JP7133549B2 - 細胞凝集低減方法および細胞凝集が低減された治療用組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、日本国特許出願第２０１７－１１１８５２号について優先権を主張するものであり、ここに参照することによって、その全体が本明細書中へ組み込まれるものとする。
本開示は、再生・細胞医療分野における細胞凝集低減方法および細胞凝集が低減された治療用組成物等に関する。
本開示は、再生・細胞医療分野における細胞凝集低減方法および細胞凝集が低減された治療用組成物等に関する。
細胞を生体に投与して疾患を治療する再生・細胞医療が盛んに開発されている。細胞製剤では、投与する細胞同士が接着して凝集塊を形成すると、血管内に投与する際に塞栓の原因となったり、定量的な投与の妨げとなったりする可能性がある。そのため、再生・細胞医療の分野では、細胞の凝集を低減する方法の開発が強く希望されている。
細胞の凝集を低減する方法として、トレハロースを添加する方法が報告されている。しかしながら、トレハロースは比較的高価であり、再生・細胞医療製品の広い実用化のため、安全性が高く、かつより安価な方法が求められている。
本発明は、細胞製剤の投与時の細胞凝集を低減する方法、並びに細胞凝集が低減された治療用組成物およびその製造方法等を提供することを目的とする。
本発明は、ある態様において、哺乳動物細胞を含む治療用組成物の製造方法であって、哺乳動物細胞を約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液で分散させることを含む方法を提供する。
本発明は、さらなる態様において、約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液中、または前記ブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液と細胞保存液との混合液中に哺乳動物細胞を含む治療用組成物を提供する。
本発明は、さらなる態様において、哺乳動物細胞を含む細胞製剤であって、前記細胞を約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液で分散して哺乳動物に投与する治療用組成物を得るよう用いられる細胞製剤を提供する。
本発明は、さらなる態様において、哺乳動物において疾患を治療する方法であって、
哺乳動物細胞を約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液で分散させ治療用組成物を得ること、および
得られた治療用組成物を哺乳動物に投与すること
を含む、方法を提供する。
本発明は、さらなる態様において、約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液中、または前記ブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液と細胞保存液との混合液中に哺乳動物細胞を含む治療用組成物を提供する。
本発明は、さらなる態様において、哺乳動物細胞を含む細胞製剤であって、前記細胞を約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液で分散して哺乳動物に投与する治療用組成物を得るよう用いられる細胞製剤を提供する。
本発明は、さらなる態様において、哺乳動物において疾患を治療する方法であって、
哺乳動物細胞を約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液で分散させ治療用組成物を得ること、および
得られた治療用組成物を哺乳動物に投与すること
を含む、方法を提供する。
ブドウ糖や酢酸リンゲル液は生体への毒性が低く、安価に利用可能である。本発明により、安全かつ安価に細胞製剤の投与時の細胞凝集を低減し、また細胞凝集が低減された治療用組成物を製造することが可能となった。
特に具体的な定めのない限り、本明細書で使用される用語は、有機化学、医学、獣医学、薬学、分子生物学、微生物学等の分野における当業者に一般に理解されるとおりの意味を有する。以下にいくつかの本明細書で使用される用語についての定義を記載するが、これらの定義は、本明細書において、一般的な理解に優先する。
本明細書では、数値が「約」の用語を伴う場合、その値の±１０％の範囲を含むことを意図する。数値の範囲は、両端点の間の全ての数値および両端点の数値を含む。範囲に関する「約」は、その範囲の両端点に適用される。従って、例えば、「約２０～３０」は、「２０±１０％～３０±１０％」を含むものとする。
本明細書において、濃度に関する「％」は、特に記載しない限り「ｗ／ｖ％」を意味する。
本発明の細胞製剤は、哺乳動物細胞を含む。哺乳動物としては、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、サル、ヒトなどが例示される。ある実施形態において、哺乳動物は非ヒト哺乳動物である。好ましい実施形態において、哺乳動物は、イヌ、ネコ、ブタまたはウマ、より好ましくはイヌまたはネコである。ある好ましい実施形態において、哺乳動物は、イヌ、特にビーグルまたはゴールデンレトリバーである。
本明細書における細胞には、幹細胞、線維芽細胞、上皮細胞、白血球細胞等が含まれる。
幹細胞としては、胚性幹細胞（ＥＳ細胞）、胚性生殖幹細胞（ＥＧ細胞）、ｉＰＳ細胞、体性幹細胞が例示される。体性幹細胞としては、間葉系幹細胞、神経幹細胞、造血幹細胞などが挙げられる。幹細胞は、如何なる方法により製造された細胞であってもよい。ある実施形態において、幹細胞は間葉系幹細胞である。間葉系幹細胞は、脂肪組織、骨髄、臍帯血等から公知の方法により得ることができる。好ましい実施形態において、間葉系幹細胞は、脂肪組織由来、例えば皮下脂肪組織由来である。
