JP7373904B2

JP7373904B2 - セブラノパドールの滴定

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Publication number: JP7373904B2
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Inventors: ワン・シャオナン; ピアーナ・キアラ; ブルシー・ロベルタ
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Description

本発明は、鎮痛性セブラノパドールの投与のための投与計画に関する。この投与計画は、所望の鎮痛効果を実現する一方で、副作用の発生率を抑える。

セブラノパドール（トランス－６′－フルオロ－４′，９′－ジヒドロ―Ｎ，Ｎ―ジメチル－４－フェニル－スピロ［シクロヘキサン－１，１′－（３′Ｈ）－ピラノ［３，４－ｂ］インドール］－４－アミン）は、鎮痛性ノシセプチン／オルファニンＦＱペプチド（ＮＯＰ）であり、オピオイド受容体アゴニストである（ＷＯ２００４／０４３９６７、ＷＯ２００８／０４０４８１、ＷＯ２０１２／０１６７０３、ＷＯ２０１２／０１６６９９、ＷＯ２０１２／０１６６９５、ＷＯ２０１２／０１６６９８、ＷＯ２０１２／０１６６９７、ＷＯ２０１３／００７３６１）。

セブラノパドールは、静脈投与の後のＥＤ_５０値が０．５～５．６μｇ／ｋｇであり、経口投与の後のＥＤ_５０値が２５．１μｇ／ｋｇである急性および慢性疼痛の幾つかのラットモデルにおいて、非常に強力及び有効な抗侵害受容効果および抗高血圧効果を示す。選択的ＭＯＰ受容体アゴニストと比較して、セブラノパドールは、急性侵害受容性疼痛よりも、慢性神経因性疼痛のモデルにおいて大きな効果を示した。

セブラノパドールの副作用プロフィールを特徴づけるために、ラットを用いて、安全性薬理試験を行った。これらの研究では、ＣＮＳおよび呼吸器系内での典型的なオピオイド系副作用に焦点を当てていた。セブラノパドールは、様々な疼痛状態において多様な活性を示し、また、急性侵害受容性、炎症、癌、及び、特に、慢性神経因性疼痛の動物モデルにおいて、非常に強力及び有効である。モルヒネなどのオピオイドとは対照的に、セブラノパドールは、急性侵害受容性疼痛よりも、特に、神経因性の慢性疼痛に対して高い鎮痛効果を示す。加えて、鎮痛を誘発するために必要な用量よりも高用量であっても、セブラノパドールは、運動協調性や呼吸機能のいずれにも影響を与えず、その結果、オピオイドよりも優れた忍容性プロファイルを示す。そのため、セブラノパドールの治療濃度域は、モルヒネよりも大きい（Ｋ．Ｌｉｎｚｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１４５３５－５４８）。

セブラノパドールは、忍容性が十分に認められている。しかしながら、治療中に発生した有害事象が、治療の早期中止を招き得ることを、臨床試験は示した。臨床試験で最も頻繁に観察されて報告がされたセブラノパドールの有害事象は、中枢神経系（例えば、眩暈）及び胃腸管（例えば、吐き気や嘔吐）に関連するものである。

副作用（治療中に発生した有害事象、ＴＥＡＥ）の発生を減少させる様々な概念は、従来技術において公知である。例えば、飲食習慣、薬物製剤、放出動態、及び／または、投与経路を変更することができる。薬物標的化も考慮し得る。さらに、第二の薬物を、関心のある薬物と同時に一緒に、それよりも先に、または、それよりも後に、投与して、その有害な副作用を抑制することができる。

しかしながら、これらの対応策は、例えば、患者の習慣的な生活様式に対して変化を強要するので、患者による服薬指示の遵守がおろそかになる。さらに、例えば、経口薬から坐薬へと投与形式を変更することは、患者に不快感と不潔感を与えることになると考えられる。その結果、患者による服薬指示の遵守が難しくなってしまい、必要な薬物療法の終了を招くこととなる。

本発明の目的は、疼痛、好ましくは、慢性疼痛の治療において、セブラノパドールの忍容性を改善して、鎮痛効果、及び、患者による服薬指示の遵守を難しくすることなく、特に、眩暈、吐き気、及び、嘔吐の頻度を減らすことにある。

この目的は、特許請求の範囲に記載の趣旨によって実現される。

本発明の第１の態様は、疼痛の治療における使用のためのセブラノパドールであって、セブラノパドールは、
（ｉ）少なくとも１日、好ましくは連続して２日間続く第１の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第１の１日用量を投与する前記第１の投与期間、及び
（ｉｉ）少なくとも１日、好ましくは連続して２日間続き、前記第１の投与期間の直後に途切れずに続く第２の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第２の１日用量を投与する前記第２の投与期間、を含む投与計画にしたがって投与され、
セブラノパドールの前記第１の１日用量が、セブラノパドールの前記第２の１日用量よりも少ない。

この投与計画は、好ましくは、直後に連続相が途切れずに続く滴定相へと分割される。

この滴定相の間、投与したセブラノパドールの１日用量を、時々変更する。好ましくは、変更することなく、すなわち、一定の用量のセブラノパドールを、数日間、例えば、３日間、４日間、５日間、６日間、または、７日間にわたって投与し、及び、その数日間を終えた後に、セブラノパドールの用量を変更し、好ましくは、増やして、その後、変更した用量のセブラノパドールを、さらに数日間、例えば、さらに３日間、さらに４日間、さらに５日間、さらに６日間、または、さらに７日間にわたって投与し、その間もセブラノパドールの用量は一定に保つ。したがって、この滴定相では、一般的には、増量した１日用量を投与するが、連続して増量するまでの期間は、一般的には、１日を超えて続く。

したがって、この滴定相では、好ましくは、互いに連続して続く投与期間を含む。第１の投与期間での連続する日数（複数可）において、セブラノパドールの第１の１日用量を、毎日、投与するが、第１の投与期間の直後に途切れずに続く第２の投与期間での連続する日数（複数可）において、毎日、セブラノパドールの第２の１日用量を投与する。したがって、第１の投与期間と第２の投与期間との間で用量に差異が生じるが、一方では、第１の投与期間において、他方では、第２の投与期間において、投与されるセブラノパドールの１日用量は、互いに独立して一定に維持する。

好ましくは、この滴定相は、少なくとも２つの投与期間、好ましくは、３つ、または、４つ、または、５つ、または、６つ、または、７つ、または、それ以上の投与期間を含み、その期間内に異なる１日用量のセブラノパドールが、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）好ましくは経口で投与され、その結果、２相計画、３相計画、４相計画、５相計画、６相計画、７相計画及び８相以上の多相計画の各々が得られる。

投与計画の連続相は、途切れずに滴定相の直後に続く。一般的には、滴定相の最後の投与期間で投与されるセブラノパドールの１日用量は、連続相で連続的及び一定に投与するセブラノパドールの１日用量に相当する。したがって、この点に関して、滴定相での最後の投与期間は特に限定されるものではなく、前述した最後の投与期間の後に、一般的には、セブラノパドールの１日用量をさらに変化させずに連続相が続く。

好ましくは、投与計画の滴定相は、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、または、少なくとも７日間、より好ましくは、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、または、少なくとも１４日間、なおもより好ましくは、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、少なくとも２０日間、または、少なくとも２１日間を含む。

驚くべきことに、投与したセブラノパドールの１日用量を漸増（滴定）する投与計画にしたがってセブラノパドール療法を開始すると、セブラノパドールに関連する有害な副作用、特に、眩暈、吐き気、及び、嘔吐などが最小限に抑えられる一方で、治療中の薬剤に対してより優れた忍容性が付与されて、その治療有効性をも維持されることが知られている。好ましくは、セブラノパドールの第１の１日用量は、２００μｇ未満、例えば、約１００μｇであり、第１の投与期間は、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、または、少なくとも７日間にわたって続く。好ましくは、セブラノパドールの第２の１日用量は、約２００μｇ以上であり、第２の投与期間は、少なくともさらに３日間、少なくともさらに４日間、少なくともさらに５日間、少なくともさらに６日間、または、少なくともあらに７日間にわたって続く。

驚くべきことに、中枢神経系が関係する眩暈などの特定の有害事象は、本発明による滴定によって最小限に抑えることができる、ことが明らかになった。有害事象に胃腸管が関係している限りは、特に、吐き気、及び、嘔吐に関しても、本発明によるセブラノパドールの滴定は有利である。

このように、治療中に発生した許容できない有害事象に起因する治療の中断を最小限に抑えることができる。

図１～図７は、異なる試験で得た臨床データについて実施をした薬効評価分析の結果を示す。

腰痛に関する用量設定試験から得た臨床データの薬物動態－薬力学モデリングによって規定されたプラセボ補正したセブラノパドール効果の依存性を示す図であり、濃度の関数として表してある。吐き気、嘔吐、または、眩暈の有害事象の確率を示しており、日数の関数として表している。２００μｇの１日用量で治療を開始した後に、４００μｇ（■）の１日用量にまで増やす臨床試験で観察された、吐き気、嘔吐、または、眩暈の有害事象の確率を示す。ここで観察された有害事象を、４００μｇというセブラノパドールの最終用量へと到達する２つの異なる滴定計画についてシミュレートされた確率と比較する。吐き気、嘔吐、または、眩暈の有害事象の確率を示しており、日数の関数として表している。２００μｇの１日用量で治療を開始した後に、４００μｇの１日用量にまで増やし、その後、６００μｇ（■）の最終１日用量にまで増やす臨床試験で観察された、吐き気、嘔吐、または、眩暈の有害事象の確率を示す。ここで観察された有害事象を、６００μｇというセブラノパドールの最終用量へと到達する２つの異なる滴定計画についてシミュレートされた確率と比較する。異なる用量に関する中断総数を示す。プラセボ（●）、２００μｇのセブラノパドール（■）、または、４００μｇのセブラノパドール（◆）に関する中断総数を示し、各事例において、滴定はせずに、１日１回の投与をしている。これらの中断総数を、４００μｇというセブラノパドールの最終用量へと到達する２つの異なる滴定計画についてシミュレートされた結果と比較する。異なる用量に関する中断総数を示す。プラセボ（●）、２００μｇのセブラノパドール（■）、４００μｇのセブラノパドール（◆）、または、６００μｇのセブラノパドール（▲）に関する中断総数を示し、各事例において、滴定はせずに、１日１回の投与をしている。これらの中断総数を、６００μｇというセブラノパドールの最終用量へと到達する３つの異なる滴定計画についてシミュレートされた結果と比較する。吐き気、嘔吐、または、眩暈の有害事象の確率を示しており、日数の関数として表されている。６００μｇというセブラノパドールの最終１日用量へと到達する異なる投与計画の各々についてシミュレートされた結果について互いを比較する。異なる用量についての中断総数を示す。６００μｇというセブラノパドールの最終１日用量へと到達する異なる投与計画の各々についてシミュレートされた結果について互いを比較する。吐き気、嘔吐、または、眩暈の有害事象の確率を示しており、日数の関数として表されている。６００μｇというセブラノパドールの最終１日用量へと到達する異なる投与計画の各々についてシミュレートされた結果について互いを比較し、２００μｇの１日用量で治療を開始した後に、４００μｇの１日用量にまで増やし、その後、６００μｇの最終１日用量にまで増やす臨床試験と比較をする。異なる用量による中断総数を示す。６００μｇというセブラノパドールの最終１日用量へと到達する異なる投与計画の各々についてシミュレートされた結果について互いを比較し、２００μｇの１日用量で治療を開始した後に、４００μｇの１日用量にまで増やし、その後、６００μｇの最終１日用量にまで増やす臨床試験と比較をする。吐き気、嘔吐、または、眩暈の有害事象の確率を示しており、日数の関数として表されている。７５μｇの１日用量で治療を開始する投与計画を含めて、６００μｇというセブラノパドールの最終１日用量へと到達する異なる投与計画の各々についてシミュレートされた結果について互いを比較する。異なる用量による中断総数を示す。７５μｇの１日用量で治療を開始する投与計画を含めて、６００μｇというセブラノパドールの最終１日用量へと到達する異なる投与計画の各々についてシミュレートされた結果について互いを比較する。

