JP7261655B2

JP7261655B2 - 消化器官における薬剤の溶解試験装置

Info

Publication number: JP7261655B2
Application number: JP2019091778A
Authority: JP
Inventors: 孝康横林
Original assignee: Hitachi Zosen Corp
Current assignee: Hitachi Zosen Corp
Priority date: 2019-05-15
Filing date: 2019-05-15
Publication date: 2023-04-20
Anticipated expiration: 2039-05-15
Also published as: WO2020230656A1; CN113811766B; US12085550B2; JP2020187006A; US20220260544A1; CN113811766A

Description

本発明は消化器官における薬剤の溶解試験装置に関し、特にイン・ヴィトロでの溶解試験装置に関する。

消化器官における薬剤の溶解試験装置として、生体の各消化器官に対応させて人工の消化液を収容した複数の容器を備えたものが知られている。この公知の溶解試験装置における容器はベツセルと称されており、ヒトが錠剤などの薬剤を経口により服用した後の同薬剤の溶解状況や、薬効成分の吸収過程を研究するために、薬剤の溶け具合や、薬剤が溶け込んだ消化液のｐＨを経時的に調べることができるものである。

しかしながら、公知の装置では各容器がそれぞれ個別に独立しており、互いに関連していない。これでは実際の生体とは異なったものになってしまう。

この点を解消するために、特許文献１では、胃チャンバと腸チャンバと循環チャンバとを直列に繋ぐとともに、各チャンバの液体を異なるチャンバに送液するためのポンプを設けた装置が提案されている。そして特許文献１には、液体の分析手法や、チャンバ内の液体の体積の計算の手法や、送液時の流量計算の手法などが記載されている。

特許第３７８７３２２号明細書

本発明は、特許文献１に記載の技術などをさらに改良して、ヒトなどの生体の消化器系をより正確に模擬できることで、薬剤についてのより正確な溶解性を試験できるようにすることを目的とする。

この目的を達成するために、本発明の消化器官における薬剤の溶解試験装置の一態様は、
生体の消化器官に対応させた複数の容器と、
消化液の供給が必要な容器に当該消化液を供給する消化液供給装置と、
各容器間に設けられて上流側容器から下流側容器に至る液状体送給路と、
前記液状体送給路における消化液と経口薬剤との混合液状体に流動力を作用させる送給駆動源と、
生体の消化器官における上流側から下流側に向けての流量の時間的変化に対応させて前記送給駆動源による送給速度を制御する制御装置と、
前記液状体送給路に連通されるとともに上流側の容器の底部において開口することで、上流側の容器の内部の経口薬剤を余すことなく下流側の容器に送給させることが可能な吸引ノズルと、
を備えることを特徴とする。

本発明の消化器官における薬剤の溶解試験装置の他の態様は、
生体の消化器官に対応させた複数の容器と、
消化液の供給が必要な容器に当該消化液を供給する消化液供給装置と、
各容器間に設けられて上流側容器から下流側容器に至る液状体送給路と、
前記液状体送給路における消化液と経口薬剤との混合液状体に流動力を作用させる送給駆動源と、
生体の消化器官における上流側から下流側に向けての流量の時間的変化に対応させて前記送給駆動源による送給速度を制御することで、各容器内の液状体の量を経時的に制御する制御装置と、
各容器内の液状体の量を検知するための液状体量検知装置と、
を備えることを特徴とする。

本発明の消化器官における薬剤の溶解試験装置のさらに他の態様は、
生体の消化器官に対応させた複数の容器と、
消化液の供給が必要な容器に当該消化液を供給する消化液供給装置と、
各容器間に設けられて上流側容器から下流側容器に至る液状体送給路と、
前記液状体送給路における消化液と経口薬剤との混合液状体に流動力を作用させる送給駆動源と、
生体の消化器官における上流側から下流側に向けての流量の時間的変化に対応させて前記送給駆動源による送給速度を制御することで、各容器内の液状体の量を経時的に制御するとともに、各容器内の液状体の量にもとづき装置トラブルの有無を判断する、制御装置と、
を備えることを特徴とする。

