CN102313795B - 智能数控仿生药物溶出度测定仪 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物检验设备技术领域，特别涉及一种智能数控仿生药物溶出度测定仪，包括有胃肠仿生装置、加样槽以及控制器，胃肠仿生装置包括有仿生胃、与仿生胃连通的仿生肠道、蠕动泵以及挤压齿轮，蠕动泵、挤压齿轮与仿生胃的外表面、仿生肠道的外表面相抵触。本发明是在体外进行胃肠的仿生设计，模拟人体胃肠道蠕动及消化吸收的过程，自动化程度高、检测结果重现性好、体内外相关性好，能更好地预测药物在体内的溶出度。

Description

智能数控仿生药物溶出度测定仪

技术领域

本发明涉及药物检验设备技术领域，特别涉及一种智能数控仿生药物溶出度测定仪，适用于药物的溶出度检测、新药开发及建立体内外相关性的研究等。

背景技术

药物溶出度直接影响药物在体内的吸收和利用，是评价药物质量的一个重要的内在指标，在检验药物生产、临床疗效、药品稳定性等方面均需要考察这一指标。

药物溶出度的检测仪器，最开始主要靠手动从溶出仪中抽取药液，过滤后，用紫外分光光度法、HPLC等分析方法进行检测，这种手工取样进行检测的方法自动化程度不高，人工操作步骤较多、操作繁琐，存在费时、费力、测量滞后、操作不方便等缺点，使得药物溶出度检测的重现性、均匀性较差。

为解决上述问题，中国发明专利申请（申请号：200310110015.5）公开了一种“用于连续测定多组分药物的溶出度检测仪”，其技术方案包括样品引入系统、光路系统、分光检测系统、计算机系统和圆底烧杯，样品引入系统由取样管、蠕动泵、步进电机构成，取样管插入圆底烧杯内并与蠕动泵相连，蠕动泵与六通道流通池连接，六通道流通池两侧有光路系统，通过计算机系统使六通道流通池的各通道两端能依次通过光路系统以实现药物溶出度的自动检测。

从20世纪70年代国外即开始研制药物溶出度自动分析仪，目前已经达到比较成熟的阶段，它经历了“药物溶出仪+蠕动泵+检测器（紫外分光光度计或高效液相色谱仪）”、“药物溶出仪+紫外光纤传感器+紫外分光光度计或二极管阵列光纤光谱仪”及“药物溶出仪+多元猝灭光纤化学传感器+二极管阵列光纤光谱仪”三个阶段。采用光纤技术、CCD技术、计算机技术、信息技术一体化的结合，药物溶出仪的专用计算机软件可自动采集处理数据、提取溶出度参数，显示溶出曲线。

然而，现有技术的药物溶出度自动分析仪均在药物溶出度的检测技术上不断进行改进，但是，对药物溶出仪在对体外药物的溶出过程的模拟，则是简单地通过将药物放入装有溶出介质的容器（如溶出度杯）中，然后采用浆法或转蓝法进行搅拌，通过蠕动泵将容器中的实验液泵入检测仪器中进行分析检测，从而代替体内药物的溶出过程。由此，这种药物溶出仪不能很好地模拟人体内的胃肠道的蠕动以及消化吸收过程，使得所检测的药物溶出度的体内外相关性比较差，不能很好地预测药物体内的溶出度，导致体外药物溶出度的检测结果存在误差，不能真实地反映药物在体内的吸收和利用。

因此，如何设计和制造一种能够很好的贴近药物在人体内的溶解速度的测定仪，是现阶段医学界有待研究的一项重要课题。

针对上述现有技术中的不足，亟需在现有的药物溶出度测定仪的基础上进行仿生设计，提供一种能够模拟人体胃肠道蠕动及消化吸收的过程，自动化程度高、检测结果重现性好、体内外相关性好的药物溶出度测定仪，能更好地预测药物在体内的溶出度。

