０日～９０日の期間、又は例えば３０日～６０日の期間投与することができる。
投与は、患者が、本開示の化合物の１日用量を受ける数日以上の期間、それに続く患者が化合物の１日用量を受けない数日以上の期間を伴って、断続的であり得る。例えば、患者は、ある用量の化合物を１日おきに又は１週間当たり３回受けることができる。更に一例として、患者は、ある用量の化合物を１～１４日間の期間にわたって毎日受け、続いて７～２１日の期間の間、患者はある用量の化合物を受けず、続いてその後の期間（例えば、１～１４日）の間、患者は再び１日用量の化合物を受けることができる。化合物の投与、続いて化合物の非投与の交互の期間は、患者を治療するために臨床的に必要とされるように繰り返され得る。
本開示の化合物又はその医薬組成物は、上記の任意の好適な様式を使用して、１日１回、２回、３回、又は４回投与されてもよい。また、化合物による投与又は治療は、数日間継続されてもよく、例えば、通常、治療は、１つの治療サイクルについて、少なくとも７日間、１４日間、又は２８日間継続するであろう。治療サイクルは、がん化学療法において周知であり、サイクル間で約１～２８日間、一般的には約７日間又は約１４日間の休止期間と頻繁に交互になる。治療サイクルはまた、他の実施形態では、連続的であってもよい。
ＶＩ．併用療法
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１、２、３、４つ、又はそれより多くの追加の治療剤と組み合わされる。一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、２つの追加の治療剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、３つの追加の治療薬と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、４つの追加の治療薬と組み合わされる。１、２、３、４以上の追加の治療薬は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってもよく、かつ／又は異なるクラスの治療剤から選択してもよい。
一部の実施形態では、本開示の化合物を本明細書に記載の１つ以上の追加の治療剤と組み合わせる場合、組成物の成分は、同時又は連続レジメンとして投与される。連続的に投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与されてもよい。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、例えば経口投与のための固体剤形として、患者への同時投与のための単位剤形において１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わされる。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、１つ又は複数の追加の治療剤と共投与される。
共投与は、１つ以上の追加の治療薬の単位用量の投与前又は投与後の、本明細書に開示される化合物の単位用量の投与を含む。本明細書に開示される化合物は、１つ以上の追加の治療剤の投与の数秒、数分、又は数時間以内に投与され得る。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に１つ又は複数の追加の治療薬の単位用量を投与する。あるいは、他の実施形態では、１つ又は複数の追加の治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて本明細書に開示される化合物の単位用量を数秒又は数分以内に投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数時間（すなわち、１～１２時間）後に、１つ以上の追加の治療剤の単位用量を投与する。他の実施形態では、１つ以上の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、続いて、数時間（すなわち、１～１２時間）後に、本明細書に開示される化合物の単位用量を投与する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、又はＩＩａの化合物は錠剤として製剤化され、この錠剤は、治療される疾患の治療に有用な１つ以上の他の化合物を任意に含有し得る。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶ感染症を治療するための別の活性成分を含有し得る。いくつかの実施形態では、このような錠剤は、１日１回の投与に好適である。
本明細書で更に提供されるのは、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩が、１つ以上の追加の治療剤又は療法と組み合わせて患者に与えられる治療方法である。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、若しくはＩＩａの化合物、又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩の総１日投与量は、ヒト対象に対して単回用量で投与される約３００ｍｇ／日であり得る。
ＨＩＶの併用療法
ある特定の実施形態では、感染症を有する又は感染症を有するリスクのあるヒト又は動物におけるＨＩＶ感染症を治療又は予防するための方法が提供され、この方法は、ヒト又は動物に、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１つ以上（すなわち、１つ、２つ、３つ；１つ若しくは２つ；又は１～３つ）の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。一実施形態では、感染症を有する又は感染症を有するリスクのあるヒト又は動物におけるＨＩＶ感染症を治療するための方法が提供され、この方法は、ヒト又は動物に、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１つ以上（すなわち、１つ、２つ、３つ；１つ若しくは２つ；又は１～３つ）の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
一実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上（すなわち、１つ、２つ、３つ；１つ若しくは２つ；又は１～３つ）の追加の治療剤、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物が提供される。
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療有効量の、ＨＩＶ感染症を治療するのに好適な１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することを含む、方法が提供される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、錠剤として製剤化され、錠剤は、ＨＩＶの治療に有用な１つ又は複数の他の化合物を任意に含有してもよい。ある実施形態では、錠剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド若しくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド若しくはヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（若しくはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、又はこれらの任意の組み合わせなどの、ＨＩＶを治療するための別の活性成分を含むことができる。
ある実施形態では、このような錠剤は、１日１回の投与に好適である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は抗ＨＩＶ剤であってもよい。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶ併用薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド若しくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド若しくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（若しくはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、免疫調節剤、免疫療法剤、抗体－薬物複合体、遺伝子修飾剤、遺伝子エディタ（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮｓ等）、細胞療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び遺伝子操作Ｔ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ等）、潜伏感染再活性剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物（カプシド阻害剤を含む）、免疫に基づく療法、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、α－４／β－７アンタゴニスト、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレータ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレータ、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレータ、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレータ、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレータ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレータ、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレータ、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレータ、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、及び他のＨＩＶ治療薬、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶの併用薬、他のＨＩＶ治療薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（若しくはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、カプシド阻害剤、免疫系治療薬、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、及び二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
ＨＩＶ併用薬
併用薬物の例としては、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマレート及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；ＢＩＫＴＡＲＶＹ（登録商標）（ビクテグラビル、エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミド）；ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、エムトリシタビン、及びコビシスタット；エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマレート；ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマレート；テノホビル及びラミブジン；テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、エムトリシタビン、及びリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）；ロピナビル及びリトナビル）；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビル及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル及びコビシスタット；ドルテグラビル及びリルピビリン；ドルテグラビル及びリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；ラルテグラビル及びラミブジン；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマレート；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシル；ドルテグラビル＋ラミブジン、ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン、ラミブジン＋アバカビル、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン、ロピナビル＋リトナビル、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン、テノホビル＋ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジドブジン、及びラミブジン；Ｖａｃｃ－４ｘ及びロミデプシン；並びにＡＰＨ－０８１２、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＤＧ－１７、ＴＭＢ－６５７（ＰＰＬ－１００）、Ｔ－１６９、ＢＬ－００８、及びＴＭＣ－３１０９１１が挙げられる。
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤の例としては、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＣＣ－００７、ＡＩＣ－２９２、ＫＭ－０２３、ＰＣ－１００５、及びＶＭ－１５００が挙げられる。
逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤の例としては、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）及びＶＩＤＥＸ ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル、フォサルブジンチドキシル、ＣＭＸ－１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ－５７５３、テノホビルジソプロキシルオロチン酸塩、フォジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ＧＳ－９１３１、ＧＳ－９１４８、ＭＫ－８５０４及びＫＰ－１４６１が挙げられる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例としては、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリン酸、チコリン酸の誘導体、３，５－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ－３５１、ビクテグラビル、ＡＶＸ－１５５６７、カボテグラビル（長時間作用性注射）、ジケトキノリン４－１誘導体、インテグラーゼ－ＬＥＤＧＦ阻害剤、ｌｅｄｇｉｎｓ、Ｍ－５２２、Ｍ－５３２、ＮＳＣ－３１０２１７、ＮＳＣ－３７１０５６、ＮＳＣ－４８２４０、ＮＳＣ－６４２７１０、ＮＳＣ－６９９１７１、ＮＳＣ－６９９１７２、ＮＳＣ－６９９１７３、ＮＳＣ－６９９１７４、スチルベンジスルホン酸、Ｔ－１６９及びカボテグラビルが挙げられる。
ＨＩＶ非触媒部位又はアロステリックなインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例には、ＣＸ－０５０４５、ＣＸ－０５１６８、及びＣＸ－１４４４２が挙げられる。
ＨＩＶ侵入阻害剤
ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例としては、セニクリビロック、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４結合阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、及びＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられる。
ＣＣＲ５阻害剤の例としては、アプラビロック、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ－１４０、アダプタビル（ＲＡＰ－１０１）、ニフェビロク（ＴＤ－０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４又はＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ－０７、ＭＢ－６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ－０６８０、及びｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
ｇｐ４１阻害剤の例には、アルブビルチド、エンフビルチド、ＢＭＳ－９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ－１融合阻害剤（Ｐ２６－Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ－１、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＰＩＥ－１２トリマー、及びシフビルチドが含まれる。
ＣＤ４結合阻害剤の例には、イバリズマブ及びＣＡＤＡ類似体が挙げられる。
ｇｐ１２０阻害剤の例には、Ｒａｄｈａ－１０８（レセプトール）３Ｂ３－ＰＥ３８、ＢａｎＬｅｃ、ベントナイト系ナノ薬剤、フォステムサビルトロメタミン、ＩＱＰ－０８３１、及びＢＭＳ－６６３０６８が挙げられる。
ＣＸＣＲ４阻害剤の例としては、プレリキサフォル、ＡＬＴ－１１８８、Ｎ１５ペプチド、及びｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
ＨＩＶ成熟阻害剤
ＨＩＶ成熟阻害剤の例としては、ＢＭＳ－９５５１７６及びＧＳＫ－２８３８２３２が挙げられる。
潜伏感染再活性化剤
潜伏感染再活性剤の例としては、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ベルケイドなどのプロテアソーム阻害剤、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ－ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸、又はスベロイル、アニリド、及びヒドロキサム酸）、ＡＭ－００１５、ＡＬＴ－８０３、ＮＩＺ－９８５、ＮＫＴＲ－２５５、ＩＬ－１５調節抗体、ＪＱ１、ジスルフィラム、アンホテリシンＢ、並びにラルガゾール類似体、ＧＳＫ－３４３、ＧＳＫ３β阻害剤、ＳＭＡＣ模倣薬及びＧａｌ９などのユビキチン阻害剤が挙げられる。
ＨＤＡＣ阻害剤の例には、ロミデプシン、ボリノスタット、及びパノビノスタットが挙げられる。
ＰＫＣ活性化因子の例には、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢ、及びＤＡＧ－ラクトンが挙げられる。
ＧＳＫ３β阻害剤の例として、チデグルシブ、ＬＹ２０９０３１４、ＣＨＩＲ９９０２１、及びＡＺＤ１０８０が挙げられる。
ＳＭＡＣ模倣薬の例として、ビリナパント、ＡＺＤ５５８２、ＬＣＬ１６１、及びＡＴ４０６が挙げられる。
カプシド阻害剤
カプシド阻害剤の例としては、カプシド重合阻害剤又はカプシド破壊化合物、アゾジカルボンアミドなどのＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ ｐ２４カプシドタンパク質阻害剤、ＡＶＩ－６２１、ＡＶＩ－１０１、ＡＶＩ－２０１、ＡＶＩ－３０１、及びＡＶＩ－ＣＡＮ１－１５シリーズが挙げられる。
免疫系療法
免疫系治療剤の例には、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２、及びＴＬＲ１３などのｔｏｌｌ様受容体モジュレータ；プログラム細胞死タンパク質１（Ｐｄ－１）モジュレータ；プログラム死リガンド１（Ｐｄ－Ｌ１）モジュレータ；ＩＬ－１５モジュレータ、ＤｅｒｍａＶｉｒ；インターロイキン－７；プラケニル（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）；インターフェロンα；インターフェロンα－２ｂ；インターフェロンα－ｎ３；ＰＥＧ化インターフェロンα；インターフェロンγ；ヒドロキシ尿素；ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil、ＭＰＡ）及びそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil、ＭＭＦ）；リバビリン；リンタトリモド、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ｇｅｐｏｎ；リンタトリモド；ＩＬ－１２；ＷＦ－１０；ＶＧＶ－１；ＭＯＲ－２２；ＢＭＳ－９３６５５９；ＣＹＴ－１０７；インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質；ｎｏｒｍｆｅｒｏｎ；ペグインターフェロンα－２ａ；ペグインターフェロンα－２ｂ；組換えインターロイキン－１５；ＲＰＩ－ＭＮ；ＧＳ－９６２０；ＳＴＩＮＧモジュレータ；ＲＩＧ－Ｉモジュレータ；ＮＯＤ２モジュレータ；及びＩＲ－１０３が含まれる。
ＴＬＲ８モジュレータの例としては、モトリモド、レシキモド、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５２、ＭＣＴ－４６５、ＩＭＯ－４２００、ＶＴＸ－７６３、ＶＴＸ－１４６３、及び米国特許出願公開第２０１４００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、同第２００８０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、同第２０１０００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１１００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１１０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１２００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１２０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４００８８０８５号（ＶｅｎｔｉｒｘＰｈａｒｍａ）、同第２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同公開第２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許第９６７０２０５号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）、米国特許出願公開第２０１６０２８９２２９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）、米国特許出願第１５／６９２１６１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）、及び同第１５／６９２０９３号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）に開示されるものが挙げられる。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパリシブ、ＣＡＩオロチン酸塩、コパンリシブ、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ、ペリフォシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、プキチニブメシル酸塩、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ソノリシド、タセリシブ、ＡＭＧ－３１９、ＡＺＤ－８１８６、ＢＡＹ－１０８２４３９、ＣＬＲ－１４０１、ＣＬＲ－４５７、ＣＵＤＣ－９０７、ＤＳ－７４２３、ＥＮ－３３４２、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＧＳＫ－２２６９５７７、ＧＳＫ－２６３６７７１、ＩＮＣＢ－０４００９３、ＬＹ－３０２３４１４、ＭＬＮ－１１１７、ＰＱＲ－３０９、ＲＧ－７６６６、ＲＰ－６５３０、ＲＶ－１７２９、ＳＡＲ－２４５４０９、ＳＡＲ－２６０３０１、ＳＦ－１１２６、ＴＧＲ－１２０２、ＵＣＢ－５８５７、ＶＳ－５５８４、ＸＬ－７６５、及びＺＳＴＫ－４７４が挙げられる。
α－４／β－７アンタゴニスト
インテグリンα－４／β－７アンタゴニストの例には、ＰＴＧ－１００、ＴＲＫ－１７０、アブリルマブ、エトロリズマブ、カロテグラストメチル、及びベドリズマブが挙げられる。
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質の例としては、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ｂｎＡＢｓ（ＨＩＶ－１抗体を広く中和する）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＴＭＢ－３６０、及びＨＩＶ ｇｐ１２０又はｇｐ４１を標的とするもの、ＨＩＶを標的とする抗体動員分子、抗ＣＤ６３モノクローナル抗体、抗ＧＢウイルスＣ抗体、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４、ＣＣＲ５二重特異性抗体、抗ｎｅｆ単ドメイン抗体、抗Ｒｅｖ抗体、ｃａｍｅｌｉｄ由来抗ＣＤ１８抗体、ｃａｍｅｌｉｄ由来抗ＩＣＡＭ－１抗体、ＤＣＶａｘ－００１、ｇｐ１４０標的化抗体、ｇｐ４１系ＨＩＶ治療抗体、ヒト組換えｍＡｂｓ（ＰＧＴ－１２１）、イバリズマブ、Ｉｍｍｕｇｌｏ、及びＭＢ－６６が挙げられる。
更なる例としては、バビツキシマブ、ＵＢ－４２１、Ｃ２Ｆ５、２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、８ＡＮＣ１９５、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、１０－１０７４、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＰＧＴ－１５１、ＰＧＴ－１３３、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＤＨ５１１、Ｎ６、ＶＲＣ０１ ＰＧＤＭ１４００、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＤＲＶＩＡ７、ＶＲＣ－０７－５２３、ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０８０－００－ＡＢ、ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０６０－００－ＡＢ、ＭＧＤ－０１４及びＶＲＣ０７が挙げられる。
ＨＩＶ二重特異性抗体の追加の例としては、ＭＧＤ０１４が挙げられる。
薬物動態増強剤
薬物動態増強剤の例には、コビシスタット及びリトナビルが挙げられる。
ＨＩＶワクチン
ＨＩＶワクチンの例としては、ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、ライブベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチン組み合わせ、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、単量体ｇｐ１２０ ＨＩＶ－１サブタイプＣワクチン、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ－１、Ｃｏｎｔｒｅ Ｖｉｒ、Ａｄ５－ＥＮＶＡ－４８、ＤＣＶａｘ－００１（ＣＤＸ－２４０１）、Ｖａｃｃ－４ｘ、Ｖａｃｃ－Ｃ５、ＶＡＣ－３Ｓ、マルチクラドＤＮＡ組換えアデノウイルス－５（ｒＡｄ５）、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、ＨＩＶ－ＴｒｉＭｉｘ－ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ－ＬＡＭＰ－ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５－ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ－５１、ポリ－ＩＣＬＣアジュバント化ワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ－ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ－０６）、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ－５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ－１ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ－Ｇａｇワクチン、ＡＴ－２０、ＤＮＫ－４、ａｄ３５－Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ－Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ－２、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ４、ＤＮＡ－ＨＩＶ－ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１－ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ－Ｂ１１、ＧＯＶＸ－Ｂ２１、ＴＶＩ－ＨＩＶ－１、Ａｄ－４（Ａｄ４－ｅｎｖ Ｃｌａｄｅ Ｃ＋Ａｄ４－ｍＧａｇ）、ＥＮ４１－ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１－ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ－Ｈ、ＭＹＭ－Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ－Ｖ２０１、ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＤＮＡ－Ａｄ５ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ－１７４０１、ＥＴＶ－０１、ＣＤＸ－１４０１、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ－Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、ＡＧＳ－００４、ＡＶＸ－１０１、ＡＶＸ－２０１、ＰＥＰ－６４０９、ＳＡＶ－００１、ＴｈＶ－０１、ＴＬ－０１、ＴＵＴＩ－１６、ＶＧＸ－３３００、ＩＨＶ－００１、及び擬似ビリオンワクチンなどのウイルス様粒子ワクチン、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ－ｐ２４ Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵ系ＤＮＡワクチン、ＨＩＶ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖ ＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ ＨＩＶワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、ｇａｇ系ＤＮＡワクチン、ＧＩ－２０１０、ｇｐ４１ ＨＩＶ－１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、Ｉ ｉ－ｋｅｙ／ＭＨＣクラスＩＩエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＬＩＰＯ－５、マルチクラドＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、ｐｐ７１欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶ ｇａｇワクチン、組換えペプチドワクチン（ＨＩＶ感染症）、ＮＣＩ、ｒｇｐ１６０ ＨＩＶワクチン、ＲＮＡｃｔｉｖｅ ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ－７０３、Ｔａｔ Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ－Ｍ４、治療用ＨＩＶワクチン、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、Ｖａｃｃ－４ｘ＋ロミデプシン、変異ｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、ＤＮＡ．ＨＴＩ及びＭＶＡ．ＨＴＩが挙げられる。
追加のＨＩＶ治療薬
追加のＨＩＶ治療薬の例としては、国際公開第２００４／０９６２８６号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２００６／０１５２６１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２００６／１１０１５７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１２／００３４９７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１２／００３４９８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１２／１４５７２８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１３／００６７３８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１３／１５９０６４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１４／１００３２３号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０１６５４８９号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、同第２０１４／０２２１３７８号（日本タバコ）、同第２０１４／０２２１３８０号（日本タバコ）、国際公開第２００９／０６２２８５号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、同第２０１０／１３００３４号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、同第２０１３／００６７９２号（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４０２２１３５６号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１００１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び国際公開第２０１３／０９１０９６号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に開示される化合物が挙げられる。
ＨＩＶを治療するための他の薬物の例としては、アセマンナン、アリスポリビル、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、メトエンケファリン、ナルトレキソン、プロラスチン、ＲＥＰ ９、ＲＰＩ－ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ｖｉｒａｌ、ＳＢ－７２８－Ｔ、１，５－ジカフェオイルキナ酸、ｒＨＩＶ７－ｓｈｌ－ＴＡＲ－ＣＣＲ５ＲＺ、ＡＡＶ－ｅＣＤ４－Ｉｇ遺伝子療法、ＭａｚＦ遺伝子療法、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ＡＢＸ－４６４、ＡＧ－１１０５、ＡＰＨ－０８１２、ＢＩＴ－２２５、ＣＹＴ－１０７、ＨＧＴＶ－４３、ＨＰＨ－１１６、ＨＳ－１０２３４、ＩＭＯ－３１００、ＩＮＤ－０２、ＭＫ－１３７６、ＭＫ－８５０７、ＭＫ－８５９１、ＮＯＶ－２０５、ＰＡ－１０５００４０（ＰＡ－０４０）、ＰＧＮ－００７、ＳＣＹ－６３５、ＳＢ－９２００、ＳＣＢ－７１９、ＴＲ－４５２、ＴＥＶ－９０１１０、ＴＥＶ－９０１１２、ＴＥＶ－９０１１１、ＴＥＶ－９０１１３、ＲＮ－１８、Ｉｍｍｕｇｌｏ、及びＶＩＲ－５７６が挙げられる。
遺伝子療法及び細胞療法
遺伝子療法及び細胞療法は、遺伝子をサイレンシングするための遺伝子修飾と；感染細胞を直接死滅させるための遺伝的アプローチと；感染細胞に対する免疫応答を強化するため患者自身の免疫系の大部分を置き換えるか、又は感染した細胞を死滅させる、若しくは感染した細胞を発見して死滅させるために患者自身の免疫系を活性化するように設計された免疫細胞の注入と；感染に対する内因性免疫応答を更に変化させるために細胞活性を改変する遺伝子学的アプローチとを含む。
樹状細胞療法の例には、ＡＧＳ－００４が挙げられる。
遺伝子エディタ
遺伝子編集系の例としては、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ系、ＴＡＬＥＮ系、ホーミングエンドヌクレアーゼ系、及びメガヌクレアーゼ系が挙げられる。
ＨＩＶ標的化ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系の例には、ＥＢＴ１０１が挙げられる。
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するよう遺伝子操作された免疫エフェクター細胞の集団を含み、このＣＡＲは、ＨＩＶ抗原結合ドメインを含む。ＨＩＶ抗原は、ＨＩＶエンベロープタンパク質又はその一部、ｇｐ１２０又はその一部、ｇｐ１２０上のＣＤ４結合部位、ｇｐ１２０上のＣＤ４誘導結合部位、ｇｐ１２０上のＮグリカン、ｇｐ１２０のＶ２、及びｇｐ４１上の膜近位領域を含む。いくつかの実施形態では、免疫エフェクター細胞は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、又はこれらの組み合わせである。
ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞療法の例としては、ＶＣ－ＣＡＲ－Ｔが挙げられる。
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法は、ウイルス感染細胞の表面上に存在するＨＩＶ由来ペプチドを標的とするよう遺伝子操作されたＴ細胞を含む。
上記に列挙した追加の治療薬は、上記に列挙したクラスのうちの２つ以上に含まれ得ることが、当業者には理解されるであろう。特定のクラスは、それらのクラスに列挙されるこれらの化合物の官能性を制限することを意図していない。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤及び逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、及びＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。追加の実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、及び薬物動態増強剤と組み合わされる。ある実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素の少なくとも１つのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、及び薬物動態増強剤と組み合わされる。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素の２つのＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下から選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の追加の治療薬と組み合わされる：ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマレート及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；ＢＩＫＴＡＲＶＹ（登録商標）（ビクテグラビル、エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミド）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン；ラルテグラル；ラルテグラビル及びラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビル及びリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル及びコビシスタット；ダルナビル及びコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホサンプレナビル；ホサンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビル及びラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ－１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）；ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマレート；エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマレート；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；アバカビル、及びアバカビル硫酸塩。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はビクテグラビルと組み合わせる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はビクテグラビルと組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、及びビクテグラビルからなる群から選択される第１の追加の治療薬、並びにエムトリシタビン及びラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療薬と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、及びビクテグラビルからなる群から選択される第１の追加の治療薬、並びにエムトリシタビンである第２の追加の治療薬と組み合わされる。
本明細書に開示される化合物は、化合物の任意の投与量（例えば、１ｍｇ～５００ｍｇの化合物）で１つ以上の追加の治療剤と組み合わせることができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、５～３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、２５～３０、２０～３０、１５～３０、又は１０～３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示される化合物（すなわち、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＡの化合物）は、本明細書で提供される薬剤と、投与量の各組み合わせが具体的に及び個々に列挙されているかのように、任意の投与量の化合物（すなわち、１ｍｇ～５００ｍｇの化合物）で、組み合わされてもよい。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、２００～４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、２００～２５０、２００～３００、２００～３５０、２５０～３５０、２５０～４００、３５０～４００、３００～４００、又は２５０～４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示される化合物（すなわち、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩａの化合物）は、本明細書で提供される薬剤と、投与量の各組み合わせが具体的に及び個々に列挙されているかのように、任意の投与量の化合物（すなわち、１ｍｇ～５００ｍｇの化合物）で、組み合わされてもよい。
ＶＩＩ．化合物の調製
本開示のいくつかの実施形態は、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するのに有用なプロセス及び中間体を対象とする。
本明細書に記載の化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、及びイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手法など当該技術分野で既知の手法のいずれかによって精製することができる。順相及び逆相並びにイオン性樹脂など任意の好適な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示の化合物は、シリカゲル及び／又はアルミナクロマトグラフィーによって精製される。
本明細書で提供される化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間、関係する分子のいずれかで感応基又は反応基を保護することが必要である、及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００６などの標準的な研究に記載されている従来の保護基によって達成され得る。保護基は、当該技術分野から既知の方法を使用して、都合のよい後続段階で除去され得る。
ここで、実施形態の方法において有用な例示的な化学物質を、本明細書のそれらの全般的な調製のための例示的な合成スキーム及び以下の特定の実施例を参照することによって説明する。熟練者であれば、本明細書の様々な化合物を得るために、最終的に所望される置換基が、必要に応じて保護を伴うか又は伴わずに反応スキームを介して担持されるように、出発物質を好適に選択して、所望の生成物を得ることができることを認識するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、所望の置換基と適切に置き換えられ得る好適な基を用いることが必要であるか、又は望ましい場合がある。更に、当業者は、以下のスキームに示す変換が、特定のペンダント基の機能性に適合する任意の順序で実行され得ることを理解するであろう。全般スキームに示される反応の各々は、好ましくは、使用される有機溶媒の約０℃～還流温度までの温度で実行される。
本開示の方法は、概して、所望の生成物として特定の鏡像異性体又はジアステレオマーを提供するが、鏡像異性体又はジアステレオマーの立体化学は、全ての場合において決定されなかった。鏡像異性体又はジアステレオマーにおける特定の立体中心の立体化学が決定されない場合、化合物が実質的に鏡像異性的に又はジアステレオマー的に純粋であり得る場合でも、その特定の立体中心に立体化学を示すことなく、化合物が引き出される。
本開示の化合物の代表的な合成は、以下のスキーム及び以下の特定の実施例に記載されている。
略語及び頭字語のリスト
Figure 0007520162000106
Figure 0007520162000107
 全般的な合成スキーム
全般的な反応スキームＩ～Ｖは、本開示の更なる実施形態として提供され、本開示の特定の化合物を調製するために使用され、本開示の追加の化合物を調製するために使用され得る全般的な方法を示す。全般的な反応スキームＩ～Ｖに開示されている化合物の可変部の各々（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）は、本明細書で定義されるとおりである。
本開示の化合物は、本明細書に開示される方法及びその日常的な改変を使用して調製されてもよく、これは、本明細書の開示及び当技術分野で周知の方法を考えると当業者にとって明らかであろう。本明細書の教示に加えて、従来の及び周知の合成方法を使用してもよい。本明細書に説明する典型的な化合物の合成は、以下の実施例において説明されるように達成され得る。入手可能な場合、試薬は商業的に、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ又は他の化学物質供給元から購入されてもよい。概して、本明細書に説明する化合物は典型的には、室温及び圧力で安定であり、単離可能である。
本明細書に開示される化合物の典型的な実施形態は、以下に説明される全般的な反応スキームを使用して合成されてもよい。本明細書の説明を考えると、出発材料を、類似の構造を有する他の材料と置換することによって、全般的なスキームを変更し、結果的にそれに応じて異なる生成物をもたらし得ることが当業者に取って明らかであろう。合成の説明は続いて、出発材料が対応する生成物を提供するためにどのように変化し得るかに関する多くの例を提供する。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、必要な出発材料は概して、検査によって決定され得る。出発材料は、典型的には、商業的供給源から得られるか、又は公表された方法を使用して合成される。本開示に開示される実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の検査は、各々の置換基の同一性を提供する。最終的な生成物の同一性は概して、本明細書の実施例を考慮して、必要な出発材料の同一性を単純な検査プロセスによって明らかにするであろう。
「溶媒」、「不活性有機溶媒」、又は「不活性溶媒」という用語は、一緒に説明されている（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（又はジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノールなどを含む）反応の条件下で不活性である溶媒を指す。逆に指定されない限り、本開示の反応に使用される溶媒は不活性有機溶媒であり、反応は不活性ガス、好ましくは窒素又はアルゴン下で実行される。
Figure 0007520162000108
全般的な反応スキーム１は、化合物ＧＮ１２（式１のサブセット）を調製する方法を示す。化合物３Ａは、アリールボロン酸ＧＮ１によるパラジウム触媒クロスカップリングを受け、ＧＮ２を形成できる。ＧＮ２は、ＮＢＳなどの求電子性ハロゲン源によってハロゲン化され、ＧＮ３を生成できる。ＧＮ３は、次いで、図示される３工程のプロセスによって、チアゾロピリジンＧＮ５に変換され得る。エステルＧＮ５は、２工程の還元／酸化手順によって、アルデヒドＧＮ６に変換され得る。アルデヒドを、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブタンスルフィニルアルジミンＧＮ７に変換するが、これは、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドによる縮合による。ベンジル亜鉛試薬ＧＮ８及びＣｕ（ＩＩ）触媒による処理によって、ＧＮ７がＧＮ９に変換される。酸性条件下で、ＧＮ９を遊離アミンに変換し、これを、ＧＮ１０とのＨＡＴＵ媒介カップリングに供し、ＧＮ１１をもたらす。ＧＮ１１の硫化物を、ｍＣＰＢＡなどの酸化剤で酸化し、次いで、第一級又は第二級アミンで置換して、ＧＮ１２を得る。
Figure 0007520162000109
全般的な反応スキーム２は、化合物ＧＮ１７（式１のサブセット）を調製する方法を示す。ＧＮ４は、図示される２工程のプロセスによって、チアゾロピリジンＧＮ１５に変換され得る。エステルＧＮ１は、２工程の還元／酸化手順によって、アルデヒドＧ１４に変換され得る。アルデヒドを、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブタンスルフィニルアルジミンＧＮ１５に変換するが、これは、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドによる縮合による。ベンジル亜鉛試薬ＧＮ８及びＣｕ（ＩＩ）触媒による処理によって、ＧＮ１５がＧＮ１６に変換される。酸性条件下で、ＧＮ１６を遊離アミンに変換し、これを、ＧＮ１０とのＨＡＴＵ媒介カップリングに供し、ＧＮ１７をもたらす。