本発明の消化器官における薬剤の溶解試験装置のさらに他の態様は、
生体の消化器官に対応させた複数の容器と、
消化液の供給が必要な容器に当該消化液を供給する消化液供給装置と、
各容器間に設けられて上流側容器から下流側容器に至る液状体送給路と、
前記液状体送給路における消化液と経口薬剤との混合液状体に流動力を作用させる送給駆動源と、
生体の消化器官における上流側から下流側に向けての流量の時間的変化に対応させて前記送給駆動源による送給速度を制御する制御装置と、
各容器内の液状体を撹拌するための装置であり、各容器内の液状体の量の変化に応じて位置を変更できるように構成されている攪拌装置と、
を備えることを特徴とする。

本発明の消化器官における薬剤の溶解試験装置のさらに他の態様は、
生体の消化器官に対応させた複数の容器と、
消化液の供給が必要な容器に当該消化液を供給する消化液供給装置と、
各容器間に設けられて上流側容器から下流側容器に至る液状体送給路と、
前記液状体送給路における消化液と経口薬剤との混合液状体に流動力を作用させる送給駆動源と、
生体の消化器官における上流側から下流側に向けての流量の時間的変化に対応させて前記送給駆動源による送給速度を制御する制御装置と、
を備え、
前記生体の消化器官に対応させた複数の容器は、生体の小腸に対応した容器を含み、
この生体の小腸に対応した容器は、有機物相と水相とを有する液状体を収容するものであり、この生体の小腸に対応した容器には容器内の液状体を撹拌するための撹拌装置が設けられており、この撹拌装置は有機物相用パドルと水相用パドルとを有し、有機物相用パドルは浮遊式のパドルである、
ことを特徴とする。

本発明の消化器官における薬剤の溶解試験装置のさらに他の態様は、
生体の消化器官に対応させた複数の容器と、
消化液の供給が必要な容器に当該消化液を供給する消化液供給装置と、
各容器間に設けられて上流側容器から下流側容器に至る液状体送給路と、
前記液状体送給路における消化液と経口薬剤との混合液状体に流動力を作用させる送給駆動源と、
生体の消化器官における上流側から下流側に向けての流量の時間的変化に対応させて前記送給駆動源による送給速度を制御する制御装置と、
生体の胃では溶解しない薬剤を収容した状態でこの薬剤を生体の胃に対応した容器の消化液中に浸漬させたうえで、この薬剤を収容した状態でこの薬剤を生体の胃に対応した容器から生体の小腸に対応した容器に向けて運搬し、そしてこの薬剤を生体の小腸に対応した容器における消化液中に浸漬させるネット状の収容装置と、
を備えることを特徴とする。

本発明の溶解試験装置によれば、制御装置は、送給駆動源による送給速度を制御することで、各容器内の液状体の量を経時的に制御するものであることが好適である。

本発明の溶解試験装置によれば、最下流の容器に、この最下流の容器内の液状体の量を経時的に制御するためのドレン装置が設けられていることが好適である。

本発明の溶解試験装置によれば、制御装置は、生体の各消化器官からの排泄速度の時間的変化に対応して、送給駆動源による送給速度を制御するものであることが好適である。

本発明の溶解試験装置によれば、各容器内の液状体量、各容器内のｐＨ値、上流側から下流側に向けての流量の内の少なくともいずれか一つについての、オフラインでの算出結果を、試験条件として制御装置に入力できるように構成されていることが好適である。

本発明の溶解試験装置によれば、
送給駆動源による送給速度を検出するための送給速度検出装置をさらに備え、
制御装置は、前記送給速度検出装置による検出結果にもとづいて送給駆動源による送給速度を制御するものであることが好適である。

本発明の消化器官における薬剤の溶解試験装置によれば、生体の消化器官における上流側から下流側に向けての流量の時間的変化に対応させて、各容器間の液状体送給路における消化液と経口薬剤との混合液状体に流動力を作用させる送給駆動源による送給速度を制御するものであるため、ヒトなどの生体の消化器系をより正確に模擬することができて、薬剤についてのより正確な溶解性を試験することができる。

