JP7333751B2 - ヒト抗菌ペプチド産生促進剤 - Google Patents

Description

本発明は、ヒト抗菌ペプチド産生促進剤に関する。

ヒトの身体には様々な細菌が共生しており、細菌集団を形成している。細菌叢には常在菌の他に病原菌や日和見感染菌が存在しており、様々な疾患を誘発することが知られている。これに対し、殺菌剤や抗生物質の処置によって病原菌や日和見感染菌を抑制し疾患の抑制を図るのが定法であるが、昨今では殺菌剤や抗生物質の誤った使用が薬剤耐性菌の出現要因となっていることが社会問題となっている。

ヒト抗菌ペプチドは、病原性微生物の感染から宿主を守るための先天的な生体防御機構の１つである。抗菌ペプチドの活性は、細菌類、真菌類等の微生物などに対して広範囲な抗菌スペクトラムを示すことが知られている。抗菌ペプチドは、酵素及びタンパク質と異なり突然変異の起こりにくい細菌の細胞膜を作用点としていることから、抗生物質と比べて細菌が耐性を獲得しにくいと考えられ、注目を集めている。さらに、ヒト抗菌ペプチドの中には、サイトカイン様作用、免疫系の活性化作用等の作用を有するものがあり、微生物に対する一次防御機構の役割に加え、感染部位での微生物の排除、炎症の抑制等の、二次、三次以降の生体防御機構の役割も期待されている。以上のような観点から、ヒト抗菌ペプチドの発現レベルを最適な状態に高め、維持しておくことは、様々な疾患予防の観点から重要であることが示唆される。

ヒト抗菌ペプチドの発現を促進する代表的な方法として、細菌感染やＩＬ－１等の炎症性サイトカインの刺激が知られているが現実的でない。そのほか、活性型ビタミンＤやａｌｌ－ｔｒａｎｓ型レチノイン酸によって抗菌ペプチドが発現誘導されることが知られているが、これらは非常に高額であり且つ不安定であるため商業活用という点では課題がある。このような状況から、上皮バリアの維持、促進に有用な抗菌ペプチドの発現を一般的な生活の場面でも促進・制御できる方法の開発が強く望まれている。例えば、酵母由来の不活性画分、酵母由来のマンナン含有成分、エピガロカテキンガレートとビタミンＣ、ケルセチン類との組み合わせ、ブッチャーブルーム抽出物、乳酸菌素材がヒト抗菌ペプチドの発現を促進することが報告されている（特許文献１～５参照）。

α－リポ酸は、肝臓及び酵母から発見されたビタミン様の物質で、細胞中のミトコンドリアに存在している。腸内細菌で合成され、通常は不足することはないが、年齢とともに減少するといわれている。α－リポ酸の働きとして、抗酸化作用が非常に強いこと、抗血糖作用、エネルギー代謝作用等の他の作用を有することが報告されている。そのため、α－リポ酸は、機能性食品や医薬品としても用いられている（特許文献６参照）。また、α－リポ酸に繊維芽細胞のコラーゲン産生能を見出し、皮膚の老化症状や歯周病の予防及び改善効果を有する皮膚外用剤や口腔用組成物、食品が提案されている（特許文献７）。

特開２００３－２６２号公報 特開２００６－２４１０２３号公報 特開２０１３－１５１４４２号公報 特開２０１８－１０４３６４号公報 国際公開第２０１５／０８７９１９号 特開２００７－２４６５４１号公報 特開２００９－２４２３０９号公報

しかしながら、特許文献１～５記載の剤は、ヒト抗菌ペプチド産生促進活性が不十分であるという問題がある。また、特許文献６及び７には、α－リポ酸がヒト抗菌ペプチド産生促進活性を有することは記載されていない。