細胞製剤は、限定はされないが、通常、１製剤あたり、１０４～１０８個の細胞を含む。ある実施形態において、細胞製剤は、１０５個～１０７個または２．５×１０６個～５×１０６個の細胞を含む。細胞製剤は、凍結状態であっても、非凍結状態であってもよい。細胞製剤は、通常、哺乳動物細胞に加えて細胞保存液を含む。細胞保存液の成分としては、リン酸、ＤＭＳＯ、ナトリウム塩（例えば塩化ナトリウム）、カリウム塩（例えば塩化カリウム）、血清、グリセロールなどが例示される。ある実施形態において、細胞保存液は、約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（例えば、ダルベッコＰＢＳ（Ｄ－ＰＢＳ））であり、細胞製剤は、前記溶液中に哺乳動物細胞を含む。Ｄ－ＰＢＳは、通常、塩化カリウム０．０２％、りん酸二水素ナトリウム０．０２％、塩化ナトリウム０．８％、りん酸水素二ナトリウム０．１１５％を含む。ある実施形態において、細胞製剤は、細胞保存液中に、１０４～１０８個／ｍｌ、１０５個～１０７個／ｍｌ、２．５×１０６個～５×１０６個／ｍｌ、または約２．５×１０６個／ｍｌで細胞を含む。
細胞製剤中の哺乳動物細胞をブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液で分散すると、哺乳動物に投与するための治療用組成物が得られる。細胞の分散は、当該技術分野の通常の方法で行えばよい。例えば、細胞に適量のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液を添加してピペッティング等により混合すればよく、得られた細胞懸濁液をさらにブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液で所望の細胞濃度まで希釈してもよい。細胞製剤の細胞保存液を取り除いた後、細胞とブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液とを混合してもよく、細胞および細胞保存液を含む細胞製剤とブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液とを直接混合してもよい。好ましい実施形態において、細胞の分散は、細胞製剤とブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液とを混合することにより行う。
通常、哺乳動物の体重１ｋｇあたり０．５×１０６個～１×１０６個の細胞が投与される。例えば、投与対象の体重が１ｋｇ～４０ｋｇの場合、１個体あたりの投与細胞数は０．５×１０６個～４×１０７個であり、２ｋｇ～２０ｋｇの場合、1×１０６個～２×１０７個である。治療用組成物の全量は、限定はされないが、例えば３０ｍｌ～５０ｍｌであり、投与細胞数に応じて適宜変更されうる。
細胞製剤とブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液とを混合して治療用組成物を得る場合、ブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液の液量は、投与細胞数および細胞製剤の細胞濃度に応じて適宜変更される。例えば、１～８ｍｌの細胞製剤と２９ｍＬ～２２ｍｌのブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液を混合して全量３０ｍｌとする、あるいは９～１６ｍｌの細胞製剤と４１～３４ｍｌのブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液とを混合して全量５０ｍｌとする場合などが挙げられる。ある実施形態において、ブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液の液量は、細胞製剤が約２．５倍～１００倍、約５倍～１００倍、または約２．５倍～７５倍希釈される量である。治療用組成物の細胞濃度は、限定はされないが、通常、１０３個／ｍｌ～１０８個／ｍｌ、好ましくは１０３個／ｍｌ～１０６個／ｍｌ、より好ましくは１０４個／ｍｌ～１０６個／ｍｌである。
ブドウ糖水溶液としては、約３％～約１０％、好ましくは約５％～約１０％、より好ましくは約５％のブドウ糖水溶液を用いる。ブドウ糖水溶液は、注射液として市販されているものであってもよく、例えば、大塚糖液５％（大塚製薬工場）、５％糖液キットＨ（ニプロ株式会社）、光糖液５％（光製薬株式会社）などが例示される。
酢酸リンゲル液とは、生理食塩水にＫ＋とＣａ２＋とを加えたリンゲル液に酢酸イオンを添加した輸液である。酢酸リンゲル液は、通常、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム水和物、および酢酸ナトリウム水和物を含む。酢酸リンゲル液は、好ましくは、塩化ナトリウム０．６％、塩化カリウム０．０３％、塩化カルシウム水和物０．０２％、酢酸ナトリウム水和物０．３８％を含むものである。酢酸リンゲル液としては、注射液として市販されているものを使用することができ、例えば、ソルアセトＦ（ニプロ株式会社）、ソリューゲンＦ注（光製薬株式会社）などが例示される。