本発明の実施の形態の消化器官における薬剤の溶解試験装置の構成を示す図である。図１における要部の拡大断面図である。図１における他の要部の拡大断面図である。ヒトの消化器系におけるｐＨの推移を示す図である。消化器官内を薬剤が移動するときに、それぞれの時刻において、薬剤を含む液状体の送給速度が、どのような値をとるのかを示す図である。

図１は、本発明の実施の形態の、消化器官における薬剤の溶解試験装置を示す。この試験装置は、生体であるヒトの消化器官の各臓器に対応させた複数の容器１２、１４、１６、１８を備えている。容器１２は胃チャンバを構成し、容器１４は十二指腸チャンバを構成し、容器１６は空腸チャンバを構成し、容器１８は回腸チャンバを構成する。十二指腸と空腸と回腸とをまとめて「小腸」と総称することができる。

胃チャンバを構成する容器１２には、人工的に調整された胃液２０を供給できるように構成されている。２２は胃液２０を貯留するための容器、２４は、貯留のための容器２２から胃チャンバを構成する容器１２に向けての胃液の供給路である。供給路２４には、蠕動ポンプ２６が設けられている。これらによって消化液供給装置が構成されている。また容器１２には、撹拌装置２８とｐＨセンサ３０とが設けられている。

本発明の装置においては、胃チャンバを構成する容器１２における胃液２０中に、錠剤やカプセル剤などの形態の経口薬剤が投入される。このため、胃チャンバを構成する容器１２の内部には、胃液２０と経口薬剤とが混合した液状体３２が存在する。この液状体３２を十二指腸を構成する容器１４へ供給するための液状体供給路としての供給路３４が設けられている。供給路３４には、送給駆動源としての蠕動ポンプ３６が設けられている。

十二指腸チャンバを構成する容器１４には、貯留容器３８から腸液４０を容器１４に供給するための供給路４２が導かれている。供給路４２には、蠕動ポンプ４４が設けられている。これらによっても、消化液供給装置が構成されている。そして容器１４には、胃チャンバを構成する容器１２の場合と同様の撹拌装置４６とｐＨセンサ４８とが設けられている。

５０は液状体供給路としての供給路で、十二指腸チャンバを構成する容器１４の内部に存在する液状体５２を、空腸チャンバを構成する容器１６に向けて供給するためのものである。供給路５０には、蠕動ポンプ５４が設けられている。

空腸チャンバを構成する容器１６の内部に存在する液状体５６は、水相５８と、有機物相としての油相６０とに分離している。容器１６にも、同様に撹拌装置６２とｐＨセンサ６４とが設けられている。撹拌装置６２は、水相５８を撹拌するための水相パドル６６と、油相６０を撹拌するための有機物相パドルとしての油相パドル６８とを備えている。

回腸チャンバを構成する容器１８は、空腸チャンバを構成する容器１６と同様の構造とされている。すなわち、７０は供給路で、空腸チャンバを構成する容器１６の内部に存在する液状体５６を、回腸チャンバを構成する容器１８に向けて供給するためのものである。供給路７０には、蠕動ポンプ７２が設けられている。この回腸チャンバを構成する容器１８の内部に存在する液状体７４も、水相７６と、有機物相としての油相７８とに分離している。容器１８にも、同様に撹拌装置８０とｐＨセンサ８２とが設けられている。撹拌装置８０は、水相７６を撹拌するための水相パドル８４と、油相７８を撹拌するための有機物相パドルとしての油相パドル８６とを備えている。８８は、回腸チャンバを構成する容器１８からのドレン装置である。

なお、空腸チャンバを構成する容器１６の内部で溶解が完了するような薬剤を試験するような場合には、回腸チャンバを構成する容器１８を設置しない構成を採用することもできる。

動物に投与する動物用薬剤を試験するような場合において、たとえば、当該動物が牛である場合には、胃チャンバを構成する容器１２を複数設けるとともに、消化液としての胃液２０を貯留する一つの容器２２から複数の容器１２に対して消化液の供給路２４を備える構成としても良い。

必要に応じて、上記のように胃や十二指腸などチャンバを構成する容器１２、１４、・・・・を直列に接続させたうえで、このような直列接続した容器列を複数組並列に配置した構成を採用することもできる。また、図示の構成に加えて、胃液２０などの消化液の供給路２４、４２や、各容器１２、１４、・・・・間を結ぶ供給路３４、５０、・・・・を、コネクタなどを用いて容易に接続や切り離しすることで、装置構成を任意に変更することもできる。