本発明の課題は、ヒト抗菌ペプチド産生促進作用を有する、食品、医薬品、医薬部外品、特に口腔用製剤として利用し得る剤を提供することである。

本発明は、下記の〔１〕～〔８〕を提供する。
〔１〕α－リポ酸又はその誘導体を含有する、ヒト抗菌ペプチド産生促進剤。
〔２〕ヒト抗菌ペプチドが、歯周病原因菌、口臭原因菌、う蝕原因菌及びカンジダ菌からなる群より選ばれる１以上の菌に対し抗菌活性を有するペプチドである〔１〕記載のヒト抗菌ペプチド産生促進剤。
〔３〕ヒト抗菌ペプチドが、カテリシジン、ヒトβディフェンシン２、ヒトβディフェンシン３、及びカルプロテクチンからなる群より選ばれる少なくとも１つである、〔１〕又は〔２〕に記載のヒト抗菌ペプチド産生促進剤。
〔４〕粘膜、口腔粘膜及び歯肉からなる群より選ばれる少なくとも１つの部位におけるヒト抗菌ペプチドの産生を促進する、〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載のヒト抗菌ペプチド産生促進剤。
〔５〕α－リポ酸又はその誘導体を有効成分として含有する、ヒト抗菌ペプチド産生促進用口腔用組成物。
〔６〕α－リポ酸又はその誘導体を機能成分として含有する、ヒト抗菌ペプチド産生促進用飲食品組成物。
〔７〕α－リポ酸又はその誘導体を有効成分として含有する、ヒト抗菌ペプチド産生促進用医薬品又は医薬部外品組成物。
〔８〕α－リポ酸又はその誘導体を含有する、歯周病、口臭、う蝕及びカンジダ菌感染症から選ばれる少なくとも１つの症状のヒト抗菌ペプチド産生促進による予防又は緩和剤。

本発明によれば、ヒト抗菌ペプチド産生促進作用を有する、飲食品、医薬品、医薬部外品として、特に口腔に適用する製剤に利用し得る剤が提供される。

以下、本発明を説明する。

＜α－リポ酸及びその誘導体＞
本発明の剤は、α－リポ酸及又はその誘導体を含有する。これにより、ヒト抗菌ペプチドの産生促進作用を発揮できる。本発明の剤は、α－リポ酸及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを含有すればよく、２種以上を含有してもよい。

α－リポ酸は、オクタン酸のアナログで、６位と８位の炭素がジスルフィド結合によって環状に繋がれた構造をしている。６位の炭素が不斉炭素原子であるため、（Ｒ）－α－リポ酸と（Ｓ）－α－リポ酸の２種類が存在しているが、いずれでもよい。

α－リポ酸誘導体としては、例えば、α－リポ酸の塩類（例、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アミン塩、アンモニウム塩）、α－リポ酸のエステル類（例、アルキル及びアルケニルエステル、α－リポ酸のアミド類（例、リポアミドおよびリポイルリシン）が挙げられる。他の例として、α－リポ酸の還元体であるジヒドロリポ酸、ジヒドロリポ酸のエステル類（例、アルキルおよびアルケニルエステル）、およびジヒドロリポ酸のアミド類（例えば、リポアミドおよびリポイルリシン）も挙げられる。α－リポ酸誘導体は、好ましくは、チオクト酸アミド、チオクト酸メチルであり、より好ましくはチオクト酸アミドである。

α－リポ酸及びその誘導体は、粉末品でも液体品でもよい。粉末品の場合、溶解補助剤（例、シクロデキストリン）によるα－リポ酸包接体の形態でもよい。

＜α－リポ酸及びその誘導体の含有量＞
本発明の剤のα－リポ酸及びその誘導体の含有量（α－リポ酸及びその誘導体から選ばれる２種以上を含む場合、それらの総含有量）は、特に限定されないが、α－リポ酸の量として０．００００１質量％以上が好ましく、０．０００１質量％以上がより好ましい。これにより良好な抗菌ペプチド産生促進効果を得ることができる。上限は特に限定されないが、１質量％以下が好ましく、０．１質量％以下がより好ましい。これにより、細胞障害による産生促進作用の低下を抑制できる。従って通常は０．００００１～１質量％、好ましくは０．０００１～０．１質量％である。

＜溶解補助剤＞
本発明の剤は、溶解補助剤を更に含んでいてもよい。これにより各種用途においてα－リポ酸及びその誘導体の溶解性を高めることができる。溶解補助剤としては、例えば、エタノール、シクロデキストリンが挙げられる。溶解補助剤が含まれる場合、α－リポ酸及びその誘導体の含有量は、α－リポ酸及びその誘導体と溶解補助剤の合計量に対し好ましくは０．０００１質量％以上、より好ましくは０．００１質量％以上である。上限は特に制限されないが、好ましくは１５質量％以下、より好ましくは１．５質量％以下である。