Figure 0007520162000110
全般的な反応スキーム３は、化合物ＧＮ１２（式１のサブセット）を調製する方法を示す。酸性条件下で、ＧＮ９を遊離アミンに変換し、これを、Ｂｏｃ無水物との処理により、ｔｅｒｔ－－ブチルカルバメートとして保護する。ＧＮ１８の硫化物を、ｍＣＰＢＡなどの酸化剤で酸化し、次いで、第一級又は第二級アミンで置換して、ＧＮ１９を得る。化合物ＧＮ１９は、アリールボロン酸エステルＧＮ２０によるパラジウム触媒クロスカップリングを受け、ＧＮ２１を形成できる。酸処理により、遊離アミンが曝露され、これは、ＣＯＭＵ促進アミドカップリングを受けて、ＧＮ１２が提供される。
Figure 0007520162000111
全般的な反応スキーム４は、化合物ＧＮ１２（式１のサブセット）を調製する方法を示す。酸性条件下で、ＧＮ２２を遊離アミンに変換し、これを、ＧＮ１０とのＣＯＭＵ媒介カップリングに供し、ＧＮ２３をもたらす。化合物ＧＮ２３は、アリールボロン酸エステルＧＮ２０によるパラジウム触媒クロスカップリングを受け、ＧＮ１１を形成できる。ＧＮ１１の硫化物を、ｍＣＰＢＡなどの酸化剤で酸化し、次いで、第一級又は第二級アミンで置換して、ＧＮ１２を得る。
Figure 0007520162000112
全般的な反応スキーム５は、化合物ＧＮ２８（式１のサブセット）を調製する方法を示す。ジブロミドＧＮ２４を、アザベンズイミダゾールＧＮ２６に変換するが、これは、アミジンＧＮ２５との銅促進縮合中で行われる。化合物ＧＮ２５は、アリールボロン酸エステルＧＮ２０によるパラジウム触媒クロスカップリングを受け、ＧＮ２７を形成できる。酸性条件下で、ＧＮ２７を遊離アミンに変換し、これを、ＧＮ１０とのＣＯＭＵ媒介カップリングに供し、ＧＮ２８をもたらす。
ＶＩＩＩ．
本開示の例示的な化学物質は、以下の特定の実施例に提供される。当業者は、本明細書に記載の様々な化合物を得るために、出発物質は、最終的に所望される置換基が、所望の生成物を得るために必要に応じて保護を伴う又は伴わない反応スキームを通して担持されるように、好適に選択され得ることを理解するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、所望の置換基と適切に置き換えられ得る好適な基を用いることが必要であるか、又は望ましい場合がある。更に、当業者は、以下のスキームに示す変換が、特定のペンダント基の機能性に適合する任意の順序で実行され得ることを理解するであろう。
本明細書で提供される実施例は、本明細書に開示の化合物の合成、並びに化合物を調製するために使用する中間体について説明する。本明細書に記載の個々の工程を組み合わせることができることを理解されたい。また、化合物の別個のバッチを組み合わせ、次いで次の合成工程に持ち越すことができることを理解されたい。
以下の実施例の説明において、特定の実施形態を記載する。これらの実施形態は、当業者が本開示のある特定の実施形態を実施することを可能にするために十分に詳細に記載する。他の実施形態を利用することができ、本開示の範囲から逸脱することなく、論理的変更及び他の変更を行うことができる。したがって、以下の説明は、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
Figure 0007520162000113
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－フェニルエチル）カルバメート（１Ｂ）の合成：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－フェニルプロパン酸（４４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（０．２４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＥ（１．５ｍＬ）中溶液に、イソブチルクロロホルメート（０．２６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をゆっくりと溶液に添加した。３０分後、ベンゼン－１，２－ジアミン（１８０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応物を２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させた。粗生成物を酢酸（３ｍＬ）に溶解し、６５℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、反応混合物を、２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製し（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）、化合物１Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－フェニルエチル）－２－（３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド（１）の合成：化合物１Ｂ（３１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液を、１時間撹拌した。溶媒を除去し、真空中で濃縮乾固させた。粗生成物のＴＦＡ塩を、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ），７．６４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．０５（ｍ，７Ｈ），５．３７－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．５８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），２．４３－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，４Ｈ）。
Figure 0007520162000114
（Ｓ）－２－（２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトアミド）－３－フェニルプロパン酸（２Ｂ）の合成：２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸（３．５６ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．２ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７．５２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｌ－フェニルアラニン（３．２７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を１０分後に溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をｐＨ～４で酸性化した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、３回）で抽出した。有機層を分離し、濃縮した。粗生成物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（２－フェニル－１－（１－フェニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エチル）アセトアミド（２）の合成：２Ｂ（１．０６４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８３ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．４４ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ１－フェニルベンゼン－１，２－ジアミン（７５７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させた。粗生成物を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、６５℃で２．５時間加熱した。溶媒を除去し、反応混合物を、２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製し（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）、化合物２を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６１－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２０－６．９９（ｍ，５Ｈ），６．９６－６．７２（ｍ，４Ｈ），４．９８（ｑ，１Ｈ），３．３９（ｄ，２Ｈ），３．２５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0007520162000115
Figure 0007520162000116
メチル６－アミノ－３－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）ピコリネート（３Ｂ）の合成：メチル６－アミノ－３－ブロモピコリネート（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び（３－シアノ－４－フルオロフェニル）ボロン酸（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタンに溶解した。１Ｎ Ｋ２ＣＯ３水溶液（２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を排気により脱気し、Ｎ２をパージした（３ｘ）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４５６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を再度脱気した。混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘを使用してフラッシュカラムによって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、高真空で３時間乾燥させて、３Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル６－アミノ－５－ブロモ－３－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）ピコリネート（３Ｃ）の合成：３Ｂ（１．１ｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．７２ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン及び水で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル６－アミノ－３－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－５－（（３－（（２－エチルヘキシル）オキシ）－３－オキソプロピル）チオ）ピコリネート（３Ｄ）の合成：丸底フラスコに、３Ｃ（４．２６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（４．２５ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）を添加した。混合物を排気し、窒素を再充填した（３サイクル）。触媒であるＰｄ２（ｄｂａ）３（５５９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７０６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び２－エチルヘキシル３－メルカプトプロピオネート（２．８ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこのバッチを２回更に脱気した。反応物を６時間穏やかに還流し、次いで、ＴＬＣ分析によって出発物質の消費を確認した後、室温まで冷却させた。混合物を、ガラス濾紙を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３Ｄを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル６－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（３Ｅ）の合成：３Ｄ（５．９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６５ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＨ中２０％ＮａＯＭｅ（２６．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～７に酸性化し、ＥｔＯＡｃで５回抽出した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させた。粗生成物を６５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（３．４７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、２時間還流した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、乾燥させた。粗化合物をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。次いで、溶液を１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３Ｅを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－フルオロ－５－（５－ホルミル－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）ベンゾニトリル（３Ｆ）の合成：化合物３Ｅ（３．７ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、３０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ、５１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を得られた混合物にゆっくりと添加し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、デス・マーチンペルヨージナン（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。対で、混合物を２時間撹拌し、濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させ、３Ｆを得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３Ｇ）の合成：硫酸銅（ＩＩ）（無水１．０６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物３Ｅ（１．０９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応物を濾過し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３Ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド （３Ｈ）及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３Ｉ）の合成：化合物３Ｇ（０．８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（３３．５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、（３，５－ジフルオロベンジル）臭化亜鉛（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を２時間撹拌した。塩化アンモニウム（水溶液、５０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物を室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。反応混合物を２０～８０％Ｂを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、３Ｈ及び３Ｉを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド（３Ｊ）の合成：３Ｈ（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の２Ｎ塩酸塩（２ｍＬのメタノール／２ｍＬのジオキサン）中溶液を３０分間撹拌した。溶媒を除去し、真空乾燥した。粗生成物、２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（国際公開第２０１３／００６７３８号に従って調製、２２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２７８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を、２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、３Ｊを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－モルホリノチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド（３Ｋ）の合成：３Ｊ（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、３－クロロペルオキシ安息香酸（純度７７％、１１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、モルホリン（０．０４７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。１時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させた。反応混合物を２０～８０％Ｂを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、３Ｋを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－５－（５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－モルホリノチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（３）の合成：３Ｋ（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中懸濁液に、０．２ｍＬの過酸化水素（Ｈ２Ｏ中３０重量％）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物３を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），６．９５－６．６１（ｍ，２Ｈ），６．４１－６．２７（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄｄ，１Ｈ），３．８９－３．７１（ｍ，７Ｈ），３．０９（ｑ，２Ｈ），２．６０－２．４０（ｍ，４Ｈ）。
Figure 0007520162000117
（Ｓ）－５－（５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（４）の合成：化合物４を、３Ｉを利用し、モルホリンを２－（２－メトキシエトキシ）エタンアミンに置き換えて、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．６２（ｍ，３Ｈ），６．４３－６．３０（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，５Ｈ）。
Figure 0007520162000118
（Ｓ）－５－（５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（５）の合成：化合物５を、３Ｉを利用し、モルホリンを１－（オキセタン－３－イル）ピペラジンに置き換えて、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８５３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．６３（ｍ，２Ｈ），６．３６－６．２６（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），３．１１（ｄ，６Ｈ），２．５１（ｄ，４Ｈ）。
Figure 0007520162000119
（Ｓ）－５－（５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（６）の合成：化合物６を、３Ｉを利用し、モルホリンを１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールに置き換えて、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．５４（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３７－５．２５（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．１９－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．３９（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 0007520162000120
（Ｓ）－５－（５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（７）の合成：化合物７を、３Ｉを利用し、モルホリンを１－メチルピペラジンに置き換えて、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９６－６．６５（ｍ，２Ｈ），６．３５－６．２５（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，４Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），２．５２（ｓ，４Ｈ）。
Figure 0007520162000121
（Ｓ）－５－（５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（２－モルホリノエチル）アミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（８）の合成：化合物８を、３Ｉを利用し、モルホリンを２－モルホリノエタンアミンに置き換えて、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８４１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），６．９５－６．６５（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，２Ｈ），５．３１（ｔ，１Ｈ），５．０５（ｄ，２Ｈ），４．２３－４．００（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．２２－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｄ，４Ｈ）。
Figure 0007520162000122
５－（５－（（Ｓ）－１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（９）の合成：化合物９を、３Ｉを利用し、モルホリンをテトラヒドロフラン－３－アミンに置き換えて、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０９（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．５２－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１７－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．５４（ｍ，２Ｈ），５．１５－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，２Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｄｄ，２Ｈ），１．９３（ｓ，２Ｈ）。
Figure 0007520162000123
（Ｓ）－５－（５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（オキセタン－３－イルアミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（１０）の合成：化合物１０を、３Ｉを利用し、モルホリンをオキセタン－３－アミンに置き換えて、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７８４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２６（ｄ，１Ｈ），９．０９（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．４１－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），６．６５－６．５４（ｍ，２Ｈ），５．１８－４．８２（ｍ，７Ｈ），４．５６（ｑ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ）。
Figure 0007520162000124
（Ｓ）－５－（５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（１１）の合成：化合物１１を、３Ｉを利用し、モルホリンを３－メチルアゼチジン－３－オールに置き換えて、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０３（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），６．５９－６．５０（ｍ，２Ｈ），５．１７－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．０９－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．０９－２．９５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0007520162000125
（Ｓ）－５－（５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（２－メトキシエチル）アミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（１２）の合成：化合物１２を、３Ｉを利用し、モルホリンを２－メトキシエタンアミンに置き換えて、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７８６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），６．３６（ｄ，２Ｈ），５．３１（ｔ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．００（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｑ，５Ｈ）。
Figure 0007520162000126
（Ｓ）－５－（５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（１３）の合成：化合物１３を、３Ｉを利用し、モルホリンを２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンに置き換えて、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．６５（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，２Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，４Ｈ），４．４８（ｓ，４Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），３．０４（ｄ，１Ｈ），２．４９（ｓ，４Ｈ）。
Figure 0007520162000127
（Ｓ）－５－（５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－）イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（１４）の合成：化合物１４を、３Ｉを３Ｈに置き換えて、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），６．３８－６．３０（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｔ，４Ｈ），３．７５（ｄｄ，４Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），３．０８－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４３（ｍ，４Ｈ）。
Figure 0007520162000128
メチル６－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（１５Ａ）の合成：３Ｄ（５．６４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６１ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ中２０％ＮａＯＭｅ（２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～７に酸性化し、ＥｔＯＡｃで５回抽出した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させた。５ｍＬのギ酸中の１ｇの粗生成物の溶液を、１３０℃で２０分間加熱した。溶媒を除去し、真空中で一晩乾燥させた。粗生成物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－フルオロ－５－（５－ホルミルチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）ベンゾニトリル（１５Ｂ）の合成：化合物１５Ａ（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｍのトルエン中水素化ジイソブチルアルミニウム（６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了したら、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを２回）で抽出した。合わせた有機溶媒をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させた。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させた。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－Ｎ－（（６－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５Ｃ）の合成：硫酸銅（ＩＩ）（無水８００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物１５Ｂ（０．７ｇ、粗）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３３３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応物を濾過し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物１５Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５Ｄ）の合成：化合物１５Ｃ（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、（３，５－ジフルオロベンジル）臭化マグネシウム（エーテル中０．２５Ｍ、３．６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。塩化アンモニウム（水溶液、２０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物を室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物１５Ｄを得た。（２つの異性体の比は２：１であった）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド（１５Ｅ）の合成：化合物１５Ｅを、１５Ｄを３Ｈに置き換えて、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｑ，２Ｈ），６．９２－６．６５（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｑｄ，２Ｈ），５．３９（ｄｄ，１Ｈ），５．０８（ｄ，２Ｈ），３．２４－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４０（ｍ，４Ｈ）。
（Ｓ）－５－（５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－ヒドロキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（１５－１）及び（Ｓ）－５－（５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（１５－２）の合成：化合物１５－１及び１５－２を、１５Ｅを３Ｋに置き換えて、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、化合物１５－１及び１５－２を得た。化合物１５－１：ＭＳ（ｍ／ｚ）７２９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．６５（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｈ，２Ｈ），５．２７（ｄｄ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４４（ｍ，４Ｈ）。化合物１５－２：ＭＳ（ｍ／ｚ）７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．８４－６．５７（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄ，２Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｄ，２Ｈ），２．４１（ｄ，４Ｈ）。
Figure 0007520162000129
メチル６－アミノ－５－（（３－（（２－エチルヘキシル）オキシ）－３－オキソプロピル）チオ）－３－（４－フルオロフェニル）ピコリネート（１６Ａ）の合成：化合物１６Ａを、３Ａを利用し、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）ボロン酸を（４－フルオロフェニル）ボロン酸に置き換えて、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。
（Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（４－フルオロフェニル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１６）の合成：化合物１６を、１６Ａを３Ｄの代わりに利用して、実施例１５の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄｄｄ，２Ｈ），６．４１－６．２２（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｔｄ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．６６－２．３４（ｍ，４Ｈ）。
Figure 0007520162000130
（Ｒ）－２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（４－フルオロフェニル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１７）の合成：化合物１７を、１６Ａを利用して、実施例１５の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）６７０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．６４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９２－６．６６（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，２Ｈ），５．５５（ｑ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．４８（ｔ，４Ｈ）。
Figure 0007520162000131
（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１８Ａ）の合成：化合物３Ｇ（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、（３，５－ジフルオロベンジル）臭化マグネシウム（エーテル中０．２５Ｍ、４．５ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。塩化アンモニウム（水溶液、２０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物を室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物１８Ａを得た。（２つの異性体の比は２：１であった）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１８Ｂ）の合成：１８Ａ（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の２Ｎ塩酸塩（２ｍＬのメタノール／２ｍＬのジオキサン）中溶液を３０分間撹拌した。溶媒を除去し、混合物を真空乾燥した。粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物１８Ｂを得た。（２つの異性体の比は２：１であった）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－モルホリノチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１８Ｃ）の合成：化合物１８Ｃを、１８Ｂを３Ｊの代わりにして、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、化合物１８Ｃを得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）５９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（１－（６－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－モルホリノチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド（１８Ｄ）の合成：化合物１８Ｄを、１８Ｃを３Ｈの、かつ、ジオキサン中の４Ｎ塩酸塩を２Ｎ塩酸塩（１ｍＬのメタノール／１ｍＬのジオキサン）の代わりにして、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、化合物１８Ｄを得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）７８０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８０（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．６７（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄｔ，２Ｈ），５．２３（ｄｄ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，４Ｈ），３．７３（ｄｄ，４Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４４（ｍ，４Ｈ）。
５－（５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－モルホリノチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（１８）の合成：１８Ｄ（４０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中懸濁液に、０．４ｍＬの過酸化水素（Ｈ２Ｏ中３０重量％）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物１８を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．８６－６．５７（ｍ，２Ｈ），６．３１－６．２０（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，４Ｈ），３．６５（ｄｄ，４Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｔｄｄ，４Ｈ）。
Figure 0007520162000132
５－（５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（１９）の合成：化合物１９を、１８Ｂを利用し、モルホリンを３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンに置き換えて、実施例１８の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）８０８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｄ，２Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄ，２Ｈ），２．５１（ｓ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0007520162000133
５－（５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（２０）の合成：化合物２０を、１８Ｂを利用し、モルホリンをＮ１，Ｎ１－ジメチルエタン－１，２－ジアミンに置き換えて、実施例１８の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）７９９ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７５－８．６０（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｄ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．１９－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄ，３Ｈ）。
Figure 0007520162000134
Ｎ－（１－（６－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド（２１）の合成：化合物２１を、１８Ｂを利用し、モルホリンをＮ１，Ｎ１－ジメチルエタン－１，２－ジアミンに置き換えて、実施例１８の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７８１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７３（ｄ，１Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｑ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．９４－６．６７（ｍ，２Ｈ），６．３６－６．２７（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄｄ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｑ，２Ｈ），３．１９－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．６１－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｄ，６Ｈ）。
Figure 0007520162000135
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－（３－メチル－３－（（トリメチルシリル）オキシ）ブタ－１－イン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２２Ａ）の合成：１８Ｂ（８０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、３－クロロペルオキシ安息香酸（純度７７％、１１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させた。トリメチル（（２－メチルブタ－３－イン－２－イル）オキシ）シラン（０．１１２ｍＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に、０．２９ｍＬの塩化イソプロピルマグネシウム溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ）を添加した。混合物をニードルによって前反応の粗生成物に移し、１０分間撹拌した。酢酸（１ｍＬ）を混合物に添加した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させた。混合物を濾過し、濾液を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、２２Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（５－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－２，３－ジヒドロチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩（２２Ｂ）の合成：２２Ａ（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ中溶液を、３０分間撹拌した。溶媒を除去し、真空乾燥した。粗生成物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（２－クロロ－５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－２，３－ジヒドロチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（２２Ｃ）の合成：２２Ｂ（前の工程の粗生成物）、２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸（２２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を、２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、２２Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（２－クロロ－５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－２，３－ジヒドロチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（２２）の合成：化合物２２を、２２Ｃを３Ｋの代わりにして、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）８３１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２４（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，２Ｈ），６．６７－６．４９（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｔｄ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．１３－２．９９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）。
Figure 0007520162000136