ある実施形態において、治療用組成物は、約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液中に哺乳動物細胞を含む。別の実施形態において、治療用組成物は、約３％～約１０％のブドウ糖または酢酸リンゲル液と細胞保存液との混合液中に哺乳動物細胞を含む。例えば、治療用組成物は、哺乳動物細胞を、約３％～約１０％のブドウ糖または酢酸リンゲル液と約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水との混合液中、例えば、９９％～６０％の、約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液と、１％～４０％の、約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水（例えば、Ｄ－ＰＢＳ）との混合液；または、９９％～８０％の、約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液と、１％～２０％の、約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水（例えば、Ｄ－ＰＢＳ）との混合液中に含む。ある実施形態において、治療用組成物は、細胞およびブドウ糖または酢酸リンゲル液の成分に加えて、リン酸、ＤＭＳＯ、カリウム塩、およびナトリム塩を含み、これら以外の成分を含まない。
治療用組成物は、公知の方法により生体に投与することができ、例えば、血管内（静脈内または動脈内）または髄腔内へ投与してもよく、標的組織へ直接移植してもよい。ある実施形態において、治療用組成物は、静脈内投与される。静脈内投与は、注射または点滴により行うことができる。治療用組成物を点滴により投与する場合、治療用組成物は、例えば輸液バッグまたは輸液ボトルに充填することができ、好ましくは、プラスチック製輸液ボトル、例えばPLABOTTLE（登録商標）（株式会社大塚製薬工場）に充填される。
本発明の細胞製剤および治療用組成物は、例えば、椎間板ヘルニア、自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、再生不良性貧血、全身性強皮症、多発性硬化症、１型糖尿病、自己免疫性肝炎、クローン病（瘻孔性含む）、潰瘍性大腸炎など）、肝硬変、肝不全、慢性肝炎、高コレステロール血症、拡張型心筋症、虚血性心疾患、慢性腎不全、急性腎障害、気管支肺異形成症、突発性肺線維化症、肺気腫、肺動脈高血圧、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、中枢神経損傷、多系統萎縮症、脳梗塞、骨折癒合不全，両肢長不均等症、骨嚢胞、骨異形成症、骨形成不全、強直性脊椎炎、椎間板変性、脊椎変性，脊椎すべり症、脊椎損傷、変形性関節症、多発性関節炎、大腿骨骨頭壊死、重症虚血性肢、肛門周囲瘻孔、骨髄異形成症候群、筋ジストロフィー、アトピー皮膚炎、歯周病、ドライアイ、網膜色素変性症、角膜輪部機能不全症候群、２型糖尿病、移植片対宿主病などの治療に用いることができる。細胞製剤および治療用組成物は、限定はされないが、通常、その細胞と同じ種の哺乳動物の治療に用いられる。
本発明の例示的実施形態を以下に記載する。
１．哺乳動物細胞を含む治療用組成物の製造方法であって、哺乳動物細胞を約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液で分散させることを含む方法。
２．細胞が幹細胞である、前記１に記載の方法。
３．幹細胞が間葉系幹細胞である、前記２に記載の方法。
４．間葉系幹細胞が脂肪組織由来間葉系幹細胞である、前記３に記載の方法。
５．哺乳動物細胞がイヌまたはネコの細胞である、前記１～４のいずれかに記載の方法。
６．哺乳動物細胞がイヌの細胞である、前記５に記載の方法。
７．イヌがビーグルまたはゴールデンレトリバーである、前記６に記載の方法。
８．哺乳動物細胞が脂肪組織由来である、前記１～７のいずれかに記載の方法。
９．脂肪組織が皮下脂肪組織である、前記８に記載の方法。
１０．ブドウ糖水溶液が約５％のブドウ糖水溶液である、前記１～９のいずれかに記載の方法。
１１．治療用組成物の全量が３０～５０ｍｌである、前記１～１０のいずれかに記載の方法。
１２．投与対象の哺乳動物の体重１ｋｇあたり０．５×１０６個～１×１０６個の細胞を分散させる、前記１～１１のいずれかに記載の方法。
１３．０．５×１０６個～４×１０７個の細胞を分散させる、前記１～１２のいずれかに記載の方法。
１４．細胞の分散が、哺乳動物細胞を含む細胞製剤と約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液とを混合することを含む、前記１～１３のいずれかに記載の方法。
１５．細胞製剤が２．５×１０６個～５×１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１４に記載の方法。
１６．細胞製剤が約２．５×１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１５に記載の方法。
１７．細胞製剤が約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水中に哺乳動物細胞を含む、前記１４～１６のいずれかに記載の方法。
１８．細胞製剤がブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液により２．５～１００倍希釈される、前記１４～１７のいずれかに記載の方法。
１９．治療用組成物が１０４個／ｍｌ～１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１～１８のいずれかに記載の方法。
２０．治療用組成物が、９９％～６０％の、約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液と、１％～４０％の、約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水との混合液中に哺乳動物細胞を含む、前記１～１９のいずれかに記載の方法。