发明内容

本发明的目的在于避免现有技术中的不足之处，提供一种自动化程度高、检测结果重现性好、体内外相关性好的药物溶出度测定仪。

本发明的目的通过以下技术措施实现：

本发明提供一种智能数控仿生药物溶出度测定仪，包括有胃肠仿生装置、加样槽以及控制器，胃肠仿生装置设置有加样口和取样口，加样槽开设有通孔，通孔通过第一硅胶管与加样口连通，取样口与第二硅胶管连通；

所述胃肠仿生装置包括有仿生胃、与仿生胃连通的仿生肠道、蠕动泵以及挤压齿轮，蠕动泵、挤压齿轮与仿生胃的外表面、仿生肠道的外表面相抵触，蠕动泵的传动轴、挤压齿轮的传动轴分别与直流电机连接，直流电机与控制器连接。

其中，加样槽包括有第一加样槽、第二加样槽，加样口包括有第一加样口、第二加样口，第一加样口设置于仿生胃的药物输入端，第一加样口通过第一硅胶管与第一加样槽连通，第二加样口设置于仿生肠道，第二加样口通过第一硅胶管与第二加样槽连通。

其中，第二加样口设置有第一三通管，第一三通管的第一接口、第二接口分别与仿生肠道连通，第一三通管的第三接口通过第一硅胶管与第二加样槽连通连接。

其中，取样口包括有第一取样口、第二取样口，第一取样口设置于仿生胃与仿生肠道的连接处，第二取样口设置于仿生肠道。

其中，第一取样口设置有第二三通管，第二三通管的第一接口与仿生胃连通，第二三通管的第二接口与仿生肠道连通，第二三通管的第三接口与第二硅胶管连接；第二取样口设置有第三三通管，第三三通管的第一接口、第二接口与仿生肠道连通，第三三通管的第三接口与第二硅胶管连接。

其中，第一三通管的第三接口、第二三通管的第三接口、第三三通管第三接口分别设置有控制阀，控制阀与步进电机连接，步进电机与控制器连接。

其中，蠕动泵包括有传动轴、齿轮固定板、与齿轮固定板连接的第一齿轮、第二齿轮、第三齿轮，传动轴与直流电机连接，传动轴套设有传动齿轮，传动齿轮分别与第一齿轮、第二齿轮、第三齿轮啮合，第一齿轮、第二齿轮、第三齿轮的轴心呈等边三角形排列。

其中，所述挤压齿轮、第一齿轮、第二齿轮、第三齿轮的齿数设置为40～50个。

其中，所述挤压齿轮、第一齿轮、第二齿轮、第三齿轮的齿顶为一平面，所述齿顶的宽度至少为0.3cm。

其中，所述仿生胃、仿生肠道由硅胶材料制成。

其中，所述胃肠仿生装置、加样槽分别设置有恒温水浴箱。

其中，智能数控仿生药物溶出度测定仪还包括有废液处理装置，所述废液处理装置的废液输入端与所述仿生肠道的药液输出端连接。

本发明的有益效果：

本发明的智能数控仿生药物溶出度测定仪，包括有胃肠仿生装置、加样槽以及控制器，胃肠仿生装置设置有加样口和取样口，加样槽开设有通孔，通孔通过第一硅胶管与加样口连通，取样口与第二硅胶管连通；胃肠仿生装置包括有仿生胃、与仿生胃连通的仿生肠道、蠕动泵以及挤压齿轮，蠕动泵、挤压齿轮与仿生胃的外表面、仿生肠道的外表面相抵触，蠕动泵的传动轴、挤压齿轮的传动轴分别与直流电机连接，直流电机与控制器连接。本发明的胃肠仿生装置是根据人体胃肠的结构特征、生理环境及其运动形式，在体外进行仿生设计，蠕动泵和挤压齿轮在仿生胃、仿生肠道外表面进行蠕动和滚动，通过直流电机控制蠕动泵和挤压齿轮的速度，模拟出了人体肠胃以蠕动的运动方式进行消化和吸收的特点，从而真实地反映出了药物在体内的溶出过程，体内外相关性好。控制器根据预先设定的时间，可实现自动从加样口补加溶液、从取样口取样进行测试，自动化程度高，减少了繁琐的人工操作，体外药物溶出度检测的重现性、均匀性好。