メチル６－アミノ－３－ブロモ－５－メルカプトピコリネート（２３Ｂ）の合成：丸底フラスコに、メチル６－アミノ－３，５－ジブロモピコリネート（９３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（１．０５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。混合物を排気し、窒素を再充填した（３サイクル）。触媒であるＰｄ２（ｄｂａ）３（１３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１７４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び２－エチルヘキシル３－メルカプトプロピオネート（０．６８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこのバッチを２回更に脱気した。反応物を１２時間穏やかに還流し、次いで室温まで冷却させた。混合物を、ガラス濾紙を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮乾固させ、残渣にＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＥｔＯＨ中２０％ＮａＯＥｔ（６ｍｍｏｌ）を添加し、次に混合物を室温で１時間エージングした。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～７に酸性化し、ＥｔＯＡｃで５回抽出した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２３Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル６－ブロモ－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（２３Ｃ）の合成：化合物２３Ｂ（６０３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（７０３ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、反応物を還流するまで２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、乾燥させた。粗化合物をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３５４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．１７４ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。次いで、溶液を５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物２３Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－ブロモ－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルバルデヒド２３Ｄの合成：化合物２３Ｃ（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．９３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。更に精製することなく、粗生成物（０．８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、デス・マーチンペルヨージナン（１．１７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。次いで、反応物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物２３Ｄを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－Ｎ－（（６－ブロモ－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２３Ｅ）の合成：硫酸銅（ＩＩ）（無水、６７２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を化合物２３Ｄ（６００ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５０．８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応物を濾過し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物２３Ｅを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－ブロモ－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２３Ｆ）の合成：（３，５－ジフルオロベンジル）臭化マグネシウム（エーテル中０．２５Ｍ、４，５ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を、化合物２３Ｅ（５２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に滴下した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。塩化アンモニウム（水溶液、１０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物を室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物２３Ｆを得た（２：１の２つの異性体比）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－ブロモ－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２３Ｇ）の合成：化合物２３Ｇを、２３Ｆを１５Ｄの代わりに、かつ、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（国際公開第２０１４１１０２９７号に従って調製）を２－（４，４，７，７－テトラフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例１５の合成について提示された方法に従って調製し、化合物２３Ｇを得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（３－オキソイソインドリン－５－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（２３－１）及び２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（メチルチオ）－６－（３－オキソイソインドリン－５－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（２３－２）の合成：マイクロ波チューブに、化合物２３Ｇ（５８ｍｇ、０．０８７５ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５ｍｇ）を投入した。混合物に、１ｍＬのＤＭＥ、０．２ｍＬのＤＭＦ、及び０．２ｍＬのＨ２Ｏを添加した。混合物をマイクロ波合成装置内で１４０℃まで２０分間加熱した。冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した後、反応混合物を、アセトニトリル及び水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製し、２３－１及び２３－２を得た。化合物２３－１：ＭＳ（ｍ／ｚ）６６９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８４（ｄ，１Ｈ），８．５６－８．３９（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．８８－６．６４（ｍ，３Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ），２．６１－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，１Ｈ），１．０５（ｓ，１Ｈ）。化合物２３－２：ＭＳ（ｍ／ｚ）７１５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５６－８．３６（ｍ，２Ｈ），７．８２－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），６．９０－６．４８（ｍ，３Ｈ），５．４３（ｄｔ，１Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，１Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄｄｄ，２Ｈ），１．３９－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄｔ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000137
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（２４Ａ）の合成：３Ｈ（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の２Ｎ塩酸塩（２ｍＬのメタノール／２ｍＬのジオキサン）中溶液を、３０分間撹拌した。溶媒を除去し、真空乾燥した。粗生成物、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（国際公開第２０１４１１０２９７号に従って調製、２０６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２７８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を、２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物２４Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（２４）の合成：化合物２４を、２４Ａを３Ｊの代わりにし、かつ１－（オキセタン－３－イル）ピペラジンをモルホリンの代わりにして、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８３３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７３（ｓ，０Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．２４－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），４．８０－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），３．２４－２．９３（ｍ，５Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000138
５－（５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（４－（ピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（２５）の合成：化合物２５を、２４Ａを３Ｊの代わりにし、かつ５－（ピペラジン－１－イル）ピリミジンをモルホリンの代わりにして、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８５５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３７－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝２２．６，７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．４（ｍ，２Ｈ）１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000139
５－（５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（２６）の合成：化合物２６を、２４Ａを３Ｊの代わりにし、かつ１－（ピリジン－４－イル）ピペラジンをモルホリンの代わりにして、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８５４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，８Ｈ），３．２０－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．３９（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000140
５－（５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（オキセタン－３－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（２７）の合成：化合物２７を、２４Ａを３Ｊの代わりにし、かつ（１Ｓ，４Ｓ）－２－（オキセタン－３－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンをモルホリンの代わりにして、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－４．８９（ｍ，３Ｈ），４．７９－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝２７．７，１０．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．３６（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000141
５－（２－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（２８－１）及び５－（５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（４－（４－（１－（２－（トリメチルシリル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（２８－２）の合成：化合物２８－１及び２８－２を、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、２４Ａを３Ｊの代わりにし、１－（４－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）ピペラジンをモルホリンの代わりにして、化合物２８－１を得、２４Ａを３Ｊの代わりにし、１－（４－（１－（２－（トリメチルシリル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）ピペラジンをモルホリンの代わりにして、化合物２８－２を得た。化合物２８－１：ＭＳ（ｍ／ｚ）９１９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２０．６，９．２Ｈｚ，３Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４１－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．１９－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，１Ｈ）。化合物２８－２：ＭＳ（ｍ／ｚ）１０１９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．４４－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．４Ｈｚ，７Ｈ），３．２１－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，１Ｈ），１．０６－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0007520162000142
５－（５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（２９）の合成：化合物２９を、２４Ａを３Ｊの代わりにし、かつ１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オンをモルホリンの代わりにして、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８４７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３８－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．１９－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000143
５－（５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３，５－ジメチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（３０）の合成：化合物３０を、２４Ａを３Ｊの代わりにし、かつ２，６－ジメチル－１－（オキセタン－３－イル）ピペラジンをモルホリンの代わりにして、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８６１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４１－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７２－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，７Ｈ）。
Figure 0007520162000144
５－（５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（３１）の合成：化合物３１を、２４Ａを３Ｊの代わりにし、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンをモルホリンの代わりにして、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000145
５－（５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（３２）の合成：化合物３２を、２４Ａを３Ｊの代わりにし、３－メチルアゼチジン－３－オールをモルホリンの代わりにして、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７７８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000146
５－（５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－オキソピペラジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（３３）の合成：化合物３３を、２４Ａを３Ｊの代わりにし、ピペラジン－２－オンをモルホリンの代わりにして、実施例３の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３０－６．１８（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000147
Figure 0007520162000148
２－（４－ブロモフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（３４Ｂ）の合成：２－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－イミダゾールの５ｍＬのＤＭＦ中溶液に、炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及び２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．５１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させ、３４Ｂを得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３４Ｃ）の合成：ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（９５０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、３４Ｂ（１５００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７７．８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ－ブトキシド（５７１ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１６ｍＬ）の溶液を、１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、油浴中の還流にて一晩撹拌し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７０％））による精製により、化合物３４Ｃが得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（４－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン２，２，２－トリフルオロアセテート（３４Ｄ）の合成：３４Ｃの２ｍＬのトリフルオロ酢酸中溶液を、３０分間撹拌した。ＴＦＡを除去し、残渣を高真空下で乾燥させて、化合物３４Ｄを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－６－ブロモチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（カルバメート）（３４Ｆ）の合成：３４Ｅ（８０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、３－クロロペルオキシ安息香酸（純度７７％、６９．４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。３４Ｄ（３６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。６時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させた。反応混合物を２０～８０％Ｂを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物３４Ｆを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－６－（３－オキソイソインドリン－５－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（３４Ｈ）の合成：３４Ｆ（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン（１１．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、１Ｎの重炭酸ナトリウム（０．０８６ｍＬ）の１ｍＬのジオキサン中懸濁液に、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．１２ｍｇ）を添加した。反応物を、マイクロ波反応器内によって１３０℃で１０分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物３４Ｈを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－６－（３－オキソイソインドリン－５－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（３４）の合成：３４Ｈ（８ｍｇ、０．０．０１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ塩酸塩中溶液を１時間撹拌した。溶媒を除去し、真空乾燥した。粗生成物、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及び（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（４．５８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．００４ｍＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を、２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４７－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．１７－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000149
Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－６－（３－オキソイソインドリン－５－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロプロパ［ｇ］インダゾール－１（４Ｈ）－イル）アセトアミド（３５）の合成：化合物３５を、３４Ｅを利用し、２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール－１（４Ｈ）－イル）酢酸（国際公開第２０１３００６７３８号に従って調製）を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８７３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８１－６．４２（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．８５（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１４－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．２－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝２８．６，２４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，１Ｈ），１．０４－０．８１（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｄ，Ｊ＝２６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000150
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（３－オキソイソインドリン－５－イル）－２－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（３６）の合成：化合物３６を、３４Ｅを利用し、１－（ピリジン－４－イル）ピペラジンを３４Ｄの代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，８Ｈ），３．１８－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000151
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（３－オキソイソインドリン－５－イル）－２－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（３７）の合成：化合物３７を、３４Ｅを利用し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（６－ブロモ－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメートを３４Ｅの代わりにし、かつ１－（ピリジン－４－イル）ピペラジンを３４Ｄの代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２１（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４８－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，８Ｈ），３．１２－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000152
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－６－（３－オキソイソインドリン－５－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（３８）の合成：化合物３８を、３４Ｅを利用し。１－（オキセタン－３－イル）ピペラジンを３４Ｄの代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８２７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｔｔ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３－６．１６（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），４．５６－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２９（ｐ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，０Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｑｔ，Ｊ＝４．１，３．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000153
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（１－オキソイソインドリン－４－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（３９）の合成：化合物３９を、３４Ｅを利用し、３－メチルアゼチジン－３－オールを３４Ｄの代わりにし、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン－４－ボロン酸ピナコールエステルを３４Ｇの代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７７２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝３３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝６４．５，８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝４３．６，７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０－３．９８（ｍ，６Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝２２．６，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝３０．９Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000154
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－オキソイソインドリン－４－イル）－２－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（４０）の合成：化合物４０を、３４Ｅを利用し、１－（ピリジン－４－イル）ピペラジンを３４Ｄの代わりにし、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン－４－ボロン酸ピナコールエステルを３４Ｇの代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝３３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８６－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝４５．１，７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１３９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝４０．３，２０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，８Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．２３－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），１．５１－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝２９．１Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000155
５－（２－（４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－５－（（１Ｓ）－１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール－１（４Ｈ）－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（４１）の合成：化合物４１を、３４Ｅを利用し、（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）ボロン酸を３４Ｇの代わりにし、２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロプロパ［ｇ］インダゾール－１（４Ｈ）－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８７９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ），６．８３－６．４１（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４１－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．０３－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１９．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．０５－０．５１（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0007520162000156
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（３’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，１’－イソインドリン］－５’－イル）－２－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（４２）の合成：化合物４２を、３４Ｅを利用し、１－（ピリジン－４－イル）ピペラジンを３４Ｄの代わりにし、５’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，１’－イソインドリン］－３’－オン（国際公開第２０１４１３４５６６号に従って調製）を３４Ｇの代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８７４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝１６．４，８．０Ｈｚ，４Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．４７－５．２７（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，８Ｈ），３．２０－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000157
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（３’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，１’－イソインドリン］－５’－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（４３）の合成：化合物４３を、３４Ｅを利用し、３－メチルアゼチジン－３－オールを３４Ｄの代わりにし、５’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，１’－イソインドリン］－３’－オンを３４Ｇの代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４８－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．１５－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．４５（ｍ，７Ｈ），１．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000158
Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（４－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）－６－（３’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，１’－イソインドリン］－５’－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（４４）の合成：化合物４４を、３４Ｅを利用し、２－ピペラジン－１－イル－１Ｈ－ベンゾイミダゾールを３４Ｄの代わりにし、５’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［シクロプロパン－１，１’－イソインドリン］－３’－オンを３４Ｇの代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４５－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１２－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000159
５－（２－（４－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（４５）の合成：化合物４５を、３４Ｅを利用して、２－ピペラジン－１－イル－１Ｈ－ベンゾイミダゾールを３４Ｄの代わりにし、（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）ボロン酸を３４Ｇの代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，３Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４５－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２４－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000160
５－（２－（４－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（（１Ｓ）－１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール－１（４Ｈ）－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（４６）の合成：化合物４６を、３４Ｅを利用して、２－ピペラジン－１－イル－１Ｈ－ベンゾイミダゾールを３４Ｄの代わりにし、（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）ボロン酸を３４Ｇの代わりにし、２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール－１（４Ｈ）－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８５３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔｄ，Ｊ＝５４．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４５－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２０－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３３－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｄｄ，Ｊ＝３１．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000161
５－（２－（４－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（（１Ｓ）－１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール－１（４Ｈ）－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（４７）の合成：化合物４７を、３４Ｅを利用し、１－（ピリジン－４－イル）ピペラジンを３４Ｄの代わりにし、（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）ボロン酸を３４Ｇの代わりにし、２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール－１（４Ｈ）－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007520162000162
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（４８）の合成：化合物４８を、３４Ｅを利用して、３－メチルアゼチジン－３－オールを３４Ｄの代わりにし、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オンを３４Ｇの代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７７４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．８５（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000163
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（５－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（４９）の合成：化合物４９を、３４Ｅを利用して、３－メチルアゼチジン－３－オールを３４Ｄの代わりにし、５－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オンを３４Ｇの代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７８８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．４２（ｍ，３Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．０，９．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝９．６，７．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５３－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１１７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１８－１．００（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000164
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール－１（４Ｈ）－イル）アセトアミド（５０）の合成：化合物５０を、３４Ｅを利用して、３－メチルアゼチジン－３－オールを３４Ｄの代わりにし、１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミンを３４Ｇの代わりにし、２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール－１（４Ｈ）－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７４６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．００（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｑ，Ｊ＝９．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．２２（ｍ，４Ｈ），５．１１（ｄｔ，Ｊ＝７９．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝１０．５，９．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．９Ｈｚ，３Ｈ），３．０３－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．００（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５１（ｍ，５Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６４（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000165
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（５１）の合成：化合物５１を、３４Ｅを利用して、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを３４Ｄの代わりにし、１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミンを３４Ｇの代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７８８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９９－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．５７（ｍ，２Ｈ），６．５５－６．２６（ｍ，２Ｈ），５．２２－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．８２－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２４－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１２．５，８．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２１－１．００（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000166
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（５２）の合成：化合物５２を、３４Ｅを利用して、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを３４Ｄの代わりにし、Ｎ－（１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（国際公開第２０１４１１０２９７号に従って調製）を３４Ｇの代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８６６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，４．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．２７（ｍ，３Ｈ），５．３０－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１４－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000167
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（５３）の合成：化合物５３を、３４Ｅを利用して、３－メチルアゼチジン－３－オールを３４Ｄの代わりにし、Ｎ－（１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを３４Ｇの代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８６４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．２３（ｍ，３Ｈ），５．２７－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０６－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５５－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０１（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000168
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－６－（５－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（５４）の合成：化合物５４を、３４Ｅを利用して、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを３４Ｄの代わりにし、５－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オンを３４Ｇの代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．４２（ｍ，３Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．００（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１１８．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝９９．４，９．２Ｈｚ，２Ｈ）。
Figure 0007520162000169
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（５５）の合成：化合物５５を、３４Ｅを利用して、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを３４Ｄの代わりにし、Ｎ－（１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを３４Ｇの代わりにし、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３０－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６６（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０７－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４９－１．２６（ｍ，７Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000170
（Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（５６）の合成：化合物５６を、３４Ｅを利用して、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを３４Ｄの代わりにし、Ｎ－（１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを３４Ｇの代わりにし、２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８８６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．４８（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．３，２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３５－４．９１（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．２６－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），３．０６－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｐ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ，４Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 0007520162000171
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（５７）の合成：化合物５７を、３４Ｅを利用して、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを３４Ｄの代わりにし、１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミンを３４Ｇの代わりにし、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７７０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９８－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．５３（ｍ，３Ｈ），６．５１－６．１７（ｍ，２Ｈ），５．１８－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２５－２．７７（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１５－０．９６（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000172