２１．治療用組成物が哺乳動物において疾患を治療するためのものである、前記１～２０のいずれかに記載の方法。
２．細胞が幹細胞である、前記１に記載の方法。
３．幹細胞が間葉系幹細胞である、前記２に記載の方法。
４．間葉系幹細胞が脂肪組織由来間葉系幹細胞である、前記３に記載の方法。
５．哺乳動物細胞がイヌまたはネコの細胞である、前記１～４のいずれかに記載の方法。
６．哺乳動物細胞がイヌの細胞である、前記５に記載の方法。
７．イヌがビーグルまたはゴールデンレトリバーである、前記６に記載の方法。
８．哺乳動物細胞が脂肪組織由来である、前記１～７のいずれかに記載の方法。
９．脂肪組織が皮下脂肪組織である、前記８に記載の方法。
１０．ブドウ糖水溶液が約５％のブドウ糖水溶液である、前記１～９のいずれかに記載の方法。
１１．治療用組成物の全量が３０～５０ｍｌである、前記１～１０のいずれかに記載の方法。
１２．投与対象の哺乳動物の体重１ｋｇあたり０．５×１０６個～１×１０６個の細胞を分散させる、前記１～１１のいずれかに記載の方法。
１３．０．５×１０６個～４×１０７個の細胞を分散させる、前記１～１２のいずれかに記載の方法。
１４．細胞の分散が、哺乳動物細胞を含む細胞製剤と約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液とを混合することを含む、前記１～１３のいずれかに記載の方法。
１５．細胞製剤が２．５×１０６個～５×１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１４に記載の方法。
１６．細胞製剤が約２．５×１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１５に記載の方法。
１７．細胞製剤が約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水中に哺乳動物細胞を含む、前記１４～１６のいずれかに記載の方法。
１８．細胞製剤がブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液により２．５～１００倍希釈される、前記１４～１７のいずれかに記載の方法。
１９．治療用組成物が１０４個／ｍｌ～１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１～１８のいずれかに記載の方法。
２０．治療用組成物が、９９％～６０％の、約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液と、１％～４０％の、約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水との混合液中に哺乳動物細胞を含む、前記１～１９のいずれかに記載の方法。
２１．治療用組成物が哺乳動物において疾患を治療するためのものである、前記１～２０のいずれかに記載の方法。
１’．約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液中、または前記ブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液と細胞保存液との混合液中に哺乳動物細胞を含む、治療用組成物。
２’．細胞が幹細胞である、前記１’に記載の治療用組成物。
３’．幹細胞が間葉系幹細胞である、前記２’に記載の治療用組成物。
４’．間葉系幹細胞が脂肪組織由来間葉系幹細胞である、前記３’に記載の治療用組成物。
５’．哺乳動物細胞がイヌまたはネコの細胞である、前記１’～４’のいずれかに記載の治療用組成物。
６’．哺乳動物細胞がイヌの細胞である、前記５’に記載の治療用組成物。
７’．イヌがビーグルまたはゴールデンレトリバーである、前記６’に記載の治療用組成物。
８’．哺乳動物細胞が脂肪組織由来である、前記１’～７’のいずれかに記載の治療用組成物。
９’．脂肪組織が皮下脂肪組織である、前記８’に記載の方法。
１０’．ブドウ糖水溶液が約５％のブドウ糖水溶液である、前記１’～９’のいずれかに記載の治療用組成物。
１１’．治療用組成物の全量が３０～５０ｍｌである、前記１’～１０’のいずれかに記載の治療用組成物。
１２’．治療用組成物が投与対象の哺乳動物の体重１ｋｇあたり０．５×１０６個～１×１０６個の細胞を含む、前記１’～１１’のいずれかに記載の治療用組成物。
１３’．治療用組成物が０．５×１０６個～４×１０７個の細胞を含む、前記１’～１２’のいずれかに記載の治療用組成物。
１４’．治療用組成物が哺乳動物細胞を含む細胞製剤と約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液とを混合することにより得られる、前記１’～１３’のいずれかに記載の治療用組成物。
１５’．細胞製剤が２．５×１０６個～５×１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１４’に記載の治療用組成物。
１６’．細胞製剤が約２．５×１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１５’に記載の治療用組成物。
１７’．細胞製剤が約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水中に細胞を含む、前記１４’～１６’のいずれかに記載の治療用組成物。
１８’細胞製剤がブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液により２．５～１００倍希釈される、前記１４’～１７’のいずれかに記載の治療用組成物。
１９’．治療用組成物が１０４個／ｍｌ～１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１’～１８’のいずれかに記載の治療用組成物。