附图说明

利用附图对本发明做进一步说明，但附图中的内容不构成对本发明的任何限制。

图1为本发明的智能数控仿生药物溶出度测定仪的结构示意图。

图2为本发明的智能数控仿生药物溶出度测定仪的实施例1的胃肠仿生装置的仿生胃的仿真运动示意图。

图3为本发明的智能数控仿生药物溶出度测定仪的实施例1的胃肠仿生装置的仿生肠道的仿真运动示意图。

图4为本发明的智能数控仿生药物溶出度测定仪的实施例1的加样槽的结构示意图。

图5为本发明的智能数控仿生药物溶出度测定仪的实施例1的第一三通管的结构示意图。

图6为本发明的智能数控仿生药物溶出度测定仪的实施例2的蠕动泵的结构示意图。

图7为本发明的智能数控仿生药物溶出度测定仪的实施例2的蠕动泵的第一齿轮结构示意图。

图8为本发明的智能数控仿生药物溶出度测定仪的实施例2的挤压齿轮的结构示意图。

在图1至图8中包括有：

胃肠仿生装置1、仿生胃11、仿生肠道12、挤压齿轮14；

蠕动泵13、第一齿轮131、第二齿轮132、第三齿轮133、齿轮固定板134、传动轴135、传动齿轮136；

加样槽2、第一加样槽21、第二加样槽22、通孔23；

控制器3、第一硅胶管4、第二硅胶管5；

第一三通管6、第二三通管7、第三三通管8；

废液处理装置9。

具体实施方式

结合以下实施例对本发明作进一步描述：

实施例1

本发明的智能数控仿生药物溶出度测定仪的实施例1如图1至图5所示，包括有胃肠仿生装置1、加样槽2以及控制器3，胃肠仿生装置1设置有加样口和取样口，加样槽2开设有通孔23，通孔23通过第一硅胶管4与加样口连通，取样口与第二硅胶管5连通；胃肠仿生装置1包括有仿生胃11、与仿生胃11连通的仿生肠道12、蠕动泵13以及挤压齿轮14，蠕动泵13、挤压齿轮14与仿生胃11的外表面、仿生肠道12的外表面相抵触，蠕动泵13的传动轴、挤压齿轮14的传动轴分别与直流电机连接，直流电机与控制器3连接。 

加样槽2包括有第一加样槽21、第二加样槽22，加样口包括有第一加样口、第二加样口，第一加样口设置于仿生胃11的药物输入端，第一加样口通过第一硅胶管4与第一加样槽21连通。第二加样口设置于仿生肠道12，第二加样口通过第一硅胶管4与第二加样槽22连通。

具体的，第一加样槽装有实验液体，该实验液体为模拟人体胃肠内容物等生理环境的溶液；

具体的，第二加样槽装有空白液体，该空白液体为所需补充的从取样口取出的等量的液体。

第二加样口设置有第一三通管6，第一三通管6的第一接口、第二接口分别与仿生肠道12连通，第一三通管6的第三接口通过第一硅胶管4与第二加样槽22连接。

优选的，取样口包括有第一取样口、第二取样口，第一取样口设置于仿生胃11与仿生肠道12的连接处，第二取样口设置于仿生肠道12。

第一取样口设置有第二三通管7，第二三通管7的第一接口与仿生胃11连通，第二三通管的第二接口与仿生肠道12连通，第二三通管的第三接口与第二硅胶管5连接；

第二取样口设置有第三三通管8，第三三通管8的第一接口、第二接口与仿生肠道12连通，第三三通管的第三接口与第二硅胶管5连接。

更优选的，第一三通管6的第三接口、第二三通管7的第三接口、第三三通管8的第三接口分别设置有控制阀，控制阀与步进电机连接，步进电机与控制器3连接。可预先设定取样时间，通过步进电机控制三通管的控制阀的精准转向，当控制阀打开时，第二三通管的第三接口、第三三通管的第三接口与第二硅胶管5连通，药液自动从第二硅胶管5流出，可在第二硅胶管5的输出端连接一盛装容器，即可实现药液的自动取样，然后进行体外药物溶出度的检测。