＜ヒト抗菌ペプチド産生促進作用＞
本発明の剤は、ヒト抗菌ペプチド産生促進作用を有する。本明細書において、ヒト抗菌ペプチドとは、ヒトの体内で産生される抗菌ペプチドであり、具体的には例えば、ヒトの粘膜、好ましくはヒトの口腔組織由来の抗菌ペプチドである。本発明の剤は、口腔疾患の原因菌、例えば、歯周病原因菌（例えば、ポルフィロモナス属菌（ポルフィロモナス・ジンジバリス等）、アグリゲイティバクター属菌（アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス等））、口臭原因菌（例えば、フゾバウテリウム属菌（フゾバウテリウム・ヌクレアタム等））、う蝕原因菌（例えば、ストレプトコッカス属菌（ストレプトコッカス・ミュータンス等））及びカンジダ菌に対して抗菌作用を有するヒト抗菌ペプチドの産生促進作用を有する。そのため、本発明によれば、ヒト抗菌ペプチドの増加による歯周病、口臭、う蝕、カンジダ菌感染症等口腔疾患の予防又は改善を意図した口腔用組成物、飲食品、医薬品、医薬部外品への応用が期待できる。

ヒトの口腔組織由来の抗菌ペプチドとしては、例えば、カテリシジン、ディフェンシンファミリー、カルプロテクチンが挙げられる。代表的な例としては、カテリシジン（ＬＬ－３７）、ヒトβディフェンシン２（ｈＢＤ－２）、ヒトβディフェンシン３（ｈＢＤ－３）、カルプロテクチンがより好ましい。ＬＬ－３７及びｈＢＤ－３は、ポルフィロモナス・ジンジバリス、アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス等の歯周病の発症に関連性の深い菌種に対し殺菌力が高いことが知られている。また、ＬＬ－３７及びｈＢＤ－２、３は、口臭と関連性が報告されているフゾバウテリウム・ヌクレアタムに対し殺菌力が高いことが知られている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２００５）５５，８８８－８９６）。ＬＬ－３７及びｈＢＤ－３は、う蝕との高い関連性が報告されているストレプトコッカス・ミュータンス菌に対する殺菌力が高いことが知られている。カルプロテクチンは、ポルフィロモナス・ジンジバリスの上皮細胞への付着を低下させることが知られている（日歯周誌４０（１）：１３－１９，２００７）。本発明の剤は、上記の好ましいヒト抗菌ペプチドとして挙げた各ペプチドの増殖促進作用を有することにより、歯周病、口臭、う蝕、カンジダ由来疾患等の口腔疾患のより効率的な予防又は改善を意図した口腔用組成物、飲食品、医薬品、医薬部外品への応用が期待できる。

本明細書においてヒト抗菌ペプチド産生を促進するとは、α－リポ酸及びその誘導体を含まない他は同様の組成の対照サンプルと比較して、ヒト抗菌ペプチドの産生量が向上することを意味する。

＜剤形・投与形態・用途＞
本発明の剤の形状は特に限定されないが、粘膜（好ましくは口腔粘膜）、歯肉への適用が容易な形状が好ましく、例えば、液体系（液剤、ペースト、ジェル等）、固体系（粒剤、錠剤、固形剤等）が挙げられる。

本発明の剤の投与形態としては、粘膜（好ましくは口腔粘膜）及び／又は歯肉に剤が接触できる局所投与形態が好ましい。そのため、剤自体を口腔粘膜に接する飲食品（好ましくは、機能性食品）、口腔用組成物、医薬品としても利用してもよいし、上記組成物に本発明の所望の効果を付与するための有効成分、機能成分として利用してもよい。

（飲食品）
飲食品としては、例えば、飲料（例、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、粉末飲料、果実飲料、乳飲料、ゼリー飲料）、食品類（例、ガム、キャンディー、タブレット、グミ、フィルム、トローチ、クッキー、ゼリー）が挙げられる。機能性食品（健康食品）としては、例えば、ヒト抗菌ペプチド産生促進用食品、歯周病予防又は改善用食品、口臭予防又は改善用食品、う蝕予防又は改善用食品、カンジダ由来疾患予防又は改善用食品挙げられる。本発明の剤を飲食品（好ましくは機能性食品）として利用する場合、必要に応じて補助的原料又は添加物を配合し得る。