本明細書において、「滴定」とは、所定の投与期間の後に、最適用量となるまでセブラノパドールの用量を変更すること、一般的には、増やす（または減らす）ことを指す。

本明細書において、「疼痛の治療」とは、疼痛の改善、疼痛の緩和、または、疼痛の軽減のいずれかのことを指し、疼痛の予防をも含む。

本明細書で以下に使用される用語「セブラノパドール」とは、トランス－６′－フルオロ－４′，９′－ジヒドロ―Ｎ，Ｎ―ジメチル－４－フェニル－スピロ［シクロヘキサン－１，１′－（３′Ｈ）－ピラノ［３，４－ｂ］インドール］－４－アミン(別名、（１ｒ，４ｒ）－６′－フルオロ－Ｎ，Ｎ―ジメチル－４－フェニル－４′，９′－ジヒドロ―３′Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，１′－ピラノ［３，４－ｂ］インドール］－４－アミン) 、医薬として許容可能なそれらの塩類、及び、溶媒和物のことを含む、ことを意図している。

医薬として許容可能な適切なセブラノパドールの塩類は、塩酸（セブラノパドールＨＣｌ）、臭化水素酸、及び、硫酸などの無機塩の塩類、及び、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、アセチルサリチル酸、ニコチン酸、アミノ安息香酸、α－リポ酸、馬尿酸、及び、アスパラギン酸などの有機酸の塩類を含む。好ましくは、セブラノパドールは、非塩形態（遊離塩基）で存在する。

本明細書において、セブラノパドールの用量は、遊離塩基が関係する。したがって、医薬として許容可能な塩類が代用される場合、その用量は、遊離塩基の等価用量に符合しなければならない。例えば、「２００μｇ」の用量とは、遊離塩基の２００μｇ、または、遊離塩基の２００μｇに対応する医薬として許容可能な塩または溶媒和物のあらゆる等価用量の量のことを意味する。

セブラノパドールは、
（ｉ）少なくとも１日間、好ましくは、少なくとも連続して２日間続く第１の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第１の１日用量を投与する前記第１の投与期間を含む、投与計画にしたがって投与される。

好ましい実施形態において、第１の投与期間は、後続のあらゆる投与期間からは独立して、少なくとも連続して３日間、より好ましくは、少なくとも連続して４日間、さらに好ましくは、少なくとも連続して５日間、なおもより好ましくは、連続して３～１４日間、好ましくは、連続して３～１０日間、より好ましくは、連続して３～７日間、最も好ましくは、連続して５～１１日間、及び、特に、連続して５～７日間続く。別の好ましい実施形態において、第１の投与期間は、後続のあらゆる投与期間からは独立して、連続して２～６日間、より好ましくは、連続して２～５日間、さらにより好ましくは、連続して２～４日間、なおもより好ましくは、連続して３日間続く。

好ましい実施形態において、セブラノパドールの第１の１日用量は、１０～１９０μｇ、より好ましくは、２０～１８０μｇ、さらに好ましくは、３０～１７０μｇ、さらにより好ましくは、４０～１６０μｇ、なおもより好ましくは、５０～１５０μｇ、最も好ましくは、６０～１４０μｇ、及び、特に、７０～１３０μｇの範囲内にある。別の好ましい実施形態において、セブラノパドールの第１の１日用量は、１０～９０μｇ、より好ましくは、１５～８５μｇ、さらに好ましくは、２０～８０μｇ、さらにより好ましくは、２５～７５μｇ、なおもより好ましくは、３０～７０μｇ、最も好ましくは、３５～６５μｇ、及び、特に、４０～６０μｇの範囲内にある。セブラノパドールの好ましい第１の１日用量は、約２５μｇ、約５０μｇ、約７５μｇ、約１００μｇ、及び、約１２５μｇであるが、これらに限定されない。

好ましくは、セブラノパドールの第１の１日用量は、「治療量以下」、すなわち、第１の投与期間の第１日目と第２日目の患者の相当数において、プラセボと比較して統計学的に有意な疼痛緩和を示さない量、セブラノパドールの治療的に有効な疼痛の治療用量に満たない量である。

前述したセブラノパドールの治療的に有効な疼痛の治療用量は、治療される疼痛に応じて変化し得る。臨床データに基づいて、１００μｇのセブラノパドールの１日量は、例えば、腰痛の治療に関して、「治療量以下」であると見なすことができる（図１を参照されたい）。

好ましくは、第１の投与期間のあらゆる日において、セブラノパドールを同じ頻度で投与し、１日１回（ｓｉｄ）または１日２回（ｂｉｄ）とし得るが、１日１回（ｓｉｄ）の投与が特に好ましい。

セブラノパドールの第１の１日用量を、１日２回投与する場合、前述した第１の１日用量を、好ましくは、概ね同じ大きさ、または、正確に同じ大きさの２つの部分に分割し、一方の部分を、日中、例えば、午前中に投与し、そして、他方の部分を、同日中であるが数時間後、好ましくは、約１２時間後に、例えば、夜間に投与する。

セブラノパドールの第１の１日用量は、経口的、頬側、舌下、経粘膜、腰椎内、腹腔内、経皮、静脈内、筋肉内、臀裂内、皮内、または、皮下に投与し得るものであり、経口投与が最も好ましい。

好ましい実施形態によれば、
－セブラノパドールの第１の１日用量は、２００μｇ未満であり、及び／または
－第１の投与期間は、少なくとも連続して４日間続く。

セブラノパドールは、
（ｉｉ）少なくとも１日間、好ましくは、少なくとも連続して２日間続き、第１の投与期間の直後に途切れずに続く第２の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第２の１日用量を投与する前記第２の投与期間を含む、投与計画にしたがって投与される。

第２の投与期間は、第１の投与期間の直後に途切れずに続く。したがって、例えば、第１の投与期間が２日間を含み、月曜日に始まる場合には、第１の投与期間は、同じ週の火曜日まで続き、第２の投与期間は、同じ週の水曜日に始まる。

好ましい実施形態において、第２の投与期間は、先行または後続のあらゆる投与期間からは独立して、少なくとも連続して３日間、より好ましくは、少なくとも連続して４日間、さらに好ましくは、少なくとも連続して５日間、なおもより好ましくは、連続して３～１４日間、好ましくは、連続して３～１０日間、より好ましくは、連続して３～７日間、最も好ましくは、連続して５～１１日間、及び、特に、連続して５～７日間続く。別の好ましい実施形態において、第２の投与期間は、後続のあらゆる投与期間からは独立して、連続して２～６日間、より好ましくは、連続して２～５日間、さらにより好ましくは、連続して２～４日間、なおもより好ましくは、連続して３日間続く。

好ましい実施形態において、セブラノパドールの第２の１日用量は、１１０～２９０μｇ、より好ましくは、１２０～２８０μｇ、さらに好ましくは、１３０～２７０μｇ、さらにより好ましくは、１４０～２６０μｇ、なおもより好ましくは、１５０～２５０μｇ、最も好ましくは、１６０～２４０μｇ、及び、特に、１７０～２３０μｇの範囲内にある。別の好ましい実施形態において、セブラノパドールの第２の１日用量は、１０～１９０μｇ、より好ましくは、２０～１８０μｇ、さらに好ましくは、３０～１７０μｇ、さらにより好ましくは、４０～１６０μｇ、なおもより好ましくは、５０～１５０μｇ、最も好ましくは、６０～１４０μｇ、及び、特に、７０～１３０μｇの範囲内にある。セブラノパドールの好ましい第２の１日用量は、約７５μｇ、約１００μｇ、約１２５μｇ、約１５０μｇ、約１７５μｇ、約２００μｇ、約２２５μｇ、及び、約２５０μｇであるが、これらに限定されない。

好ましくは、第２の投与期間のあらゆる日において、セブラノパドールを同じ頻度で投与し、１日１回（ｓｉｄ）または１日２回（ｂｉｄ）とし得るが、１日１回（ｓｉｄ）の投与が特に好ましい。

セブラノパドールの第２の１日用量を、１日２回投与する場合、前述した第２の１日用量を、好ましくは、概ね同じ大きさ、または、正確に同じ大きさの２つの部分に分割し、一方の部分を、日中、例えば、午前中に投与し、そして、他方の部分を、同日中であるが数時間後、好ましくは、約１２時間後に、例えば、夜間に投与する。

セブラノパドールの第２の１日用量は、経口的、頬側、舌下、経粘膜、腰椎内、腹腔内、経皮、静脈内、筋肉内、臀裂内、皮内、または、皮下に投与し得るものであり、経口投与が最も好ましい。

セブラノパドールの第１の１日用量は、セブラノパドールの第２の１日用量よりも少ない。

好ましい実施形態において、投与計画は動的であり、すなわち、個々の対象に対して、最適で、医薬として有効な用量に達するまで投与量を順次増加させる。最適用量は個々の対象によって異なり、また、治療される疼痛の種類と程度によって変化する。好ましくは、最適な用量は、患者の知覚において許容可能な副作用を伴う疼痛の有意な改善（最大治療利益）を提供する用量として定義される。この計画は、結果として、眩暈、吐き気、嘔吐などの副作用の発生率または重症度を低くする。

好ましくは、対象は、疼痛改善の達成、それに、セブラノパドールの現在の用量に起因する副作用の発生についてモニターを受ける。一方で、所望の疼痛の軽減、及び、他方で、有害事象の評価に応じて、対象は、セブラノパドールの用量を、
－さらに増やす（次の滴定工程で増やす）
－現在のレベルを維持する（さらなる滴定工程を行わない）、または、
－減らす（次の滴定工程で減らす）、のいずれにするかを決める。

好ましくは、滴定相の間にあって、第１の投与期間は、セブラノパドールを、１日１回（ｓｉｄ）、第１（当初）の１日用量で投与する。前述した第１の投与期間の後に、第２の投与期間では、セブラノパドールを、１日１回（ｓｉｄ）、定量の第２の１日用量で投与し、ここで、セブラノパドールの第２の１日用量は、セブラノパドールの第１の１日用量よりも多くしておく。