２０’．治療用組成物が、９９％～６０％の、約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液と、１％～４０％の、約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水との混合液中に哺乳動物細胞を含む、前記１’～１９’のいずれかに記載の治療用組成物。
２１’．哺乳動物において疾患を治療するための、前記１’～２０’のいずれかに記載の治療用組成物。
２’．細胞が幹細胞である、前記１’に記載の治療用組成物。
３’．幹細胞が間葉系幹細胞である、前記２’に記載の治療用組成物。
４’．間葉系幹細胞が脂肪組織由来間葉系幹細胞である、前記３’に記載の治療用組成物。
５’．哺乳動物細胞がイヌまたはネコの細胞である、前記１’～４’のいずれかに記載の治療用組成物。
６’．哺乳動物細胞がイヌの細胞である、前記５’に記載の治療用組成物。
７’．イヌがビーグルまたはゴールデンレトリバーである、前記６’に記載の治療用組成物。
８’．哺乳動物細胞が脂肪組織由来である、前記１’～７’のいずれかに記載の治療用組成物。
９’．脂肪組織が皮下脂肪組織である、前記８’に記載の方法。
１０’．ブドウ糖水溶液が約５％のブドウ糖水溶液である、前記１’～９’のいずれかに記載の治療用組成物。
１１’．治療用組成物の全量が３０～５０ｍｌである、前記１’～１０’のいずれかに記載の治療用組成物。
１２’．治療用組成物が投与対象の哺乳動物の体重１ｋｇあたり０．５×１０６個～１×１０６個の細胞を含む、前記１’～１１’のいずれかに記載の治療用組成物。
１３’．治療用組成物が０．５×１０６個～４×１０７個の細胞を含む、前記１’～１２’のいずれかに記載の治療用組成物。
１４’．治療用組成物が哺乳動物細胞を含む細胞製剤と約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液とを混合することにより得られる、前記１’～１３’のいずれかに記載の治療用組成物。
１５’．細胞製剤が２．５×１０６個～５×１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１４’に記載の治療用組成物。
１６’．細胞製剤が約２．５×１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１５’に記載の治療用組成物。
１７’．細胞製剤が約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水中に細胞を含む、前記１４’～１６’のいずれかに記載の治療用組成物。
１８’細胞製剤がブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液により２．５～１００倍希釈される、前記１４’～１７’のいずれかに記載の治療用組成物。
１９’．治療用組成物が１０４個／ｍｌ～１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１’～１８’のいずれかに記載の治療用組成物。
２０’．治療用組成物が、９９％～６０％の、約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液と、１％～４０％の、約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水との混合液中に哺乳動物細胞を含む、前記１’～１９’のいずれかに記載の治療用組成物。
２１’．哺乳動物において疾患を治療するための、前記１’～２０’のいずれかに記載の治療用組成物。
１’’．哺乳動物細胞を含む細胞製剤であって、前記細胞を約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液で分散して哺乳動物に投与する治療用組成物を得るよう用いられる、細胞製剤。
２’’．細胞が幹細胞である、前記１’’に記載の細胞製剤。
３’’．幹細胞が間葉系幹細胞である、前記２’’に記載の細胞製剤。
４’’．間葉系幹細胞が脂肪組織由来間葉系幹細胞である、前記３’’に記載の細胞製剤。
５’’．哺乳動物細胞がイヌまたはネコの細胞である、前記１’’～４’’のいずれかに記載の細胞製剤。
６’’．哺乳動物細胞がイヌの細胞である、前記５’’に記載の細胞製剤。
７’’．イヌがビーグルまたはゴールデンレトリバーである、前記６’’に記載の細胞製剤。
８’’．哺乳動物細胞が脂肪組織由来である、前記１’’～７’’のいずれかに記載の細胞製剤。
９’’．脂肪組織が皮下脂肪組織である、前記８’’に記載の細胞製剤。
１０’’．ブドウ糖水溶液が約５％のブドウ糖水溶液である、前記１’’～９’’のいずれかに記載の細胞製剤。
１１’’．治療用組成物の全量が３０～５０ｍｌである、前記１’’～１０’’のいずれかに記載の細胞製剤。
１２’’．哺乳動物の体重１ｋｇあたり０．５×１０６個～１×１０６個の細胞が投与されるよう用いられる、前記１’’～１１’’のいずれかに記載の細胞製剤。
１３’’．細胞の分散が、哺乳動物細胞を含む細胞製剤と約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液とを混合することを含む、前記１’’～１２’’のいずれかに記載の細胞製剤。
１４’’．細胞製剤が２．５×１０６個～５×１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１’’～１３’’のいずれかに記載の細胞製剤。
１５’’．細胞製剤が約２．５×１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１４’’に記載の細胞製剤。