本实施例中，仿生胃11、仿生肠12道由硅胶材料制成，由于硅胶柔软、耐高温、耐酸碱腐蚀，因此，仿生胃11、仿生肠道12选用硅胶这种材料，对体外模拟的胃肠的生理环境有很好的耐受性。

仿生胃11为不规则的形状，仿生胃11的头部端的硅胶管的内径为2.5cm，外径为2.8cm，仿生胃11的尾部端的硅胶管的内径为4.5cm，外径为4.8cm。

仿生肠道12为一条直的硅胶管，由于人体的小肠直径为4cm，大肠直径为6cm，小肠和大肠的长度较长，因此，仿生肠道12将大肠和小肠设计成一条直的硅胶管，该硅胶管的直径和长度按照人体的大肠、小肠的直径和长度进行一定比例的缩小。

第一硅胶管4、第二硅胶管5的内径为2cm，外径为2.5cm，由于药片的直径一般不超过1cm，为了保证硅胶管运动时，药品能够通过，选择内径大于药片直径的硅胶管。

本实施例中，作为优选的实施方案，胃肠仿生装置1、加样槽2分别设置有恒温水浴箱，由于人体胃肠内具有一定温度，采用恒温水浴箱的目的是使体外的胃肠仿生装置1模拟体内胃肠生理环境的温度。

本发明的胃肠仿生装置1是根据人体胃肠的结构特征、生理环境及其运动形式，通过体外模拟胃、小肠、大肠的生理环境以及胃、小肠、大肠的运动特点，对胃肠进行仿生设计：

1 模拟胃、小肠、大肠的生理环境（内容物）

1.1胃液

胃液是无色酸性液体，pH为0.9～1.5，正常人每日分泌量为1.5～2.5L。正常人空腹时的盐酸排出量为0～5mmol/L。在食物或药物刺激的情况下，可达20～25mmol/L。胃蛋白酶原分为Ⅰ型和Ⅱ型两种，两种的功能相同。胃粘膜细胞分泌两种类型的粘液。粘液-碳酸氢盐屏障是保护胃黏膜，但因为我们的胃袋耐酸碱，不用保护，所以可不加。内因子是一种糖蛋白，分子量为55000，促进食物中的维生素B12吸收。且胃内微量元素有Fe、Cu、Zn、Ni、Mo。

 1.2小肠

1.2.1胆汁

肝细胞持续生成和分泌胆汁，在消化间期，胆汁经胆囊管进入胆囊并被贮存，于消化期再排入十二指肠。正常成人每天分泌胆汁600～1200ml。肝细胞胆汁（肝胆汁）pH值为7.8～8.6。胆囊胆汁：pH值为7.0～7.4。其成分为无机物有水（97%）、Na⁺、K⁺、Cl^-、HCO3^-、；有机物有胆汁酸、胆色素、磷酯、胆固醇和卵磷脂。胆汁酸与甘氨酸结合形成的钠盐或钾盐，主要是钠盐。

1.2.2胰液

胰液是一种无色的碱性液体，pH约为8.0，每日分泌约1.5L。胰液富含粘液和水的碱性液体，成分包括水、无机物和有机物、有机物主要是消化酶，如蛋白水解酶、淀粉酶、脂肪酶等。胰液中的蛋白水解酶主要有胰蛋白酶、麋蛋白酶、弹性蛋白酶和羟基肽酶等。胰蛋白酶原在肠液中的肠激酶的作用下，转化为有活性的胰蛋白酶。胰淀粉酶可将淀粉、糖原以及大多数气体碳水化合物水解为二糖及少量三糖，但不能水解纤维素。其最适pH为7。胰脂肪酶主要的胰脂肪酶是三酰甘油水解酶。它是以活性形式分泌的，可将中性脂肪水解为脂肪酸、甘油一酯及甘油。