好ましくは、セブラノパドールの第１の１日用量は、セブラノパドールの第２の１日用量の１０～９０重量％、より好ましくは、２０～８０重量％、さらにより好ましくは、３０～７０重量％、最も好ましくは、４０～６０重量％の範囲内である。

好ましい実施形態において、セブラノパドールの第１の１日用量：セブラノパドールの第２の１日用量の比率（［μｇ］±５％：［μｇ］±５％）は、

からなる群から選択され、好ましくは、上記した各々の好ましい実施形態にしたがって、好ましくは、第１の投与期間ならびに第２の投与期間は、各々、少なくとも連続して３日間、より好ましくは、少なくとも連続して４日間、さらに好ましくは、少なくとも連続して５日間、なおもより好ましくは、連続して３～１４日間、好ましくは、連続して３～１０日間、より好ましくは、連続して３～７日間、最も好ましくは、連続して５～１１日間、及び、特に、連続して５～７日間続く。

例えば、第１の１日用量：第２の１日用量＝１００：２００の比率とは、第１の投与期間の各日において投与されるセブラノパドールの第１の１日用量が、１００μｇの±５％、すなわち、９５μｇ～１０５μｇの範囲にあることを意味し、また、第２の投与期間の各日において投与されるセブラノパドールの第２の１日用量が、２００μｇの±５％、すなわち、１９０μｇ～２１０μｇの範囲にあることを意味する。

前述した第２の投与期間の後に、滴定相を終了してもよく、すなわち、セブラノパドールの投与を、セブラノパドールの第２の１日用量で継続して、それにより、連続相を開始してもよい。これらの状況下で、第２の投与期間において投与したセブラノパドールの投与量がさらに増えて（または、減って）いないという事実をもってして、滴定相は終了する。

したがって、好ましい実施形態において、投与計画は、２相（連続する２つの投与期間）である。好ましくは、前述した２相の投与計画は、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、または、少なくとも１４日間を含み、第１の投与期間でのセブラノパドールの第１の１日用量は、５０μｇ±５％～１５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与され、および、第２の投与期間でのセブラノパドールの第２の１日用量は、１５０μｇ±５％～２５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与する。好ましくは、第２の投与期間は、第１の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の３～９日目、または、３～７日目、より好ましくは、４～８日目、さらにより好ましくは、５～７日目に開始する。

あるいは、前述した第２の投与期間の後に、滴定相を継続してもよく、すなわち、セブラノパドールを、第３の投与期間で用いる第３の１日用量で投与し、ここで、第３の１日用量は、第２の１日用量よりも多くしておく。

それ故に、好ましい実施形態において、セブラノパドールは、
（ｉｉｉ）少なくとも１日間、好ましくは、少なくとも連続して２日間続き、第２の投与期間の直後に途切れずに続く第３の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第３の１日用量を投与する前記第３の投与期間を含み、
セブラノパドールの第２の１日用量は、セブラノパドールの第３の１日用量よりも少ない、投与計画にしたがって投与される。

第３の投与期間は、第２の投与期間の直後に途切れずに続く。

好ましい実施形態において、第３の投与期間は、先行または後続のあらゆる投与期間からは独立して、少なくとも連続して３日間、より好ましくは、少なくとも連続して４日間、さらに好ましくは、少なくとも連続して５日間、なおもより好ましくは、連続して３～１４日間、好ましくは、連続して３～１０日間、より好ましくは、連続して３～７日間、最も好ましくは、連続して５～１１日間、及び、特に、連続して５～７日間続く。別の好ましい実施形態において、第３の投与期間は、後続のあらゆる投与期間からは独立して、連続して２～６日間、より好ましくは、連続して２～５日間、さらにより好ましくは、連続して２～４日間、なおもより好ましくは、連続して３日間続く。

好ましい実施形態において、セブラノパドールの第３の１日用量は、３１０～４９０μｇ、より好ましくは、３２０～４８０μｇ、さらに好ましくは、３３０～４７０μｇ、さらにより好ましくは、３４０～４６０μｇ、なおもより好ましくは、３５０～４５０μｇ、最も好ましくは、３６０～４４０μｇ、及び、特に、３７０～４３０μｇの範囲内にある。別の好ましい実施形態において、セブラノパドールの第３の１日用量は、１１０～２９０μｇ、より好ましくは、１２０～２８０μｇ、さらに好ましくは、１３０～２７０μｇ、さらにより好ましくは、１４０～２６０μｇ、なおもより好ましくは、１５０～２５０μｇ、最も好ましくは、１６０～２４０μｇ、及び、特に、１７０～２３０μｇの範囲内にある。セブラノパドールの好ましい第３の１日用量は、約１５０μｇ、約１７５μｇ、約２００μｇ、約２２５μｇ、約２５０μｇ、約２７５μｇ、約３００μｇ、約３２５μｇ、約３５０μｇ、約３７５μｇ、約４００μｇ、約４２５μｇ、及び、約４５０μｇであるが、これらに限定されない。

好ましくは、第３の投与期間のあらゆる日において、セブラノパドールを同じ頻度で投与し、１日１回（ｓｉｄ）または１日２回（ｂｉｄ）とし得るが、１日１回（ｓｉｄ）の投与が特に好ましい。

セブラノパドールの第３の１日用量を、１日２回投与する場合、前述した第３の１日用量は、好ましくは、概ね同じ大きさ、または、正確に同じ大きさの２つの部分に分割し、一方の部分を、日中、例えば、午前中に投与し、そして、他方の部分を、同日中であるが数時間後、好ましくは、約１２時間後に、例えば、夜間に投与する。

セブラノパドールの第３の１日用量は、経口的、頬側、舌下、経粘膜、腰椎内、腹腔内、経皮、静脈内、筋肉内、臀裂内、皮内、または、皮下に投与し得るものであり、経口投与が最も好ましい。

第３の投与期間をさらに含む投与計画にしたがってセブラノパドールを投与する場合、セブラノパドールの第２の１日用量は、セブラノパドールの第３の１日用量よりも少ない。

好ましくは、
－セブラノパドールの第１の１日用量は、セブラノパドールの第３の１日用量の５～４５重量％、より好ましくは、１０～４０重量％、さらにより好ましくは、１５～３５重量％、最も好ましくは、２０～３０重量％の範囲内にあり、及び／または、
－セブラノパドールの第２の１日用量は、セブラノパドールの第３の１日用量の３０～７０重量％、より好ましくは、３５～６５重量％、さらにより好ましくは、４０～６０重量％、最も好ましくは、４５～５５重量％の範囲内にある。

好ましい実施形態において、セブラノパドールの第１の１日用量：セブラノパドールの第２の１日用量：セブラノパドールの第３の１日用量の比率（［μｇ］±５％：［μｇ］±５％：［μｇ］±５％）は、

からなる群から選択され、好ましくは、上記した各々の好ましい実施形態にしたがって、好ましくは、第１の投与期間ならびに第２の投与期間ならびに第３の投与期間は、各々、少なくとも連続して３日間、より好ましくは、少なくとも連続して４日間、さらに好ましくは、少なくとも連続して５日間、なおもより好ましくは、連続して３～１４日間、好ましくは、連続して３～１０日間、より好ましくは、連続して３～７日間、最も好ましくは、連続して５～１１日間、及び、特に、連続して５～７日間続く。

前述した第３の投与期間の後に、滴定相を終了してもよく、すなわち、セブラノパドールの投与を、セブラノパドールの第３の１日用量で継続して、それにより、連続相を開始してもよい。

したがって、好ましい実施形態において、投与計画は、３相（連続する３つの投与期間）である。好ましくは、前述した３相の投与計画は、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、少なくとも２０日間、または、少なくとも２１日間を含み、第１の投与期間でのセブラノパドールの第１の１日用量は、５０μｇ±５％～１５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与され、第２の投与期間でのセブラノパドールの第２の１日用量は、１５０μｇ±５％～２５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与され、及び、第３の投与期間でのセブラノパドールの第３の１日用量は、３５０μｇ±５％～４５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与する。好ましくは、第２の投与期間は、第１の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の３～９日目、より好ましくは、４～８日目、さらにより好ましくは、５～７日目に開始し、及び、第３の投与期間は、第２の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の３～９日目、より好ましくは、４～８日目、さらにより好ましくは、５～７日目に開始する。

あるいは、前述した第３の投与期間の後に、滴定相を継続してもよく、すなわち、第４の投与期間でのセブラノパドールの第４の１日用量で、セブラノパドールを投与してもよい。この段階で、セブラノパドールの第４の１日用量は、各々の対象での必要に応じて、さらに増減してもよい。

それ故に、好ましい実施形態において、セブラノパドールは、上記した第３の投与期間を含み、及び
（ｉｖ）少なくとも１日間、好ましくは、少なくとも連続して２日間続き、第３の投与期間の直後に途切れずに続く第４の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第４の１日用量を投与する前記第４の投与期間をさらに含み、
セブラノパドールの第３の１日用量は、セブラノパドールの第４の１日用量よりも少ない、投与計画にしたがって投与される。

第４の投与期間をさらに含む投与計画にしたがってセブラノパドールを投与する場合、第４の投与期間は、第３の投与期間の直後に途切れずに続く。

好ましい実施形態において、第４の投与期間は、先行または後続のあらゆる投与期間からは独立して、少なくとも連続して３日間、より好ましくは、少なくとも連続して４日間、さらに好ましくは、少なくとも連続して５日間、なおもより好ましくは、連続して３～１４日間、好ましくは、連続して３～１０日間、より好ましくは、連続して３～７日間、最も好ましくは、連続して５～１１日間、及び、特に、連続して５～７日間続く。別の好ましい実施形態において、第４の投与期間は、後続のあらゆる投与期間からは独立して、連続して２～６日間、より好ましくは、連続して２～５日間、さらにより好ましくは、連続して２～４日間、なおもより好ましくは、連続して３日間続く。

好ましい実施形態において、セブラノパドールの第４の１日用量は、５１０～６９０μｇ、より好ましくは、５２０～６８０μｇ、さらに好ましくは、５３０～６７０μｇ、さらにより好ましくは、５４０～６６０μｇ、なおもより好ましくは、５５０～６５０μｇ、最も好ましくは、５６０～６４０μｇ、及び、特に、５７０～６３０μｇの範囲内にある。別の好ましい実施形態において、セブラノパドールの第４の１日用量は、２１０～３９０μｇ、より好ましくは、２２０～３８０μｇ、さらに好ましくは、２３０～３７０μｇ、さらにより好ましくは、２４０～３６０μｇ、なおもより好ましくは、２５０～３５０μｇ、最も好ましくは、２６０～３４０μｇ、及び、特に、２７０～３３０μｇの範囲内にある。セブラノパドールの好ましい第４の１日用量は、約２５０μｇ、約２７５μｇ、約３００μｇ、約３２５μｇ、約３５０μｇ、約３７５μｇ、約４００μｇ、約４２５μｇ、約４５０μｇ、約４７５μｇ、約５００μｇ、約５２５μｇ、約５５０μｇ、約５７５μｇ、約６００μｇ、約６２５μｇ、及び約６５０μｇであるが、これらに限定されない。