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（５８）の合成：化合物５８を、３４Ｅを利用して、３－メチルアゼチジン－３－オールを３４Ｄの代わりにし、１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミンを３４Ｇの代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７８６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．００（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５０．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．２５（ｍ，１Ｈ），５．２３－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．２４－２．７４（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．８，８．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２１－１．０１（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000173
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（５９）の合成：化合物５９を、３４Ｅを利用して、３－メチルアゼチジン－３－オールを３４Ｄの代わりにし、１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミンを３４Ｇの代わりにし、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７６８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．００（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．５１（ｍ，２Ｈ），６．５１－６．２１（ｍ，２Ｈ），５．２３－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．１５（ｍ，４Ｈ），３．２３－２．７６（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000174
（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド（６０）の合成：化合物６０を、３４Ｅを利用して、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを３４Ｄの代わりにし、１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミンを３４Ｇの代わりにし、２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８０８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．５３（ｍ，２Ｈ），６．５３－６．２２（ｍ，３Ｈ），５．２７－４．９２（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７－３．０８（ｍ，３Ｈ），３．０４－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．３６（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 0007520162000175
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（３－（エチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（６１）の合成：化合物６１を、３４Ｅを利用して、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを３４Ｄの代わりにし、Ｎ－（１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）エタンスルホンアミドを３４Ｇの代わりにし、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８６２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝２５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－６．４５（ｍ，４Ｈ），６．４５－６．２９（ｍ，２Ｈ），５．３０－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．６１（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２７－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．０，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４５－１．２６（ｍ，１０Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000176
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（３－（シクロプロパンスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（６２）の合成：化合物６２を、３４Ｅを利用して、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを３４Ｄの代わりにし、Ｎ－（１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）シクロプロパンスルホンアミドを３４Ｇの代わりにし、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８７４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．４６（ｍ，３Ｈ），６．４４－６．２８（ｍ，２Ｈ），５．２９－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６４（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．２４－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８Ｈ），１．１７－０．８４（ｍ，４Ｈ）。
Figure 0007520162000177
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（３－（エチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（６３）の合成：化合物６３を、３４Ｅを利用して、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを３４Ｄの代わりにし、Ｎ－（１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）エタンスルホンアミドを３４Ｇの代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８８０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，３．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．２８（ｍ，３Ｈ），５．３２－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．７４（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．２６－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．２８（ｍ，１０Ｈ），１．１７－１．０３（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000178
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－ブロモ－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（６４Ａ）の合成：３４Ｅ（４ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン中の４Ｎの塩酸塩（２０ｍＬ）中溶液を、１時間撹拌した。溶媒を除去し、真空乾燥した。粗生成物、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（２．１９ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）及び（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（３．３３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を室温で９０分間撹拌した。混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）及び５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣を、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物６４Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（６４Ｃ）の合成：１４ｍＬのジオキサン中の６４Ａ（８００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ））、６４Ｂ（４９６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、国際公開第２０１４／１３４５６６（Ａ２）号に記載されるように調製）、１Ｎの重炭酸ナトリウム（３．５３ｍＬ）の懸濁液に、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波反応器内によって１４５℃で２０分間加熱した。混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）及び２５ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣を、４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物６４Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（４－ｉｓｏプロピルピペラジン－１－イル）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（６４）の合成：６４Ｃ（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、３－クロロペルオキシ安息香酸（純度７７％、１６．３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。６４Ｄ（４６．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。２時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させた。反応混合物を２０～８０％Ｂを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．２６（ｍ，４Ｈ），５．３７－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７３（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．３８（ｍ，８Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２３－２．８６（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．２，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，７Ｈ），１．１８－１．０４（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000179
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（６５）の合成：化合物６５を、３４Ｅを利用し、Ｎ１，Ｎ１－ジメチルエタン－１，２－ジアミンを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８６５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５７（ｄｄ，Ｊ＝２４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３８－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．２１（ｍ，３Ｈ），５．３２－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝６．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－２．８６（ｍ，１３Ｈ），２．６８－２．３７（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000180
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（６６）の合成：化合物６６を、３４Ｅを利用し、Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミンを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３１－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．２２（ｍ，３Ｈ），５．３２－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．３３（ｍ，５Ｈ），３．２１－２．８０（ｍ，１２Ｈ），２．５９－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｐ，Ｊ＝７．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000181
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（１Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）アミノ）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（６７）の合成：化合物６７を、３４Ｅを利用し、Ｎ１，Ｎ１－ジメチルプロパン－１，２－ジアミンを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８７９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０８－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．２４（ｍ，４Ｈ），５．３７－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．６２（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．０８（ｍ，７Ｈ），３．０８－２．９０（ｍ，６Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），１．６０－１．３０（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000182
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（６８）の合成：化合物６８を、３４Ｅを利用し、１－エチルピペラジンを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８９１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝３９．９，８．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．２５（ｍ，３Ｈ），５．３３－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，７Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，５Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０５－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．２，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．２１－１．０４（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000183
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（（２－メトキシエチル）アミノ）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（６９）の合成：化合物６９を、３４Ｅを利用し、２－メトキシエタン－１－アミンを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８５２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝４３．６，８．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．２６（ｍ，３Ｈ），５．３２－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７０（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔｄ，Ｊ＝４．７，１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．３３（ｍ，５Ｈ），３．２５－２．８５（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，８．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４９－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000184
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）アミノ）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（７０）の合成：化合物７０を、３４Ｅを利用し、１－（アミノメチル）シクロプロパン－１－オールを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８６４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８－６．２８（ｍ，３Ｈ），５．２９－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，４Ｈ），３．０７－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９０－０．７３（ｍ，４Ｈ）。
Figure 0007520162000185
Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）アミノ）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（７１）の合成：化合物７１を、３４Ｅを利用し、（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタンアミンを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８７４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．２１（ｍ，３Ｈ），５．３３－４．９４（ｍ，３Ｈ），４．７９－４．６４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．２０－２．８６（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000186
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（３－オキソピペラジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（７２）の合成：化合物７２を、３４Ｅを利用し、ピペラジン－２－オンを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８７７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．２７（ｍ，３Ｈ），５．３２－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．２３－２．８７（ｍ，６Ｈ），２．４８（ｔｄ，Ｊ＝８．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000187
１－（５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド（７３）の合成：化合物７３を、３４Ｅを利用し、アゼチジン－３－カルボキサミドを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８７７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．１９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４－６．１５（ｍ，３Ｈ），５．２８－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５７－４．３４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，５．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．２２－２．８５（ｍ，６Ｈ），２．６０－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000188
１－（５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－２－カルボキサミド（７４）の合成：化合物７４を、３４Ｅを利用し、アゼチジン－２－カルボキサミドを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８７７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１１－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．２３（ｍ，３Ｈ），５．３７－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄｔ，Ｊ＝２４．２，９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０４－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．３９（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２７－１．００（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000189
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（２－モルホリノエチル）アミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（７５）の合成：化合物７５を、３４Ｅを利用し、２－モルホリノエタン－１－アミンを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｔ，Ｊ＝４４．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．２６（ｍ，３Ｈ），５．３５－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３－３．８４（ｍ，６Ｈ），３．８４－３．４５（ｍ，６Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．２４－２．８３（ｍ，６Ｈ），２．６８－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２３－０．９６（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000190
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（７６）の合成：化合物７６を、３４Ｅを利用し、１－（オキセタン－３－イル）ピペラジンを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９１９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝４０．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．１１（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８２－４．７２（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２３－２．８３（ｍ，７Ｈ），２．６７－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｐ，Ｊ＝７．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000191
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（７７）の合成：化合物７７を、３４Ｅを利用し、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８７６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．００－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．１７（ｍ，３Ｈ），５．２８－４．８８（ｍ，４Ｈ），４．８２－４．６６（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｓ，３Ｈ），４．３０－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），３．２５－２．８１（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000192
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（１Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（２－メチルシクロプロピル）アミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（７８）の合成：化合物７８を、３４Ｅを利用し、２－メチルシクロプロパン－１－アミンを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０７－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．３１（ｍ，３Ｈ），５．３４－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１４－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２５－２．９０（ｍ，６Ｈ），２．５９－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．０３（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．７５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000193
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（メチルアミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（７９）の合成：化合物７９を、３４Ｅを利用し、メタンアミンを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８０８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．２１（ｍ，３Ｈ），５．３１－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．２５－２．７９（ｍ，１０Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．７，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．０１（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000194
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（８０）の合成：化合物８０を、３４Ｅを利用し、１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オンを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９３３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．００（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２１－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｔ，Ｊ＝４７．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３－６．１９（ｍ，３Ｈ），５．３０－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２３－２．８３（ｍ，６Ｈ），２．６５－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000195
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（１－メチルシクロプロピル）アミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（８１）の合成：化合物８１を、３４Ｅを利用し、１－メチルシクロプロパン－１－アミンを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２１－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．２３（ｍ，３Ｈ），５．３３－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１３－０．９３（ｍ，３Ｈ），０．９１－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0007520162000196
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－モルホリノチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（８２）の合成：化合物８２を、３４Ｅを利用し、モルホリン６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８６４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２１－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．２４（ｍ，３Ｈ），５．３５－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．６８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，４Ｈ），３．０７－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000197
Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（４－（２－アミノ－２－メチルプロパノイル）ピペラジン－１－イル）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（８３）の合成：化合物８３を、３４Ｅを利用し、２－アミノ－２－メチル－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オンを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝４０．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．２２（ｍ，３Ｈ），５．３０－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．８７（ｓ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０６－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000198
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（８４）の合成：化合物８４を、３４Ｅを利用し、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１－オンを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．１９－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．２０（ｍ，３Ｈ），５．３０－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，５Ｈ），３．０５－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．４，４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000199
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（８５）の合成：化合物８５Ａを、３４Ｅを利用し、ｔｅｒｔ－ブチル１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボキシレートを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製した。化合物８５Ａを、１ｍＬのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解した。１時間後、溶媒を除去し、残渣を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８７５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔｄ，Ｊ＝７．３，６．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝３８．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｔ，Ｊ＝４４．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４－６．２３（ｍ，３Ｈ），５．３２－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．２Ｈｚ，４Ｈ），４．７３－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，４Ｈ），３．０７－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝２３．９Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000200
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（ピペラジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（８６）の合成：化合物８６Ａを、３４Ｅを利用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製した。化合物８６Ａを、１ｍＬのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解した。１時間後、溶媒を除去し、残渣を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８６３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝４０．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｔ，Ｊ＝４６．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４－６．２５（ｍ，３Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，５Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０９－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｐ，Ｊ＝７．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000201
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（８７）の合成：化合物８７Ａを、３４Ｅを利用し、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製した。化合物８７Ａを、１ｍＬのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解した。１時間後、溶媒を除去し、残渣を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８７５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝３９．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｔ，Ｊ＝４５．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２－６．２０（ｍ，３Ｈ），５．３３－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，４Ｈ），４．３９（ｓ，４Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，４Ｈ），３．０２－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，１０．７，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．１９（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝２４．３Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000202
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（８８）の合成：化合物８８Ａを、３４Ｅを利用し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製した。化合物８８Ａを、１ｍＬのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解した。１時間後、溶媒を除去し、残渣を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８７７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝３９．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．２０（ｍ，３Ｈ），５．３５－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０８－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．２９（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000203
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（８９）の合成：化合物８９Ａを、３４Ｅを利用し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製した。化合物８９Ａを、１ｍＬのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解した。１時間後、溶媒を除去し、残渣を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８７７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝３９．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．２３（ｍ，３Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５２－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０９－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３１（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000204
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（９０）の合成：化合物９０Ａを、３４Ｅを利用し、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製した。化合物９０Ａを、１ｍＬのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解した。１時間後、溶媒を除去し、残渣を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９０３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２２－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｔ，Ｊ＝４８．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３－６．２５（ｍ，３Ｈ），５．３３－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０５－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000205
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（９１）の合成：化合物９１Ａを、３４Ｅを利用し、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを６４Ｄの代わりにして、実施例６４の合成について提示された方法に従って調製した。化合物９１Ａを、１ｍＬのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解した。１時間後、溶媒を除去し、残渣を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９０３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．１９－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．２２（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，３Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０４－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，４Ｈ），１．４０（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000206
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（６－ブロモ－２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（９２Ｂ）の合成：フラスコに、１．５ｍＬのＤＭＦ中の９２Ａ（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、国際公開第２０１４／１３４５６６（Ａ２）号に記載されるように調製）、酸化銅（Ｉ）（１２．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７７１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、及びシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩（１４３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気で投入した。混合物を室温で撹拌し、ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（０．０２７ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。次いで、反応混合物を予熱した油浴中にて１４０℃で２時間撹拌し、その後室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物９２Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－シクロプロピル－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（９２Ｃ）の合成：１ｍＬのジオキサン中の９２Ｂ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ））、６４Ｂ（５３．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１Ｎの重炭酸ナトリウム（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波反応器内によって１５０℃で１５分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物９２Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－シクロプロピル－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（９２）の合成：９２Ｃ（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎの塩酸塩中溶液を、１時間撹拌した。溶媒を除去し、真空乾燥した。粗生成物、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（１３．３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及び（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（２０．１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を２０～８０％Ｂを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８０２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３４－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．５１（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝３５．７，７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３５－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ，４Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．２，１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．６２－２．２９（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．３２（ｍ，５Ｈ），１．２３－０．９０（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000207
Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－シクロプロピル－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（９３）の合成：化合物９３を、実施例９２の合成について提示された方法に従って、９２Ａを利用し、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７８４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９４－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．５６（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝３５．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３４－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．０９（ｍ，７Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．７０－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．２７（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝２６．９Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000208
