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JP7224685B2 - 新規なｐ６２リガンド化合物、これを含むタンパク質異常疾患の予防、改善または治療用組成物 - Google Patents

新規なｐ６２リガンド化合物、これを含むタンパク質異常疾患の予防、改善または治療用組成物 Download PDF

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JP7224685B2
JP7224685B2 JP2021503891A JP2021503891A JP7224685B2 JP 7224685 B2 JP7224685 B2 JP 7224685B2 JP 2021503891 A JP2021503891 A JP 2021503891A JP 2021503891 A JP2021503891 A JP 2021503891A JP 7224685 B2 JP7224685 B2 JP 7224685B2
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ジョン，チャン・フン
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Description

本発明は、新規なｐ６２リガンド化合物、これを含むタンパク質異常疾患の予防または治療用薬学的または食品組成物に関する。
Ｎ－末端則（Ｎ－ｅｎｄ ｒｕｌｅ）経路は特定のタンパク質のＮ－末端を分解信号として用いるタンパク質分解システムである（図１）。Ｎ－末端則分解信号には、タイプ１であるＮ－末端アルギニン（Ｎｔ－Ａｒｇ）、リシン（Ｎｔ－Ｌｙｓ）およびヒスチジン（Ｎｔ－Ｈｉｓ）を有する塩基残基と、タイプ２であるフェニルアラニン（Ｎｔ－Ｐｈｅ）、ロイシン（Ｎｔ－Ｌｅｕ）、トリプトファン（Ｎｔ－Ｔｒｐ）、チロシン（Ｎｔ－Ｔｙｒ）およびイソロイシン（Ｎｔ－Ｉｌｅ）の疎水性残基とがある。これらのＮ－末端残基は特定の認識要素（Ｎ－ｒｅｃｏｇｎｉｎｓ；Ｎ－レコグニン）のリガンド（Ｎ－リガンドと名付ける）に結合する。
本発明者らは、かつて知られているＮ－レコグニン、つまり、ＵＢＲ１、ＵＢＲ２、ＵＢＲ４、およびＵＢＲ５を最初に発見またはクローニングし、これらが基質認識ドメインとしてＵＢＲ ｂｏｘを有していることを究明した（Ｔａｓａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ２５，７１２０－３６（２００５）：非特許文献１）。また、ＵＢＲ ｂｏｘがＮ－末端Ａｒｇ残基などのｔｙｐｅ－１ Ｎ－末端則リガンド（Ｎｔ－Ａｒｇ、Ｎｔ－Ｌｙｓ、Ｎｔ－Ｈｉｓ）を結合して基質を認識し、基質にユビキチン鎖をくっつけることを究明した。ＵＢＲ１とＵＢＲ２がさらにＮ－ドメインを有しており、Ｎ－ドメインはｔｙｐｅ－２ Ｎ－末端則リガンド（Ｎｔ－Ｔｒｐ、Ｎｔ－Ｐｈｅ、Ｎｔ－Ｔｙｒ、Ｎｔ－Ｌｅｕ、Ｎｔ－Ｉｌｅ）と結合するのに重要な役割を果たすとの事実も究明した（Ｓｒｉｒａｍ，Ｓ．Ｍ．，Ｋｉｍ，Ｂ．Ｙ．＆ Ｋｗｏｎ，Ｙ．Ｔ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ１２，７３５－４７（２０１１）：非特許文献２）。Ｎ－レコグニンがＮ－末端則リガンドと結合することによって作られたユビキチン化された基質は、プロテアソームに伝達されて短いペプチドに分解される。この過程で、特定のＮ－末端残基（Ｎｔ－Ａｒｇ、Ｎｔ－Ｈｉｓ、Ｎｔ－Ｌｙｓ、Ｎｔ－Ｔｒｐ、Ｎｔ－Ｐｈｅ、Ｎｔ－Ｔｙｒ、Ｎｔ－Ｌｅｕ、Ｎｔ－Ｌｅｕ）は、Ｎ－レコグニンがＮ－末端則基質をターゲッティングする時に必要な水素結合（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｏｎｄ）を大部分提供するため、結合に必ず必要な決定因子である（Ｓｒｉｒａｍ，Ｓ．Ｍ．＆ Ｋｗｏｎ，Ｙ．Ｔ．，Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ１７，１１６４－５（２０１０）：非特許文献３）。
細胞でフォールディングがうまくなされない変性（ｍｉｓｆｏｌｄｅｄ）タンパク質は、長時間放置する場合、凝固して（ａｇｇｒｅｇａｔｅｄ）プロテアソームを阻害したり他の細胞機能を低下するなど細胞毒性物質になるため、ユビキチンリガーゼ（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ）がユビキチン化させることでプロテアソームに伝達させて分解される（Ｊｉ，Ｃ．Ｈ．＆ Ｋｗｏｎ，Ｙ．Ｔ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌｓ ４０，４４１－４４９（２０１７）：非特許文献４）。正常な細胞ではこのような過程が円滑で変性タンパク質による被害を最小化するのに対し、老人の神経細胞は当該過程が遅くなってユビキチン化された変性タンパク質が累積され、これらの余剰タンパク質ゴミは再び凝固体に転換される（Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ，Ａ．＆ Ｋｗｏｎ，Ｙ．Ｔ．，Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｍｅｄ４７，ｅ１４７（２０１５）：非特許文献５）。また、タンパク質異常疾患の中でも、ハンチントン病、パーキンソン病、ヒト狂牛病、ルーゲーリック病などの退行性脳疾患を病んでいる患者の神経細胞には特定の突然変異タンパク質が凝固体に変形する性質が強くて、前記説明したプロテアソームで分解されない。なぜなら、プロテアソームは内径が１３オングストローム（ａｎｇｓｔｒｏｍ）程度と狭いため、変性タンパク質が解きほぐされなければならない（ｕｎｆｏｌｄｉｎｇ）が、タンパク質が凝固すると解きほぐされないからである。
一方、オートファジー（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）は、ユビキチン－プロテアソームシステム（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｓｙｓｔｅｍ）とともに細胞内の主要タンパク質分解システムである。オートファジーは、老化したり本来の機能を果たせなくなった細胞小器官、および損傷したりフォールディング（ｆｏｌｄｉｎｇ）がうまくなされなかったタンパク質を分解することによって、細胞の恒常性と遺伝的な安定性を維持するために欠かせないタンパク質分解過程である（Ｊｉ，Ｃ．Ｈ．＆ Ｋｗｏｎ，Ｙ．Ｔ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌｓ ４０，４４１－４４９（２０１７）：非特許文献４）。特に、細胞質に変性タンパク質凝固体が累積される場合は細胞毒性物質になるため、これらをオートファジーが受け入れて分解しなければならない。オートファジーの機序は、大きく、マクロオートファジー（ｍａｃｒｏａｕｔｏｐｈａｇｙ）、マイクロオートファジー（ｍｉｃｒｏａｕｔｏｐｈａｇｙ）とシャペロン媒介オートファジー（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｕｔｏｐｈａｇｙ）に分けられ、どのような目的のために細胞内基質を分解するかによって、非選択的オートファジー（ｂｕｌｋ ａｕｔｏｐｈａｇｙ）と選択的オートファジー（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｕｔｏｐｈａｇｙ）に分けられる（Ｄｉｋｉｃ，Ｉ．＆Ｅｌａｚａｒ，Ｚ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ１９，３４９－３６４（２０１８）：非特許文献６）。このうち、選択的オートファジーとシャペロン媒介オートファジーは、細胞内機能異常小器官や不要なタンパク質の選択的分解を起こす。選択的オートファジーを誘導することで、悪性病因タンパク質の蓄積および機能不能小器官ベースの疾患に対する新規治療法の開発が、現在新たなパラダイムを構築している状況である。ｐ６２／ＳＱＳＴＭ１／Ｓｅｑｕｅｓｔｏｓｏｍｅ－１タンパク質は、選択的オートファジー機序において媒介物のオートファゴソームの形成開始と内容物の伝達に重要である。この時、ｐ６２／ＳＱＲＳＭ１／Ｓｅｑｕｅｓｔｏｓｏｍｅ－１が変性タンパク質およびその凝固体と結合して、これらをオートファゴソーム（ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ）に伝達する。変性タンパク質をオートファゴソームに伝達する時、核心的な過程としてｐ６２が自己オリゴマー化（ｓｅｌｆ－ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）を経る（Ｊｉ ａｎｄ Ｋｗｏｎ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌｓ ４０，４４１－４４９（２０１７）：非特許文献４）。この時、変性タンパク質は一緒に濃縮されて体積が減少し、オートファジーによる分解が容易になる。ｐ６２が自己オリゴマー化を媒介するのはＰＢ１ドメインであるが、その調節メカニズムはよく知られていない。オートファゴソームに伝達された変性タンパク質－ｐ６２結合体は、オートファゴソームがリソソームと結合するにつれ、リソソームの酵素によって分解される。このようなメカニズムにより、オートファジーは損傷したタンパク質および細胞小器官の細胞内変動による細胞恒常性の維持のために重要であるが、オートファジーが低下する場合、変性タンパク質（ｍｉｓｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）の蓄積と凝固がもたらされ、これによってタンパク質異常疾患が発生したりもする（Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ，Ａ．＆ Ｋｗｏｎ，Ｙ．Ｔ．，Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｍｅｄ４７，ｅ１４７（２０１５）：非特許文献５）。本発明の核心的な技術は、タンパク質異常疾患の原因になる変性タンパク質やその凝固体を効果的に除去する方法を提供することである。このために、多様な生物学的経路に広範囲な影響を及ぼす非選択的オートファジーは活性化せず、選択的オートファジーのみ活性化することが必要である。
タンパク質異常疾患を治療するためにオートファジーを活性化する研究が活発に進められてきている。非選択的オートファジーを平常時に抑制する調節因子がｍＴＯＲであるが、ｍＴＯＲ阻害剤を用いてオートファジーを活性化する方法が最も広範囲に使用される（Ｊｕｎｇ，Ｃ．Ｈ．，Ｒｏ，Ｓ．Ｈ．，Ｃａｏ，Ｊ．，Ｏｔｔｏ，Ｎ．Ｍ．＆Ｋｉｍ，Ｄ．Ｈ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ５８４，１２８７－９５（２０１０）：非特許文献７）。具体的には、ラパマイシンを用いてＡＰＰを過発現するＡＤ動物モデルでアミロイドベータ（Ａｂ）およびタウ（ｔａｕ）を除去すると同時に認知力を増進させ（Ｃａｃｃａｍｏ，Ａ．，Ｍａｊｕｍｄｅｒ，Ｓ．，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ａ．，Ｓｔｒｏｎｇ，Ｒ．＆Ｏｄｄｏ，Ｓ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ２８５，１３１０７－２０（２０１０）：非特許文献８）、ｔａｕを過発現するＡＤ動物モデルでｔａｕを除去し（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｎａｖａｒｒｏ，Ｊ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ３９，４２３－３８（２０１０）：非特許文献９）、ＰＤマウスモデルで過発現した突然変異アルファ－シヌクレイン（α－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ）タンパク質凝固体を除去した（Ｗｅｂｂ，Ｊ．Ｌ．，Ｒａｖｉｋｕｍａｒ，Ｂ．，Ａｔｋｉｎｓ，Ｊ．，Ｓｋｅｐｐｅｒ，Ｊ．Ｎ．＆Ｒｕｂｉｎｓｚｔｅｉｎ，Ｄ．Ｃ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ２７８，２５００９－１３（２００３）：非特許文献１０）。ラパマイシン様物質のＣＣＩ－７７９を用いて前記ＨＤマウスにおいてハンチンチン凝固体を効果的に除去し、動物の行動や認知力も改善させることを確認した（Ｒａｖｉｋｕｍａｒ，Ｂ．，Ｄｕｄｅｎ，Ｒ．＆Ｒｕｂｉｎｓｚｔｅｉｎ，Ｄ．Ｃ．，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ１１，１１０７－１７（２００２）：非特許文献１１）。しかし、ｍＴＯＲがＮＦ－ｋＢなどの非常に多様な細胞内経路において非常に重要な役割を果たし、よって、タンパク質異常疾患の変性タンパク質凝固体を除去する優れた活性を示しているにもかかわらず、ｍＴＯＲを薬物ターゲットとすることが知られたこれらのオートファジー活性剤を治療剤として使用するには限界があった。
以上のように、現在、大部分のタンパク質異常疾患に対する治療剤は皆無であり、主な原因となる変性タンパク質の除去のためのユビキチンリガーゼリガンドの場合、変性タンパク質が凝集する場合は除去が困難であり、また、非選択的オートファジー活性剤として最も多く使用される化合物であるｍＴＯＲ阻害剤は、オートファジーの調節以外にも、多様な外部環境からの刺激に対して細胞内の全般的な遺伝子発現を調節する広範囲な役割を果たすため、治療剤としては不適であるという不都合があった。したがって、非選択的オートファジーの調節因子であるｍＴＯＲの活性を低下することなく、選択的オートファジーの核心調節因子であるｐ６２を活性化して変性タンパク質凝固体を除去する方法の開発が必要である。
Ｔａｓａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ２５，７１２０－３６（２００５） Ｓｒｉｒａｍ，Ｓ．Ｍ．，Ｋｉｍ，Ｂ．Ｙ．＆ Ｋｗｏｎ，Ｙ．Ｔ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ１２，７３５－４７（２０１１） Ｓｒｉｒａｍ，Ｓ．Ｍ．＆ Ｋｗｏｎ，Ｙ．Ｔ．，Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ１７，１１６４－５（２０１０） Ｊｉ，Ｃ．Ｈ．＆ Ｋｗｏｎ，Ｙ．Ｔ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌｓ ４０，４４１－４４９（２０１７） Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ，Ａ．＆ Ｋｗｏｎ，Ｙ．Ｔ．，Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｍｅｄ４７，ｅ１４７（２０１５） Ｄｉｋｉｃ，Ｉ．＆Ｅｌａｚａｒ，Ｚ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ１９，３４９－３６４（２０１８） Ｊｕｎｇ，Ｃ．Ｈ．，Ｒｏ，Ｓ．Ｈ．，Ｃａｏ，Ｊ．，Ｏｔｔｏ，Ｎ．Ｍ．＆Ｋｉｍ，Ｄ．Ｈ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ５８４，１２８７－９５（２０１０） Ｃａｃｃａｍｏ，Ａ．，Ｍａｊｕｍｄｅｒ，Ｓ．，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ａ．，Ｓｔｒｏｎｇ，Ｒ．＆Ｏｄｄｏ，Ｓ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ２８５，１３１０７－２０（２０１０） Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｎａｖａｒｒｏ，Ｊ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ３９，４２３－３８（２０１０） Ｗｅｂｂ，Ｊ．Ｌ．，Ｒａｖｉｋｕｍａｒ，Ｂ．，Ａｔｋｉｎｓ，Ｊ．，Ｓｋｅｐｐｅｒ，Ｊ．Ｎ．＆Ｒｕｂｉｎｓｚｔｅｉｎ，Ｄ．Ｃ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ２７８，２５００９－１３（２００３） Ｒａｖｉｋｕｍａｒ，Ｂ．，Ｄｕｄｅｎ，Ｒ．＆Ｒｕｂｉｎｓｚｔｅｉｎ，Ｄ．Ｃ．，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ１１，１１０７－１７（２００２）
上記の背景の下、本発明者らは、ｍＴＯＲ非依存的にオートファジーを活性化する物質を用いてタンパク質異常疾患（ｐｒｏｔｅｉｎｏｐａｔｈｙ）に対する予防および治療剤を開発するために重ねて努力した結果、ｐ６２、より詳しくは、ｐ６２のＺＺドメインと結合するリガンドがＬＣ３と結合し、オートファジーを活性化させて突然変異ハンチンチンやアルファ－シヌクレインのようなタンパク質の悪性凝固体（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ）などを効果的に除去することによって、多様なタンパク質異常疾患の予防、改善または治療に使用できることを確認して、本発明を完成した。
本発明の目的は、ｐ６２タンパク質の活性化およびオリゴマー化を誘発する新規なｐ６２リガンド化合物を提供することである。