好ましくは、第４の投与期間のあらゆる日において、セブラノパドールを同じ頻度で投与し、１日１回（ｓｉｄ）または１日２回（ｂｉｄ）とし得るが、１日１回（ｓｉｄ）の投与が特に好ましい。

セブラノパドールの第４の１日用量を、１日２回投与する場合、前述した第４の１日用量は、好ましくは、概ね同じ大きさ、または、正確に同じ大きさの２つの部分に分割し、一方の部分を、日中、例えば、午前中に投与し、他方の部分を、同日中であるが数時間後、好ましくは、約１２時間後に、例えば、夜間に投与する。

セブラノパドールの第４の１日用量は、経口的、頬側、舌下、経粘膜、腰椎内、腹腔内、経皮、静脈内、筋肉内、臀裂内、皮内、または、皮下に投与し得るものであり、経口投与が最も好ましい。

セブラノパドールの第３の１日用量は、セブラノパドールの第４の１日用量よりも少ない。

好ましくは、
－セブラノパドールの第１の１日用量は、セブラノパドールの第４の１日用量の５～３０重量％、より好ましくは、１０～２５重量％、さらにより好ましくは、１５～２０重量％の範囲内にあり、及び／または、
－セブラノパドールの第２の１日用量は、セブラノパドールの第４の１日用量の１５～５０重量％、より好ましくは、２０～４５重量％、さらにより好ましくは、２５～４０重量％、最も好ましくは、３０～３５重量％の範囲内にあり、及び／または、
－セブラノパドールの第３の１日用量は、セブラノパドールの第４の１日用量の５０～７５重量％、より好ましくは、５５～８０重量％、さらにより好ましくは、６０～７５重量％、最も好ましくは、６５～７０重量％の範囲内にある。

前述した第４の投与期間の後に、滴定相を終了してもよく、すなわち、セブラノパドールの投与を、セブラノパドールの第４の１日用量で継続して、それにより、連続相を開始してもよい。

したがって、好ましい実施形態において、投与計画は、４相（連続する４つの投与期間）である。好ましくは、前述した４相の投与計画は、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、少なくとも２０日間、少なくとも２１日間、少なくとも２２日間、少なくとも２３日間、少なくとも２４日間、少なくとも２５日間、少なくとも２６日間、少なくとも２７日間、または、少なくとも２８日間を含み、第１の投与期間でのセブラノパドールの第１の１日用量は、５０μｇ±５％～１５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与し、第２の投与期間でのセブラノパドールの第２の１日用量は、１５０μｇ±５％～２５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与し、第３の投与期間でのセブラノパドールの第３の１日用量は、３５０μｇ±５％～４５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与し、及び、第４の投与期間でのセブラノパドールの第４の１日用量は、５５０μｇ±５％～６５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与する。好ましくは、第２の投与期間は、第１の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の３～９日目、より好ましくは、４～８日目、さらにより好ましくは、５～７日目に開始し、第３の投与期間は、第２の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の３～９日目、より好ましくは、４～８日目、さらにより好ましくは、５～７日目に開始し、及び、第４の投与期間は、第３の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の３～９日目、より好ましくは、４～８日目、さらにより好ましくは、５～７日目に開始する。

あるいは、前述した第４の投与期間の後に、滴定相を継続してもよく、すなわち、第５の投与期間でのセブラノパドールの第５の１日用量で、セブラノパドールを投与してもよい。この段階で、セブラノパドールの第５の１日用量は、各々の対象での必要に応じて、さらに増減してもよい。

それ故に、好ましい実施形態において、セブラノパドールは、上記した好ましい第４の投与期間を含み、さらに
（ｉｖ）少なくとも１日間、好ましくは、少なくとも連続して２日間続き、第４の投与期間の直後に途切れずに続く第５の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第５の１日用量を投与する前記第５の投与期間をさらに含み、
セブラノパドールの第４の１日用量は、セブラノパドールの第５の１日用量よりも少ない、投与計画にしたがって投与される。

第５の投与期間は、第４の投与期間の直後に途切れずに続く。

好ましい実施形態において、第５の投与期間は、先行または後続のあらゆる投与期間からは独立して、連続して２～６日間、より好ましくは、連続して２～５日間、さらにより好ましくは、連続して２～４日間、なおもより好ましくは、連続して３日間続く。

好ましくは、セブラノパドールの第５の１日用量は、３１０～４９０μｇ、より好ましくは、３２０～４８０μｇ、さらに好ましくは、３３０～４７０μｇ、さらにより好ましくは、３４０～４６０μｇ、なおもより好ましくは、３５０～４５０μｇ、最も好ましくは、３６０～４４０μｇ、及び、特に、３７０～４３０μｇの範囲内にある。セブラノパドールの好ましい第５の１日用量は、約３５０μｇ、約３７５μｇ、約４００μｇ、約４２５μｇ、及び、約４５０μｇであるが、これらに限定されない。

好ましくは、第５の投与期間のあらゆる日において、セブラノパドールを同じ頻度で投与し、１日１回（ｓｉｄ）または１日２回（ｂｉｄ）とし得るが、１日１回（ｓｉｄ）の投与が特に好ましい。

セブラノパドールの第５の１日用量を、１日２回投与する場合、前述した第５の１日用量を、好ましくは、概ね同じ大きさ、または、正確に同じ大きさの２つの部分に分割し、一方の部分を、日中、例えば、午前中に投与し、そして、他方の部分を、同日中であるが数時間後、好ましくは、約１２時間後に、例えば、夜間に投与する。

セブラノパドールの第５の１日用量は、経口的、頬側、舌下、経粘膜、腰椎内、腹腔内、経皮、静脈内、筋肉内、臀裂内、皮内、または、皮下に投与し得るものであり、経口投与が最も好ましい。

第５の投与期間をさらに含む投与計画にしたがってセブラノパドールを投与する場合、セブラノパドールの第４の１日用量は、セブラノパドールの第５の１日用量よりも少ない。

好ましくは、
－セブラノパドールの第１の１日用量は、セブラノパドールの第５の１日用量の５．０～２０重量％、より好ましくは、７．５～１７．５重量％、さらにより好ましくは、１０～１５重量％の範囲内にあり、及び／または、
－セブラノパドールの第２の１日用量は、セブラノパドールの第５の１日用量の７．５～４５重量％、より好ましくは、１０～４０重量％、さらにより好ましくは、１５～３５重量％、最も好ましくは、２０～３０重量％の範囲内にあり、及び／または、
－セブラノパドールの第３の１日用量は、セブラノパドールの第５の１日用量の３０～７０重量％、より好ましくは、３５～６５重量％、さらにより好ましくは、４０～６０重量％、最も好ましくは、４５～５５重量％の範囲内にあり、及び／または、
－セブラノパドールの第４の１日用量は、セブラノパドールの第５の１日用量の５５～９５重量％、より好ましくは、６０～９０重量％、さらにより好ましくは、６５～８５重量％、最も好ましくは、７０～８０重量％の範囲内にある。

前述した第５の投与期間の後に、滴定相を終了してもよく、すなわち、セブラノパドールの投与を、セブラノパドールの第５の１日用量で継続して、それにより、連続相を開始してもよい。

したがって、好ましい実施形態において、投与計画は、５相（連続する５つの投与期間）である。好ましくは、前述した５相の投与計画は、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、少なくとも２０日間、少なくとも２１日間、少なくとも２２日間、少なくとも２３日間、少なくとも２４日間、少なくとも２５日間、少なくとも２６日間、少なくとも２７日間、または、少なくとも２８日間を含み、第１の投与期間でのセブラノパドールの第１の１日用量は、２５μｇ±５％～７５μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与し、第２の投与期間でのセブラノパドールの第２の１日用量は、５０μｇ±５％～１５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与し、第３の投与期間でのセブラノパドールの第３の１日用量は、１５０μｇ±５％～２５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与し、第４の投与期間でのセブラノパドールの第４の１日用量は、２５０μｇ±５％～３５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与し、及び、第５の投与期間でのセブラノパドールの第５の１日用量は、３５０μｇ±５％～４５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与する。好ましくは、第２の投与期間は、第１の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の２～４日目、より好ましくは、３日目に開始し、第３の投与期間は、第２の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の２～４日目、より好ましくは、３日目に開始し、及び、第４の投与期間は、第３の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の２～４日目、より好ましくは、３日目に開始し、及び、第５の投与期間は、第４の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の２～４日目、より好ましくは、３日目に開始する。

あるいは、前述した第５の投与期間の後に、滴定相を継続してもよく、すなわち、第６の投与期間でのセブラノパドールの第６の１日用量で、セブラノパドールを投与してもよい。この段階で、セブラノパドールの第６の１日用量は、各々の対象での必要に応じて、さらに増減してもよい。

それ故に、好ましい実施形態において、セブラノパドールは、上記した好ましい第５の投与期間を含み、さらに
（ｉｖ）少なくとも１日間、好ましくは、少なくとも連続して２日間続き、第５の投与期間の直後に途切れずに続く第６の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第６の１日用量を投与する前記第６の投与期間をさらに含み、
セブラノパドールの第５の１日用量は、セブラノパドールの第６の１日用量よりも少ない、投与計画にしたがって投与される。

第６の投与期間は、第５の投与期間の直後に途切れずに続く。

好ましくは、第６の投与期間は、先行または後続のあらゆる投与期間からは独立して、連続して２～６日間、より好ましくは、連続して２～５日間、さらにより好ましくは、連続して２～４日間、なおもより好ましくは、連続して３日間続く。

好ましくは、セブラノパドールの第６の１日用量は、４１０～５９０μｇ、より好ましくは、４２０～５８０μｇ、さらに好ましくは、４３０～５７０μｇ、さらにより好ましくは、４４０～５６０μｇ、なおもより好ましくは、４５０～５５０μｇ、最も好ましくは、４６０～５４０μｇ、及び、特に、４７０～５３０μｇの範囲内にある。セブラノパドールの好ましい第６の１日用量は、約４５０μｇ、約４７５μｇ、約５００μｇ、約５２５μｇ、及び、約５５０μｇであるが、これらに限定されない。

好ましくは、第６の投与期間のあらゆる日において、セブラノパドールを同じ頻度で投与し、１日１回（ｓｉｄ）または１日２回（ｂｉｄ）とし得るが、１日１回（ｓｉｄ）の投与が特に好ましい。

セブラノパドールの第６の１日用量を、１日２回投与する場合、前述した第６の１日用量を、好ましくは、概ね同じ大きさ、または、正確に同じ大きさの２つの部分に分割し、一方の部分を、日中、例えば、午前中に投与し、そして、他方の部分を、同日中であるが数時間後、好ましくは、約１２時間後に、例えば、夜間に投与する。

セブラノパドールの第６の１日用量は、経口的、頬側、舌下、経粘膜、腰椎内、腹腔内、経皮、静脈内、筋肉内、臀裂内、皮内、または、皮下に投与し得るものであり、経口投与が最も好ましい。