 1.3大肠

大肠粘膜分泌粘液，含水，钾离子、钠离子、碳酸氢盐，以及溶菌酶、二肽酶和微量淀粉酶，但不含肠激酶、转化酶和蛋白酶等，pH值为8.3～8.4。大肠分泌物中含0.4%的粘蛋白。大肠的内分泌细胞可分泌5-羟色胺、血管活性肠肽、P物质、生长抑素、蛙皮素、肠高血糖素和脑啡肽等。大肠内细菌的种类很多，可达400多种，浓度达1011-1012CFU/ml（CFU:菌落数）。主要菌种有革兰氏阴性厌氧类杆菌、梭形杆菌、乳酸杆菌，革兰氏阳性厌氧芽胞杆菌类、多种厌氧球菌，以及大肠杆菌、变形杆菌、产气杆菌和某些真菌等。

 2模拟胃、小肠、大肠的运动特点

2.1胃的运动

尾区和上段小肠可发生间断性的强烈收缩。收缩始于胃体的中部，并向尾区推进，每隔90min发生1次，每次持续3～5min，称为移行性复合运动。进食后，胃开始明显的蠕动。蠕动从胃的中部开始，有节律地向幽门方向推进。因此，整个胃上通常是一波未平，一波又起，所以我们采用胃袋两端震动，中间每隔几分钟挤压的方法可以很好地模拟胃的运动。

 2.2小肠的运动

运动有紧张性收缩、分节运动、蠕动（推动食糜移动：0.5～2cm/s）、移行性复合运动（起于胃下部，向肛门方向缓慢移行，每60～90min发生1次）。

 2.3大肠的运动

运动分为推进性运动形式有蠕动、分节推进运动、多袋推进运动和集团推进四种。

由此，胃肠的运动特点均为蠕动的形式。 

 3模拟胃、小肠、大肠的结构

3.1胃的模拟

胃空腹体积50ml，餐后可达1.5～3L，胃内压改变不大，约5mmHg。根据推算，胃袋可制成直径约8～10cm，长度为13～16cm的一端较大，一端较小的不规则圆柱形。

3.1小肠的模拟

小肠直径约4cm，长5～6m；小肠的环行皱襞，绒毛，微绒毛总共使小肠黏膜表面积增加600倍，达200～250m²。

3.1大肠的模拟

大肠长1.5m左右，直径约6cm，在直肠壶腹有2～5条直肠瓣，通常3条半月形横行粘膜皱襞，多为螺旋形半月状，称直肠瓣或直肠横壁，由粘膜、环肌和纵肌共同组成，向腔内突出，宽0.8～1.6cm，长1.6～5.6cm。

综上，本发明采用蠕动泵模拟胃、小肠、大肠的运动特点，通过对蠕动泵的弹性输送软管交替进行挤压和释放来泵送流体，蠕动泵对胃肠的表面进行挤压的方式进行模拟，通过控制直流电机的速度来仿真胃肠的不同运动。

蠕动泵13和挤压齿轮14在仿生胃11、仿生肠道12的外表面进行蠕动和滚动，模拟出了人体肠胃以蠕动的运动方式进行消化和吸收的特点，从而真实地反映出了药物在体内的溶出过程，体内外相关性好。控制器3根据预先设定的时间，可实现自动从加样口补加溶液、从取样口取样进行测试，自动化程度高，减少了繁琐的人工操作，体外药物溶出度检测的重现性、均匀性好。

实施例2

本发明的智能数控仿生药物溶出度测定仪的实施例2如图6至图8所示，本实施例的主要技术方案与实施例1相同，不同之处在于，蠕动泵13包括有传动轴135、齿轮固定板134、与齿轮固定板134连接的第一齿轮131、第二齿轮132、第三齿轮133，传动轴135与直流电机连接，传动轴135套设有传动齿轮136，传动齿轮136分别与第一齿轮131、第二齿轮132、第三齿轮133啮合，第一齿轮131、第二齿轮132、第三齿轮133的轴心呈等边三角形排列。

优选的，挤压齿轮14、第一齿轮131、第二齿轮132、第三齿轮133的齿数设置为40～50个。

优选的，挤压齿轮14、第一齿轮131、第二齿轮132、第三齿轮133的齿顶为一平面，齿顶的宽度至少为0.3cm。采用这种齿轮结构，能更好地模拟人体胃肠蠕动的运动形式。