１６’’．細胞製剤が約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水中に細胞を含む、前記１’’～１５’’のいずれかに記載の細胞製剤。
１７’’細胞製剤がブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液により２．５～１００倍希釈される、前記１’’～１６’’のいずれかに記載の細胞製剤。
１８’’．治療用組成物が１０４個／ｍｌ～１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１’’～１７’’のいずれかに記載の細胞製剤。
１９’’．治療用組成物が、９９％～６０％の、約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液と、１％～４０％の、約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水との混合液中に哺乳動物細胞を含む、前記１’’～１８’’のいずれかに記載の細胞製剤。
２０’’．哺乳動物において疾患を治療するための、前記１’’～１９’’のいずれかに記載の細胞製剤。
２’’．細胞が幹細胞である、前記１’’に記載の細胞製剤。
３’’．幹細胞が間葉系幹細胞である、前記２’’に記載の細胞製剤。
４’’．間葉系幹細胞が脂肪組織由来間葉系幹細胞である、前記３’’に記載の細胞製剤。
５’’．哺乳動物細胞がイヌまたはネコの細胞である、前記１’’～４’’のいずれかに記載の細胞製剤。
６’’．哺乳動物細胞がイヌの細胞である、前記５’’に記載の細胞製剤。
７’’．イヌがビーグルまたはゴールデンレトリバーである、前記６’’に記載の細胞製剤。
８’’．哺乳動物細胞が脂肪組織由来である、前記１’’～７’’のいずれかに記載の細胞製剤。
９’’．脂肪組織が皮下脂肪組織である、前記８’’に記載の細胞製剤。
１０’’．ブドウ糖水溶液が約５％のブドウ糖水溶液である、前記１’’～９’’のいずれかに記載の細胞製剤。
１１’’．治療用組成物の全量が３０～５０ｍｌである、前記１’’～１０’’のいずれかに記載の細胞製剤。
１２’’．哺乳動物の体重１ｋｇあたり０．５×１０６個～１×１０６個の細胞が投与されるよう用いられる、前記１’’～１１’’のいずれかに記載の細胞製剤。
１３’’．細胞の分散が、哺乳動物細胞を含む細胞製剤と約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液とを混合することを含む、前記１’’～１２’’のいずれかに記載の細胞製剤。
１４’’．細胞製剤が２．５×１０６個～５×１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１’’～１３’’のいずれかに記載の細胞製剤。
１５’’．細胞製剤が約２．５×１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１４’’に記載の細胞製剤。
１６’’．細胞製剤が約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水中に細胞を含む、前記１’’～１５’’のいずれかに記載の細胞製剤。
１７’’細胞製剤がブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液により２．５～１００倍希釈される、前記１’’～１６’’のいずれかに記載の細胞製剤。
１８’’．治療用組成物が１０４個／ｍｌ～１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１’’～１７’’のいずれかに記載の細胞製剤。
１９’’．治療用組成物が、９９％～６０％の、約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液と、１％～４０％の、約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水との混合液中に哺乳動物細胞を含む、前記１’’～１８’’のいずれかに記載の細胞製剤。
２０’’．哺乳動物において疾患を治療するための、前記１’’～１９’’のいずれかに記載の細胞製剤。
１’’’．哺乳動物において疾患を治療する方法であって、
哺乳動物細胞を約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液で分散させ治療用組成物を得ること、および
得られた治療用組成物を哺乳動物に投与すること
を含む、方法。
２’’’．細胞が幹細胞である、前記１’’’に記載の方法。
３’’’．幹細胞が間葉系幹細胞である、前記２’’’に記載の方法。
４’’’．間葉系幹細胞が脂肪組織由来間葉系幹細胞である、前記３’’’に記載の方法。
５’’’．哺乳動物細胞がイヌまたはネコの細胞である、前記１’’’～４’’’のいずれかに記載の方法。
６’’’．哺乳動物細胞がイヌの細胞である、前記５’’’に記載の方法。
７’’’．イヌがビーグルまたはゴールデンレトリバーである、前記６’’’に記載の方法。
８’’’．哺乳動物細胞が脂肪組織由来である、前記１’’’～７’’’のいずれかに記載の方法。
９’’’．脂肪組織が皮下脂肪組織である、前記８に記載の方法。
１０’’’．ブドウ糖水溶液が約５％のブドウ糖水溶液である、前記１’’’～９’’’のいずれかに記載の方法。
１１’’’．治療用組成物の全量が３０～５０ｍｌである、前記１’’’～１０’’’のいずれかに記載の方法。
１２’’’．哺乳動物の体重１ｋｇあたり０．５×１０６個～１×１０６個の細胞が投与される、前記１’’’～１１’’’のいずれかに記載の方法。