また、本発明の目的は、前記新規化合物を用いてｐ６２およびｐ６２が結合した変性タンパク質をオートファゴソームに伝達し、最終的にリソソームに伝達して除去する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記新規化合物を用いてｐ６２タンパク質によるマクロオートファジー活性を増大させる方法を提供することである。
また、本発明の目的は、前記新規化合物を有効成分として含む変性タンパク質凝集体除去用薬学的または食品組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、前記新規化合物を有効成分として含むタンパク質異常疾患の予防、改善または治療用薬学的または食品組成物を提供することである。
上記の目的を解決するために、本発明は、ｐ６２タンパク質のリガンドとして作用する新規な化合物を提供する。好ましくは、本発明による新規なｐ６２リガンドは、ｐ６２タンパク質のＺＺドメインと結合する。
また、本発明は、ｐ６２タンパク質のＺＺドメインと結合するリガンドを有効成分として含有する、神経変性疾患のようなタンパク質異常疾患の予防または治療用薬学的組成物、またはタンパク質異常疾患の予防または改善用健康機能食品を提供する。
また、本発明は、ｐ６２のＺＺドメインと結合するリガンドを細胞またはｐ６２タンパク質に処理する段階を含む、（１）ｐ６２オリゴマー化および構造的活性化を誘導する方法、（２）ｐ６２のＬＣ３との結合を増大させる方法、（３）ｐ６２のオートファゴソーム（ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ）への伝達を増大させる方法、（４）オートファジーを活性化する方法、および（５）変性タンパク質凝固体を除去する方法を提供する。
本発明では、変性タンパク質凝固体を直接オートファゴソームに伝達するｐ６２を活性化することによって、退行性脳疾患の原因因子である変性タンパク質凝固体を除去する技術を提供する。
本発明において、核心的な技術は、ｐ６２とオートファジーを同時に活性化することによって、退行性脳疾患の原因となる変性タンパク質凝固体を効果的に除去することである。
本発明の薬物作用機序および核心的な技術は図１にまとめられている。
具体的には、図１に示されているように、突然変異ハンチンチンやアルファ－シヌクレインのようなタンパク質異常疾患の主な病因タンパク質は、水に溶けない変性体（ｍｉｓｆｏｌｄｅｄ）に変換された後、互いに凝り固まってオリゴマー形態の凝固体に成長する。これらの変性体は、神経細胞において細胞毒性物質として作用しながらさらに成長して、大きなオリゴマーや繊維質（ｆｉｂｒｉｌｌａｒ）凝固体に成長した後、窮極的にインクルージョン（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）ボディが形成される。前記過程で、ＢｉＰなどの小胞体シャペロン（１）がＡＴＥ１ Ｒ－トランスフェラーゼ（Ｒ－ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）によるＮ－末端アルギニン化（２）によりＮｔ－Ａｒｇを多量作り出し、以降、アルギニン化されたＢｉＰ（Ｒ－ＢｉＰ）は細胞質に出て変性したハンチンチンやアルファ－シヌクレインと結合する（３）。Ｒ－ＢｉＰのＮｔ－Ａｒｇは、リガンドとしてｐ６２のＺＺドメインに結合する。前記結合によって、平常時には閉じられている不活性形態のｐ６２が開かれた形態に変わり構造的な活性化が誘導されることによって（４）、ＰＢ１およびＬＣ３－結合ドメインが露出する。この活性化によって、ｐ６２のジスルフィドボンド（ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ ｂｏｎｄ）によるオリゴマーおよび高分子量凝集体が形成され（５）、オートファゴソーム標識子のＬＣ３と結合が増加することによって、最終的にオートリソソームに伝達される（６）。追加的に、Ｎ－末端アルギニンと結合したｐ６２は小胞体膜に移動して、ＰＩ３Ｐで媒介されるオートファゴソーム形成（ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）を活性化（７）させることによって、細胞内オートファジーを増加させる（８）。
ｐ６２は、本発明者らが提案したオートファジー活性剤の革新的な新薬（ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｃｌａｓｓ）ターゲットである（図１、８）。また、ｐ６２をオートファジー活性剤の開発や退行性脳疾患などのような変形蛋白疾患に凝固体除去のための薬物ターゲットとして研究した例は皆無である。
オートファジーは、細胞内に不要であったり機能を全うした細胞構成成分を分解したり再利用するのに作用するメカニズムであって、栄養素やエネルギー欠乏などの状態では、エネルギーあるいは生合成過程に用いる代謝産物の生産のために作用できる。オートファジーの機序は、大きく、マクロオートファジー（ｍａｃｒｏａｕｔｏｐｈａｇｙ）、マイクロオートファジー（ｍｉｃｒｏａｕｔｏｐｈａｇｙ）とシャペロン媒介オートファジー（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｕｔｏｐｈａｇｙ）に分けられ、どのような目的のために細胞内基質を分解するかによって、非選択的オートファジー（ｂｕｌｋ ａｕｔｏｐｈａｇｙ）と選択的オートファジー（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｕｔｏｐｈａｇｙ）に分けられる。このうち、選択的オートファジーとシャペロン媒介オートファジーは、細胞内機能異常小器官や不要なタンパク質の選択的分解を起こす。選択的オートファジーを誘導することで、悪性タンパク質の蓄積および機能不能小器官ベースの疾患に対する新規治療法の開発が、現在、新たなパラダイムを構築している状況である。
ｐ６２タンパク質は、選択的オートファジー機序において媒介物であるオートファゴソームの形成開始と内容物の伝達に重要である。本発明による新規ｐ６２リガンドの有意なｐ６２活性化は、ｐ６２の自己オリゴマー化を誘発することが観察された。また、このような自己オリゴマー化によるｐ６２のオートファゴソームターゲッティングが増加することからみて、本発明による新規ｐ６２リガンドがｐ６２タンパク質を細胞内オートファジーによるターゲッティングおよび分解を誘導できるとの証拠である。このような結果は、本発明による新規ｐ６２リガンド化合物が既存の抗蛋白体疾患薬物に対するより効果的または補充的な代案として活用できることを意味する。
プロタック（ＰＲＯＴＡＣ－ＰＲＯｔｅｏｌｙｓｉｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｃｈｉｍｅｒａ）は、ターゲットタンパク質を認識するリガンドとＥ３ユビキチン酵素を認識するリガンドとの化合物キメラである。現存する疾患治療剤のパラダイムはタンパク質酵素の抑制であるので、治療剤のターゲットが不可能なタンパク質に対する新規治療剤の開発が非常に重要な状況である。その観点から、プロタックは、既存の酵素抑制方式でターゲッティングが不可能なタンパク質のユビキチン－プロテアソームシステム下での選択的な分解を可能にすることで魅力的な新規治療剤の開発方法である。しかし、今のところ、プロタックに関する研究は、Ｅ３ユビキチン酵素を認識するリガンドだけを活用することでユビキチン－プロテアソームシステムのみに制限されており、よって、先に言及したプロテアソームシステムにおける変性タンパク質のフォールディングに関する問題点を有している。しかし、本発明による新規ｐ６２リガンドは、細胞内オートファジーを誘発できるだけでなく、ｐ６２と相互作用するカーゴ基質（ｃａｒｇｏ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）タンパク質のオートファゴソーム標的化（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ）を誘導可能で、既存の酵素抑制方式で標的化が不可能なタンパク質のオートファジー機序下での選択的な分解を可能にする新規治療剤を提供することができる。
本発明による新規化合物は、ｐ６２タンパク質のＺＺドメインと結合するリガンドとして作用して、ｐ６２のオートファゴソームへの伝達を増大させ、オートファジーを活性化させて変性タンパク質凝固体を除去することから、多様なタンパク質異常疾患の予防、改善および治療剤としての有用性を有する。
図１は、Ｎ－末端法則によってアルギニン化されたタンパク質がｐ６２ ＺＺドメインに結合して、細胞内オートファジー活性によりタンパク質などの細胞内物質を分解することを示す模式図である。 図２は、免疫ブロッティング法を利用して、本発明によるｐ６２リガンド化合物（ＹＯＫ－１１０４、ＹＯＫ－２２０４、ＹＯＫ－３３０４、ＹＯＫ－１２０４、ＹＯＫ－４４０４、ＹＯＫ－１１０７、ＹＯＫ－１１０９、ＹＯＫ－２２０７、ＹＯＫ－２２０９、ＹＴ－４－１、ＹＴ－４－２、ＹＴ－６－１、ＹＴ－６－２、ＹＴ－６－７、ＹＴ－６－８、ＹＴ－９－１およびＹＴ－９－２）がｐ６２タンパク質のオリゴマー化活性を増加させる効果を示す結果である。 図３は、免疫ブロッティング法を利用して、本発明によるｐ６２リガンド化合物（ＹＯＫ－１１０７、ＹＯＫ－４４０４、３３０１、３３０２、ＹＯＫ－１１０４）がオートファジー活性を増大させる効能を示す結果である。 図４は、免疫ブロッティング法を利用して、本発明によるｐ６２リガンド化合物（ＹＯＫ－１１０６、ＹＯＫ－１１０７、ＹＯＫ－１２０４、ＹＯＫ－１３０４、ＹＯＫ－２２０４、ＹＯＫ－４４０４）がオートファジー活性を増大させる効能を示す結果である。 図５は、免疫ブロッティング法を利用して、対照群化合物（１１０１、１１０２、１１０３、１２０１、１２０２、１２０３、１３０１、１３０２、ＹＴＫ－１１０５－１、４４０２、１４０１、１４０２、２２０１、２２０２）がオートファジー活性を増大させないことを示す結果である。 図６Ａおよび６Ｂは、免疫蛍光染色法を利用して、本発明によるｐ６２リガンド化合物（ＹＯＫ－１１０６、ＹＯＫ－１２０４、ＹＯＫ－１５０４、ＹＯＫ－２２０４、ＹＯＫ－３３０４、ＹＯＫ－４４０４）がｐ６２タンパク質を活性化およびオリゴマー化させた後、オートファゴソームに伝達させ、同時にオートファジー活性を増大させる効能を示すかを確認した結果である。 図６Ａおよび６Ｂは、免疫蛍光染色法を利用して、本発明によるｐ６２リガンド化合物（ＹＯＫ－１１０６、ＹＯＫ－１２０４、ＹＯＫ－１５０４、ＹＯＫ－２２０４、ＹＯＫ－３３０４、ＹＯＫ－４４０４）がｐ６２タンパク質を活性化およびオリゴマー化させた後、オートファゴソームに伝達させ、同時にオートファジー活性を増大させる効能を示すかを確認した結果である。 図７は、免疫蛍光染色法を利用して、対照群化合物（ＹＯＫ－Ａ－１１０４、ＹＯＫ－Ｇ－１１０４、ＹＴＫ－１００５、ＹＴＫ－１１０５－１）がｐ６２タンパク質を活性化およびオリゴマー化させた後、オートファゴソームに伝達させ、同時にオートファジー活性を増大させる効能を示すかを確認した結果である。 図８Ａ、８Ｂおよび９Ａ、９Ｂは、免疫蛍光染色法を利用して、ターゲットタンパク質のオートファジー伝達効能を示す結果である。化合物を処理した後、漸増的にターゲットタンパク質のマーカーであるＦＫ２（図８Ａ、８Ｂ）やＨｕｎｔｉｎｇｔｉｎＱ１０３－ＧＦＰ（図９Ａ、９Ｂ）がｐ６２タンパク質と細胞内斑点と共存性増加することを示す結果である。 図８Ａ、８Ｂおよび９Ａ、９Ｂは、免疫蛍光染色法を利用して、ターゲットタンパク質のオートファジー伝達効能を示す結果である。化合物を処理した後、漸増的にターゲットタンパク質のマーカーであるＦＫ２（図８Ａ、８Ｂ）やＨｕｎｔｉｎｇｔｉｎＱ１０３－ＧＦＰ（図９Ａ、９Ｂ）がｐ６２タンパク質と細胞内斑点と共存性増加することを示す結果である。 図８Ａ、８Ｂおよび９Ａ、９Ｂは、免疫蛍光染色法を利用して、ターゲットタンパク質のオートファジー伝達効能を示す結果である。化合物を処理した後、漸増的にターゲットタンパク質のマーカーであるＦＫ２（図８Ａ、８Ｂ）やＨｕｎｔｉｎｇｔｉｎＱ１０３－ＧＦＰ（図９Ａ、９Ｂ）がｐ６２タンパク質と細胞内斑点と共存性増加することを示す結果である。 図８Ａ、８Ｂおよび９Ａ、９Ｂは、免疫蛍光染色法を利用して、ターゲットタンパク質のオートファジー伝達効能を示す結果である。化合物を処理した後、漸増的にターゲットタンパク質のマーカーであるＦＫ２（図８Ａ、８Ｂ）やＨｕｎｔｉｎｇｔｉｎＱ１０３－ＧＦＰ（図９Ａ、９Ｂ）がｐ６２タンパク質と細胞内斑点と共存性増加することを示す結果である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書で使用される各基の定義について詳しく説明する。明示しない限り、各基は下記の定義を有する。
本明細書において、「ハロゲン」の例は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
本明細書において、「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の脂肪族飽和炭化水素基を意味し、好ましくは、炭素数１～６のアルキル、さらに好ましくは、炭素数１～４のアルキルであってもよい。このようなアルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、タート－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチルおよび２－エチルブチルを含む。
一つの態様として、本発明は、下記の化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグに関する：
Figure 0007224685000001
 前記化学式１において、
ＷはＣ６－Ｃ１０アリールであり；
Ｌは－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－ＣＨ（ＯＨ）－であり、ただし、前記－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－ＣＨ（ＯＨ）－中のＯがベンゼン環に結合し、この時、ｎ１は１～４の整数であり；
ｍは０～２の整数であり；
ＲａはＲ１または－ＯＲ１であり、
この時、Ｒ１は水素、または－（ＣＨ２）ｎ２－Ｒ’１であり、
Ｒ’１は非置換であるか；またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１－４アルキル）アミノ、またはジ（Ｃ１－４アルキル）アミノで置換されたフェニルであり、
ｎ２は１～６の整数であり；
Ｒｂは－ＯＲ２であり、
この時、Ｒ２はＨ、または－（ＣＨ２）ｎ３－Ｒ’２であり、
Ｒ’２は非置換であるか；またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１－４アルキル）アミノ、またはジ（Ｃ１－４アルキル）アミノで置換されたフェニルであり、
ｎ３は１～６の整数であり；
Ｒｃは－（ＣＨ２）ｎ４－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ４－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、－ＣＨ（Ｒ３）－ＣＯＯ－Ｒ４、または－ＣＨ（ＣＯＯ－Ｒ４）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎ４－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ４－ＯＲ４、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ４－ＯＲ４、－ＣＯ（ＣＨ２）ｎ５－ＯＲ４、－（ＣＨ２）ｎ５－ＣＨ（ＮＨ２）－ＣＯＯＲ４、－（ＣＨ２）ｎ５－ＣＯＮＨＲ４であり、
ｎ４は２～４の整数であり、
ｎ５は１～４の整数であり、
Ｒ３は水素、またはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ４は水素、またはＣ１－４アルキルである。
好ましくは、前記Ｗはフェニルであってもよい。
好ましくは、前記ｎ１は１または２であってもよい。
好ましくは、前記Ｒａは水素、または－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２－Ｒ’１であってもよい。
好ましくは、前記Ｒ’１は非置換であるか；またはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノまたはジメチルアミノで置換されたフェニルであってもよい。
好ましくは、前記ｎ２は１～４の整数であってもよい。
好ましくは、前記Ｒｂはヒドロキシ、または－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ３－Ｒ’２であってもよい。
好ましくは、前記Ｒ’２は非置換であるか；またはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノまたはジメチルアミノで置換されたフェニルであってもよい。
好ましくは、前記ｎ３は１～４の整数であってもよい。
好ましくは、前記Ｒｃは－（ＣＨ２）ｎ４－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ４－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、メチル、エチルまたはイソプロピルであってもよい。
好ましくは、前記ｎ４は２～３の整数であってもよい。
好ましくは、前記ｎ５は１～３の整数であってもよい。好ましくは、前記Ｒ４は水素、またはメチルであってもよい。
具体的には、前記化学式１で表される化合物の代表例は下記の通りである：
１）（Ｒ）－１－（３，４－（ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－１１０６）；