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（９４）の合成：化合物９４を、実施例９２の合成について提示された方法に従って、９２Ａを利用し、ベンズイミドアミド塩酸塩をシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩の代わりにして調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８３８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２７－８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０４－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，３Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．８，８．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．５７（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝４７．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４１－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，３Ｈ），３．０７－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝２６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000209
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（９５）の合成：化合物９５を、９２Ａを利用して、ベンズイミドアミド塩酸塩をシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩の代わりにし、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例９２の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２６－８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０６－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝３０．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．５０（ｍ，３Ｈ），６．５０－６．２４（ｍ，２Ｈ），５．３５－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．０６（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．９，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000210
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（９６）の合成：化合物９６を、９２Ａを利用し、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを６４Ｂの代わりにして、実施例９２の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８３６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．２４（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，１２．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．６，１２．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｔｔ，Ｊ＝７．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５０－１．２６（ｍ，５Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000211
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（９７）の合成：化合物９７を、９２Ａを利用し、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを６４Ｂの、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例９２の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８１８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．５１（ｍ，２Ｈ），６．５１－６．２０（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１０－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．６，７．７，７．１，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３４－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．２０（ｍ，５Ｈ），１．１４－０．９６（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000212
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（９８）の合成：化合物９８を、９２Ａを利用し、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシミドアミド塩酸塩をシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩の代わりにし、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを６４Ｂの代わりにし、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例９２の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８５８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．２８（ｍ，５Ｈ），５．３０－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４８－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000213
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（９９）の合成：化合物９９を、９２Ａを利用し、アセトイミドアミド塩酸塩をシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩の代わりにし、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを６４Ｂの代わりにし、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例９２の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．５０（ｍ，２Ｈ），６．５０－６．２３（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝６２．９，８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，１１．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．０，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４９－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１２－０．９３（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000214
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１００）の合成：化合物１００を、９２Ａを利用し、アセトイミドアミド塩酸塩をシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩の代わりにし、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを６４Ｂの代わりにして、実施例９２の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．２９（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝５８．３，８．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．１２（ｍ，６Ｈ），３．０１（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，１２．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５２－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．１９－０．９５（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000215
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（メトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１０１）の合成：化合物１０１を、９２Ａを利用し、２－メトキシアセトイミドアミド塩酸塩をシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩の代わりにし、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを６４Ｂの代わりにして、実施例９２の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．２７（ｍ，３Ｈ），５．２８－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７９－４．７０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，６Ｈ），３．１３－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．８，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１８－０．９４（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000216
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（メトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１０２）の合成：化合物１０２を、実施例９２の合成について提示された方法に従って、９２Ａを利用し、２－メトキシアセトイミドアミド塩酸塩をシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩の代わりにし、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを６４Ｂの代わりにし、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８２２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．５１（ｍ，２Ｈ），６．５１－６．２６（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．１７（ｍ，７Ｈ），３．１４－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．９，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000217
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（３－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（メトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１０３）の合成：化合物１０３を、９２Ａを利用して、２－メトキシアセトイミドアミド塩酸塩をシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩の代わりにし、４－クロロ－１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミンを６４Ｂの代わりにし、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例９２の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．７７－６．４１（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），３．２５－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｔｔ，Ｊ＝７．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000218
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１０４）の合成：化合物１０４を、９２Ａを利用して、イソブチルイミドアミド塩酸塩をシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩の代わりにし、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを６４Ｂの代わりにし、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例９２の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝３５．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．４３（ｍ，３Ｈ），６．４３－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．３０－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，６Ｈ），３．０８－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，９．０，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｄｑ，Ｊ＝１４．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１１－０．８９（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000219
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１０５）の合成：化合物１０５を、９２Ａを利用し、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンイミドアミド塩酸塩をシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩の代わりにし、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを６４Ｂの代わりにし、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例９２の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８３６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．５３（ｍ，２Ｈ），６．５３－６．３３（ｍ，３Ｈ），５．３１－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，６Ｈ），３．１３－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，７Ｈ），１．３７（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000220
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１０６）の合成：化合物１０６を、９２Ａを利用し、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンイミドアミド塩酸塩をシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩の代わりにし、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを６４Ｂの代わりにして、実施例９２の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８５４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２６．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．２６（ｍ，３Ｈ），５．３１－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，４Ｈ），３．１７－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．９，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000221
エチル（Ｓ）－（５－ブロモ－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピリジン－２－イル）グリシネート（１０７Ａ）の合成：９２Ａ（１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＤＣＭ中溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．３３４ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この溶液を一晩撹拌した。反応物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮した。４ｍＬのＤＭＳＯ中の粗生成物、エチルグリシネート塩酸塩（３３８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３０．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（３６．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６６０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のフラスコを、Ｎ２によって脱気した。反応物を１２０℃まで１時間加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュカラム（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して化合物１０７Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１０７Ｂ）の合成：１０７Ａ（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の２ｍＬのメタノール及び２ｍＬの水中懸濁液を、６０℃まで２０時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、化合物１０７Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（７－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１０７Ｃ）の合成：１０７Ｂ（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ））、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（１０１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１Ｎの重炭酸ナトリウム（０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の２ｍＬのジオキサン中懸濁液に、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波反応器内によって１５０℃で１５分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物１０７Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（７－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１０７）の合成：１０７Ｃ（３２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中の４Ｎの塩酸塩中溶液を１時間撹拌した。溶媒を除去し、真空乾燥した。粗生成物、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（１３．６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及び（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（２０．７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を２０～８０％Ｂを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８２６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．１６－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．３３（ｍ，３Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．３２－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．０７（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），３．００－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝２９．５Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000222
Ｎ－（（Ｓ）－１－（７－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１０８）の合成：化合物１０８を、９２Ａを利用し、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例１０７の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８０８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．１３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．５２（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．３４－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），３．１７－３．００（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｄｑ，Ｊ＝１４．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝２７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000223
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（６－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１０９Ｂ）の合成：１０９Ａ（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ））、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（３６．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１Ｎの重炭酸ナトリウム（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の１ｍＬのジオキサン中懸濁液に、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５．１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波反応器内によって１５０℃で１５分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物１０９Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１０９）の合成：１０９Ｂ（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．０ｍＬ）中の４Ｎの塩酸塩中溶液を１時間撹拌した。溶媒を除去し、真空乾燥した。粗生成物、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（８．７１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、及び（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（１３．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を２０～８０％Ｂを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．４９（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４８－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000224
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３，６－ｄｉブロモ－５－（シクロプロパンカルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１１０Ａ）の合成：９２Ａ（２４０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．５６８ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＣＭ中溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０４５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を濾過し、濾液を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物１１０Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（６－ブロモ－２－シクロプロピルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１１０Ｂ）の合成：１１０Ａ（１８０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０４ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６ｍｇ、０．０３１３ｍｍｏｌ）、及び１，１０－フェナントロリン（１１．３ｍｇ、０．０６２６ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＭＥ中溶液を、灌流するまで一晩加熱した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。混合物を１ｍＬのＤＭＦに溶解した。反応混合物を２０～８０％Ｂを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物１１０Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－シクロプロピルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１１０）の合成：化合物１１０を、実施例１０９の合成について提示された方法に従って、１１０Ｂを１０９Ａの代わりにして調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８１９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．５２（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．３０（ｍ，２Ｈ），５．２９－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５６（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．１１（ｍ，８Ｈ），３．０９－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．１７（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１０－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000225
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－ブロモ－２－（メチルチオ）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１１１Ｂ）の合成：１１１Ａ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、１ｍＬのジオキサン中４Ｎの塩酸塩及び１ｍＬのメタノール中溶液を、１時間撹拌した。溶媒を除去し、真空乾燥した。粗生成物、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（２５．８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及び（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（３９．２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）及び５ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物１１１Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－ブロモ－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１１１Ｃ）の合成：１１１Ｂ（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、３－クロロペルオキシ安息香酸（純度７７％、６．７５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌した。３－メチルアゼチジン－３－オール（１８．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。２時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させた。反応混合物を２０～８０％Ｂを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物１１１Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（１１１）の合成：１１１Ｃ（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ））、（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）ボロン酸（３．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、１Ｎの重炭酸ナトリウム（０．０４３ｍＬ）の１ｍＬのジオキサン中懸濁液に、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．１ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波反応器内によって１３０℃で１０分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。混合物を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、反応混合物を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分間かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７６２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，５Ｈ），３．１６－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000226
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－（ベンジルオキシ）－６－ブロモチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１１２Ａ）の合成：３４Ｅ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、３－クロロペルオキシ安息香酸（純度７７％、１７４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌した。ナトリウムｔ－ブトキシド（１１２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びフェニルメタノール（４１９ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。２時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させた。反応混合物を２０～８０％Ｂを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物１１２Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１１２Ｂ）の合成：１１２Ａ（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ））、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（４０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１Ｎの重炭酸ナトリウム（０．２６ｍＬ）の１ｍＬのジオキサン中懸濁液に、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波反応器内によって１５０℃で２０分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。混合物を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、反応混合物を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分間かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物１１２Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－ヒドロキシチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１１２）の合成：１１２Ｂ（１７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＥｔＯＨ中溶液に、１０ｍｇの１０％パラジウム炭素を加えた。水素バルーンを反応物に１時間投入した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をフラスコに入れ、ジオキサン中４Ｎ塩酸塩１ｍＬを添加し、反応物を１時間撹拌した。溶媒を除去し、真空乾燥した。粗生成物、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（６．７５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及び（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．５２（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．９，１７．４，７．５Ｈｚ，３Ｈ），５．２０－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．２６－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１０－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝３７．７Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000227
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－ヒドロキシ－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１１３）の合成：化合物１１３を、６４ＢをＮ－（４－クロロ－１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドの代わりにし、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例１１２の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝３２．８，８．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｔｔ，Ｊ＝４０．７，９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５－６．２５（ｍ，３Ｈ），５．２０－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．２３－２．８２（ｍ，６Ｈ），２．６４－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１６－０．９８（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000228
５－（５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－ヒドロキシオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（１１４）の合成：１１１Ａ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、１ｍＬのジオキサン中４Ｎの塩酸塩及び１ｍＬのメタノール中溶液を、３時間撹拌した。溶媒を除去し、真空乾燥した。粗生成物、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（２５．８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及び（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（３９．２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）及び５ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を乾燥して濃縮した。粗生成物を１ｍＬのジオキサン、（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）ボロン酸（８．６５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、１Ｎ重炭酸ナトリウム（０．０４７ｍＬ）に溶解し、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．１６ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応物を、マイクロ波反応器内によって１４０℃で１５分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。混合物を１ｍＬのアセトニトリルに溶解し、１，１’－カルボニルジイミダゾール（９．７３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、これを１時間撹拌した。混合物を濾過し、反応混合物を２０～８０％のＢを用いる分取逆相ＨＰＬＣで２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定される純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３７－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．８８（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｐ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000229
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（３－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１１５）の合成：化合物１１５を、３４Ｅを利用して、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを３４Ｄの代わりにし、４－クロロ－１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミンを３４Ｇの代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８２２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｔ，１Ｈ），６．４２－６．２７（ｍ，３Ｈ），４．９２－４．７１（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，４Ｈ），３．００（ｄｔ，１Ｈ），２．５６－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，１Ｈ），１．３２（ｄ，７Ｈ），１．０９（ｄ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000230
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（３－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１１６）の合成：化合物１１６を、３４Ｅを利用して、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを３４Ｄの代わりにし、４－クロロ－１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミンを３４Ｇの代わりにし、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりにして、実施例３４の合成について提示された方法に従って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８０４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１１－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．７９－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，２Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），４．９６（ｔ，１Ｈ），４．７８－４．７２（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｔ，２Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．５４－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ），１．０７（ｄ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000231
Ｎ－（１－（６－ブロモ－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１１７Ａ）の合成：化合物１１７Ａを、実施例２３と同様の方法で、２３Ｆを用い、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりに用いて調製し、化合物１１７Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８０．８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５，５’－（５－（１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２，６－ジイル）ビス（２－フルオロベンズアミド）（１１７）の合成：マイクロ波チューブに、Ｎ－（１－（６－ブロモ－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１１７Ａ、５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）ボロン酸（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２［Ｐ（ｃｙ）３］２（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物に１．４ｍＬの１，４－ジオキサン及び０．２ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）を添加した。この系をアルゴンでパージし、次いでマイクロ波チューブを密閉し、反応混合物を沸騰（１４０℃浴）まで４０分間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル及び水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物１１７Ｂ及び化合物１１７を得た。化合物１１７Ｂ：（ＭＳ（ｍ／ｚ）７３８．９６［Ｍ＋Ｈ］＋）。化合物１１７：ＭＳ（ｍ／ｚ）８２９．８９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６３（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000232
５－（５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－フェニルチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（１１８）の合成：化合物１１８を、実施例１１７と同様の方法で、１１７Ｂを用い、フェニルボロン酸を（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７６８．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．２３－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000233
Ｎ－（１－（６－ブロモ－２－（メチルスルホニル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１１９Ａ）の合成：Ｎ－（１－（６－ブロモ－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１１７Ｂ、１００ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の、０℃の３ｍＬのジクロロメタン中撹拌溶液に、メタ－クロロペルオキシ安息香酸（８２ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮乾固させて、化合物１１９Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３．７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（１－（６－ブロモ－２－シアノチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１１９Ｂ）の合成：Ｎ－（１－（６－ブロモ－２－（メチルスルホニル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１１９Ａ、１０５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（０．５ｍＬ）中溶液に、シアン化テトラブチルアンモニウム（３９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。ＥｔＯＡｃ及びヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、化合物１１９Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６０．８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）－５－（１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１９）：マイクロ波チューブに、Ｎ－（１－（６－ブロモ－２－シアノチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１１９Ｂ、５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）ボロン酸（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２［Ｐ（ｃｙ）３］２（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物に１．４ｍＬの１，４－ジオキサン及び０．２ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）を添加した。この系をアルゴンでパージし、次いでマイクロ波チューブを密閉し、反応混合物をマイクロ波で、１５０℃で１５分間加熱した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル及び水（０．１％ＴＦＡ含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物１１９を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７３５．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．２３－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000234