１３’’’．細胞の分散が、哺乳動物細胞を含む細胞製剤と約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液とを混合することを含む、前記１’’’～１２’’’のいずれかに記載の方法。
１４’’’．細胞製剤が２．５×１０６個～５×１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１３’’’に記載の方法。
１５’’’．細胞製剤が約２．５×１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１４’’’に記載の方法。
１６’’’．細胞製剤が約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水中に細胞を含む、前記１３’’’～１５’’’のいずれかに記載の方法。
１７’’’ 細胞製剤がブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液により２．５～１００倍希釈される、前記１３’’’～１６’’’のいずれかに記載の方法。
１８’’’．治療用組成物が１０４個／ｍｌ～１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１’’’～１７’’’のいずれかに記載の方法。
１９’’’．治療用組成物が、９９％～６０％の、約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液と、１％～４０％の、約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水との混合液中に哺乳動物細胞を含む、前記１’’’～１８’’’のいずれかに記載の方法。
哺乳動物細胞を約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液で分散させ治療用組成物を得ること、および
得られた治療用組成物を哺乳動物に投与すること
を含む、方法。
２’’’．細胞が幹細胞である、前記１’’’に記載の方法。
３’’’．幹細胞が間葉系幹細胞である、前記２’’’に記載の方法。
４’’’．間葉系幹細胞が脂肪組織由来間葉系幹細胞である、前記３’’’に記載の方法。
５’’’．哺乳動物細胞がイヌまたはネコの細胞である、前記１’’’～４’’’のいずれかに記載の方法。
６’’’．哺乳動物細胞がイヌの細胞である、前記５’’’に記載の方法。
７’’’．イヌがビーグルまたはゴールデンレトリバーである、前記６’’’に記載の方法。
８’’’．哺乳動物細胞が脂肪組織由来である、前記１’’’～７’’’のいずれかに記載の方法。
９’’’．脂肪組織が皮下脂肪組織である、前記８に記載の方法。
１０’’’．ブドウ糖水溶液が約５％のブドウ糖水溶液である、前記１’’’～９’’’のいずれかに記載の方法。
１１’’’．治療用組成物の全量が３０～５０ｍｌである、前記１’’’～１０’’’のいずれかに記載の方法。
１２’’’．哺乳動物の体重１ｋｇあたり０．５×１０６個～１×１０６個の細胞が投与される、前記１’’’～１１’’’のいずれかに記載の方法。
１３’’’．細胞の分散が、哺乳動物細胞を含む細胞製剤と約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液とを混合することを含む、前記１’’’～１２’’’のいずれかに記載の方法。
１４’’’．細胞製剤が２．５×１０６個～５×１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１３’’’に記載の方法。
１５’’’．細胞製剤が約２．５×１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１４’’’に記載の方法。
１６’’’．細胞製剤が約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水中に細胞を含む、前記１３’’’～１５’’’のいずれかに記載の方法。
１７’’’ 細胞製剤がブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液により２．５～１００倍希釈される、前記１３’’’～１６’’’のいずれかに記載の方法。
１８’’’．治療用組成物が１０４個／ｍｌ～１０６個／ｍｌで細胞を含む、前記１’’’～１７’’’のいずれかに記載の方法。
１９’’’．治療用組成物が、９９％～６０％の、約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液と、１％～４０％の、約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水との混合液中に哺乳動物細胞を含む、前記１’’’～１８’’’のいずれかに記載の方法。
以下、実施例により本発明を説明するが、如何なる意味においても本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
各種輸液およびＤＭＥＭ培地で細胞を分散させた際の細胞凝集を評価した。
凍結細胞（ビーグル犬の脂肪組織由来幹細胞）（５×１０６細胞／ｍｌ、５％ＤＭＳＯ含有Ｄ－ＰＢＳ中）を解凍し、表１に示すＡ）～Ｇ）の輸液またはＤＭＥＭ培地と混合して細胞を懸濁して、表２の３種類の濃度の細胞溶液を作成した。この細胞懸濁液を、時々混和しつつ３０～４０分間放置後、凝集の有無を目視で確認した。この段階での目視での凝集結果を表３にまとめた。本実験を２回実施（表３の１回目、２回目）し、再現性を確認した。
凍結細胞（ビーグル犬の脂肪組織由来幹細胞）（５×１０６細胞／ｍｌ、５％ＤＭＳＯ含有Ｄ－ＰＢＳ中）を解凍し、表１に示すＡ）～Ｇ）の輸液またはＤＭＥＭ培地と混合して細胞を懸濁して、表２の３種類の濃度の細胞溶液を作成した。この細胞懸濁液を、時々混和しつつ３０～４０分間放置後、凝集の有無を目視で確認した。この段階での目視での凝集結果を表３にまとめた。本実験を２回実施（表３の１回目、２回目）し、再現性を確認した。