２）（Ｒ）－１－（３，４－（ビス（（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－６－１）；
３）（Ｒ）－１－（３－（（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－６－２）；
４）（Ｒ）－１－（３－（（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－６－７）；
５）（Ｒ）－１－（３－（（４－フルオロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－６－８）；
６）（Ｒ）－１－（２－（（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）グアニジン（ＹＯＫ－１１０９）；
７）（Ｒ）－１－（２－（（３－（３，４－ジフェネトキシフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）グアニジン（ＹＯＫ－２２０９）；
８）（Ｒ）－１－（２－（（３－（３，４－ビス（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）グアニジン（ＹＴ－９－１）；
９）（Ｒ）－１－（２－（（３－（３，４－ビス（４－フルオロベンジル）オキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）グアニジン（ＹＴ－９－２）；
１０）（Ｒ）－１－（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）グアニジン（ＹＯＫ－１１０７）；
１１）（Ｒ）－１－（３－（３，４－ジフェネトキシフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）グアニジン（ＹＯＫ－２２０７）；
１２）（Ｒ）－１－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－１１０４）；
１３）（Ｒ）－１－（３，４－ジフェネトキシフェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－２２０４）；
１４）（Ｒ）－１－（３，４－ビス（３－フェニルプロポキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－３３０４）；
１５）（Ｒ）－１－（３，４－ビス（４－フェニルブトキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－４４０４）；
１６）（Ｒ）－１－（４－（ベンジルオキシ）－３－フェネトキシフェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－１２０４）；
１７）（Ｒ）－１－（４－（ベンジルオキシ）－３－（３－フェニルプロポキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－１３０４）；
１８）（Ｒ）－１－（３，４－ビス（（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－４－１）；および、
１９）（Ｒ）－１－（３，４－ビス（（４－フルオロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－４－２）。
一方、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で存在し得る。前記塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。本発明の用語「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に比較的非毒性であり無害な有効作用を有する濃度として、この塩に起因した副作用が化学式１～３で表される化合物の有利な効能を低下させない前記化合物の任意のすべての有機または無機付加塩を意味する。
酸付加塩は、通常の方法、例えば、化合物を過剰の酸水溶液に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて沈殿させて製造する。同モル量の化合物および水中の酸またはアルコール（例、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、次いで、前記混合物を蒸発させて乾燥させるか、または析出した塩を吸引ろ過させることができる。
この時、遊離酸としては、有機酸と無機酸を使用することができ、無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、酒石酸などを使用することができ、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｌｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ）などを使用することができ、これらに限定されない。
また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過剰のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩をろ過した後、ろ液を蒸発、乾燥させて得る。この時、金属塩としては、特に、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩を製造することが製薬上適合するが、これらに限定されるものではない。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例、硝酸銀）と反応させて得ることができる。
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、別途に指示されない限り、前記化学式１の化合物に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。例えば、薬学的に許容可能な塩としては、ヒドロキシ基のナトリウム、カルシウムおよびカリウム塩などが含まれ、アミノ基のその他薬学的に許容可能な塩としては、ヒドロ臭化物、硫酸塩、水素硫酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、二水素リン酸塩、アセテート、スクシネート、シトレート、タートレート、ラクテート、マンデレート、メタンスルホネート（メシレート）およびｐ－トルエンスルホネート（トシレート）塩などがあり、当業界で知られた塩の製造方法により製造できる。
本発明の化学式１の化合物の塩としては、薬学的に許容可能な塩として、化学式１の化合物と同等の薬理活性を示す、例えば、ｐ６２のリガンドで細胞内神経変性疾患および腫瘍関連タンパク質のオートファジーによる分解を誘導し、神経変性疾患を予防または治療できる化学式１の化合物の塩であれば制限なくすべて使用可能である。
また、本発明による前記化学式１で表される化合物は、その薬学的に許容可能な塩だけでなく、これから製造できる可能な水和物などの溶媒和物および可能なすべての立体異性体を制限なく含む。鏡像異性体形態および部分立体異性体形態を含む、本発明のすべての立体異性体（例えば、多様な置換体において非対称炭素に起因して存在し得るもの）が本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物の個別的な立体異性体は、例えば、実質的に異なる異性体がなかったり（例えば、特定の活性を有する純粋または実質的に純粋な光学異性体として）、あるいは例えば、ラセミ体としてまたはすべての他の、または他の選択された立体異性体と混合できる。本発明の化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告によって定義されたＳまたはＲ構造を有することができる。ラセミ形態は、キラルカラムクロマトグラフィーによる分離または部分立体異性体誘導体の分離または結晶化、分別形状結晶化のような物理的方法によって分析できる。個別的な光学異性体は、これに限定されるものではないが、光学的に活性である酸との塩形成に続いて、結晶化を含む任意の適した方法によってラセミ体から得ることができる。
前記化学式１で表される化合物の溶媒和物および立体異性体は、当業界で公知の方法を用いて化学式１で表される化合物から製造することができる。
さらに、本発明による前記化学式１で表される化合物は、結晶形態または非結晶形態に製造可能であり、結晶形態に製造される場合、任意に水和または溶媒和されてもよい。本発明では、前記化学式１で表される化合物の化学量論的水和物だけでなく、多様な量の水を含有する化合物が含まれる。本発明による前記化学式１で表される化合物の溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物のすべてを含む。
本発明による化学式１の化合物は、下記の例示的な方法である反応式１～５のような方法で製造可能であり、具体的な一例は、以下、実施例に記載された反応式の通りである。
Figure 0007224685000002
Figure 0007224685000003
Figure 0007224685000004
Figure 0007224685000005
Figure 0007224685000006
本発明の製造方法は、前記反応式に使用される反応物として、市販の化合物を購入してそのまま使用するか、当業界で公知の１つ以上の反応をそのまままたは適切に変更して行うことによって合成して使用することができる。例えば、骨格構造に含まれている反応性官能基および／またはヘテロ元素の存在、種類および／または位置を考慮して１つ以上の反応を一連の順序で行って合成することができるが、これに限定されない。
本発明による化学式１の化合物は、ｐ６２のＺＺドメインと結合するリガンドとして作用して、ｐ６２の機能を活性化させることを特徴とする。このようなｐ６２の機能を活性化することによって、本発明による化学式１の化合物はオートファジーを活性化させることができる。
したがって、他の態様として、本発明は、化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを含むオートファジー活性用薬学的組成物を提供する。
本発明による化学式１の化合物は、オートファジーの活性化作用によって変性タンパク質の凝集に関連づけられた疾患に関連する凝集タンパク質を除去することができる。同時に、前記化学式１の化合物は、ｐ６２リガンドとしてｐ６２ ＺＺドメインに結合して、ｐ６２タンパク質のＰＢ１ドメインおよびＬＩＲドメインを活性化させてｐ６２のオリゴ化および凝集体を誘導し、ｐ６２凝集体の誘導によるオートファゴソーム（ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ）形成を増大させることを特徴とする。前記過程により変性タンパク質凝固体が円滑に除去される（図１参照）。このようなタンパク質は、タンパク質異常疾患の主要タンパク質であってもよく、より好ましくは、プリオンタンパク質、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、アルファ－シヌクレイン（ａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ）、スーパーオキシドディスムターゼ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ１）、タウ（ｔａｕ）、免疫グロブリン、アミロイド－Ａ、トランスサイレチン、ベータ２－マイクログロブリン、シスタチンＣ、アポリポタンパク質（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅ）Ａ１、ＴＤＰ－４３、島アミロイドポリペプチド（ｉｓｌｅｔ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）、ＡＮＦ、ゲルゾリン（ｇｅｌｓｏｌｉｎ）、インスリン、リゾチーム、フィブリノゲン、ハンチンチン（ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ）、アルファ－１－アンチトリプシンＺ、クリスタリン（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎ）、ｃ９オープンリーディングフレーム７２（ｃ９ｏｒｆ７２）、グリア原線維酸性タンパク質（ｇｌｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ａｃｉｄｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）、嚢胞性線維症膜通過伝導率制御タンパク質（ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）、ロドプシン（ｒｈｏｄｏｐｓｉｎ）およびアタキシンと、Ｐｏｌｙ－Ｑ延伸を有するその他タンパク質からなる群より選択される１種以上のものであってもよい。
したがって、さらに他の態様として、本発明は、前記化学式１のｐ６２リガンド化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを含む変形蛋白疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
本発明により、用語「凝集（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）」は、複合体内に炭水化物、核酸および脂質のような追加的な生体分子の統合と伴うことができる、典型的に１つ以上のタンパク質のオリゴマーまたは多量体複合体の形成を示す。当該凝集されたタンパク質は、特定の組織、より好ましくは、神経組織または脳組織に沈着物を形成し得る。凝集の程度は当該疾患に依存する。
ここで使用された用語「タンパク質異常疾患」または「タンパク質の凝集に関連する疾患」は、凝集されたタンパク質の存在を特徴とする疾患を意味するもので、例えば、神経変性疾患、抗アルファ１アンチトリプシン欠乏症、角膜症、色素性網膜炎、タイプ２糖尿病、嚢胞性線維症などを意味するが、これに限定されるものではない。
前記神経変性疾患は、ライム病（Ｌｙｍｅ ｂｏｒｒｅｌｉｏｓｉｓ）、致死性家族性不眠症（Ｆａｔａｌ ｆａｍｉｌｉａｌ ｉｎｓｏｍｎｉａ）、クロイツフェルト－ヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ－Ｊａｋｏｂ Ｄｉｓｅａｓｅ；ＣＪＤ）、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ＭＳ）、痴呆（ｄｅｍｅｎｔｉａ）、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、てんかん（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、ハンチントン病（ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、ピック病（Ｐｉｃｋｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、ＡＬＳ）脊髄小脳失調症、その他ポリ－Ｑ疾患、遺伝性脳アミロイド血管病症、家族性アミロイド多発神経病症、１次全身アミロイド症（ＡＬアミロイド症）、反応性全身アミロイド症（ＡＡアミロイド症）、注射－局所化アミロイド症、ベータ－２マイクログロブリンアミロイド症、遺伝性非－神経病アミロイド症、アレキサンダー症およびフィンランド遺伝性全身アミロイド症からなる群より選択されることが好ましい。
本発明の薬学的組成物の投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食事、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などによってその範囲が多様であり得るが、有効投与量は、通常、成人（６０ｋｇ）の場合、約１ｎｇ～１０ｍｇ／日、特に約１ｇ～１ｍｇ／日である。投与量は様々な条件に応じて変動可能なため、前記投与量に加減があり得ることは当業者にとって自明であり、よって、前記投与量はいかなる面でも本発明の範囲を限定するものではない。投与回数は、所望の範囲内で１日に１回、または数回に分けて投与可能であり、投与期間も特に限定されない。
本発明の用語「治療」とは、本発明の薬学的組成物の投与で変性タンパク質の凝固に関連する多様な疾患、例えば、タンパク質異常疾患が好転または有利に変更されるすべての行為を意味する。
上記したように、本発明の化合物は、（１）ｐ６２オリゴマー化および構造的活性化を誘導して、（２）ｐ６２のＬＣ３との結合を増大させ、（３）ｐ６２のオートファゴソーム（ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ）への伝達を増大させて、（４）オートファジーを活性化し、最終的に（５）変性タンパク質凝固体を除去する効果を示すので、これを有効成分として含む薬学的組成物は、多様な変性タンパク質の凝集に関連する疾患の予防、改善または治療に使用できる。