第６の投与期間をさらに含む投与計画にしたがってセブラノパドールを投与する場合、セブラノパドールの第５の１日用量は、セブラノパドールの第６の１日用量よりも少ない。

好ましくは、
－セブラノパドールの第１の１日用量は、セブラノパドールの第６の１日用量の２．５～１７．５重量％、より好ましくは、５．０～１５重量％、さらにより好ましくは、７．５～１２．５重量％の範囲内にあり、及び／または、
－セブラノパドールの第２の１日用量は、セブラノパドールの第６の１日用量の１０～３０重量％、より好ましくは、１２．５～２７．５重量％、さらにより好ましくは、１５～２５重量％、最も好ましくは、１７．５～２２．５重量％の範囲内にあり、及び／または、
－セブラノパドールの第３の１日用量は、セブラノパドールの第６の１日用量の２０～６０重量％、より好ましくは、２５～５５重量％、さらにより好ましくは、３０～５０重量％、最も好ましくは、３５～４５重量％の範囲内にあり、及び／または、
－セブラノパドールの第４の１日用量は、セブラノパドールの第６の１日用量の４０～８０重量％、より好ましくは、４５～７５重量％、さらにより好ましくは、５０～７０重量％、最も好ましくは、５５～６５重量％の範囲内にあり、及び／または、
－セブラノパドールの第５の１日用量は、セブラノパドールの第６の１日用量の６０～９７．５重量％、より好ましくは、６５～９５重量％、さらにより好ましくは、７０～９０重量％、最も好ましくは、７５～８５重量％の範囲内にある。

前述した第６の投与期間の後に、滴定相を終了してもよく、すなわち、セブラノパドールの投与を、セブラノパドールの第６の１日用量で継続して、それにより、連続相を開始してもよい。

したがって、好ましい実施形態において、投与計画は、６相（連続する６つの投与期間）である。好ましくは、前述した６相の投与計画は、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、少なくとも２０日間、少なくとも２１日間、少なくとも２２日間、少なくとも２３日間、少なくとも２４日間、少なくとも２５日間、少なくとも２６日間、少なくとも２７日間、または、少なくとも２８日間を含み、第１の投与期間でのセブラノパドールの第１の１日用量は、２５μｇ±５％～７５μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与され、第２の投与期間でのセブラノパドールの第２の１日用量は、５０μｇ±５％～１５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与し、第３の投与期間でのセブラノパドールの第３の１日用量は、１５０μｇ±５％～２５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与し、第４の投与期間でのセブラノパドールの第４の１日用量は、２５０μｇ±５％～３５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与し、第５の投与期間でのセブラノパドールの第５の１日用量は、３５０μｇ±５％～４５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与し、及び、第６の投与期間でのセブラノパドールの第６の１日用量は、４５０μｇ±５％～５５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与する。好ましくは、第２の投与期間は、第１の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の２～４日目、より好ましくは、３日目に開始し、第３の投与期間は、第２の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の２～４日目、より好ましくは、３日目に開始し、及び、第４の投与期間は、第３の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の２～４日目、より好ましくは、３日目に開始し、及び、第５の投与期間は、第４の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の２～４日目、より好ましくは、３日目に開始し、及び、第６の投与期間は、第５の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の２～４日目、より好ましくは、３日目に開始する。

あるいは、前述した第６の投与期間の後に、滴定相を継続してもよく、すなわち、第７の投与期間でのセブラノパドールの第７の１日用量で、セブラノパドールを投与してもよい。この段階で、セブラノパドールの第７の１日用量は、各々の対象での必要に応じて、さらに増減してもよい。

それ故に、好ましい実施形態において、セブラノパドールは、上記した好ましい第６の投与期間を含み、さらに
（ｉｖ）少なくとも１日間、好ましくは、少なくとも連続して２日間続き、第６の投与期間の直後に途切れずに続く第７の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第７の１日用量を投与する前記第７の投与期間をさらに含み、
セブラノパドールの第６の１日用量は、セブラノパドールの第７の１日用量よりも少ない、投与計画にしたがって投与される。

第７の投与期間は、第６の投与期間の直後に途切れずに続く。

好ましくは、第７の投与期間は、先行または後続のあらゆる投与期間からは独立して、連続して２～６日間、より好ましくは、連続して２～５日間、さらにより好ましくは、連続して２～４日間、なおもより好ましくは、連続して３日間続く。

好ましくは、セブラノパドールの第７の１日用量は、５１０～６９０μｇ、より好ましくは、５２０～６８０μｇ、さらに好ましくは、５３０～６７０μｇ、さらにより好ましくは、５４０～６６０μｇ、なおもより好ましくは、５５０～６５０μｇ、最も好ましくは、５６０～６４０μｇ、及び、特に、５７０～６３０μｇの範囲内にある。セブラノパドールの好ましい第７の１日用量は、約５５０μｇ、約５７５μｇ、約６００μｇ、約６２５μｇ、及び、約６５０μｇであるが、これらに限定されない。

好ましくは、第７の投与期間のあらゆる日において、セブラノパドールを同じ頻度で投与し、１日１回（ｓｉｄ）または１日２回（ｂｉｄ）とし得るが、１日１回（ｓｉｄ）の投与が特に好ましい。

セブラノパドールの第７の１日用量を、１日２回投与する場合、前述した第７の１日用量を、好ましくは、概ね同じ大きさ、または、正確に同じ大きさの２つの部分に分割し、一方の部分を、日中、例えば、午前中に投与し、そして、他方の部分を、同日中であるが数時間後、好ましくは、約１２時間後に、例えば、夜間に投与する。

セブラノパドールの第７の１日用量は、経口的、頬側、舌下、経粘膜、腰椎内、腹腔内、経皮、静脈内、筋肉内、臀裂内、皮内、または、皮下に投与し得るものであり、経口投与が最も好ましい。

第７の投与期間をさらに含む投与計画にしたがってセブラノパドールを投与する場合、セブラノパドールの第６の１日用量は、セブラノパドールの第７の１日用量よりも少ない。

好ましくは、
－セブラノパドールの第１の１日用量は、セブラノパドールの第７の１日用量の４．０～１２重量％、より好ましくは、５．０～１１重量％、さらにより好ましくは、６．０～１０重量％の範囲内にあり、及び／または、
－セブラノパドールの第２の１日用量は、セブラノパドールの第７の１日用量の９．０～２６重量％、より好ましくは、１１～２４重量％、さらにより好ましくは、１３～２２重量％、最も好ましくは、１５～２０重量％の範囲内にあり、及び／または、
－セブラノパドールの第３の１日用量は、セブラノパドールの第７の１日用量の１５～５０重量％、より好ましくは、２０～４５重量％、さらにより好ましくは、２５～４０重量％、最も好ましくは、３０～３５重量％の範囲内にあり、及び／または、
－セブラノパドールの第４の１日用量は、セブラノパドールの第７の１日用量の３０～７０重量％、より好ましくは、３５～６５重量％、さらにより好ましくは、４０～６０重量％、最も好ましくは、４５～５５重量％の範囲内にあり、及び／または、
－セブラノパドールの第５の１日用量は、セブラノパドールの第７の１日用量の５０～８５重量％、より好ましくは、５５～８０重量％、さらにより好ましくは、６０～７５重量％、最も好ましくは、６５～７０重量％の範囲内にあり、及び／または、
－セブラノパドールの第６の１日用量は、セブラノパドールの第７の１日用量の６５～９７．５重量％、より好ましくは、７０～９５重量％、さらにより好ましくは、７５～９０重量％、最も好ましくは、８０～８５重量％の範囲内にある。

前述した第７の投与期間の後に、滴定相を終了してもよく、すなわち、セブラノパドールの投与を、セブラノパドールの第７の１日用量で継続して、それにより、連続相を開始してもよい。

したがって、好ましい実施形態において、投与計画は、７相（連続する７つの投与期間）である。好ましくは、前述した７相の投与計画は、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、少なくとも２０日間、少なくとも２１日間、少なくとも２２日間、少なくとも２３日間、少なくとも２４日間、少なくとも２５日間、少なくとも２６日間、少なくとも２７日間、または、少なくとも２８日間を含み、第１の投与期間でのセブラノパドールの第１の１日用量は、２５μｇ±５％～７５μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与し、第２の投与期間でのセブラノパドールの第２の１日用量は、５０μｇ±５％～１５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与し、第３の投与期間でのセブラノパドールの第３の１日用量は、１５０μｇ±５％～２５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与し、第４の投与期間でのセブラノパドールの第４の１日用量は、２５０μｇ±５％～３５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与し、第５の投与期間でのセブラノパドールの第５の１日用量は、３５０μｇ±５％～４５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与し、及び、第６の投与期間でのセブラノパドールの第６の１日用量は、４５０μｇ±５％～５５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与し、及び、第７の投与期間でのセブラノパドールの第７の１日用量は、５５０μｇ±５％～６５０μｇ±５％の範囲内にあり、好ましくは、１日１回（ｓｉｄ）経口投与する。好ましくは、第２の投与期間は、第１の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の２～４日目、より好ましくは、３日目に開始し、第３の投与期間は、第２の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の２～４日目、より好ましくは、３日目に開始し、及び、第４の投与期間は、第３の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の２～４日目、より好ましくは、３日目に開始し、及び、第５の投与期間は、第４の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の２～４日目、より好ましくは、３日目に開始し、及び、第６の投与期間は、第５の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の２～４日目、より好ましくは、３日目に開始し、及び、第７の投与期間は、第６の投与期間でセブラノパドールの投与を開始した後の２～４日目、より好ましくは、３日目に開始する。

好ましい実施形態において、セブラノパドールの第１の１日用量、セブラノパドールの第２の１日用量、セブラノパドールの任意の第３の１日用量、及び／または、セブラノパドールの任意の第４の１日用量、及び／または、セブラノパドールの任意の第５の１日用量、及び／または、セブラノパドールの任意の第６の１日用量、及び／または、セブラノパドールの任意の第７の１日用量を、互いに独立して、経口投与する。

好ましい実施形態において、セブラノパドールの第１の１日用量、セブラノパドールの第２の１日用量、セブラノパドールの任意の第３の１日用量、及び／または、セブラノパドールの任意の第４の１日用量、及び／または、セブラノパドールの任意の第５の１日用量、及び／または、セブラノパドールの任意の第６の１日用量、及び／または、セブラノパドールの任意の第７の１日用量を、互いに独立して、１日１回（ｓｉｄ）投与し、好ましくは、毎日、概ね同時刻に投与する。好ましくは、セブラノパドールの第１の１日用量、セブラノパドールの第２の１日用量、セブラノパドールの任意の第３の１日用量、セブラノパドールの任意の第４の１日用量、セブラノパドールの任意の第５の１日用量、セブラノパドールの任意の第６の１日用量、ならびに、セブラノパドールの任意の第７の１日用量を、各々、１日１回（ｓｉｄ）投与し、好ましくは、毎日、概ね同時刻に投与する。