補助的原料又は添加物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、果糖、グラニュー糖、ショ糖、砂糖、グルコース、マルトース、ソルビトール、マルチトール、デキストリン、キシリトール、ガムベース、ステビオサイド、ルブソサイド、コーンシロップ、乳糖、水飴、還元水飴、コーンスターチ、澱粉分解物、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ－アスコルビン酸、ｌ－メントール、ｄｌ－α－トコフェロール、エリソルビン酸ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルピロリドン、アラビアガム、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンＢ類、ビタミンＣ、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸類、カルシウム塩類、結晶セルロース、ガムベース、フレーバー、色素、香料、保存剤、果汁、微粒二酸化ケイ素等が挙げられる。

（口腔用組成物）
口腔用組成物としては、例えば、歯磨剤、洗口剤、口腔用パスタ、マウススプレー、塗布剤、シート剤等が挙げられる。本発明の剤を口腔用組成物として利用する場合、必要に応じて任意成分を配合し得る。任意成分としては、研磨剤、界面活性剤、粘結剤、湿潤剤、甘味料、防腐剤、香料、着色剤、ｐＨ調整剤、溶剤、溶媒、賦形剤、各種薬効成分、及びこれらから選ばれる２以上の組み合わせが挙げられる。

研磨剤としては、無水ケイ酸（以下、研磨剤としての無水ケイ酸を「研磨性シリカ」又は「無水ケイ酸（研磨性）」ともいう）、結晶性シリカ、非晶性シリカ、シリカゲル、アルミノシリケート等のシリカ系研磨剤、ゼオライト、リン酸水素カルシウム無水和物、リン酸水素カルシウム２水和物、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、炭酸マグネシウム、第３リン酸マグネシウム、ケイ酸ジルコニウム、第３リン酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト、第４リン酸カルシウム、合成樹脂系研磨剤等が挙げられる。口腔用組成物が研磨剤を含有する場合、その含有量は、歯磨剤においては組成物全体の２～４０質量％が好ましく、５～２０質量％がより好ましい。
なお、研磨剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用し得る。

界面活性剤としては、アニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤、両性界面活性剤等を使用し得る。

アニオン界面活性剤としては、Ｎ－アシルアミノ酸塩、α－オレフィンスルホン酸塩、Ｎ－アシルスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、グリセリン脂肪酸エステルの硫酸塩等が挙げられる。これらのうち、汎用性の点で、Ｎ－アシルアミノ酸塩、α－オレフィンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩等が好ましく、発泡性及び耐硬水性の点で、ラウロイルサルコシンナトリウム、アルキル鎖の炭素鎖長として炭素原子数が１０～１６のα－オレフィンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム等がより好ましい。Ｎ－アシルアミノ酸塩としては、Ｎ－アシルタウリン塩等が挙げられ、炭素原子数が８～１８、好ましくは１２～１６の直鎖又は分岐鎖の飽和若しくは不飽和炭化水素基を有する、ラウロイルメチルタウリン塩、ヤシ油脂肪酸メチルタウリン塩、ミリストイルメチルタウリン塩等のメチルタウリン塩；ラウロイルメチルアラニン塩等のメチルアラニン塩；ラウロイルグルタミン酸塩、ミリストイルグルタミン酸塩等のグルタミン酸塩も使用し得る。

ノニオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリンエステルのポリオキシエチレンエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、アルキロールアミド、グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。これらのうち、汎用性の点で、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アルキロールアミド、ソルビタン脂肪酸エステル等が好適に用いられる。ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、アルキル鎖の炭素鎖長が、炭素原子数で１４～１８であることが好ましい。ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、エチレンオキサイド平均付加モル数が１５～３０であることが好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、エチレンオキサイド平均付加モル数（平均付加ＥＯ）が２０～１００であることが好ましい。アルキロールアミドは、アルキル鎖の炭素鎖長が炭素原子数１２～１４であることが好ましい。ソルビタン脂肪酸エステルは、脂肪酸の炭素原子数が１２～１８であることが好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、脂肪酸の炭素原子数が１６～１８であることが好ましい。また、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、エチレンオキサイド平均付加モル数が１０～４０であることが好ましい。

両性界面活性剤としては、アルキルベタイン系界面活性剤、アミンオキサイド系界面活性剤、イミダゾリニウムベタイン系界面活性剤等が挙げられる。両性界面活性剤としては、ヤシ油脂肪酸アミドアルキルベタイン等が挙げられ、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタインが好ましい。

口腔用組成物が界面活性剤を含有する場合、その含有量は、口腔用組成物全体に対して、通常、１０質量％以下であり、０．０１～５質量％が好ましい。界面活性剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用し得る。