例えば、本発明の組成物は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を追加的に含むことができ、それぞれの使用目的に合わせて、通常の方法により、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、エマルジョン、シロップ、エアゾールなどの経口剤形、滅菌注射溶液の注射剤などの多様な形態に剤形化して使用することができ、経口投与するか、静脈内、腹腔内、皮下、直腸、局所投与などを含む多様な経路により投与可能である。このような組成物に含まれる好適な担体、賦形剤または希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアガム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレートおよび鉱物油などが挙げられる。また、本発明の組成物は、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などを追加的に含んでもよい。
経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、前記組成物に少なくとも１つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどを混合して剤形化する。また、単純な賦形剤のほか、マグネシウムステアレート、タルクのような潤滑剤が使用できる。
経口用液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが例示され、よく使用される単純希釈剤である水、液体パラフィンのほか、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれる。
非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液剤、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレートのような注射可能なエステルなどが使用できる。坐剤の基材としては、ウィテップゾール、マクロゴール、トゥイーン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが使用できる。一方、注射剤には、溶解剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、防腐剤などのような従来の添加剤が含まれる。
前記剤形は、通常の混合、顆粒化またはコーティング方法によって製造可能であり、活性成分を医学的治療、具体的には、変性タンパク質の凝集に関連する疾患の予防、改善または治療に有効な量で含む。
この時、本発明の組成物は、薬学的に有効な量で投与する。本発明の用語「薬学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的な恩恵／危険の比率で、疾患を治療するのに十分で副作用を起こさない程度の量を意味し、有効用量の水準は、患者の健康状態、疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与方法、投与時間、投与経路および排出比率、治療期間、配合または同時使用される薬物を含む要素およびその他医学分野でよく知られた要素に応じて決定可能である。本発明の組成物は、個別治療剤として投与するか、他の治療剤と併用して投与され、従来の治療剤と順次にまたは同時に投与されてもよいし、単一または多重投与されてもよい。前記要素をすべて考慮して副作用なしに最小限の量で最大効果が得られる量を投与することが重要であり、これは当業者によって容易に決定可能である。
例えば、投与経路、疾病の重症度、性別、体重、年齢などに応じて増減できるため、前記投与量がいかなる方法でも本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の化合物の好ましい投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路および期間に応じて異なるが、当業者によって適宜選択可能である。
さらに他の態様として、本発明は、前記本発明の薬学的組成物をこれを必要とする個体に投与する段階を含む、変性タンパク質の凝集に関連する疾患を予防、改善または治療する方法を提供する。
本発明の用語「個体」とは、変性タンパク質の凝集に関連する疾患が発病したヒトを含むサル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ネズミ、ウサギまたはギニアピッグを含むすべての動物を意味し、本発明の薬学的組成物を個体に投与することによって、変性タンパク質の凝集に関連する疾患を効果的に予防、改善または治療することができる。また、本発明の薬学的組成物は、ｐ６２リガンドとして作用してオートファジーを活性化し、このようなオートファジー活性化によって変性タンパク質の凝集体を除去して当該凝集タンパク質に関連する疾患の予防または治療効果を示すため、既存の治療剤と並行して投与することによってシナジー的な効果を示すことができる。
本発明の用語「投与」とは、任意の適切な方法で患者に所定の物質を提供することを意味し、本発明の組成物の投与経路は、目的の組織に到達できる限り、いかなる一般的な経路を通して投与可能である。腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻内投与、肺内投与、直腸内投与できるが、これに限定されない。また、本発明の薬学的組成物は、活性物質が標的細胞に移動できる任意の装置によって投与されてもよい。好ましい投与方式および製剤は、静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などである。注射剤は、生理食塩液、リンゲル液などの水性溶剤、植物油、高級脂肪酸エステル（例、オレイン酸エチルなど）、アルコール類（例、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリンなど）などの非水性溶剤などを用いて製造することができ、変質防止のための安定化剤（例、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＢＨＡ、トコフェロール、ＥＤＴＡなど）、乳化剤、ｐＨ調節のための緩衝剤、微生物の発育を阻止するための保存剤（例、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、ベンジルアルコールなど）などの薬学的担体を含むことができる。
さらに他の態様として、本発明は、化学式１のｐ６２リガンド化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを含む変形蛋白疾患の予防または改善用食品組成物を提供する。前記食品用組成物は、健康機能食品としてそれ自体で剤形化を経て使用されるか、健康機能食品の添加物として他の健康機能食品に含まれる。健康機能食品とは、疾病の予防または改善、生体防御、免疫、病後の回復、老化抑制などの生体調節機能を有する食品をいうもので、長期的に服用した時、人体に無害でなければならない。有効成分の混合量は、使用目的（予防、健康または治療的処置）に応じて適宜決定可能である。
前記食品の種類には特別な制限はない。前記物質を添加可能な食品の例としては、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディー類、スナック類、菓子類、ピザ、ラーメン、その他麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲料水、お茶、ドリンク剤、アルコール飲料およびビタミン複合剤などがあり、通常の意味での健康機能食品をすべて含む。
本発明の食品用組成物は、食品または食品添加物の製造に使用される通常の成分、具体的には、香味剤；天然炭水化物として、ブドウ糖、果糖のようなモノサッカライド、マルトース、スクロースのようなジサッカライド、およびデキストリン、シクロデキストリンのような天然甘味剤や、サッカリン、アスパルテームのような合成甘味剤；栄養剤；ビタミン；電解質；着色剤；有機酸；保護性コロイド増粘剤；ｐＨ調整剤；安定化剤；防腐剤；グリセリン；アルコール；炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含むことができる。
本発明の具体的な実施例では、化学式１で表される新規なｐ６２リガンドの実施例１～１９の化合物を新たに合成した。また、本発明による新規なｐ６２リガンド化合物が培養された細胞で自食現象を増加させることができるかを評価するために、免疫ブロッティング法により、子宮頸癌患者由来の細胞株であるＨｅｌａ細胞株に、本発明による新規なｐ６２リガンド化合物を処理して培養した後、培養細胞内でのオートファジー活性を確認した。その結果、本発明によるｐ６２リガンド化合物を処理した時間に応じて漸増的にオートファジー活性の標識子であるＬＣ３の水準が増加することを確認して、本発明によるｐ６２リガンド化合物は、ｐ６２タンパク質を活性化およびオリゴマー化させてオートファゴソームに伝達させると同時に、オートファジー活性を増大させて変性タンパク質の凝集体を効果的に除去することを確認した。
以下の実施例を通じて本発明をより詳しく説明する。これらの実施例は本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。
下記表１の化合物を以下の実施例１～実施例１９による方法により製造した。
Figure 0007224685000007
本発明の化合物を合成するための出発物質の場合、多様な合成法が知られており、前記出発物質が市販されている場合は供給先から購入して使用可能である。試薬供給先としては、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｗａｋｏ、Ｋａｎｔｏ、Ｆｌｕｏｒｃｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ、Ａｌｆａ、Ｆｌｕｋａなどの会社があるが、これに限定されるものではない。
本発明の化合物は、下記の一般的な方法および過程を用いて簡単に利用可能な出発物質から製造できる。典型的なまたは好ましい工程条件（つまり、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力）などとしては、別途に言及しない限り、他の工程条件も使用可能である。最適な反応状態は、使用された特定の反応物または溶媒に応じて変化できるが、その状態は通常の最適化過程によって本技術分野における熟練者によって決定可能である。
以下、前記実施例１～実施例１９の製造方法について記述する。
（製造例１）下記の反応式１に開示された方法により、実施例１、２、３、１２、１３、１４、１５、１８および１９の化合物を合成した。
Figure 0007224685000008
実施例１：（Ｒ）－１－（３，４－（ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－１１０６）の製造
（段階１）３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノール（１１０２）の製造
ジクロロメタン（１５ｍｌ）を３，４－ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１１０１、１．００ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１当量）に入れて溶解した後、ｍＣＰＢＡ（０．７８ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応物に入れて、室温で４時間撹拌する。反応物にエチルアセテートを入れて希釈した後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を入れて洗った後、有機層を分液する。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗った後、無水硫酸ナトリウムで脱水して減圧ろ過する。ろ過した溶液を濃縮した後、再びメタノール（１０ｍｌ）に溶解した後、６Ｎ ＮａＯＨを入れて、３０分間室温で撹拌する。反応物に４Ｎ ＨＣｌ溶液を入れた後、３０分間さらに撹拌する。反応物にエチルアセテート（５０ｍｌ）を入れて希釈した後、塩水で洗い落とし、次いで、無水硫酸ナトリウムを入れて脱水および減圧ろ過する。ろ過した溶液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／エチルアセテートの比率＝７／３）で精製して、３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノール（１１０２、０．８７ｇ、収率９０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．２５－７．４２（ｍ，１０Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０ ａｎｄ ９．０ Ｈｚ），５．０８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．５５（ｓ，１Ｈ）;ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（段階２）Ｒ－２－（（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）オキシラン（１１０３）の製造
３，４－ジベンジルオキシフェノール（１１０２、３０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に希釈した後、ＫＯＨ水溶液（ＫＯＨ６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１ｍｌ）と（Ｒ）－２－（クロロメチル）オキシラン（４１０ｕｌ、５．０ｍｍｏｌ）を順次に添加する。反応物を室温で５時間撹拌した後、有機溶媒を減圧して除去する。濃縮された反応物を再びエチルアセテートで希釈した後、水で洗い、次いで、塩水で洗った後、抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧ろ過する。ろ過した有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なＲ－２－（（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）オキシラン（１１０３、２９７ｍｇ、収率８２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（段階３）Ｒ－２－（（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）オキシラン（１１０３、９ｍｇ、２５ｎｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍｌ）で希釈した後、２－アミノエタン－１－オール（７．６μＬ、１２５ｎｍｏｌ）を添加し、４時間室温で撹拌する。ＴＬＣで反応を確認した後、反応溶媒を減圧濃縮し、濃縮された反応物に水を入れてジクロロメタン（（３×５ｍＬ）で抽出する。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧ろ過する。ろ過した有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製して、（Ｒ）－１－（３，４－（ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－１１０６、９．０ｍｇ、収率８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：Δ７．４２－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，８Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０ ａｎd ９．０Ｈｚ），５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．３５－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６ ａｎｄ ９．９Ｈｚ），３．８９－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．３４（Ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．９３（ｂｒＳ，２Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４２４.６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：（Ｒ）－１－（３，４－（ビス（（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－６－１）の製造
３，４－ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１１０１）の代わりに３，４－ビス（（４－クロロベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（１１０１－１）を出発物質として用いて、実施例１９の製造方法と同様の過程により、（Ｒ）－１－（３，４－（ビス（（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－６－１）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．５９（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，３Ｈ），４．５０（Ｂ，１Ｈ），４．８５（Ｂ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ａｎｄ ２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，７．４２（ｓ，４Ｈ），７．４５（ｓ，４Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋４９３．９０ Ｆｏｕｎｄ ４９２．３９