实施例3

本发明的智能数控仿生药物溶出度测定仪的实施例3如图1所示，本实施例的主要技术方案与实施例2相同，不同之处在于，智能数控仿生药物溶出度测定仪还包括有废液处理装置9，废液处理装置的废液输入端与仿生肠道12的药液输出端连接。由于药液中含有各种化学物质，直接排出对环境造成污染，因此，采用废液处理装置9对由仿生肠道的药液输出端排出的药液进行处理，具有环保的优点。

最后应当说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (11)

1.一种智能数控仿生药物溶出度测定仪，其特征在于：包括有胃肠仿生装置、加样槽以及控制器，胃肠仿生装置设置有加样口和取样口，加样槽开设有通孔，通孔通过第一硅胶管与加样口连通，取样口与第二硅胶管连通；

所述胃肠仿生装置包括有仿生胃、与仿生胃连通的仿生肠道、蠕动泵以及挤压齿轮，蠕动泵、挤压齿轮与仿生胃的外表面、仿生肠道的外表面相抵触，蠕动泵的传动轴、挤压齿轮的传动轴分别与直流电机连接，直流电机与控制器连接；

所述蠕动泵包括有传动轴、齿轮固定板、第一齿轮、第二齿轮和第三齿轮，所述第一齿轮、第二齿轮和第三齿轮分别与齿轮固定板连接，传动轴与直流电机连接，传动轴套设有传动齿轮，传动齿轮分别与第一齿轮、第二齿轮、第三齿轮啮合，第一齿轮、第二齿轮、第三齿轮的轴心呈等边三角形排列。

2.根据权利要求1的智能数控仿生药物溶出度测定仪，其特征在于：加样槽包括有第一加样槽、第二加样槽，加样口包括有第一加样口、第二加样口，第一加样口设置于仿生胃的药物输入端，第一加样口通过第一硅胶管与第一加样槽连通，第二加样口设置于仿生肠道，第二加样口通过第一硅胶管与第二加样槽连通。

3.根据权利要求2的智能数控仿生药物溶出度测定仪，其特征在于：第二加样口设置有第一三通管，第一三通管的第一接口、第二接口分别与仿生肠道连通，第一三通管的第三接口通过第一硅胶管与第二加样槽连通连接。

4.根据权利要求3的智能数控仿生药物溶出度测定仪，其特征在于：取样口包括有第一取样口、第二取样口，第一取样口设置于仿生胃与仿生肠道的连接处，第二取样口设置于仿生肠道。

5.根据权利要求4的智能数控仿生药物溶出度测定仪，其特征在于：第一取样口设置有第二三通管，第二三通管的第一接口与仿生胃连通，第二三通管的第二接口与仿生肠道连通，第二三通管的第三接口与第二硅胶管连接；第二取样口设置有第三三通管，第三三通管的第一接口、第二接口与仿生肠道连通，第三三通管的第三接口与第二硅胶管连接。

6.根据权利要求5的智能数控仿生药物溶出度测定仪，其特征在于：第一三通管的第三接口、第二三通管的第三接口、第三三通管第三接口分别设置有控制阀，控制阀与步进电机连接，步进电机与控制器连接。

7.根据权利要求1的智能数控仿生药物溶出度测定仪，其特征在于：所述挤压齿轮、第一齿轮、第二齿轮、第三齿轮的齿数设置为40～50个。

8.根据权利要求7的智能数控仿生药物溶出度测定仪，其特征在于：所述挤压齿轮、第一齿轮、第二齿轮、第三齿轮的齿顶均为一平面，所述齿顶的宽度至少为0.3cm。

9.根据权利要求1的智能数控仿生药物溶出度测定仪，其特征在于：所述仿生胃、仿生肠道由硅胶材料制成。

10.根据权利要求1的智能数控仿生药物溶出度测定仪，其特征在于：所述胃肠仿生装置、加样槽分别设置有恒温水浴箱。

11.根据权利要求1的智能数控仿生药物溶出度测定仪，其特征在于：智能数控仿生药物溶出度测定仪还包括有废液处理装置，所述废液处理装置的废液输入端与所述仿生肠道的药液输出端连接。