同様に、前記と同じ凍結細胞（５×１０６細胞／ｍｌ）を解凍し、この細胞液１ｍｌを、２０％ブドウ糖水溶液、２０％ブドウ糖水溶液と注射用蒸留水を用いて調製した１％、３％、５％、７％、１０％のブドウ糖水溶液、または生理食塩液４ｍｌで希釈し、得られた細胞懸濁液（１×１０６細胞／ｍｌ）５ｍｌを点滴バックに充填し、時々混和しつつ３０～４０分間放置し、細胞凝集を目視で確認した。また、細胞保存液を除去後、５×１０６細胞を５％ブドウ糖水溶液５ｍｌで分散させた場合の細胞凝集も確認した。
その結果、一般に獣医療で用いられるＡ）～Ｆ）の輸液、ＤＭＥＭ、各種濃度のぶどう糖水溶液、および生理食塩水のうち、３～２０％ブドウ糖水溶液および酢酸リンゲル液（製品名：ソルアセトＦ輸液）では顕著に細胞の凝集が抑制された（表３、表４）。細胞保存液を除去し５％ブドウ糖水溶液で分散させた場合も、細胞の凝集は認められなかった。
次いで、５％ブドウ糖水溶液（製品名：大塚糖液５％）で分散させた細胞の生存率を評価した。前記と同じ凍結細胞を解凍し、細胞保存液を除去後、２．５×１０６細胞を表５の１～６の溶液（各５ｍｌ）で懸濁し、３時間後の細胞生存率を評価した。その結果、溶液１、３、および５において、良好な細胞生存率が得られた（図１）。
同様に、５％ブドウ糖水溶液（製品名：大塚糖液５％）または酢酸リンゲル液（製品名：ソルアセトＦ輸液）で分散させた細胞の生存率を評価した。前記と同じ凍結細胞を解凍し、細胞保存液を除去後、５×１０６細胞を表６の１～９の溶液（各５ｍｌ）で懸濁し、３時間後の細胞生存率を評価した。その結果、溶液１～５、７、および９において、良好な細胞生存率が得られた（図２）。
これらの結果から、細胞製剤とブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液とを混合して細胞を分散する場合、細胞製剤の少なくとも１００倍希釈までは細胞生存率が維持されることが確認された。また、細胞製剤中の細胞保存液を除去するより、細胞製剤とブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液とを直接混合する方が、細胞生存率が良好であることがわかった。
Claims (15)
- 哺乳動物細胞を含む治療用組成物の製造方法であって、哺乳動物細胞を約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液で分散させることを含み、前記哺乳動物細胞がイヌの脂肪組織由来間葉系幹細胞である、方法。
- 細胞の分散が、哺乳動物細胞を含む細胞製剤と約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液とを混合することを含む、請求項１に記載の方法。
- 細胞製剤が約２．５×１０６個／ｍｌで細胞を含む、請求項２に記載の方法。
- 細胞製剤が約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水中に哺乳動物細胞を含む、請求項２または３に記載の方法。
- 細胞製剤がブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液により２．５～１００倍希釈される、請求項２～４のいずれかに記載の方法。
- 哺乳動物において疾患を治療する方法であって、
哺乳動物細胞を約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液で分散させ治療用組成物を得ること、および
得られた治療用組成物を哺乳動物に投与すること
を含み、前記哺乳動物がイヌであり、前記哺乳動物細胞がイヌの脂肪組織由来間葉系幹細胞である、方法。 - 細胞の分散が、哺乳動物細胞を含む細胞製剤と約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液とを混合することを含む、請求項６に記載の方法。
- 細胞製剤が約２．５×１０６個／ｍｌで細胞を含む、請求項７に記載の方法。
- 細胞製剤が約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水中に細胞を含む、請求項７または８に記載の方法。
- 細胞製剤がブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液により２．５～１００倍希釈される、請求項７～９のいずれかに記載の方法。
- 約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液、または前記ブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液と細胞保存液との混合液中に哺乳動物細胞を含み、前記哺乳動物細胞がイヌの脂肪組織由来間葉系幹細胞である、治療用組成物。
- 哺乳動物細胞を含む細胞製剤と約３％～約１０％のブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液との混合物である、請求項１１に記載の治療用組成物。
- 細胞製剤が約２．５×１０６個／ｍｌで細胞を含む、請求項１２に記載の治療用組成物。
- 細胞製剤が約５％のＤＭＳＯを含むリン酸緩衝生理食塩水中に哺乳動物細胞を含む、請求項１２または１３に記載の治療用組成物。
- 細胞製剤がブドウ糖水溶液または酢酸リンゲル液により２．５～１００倍希釈された混合物である、請求項１２～１４のいずれかに記載の治療用組成物。
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