各容器１２、１４、１６、１８に設けられた撹拌装置２８、４６、６２、８０は、昇降機能を備えることで、容器１２、１４、１６、１８の液位が変動したときに、それに追従することが可能である。空腸チャンバを構成する容器１６や回腸チャンバを構成する容器１８においては、水相５８、７６のみで試験を行うことも可能である。撹拌装置６２、８０は、そのような場合に備えて、油相パドル６８、８６を取り外し可能な構成とすることもできる。

図１に示された溶解試験装置は、制御装置９０によって制御されるように構成されている。

図２は、胃チャンバを構成する容器１２の詳細構造を示す。容器１２は、たとえばガラス製で、その内部の様子を外部から観察できるように構成されている。図示の容器１２は円筒形で、その底部が球殻状に形成されている。一般的な経口薬剤は、胃の内部では完全に溶解することがなく、細かく分かれた固形の状態で胃の内部に存在することが通例である。図２には、そのような状態の薬剤９２が示されている。

胃チャンバを構成する容器１２から十二指腸チャンバを構成する容器１４への供給路３４は、胃チャンバを構成する容器１２においては、吸引ノズル９４の形態で構成されている。この吸引ノズル９４は、容器１２の底部中央の位置で開口するように構成されている。すなわち、図示のように容器１２の底部が球殻状に形成されていると、薬剤９２は重力の作用によって容器の底部中央に集まるが、吸引ノズル９４は、この容器１２の底部中央に集まった薬剤９２を効果的に吸引できるように開口されている。

なお、容器１２の形態は、図示のような底部が球殻状に形成されたものには限定されず、他の適宜の形態とすることもできる。たとえば底部がフラットであると、撹拌装置２８のパドル９６と吸引ノズル９４とが干渉しにくくなるという利点がある。この点については、十二指腸チャンバを構成する容器１４などに関しても同様である。

いずれの場合も、吸引ノズル９４を容器１２の底部または底部の中央で開口させることで、薬剤９２を含む液状体について、その薬剤９２を余すことなく下流側の次の容器１４へ送給させることができる。

図３は、空腸チャンバを構成する容器１６の詳細構造を示す。容器１６自体は、胃チャンバを構成する容器１２と同様の構成とされている。容器１６の内部では経口薬剤は溶解しており、容器１６の内部の液状体５６は、上述のように水相５８と油相６０とに分離している。供給路７０は、図２の場合と同様に、容器１６において吸引ノズル９８の形態で構成されている。

十二指腸チャンバを構成する容器１４から空腸チャンバを構成する容器１６に向けての供給路５０の、容器１６における下流端には、図示を省略した吐出ノズルを設けることができる。この吐出ノズルは、その高さを適宜に調節できるものであることが好ましい。たとえば、容器１６における水相５８に容器１４からの液状体を供給する必要がある場合は、吐出ノズルを水相５８の下端付近に設置することで、空腸チャンバを構成する容器１６から回腸チャンバを構成する容器１８に向けての供給路７０における容器１６内での吸引ノズル９８との距離をおくことができる。それによって、適切な溶出試験を行うことができる。また、液状体を水相５８に供給する必要が無い場合や、油相６０が存在しない場合には、上記吐出ノズルを液面よりも上方に設置することで、供給路５０や吐出ノズルにおいて詰まりが発生していないかどうかを確認することができる。なお、空腸チャンバを構成する容器１６から回腸チャンバを構成する容器１８に向けての供給路７０についても、同様の構成とすることができる。

撹拌装置６２の油相パドル６８は、浮遊式の構成とすることができ、それによって、水相５８と油相６０とのレベルの変化に良好に追従することができる。

制御装置９０について説明する。制御装置９０の機能の１つとして、各容器におけるｐＨを生体の各消化器官におけるｐＨに合わせるように制御することが挙げられる。図４は、ヒトの消化器系におけるｐＨの推移を示すものであるとともに、経口投与された薬剤の周囲のｐＨの変化をも示すものである。縦軸はｐＨ、横軸は経過時間である。経口薬剤は、時間の経過とともに、胃から十二指腸に移動し、さらに空腸および回腸に向けて移動する。つまり、図４の横軸は、時間の経過を表すとともに、所定の時間が経過したときに薬剤９２がどの器官に存在するのかについても表している。