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－アミノ－３－ブロモ－６－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１２０Ａ）の合成：マイクロ波チューブに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－アミノ－３，６－ジブロモピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（０．０８７ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ）を入れた。この系をアルゴンでパージし、次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を入れた。系を再びアルゴンでパージし、マイクロ波チューブを密閉し、反応混合物を７０℃まで１時間加熱した。冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬのＨ２Ｏ（１ｍＬの２８％水酸化アンモニウム溶液を含む）及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物１２０Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－ブロモ－６－（フェニルエチニル）－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１２０Ｂ）の合成：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－アミノ－３－ブロモ－６－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１２０Ａ、１８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の０℃の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（０．０６ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ））で処理した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、化合物１２０Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２５．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（６－ブロモ－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１２０Ｃ）の合成：トリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－ブロモ－６－（フェニルエチニル）－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１２０Ｂ、２０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に加え、反応物を１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃと５％ＬｉＣｌ水溶液とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物１２０Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２７．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（５－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）カルバメート（１２０Ｄ）の合成：化合物１２０Ｄを、化合物１１９Ｃと同様の方法で、１２０Ｃを１１９Ｂの代わりに用い、５－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オンを２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）の代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９６．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－６－（５－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩（１２０Ｅ）の合成：Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（５－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）カルバメート（１２０Ｄ、２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解し、０℃に冷却した。１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ）溶液１ｍＬを反応物に添加し、次いで室温で一晩撹拌し、濃縮乾固させ、化合物１２０Ｅを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（５－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１２０）の合成：（Ｓ）－６－（５－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩（１２０Ｅ、１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、０℃に冷却した。反応物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、続いて、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（９．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１４．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＭＦ中溶液。５分間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃと５％ＬｉＣｌ水溶液とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を１ｍＬのＤＭＦ及び０．１ｍＬのモルホリンに溶解し、３０分間放置した。次いで、反応物を、アセトニトリル及び水（０．１％ＴＦＡ含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物１２０を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６１．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．１８－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．７５－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４１－６．３２（ｍ，６Ｈ），５．６４－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．０７（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000235
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１２１）の合成：化合物１２１を、実施例１２０と同様の方法で、Ｎ－（１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを５－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オンの代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３７．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ１１．２８（ｄ，１Ｈ），９．８４（ｄｄ，１Ｈ），８．４２－７．８５（ｍ，５Ｈ），７．８１－７．０６（ｍ，６Ｈ），６．９７－６．０３（ｍ，３Ｈ），５．６７－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．４８（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．０３（ｍ，８Ｈ），２．６３－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１８－０．８８（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000236
２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール－１（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１２２）の合成：化合物１２２を、実施例１２１と同様の方法で、２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール－１（４Ｈ）－イル）酢酸を２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０５－７．７７（ｍ，４Ｈ），７．６９－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３９－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．２４（ｍ，４Ｈ），５．５２－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．４９－３．１０（ｍ，６Ｈ），３．０８－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４０－１．２２（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000237
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１２３Ａ）の合成：化合物１２３Ａを、実施例１１９と同様の方法で、Ｎ－（１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミドの代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２５．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１２３）の合成：化合物１２３を、実施例１１９と同様の方法で、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミドの代わりに用い、１６０℃で２０分間の加熱を１５０℃で１５分間の代わりに行って調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８５８．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８３（ｍ，１Ｈ），８．６１－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．９５－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．１１（ｍ，３Ｈ），５．４４－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．４７－２．７７（ｍ，８Ｈ），２．６２－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．５６－０．８９（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0007520162000238
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１２４）の合成：化合物１２４を、実施例 ５２と同様の方法で、４－メチルピペリジン－４－オールを１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールの代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８９２．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８９－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．１４（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．６７（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２６－２．７９（ｍ，５Ｈ），２．６８－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000239
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１２５）の合成：化合物１２５を、実施例 ５２と同様の方法で、３－メチルピロリジン－３－オールを１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールの代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８７８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８８－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３３－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２－６．２１（ｍ，３Ｈ），５．３０－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，２Ｈ），４．２９－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４２－２．７６（ｍ，８Ｈ），２．５９－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000240
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（１２６Ａ）の合成：化合物１２６Ａを、実施例 ５２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートを１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールの代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９９１．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（１－（２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１２６）の合成：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（１２６Ａ、７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの塩化メチレン中２０％ ＴＦＡに溶解し、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させて化合物１２６を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８９１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔｔ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．１７（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），３．０８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２２－０．９５（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000241
１－（５－（１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（１２７）の合成：化合物１２７を、実施例 ５２と同様の方法で、４－メチル－４－ピペリジンカルボキサミド塩酸塩を１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールの代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９１８．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４－６．１５（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000242
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１２８）の合成：化合物１２８を、実施例５２と同様の方法で、４－アミノピロリジン－２－オンを１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールの代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）８７６．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０９－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３２－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．１０（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000243
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－ヒドラジニル－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１２９Ａ）の合成：２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１２３Ａ、５００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの塩化メチレンに溶解し、溶液を０℃に冷却した。溶液に３－クロロペルオキシ安息香酸（純度７７％、２０４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。３００ｍｇの粗生成物（０．３５ｍｍｏｌ）に２ｍＬのエタノールを添加し、混合物を０℃に冷却した。混合物に０．２ｍＬのヒドラジン水和物を滴加し、得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、溶媒を除去した。残渣を水に懸濁し、濾過した。ケーキを回収し、高真空下で乾燥させて、化合物１２９Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０８．８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１２９－２）の合成：臭化銅（ＩＩ）（１６２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、水（０．３ｍＬ）及び氷酢酸（０．３ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物に、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－ヒドラジニル－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１２９Ａ、１９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の６ｍＬの氷酢酸中溶液を滴加した。反応物を５分間撹拌し、水酸化アンモニウム水溶液と塩化アンモニウムと酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４乾燥させて濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物１２９－１及び化合物１２９－２を得、これを、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣで再び精製した。化合物１２９－１：ＭＳ（ｍ／ｚ）：８５６．７８［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物１２９－２：ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７８．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．７２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｔ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．５１（ｍ，２Ｈ），６．５０－６．２３（ｍ，２Ｈ），５．５２－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），３．６２－２．８１（ｍ，８Ｈ），２．６５－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000244
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－メチル－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１３０）の合成：マイクロ波チューブに、Ｎ－（１－（２－ブロモ－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１２９－１、４５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．０２２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ－ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物に、１ｍＬの１，４－ジオキサン、０．３ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、及び０．１ｍＬの水を添加した。この系をアルゴンでパージし、次いでマイクロ波チューブを密閉し、反応混合物をマイクロ波反応器内で１２０℃まで５分間加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル及び水（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物１３０を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９２．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．３４（ｍ，１Ｈ），６．２７－６．０２（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｄ，６Ｈ），３．１２－２．８５（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３４－１．０１（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000245
Ｎ－（１－（２－シアノ－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１３１）の合成：化合物１３１を、実施例１１９と同様の方法で、１２３Ａを１１７Ａの代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０３．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１０－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．４７－６．１４（ｍ，２Ｈ），５．３０－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000246
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１３２）の合成：化合物１３２を、実施例１２３と同様の方法で、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８４５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５３－８．２２（ｍ，３Ｈ），７．９９－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．５３（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝３５．７，７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３９－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），３．５２－２．８４（ｍ，８Ｈ），２．６７－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000247
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１３３Ａ）の合成：マイクロ波チューブに、Ｎ－（１－（２－ブロモ－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１２９－１、３０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、４－（トリブチルスタンニル）－１－トリチルイミダゾール（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物に、０．３ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを添加した。系をアルゴンでパージし、マイクロ波チューブを密閉し、反応混合物を１００℃まで４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｍ ＫＦ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル及び水（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物１３３Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０８６．７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（１－（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１３３）の合成：２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１３３Ａ、１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリル中０．１％ ＴＦＡに溶解し、得られた溶液を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣を、アセトニトリル及び水（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物１３３を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８４５．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８３（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，２Ｈ），８．０２－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．５７（ｍ，２Ｈ），６．５７－６．２３（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），３．５５－２．８０（ｍ，５１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５５－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000248
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１３４）の合成：化合物１３４を、実施例１３３と同様の方法で、１－メチル－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾールを４－（トリブチルスタンニル）－１－トリチルイミダゾールの代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：８５９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．５８（ｍ，２Ｈ），６．４４－６．１９（ｍ，２Ｈ），５．２４－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７３（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０７－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２０－０．９０（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000249
エチル３－（３－アミノ－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－５－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）アクリレート（１３５Ａ）の合成：マイクロ波チューブに、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－アミノ－６－ブロモ－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（国際公開第２０１４１１０２９７号に従って調製、１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、エチルアクリレート（０．０４８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（８．９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウムトリマー（３．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物に、１．５ｍＬのアセトニトリル及びトリエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。系をアルゴンでパージし、マイクロ波チューブを密閉し、反応混合物を１４０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を塩化メチレンとブラインとの間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、化合物１３５Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１３５Ｂ）の合成：エチル３－（３－アミノ－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－５－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）ピリジン－２－イル）アクリレート（１３５Ａ、４８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、これに、ナトリウムエトキシド溶液（０．０５３ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、エタノール中２１％）を加えた。混合物を１００℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却し、更にナトリウムエトキシド溶液（０．１ｍＬ、エタノール中２１％）を添加した。反応物を１００℃で更に３０分間加熱し、室温まで冷却し、ある程度の溶媒を除去した。反応物を５０％ｎ－ブタノール／ＥｔＯＡｃとブラインとの間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物１３５Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（１３５Ｃ）の合成：Ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１３５Ｂ）、２８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を２ｍＬの塩化メチレンに溶解し、これに０．３ｍＬのＴＦＡを加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、化合物１３５ＣをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５９．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１３５）の合成：Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（１３５Ｃ、２８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＭＦに溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）、続いて２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（１１．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２４．４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬのＤＭＦ中溶液を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。反応混合物に０．５ｍＬのエタノール及び０．１ｍＬの１５％ＮａＯＨ水溶液を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物を５％クエン酸で酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／水で溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製し、化合物１３５を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６８（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．５１（ｍ，３Ｈ），６．５０－６．２１（ｍ，２Ｈ），５．４３－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．２８－２．８７（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１６－０．８９（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000250
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１３６）の合成：Ｎ－（１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１３５Ｃ、１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの酢酸エチルに溶解した。溶液を真空によって脱気し、アルゴンでバックフラッシュした。溶液にロジウム（２ｍｇ、５重量％のアルミナ、粉末、ＤｅｇｕｓｓａのタイプＧ２１４ ＲＡ／Ｄ）を添加し、次いで反応物を真空下に置き、水素バルーン下で１時間撹拌した。反応物に、０．１ｍＬの酢酸及び５ｍｇのＲｈ／Ａｌ２Ｏ３を添加し、水素バルーン下で一晩撹拌した。濾過後、溶媒を除去し、残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物１３６を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．１７－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．４８（ｍ，２Ｈ），６．４８－６．２５（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１５－０．７６（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000251
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（４－（（６－（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）－５－（（Ｓ）－１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）エチニル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１３７）の合成：マイクロ波チューブに、（Ｓ）－５－（５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（５－（４－エチニルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２９．２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）及びジクロロ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（４．７５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物に１ｍＬのＴＨＦ及び０．２ｍＬのトリエチルアミンを加えた。系をアルゴンでパージし、次いでマイクロ波チューブを密閉し、反応混合物をマイクロ波中で１２０℃まで３０分間加熱した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水／水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を、アセトニトリル及び水（０．１％ＴＦＡ含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物１３７を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０４８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 0007520162000252
５－（５－（（Ｓ）－１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（４－（２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）エチニル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（１３８）の合成：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（４－（（６－（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）－５－（（Ｓ）－１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）エチニル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１３７、２．１ｍｇ）を、１ｍＬのＤＣＭ及び１ｍＬのＴＦＡに溶解した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、濃縮乾固させて、化合物１３８を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９４８．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007520162000253
（Ｓ）－５－（５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（４－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）ピペラジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（１３９）の合成：化合物１３９を、実施例３と同様の方法で、１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）ピペラジンをモルホリンの代わりに用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：９３１．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007520162000254
５－（２－（４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（１４０）の合成：化合物１４０を、実施例２４と同様の方法で、１－（４－クロロフェニル）ピペラジンを１－（オキセタン－３－イル）ピペラジンの代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007520162000255
５－（５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（１４１）の合成：化合物１４１を、実施例２４と同様の方法で、１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを１－（オキセタン－３－イル）ピペラジンの代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：９２１．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007520162000256
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（メチルチオ）－６－（３－オキソイソインドリン－５－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１４２）の合成：化合物１４２を、実施例１１７と同様の方法で、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オンを２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミドの代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３３．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007520162000257
Ｎ－（（Ｓ）－１－（２，６－ビス（３－オキソイソインドリン－５－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１４３）の合成：化合物１４３を、実施例１１７と同様の方法で、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オンを２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミドの代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１７．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007520162000258
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（４－モルホリノフェニル）－６－（３－オキソイソインドリン－５－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１４４）の合成：化合物１４４を、実施例１１８と同様の方法で、化合物１４２と、（４－モルホリノフェニル）ボロン酸を（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８４８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007520162000259
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－オキソイソインドリン－５－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４５）の合成：化合物１４５を、実施例１１８と同様の方法で、化合物１４２と、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：９４７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007520162000260
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（３－オキソイソインドリン－５－イル）－２－（（４－（２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）エチニル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１４６）の合成：化合物１４６を、実施例１３８と同様の方法で、化合物１４２を（Ｓ）－５－（５－（１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４，７，７－テトラフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミドの代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：９２２．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007520162000261
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（６－（３－オキソイソインドリン－５－イル）－２－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１４７）の合成：化合物１４７を、実施例１３８と同様の方法で、化合物１４５を化合物１３７の代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８４７．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007520162000262
５－（５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（ピリミジン－５－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（１４８）の合成：化合物１４８を、実施例１１８と同様の方法で、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジンをフェニルボロン酸の代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７１．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．６７（ｓ，０Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．２７（ｍ，２Ｈ），５．５３－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．２７－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｔｔ，Ｊ＝６．７，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000263
５－（５－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド（１４９）の合成：化合物１４９を、実施例１１８と同様の方法で、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールをフェニルボロン酸の代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３９（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．３５（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0007520162000264
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１５０）の合成：化合物１５０を、実施例３と同様の方法で、Ｎ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－アミンをモルホリンの代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８７７．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007520162000265
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル）－６－（１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）エチル）アセトアミド（１５１）の合成：化合物１５１を、実施例１１８と同様の方法で、（２－（ジメチルアミノ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸を（３－カルバモイル－４－フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：９００．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＴ４細胞における抗ウイルスアッセイ
抗ウイルスアッセイでは、１０％ＦＢＳを含む培養培地中で、最終的に有効な１×試験濃度の３倍に段階希釈した化合物を達成するために必要な濃度４０μＬを、３８４ウェルプレート（１０濃度）の各ウェルに添加し、４回繰り返した。次に、ＭＴ－４細胞を、ｍ．ｏ．ｉ０．００３のＨＩＶ－ＩＩＩｂと１時間混合した後、３５μＬのウイルス／細胞混合物（２０００細胞）を、４０μＬの希釈化合物を含む各ウェルに直ちに添加した。続いて、プレートを３７℃で５日間インキュベートした。５日間のインキュベーション後、２５μＬの２×濃度のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標）試薬（カタログ＃Ｇ７５７１、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））を、ＭＴ－４細胞を含む各ウェルに添加した。室温で１０分間インキュベートすることによって細胞を溶解させ、その後化学発光を読み取った。ＥＣ５０値を、ＨＩＶ－１増殖の尺度である発光シグナルの５０％減少を引き起こした化合物濃度として計算し、以下の表１に示す。
Figure 0007520162000266
Figure 0007520162000267
Figure 0007520162000268