粘結剤としては、有機系粘結剤、無機系粘結剤が例示される。口腔用組成物が有機系粘結剤を含有する場合、その含有量は、口腔用組成物全体に対して、通常、０．０１～３．５質量％である。口腔用組成物が無機系粘結剤を含有する場合、その含有量は、口腔用組成物全体に対して、１～１０質量％が好ましく、１～７質量％がより好ましく、２～６質量％が更に好ましい。粘結剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用し得る。

有機系粘結剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル、プルラン、ゼラチン、アラビアガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。無機系粘結剤としては、無水ケイ酸（以下、粘結剤としての無水ケイ酸を「増粘性シリカ」又は「無水ケイ酸（増粘性）」ともいう）、ベントナイト等が挙げられる。中でも、無水ケイ酸（増粘性）が好ましい。有機系粘結剤、無機粘結剤は、各々、１種であってもよいし、２種以上の組み合わせであってもよい。粘結剤は、有機系粘結剤及び無機系粘結剤の組み合わせであってもよい。

賦形剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース及びその薬理学的に許容される誘導体：ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、澱粉分解物等の合成高分子；ゼラチン、アラビアゴム末、プルラン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム等の多糖類；エタノール、イソブチルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール、プロパノール、２－ペンタノール、２－メチルブタノール、３－メチル－２－ブタノール、３－メチル－２－ブテノール、１－ペンテン－３－オール等の低級アルコール類；水添ナタネ油アルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ラノリンアルコール、オクチルドデカノール、その他の脂肪族高級アルコール等の高級アルコール類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化デンプン、α化デンプン、デキストリン等のスターチ及びその薬理学的に許容される誘導体；乳糖、果糖、ブドウ糖、白糖、転化糖、オリゴ糖、トレハロース、パラチノース、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、還元パラチノース、粉末還元麦芽糖水飴、マルチトール、ラクチトールなどの糖類及び糖アルコール類；プロピレングリコール、グリセリンなどの多価アルコール類；軽質無水ケイ酸、微粒酸化ケイ素、微粒二酸化ケイ素、酸化チタン、水酸化アルミニウムゲル等の無機賦形剤が挙げられる。

湿潤剤としては、プロピレングリコール、ブチレングリコール；グリセリン、ソルビトール（ソルビット）、キシリトール、エリスリトール、マルチトール等の糖アルコール；ポリエチレングリコール等が挙げられる。口腔用組成物が湿潤剤を含有する場合、その含有量は、口腔用組成物全体に対して、通常、５～７０質量％である。

甘味料としては、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、ネオヘスペリジンヒドロカルコン、グリチルリチン、ペリラルチン、ｐ－メトキシシンナミックアルデヒド、ソーマチン、パラチノース、マルチトール、キシリトール、アラビトール等が挙げられる。口腔用組成物が甘味料を含有する場合、その含有量は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜定めることができる。甘味料は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用し得る。

防腐剤としては、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル、エチレンジアミン四酢酸塩、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。口腔用組成物が防腐剤を含有する場合、その含有量は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜定めることができる。防腐剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用し得る。

香料としては、天然香料、合成香料（単品香料）、調合香料（油脂香料（油性香料）、粉末香料等）等が挙げられる。香料は、これらを１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用し得る。

天然香料としては、マスティック油、パセリ油、アニス油、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、カシア油、メントール油、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、コリアンダー油、オレンジ油、マンダリン油、ライム油、ラベンダー油、ローレル油、カモミール油、カルダモン油、キャラウェイ油、ベイ油、レモングラス油、パインニードル油、ネロリ油、ローズ油、ジャスミン油、イリスコンクリート、ペパーミントアブソリュート、ローズアブソリュート、オレンジフラワー、シトラス油、ミックスフルーツ油、ストロベリー油、シナモン油、クローブ油、グレープ油、タイム油、セージ油、ハッカ油、ローズマリー油、シソ油、マジョラム油、オリガナム油、グレープフルーツ油、スウィーティー油、柚子油、マンゴーアブソリュート、オレンジフラワーアブソリュート、トウガラシ抽出物、ジンジャーオレオレジン、ペッパーオレオレジン、カプシカムオレオレジン等が挙げられる。