図４において、横軸に沿った縦軸の位置は、ヒトが薬剤を口に含んだタイミングを表し、その時の薬剤の周囲のｐＨは６．８である。その後に薬剤は食道を経て胃に達する。ｔ０は、薬剤が胃に到達した時点、すなわち、溶解試験の開始の時刻を表す。そのときの薬剤の周囲のｐＨは１．２である。ｔ１は胃から薬剤が排泄される時刻、ｔ２は十二指腸から薬剤が排泄される時刻、ｔ３は空腸からの排泄時刻である。そしてｔ４は回腸からの排泄時刻であり、このタイミングで溶解試験を終了する。図４より、胃から十二指腸を経て空腸に向かうにつれてｐＨの値が増加する傾向が見て取れる。

制御装置９０は、各容器内の液状体のｐＨが図４に示された値に対応するように、胃チャンバを構成する容器１２への胃液２０の供給量を制御するとともに、十二指腸チャンバを構成する容器１４への腸液４０の供給量を制御する。これによって、各容器１２、１４、１６、１８において、実際のヒトの消化器官の各臓器と同様のｐＨを実現することができる。なお、胃液２０のｐＨは１．２に設定され、腸液４０のｐＨは６．３に設定されている。

制御装置９０は、各容器１２、１４、１６、１８における液状体の量を制御する。詳細には、液状体を含む各容器の質量を検出するセンサや、各容器における液状体のレベル（液位）を検出するセンサや、蠕動ポンプ３６、５４、７２の流量を検出するセンサなどを用いることで、各容器１２、１４、１６、１８における液状体の量を検知し、それにもとづいて蠕動ポンプ３６、５４、７２や蠕動ポンプ２６、４４の動作を制御することで、上記した各容器における液状体の量が制御される。

特に容器の質量を検出するセンサを用いることで、たとえば温度変化するような状況でも液状体の送液量を適切に制御することができる。また、液状体のレベルや流量を検出するセンサを用いることで、試験中に複数の溶液が混ざることで液状体の比重が変化するような場合にも送液量を適切に制御することができる。また、これらの複数種類のセンサを併用することで、複雑な試験条件であっても送液量を適切に制御することができる。

図５は、消化器官内を薬剤が移動するときに、それぞれの時刻において、薬剤を含む液状体の流量すなわち送液量（ｍＬ／ｍｉｎ）が、換言すると送給速度が、どのような値をとるのかを示す図である。縦軸は流量、横軸は時間である。図４の場合とは異なって、図５は、それぞれの消化器官ごとの特性を示す。図５に示すように、薬剤を含む液状体の流量は、漸減曲線の形態をとる。この漸減曲線は適宜の数式を用いて表すことができ、そうすることで、その数式に対応させて各蠕動ポンプ３６、５４、７２を適切に制御することができる。その数式としては各種のものを近似式として用いることができ、たとえば次の（１）式を用いることもできる。
Ｖ（ｔ）＝（ｂ／ｔ^２）＋ｃ・・・・（１）
ここで、Ｖ（ｔ）は流量、ｔは経過時間、ｂ、ｃは定数である。

上式は次のようにして求められる。すなわち、ヒトにおけるたとえば胃から十二指腸への流量すなわち送液量は、様々な状況に応じて予め知られている。上式を用いる場合は、上記した既知の値にもとづいて定数ｂ、ｃが定められる。

詳細には、図５は、蠕動ポンプ３６による、胃から十二指腸に向けての送液量の時間的変化を示す。この図５においては、上述した既知の値に対応した蠕動ポンプ３６の動作特性の時間的推移が、離散的なデータとしてグラフ上にプロットされている。たとえば経過時間ｔ＝６０秒では送液量は２０ｍＬ／ｍｉｎである。経過時間ｔ＝１８０秒では送液量は１３ｍＬ／ｍｉｎであり、経過時間ｔ＝３６０秒では送液量は１０ｍＬ／ｍｉｎである。さらに経過時間ｔ＝１３２０秒においては、送液量は２ｍＬ／ｍｉｎになるようにすることが適当である。これらのデータから上式における定数ｂ、ｃを決定することができ、上式が完成する。これにより、蠕動ポンプ３６に求められる特性が連続的に規定される。その後は、決定された式のとおりとなるように蠕動ポンプ３６を制御する。