Claims (23)

  1. 式Ｉの化合物、
    Figure 0007520162000269
     であって、
    式中、
    Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
    各Ｒ５は、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
    Ｒ１は、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、前記Ｃ１～８アルキル及びＣ３～７単環式シクロアルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    環Ｂは、
    Figure 0007520162000270
     であり、各々、１～５つのＲ１６基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ１６は、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、前記Ｃ１～８アルキル及びＣ３～７単環式シクロアルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    Ｒ４は、フェニル、５～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリル、又は９～１２員縮合三環式ヘテロアリールであり、
    前記フェニル、５～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリル、及び９～１２員縮合三環式ヘテロアリールは、各々、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されており、
    前記５～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリル、及び９～１２員縮合三環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
    各Ｒ４ａは、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６であり、前記Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、又は、
    前記１～３つのＲ４ａ基のうち２つのＲ４ａは、同じ炭素に結合しており、前記２つのＲ４ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキルを形成し、
    各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルであり、
    前記Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    前記Ｃ３～７単環式シクロアルキル及びＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、又は
    両方のＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する４～６員単環式ヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ７は、独立して、Ｈ又は同じであっても異なっていてもよいＣ１～８アルキルであり、前記Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ８は、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８アルコキシ、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は４～６員単環式ヘテロアリールであり、
    前記Ｃ１～８アルキル及びＣ１～８アルコキシは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    前記Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び４～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    前記４～６員単環式ヘテロシクリル及び４～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
    各Ｒ９は、独立して、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
    前記Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    前記Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    前記４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
    各Ｒ１０は、同じであっても異なっていてもよいＣ１～４アルキレンであり、
    環Ａは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～６員単環式ヘテロシクリル又は５～６員単環式ヘテロアリールを形成し、前記５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、１つのＺ基で置換されており、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
    Ｚは、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ １１ Ｒ １２ 、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、ここで、前記４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、１～３つのＲ １３ 基で任意選択的に置換されており、そして各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、そしてここで、前記Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～２つの基で任意選択的に置換されており、
    このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈ又はＣ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
    このとき、各Ｃ１～８アルキルは、１～３つのＲ１７基で置換されており、
    前記Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    前記４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
    各Ｒ１７は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
    前記Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    前記４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
    各Ｒ１３は、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
    前記Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、１～３つのＲ１４基で任意選択的に置換されており、
    前記４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
    各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、
    前記Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    前記４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｃ１～３アルキルで任意選択的に置換されており、前記Ｃ１～３アルキルは、－ＯＲ１０Ｓｉ（Ｒ１５）３で任意選択的に置換されており、
    前記４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
    各Ｒ１５は、独立して、同じであっても異なっていてもよいＣ１～３アルキルであり、
    ｎは、０、１、２、又は３である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
    各Ｒ５は、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
    Ｒ１は、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～８アルキル、又はＣ３～７単環式シクロアルキルであり、前記Ｃ１～８アルキル及びＣ３～７単環式シクロアルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    環Ｂは、
    Figure 0007520162000271
     であり、各々、１～５つのＲ１６ａ基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ１６ａは、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～７単環式シクロアルキルであり、前記Ｃ１～８アルキル及びＣ３～７単環式シクロアルキルは、各々、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    Ｒ４は、フェニル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリルであり、
    前記フェニル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリルは、各々、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されており、
    前記８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び９～１２員縮合又は架橋三環式ヘテロシクリルは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
    各Ｒ４ａは、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６であり、前記Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    前記１～３つのＲ４ａ基のうち２つのＲ４ａは、同じ炭素に結合しており、前記２つのＲ４ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキルを形成し、
    各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、又はＣ３～７単環式シクロアルキルであり、
    前記Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    前記Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ７は、独立して、Ｈ又は同じであっても異なっていてもよいＣ１～８アルキルであり、前記Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ８は、独立して、－ＯＨ、Ｃ１～８アルキル、又はＣ１～８アルコキシであり、
    各Ｒ９は、独立して、Ｃ１～８アルキル又はＣ３～７単環式シクロアルキルであり、
    前記Ｃ１～８アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    前記Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ１０は、同じであっても異なっていてもよいＣ１～４アルキレンであり、
    環Ａは、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～６員単環式ヘテロシクリル又は５～６員単環式ヘテロアリールを形成し、前記５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、１つのＺ基で置換されており、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
    Ｚは、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ １１ Ｒ １２ 、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、ここで、前記４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、１～３つのＲ １３ 基で任意選択的に置換されており、そして各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、そしてここで、前記Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、１～２つの基で任意選択的に置換されており、
    このとき、Ｒ１１及びＲ１２のうち一方は、Ｈ又はＣ１～８アルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２のうち他方は、Ｃ１～８アルキル、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
    このとき、各Ｃ１～８アルキルは、１～３つのＲ１７ａ基で置換されており、
    前記Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    前記４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
    各Ｒ１７ａは、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールであり、
    前記Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～６員単環式ヘテロシクリル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    前記４～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
    各Ｒ１３は、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、－ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、又は８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、
    前記Ｃ６～１０単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、各々、１～３つのＲ１４基で任意選択的に置換されており、
    前記４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、
    各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリールであり、
    前記Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、１～３つの基で任意選択的に置換されており、
    このとき、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する前記５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｃ１～３アルキルで任意選択的に置換されており、前記Ｃ１～３アルキルは、－ＯＲ１０Ｓｉ（Ｒ１５）３で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ１５は、独立して、同じであっても異なっていてもよいＣ１～３アルキルであり、
    ｎは、０、１、２、又は３である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 環Ｂが、
    Figure 0007520162000272
     であり、
    これらの各々は、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ６Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立して選択される、１～４つの基で任意選択的に置換されている、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Figure 0007520162000273
     が、
    Figure 0007520162000274
    Figure 0007520162000275
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ４が、
    Figure 0007520162000276
     であり、
    これらの各々は、１～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. １～３つのＲ４ａ基で任意選択的に置換されているＲ４が、
    Figure 0007520162000277
    Figure 0007520162000278
     である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 環Ａが、それらが結合している２つの炭素と一緒になって、５～６員単環式ヘテロシクリル又は５～６員単環式ヘテロアリールを形成し、前記５～６員単環式ヘテロシクリル及び５～６員単環式ヘテロアリールは、各々、１つのＺ基で置換されており、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、このとき、１つ又は２つの環ヘテロ原子は、窒素である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Figure 0007520162000279
     が、
    Figure 0007520162000280
     である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｚが、
    Figure 0007520162000281
     又はＮＲ １１ Ｒ １２ であり、ここで、ＮＲ １１ Ｒ １２ が、
    Figure 0007520162000282
     である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｚが、
    Figure 0007520162000283
     であり、
    式中、
    環Ｚａは、４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、又は７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルであり、前記４～６員単環式ヘテロシクリル、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合二環式ヘテロアリール、及び７～１０員スピロ環式ヘテロシクリルは、各々、窒素である１個の環ヘテロ原子を有し、かつ各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の追加の環ヘテロ原子を任意選択的に有し、
    環Ｚａは、１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されている、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 環Ｚａが、
    Figure 0007520162000284
    Figure 0007520162000285
     であり、
    これらの各々は、独立して、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、－ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、Ｃ ６～１０ 単環式又は縮合二環式アリール、４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールから選択される１～３つのＲ１３基で任意選択的に置換されており、ここで、前記Ｃ ６～１０ 単環式又は縮合二環式アリールは、１～３つのＲ １４ 基で任意選択的に置換されており、前記４～６員単環式ヘテロシクリル、５～６員単環式ヘテロアリール、８～１０員縮合又は架橋二環式ヘテロシクリル、及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、各々、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有し、そして
    このとき、各Ｒ １４ が、独立して、ハロゲン、Ｃ １～４ アルキル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、
    このとき、前記Ｃ １～４ アルキルは、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されており、そして
    このとき、前記５～６員ヘテロアリールは、－ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｓｉ（ＣＨ ３ ） ３ で任意選択的に置換されており、かつＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する、
    請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 各Ｒ６が、独立して、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、そしてＲ ８ が、Ｃ １～５ アルコキシである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 前記化合物が、
    Figure 0007520162000286
    Figure 0007520162000287
    Figure 0007520162000288
    Figure 0007520162000289
    Figure 0007520162000290
    Figure 0007520162000291
    Figure 0007520162000292
    Figure 0007520162000293
    Figure 0007520162000294
    Figure 0007520162000295
    Figure 0007520162000296
    Figure 0007520162000297
    Figure 0007520162000298
     及び
    Figure 0007520162000299
     からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物
    又はその薬学的に許容される塩。
  14. Figure 0007520162000300
    Figure 0007520162000301
     からなる群から選択される化合物
    又はその薬学的に許容される塩。
  15. 以下：
    Figure 0007520162000302
    Figure 0007520162000303
     から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含む、医薬組成物。
  17. １つ以上の追加の治療剤又はその薬学的に許容される塩を更に含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の治療又は予防のための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項１６若しくは１７に記載の医薬組成物。
  19. １つ以上の追加の治療剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。
  20. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＨＩＶ用の併用薬物、ＨＩＶを治療する他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫に基づく療法、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレータ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレータ、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレータ、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレータ、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレータ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレータ、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレータ、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレータ、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、及びＨＩＶワクチン、若しくは前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
  21. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態増強剤、並びにＨＩＶを治療する他の薬物、若しくは前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１９又は２０に記載の組成物。
  22. 前記１つ以上の追加の治療剤が、イスラトラビル、ビクテグラビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、若しくは前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 前記１つ以上の追加の治療剤が、４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン、ビクテグラビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、若しくは前述のいずれかの薬学的に許容される塩、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の組成物。
JP2022579945A 2020-06-25 2021-06-24 Ｈｉｖの治療のためのカプシド阻害剤 Active JP7520162B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2024110239A JP2024133129A (ja) 2020-06-25 2024-07-09 Ｈｉｖの治療のためのカプシド阻害剤