単品香料としては、１－メントール、カルボン、オイゲノール、アネトール、サリチル酸メチル、チモール、シンナムアルデヒド、リナロール、リナリルアセテート、リモネン、オシメン、ｎ－デシルアルコール、シトロネロール、ワニリン、メントン、メンチルアセテート、ピネン、オクチルアルデヒド、シトラール、プレゴン、カルビールアセテート、アニスアルデヒド、エチルアセテート、エチルブチレート、アリルシクロヘキサンプロピオネート、メチルアンスラニレート、エチルメチルアンスラニレート、バニリン、ウンデカラクトン（γ－ウンデカラクトン、δ－ウンデカラクトン等）、ヘキサナール（トランス－２－ヘキセナール等）、エチノンアルコール、プロピルアルコール、ブタノール、イソアミルアルコール、ヘキセノール（シス－３－ヘキセノール等）、ジメチルサルフェイド、シクロテン、フルフラール、トリメチルピラジン、エチルラクテート、エチルリオアセテート、シネオール（１，８－シネオール等）、メンソフラン、リナロールオキサイド、バニリルブチルエーテル、イソプレゴール、フラネオール、エチルシクロペンテノロン、２－メチルブチリックアシッド、プロピオニックアシッド、デカラクトン（γ－デカラクトン、δ－デカラクトン等）、ノナラクトン（γ－ノナラクトン、δ－ノナラクトン等）、ヘキサラクトン（γ－ヘキサラクトン、δ－ヘキサラクトン等）、イソアミルアセテート、ベンズアルデヒド、ヘキシルアセテート、エチル－２－メチルブチレート、ベンジルアルコール、α－テルピネオール、フェニルエチルグリシデート、フェニルエチルアルコール、アリルヘキサノエート、メチルシンナメート、エチルβ－メチルチオプロピオネート、シス－６－ノネノール、キャロン、メチルジャスモネート等が挙げられる。

単品香料は冷感剤であってもよい。冷感剤としては、メントール、Ｎ－エチル－ｐ－メンタン－３－カルボキシアミド、Ｎ－（エトキシカルボニルメチル）－３－ｐ－メンタンカルボキシアミド、Ｎ，２，３－トリメチル－２－イソプロピルブタンアミド、３－（Ｌ－メトキシ）プロパン－１，２－ジオール、乳酸メンチル（メンチルラクテート）、コハク酸モノメンチル、メントングリセリンアセタール、３－ｌ－メントキシプロパン－１，２－ジオール、メントングリセリンエーテル、スピラントール、モノメンチルサクシネート等が挙げられる。

調合香料とは、単品香料及び／又は天然香料を調合して作られる香料である。メントールミクロン、ストロベリーフレーバー、アップルフレーバー、バナナフレーバー、パイナップルフレーバー、グレープフレーバー、マンゴーフレーバー、トロピカルフルーツフレーバー、バターフレーバー、ミルクフレーバー、ヨーグルトフレーバー、フルーツミックスフレーバー、ハーブミントフレーバー等が挙げられる。

香料としては、ペパーミント、スペアミント、ローズマリー油、セージ油、シソ油、レモン油、オレンジ油等の精油、レモン、ストロベリー等のフルーツ系のエッセンス、１－メントール、カルボン、オイゲノール、アネトール、リナロール、リモネン、オシメン、シネオール、ｎ－デシルアルコール、シトロネロール、ワニリン、α－テルピネオール、サリチル酸メチル、チモール等の香料素材等が好ましい。

香料の形態は限定されず、精油、抽出物、固形物、及びこれらのいずれかを噴霧乾燥した粉体のいずれでも構わない。口腔用組成物が香料素材を含有する場合、その含有量は、口腔用組成物全体に対して０．０００００１～１．５質量％が好ましい。また、上記香料素材を使用した賦香用香料を含有する場合、その含有量は、口腔用組成物全体に対して０．１～２．０質量％が好ましい。

着色剤としては、ベニバナ赤色素、クチナシ黄色素、クチナシ青色素、シソ色素、紅麹色素、赤キャベツ色素、ニンジン色素、ハイビスカス色素、カカオ色素、スピルリナ青色素、タマリンド色素等の天然色素や、赤色３号、赤色１０４号、赤色１０５号、赤色１０６号、黄色４号、黄色５号、緑色３号、青色１号等の法定色素、リボフラビン、銅クロロフィリンナトリウム、二酸化チタン等が挙げられる。口腔用組成物が着色剤を含有する場合、その含有量は、口腔用組成物全体に対して０．００００１～３質量％が好ましい。