十二指腸から空腸への送液量や、空腸から回腸への送液量についても、同様に制御する。これらの場合には、上式において、胃から十二指腸への送液量の場合と比べて定数ｂ、ｃの値が相違することになる。

また、たとえば、各容器１２、１４、１６、１８における初期の液状体量を既知としたうえで、送液量の制御量をたとえば１秒ごとに更新することで、各容器１２、１４、１６、１８における液状体量（液量）の時間的変化を算出することができ、それに適合した制御を行うこともできる。この場合において、時刻ｔにおける容器内の液状体の体積をＡ（ｔ）とすると、時刻ｔよりも１秒前の時刻ｔ－１における容器内の液状体の体積はＡ（ｔ－１）と表すことができる。したがって、Ａ（ｔ－１）からＡ（ｔ）を引き算すると、時刻ｔにおける流量Ｖ（ｔ）［ｍＬ／ｍｉｎ］を求めることができる。
詳細には、Ａ（ｔ）は、「１次反応速度式」と呼ばれる指数減少関数を用いて、
Ａ（ｔ）＝Ａ_０×ｅ^－ｋｔ
と表すことができる。ここで、Ａ_０は初期量、ｋは初期量Ａ_０が半分となるのに要する時間である。このとき、同様にＡ（ｔ－１）は、
Ａ（ｔ－１）＝Ａ_０×ｅ^{－ｋ（ｔ－１）}
と表すことができる。したがって、上述の引き算を行うと、
Ａ（ｔ－１）－Ａ（ｔ）＝
Ｖ（ｔ）＝Ａ_０×ｅ^－ｋｔ×（ｅ^ｋ－１）・・・・（２）
となる。すなわち、上記した（１）式に代えて、上の（２）式を用いることもできる。

各容器１２、１４、１６、１８の内部の液状体における初期のｐＨ値と、各容器１２、１４、１６、１８に対して流入・流出する液状体についてのｐＨ値の測定値あるいは既定値と、上記で求めた送液量とから、各容器１２、１４、１６、１８の内部の液のｐＨ値を計算により求めることができる。この計算値と、各ｐＨセンサ３０、４８、６４、８２による検出結果とにもとづいて、制御装置９０によるより高度な制御を行うことができる。

上記した制御手法を適用することで、制御装置９０を用いて各容器１２、１４、１６、１８における液状体の体積を制御することもできる。つまり、上流側からの流入および下流側への流出にもとづく、各消化器官における内部の液の実際の増減に合わせて、各容器１２、１４、１６、１８における液状体の体積を増減させることもできる。あるいは、同体積を一定に保つこともできる。回腸チャンバを構成する容器１８においては、ドレン装置８８によって、下流側への流出動作と同様の動作が行われる。加えて、各容器１２、１４、１６、１８における液状体の実際の体積をリアルタイムに検知する装置、たとえば質量、液位、流入出量などを検知することができる装置を導入することで、経時的に変化するかまたは経時的に一定となる目標体積を保っているかどうかを、常時に、または定期的に、または任意の時刻に、監視することができる。検知結果が目標値とは相違する場合は、制御装置９０によって蠕動ポンプ３６、５４、７２の動作を制御することで、送液量の補正を行う。

上述の説明から理解できるように、各容器１２、１４、１６、１８における液状体の体積については、その値をあらかじめ予測することができる。このため、上記した体積の監視を行うことで、蠕動ポンプ３６、５４、７２などの送液装置やその他の装置における故障の発見や、供給路３４、５０、７０における詰まりの発見などの、トラブルの有無の判断を行うことができる。