好ましい実施形態において、第１の投与期間、第２の投与期間、任意の第３の投与期間、及び／または、任意の第４の投与期間、及び／または、任意の第５の投与期間、及び／または、任意の第６の投与期間、及び／または、任意の第７の投与期間は、互いに独立して、少なくとも連続して３日間、より好ましくは、少なくとも連続して４日間、さらに好ましくは、少なくとも連続して５日間、なおもより好ましくは、連続して３～１４日間、好ましくは、連続して３～１０日間、より好ましくは、連続して３～７日間、最も好ましくは、連続して５～１１日間、及び、特に、連続して５～７日間続く。他の好ましい実施形態において、第１の投与期間、第２の投与期間、任意の第３の投与期間、及び／または、任意の第４の投与期間、及び／または、任意の第５の投与期間、及び／または、任意の第６の投与期間、及び／または、任意の第７の投与期間は、互いに独立して、連続して２～４日間、好ましくは、連続して３日間続く。好ましくは、第１の投与期間、第２の投与期間、任意の第３の投与期間、及び／または、任意の第４の投与期間、及び／または、任意の第５の投与期間、及び／または、任意の第６の投与期間、及び／または、任意の第７の投与期間は、各々、同じ期間にわたって続く。

好ましい実施形態において、本発明の投与計画は、
（ｉ）少なくとも連続してα日間続く第１の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第１の１日用量を経口投与する前記第１の投与期間、
（ｉｉ）少なくとも連続してβ日間続き、第１の投与期間の直後に途切れずに続く第２の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第２の１日用量を経口投与する前記第２の投与期間、
（ｉｉｉ）少なくとも連続してγ日間続き、第２の投与期間の直後に途切れずに続く第３の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第３の１日用量を経口投与する前記第３の投与期間、
（ｉｖ）少なくとも連続してδ日間続き、第３の投与期間の直後に途切れずに続く任意の第４の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第４の１日用量を経口投与する前記第４の投与期間、
（ｖ）少なくとも連続してε日間続き、第４の投与期間の直後に途切れずに続く任意の第５の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第５の１日用量を経口投与する前記第５の投与期間、
（ｖｉ）少なくとも連続してφ日間続き、第５の投与期間の直後に途切れずに続く任意の第６の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第６の１日用量を経口投与する前記第６の投与期間、及び
（ｖｉｉ）少なくとも連続してχ日間続き、第６の投与期間の直後に途切れずに続く任意の第７の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第７の１日用量を経口投与する前記第７の投与期間を含み、以下の要件Ａ_１～Ｃ_７のいずれをも満たす。

このように、例えば、実施形態Ａ_１９は、本発明の投与計画が、
（ｉ）連続して４～１０日間（７±３日間）続く第１の投与期間であって、８０～１２０μｇ(１００±２０μｇ)に達するセブラノパドールの第１の１日用量を、前述した連続する４～１０日間において、毎日、経口投与する前記第１の投与期間、
（ｉｉ）連続して４～１０日間（７±３日間）続き、第１の投与期間の直後に途切れずに続く第２の投与期間であって、１８０～２２０μｇ(２００±２０μｇ)に達するセブラノパドールの第２の１日用量を、前述した連続する４～１０日間において、毎日、経口投与する前記第２の投与期間、及び
（ｉｉｉ）連続して４～１０日間（７±３日間）続き、第２の投与期間の直後に途切れずに続く第３の投与期間であって、３８０～４２０μｇ(４００±２０μｇ)に達するセブラノパドールの第３の１日用量を、前述した連続する４～１０日間において、毎日、経口投与する前記第３の投与期間、を含むことを意味する。

好ましくは、セブラノパドールを、１日１回（ｓｉｄ）または１日２回（ｂｉｄ）で投与するが、１日１回（ｓｉｄ）の投与が特に好ましい。好ましくは、１日当たりの投与回数を合わせる、すなわち、第１の投与期間において、セブラノパドールを、１日１回（ｓｉｄ）で投与する場合、好ましくは、第２の投与期間でも、セブラノパドールを、１日１回（ｓｉｄ）で投与する。同じことが、任意の第３の投与期間、及び、任意の第４の投与期間、及び、任意の第５の投与期間、及び、任意の第６の投与期間、及び、任意の第７の投与期間にもあてはまる。

好ましくは、セブラノパドールを、経口投与する。好ましくは、投与の経路を合わせる、すなわち、第１の投与期間において、セブラノパドールを、経口投与する場合、好ましくは、第２の投与期間でも、セブラノパドールを、経口投与する。同じことが、任意の第３の投与期間、及び、任意の第４の投与期間、及び、任意の第５の投与期間、及び、任意の第６の投与期間、及び、任意の第７の投与期間にもあてはまる。

投与計画は、静的（強制的）、または、動的なものとし得る。

特に好ましい実施形態において、対象に、１００μｇ±５％の第１の１日用量のセブラノパドールを、１日１回（ｓｉｄ）、経口投与して治療を開始する。５～７日後に、第１の１日用量を、２００μｇ±５％の量に至る第２の１日用量へと増やす。この量は、治療を継続するための最小用量である。対象の意向に応じて、短くとも５～７日間の間隔をあけて、１００μｇ±５％の増量、または、２００μｇ±５％の増量で漸増し得る。対象の意向に応じて、時間制限無しに、同じ変量分で（好ましくは、最小用量を下回らないようにして）漸減し得る。

特に好ましい他の実施形態において、対象に、５０μｇ±５％の第１の１日用量のセブラノパドールを、１日１回（ｓｉｄ）、経口投与して治療を開始する。２～４日後に、第１の１日用量を、１００μｇ±５％の量に至る第２の１日用量へと増やす。この量は、治療を継続するための最小用量である。対象の意向に応じて、短くとも２～４日間の間隔をあけて、５０μｇ±５％の増量、または、１００μｇ±５％の増量、または、２００μｇ±５％の増量で漸増し得る。対象の意向に応じて、時間制限無しに、同じ変量分で（好ましくは、最小用量を下回らないようにして）漸減し得る。

セブラノパドールの滴定は、化合物の鎮痛特性を維持しながら、副作用による中止を回避する上で有効である。このことは、以前、眩暈、吐き気、嘔吐などの副作用のため鎮痛剤を服用することが困難であった患者に特に当てはまる。この結果は、副作用に起因する薬剤の服用を中止した患者の累積割合に基づく。

本発明のセブラノパドールは、疼痛の治療での使用に供する。

好ましくは、本発明のセブラノパドールは、疼痛の治療での使用に供して、それにより、副作用の発生を減少させる。

好ましくは、疼痛とは、
－急性疼痛または慢性疼痛、及び／または、
－侵害受容性疼痛または神経因性疼痛、及び／または
－術後疼痛、癌性疼痛、及び／または、炎症性疼痛である。

本発明によって治療される疼痛の好ましいタイプとして、糖尿病性神経障害に起因する疼痛、末梢神経障害に起因する疼痛、帯状疱疹後神経痛に起因する疼痛、線維筋痛症に起因する疼痛、腰痛、変形性関節症に起因する疼痛、内臓痛、筋骨格痛などがあるが、これらに限定されない。

本発明の別の態様は、治療を必要とする対象、一般的には、ヒトの疼痛を治療する方法であって、上記した本発明の投与計画にしたがって、セブラノパドールを投与することを含む方法に関する。

本発明の別の態様は、上記した本発明の投与計画にしたがって投与するための薬剤の製造のためのセブラノパドールの使用に関する。

本発明の別の態様は、上記した本発明の投与計画にしたがってセブラノパドールを投与する上で有用な多くの投与単位を含むキットに関する。

好ましくは、キットは、
第１の１日用量のセブラノパドールを各々が含有し、第１の投与期間において１日１回（ｓｉｄ）経口投与するように調整されている、少なくともα個の投与単位Ａ、
第２の１日用量のセブラノパドールを各々が含有し、第１の投与期間の直後に途切れずに続く第２の投与期間において１日１回（ｓｉｄ）経口投与するように調整されている、少なくともβ個の投与単位Ｂ、
第３の１日用量のセブラノパドールを各々が含有し、第２の投与期間の直後に途切れずに続く第３の投与期間において１日１回（ｓｉｄ）経口投与するように調整されている、少なくともγ個の投与単位Ｃ、及び
第４の１日用量のセブラノパドールを各々が含有し、第３の投与期間の直後に途切れずに続く第４の投与期間において１日１回（ｓｉｄ）経口投与するように調整されている、少なくともδ個の任意の投与単位Ｄ、
第５の１日用量のセブラノパドールを各々が含有し、第４の投与期間の直後に途切れずに続く第５の投与期間において１日１回（ｓｉｄ）経口投与するように調整されている、少なくともε個の任意の投与単位Ｅ、
第６の１日用量のセブラノパドールを各々が含有し、第５の投与期間の直後に途切れずに続く第６の投与期間において１日１回（ｓｉｄ）経口投与するように調整されている、少なくともφ個の任意の投与単位Ｆ、
第７の１日用量のセブラノパドールを各々が含有し、第６の投与期間の直後に途切れずに続く第７の投与期間において１日１回（ｓｉｄ）経口投与するように調整されている、少なくともχ個の任意の投与単位Ｇを含み、キットは、以下の要件Ａ_１～Ｃ_７のいずれをも満たす。

以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するもの及び本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を限定的に解釈すべきではない。

プールされた臨床データに基づいて、用量－有害－事象－中断モデルを開発した。ロジスティック回帰モデルを、有害事象の重症度をモデル化するために採用した。次いで、有害事象の予測重症度を、中断の確率のための共変量として中断する時期モデルに組み込んだ。共同用量－有害－事象－中断モデルを構築して、同時に、有害事象及び中断をモデル化した。

有害事象の重症度についてのモデルは、

式中、
ＡＥｉｊ＝有害事象（吐き気、嘔吐、眩暈）の重症度、ｉ＝対象、ｊ＝時間、
Ｐ（ＡＥｉｊ≦ｍ）＝時間ｊでの対象ｉについてのＡＥの重症度、ＡＥｉｊが、≦ｍ、ｍε[０，３）である確率、
ｆｐ（ｔｊ）は、時間ｊでの、プラセボ／時間効果であり、
ｆｄ（Ｄｉｊ）は、時間ｊでの対象ｉについての用量であるＤｉｊを示す用量効果であり、
βｋ＝母集団平均ベースラインＬｏｇｉｔ確率を意味するものであり、
ｎｉ＝個体間ランダム効果であり、
Ｌｏｇｉｔ（ｐ）＝ｌｏｇ（ｐ／（１－ｐ））である。

中断する時期についてのモデルは、

式中、
ｈｉｊは、時間ｊでの対象ｉについての有害性であって、対象が、時間ｊまで中断していないと仮定すると、ｊの後の短時間の内に中断する瞬間的確率として説明され、
ｈ０は、共変量（ＣＯＶ）の影響を受けない有害性であり、
ＰＡＥｉｊは、時間ｊでの対象ｉについてのｌｏｇｉｔモデルから得た有害事象の予測重症度であり、
θＰＡＥは、有害性に関する有害事象の重症度の影響であり、
Ｓｉｊは、時間ｊにて対象ｉが中断しない可能性であり、
ｆｉｊは、時間ｊにて対象ｉが中断する確率密度である。