ｐＨ調整剤としては、リン酸又はその塩（リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウムなど）、リンゴ酸又はその塩、グルコン酸又はその塩、マレイン酸又はその塩、コハク酸又はその塩、グルタミン酸又はその塩、乳酸、塩酸、酢酸、硝酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。口腔用組成物がｐＨ調整剤を含有する場合、その含有量は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜定めることができる。

溶剤、溶媒としては、水、エタノール、プロパノール等の一価低級アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。

薬効成分としては、クロロヘキシジン、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノール、塩化セチルピリジニウム、グルコン酸亜鉛、クエン酸亜鉛等の殺細菌又は抗細菌剤；縮合リン酸塩、エタンヒドロキシジホスフォネート等の歯石予防剤：トラネキサム酸、グリチルリチン２カリウム、ε－アミノカプロン酸、オウバクエキス等の抗炎症剤；ヒドロキシエチルセルロースジメチルジアリルアンモニウムクロリド等のコーティング剤；アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、ビタミンＣ、塩化リゾチーム、グリチルレチン酸及びその塩類、塩化ナトリウム、アラントイン等の収斂剤；塩化ストロンチウム等の知覚過敏抑制剤；ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等のステイン除去剤；デキストラナーゼ、ムタナーゼ等の酵素剤、及びこれらの２種以上の組み合わせが挙げられる。口腔用組成物が薬用成分を含有する場合、その含有量は、それぞれの薬用成分について薬剤学的に許容できる範囲で調整すればよい。

（医薬品）
医薬品としては、例えば、口腔内崩壊錠、口腔内溶解錠、トローチ、うがい薬、軟膏等が挙げられ、外用剤が好ましい。本発明の剤を医薬品として利用する場合、必要に応じて任意成分を配合し得る。任意成分としては、口腔用組成物の任意成分として例示したものの中から日本薬局方等医薬品規格に適合したものを適宜選択して用いればよい。

以下、本発明を実施例により詳細に説明する。以下の実施例は、本発明を好適に説明するためのものであって、本発明を限定するものではない。なお、物性値等の測定方法は、別途記載がない限り、上記に記載した測定方法である。

以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において％は特に断らない限りいずれも質量％を示す。

実施例１～９及び比較例１：抗菌ペプチド産生促進効果の評価（小児歯科学雑誌５２（４）：５０９－５１７ ２０１４ ５０９）
ヒト歯肉上皮細胞を０．５×１０⁵ｃｅｌｌｓ／ウェルで４８ウェルプレートに播種し、基本培地Ｈｕｍｅｄｉａ－ＫＧ２（クラボウ株式会社製）でコンフルエントまで培養した。その後、表１～２に示す量（培地中濃度、質量％）の各評価物質を添加した培地で２日間培養した。添加２日後、培養上清を回収しＥＬＩＳＡキットを用いて上清中のカテリシジン（実施例１～６）、ディフェンシン２（実施例７）、ディフェンシン３（実施例８）、カルプロテクチン（実施例９）濃度を測定した。評価物質無添加の基本培地単独（コントロール）で培養した際の上清中のカテリシジン、ヒトβディフェンシン２、ヒトβディフェンシン３、及びカルプロテクチン濃度を１００％としたときの培養後の濃度％を各抗菌ペプチドの産生促進率として算出し、以下の評点にて評価した。

（抗菌ペプチドの産生促進率の評点）
＋＋＋：抗菌ペプチド産生促進率１３０％以上
＋＋：抗菌ペプチド産生促進率１１０％以上１３０％未満
＋：抗菌ペプチド産生促進率１０５％以上１１０％未満
－：抗菌ペプチド産生促進率１０５％未満

（表の脚注）
α－リポ酸：α－リポ酸－ＷＳＰ７（オリザ油化株式会社製）
α－リポ酸アミド：５－（１，２－ｄｉｔｈｉｏｌａｎ－３－ｙｌ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製）

表１及び２位に明らかなとおり、実施例１～９では良好な抗菌ペプチド産生促進率が観察された。この結果は、本発明の剤が抗菌ペプチド産生促進効果を有することを示している。

以下に、ヒト抗菌ペプチド産生促進剤の処方例を示す。
処方例１：チューインガム
砂糖 ５０．０％
ガムベース ２０．０％
水飴 １５．０％
グルコース １４．０％
α－リポ酸 ０．５％
香料 ０．５％
計 １００．０％