実施例３：（Ｒ）－１－（３，４－（ビス（（４－フルオロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－６－２）の製造
３，４－ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１１０１）の代わりに３，４－ビス（（４－フルオロベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（１１０１－２）を出発物質として用いて、実施例１９の製造方法と同様の過程により、（Ｒ）－１－（３，４－（ビス（（４－フルオロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－６－２）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．８２（ｍ，４Ｈ），３.６９（Ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．０ Ｆｏｕｎｄ ４５９．４９。
実施例１２：（Ｒ）－１－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－１１０４）の製造
実施例１の製造段階３において、２－アミノエタン－１－オールの代わりにイソプロピルアミンを用いて、（Ｒ）－１－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－１１０４）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．１２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），２．８１（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ ３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１０Ｈ；ＥＳＩ－ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ/ｚ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３１ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．４２ Ｆｏｕｎｄ ４２１．５４。
実施例１３：（Ｒ）－１－（３，４－ジフェネトキシフェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－２２０４）の製造
実施例１の製造方法のうち、段階１における３，４－ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１１０１）の代わりに３，４－ジフェネトキシベンズアルデヒド（２２０１）を出発物質として用いたことと、段階３における２－アミノエタン－１－オールの代わりにイソプロピルアミンを用いたことを除けば、実施例１の製造方法と同様の過程により、（Ｒ）－１－（３，４－ジフェネトキシフェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－２２０４）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ ３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３.０８（ｍ，４Ｈ），３．３４（Ｂ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，５Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ ａｎｄ ３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ―ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３５ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋４５１．００ Ｆｏｕｎｄ ４４９．５９。
実施例１４：（Ｒ）－１－（３，４－ビス（３－フェニルプロポキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－３３０４）の製造
実施例１の製造方法のうち、段階１における３，４－ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１１０１）の代わりに３，４－ビス（３－フェニルプロポキシ）ベンズアルデヒド（３３０１）を出発物質として用いたことと、段階３における２－アミノエタン－１－オールの代わりにイソプロピルアミンを用いたことを除けば、実施例１の製造方法と同様の過程により、（Ｒ）－１－（３，４－ビス（３－フェニルプロポキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－３３０４）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ（ｐｐｍ）１．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），２．１２（ｍ，４Ｈ），２．８３（Ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，５Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．３０（Ｂ，３Ｈ），３．９３（ｍ，６Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ ａｎｄ ３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３９ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋４７９．０９ Ｆｏｕｎｄ ４７７．６５。
実施例１５：（Ｒ）－１－（３，４－ビス（４－フェニルブトキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－４４０４）の製造
実施例１の製造方法のうち、段階１における３，４－ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１１０１）の代わりに３，４－ビス（４－フェニルブトキシ）ベンズアルデヒド（４４０１）を出発物質として用いたことと、段階３における２－アミノエタン－１－オールの代わりにイソプロピルアミンを用いたことを除けば、実施例１の製造方法と同様の過程により、（Ｒ）－１－（３，４－ビス（４－フェニルブトキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－４４０４）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２６（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ ａｎｄ ３Ｈｚ，８Ｈ），１．８１（ｍ，７Ｈ），２．６６（Ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．４６（Ｂ，２Ｈ），３．９３（ｍ，６Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ ａｎｄ ３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１０Ｈ），ＥＳＩ－ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ４３ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋５０５．７０ Ｆｏｕｎｄ ５０３．４５。
実施例１８：（Ｒ）－１－（３，４－ビス（（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－４－１）の製造
実施例１の製造方法のうち、段階１における３，４－ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１１０１）の代わりに３，４－ビス（４－クロロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１１０１－１）を出発物質として用いたことと、段階３における２－アミノエタン－１－オールの代わりにイソプロピルアミンを用いたことを除けば、実施例１の製造方法と同様の過程により、（Ｒ）－１－（３，４－ビス（（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－４－１）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ ａｎｄ ８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ａｎｄ ４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ２6Ｈ２９Ｃｌ２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋４９１．４０ Ｆｏｕｎｄ ４９０．４２。
実施例１９：（Ｒ）－１－（３，４－ビス（（４－フルオロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－４－２）の製造
実施例１の製造方法のうち、段階１における３，４－ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１１０１）の代わりに３，４－ビス（４－フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１１０１－２）を出発物質として用いたことと、段階３における２－アミノエタン－１－オールの代わりにイソプロピルアミンを用いたことを除けば、実施例１の製造方法と同様の過程により、（Ｒ）－１－（３，４－ビス（（４－フルオロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－４－２）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ ａｎｄ ８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ａｎｄ ２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋４５７.９０ Ｆｏｕｎｄ ４５７．５２。
（製造例２）実施例６－１１は、下記の反応式２の過程により合成した。
Figure 0007224685000009
実施例６：（Ｒ）－１－（２－（（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）グアニジン（ＹＯＫ－１１０９）の製造
（段階１）Ｒ－２－（（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）オキシラン（１１０３、５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した後、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノエチルカルバメート（４４２ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で１０時間撹拌する。反応が終了すると反応溶媒を減圧濃縮する。
（段階２）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）カルバメート（１１０５、６００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解した後、メタノール／塩酸（３Ｎ、２ｍｌ）を添加した後、室温で４時間撹拌する。反応が終了すると反応物を減圧濃縮した後（白色固体、１１０６）、精製なしに次の段階の出発物質として用いる。
（段階３）（Ｒ）－１－（（２－アミノエチル）アミノ）－３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）プロパン－２－オール（１１０６、４００ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した後、１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミジン塩酸塩（５５３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を追加的に添加する。反応物を３０℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮し、高分解能液体クロマトグラフィーで精製して、白色固体の（Ｒ）－１－（２－（（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）グアニジン（ＹＯＫ－１１０９、２２ｍｇ）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）３．１３（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４６５．００ Ｆｏｕｎｄ ４６４．５７。
実施例７：（Ｒ）－１－（２－（（３－（３，４－ジフェネトキシフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）グアニジン（ＹＯＫ－２２０９）の製造
実施例６の製造方法のうち、段階１におけるＲ－２－（（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）オキシラン（１１０３）の代わりにＲ－２－（（３，４－ジフェネトキシフェノキシ）メチル）オキシラン（２２０３）を用いたことを除けば、実施例６の製造方法と同様の過程により、（Ｒ）－１－（２－（（３－（３，４－ジフェネトキシフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）グアニジン（ＹＯＫ－２２０９）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）３．００（Ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（Ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，３Ｈ），３．６２（Ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ａｎｄ ２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４９３．００ Ｆｏｕｎｄ ４９２．６２。
実施例８：（Ｒ）－１－（２－（（３－（３，４－ビス（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）グアニジン（ＹＴ－９－１）の製造
実施例６の製造方法のうち、段階１における１１０３の代わりにＲ－２－（（３，４－ビス（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）オキシラン（１１０３－１）を用いたことを除けば、実施例６の製造方法と同様の過程により、（Ｒ）－１－（２－（（３－（３，４－ビス（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）グアニジン（ＹＴ－９－１）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）３．１３（ｍ，４Ｈ），３．４７（Ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ａｎｄ ２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，４Ｈ），７．４５（ｓ，４Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．９０ Ｆｏｕｎｄ ５３３．４５。
実施例９：（Ｒ）－１－（２－（（３－（３，４－ビス（４－フルオロベンジル）オキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）グアニジン（ＹＴ－９－２）の製造
実施例６の製造方法のうち、段階１における１１０３の代わりにＲ－２－（（３，４－ビス（４－フルオロベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）オキシラン（１１０３－２）を用いたことを除けば、実施例６の製造方法と同様の過程により、（Ｒ）－１－（２－（（３－（３，４－ビス（４－フルオロベンジル）オキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）グアニジン（ＹＴ－９－２）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．１３（ｍ，４Ｈ），３．４５（Ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），５.０９（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ａｎｄ ２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０１．００ Ｆｏｕｎｄ ５００．５５。