参照文献：Ｋｏｗａｌｓｋｉｅｔａｌ，２００３（３０），３１５－３３６，ＪＰＫＰＤ；Ｆｒａｍｅｅｔａｌ，２００９（３６），５６５－５８４, これらの参照文献から得られるＪＰＫＰＤモデルを応用して、目下の共同用量－有害事象－中断モデルを構築した。

母集団薬物動態－薬力学モデルを構築して、腰痛疼痛母集団での幾つかのセブラノパドールの用量の効果を推定した。その結果を、図１に示す。

このモデルに基づいて、図１は、投与用量に対応する濃度に応じたプラセボ補正セブラノパドール効果の依存性を示す。縦軸は、２００μｇ、４００μｇ、及び、６００μｇの各々を経口投与した後のセブラノパドールの血漿濃度の限界を示す。この血漿濃度は、完全な対応がなされ、中断が無いものと仮定すると、試験の終了時には、中央値濃度（９０％信頼区間）として予測される。横軸は、プラセボ補正セブラノパドール効果についての臨床的に有意な０．７の閾値を示す。

図２及び図３は、吐き気、嘔吐、及び、眩暈の有害事象の確率を示す。

図２は、２００μｇの１日用量で治療を開始した３日後に、４００μｇ（■）の１日用量にまで増やす臨床試験で観察された、吐き気、嘔吐、または、眩暈の有害事象の確率を示す。

ここで観察された有害事象を、４００μｇというセブラノパドールの最終用量へと到達する２つの異なる滴定計画についてシミュレートされた結果と比較する。

１つの滴定計画（△）では、セブラノパドールの１００μｇの第１の１日用量を、５日間の第１の投与期間は、毎日、１日１回投与し、セブラノパドールの２００μｇの第２の１日用量を、５日間の第２の投与期間は、毎日、１日１回投与し、及び、その後、セブラノパドールの一定した４００μｇの第３の１日用量を、毎日、１日１回投与する。

別の滴定計画（○）では、セブラノパドールの１００μｇの第１の１日用量を、７日間の第１の投与期間は、毎日、１日１回投与し、セブラノパドールの２００μｇの第２の１日用量を、７日間の第２の投与期間は、毎日、１日１回投与し、及び、その後、セブラノパドールの一定した４００μｇの第３の１日用量を、毎日、１日１回投与する。

これらのシミュレーションによって、双方の滴定計画が、吐き気、嘔吐、及び、眩暈の有害事象の発生の確率を有意に低減し、それによって、これらの有害事象に起因する中断の回数も減ることが明らかとなる。

図３は、２００μｇの１日用量で治療を開始して３日後に、４００μｇの１日用量にまで増やし、その後、６００μｇ（■）の最終１日用量にまで増やす臨床試験で観察された、吐き気、嘔吐、または、眩暈の有害事象の確率を示す。

ここで観察された有害事象を、同じく６００μｇというセブラノパドールの最終用量へと到達する３つの異なる滴定計画についての計算結果と比較する。

１つの滴定計画（△）では、セブラノパドールの１００μｇの第１の１日用量を、５日間の第１の投与期間は、毎日、１日１回投与し、セブラノパドールの２００μｇの第２の１日用量を、５日間の第２の投与期間は、毎日、１日１回投与し、セブラノパドールの４００μｇの第３の１日用量を、５日間の第３の投与期間は、毎日、１日１回投与し、及び、その後、セブラノパドールの一定した６００μｇの第３の１日用量を、毎日、１日１回投与する。

別の滴定計画（○）では、セブラノパドールの１００μｇの第１の１日用量を、７日間の第１の投与期間は、毎日、１日１回投与し、セブラノパドールの２００μｇの第２の１日用量を、７日間の第２の投与期間は、毎日、１日１回投与し、セブラノパドールの４００μｇの第３の１日用量を、７日間の第３の投与期間は、毎日、１日１回投与し、及び、その後、セブラノパドールの一定した６００μｇの第３の１日用量を、毎日、１日１回投与する。

さらに別の滴定計画（◇）では、セブラノパドールの１００μｇの第１の１日用量を、７日間の第１の投与期間は、毎日、１日１回投与し、セブラノパドールの２００μｇの第２の１日用量を、５日間の第２の投与期間は、毎日、１日１回投与し、セブラノパドールの４００μｇの第３の１日用量を、５日間の第３の投与期間は、毎日、１日１回投与し、及び、その後、セブラノパドールの一定した６００μｇの第３の１日用量を、毎日、１日１回投与する。

これらのシミュレーションによって、３つすべての滴定計画が、吐き気、嘔吐、及び、眩暈の有害事象の発生の確率を有意に低減し、それによって、これらの有害事象に起因する中断の回数も減ることが明らかとなる。

図４及び図５は、先に図２及び図３で示したシミュレートされた有害事象に対応するシミュレートされた中断総数を示す。

図４は、プラセボ（●）、２００μｇのセブラノパドール（■）、または、４００μｇのセブラノパドール（◆）に関する中断総数を示し、各事例において、毎日、１日１回の投与をしている（４００μｇのセブラノパドールを、２００μｇのセブラノパドールの３日後である４日目に投与した）。

これらの中断総数を、図２で示したシミュレートされた有害事象プロファイルに対応し、４００μｇというセブラノパドールの最終用量へと到達する２つの異なる滴定計画についてシミュレートされた結果と比較する。

１つの滴定計画（□）では、セブラノパドールの１００μｇの第１の１日用量を、５日間の第１の投与期間は、毎日、１日１回投与し、セブラノパドールの２００μｇの第２の１日用量を、５日間の第２の投与期間は、毎日、１日１回投与し、及び、その後、セブラノパドールの一定した４００μｇの第３の１日用量を、毎日、１日１回投与する。

これらのシミュレーションによって、双方の滴定計画が、中断の回数を有意に減らすことが明らかとなる。

図５は、プラセボ（●）、２００μｇのセブラノパドール（■）、４００μｇのセブラノパドール（◆）、または、６００μｇのセブラノパドール（▲）に関する中断総数を示しており、各事例において、毎日、１日１回の投与をしている（４００μｇのセブラノパドールを、２００μｇのセブラノパドールの３日後である４日目に投与し、６００μｇのセブラノパドールを、２００μｇのセブラノパドールの３日後も続く４００μｇのセブラノパドールの３日後である７日目に投与した）。

これらの中断総数を、６００μｇというセブラノパドールの最終用量へと到達する３つの異なる滴定計画についてシミュレートされた結果と比較する。

１つの滴定計画（□）では、セブラノパドールの１００μｇの第１の１日用量を、５日間の第１の投与期間は、毎日、１日１回投与し、セブラノパドールの２００μｇの第２の１日用量を、５日間の第２の投与期間は、毎日、１日１回投与し、セブラノパドールの４００μｇの第３の１日用量を、５日間の第３の投与期間は、毎日、１日１回投与し、及び、その後、セブラノパドールの一定した６００μｇの第３の１日用量を、毎日、１日１回投与する。

さらに別の滴定計画（△）では、セブラノパドールの１００μｇの第１の１日用量を、７日間の第１の投与期間は、毎日、１日１回投与し、セブラノパドールの２００μｇの第２の１日用量を、５日間の第２の投与期間は、毎日、１日１回投与し、セブラノパドールの４００μｇの第３の１日用量を、５日間の第３の投与期間は、毎日、１日１回投与し、及び、その後、セブラノパドールの一定した６００μｇの第３の１日用量を、毎日、１日１回投与する。

これらのシミュレーションによって、３つすべての滴定計画が、中断総数の回数を有意に減らすことが明らかとなる。

図６は、吐き気、嘔吐、または、眩暈の有害事象の確率を示しており、日数の関数として表している。同じ中間用量（１００μｇ、２００μｇ、及び、４００μｇ）を介して６００μｇというセブラノパドールの最終１日用量へと到達する異なる投与計画の各々についてシミュレートされた結果について互いを比較する。最も迅速な滴定計画(▲)では、セブラノパドールの１日用量を、毎日、増やす。２番目に迅速な滴定計画(■)では、セブラノパドールの１日用量を、１日おきに、増やす。他の３つの滴定計画(◇、○、□)では、投与期間が５日間及び７日間にわたって続いた後に、セブラノパドールの１日用量を、それぞれ増やす。

図７は、用量の違いに応じた中断総数を示す。同じ中間用量（１００μｇ、２００μｇ、及び、４００μｇ）を介して６００μｇというセブラノパドールの最終１日用量へと到達する異なる投与計画の各々についてシミュレートされた結果について互いを比較する。最も迅速な滴定計画(▲)では、セブラノパドールの１日用量を、毎日、増やす。２番目に迅速な滴定計画(■)では、セブラノパドールの１日用量を、１日おきに、増やす。他の３つの滴定計画(◇、○、□)では、投与期間が５日間及び７日間にわたって続いた後に、セブラノパドールの１日用量を、それぞれ増やす。

これらのシミュレーションによって、緩慢な滴定計画ほど、有害事象（吐き気、嘔吐、及び、眩暈）の発生の確率、及び、中断総数の回数を、それぞれ、有意に減らすことは明らかである。

図８は、吐き気、嘔吐、または、眩暈の有害事象の確率を示しており、日数の関数として表している。６００μｇというセブラノパドールの最終１日用量へと到達する２つの異なる投与計画(◇、■)の各々についてシミュレートされた結果について互いを比較し、及び、２００μｇの１日用量から開始して、後に、４００μｇの１日用量へと増やし、及び、続いて、６００μｇという最終１日用量へと増やす臨床試験(▲)との比較を行う。

図９は、用量の異なる計画に応じた中断総数を示す。６００μｇというセブラノパドールの最終１日用量へと到達する３つの異なる投与計画(□、△、■)の各々についてシミュレートされた結果について互いを比較し、及び、２００μｇの１日用量から開始して、後に、４００μｇの１日用量へと増やし、及び、続いて、６００μｇという最終１日用量へと増やす臨床試験(▲)との比較を行う。

これらのシミュレーションによって、セブラノパドールの第１の１日用量ならびに投与期間の長さを調整することによって、有害事象（吐き気、嘔吐、及び、眩暈）の発生の確率、及び、中断総数の回数が、それぞれ、有意に減ることが明らかとなる。第１の１日用量が十分に低用量であり、投与期間が十分に長い場合に、満足な結果が得られる。