処方例２：グミ
還元水飴 ４０．０％
グラニュー糖 ２０．０％
ブドウ糖 ２０．０％
ゼラチン ５．０％
香料 ０．５％
α－リポ酸 ０．１％
色素 ０．０２％
水 バランス
計 １００．０％

処方例３：キャンディー
砂糖 ５０．０％
水飴 ３３．０％
有機酸 ２．０％
α－リポ酸 １．０％
香料 ０．５％
水 バランス
計 １００．０％

処方例４：錠菓（タブレット）
砂糖 ７６．０％
グルコース ２０．０％
ショ糖脂肪酸エステル ０．２％
α－リポ酸 ０．００１％
水 バランス
計 １００．０％

処方例５：錠剤
乳糖 ５５．０％
結晶セルロース ２５．０％
澱粉分解物 １０．０％
グリセリン脂肪酸エステル ５．０％
α－リポ酸 ０．００２％
水 バランス
計 １００．０％

処方例６：歯磨剤
ソルビット（ＡＩ＝１００） ３０．０％
無水ケイ酸 ２０．０％
プロピレングリコール ３．０％
ラウリル硫酸Ｎａ １．０％
キサンタンガム １．０％
香料 １．０％
サッカリンＮａ ０．１％
α－リポ酸 ０．００５％
水 バランス
計 １００．０％

処方例７：洗口剤
エタノール ８．０％
グリセリン（ＡＩ＝１００） ５．０％
キシリトール ３．０％
プロピレングリコール ３．０％
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ０．５％
クエン酸Ｎａ ０．３％
香料 ０．２％
クエン酸 ０．１％
α－リポ酸 ０．０００１％
水 バランス
計 １００．０％

処方例８：口腔用パスタ
ソルビット（７０％水溶液） ４０．０％
ヒドロキシエチルセルロース ３．０％
ショ糖パルミチン酸モノエステル ２．０％
カラギーナン １．０％
酒石酸ナトリウム １．０％
α－リポ酸 １．０％
香料 １．０％
乳酸アルミニウム ０．８％
ラウロイルサルコシンナトリウム ０．３％
サッカリンナトリウム ０．１％
塩酸又は水酸化ナトリウム 適量
水 バランス
計 １００．０％

Claims (7)

1. α－リポ酸又はその誘導体を含有する、ヒト抗菌ペプチド産生促進剤であって、
   前記ヒト抗菌ペプチドは、カテリシジン、ディフェンシンファミリー、及びカルプロテクチンからなる群より選ばれる少なくとも１つである、剤。
2. ヒト抗菌ペプチドが、カテリシジン、ヒトβディフェンシン２、ヒトβディフェンシン３、及びカルプロテクチンからなる群より選ばれる少なくとも１つである、請求項１に記載のヒト抗菌ペプチド産生促進剤。
3. 粘膜、口腔粘膜及び歯肉からなる群より選ばれる少なくとも１つの部位におけるヒト抗菌ペプチドの産生を促進する、請求項１又は２に記載のヒト抗菌ペプチド産生促進剤。
4. α－リポ酸又はその誘導体を有効成分として含有する、ヒト抗菌ペプチド産生促進用口腔用組成物であって、
   前記ヒト抗菌ペプチドは、カテリシジン、ディフェンシンファミリー、及びカルプロテクチンからなる群より選ばれる少なくとも１つである、組成物。
5. α－リポ酸又はその誘導体を機能成分として含有する、ヒト抗菌ペプチド産生促進用飲食品組成物であって、
   前記ヒト抗菌ペプチドは、カテリシジン、ディフェンシンファミリー、及びカルプロテクチンからなる群より選ばれる少なくとも１つである、組成物。
6. α－リポ酸又はその誘導体を有効成分として含有するヒト抗菌ペプチド産生促進用医薬品又は医薬部外品組成物であって、
   前記ヒト抗菌ペプチドは、カテリシジン、ディフェンシンファミリー、及びカルプロテクチンからなる群より選ばれる少なくとも１つである、組成物。
7. α－リポ酸又はその誘導体を含有する、歯周病、口臭、う蝕及びカンジダ菌感染症から選ばれる少なくとも１つの症状のヒト抗菌ペプチド産生促進による予防又は緩和剤であって、
   前記ヒト抗菌ペプチドは、カテリシジン、ディフェンシンファミリー、及びカルプロテクチンからなる群より選ばれる少なくとも１つである、剤。