実施例１０：（Ｒ）－１－（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）グアニジン（ＹＯＫ－１１０７）の製造
（段階１）Ｒ－２－（（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）メチル）オキシラン（１１０３、５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した後、アンモニア／メタノール（２Ｎ、３ｍｌ）を入れて、５０℃で１０時間撹拌する。反応が終了すると反応溶媒を減圧濃縮する。
（段階２）（Ｒ）－１－アミノ－３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）プロパン－２－オール（１１０７、３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した後、１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミジン塩酸塩（５７０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を順次に添加する。反応物を３０℃で１２時間撹拌した後、減圧濃縮し、高分解能液体クロマトグラフィーで精製して、白色固体の（Ｒ）－１－（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）グアニジン（ＹＯＫ－１１０７、２３ｍｇ）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６)δ（ｐｐｍ）３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），５.１２（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ ａｎｄ ２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．００ Ｆｏｕｎｄ ４２１．５０。
実施例１１：（Ｒ）－１－（３－（３，４－ジフェネトキシフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）グアニジン（ＹＯＫ－２２０７）の製造
実施例１０の製造方法のうち、段階１における１１０３の代わりにＲ－２－（（３，４－ジフェネトキシフェノキシ）メチル）オキシラン（２２０３）を用いたことを除けば、実施例１０の製造方法と同様の過程により、（Ｒ）－１－（３－（３，４－ジフェネトキシフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）グアニジン（ＹＯＫ－２２０７、２５ｍｇ）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）３．００（Ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（Ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ ａｎｄ ４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，３Ｈ），４．１６（Ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ａｎｄ ２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ］＋４５０．００ Ｆｏｕｎｄ ４４９.５５。
（製造例３）下記の反応式３に開示された方法により、実施例４および５の化合物を合成した。
Figure 0007224685000010
実施例４：（Ｒ）－１－（３－（（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－６－７）の製造
（段階１）１，３－ジヒドロキシベンゼン（５．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解した後、Ｋ２ＣＯ３を添加する。次いで、１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（９．３ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を反応物に添加した後、８０℃で１６時間撹拌する。室温に冷却した後、反応溶媒を減圧して濃縮する。濃縮残留物に水を入れた後、エチルアセテートで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水および減圧ろ過する。ろ液を取って減圧して濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／石油エーテル１：１５～１：８）で精製して、明るい黄色オイル形態の３－（（４－クロロベンジル）オキシ）フェノール（２０１１、２．３ｇ）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）５．０３（ｓ，２Ｈ），６．３５－６．４３（ｍ，３Ｈ），７．０４（Ｔ，１Ｈ），７．４５（ｓ，４Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）。
（段階２）３－（（４－クロロベンジル）オキシ）フェノール（２０１１、１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶かした後、（Ｒ）－２－（クロロメチル）オキシラン（１．１７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、精製水（１ｍｌ）、そしてＫＯＨ（０．２４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１６時間撹拌する。反応物に水（３０ｍｌ）を入れてエチルアセテート（３０ｍｌ）で抽出する。水層をエチルアセテートで２回さらに抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水および減圧ろ過する。ろ過した液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／石油エーテル１：１５～１：８）で精製して、無色オイル形態の（Ｒ）－２－（（３－（（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）オキシラン（３０１１、０．８５ｇ）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．２２（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．５２－６．５９（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，４Ｈ）。
（段階３）（Ｒ）－２－（（３－（（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）メチル）オキシラン（３０１１、３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶かした後、２－アミノエタノール（１８９ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を６５℃で５時間撹拌する。室温に冷却した後、反応溶媒を減圧濃縮し、高分解能液体クロマトグラフィーで精製して、白色固体の（Ｒ）－１－（３－（（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－６－７、１５ｍｇ）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．８３（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），５.００（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｍ，３Ｈ），７．１８（Ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，４Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮＯ４［Ｍ］＋３５２．００ Ｆｏｕｎｄ ３５１．８３。
実施例５：（（Ｒ）－１－（３－（（４－フルオロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－６－８）の製造
実施例４の製造方法のうち、段階１における１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼンを用いたことを除けば、実施例４の製造方法と同様の過程により、白色固体の（（Ｒ）－１－（３－（（４－フルオロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－６－８、２０ｍｇ）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．０３（Ｂ，３Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），３．６９（Ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７.１８（Ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２２ＦＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋３３６．００ Ｆｏｕｎｄ ３３５．３８
（製造例４）下記の反応式４に開示された方法により、実施例１６、１７の化合物を合成した。
Figure 0007224685000011
実施例１６：（Ｒ）－１－（４－（ベンジルオキシ）－３－フェネトキシフェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－１２０４）の製造
（段階１）４－（ベンジルオキシ）－３－フェネトキシベンズアルデヒド（１２０１、３３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解した後、ｍ－クロロペル安息香酸（ｍＣＰＢＡ、２６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で４時間撹拌する。反応物に過剰のエチルアセテートを入れた後、飽和炭酸ナトリウム飽和水溶液を入れて洗った後、有機層を分液する。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗った後、無水硫酸ナトリウムで脱水して減圧ろ過する。ろ過した溶液を濃縮した後、再びメタノール（１０ｍｌ）に溶解した後、６Ｎ ＮａＯＨを入れて、３０分間室温で撹拌する。反応物に４Ｎ ＨＣｌ溶液を入れた後、３０分間さらに撹拌する。反応物にエチルアセテート（５０ｍｌ）を入れて希釈した後、塩水で洗い落とし、次いで、無水硫酸ナトリウムを入れて脱水および減圧ろ過する。ろ過した溶液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／エチルアセテートの比率＝７／３）で精製して、４－（ベンジルオキシ）－３－フェネトキシフェノール（１２０２、３１０ｍｇ、収率９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．２３－７．４２（ｍ，１０Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０ ａｎｄ ９．０Ｈｚ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．２０（Ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１４（Ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
（段階２）４－（ベンジルオキシ）－３－フェネトキシフェノール（１２０２、３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）で希釈した後、ＫＯＨ水溶液（ＫＯＨ６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１ｍｌ）と（Ｒ）－２－（クロロメチル）オキシラン（４１０ｕｌ、５．０ｍｍｏｌ）を順次に添加する。反応物を室温で５時間撹拌した後、有機溶媒を減圧して除去する。濃縮された反応物を再びエチルアセテートで希釈した後、水で洗い、次いで、塩水で洗った後、抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧ろ過する。ろ過した有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なＲ－２－（（４－（ベンジルオキシ）－３－フェネトキシフェノキシ）メチル）オキシラン（１２０３、３０８ｍｇ、収率８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．４４－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．３９（ｍ，５Ｈ），７．１９－７．２２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．００（Ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８４（Ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２.７３（ｄｄ，１Ｈ），２．１０－２．１９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（段階３）Ｒ－２－（（４－（ベンジルオキシ）－３－フェネトキシフェノキシ）メチル）オキシラン（１２０３、９．４ｍｇ、２５ｎｍｏｌ）を無水エタノール（１ｍｌ）で希釈した後、イソプロピルアミン（１０μＬ、１２５ｎｍｏｌ）を添加し、４時間室温で撹拌する。ＴＬＣで反応を確認した後、反応溶媒を減圧濃縮し、濃縮された反応物に水を入れてジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出する。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧ろ過する。ろ過した有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製して、（Ｒ）－１－（４－（ベンジルオキシ）－３－フェネトキシフェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－１２０４、９．３ｍｇ、収率８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），２．７１（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１４（Ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２１（Ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４.９９（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ ａｎｄ ３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．００ Ｆｏｕｎｄ ４３５．５６。
実施例１７：（Ｒ）－１－（４－（ベンジルオキシ）－３－（３－フェニルプロポキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－１３０４）の製造
実施例１６の製造方法のうち、段階１において、出発物質を４－（ベンジルオキシ）－３－フェネトキシベンズアルデヒド（１２０１）の代わりに４－（ベンジルオキシ）－３－（３－フェニルプロポキシ）ベンズアルデヒド（１３０１、３４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６の製造方法と同様の過程により、白色固体の（Ｒ）－１－（４－（ベンジルオキシ）－３－（３－フェニルプロポキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－１３０４、９．５ｍｇ、収率８５％）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３３（Ｂ，３Ｈ），２．８０（ｍ，５Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ ａｎｄ ３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｍ／ｚ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３５ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋４５１．００ Ｆｏｕｎｄ ４４９.５９.