上述の説明から理解できるように、本発明の実施の形態の溶解試験装置においては、オフラインで計算しシミュレーションした各種の値、たとえば、各容器１２、１４、１６、１８の内部の液状体の量、その液状体のｐＨ値、各容器１２、１４、１６、１８間における送液量、この送液量の近似的変化を示す近似式およびその定数などを、テスト条件として図示の装置に入力可能な構成とすることができる。このように構成することで、様々な条件下における薬剤の溶解試験を実施することができる。

本発明の実施の形態の溶解試験装置においては、流量計やその他の測定装置を用いることで、供給路３４、５０、７０における流量つまり送給速度を検出するように構成することができる。これによれば、その検出結果に基づいて、流量すなわち送液量を正確に制御することができる。

なお、上記においては、送液のための駆動源として蠕動ポンプを例示したが、他の種類のポンプやその他の送液駆動源も、同様に好適に用いることができる。

経口薬剤のなかには、胃では実質的に溶解せず、小腸に到達して初めて溶解し始めるものがある。このような薬剤は、腸溶製剤と称されている。そのような薬剤について溶解試験を行うときには、胃を経由したうえで腸に到達することを確実に実現できるように、バスケットなどのネット状の収容装置を用いる。そして、この収用装置の内部に薬剤を収容した状態で、収容装置ごと、胃チャンバを構成する容器１２の内部の液中に浸漬させ、その後に取り出して今度は十二指腸を構成する容器１４の内部の液中に浸漬させる。そして、完全に溶解するまで、次段以降を含む小腸において同様の操作を繰り返す。

本発明の実施の形態の溶解試験装置によれば、ヒトなどの生体の消化器系を可能な限り模擬することができ、消化器官において溶けにくい薬剤についても実態に即した吸収速度を測定することができる。またノズル９４によって、胃に対応する容器１２からの薬剤の排泄を完全に行うことができる。十二指腸に対応する容器１４の液量や、空腸および回腸に対応する容器１６、１８における水相５８、７６の液位を、一定に保ったり、必要に応じて変化させたりすることができる。

１２容器（胃チャンバ）
１４容器（十二指腸チャンバ）
１６容器（空腸チャンバ）
１８容器（回腸チャンバ）
２０胃液
２４供給路（消化液供給装置）
３４供給路（液状体送給路）
３６蠕動ポンプ（送給駆動源）
４０腸液
４２供給路（消化液供給装置）
５０供給路（液状体送給路）
５４蠕動ポンプ（送給駆動源）
７０供給路（液状体送給路）
７２蠕動ポンプ（送給駆動源）
９０制御装置