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063044086P 2020-06-25 2020-06-25
US63/044,086 2020-06-25
PCT/US2021/038915 WO2021262990A1 (en) 2020-06-25 2021-06-24 Capsid inhibitors for the treatment of hiv

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024110239A Division JP2024133129A (ja) 2020-06-25 2024-07-09 Ｈｉｖの治療のためのカプシド阻害剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023533915A JP2023533915A (ja) 2023-08-07
JP7520162B2 true JP7520162B2 (ja) 2024-07-22

Family

ID=76959113

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022579945A Active JP7520162B2 (ja) 2020-06-25 2021-06-24 Ｈｉｖの治療のためのカプシド阻害剤
JP2024110239A Pending JP2024133129A (ja) 2020-06-25 2024-07-09 Ｈｉｖの治療のためのカプシド阻害剤

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024110239A Pending JP2024133129A (ja) 2020-06-25 2024-07-09 Ｈｉｖの治療のためのカプシド阻害剤

Country Status (9)

Country Link
US (2) US11680064B2 (ja)
EP (1) EP4172157A1 (ja)
JP (2) JP7520162B2 (ja)
KR (1) KR20230027275A (ja)
CN (1) CN115996925A (ja)
AU (2) AU2021296607B2 (ja)
CA (1) CA3181690A1 (ja)
TW (2) TWI858267B (ja)
WO (1) WO2021262990A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6716785B2 (ja) 2016-08-19 2020-07-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖウイルス感染症の予防的または治療的処置に有用な治療用化合物
AR112413A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
KR102587510B1 (ko) 2018-02-15 2023-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 피리딘 유도체 및 hiv 감염을 치료하기 위한 그의 용도
KR20230145536A (ko) 2018-02-16 2023-10-17 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체
CN112423750A (zh) 2018-07-16 2021-02-26 吉利德科学公司 用于治疗hiv的衣壳抑制剂
CA3181690A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Chienhung CHOU Capsid inhibitors for the treatment of hiv
US11787825B2 (en) 2021-12-03 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for HIV virus infection
CA3237155A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Zhimin Du Therapeutic compounds for hiv virus infection

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016510038A (ja) 2013-03-01 2016-04-04 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のためのアミド化合物
WO2018035359A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2018203235A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2019035904A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Gilead Sciences, Inc. SOLID FORMS OF HIV CAPSID INHIBITOR
WO2019035973A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Gilead Sciences, Inc CHOLINE SALT FORMS OF AN HIV CAPSID INHIBITOR
WO2020018459A1 (en) 2018-07-16 2020-01-23 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
EP0533833B1 (en) 1990-06-13 1995-12-20 GLAZIER, Arnold Phosphorous produgs
DE69129650T2 (de) 1990-09-14 1999-03-25 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic, Prag/Praha Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
NZ536942A (en) 2000-07-21 2006-03-31 Gilead Sciences Inc Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
JP4300108B2 (ja) 2001-06-27 2009-07-22 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類
ATE370943T1 (de) 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
ATE355064T1 (de) 2001-10-26 2006-03-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
US7642277B2 (en) 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20040186151A1 (en) 2003-02-12 2004-09-23 Mjalli Adnan M.M. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
SG182849A1 (en) 2003-04-25 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
ES2349328T3 (es) 2004-02-27 2010-12-30 Schering Corporation Nuevos compuestos como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
PL216369B1 (pl) 2004-07-27 2014-03-31 Gilead Sciences Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
TWI404537B (zh) 2005-08-19 2013-08-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
JP5225098B2 (ja) 2005-12-14 2013-07-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 第ＸＩａ因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ
MX2008013238A (es) 2006-04-12 2008-10-21 Merck & Co Inc Antagonistas de los canales de calcio de tipo t de piridil amida.
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8124811B2 (en) 2007-03-20 2012-02-28 Allylix, Inc. Fragrance and methods for production of 5-epi-β-vetivone, 2-isopropyl-6,10-dimethyl-spiro[4.5]deca-2,6-dien-8-one, and 2-isopropyl-6,10-dimethyl-spiro[4.5]deca-1,6-dien-8-one
CN101702908A (zh) 2007-03-23 2010-05-05 麻萨诸塞州大学 Hiv-1蛋白酶抑制剂
AR068794A1 (es) 2007-06-29 2009-12-09 Gilead Sciences Inc Compuestos antivirales
SI2175857T1 (sl) 2007-07-12 2014-01-31 Janssen R&D Ireland Kristalna oblika (E) 4-((4-((4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil)amino) 2-pirimidinil)amino)benzonitrila
WO2009010804A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic compounds as antiviral agents
CA2701594C (en) 2007-10-24 2014-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle phenyl amide t-type calcium channel antagonists
WO2009054983A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Merck & Co., Inc. Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
UA100250C2 (uk) 2007-11-16 2012-12-10 Гілеад Сайнсіз, Інк. Інгібітори реплікації вірусу імунодефіциту людини
JP5537442B2 (ja) 2008-03-13 2014-07-02 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 第ｘｉａ因子阻害剤としてのピリダジン誘導体
PT2313111E (pt) 2008-08-01 2013-12-05 Ventirx Pharmaceuticals Inc Formulações de agonista de receptor do tipo toll e seus usos
CN102272134B (zh) 2008-12-09 2013-10-16 吉里德科学公司 Toll样受体调节剂
EA201171046A1 (ru) 2009-02-25 2012-04-30 Бигтек Прайвит Лимитед Зонды и праймеры для детектирования вируса чикунгуньи
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
HRP20170404T1 (hr) 2009-08-18 2017-05-19 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. SUPSTITUIRANI BENZOAZEPINI KAO MODULATORI TOLL-u SLIČNIH RECEPTORA
CN102781933B (zh) 2009-08-18 2016-01-20 文蒂雷克斯药品公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂*
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
US20130165489A1 (en) 2010-05-03 2013-06-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small Molecule Modulators of HIV-1 Capsid Stability and Methods Thereof
WO2011143772A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of hiv replication
PT2588450T (pt) 2010-07-02 2017-08-03 Gilead Sciences Inc Derivados do ácido naft-2-ilacético para tratamento da sida
PT2588455T (pt) 2010-07-02 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Derivados de ácido 2-quinolinil-acético como compostos antivirais para vih
US20120219615A1 (en) 2010-10-01 2012-08-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Therapeutic Use of a TLR Agonist and Combination Therapy
WO2012045089A2 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of allergic diseases
CN102464654B (zh) 2010-11-12 2016-01-13 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
EP3207930A1 (en) 2011-01-12 2017-08-23 VentiRx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
HUE032036T2 (en) 2011-01-12 2017-08-28 Ventirx Pharmaceuticals Inc Toll-type receptor modulator substituted benzodiazepines
KR101991327B1 (ko) 2011-03-23 2019-06-20 트레베나, 인코포레이티드. 오피오이드 수용체 리간드와 그 용도 및 제조방법
LT3330257T (lt) 2011-04-08 2020-07-10 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pirimidino dariniai, skirti virusinėms infekcijoms gydyti
WO2012145728A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
JP6050329B2 (ja) 2011-05-18 2016-12-21 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染およびその他の疾患を治療するためのキナゾリン誘導体
JP6205354B2 (ja) 2011-07-06 2017-09-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための化合物
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
ME02612B (me) 2011-08-16 2017-06-20 Gilead Sciences Inc Tenofovir alafenamid hemifumarat
JP6144698B2 (ja) 2011-12-20 2017-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｈｉｖ複製の阻害剤としての縮合三環式化合物
MX359634B (es) 2011-12-21 2018-10-03 Novira Therapeutics Inc Agentes antivirales contra la hepatitis b.
KR102064807B1 (ko) 2012-02-08 2020-01-10 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염을 치료하기 위한 피페리디노-피리미딘 유도체
RU2014140177A (ru) 2012-03-05 2016-04-27 Сипла Лимитед Фармацевтические антиретровирусные композиции
MD20140063A2 (ro) 2012-04-20 2014-12-31 Gilead Sciences, Inc. Derivaţi de acid benzotiazol-6-il acetic şi utilizarea acestora pentru tratarea unei infecţii HIV
GB201213087D0 (en) 2012-07-24 2012-09-05 Medical Res Council Inhibition of HIV-1 infection
DK2882721T3 (en) 2012-08-10 2019-03-18 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co ALKYLPYRIMIDINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND ADDITIONAL DISEASES
WO2014028931A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
WO2014056953A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Janssen R&D Ireland Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
WO2014076221A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Janssen R&D Ireland Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
CA3012242C (en) 2012-12-21 2021-11-02 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
US20140221378A1 (en) 2012-12-27 2014-08-07 Japan Tobacco Inc. SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE OF SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
NZ727792A (en) 2013-01-09 2018-04-27 Gilead Sciences Inc Therapeutic compounds
WO2014110298A1 (en) 2013-01-09 2014-07-17 Gilead Sciences, Inc. 5-membered heteroaryls and their use as antiviral agents
TW201443037A (zh) 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
WO2014110323A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Johnson Controls Technology Company Vehicle interior component having a wireless charging indicator
UA118751C2 (uk) 2013-02-21 2019-03-11 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Похідні 2-амінопіримідину для лікування вірусних інфекцій
EP2769722A1 (en) 2013-02-22 2014-08-27 Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Compounds for use in inhibiting HIV capsid assembly
US20140296266A1 (en) 2013-03-01 2014-10-02 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
GB201312991D0 (en) 2013-07-19 2013-09-04 Isis Innovation Process
MX2016004492A (es) 2013-10-24 2016-06-16 Squibb Bristol Myers Co Inhibidores de la replicacion del virus de inmunodeficiencia humana (vih).
US10202353B2 (en) 2014-02-28 2019-02-12 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2015130966A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Antiviral agents
PT3186239T (pt) 2014-08-29 2019-01-10 Gilead Sciences Inc Agentes antirretrovirais
WO2016040084A1 (en) 2014-09-09 2016-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TW202237569A (zh) 2014-12-24 2022-10-01 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
JP6182278B2 (ja) 2015-03-04 2017-08-16 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様レセプター調節４，６−ジアミノ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン化合物
UY36648A (es) 2015-04-23 2016-11-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana
TW201702219A (zh) 2015-04-23 2017-01-16 必治妥美雅史谷比公司 人類免疫不全病毒複製之抑制劑
HRP20190853T1 (hr) 2015-07-06 2019-06-28 Gilead Sciences, Inc. Cot modulatori i postupci za njihovu upotrebu
EP3507288B1 (en) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
CA3035346A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
KR102587510B1 (ko) 2018-02-15 2023-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 피리딘 유도체 및 hiv 감염을 치료하기 위한 그의 용도
KR20230145536A (ko) 2018-02-16 2023-10-17 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체
CN114727999A (zh) 2019-11-26 2022-07-08 吉利德科学公司 用于预防hiv的衣壳抑制剂
CA3181690A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Chienhung CHOU Capsid inhibitors for the treatment of hiv
US11787825B2 (en) 2021-12-03 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for HIV virus infection

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016510038A (ja) 2013-03-01 2016-04-04 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のためのアミド化合物
WO2018035359A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2018203235A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2019035904A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Gilead Sciences, Inc. SOLID FORMS OF HIV CAPSID INHIBITOR
WO2019035973A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Gilead Sciences, Inc CHOLINE SALT FORMS OF AN HIV CAPSID INHIBITOR
WO2020018459A1 (en) 2018-07-16 2020-01-23 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024133129A (ja) 2024-10-01
US20230312567A1 (en) 2023-10-05
AU2021296607B2 (en) 2024-07-25
TW202208362A (zh) 2022-03-01
US12077537B2 (en) 2024-09-03
TW202502766A (zh) 2025-01-16
US20230038823A1 (en) 2023-02-09
KR20230027275A (ko) 2023-02-27
CA3181690A1 (en) 2021-12-30
AU2024227525A1 (en) 2024-11-14
US11680064B2 (en) 2023-06-20
CN115996925A (zh) 2023-04-21
WO2021262990A1 (en) 2021-12-30
EP4172157A1 (en) 2023-05-03
JP2023533915A (ja) 2023-08-07
AU2021296607A1 (en) 2023-01-19
TWI858267B (zh) 2024-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7520162B2 (ja) Ｈｉｖの治療のためのカプシド阻害剤
JP7282112B2 (ja) Ｈｉｖ阻害剤化合物
KR20210038621A (ko) 항-hiv 화합물
HK40061494A (en) Atazanavir (atv) analogues for treating hiv infections
HK40017227B (en) 8-oxetan-3-yl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl substituted compounds as hiv inhibitors
HK40017227A (en) 8-oxetan-3-yl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl substituted compounds as hiv inhibitors
BR102018002152B1 (pt) Compostos, composições farmacêuticas e seus usos como inibidores de hiv

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221223

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20221223

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230516

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20230516

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231213

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20231221

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240313

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240610

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240709

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7520162

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150