（製造例５）下記の反応式５に開示された方法により、比較例１および２の化合物を合成した。
Figure 0007224685000012
比較例１：メチル（Ｒ）－（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）グリシネート（ＹＯＫ－Ｇ－１１０４）の製造
実施例１９の製造方法のうち、段階３における２－アミノエタン－１－オールの代わりにグリシンメチルエステルを用いたことを除けば、実施例１９の製造方法と同様の過程により、メチル（Ｒ）－（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）グリシネート（ＹＯＫ－Ｇ－１１０４）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．５５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．４８（ｍ，１０Ｈ）。
比較例２：エチル（Ｒ）－（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）アラニネート（ＹＯＫ－Ａ－１１０４）の製造
実施例１９の製造方法のうち、段階３における２－アミノエタン－１－オールの代わりにアラニンエチルエステルを用いたことを除けば、実施例１９の製造方法と同様の過程により、エチル（Ｒ）－（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）アラニネート（ＹＯＫ－Ａ－１１０４）を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．２１（Ｔ，３Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．８１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．２０（ｍ，４Ｈ），５.１６（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．４８（ｍ，１０Ｈ）。
実験例１．免疫ブロッティングによる培養細胞内ｐ６２タンパク質のオリゴマーと活性評価
前記化合物（実施例１－１９）のｐ６２タンパク質のオリゴマー化活性効能を評価するために、ヒト胚腎臓由来細胞のＨＥＫ２９３細胞株を収集した。本化合物のうち代表化合物としてＹＯＫ－１１０４、ＹＯＫ－２２０４、ＹＯＫ－３３０４、ＹＯＫ－１２０４、ＹＯＫ－４４０４、ＹＯＫ－１１０７、ＹＯＫ－１１０９、ＹＯＫ－２２０７、ＹＯＫ－２２０９、ＹＴ－４－１、ＹＴ－４－２、ＹＴ－６－１、ＹＴ－６－２、ＹＴ－６－７、ＹＴ－６－８、ＹＴ－９－１、ＹＴ－９－２を選択し、これらの選択された代表化合物の処理による細胞内ｐ６２タンパク質の活性化およびオリゴマー化を測定するために、１００パイのディッシュにそれぞれの細胞を分注した。細胞がプレートの表面に完全に付着するように２４時間追加的に培養した後、細胞を収集し、各サンプルに１００ｕｌの溶解バッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、２ｍＭ ＮａＦ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ｂｅｔａ－ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、５ｍＭ ｓｏｄｉｕｍ ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ、ａｐｒｏｔｅｉｎｉｎ）を注入し、細胞を溶解させた。測定された総タンパク質の濃度ベースで、各サンプルに常温で２時間試験化合物を処理した後、サンプルバッファーを追加して、９５℃で１０分間反応させた。反応済みのサンプルから２５ｕｌを取ってアクリルアミドゲルの各ウェルに分注した後、免疫ブロッティング法を実施した。免疫ブロッティング法は３回以上の独立した実験から代表的なものを図式化した。結果は図２に示した。
図２から確認できるように、本発明によるｐ６２リガンド化合物を処理した場合、化合物の処理により、ｐ６２タンパク質の単位体（ｍｏｎｏｍｅｒ）の減少と同時に、オリゴマー（ｏｌｉｇｏｍｅｒ）と高分子量凝集体（ｈｉｇｈ－ｍｏｌｅｃｕｌ ａｒａｇｇｒｅｇａｔｅｓ）の増加を確認することができる。
実験例２．免疫ブロッティングによる培養細胞内オートファジー活性評価
前記化合物（実施例１－１９）のオートファジー活性効能を評価するために、子宮頸癌患者由来細胞のＨｅｌａ細胞株を５％二酸化炭素が維持される培養器内で１０％ＦＢＳと１％ストレプトマイシン／ペニシリンを含有したＤＭＥＭ培地を用いて培養した。本化合物のうち代表化合物としてＹＯＫ－１１０７、ＹＯＫ－４４０４、ＹＯＫ－１１０４を選択し、これらの選択された代表化合物の処理によるオートファジー活性度を測定するために、６ウェルプレートにそれぞれの細胞を分注した。細胞がプレートの表面に完全に付着するように２４時間の追加的な培養をした。それぞれの化合物がオートファジー現象を増加させることができる濃度を見出すために、試験化合物を１、２、５、１０、２０μＭで希釈して処理した。各化合物の処理後、細胞を再び細胞培養器で２４時間培養した後、細胞を収集した。収集された細胞からタンパク質を抽出するために、各サンプルに１００ｕｌの溶解バッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、２ｍＭ ＮａＦ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ｂｅｔａ－ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、５ｍＭ ｓｏｄｉｕｍ ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ、ａｐｒｏｔｅｉｎｉｎ）を注入して細胞を溶解させた。測定された総タンパク質の濃度ベースで各サンプルにサンプルバッファーを追加して、１００℃で５分間反応させた。反応済みのサンプルから５ｕｌを取ってアクリルアミドゲルの各ウェルに分注した後、免疫ブロッティング法を実施した。免疫ブロッティング法は３回以上の独立した実験から代表的なものを図式化した。結果は図３に示した。
図３から確認できるように、本発明によるｐ６２リガンド化合物を処理した場合、化合物の濃度に応じて漸増的にマクロオートファジー活性の標識子であるＬＣ３の水準が増加することを確認することができた。
実験例３．免疫ブロッティングによる培養細胞内オートファジー活性評価
前記化合物（実施例１－１９）のオートファジー活性効能を調べるために、ＬＣ３をマーカーとして用いて実験例２と同様の方法で免疫ブロッティング法を行った。相違点としては、活性化に要求される処理時間および活性維持時間を評価するために、１、３、６、１２、２４、４８時間、５μＭの本化合物の中から選択された代表化合物としてＹＯＫ－１１０７、ＹＯＫ－１２０４、ＹＯＫ－１３０４、ＹＯＫ－２２０４、ＹＯＫ－３３０４、ＹＯＫ－４４０４を処理した。他方では、２４時間、１０μＭの本化合物の中から選択された代表化合物ＹＯＫ－１１０７、ＹＯＫ－１１０９、ＹＯＫ－２２０７、ＹＯＫ－２２０９、ＹＴ－４－１、ＹＴ－４－２、ＹＴ－６－１、ＹＴ－６－２、ＹＴ－６－８、ＹＴ－６－７、ＹＴ－９－１、ＹＴ－９－２を処理した。免疫ブロッティング法は３回以上の独立した実験から代表的なものを図式化し、その結果は図４に示した。図４から分かるように、本発明によるｐ６２リガンド化合物を処理した場合、化合物の処理によって漸増的にマクロオートファジー活性の標識子であるＬＣ３の水準が増加することを確認することができた。
実験例４．免疫ブロッティングによる培養細胞内オートファジー活性評価
対照群化合物のオートファジー活性効能を調べるために、ＬＣ３をマーカーとして用いて実験例２と同様の方法で免疫ブロッティングを行った。対照群化合物としては下記の構造を有する化合物を用いた。
Figure 0007224685000013
Figure 0007224685000014
前記化合物を時間別または濃度別に処理して確認し、免疫ブロッティング法は３回以上の独立した実験から代表的なものを図式化した。その結果を図５に示した。図５に示されているように、前記対照群化合物は、処理した時間または濃度と関係なく、マクロオートファジー活性の標識子であるＬＣ３の水準が増加しないことを確認することができた。
実験例５．免疫蛍光染色法および共焦点顕微鏡による培養細胞内オートファジー活性評価
前記化合物（実施例１－１９）のｐ６２タンパク質の活性およびオートファジー現象の活性程度を把握するために、ｐ６２とＬＣ３をマーカーとして用いて免疫蛍光染色法を行った。培養された細胞内で新規ｐ６２リガンドとその異性体によるｐ６２活性およびオートファジー現象の活性程度を把握するために、子宮頸癌患者由来細胞株のＨｅｌａ細胞株に新規ｐ６２リガンド化合物（ＹＯＫ－１１０６、ＹＯＫ－１２０４、ＹＯＫ－１５０４、ＹＯＫ－２２０４、ＹＯＫ－３３０４、ＹＯＫ－４４０４、ＹＯＫ－１１０７、ＹＯＫ－１１０９、ＹＯＫ－２２０７、ＹＯＫ－２２０９、ＹＴ－４－１、ＹＴ－４－２、ＹＴ－６－１、ＹＴ－９－１およびＹＴ－９－２）を処理して培養した後、オートファジー現象の標識子としてＬＣ３の斑点の発現程度と位置およびｐ６２との斑点位置の共存性を観察した。
免疫蛍光染色のために、２４－ウェルプレートにカバーガラスを位置させ、細胞を分注して２４時間培養した後、５ｕＭの本発明による新規ｐ６２リガンドを処理した。化合物の作用のために２４時間を追加的に培養した後、培地を除去し、常温でホルムアルデヒドを用いて細胞を固定した。非特異的染色を防止するために、細胞を遮断溶液に常温で１時間反応させた後、遮断溶液を用いて一定比率で希釈したＬＣ３抗体を処理した後、常温で１時間反応させた。抗体処理済みの細胞はＰＢＳで３回洗浄し、遮断溶液を用いてヤギ由来二次抗体を一定比率で希釈した後、常温で３０分反応させた。再びＰＢＳで３回洗浄し、細胞内核染色のために、ＤＡＰＩ染色後、共焦点顕微鏡によりｐ６２もＬＣ３の発現程度、細胞内斑点の形成および細胞内共存の程度を観察した。結果は図５に示した。免疫蛍光染色法は３回以上の独立した実験から代表的なものを図式化した。
図６から確認できるように、本発明によるｐ６２リガンド化合物を処理した後、ｐ６２タンパク質の細胞内斑点の形成、オートファゴソーム標識子であるＬＣ３の細胞内斑点と位置共存性の増加およびＬＣ３の細胞内斑点の形成増加を表すことを確認することができた。
実験例６．免疫蛍光染色法および共焦点顕微鏡による培養細胞内オートファジー活性評価
対照群化合物（ＹＯＫ－Ａ－１１０４、ＹＯＫ－Ｇ－１１０４、ＹＴＫ－１００５、ＹＴＫ－１１０５－１）のｐ６２タンパク質の活性およびオートファジー現象の活性程度を把握するために、ｐ６２とＬＣ３をマーカーとして用いて実験例４と同様の方法で免疫蛍光染色法を行った。ＹＯＫ－Ａ－１１０４、ＹＯＫ－Ｇ－１１０４は次の化学式を有する化合物である。
Figure 0007224685000015
化合物を濃度別に処理してｐ６２またはＬＣ３の細胞内斑点、つまり、オートファゴソームが形成され、ｐ６２が伝達される程度を共焦点顕微鏡で観察した。結果は図７に示した。免疫蛍光染色法は３回以上の独立した実験から代表的なものを図式化した。
図７から確認できるように、対照群化合物を処理した濃度と関係なく、ｐ６２タンパク質の細胞内斑点の形成、オートファゴソーム標識子であるＬＣ３の細胞内斑点と位置共存性の増加およびＬＣ３の細胞内斑点の形成が増加しないことを確認することができた。
実験例７．免疫蛍光染色法および共焦点顕微鏡による培養細胞内ユビキチン化されたタンパク質がｐ６２で媒介されるオートファジーへの伝達活性評価
前記化合物（実施例１－１９）のユビキチン化されたタンパク質のｐ６２で媒介されるオートファジー伝達活性程度を把握するために、ｐ６２とＦＫ２をマーカーとして用いて実験例４と同様の方法で免疫蛍光染色法を行った。化合物はＹＴ－４－１、ＹＴ－４－２、ＹＴ－６－１、ＹＴ－６－７、ＹＴ－６－８、ＹＯＫ－４４０４、ＹＯＫ－１１０６、ＹＯＫ－１１０７、ＹＯＫ－１１０９、ＹＯＫ－１２０４、ＹＯＫ－１２０４を処理した。化合物を処理した後、ｐ６２またはＦＫ２の細胞内斑点、つまり、ｐ６２とユビキチン化されたタンパク質がオートファゴソームに伝達される程度を共焦点顕微鏡で観察した。結果は図８Ａおよび８Ｂに示した。免疫蛍光染色法は３回以上の独立した実験から代表的なものを図式化した。
図８Ａおよび８Ｂから確認できるように、本発明によるｐ６２リガンド化合物を処理した後、ｐ６２タンパク質とユビキチン化されたタンパク質の標識子であるＦＫ２の細胞内斑点の形成およびこれら斑点の位置共存性の増加を確認することができた。
実験例８．免疫蛍光染色法および共焦点顕微鏡による培養細胞内変性ハンチンチンタンパク質がｐ６２で媒介されるオートファジーへの伝達活性評価
前記化合物（実施例１－１９）の退行性脳疾患ハンチントン病の主要タンパク質である変性ハンチンチン（Ｈｔｔ－Ｑ１０３）がｐ６２で媒介されるオートファジー伝達活性程度を把握するために、ｐ６２とＨｔｔ－Ｑ１０３－ＧＦＰをマーカーとして用いて実験例４と同様の方法で免疫蛍光染色法を行った。化合物はＹＯＫ－１１０６、ＹＯＫ－１１０７、ＹＯＫ－１１０９、ＹＯＫ－１２０４、ＹＯＫ－２２０４、ＹＯＫ－４４０４、ＹＴ－４－１、ＹＴ－４－２、ＹＴ－６－１、ＹＴ－６－７、ＹＴ－９－１を用いた。化合物を処理した後、ｐ６２またはＨｔｔ－Ｑ１０３－ＧＦＰの細胞内斑点、つまり、ｐ６２と変性ハンチンチンタンパク質がオートファゴソームに伝達される程度を共焦点顕微鏡で観察した。結果は図９Ａおよび９Ｂに示した。免疫蛍光染色法は３回以上の独立した実験から代表的なものを図式化した。