図１０及び図１１は、それぞれ、図８及び図９に関連しているが、最初の１日用量が７５μｇから始まる投与計画をさらに含む。
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．疼痛の治療における使用のためのセブラノパドールであって、前記セブラノパドールは、
（ｉ）少なくとも連続して２日間続く第１の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第１の１日用量を投与する前記第１の投与期間、及び
（ｉｉ）少なくとも連続して２日間続き、前記第１の投与期間の直後に途切れずに続く第２の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第２の１日用量を投与する前記第２の投与期間、を含む投与計画にしたがって投与され、
セブラノパドールの前記第１の１日用量が、セブラノパドールの前記第２の１日用量よりも少ない、前記セブラノパドール。
２．－セブラノパドールの前記第１の１日用量が、２００μｇ未満であり、及び／または、
－前記第１の投与期間が、少なくとも連続４日間続く、
上記１に記載の使用のためのセブラノパドール。
３．セブラノパドールの前記第１の１日用量が、セブラノパドールの前記第２の１日用量の３０～７０重量％の範囲内にある、上記１または２に記載の使用のためのセブラノパドール。
４．－セブラノパドールの前記第１の１日用量が、１０～１９０μｇの範囲内にあり、及び／または、
－セブラノパドールの前記第２の１日用量が、１１０～２９０μｇの範囲内にある、上記のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドール。
５．前記投与計画が、
（ｉｉｉ）少なくとも連続して２日間続き、前記第２の投与期間の直後に途切れずに続く第３の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第３の１日用量を投与する前記第３の投与期間、をさらに含み、
セブラノパドールの前記第２の１日用量が、セブラノパドールの前記第３の１日用量よりも少ない、上記のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドール。
６．セブラノパドールの前記第１の１日用量が、セブラノパドールの前記第３の１日用量の５～４５重量％の範囲内にあり、セブラノパドールの前記第２の１日用量が、セブラノパドールの前記第３の１日用量の３０～７０重量％の範囲内にある、上記５に記載の使用のためのセブラノパドール。
７．セブラノパドールの前記第３の１日用量が、３１０～４９０μｇの範囲内にある、上記５または６に記載の使用のためのセブラノパドール。
８．前記投与計画が、
（ｉｖ）少なくとも連続して２日間続き、前記第３の投与期間の直後に途切れずに続く第４の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第４の１日用量を投与する前記第４の投与期間、をさらに含み、
セブラノパドールの前記第３の１日用量が、セブラノパドールの前記第４の１日用量よりも少ない、上記５～７のいずれか１項に記載の使用のためのセブラノパドール。
９．セブラノパドールの前記第１の１日用量が、セブラノパドールの前記第４の１日用量の５～３０重量％の範囲内にあり、セブラノパドールの前記第２の１日用量が、セブラノパドールの前記第４の１日用量の１５～５０重量％の範囲内にあり、セブラノパドールの前記第３の１日用量が、セブラノパドールの前記第４の１日用量の５０～７５重量％の範囲内にある、上記８に記載の使用のためのセブラノパドール。
１０．セブラノパドールの前記第３の１日用量が、５１０～６９０μｇの範囲内にある、上記８または９に記載の使用のためのセブラノパドール。
１１．セブラノパドールの前記第１の１日用量、セブラノパドールの前記第２の１日用量、セブラノパドールの任意の前記第３の１日用量、及び／または、セブラノパドールの任意の前記第４の１日用量を、互いに、独立して、経口投与する、上記のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドール。
１２．セブラノパドールの前記第１の１日用量、セブラノパドールの前記第２の１日用量、セブラノパドールの任意の前記第３の１日用量、及び／または、セブラノパドールの任意の前記第４の１日用量を、互いに、独立して、１日１回（ｓｉｄ）投与する、上記のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドール。
１３．（ｉ）第１の投与期間、第２の投与期間、任意の前記第３の投与期間、及び／または、任意の前記第４の投与期間、及び／または、任意の前記第５の投与期間、及び／または、任意の前記第６の投与期間、及び／または、任意の前記第７の投与期間が、互いに、独立して、連続して５～７日間続き、または、
（ｉｉ）第１の投与期間、第２の投与期間、任意の前記第３の投与期間、及び／または、任意の前記第４の投与期間、及び／または、任意の前記第５の投与期間、及び／または、任意の前記第６の投与期間、及び／または、任意の前記第７の投与期間が、互いに、独立して、連続して２～４日間続く、上記のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドール。
１４．前記投与計画が、
（ｉ）少なくとも連続してα日間続く第１の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第１の１日用量を経口投与する前記第１の投与期間、
（ｉｉ）少なくとも連続してβ日間続き、前記第１の投与期間の直後に途切れずに続く第２の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第２の１日用量を経口投与する前記第２の投与期間、
（ｉｉｉ）少なくとも連続してγ日間続き、前記第２の投与期間の直後に途切れずに続く第３の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第３の１日用量を経口投与する前記第３の投与期間、及び
（ｉｖ）少なくとも連続してδ日間続き、前記第３の投与期間の直後に途切れずに続く任意の第４の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第４の１日用量を経口投与する前記第４の投与期間、
（ｖ）少なくとも連続してε日間続き、前記第４の投与期間の直後に途切れずに続く任意の第５の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第５の１日用量を経口投与する前記第５の投与期間、及び
（ｖｉ）少なくとも連続してφ日間続き、前記第５の投与期間の直後に途切れずに続く任意の第６の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第６の１日用量を経口投与する前記第６の投与期間、及び
（ｖｉｉ）少なくとも連続してχ日間続き、前記第６の投与期間の直後に途切れずに続く任意の第７の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第７の１日用量を経口投与する前記第７の投与期間を含み、以下の要件Ａ _１～Ｃ _３のいずれをも満たす、上記のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドール。

１５．前記疼痛が、
－急性疼痛または慢性疼痛、及び／または、
－侵害受容性疼痛または神経因性疼痛、及び／または、
－術後疼痛、癌性疼痛、及び／または、炎症性疼痛である、
上記のいずれか１つに記載の使用のためのセブラノパドール。

Claims

疼痛の治療における使用のための、セブラノパドールを含む薬剤であって、前記セブラノパドールは、
（ｉ）少なくとも連続して４日間続く第１の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第１の１日用量を投与する前記第１の投与期間、
（ｉｉ）少なくとも連続して２日間続き、前記第１の投与期間の直後に途切れずに続く第２の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第２の１日用量を投与する前記第２の投与期間、および
（ｉｉｉ）少なくとも連続して２日間続き、前記第２の投与期間の直後に途切れずに続く第３の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第３の１日用量を投与する前記第３の投与期間、
を含む投与計画にしたがって投与され、
セブラノパドールの前記第１の１日用量が、セブラノパドールの前記第２の１日用量よりも少なく、かつ２００μｇ未満であり、
セブラノパドールの前記第２の１日用量が、セブラノパドールの前記第３の１日用量よりも少ない、
前記薬剤。
セブラノパドールの前記第１の１日用量が、セブラノパドールの前記第２の１日用量の３０～７０重量％の範囲内にある、請求項１に記載の薬剤。
－セブラノパドールの前記第１の１日用量が、１０～１９０μｇの範囲内にあり、及び／または、
－セブラノパドールの前記第２の１日用量が、１１０～２９０μｇの範囲内にある、請求項１または２に記載の薬剤。
セブラノパドールの前記第１の１日用量が、セブラノパドールの前記第３の１日用量の５～４５重量％の範囲内にあり、セブラノパドールの前記第２の１日用量が、セブラノパドールの前記第３の１日用量の３０～７０重量％の範囲内にある、請求項１～３のいずれか１項に記載の薬剤。
セブラノパドールの前記第３の１日用量が、３１０～４９０μｇの範囲内にある、請求項１～４のいずれか１項に記載の薬剤。
前記投与計画が、
（ｉｖ）少なくとも連続して２日間続き、前記第３の投与期間の直後に途切れずに続く第４の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第４の１日用量を投与する前記第４の投与期間、をさらに含み、
セブラノパドールの前記第３の１日用量が、セブラノパドールの前記第４の１日用量よりも少ない、請求項１～５のいずれか１項に記載の薬剤。
セブラノパドールの前記第１の１日用量が、セブラノパドールの前記第４の１日用量の５～３０重量％の範囲内にあり、セブラノパドールの前記第２の１日用量が、セブラノパドールの前記第４の１日用量の１５～５０重量％の範囲内にあり、セブラノパドールの前記第３の１日用量が、セブラノパドールの前記第４の１日用量の５０～７５重量％の範囲内にある、請求項６に記載の薬剤。
セブラノパドールの前記第３の１日用量が、５１０～６９０μｇの範囲内にある、請求項６または７に記載の薬剤。
セブラノパドールの前記第１の１日用量、セブラノパドールの前記第２の１日用量、セブラノパドールの前記第３の１日用量、及び／または、セブラノパドールの任意の前記第４の１日用量を、互いに、独立して、経口投与する、請求項１～８のいずれか１項に記載の薬剤。
セブラノパドールの前記第１の１日用量、セブラノパドールの前記第２の１日用量、セブラノパドールの前記第３の１日用量、及び／または、セブラノパドールの任意の前記第４の１日用量を、互いに、独立して、１日１回（ｓｉｄ）投与する、請求項１～９のいずれか１項に記載の薬剤。
（ｉ）第１の投与期間、第２の投与期間、前記第３の投与期間、及び／または、任意の前記第４の投与期間、及び／または、任意の前記第５の投与期間、及び／または、任意の前記第６の投与期間、及び／または、任意の前記第７の投与期間が、互いに、独立して、連続して５～７日間続き、または、
（ｉｉ）第２の投与期間、前記第３の投与期間、及び／または、任意の前記第４の投与期間、及び／または、任意の前記第５の投与期間、及び／または、任意の前記第６の投与期間、及び／または、任意の前記第７の投与期間が、互いに、独立して、連続して２～４日間続く、請求項１～１０のいずれか１項に記載の薬剤。
前記投与計画が、
（ｉ）少なくとも連続してα日間続く第１の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第１の１日用量を経口投与する前記第１の投与期間、
（ｉｉ）少なくとも連続してβ日間続き、前記第１の投与期間の直後に途切れずに続く第２の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第２の１日用量を経口投与する前記第２の投与期間、
（ｉｉｉ）少なくとも連続してγ日間続き、前記第２の投与期間の直後に途切れずに続く第３の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第３の１日用量を経口投与する前記第３の投与期間、及び
（ｉｖ）少なくとも連続してδ日間続き、前記第３の投与期間の直後に途切れずに続く任意の第４の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第４の１日用量を経口投与する前記第４の投与期間、
（ｖ）少なくとも連続してε日間続き、前記第４の投与期間の直後に途切れずに続く任意の第５の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第５の１日用量を経口投与する前記第５の投与期間、及び
（ｖｉ）少なくとも連続してφ日間続き、前記第５の投与期間の直後に途切れずに続く任意の第６の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第６の１日用量を経口投与する前記第６の投与期間、及び
（ｖｉｉ）少なくとも連続してχ日間続き、前記第６の投与期間の直後に途切れずに続く任意の第７の投与期間であって、毎日、セブラノパドールの第７の１日用量を経口投与する前記第７の投与期間を含み、以下の要件Ａ_１～Ｃ_３のいずれかを満たす、請求項１～１１のいずれか１項に記載の薬剤。
前記疼痛が、
－急性疼痛または慢性疼痛、及び／または、
－侵害受容性疼痛または神経因性疼痛、及び／または、
－術後疼痛、癌性疼痛、及び／または、炎症性疼痛である、
請求項１～１２のいずれか１項に記載の薬剤。