Claims

生体の消化器官に対応させた複数の容器と、
消化液の供給が必要な容器に当該消化液を供給する消化液供給装置と、
各容器間に設けられて上流側容器から下流側容器に至る液状体送給路と、
前記液状体送給路における消化液と経口薬剤との混合液状体に流動力を作用させる送給駆動源と、
生体の消化器官における上流側から下流側に向けての流量の時間的変化に対応させて前記送給駆動源による送給速度を制御する制御装置と、
前記液状体送給路に連通されるとともに上流側の容器の底部において開口することで、上流側の容器の内部の経口薬剤を余すことなく下流側の容器に送給させることが可能な吸引ノズルと、
を備えることを特徴とする消化器官における薬剤の溶解試験装置。
生体の消化器官に対応させた複数の容器と、
消化液の供給が必要な容器に当該消化液を供給する消化液供給装置と、
各容器間に設けられて上流側容器から下流側容器に至る液状体送給路と、
前記液状体送給路における消化液と経口薬剤との混合液状体に流動力を作用させる送給駆動源と、
生体の消化器官における上流側から下流側に向けての流量の時間的変化に対応させて前記送給駆動源による送給速度を制御することで、各容器内の液状体の量を経時的に制御する制御装置と、
各容器内の液状体の量を検知するための液状体量検知装置と、
を備えることを特徴とする消化器官における薬剤の溶解試験装置。
生体の消化器官に対応させた複数の容器と、
消化液の供給が必要な容器に当該消化液を供給する消化液供給装置と、
各容器間に設けられて上流側容器から下流側容器に至る液状体送給路と、
前記液状体送給路における消化液と経口薬剤との混合液状体に流動力を作用させる送給駆動源と、
生体の消化器官における上流側から下流側に向けての流量の時間的変化に対応させて前記送給駆動源による送給速度を制御することで、各容器内の液状体の量を経時的に制御するとともに、各容器内の液状体の量にもとづき装置トラブルの有無を判断する、制御装置と、
を備えることを特徴とする消化器官における薬剤の溶解試験装置。
生体の消化器官に対応させた複数の容器と、
消化液の供給が必要な容器に当該消化液を供給する消化液供給装置と、
各容器間に設けられて上流側容器から下流側容器に至る液状体送給路と、
前記液状体送給路における消化液と経口薬剤との混合液状体に流動力を作用させる送給駆動源と、
生体の消化器官における上流側から下流側に向けての流量の時間的変化に対応させて前記送給駆動源による送給速度を制御する制御装置と、
各容器内の液状体を撹拌するための装置であり、各容器内の液状体の量の変化に応じて位置を変更できるように構成されている攪拌装置と、
を備えることを特徴とする消化器官における薬剤の溶解試験装置。
生体の消化器官に対応させた複数の容器と、
消化液の供給が必要な容器に当該消化液を供給する消化液供給装置と、
各容器間に設けられて上流側容器から下流側容器に至る液状体送給路と、
前記液状体送給路における消化液と経口薬剤との混合液状体に流動力を作用させる送給駆動源と、
生体の消化器官における上流側から下流側に向けての流量の時間的変化に対応させて前記送給駆動源による送給速度を制御する制御装置と、
を備え、
前記生体の消化器官に対応させた複数の容器は、生体の小腸に対応した容器を含み、
この生体の小腸に対応した容器は、有機物相と水相とを有する液状体を収容するものであり、この生体の小腸に対応した容器には容器内の液状体を撹拌するための撹拌装置が設けられており、この撹拌装置は有機物相用パドルと水相用パドルとを有し、有機物相用パドルは浮遊式のパドルである、
ことを特徴とする消化器官における薬剤の溶解試験装置。
生体の消化器官に対応させた複数の容器と、
消化液の供給が必要な容器に当該消化液を供給する消化液供給装置と、
各容器間に設けられて上流側容器から下流側容器に至る液状体送給路と、
前記液状体送給路における消化液と経口薬剤との混合液状体に流動力を作用させる送給駆動源と、
生体の消化器官における上流側から下流側に向けての流量の時間的変化に対応させて前記送給駆動源による送給速度を制御する制御装置と、
生体の胃では溶解しない薬剤を収容した状態でこの薬剤を生体の胃に対応した容器の消化液中に浸漬させたうえで、この薬剤を収容した状態でこの薬剤を生体の胃に対応した容器から生体の小腸に対応した容器に向けて運搬し、そしてこの薬剤を生体の小腸に対応した容器における消化液中に浸漬させるネット状の収容装置と、
を備えることを特徴とする消化器官における薬剤の溶解試験装置。
制御装置は、送給駆動源による送給速度を制御することで、各容器内の液状体の量を経時的に制御するものであることを特徴とする請求項１または請求項４から６までのいずれか１項記載の消化器官における薬剤の溶解試験装置。
最下流の容器に、この最下流の容器内の液状体の量を経時的に制御するためのドレン装置が設けられていることを特徴とする請求項２または３または７記載の消化器官における薬剤の溶解試験装置。
制御装置は、生体の各消化器官からの排泄速度の時間的変化に対応して、送給駆動源による送給速度を制御するものであることを特徴とする請求項１から８までのいずれか１項記載の消化器官における薬剤の溶解試験装置。
各容器内の液状体量、各容器内のｐＨ値、上流側から下流側に向けての流量の内の少なくともいずれか一つについての、オフラインでの算出結果を、試験条件として制御装置に入力できるように構成されていることを特徴とする請求項１から９までのいずれか１項記載の消化器官における薬剤の溶解試験装置。
送給駆動源による送給速度を検出するための送給速度検出装置をさらに備え、
制御装置は、前記送給速度検出装置による検出結果にもとづいて送給駆動源による送給速度を制御するものであることを特徴とする請求項１から１０までのいずれか１項記載の消化器官における薬剤の溶解試験装置。