図９Ａおよび９Ｂから確認できるように、本発明によるｐ６２リガンド化合物を処理した後、ｐ６２タンパク質とユビキチン化されたタンパク質の標識子であるＦＫ２の細胞内斑点の形成およびこれら斑点の位置共存性の増加を確認することができた。

Claims (14)

  1. 下記の化学式１で表されるｐ６２リガンド化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、または、水和物。
    Figure 0007224685000016
     前記化学式１において、
    Ｗは、フェニルであり；
    －Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１－ＣＨ（ＯＨ）－中の－Ｏ－は、ベンゼン環の３位または４位に結合し、この時、ｎ１は１～４の整数であり；
    ｍは、０～２の整数であり；
    Ｒａ は、水素、または、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２－Ｒ’１であり、
    Ｒ’１は、非置換であるか；またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１－４アルキル）アミノ、またはジ（Ｃ１－４アルキル）アミノで置換されたフェニルであり、
    ｎ２は、１～６の整数であり；
    Ｒｂは、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ３－Ｒ’２であり、
    Ｒ’２は、非置換であるか；またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１－４アルキル）アミノ、またはジ（Ｃ１－４アルキル）アミノで置換されたフェニルであり、
    ｎ３は、１～６の整数であり；
    Ｒｃは、－（ＣＨ２）ｎ４－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ４－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、－ＣＨ（Ｒ３）－ＣＯＯ－Ｒ４、または－ＣＨ（ＣＯＯ－Ｒ４）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎ４－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ４－ＯＲ４、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ４－ＯＲ４、－ＣＯ（ＣＨ２）ｎ５－ＯＲ４、－（ＣＨ２）ｎ５－ＣＨ（ＮＨ２）－ＣＯＯＲ４、または－（ＣＨ２）ｎ５－ＣＯＮＨＲ４であり、
    ｎ４は、２～４の整数であり、
    ｎ５は、１～４の整数であり、
    Ｒ３は、水素、または、Ｃ１－４アルキルであり、
    Ｒ４は、水素、または、Ｃ１－４アルキルであり、
    ここで、前記ｐ６２リガンド化合物は、（Ｒ）体である。
  2. ｎ１は、１または２である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、または、水和物。
  3. Ｒ’１は、非置換であるか；またはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノまたはジメチルアミノで置換されたフェニルであり、ｎ２は１～４の整数である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、または、水和物。
  4. Ｒ’２は、非置換であるか；またはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノまたはジメチルアミノで置換されたフェニルであり、ｎ３は１～４の整数である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、または、水和物。
  5. 前記Ｒｃは、－（ＣＨ２）ｎ４－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ４－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、ｎ４は２～３の整数である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、または、水和物。
  6. 前記化学式１の化合物は、下記の化合物１）～１９）からなる群より選択されるものである、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、または、水和物。
    １）（Ｒ）－１－（３，４－（ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－１１０６）；
    ２）（Ｒ）－１－（３，４－（ビス（（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－６－１）；
    ３）（Ｒ）－１－（３－（（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－６－２）；
    ４）（Ｒ）－１－（３－（（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－６－７）；
    ５）（Ｒ）－１－（３－（（４－フルオロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－６－８）；
    ６）（Ｒ）－１－（２－（（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）グアニジン（ＹＯＫ－１１０９）；
    ７）（Ｒ）－１－（２－（（３－（３，４－ジフェネトキシフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）グアニジン（ＹＯＫ－２２０９）；
    ８）（Ｒ）－１－（２－（（３－（３，４－ビス（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）グアニジン（ＹＴ－９－１）；
    ９）（Ｒ）－１－（２－（（３－（３，４－ビス（４－フルオロベンジル）オキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）グアニジン（ＹＴ－９－２）；
    １０）（Ｒ）－１－（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）グアニジン（ＹＯＫ－１１０７）；
    １１）（Ｒ）－１－（３－（３，４－ジフェネトキシフェノキシ）－２－ヒドロキシプロピル）グアニジン（ＹＯＫ－２２０７）；
    １２）（Ｒ）－１－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－１１０４）；
    １３）（Ｒ）－１－（３，４－ジフェネトキシフェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－２２０４）；
    １４）（Ｒ）－１－（３，４－ビス（３－フェニルプロポキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－３３０４）；
    １５）（Ｒ）－１－（３，４－ビス（４－フェニルブトキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－４４０４）；
    １６）（Ｒ）－１－（４－（ベンジルオキシ）－３－フェネトキシフェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－１２０４）；
    １７）（Ｒ）－１－（４－（ベンジルオキシ）－３－（３－フェニルプロポキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＯＫ－１３０４）；
    １８）（Ｒ）－１－（３，４－ビス（（４－クロロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－４－１）；および、
    １９）（Ｒ）－１－（３，４－ビス（（４－フルオロベンジル）オキシ）フェノキシ）－３－（イソプロピルアミノ）プロパン－２－オール（ＹＴ－４－２）。
  7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、または、水和物を含む、タンパク質異常疾患の予防、改善または治療用薬学的組成物。
  8. 前記タンパク質異常疾患は、神経変性疾患、抗アルファ１アンチトリプシン欠乏症、角膜症、色素性網膜炎、２型糖尿病または嚢胞性線維症である、請求項７に記載の薬学的組成物。
  9. 前記神経変性疾患は、ライム病（Ｌｙｍｅ ｂｏｒｒｅｌｉｏｓｉｓ）、致死性家族性不眠症（Ｆａｔａｌ ｆａｍｉｌｉａｌ ｉｎｓｏｍｎｉａ）、クロイツフェルト－ヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ－Ｊａｋｏｂ Ｄｉｓｅａｓｅ；ＣＪＤ）、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ＭＳ）、痴呆（ｄｅｍｅｎｔｉａ）、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、てんかん（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、ハンチントン病（ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、ピック病（Ｐｉｃｋｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、ＡＬＳ）、脊髄小脳失調症、その他、ポリ－Ｑ疾患、遺伝性脳アミロイド血管病症、家族性アミロイド多発神経病症、１次全身アミロイド症（ＡＬアミロイド症）、反応性全身アミロイド症（ＡＡアミロイド症）、２型糖尿病、注射－局所化アミロイド症、ベータ－２マイクログロブリンアミロイド症、遺伝性非－神経病アミロイド症、およびフィンランド遺伝性全身アミロイド症からなる群より選択される１種以上である、請求項８に記載の薬学的組成物。
  10. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、または、水和物を含む、変性タンパク質のオートファジー活性増加用薬学的組成物。
  11. 前記タンパク質は、癌誘発タンパク質、プリオンタンパク質、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、アルファ－シヌクレイン、スーパーオキシドディスムターゼ、タウ、免疫グロブリン、アミロイド－Ａ、トランスサイレチン、ベータ２－マイクログロブリン、シスタチンＣ、アポリポタンパク質（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅ）Ａ１、ＴＤＰ－４３、島アミロイドポリペプチド（ｉｓｌｅｔ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）、ＡＮＦ、ゲルゾリン（ｇｅｌｓｏｌｉｎ）、インスリン、リゾチーム、フィブリノゲン、ハンチンチン（ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ）およびアタキシンと、Ｐｏｌｙ－Ｑ延伸を
    有するその他タンパク質からなる群より選択される１種以上である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
  12. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、または、水和物を含む、タンパク質異常疾患の予防または改善用食品組成物。
  13. 前記タンパク質異常疾患は、神経変性疾患、抗アルファ１アンチトリプシン欠乏症、角膜症、色素性網膜炎、２型糖尿病または嚢胞性線維症である、請求項１２に記載の食品組成物。
  14. 前記神経変性疾患は、ライム病（Ｌｙｍｅ ｂｏｒｒｅｌｉｏｓｉｓ）、致死性家族性不眠症（Ｆａｔａｌ ｆａｍｉｌｉａｌ ｉｎｓｏｍｎｉａ）、クロイツフェルト－ヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ－Ｊａｋｏｂ Ｄｉｓｅａｓｅ；ＣＪＤ）、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ＭＳ）、痴呆（ｄｅｍｅｎｔｉａ）、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、てんかん（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、ハンチントン病（ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、ピック病（Ｐｉｃｋｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、ＡＬＳ）、脊髄小脳失調症、その他、ポリ－Ｑ疾患、遺伝性脳アミロイド血管病症、家族性アミロイド多発神経病症、１次全身アミロイド症（ＡＬアミロイド症）、反応性全身アミロイド症（ＡＡアミロイド症）、２型糖尿病、注射－局所化アミロイド症、ベータ－２マイクログロブリンアミロイド症、遺伝性非－神経病アミロイド症、アレキサンダー症およびフィンランド遺伝性全身アミロイド症からなる群より選択される１種以上である、請求項１３に記載の食品組成物。
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