JP7002828B2

JP7002828B2 - 外用剤

Info

Publication number: JP7002828B2
Application number: JP2016062403A
Authority: JP
Inventors: 暢彦田口; 隆弘國貞; 仁美青木; 稔百合口
Original assignee: ホーユー株式会社
Priority date: 2016-03-25
Filing date: 2016-03-25
Publication date: 2022-01-20
Anticipated expiration: 2036-03-25
Also published as: JP2017171636A

Description

本発明は、創傷の治癒を促進する外用剤に関する。また、本発明は、創傷の治癒を促進し、かつ、創傷部における毛の再生を促進する外用剤に関する。

フラボノイド類およびヤーバサンタ抽出物は、体毛の白毛化を抑制する効果、毛包ケラチノサイト幹細胞のＤＮＡ損傷を抑制する効果、ヒトケラチノサイトの細胞死を抑制する効果等を有することが知られている。

例えば、特許文献１には、ステルビンを含有する白毛化抑制剤が開示され、特許文献２には、サクラ抽出物、ローマカミツレ抽出物、ルテオリンを含有する白毛の予防・治療剤が開示されている。

また、特許文献３には、ステルビン、ルテオリン、ディオスメチン及びヤーバサンタ抽出物を含有する毛包ケラチノサイト幹細胞のＤＮＡ損傷抑制剤が開示されている。
特許文献４には、ステルビンおよびヤーバサンタ抽出物を含有する皮膚外用剤組成物であって、ヒトケラチノサイトの細胞死を抑制する効果が開示されている。

特開２０１３－１４７４９１号公報特開２０１２－２５７３６号公報特開２０１５－１９３５５０号公報特開２０１３－１２９６４４号公報

頭皮等の発毛領域に創傷が生じると、創傷の治癒後においても毛が再生せずに、無毛状態となることがある。また、まれに毛が再生する場合でも白毛であり、黒毛が再生することはなかった。
そこで、本発明は、創傷部における毛の再生、特に黒毛の再生を促進する外用剤を提供することを目的とする。

本発明者は、上記課題について鋭意検討した結果、特定のフラボノイドおよびヤーバサンタ抽出物を創傷部に適用すると、創傷部における毛の再生が促進されることを見出した。
更に、この検討過程において、特定のフラボノイドおよびヤーバサンタ抽出物が創傷部の毛の再生を促進するだけでなく、創傷の治癒を促進することも見出し、本発明の外用剤を完成した。
すなわち、本発明は、以下の外用剤を提供するものである。

（第１発明）
上記課題を解決するための第１発明は、以下の（Ａ）～（Ｆ）のいずれか１種以上を含有する外用剤であって、創傷の治癒を促進することを特徴とする外用剤である。
（Ａ）３’，４’，５－トリヒドロキシ－７－メトキシフラバノン
（Ｂ）３’，４’，５，７－テトラヒドロキシフラボン
（Ｃ）３’，４’，５－トリヒドロキシ－７－メトキシフラボン
（Ｄ）（２Ｓ）－３’，４’，５，７－テトラヒドロキシフラバノン
（Ｅ）３’，５，７－トリヒドロキシ－４’－メトキシフラボン
（Ｆ）ヤーバサンタ抽出物

（第２発明）
上記課題を解決するための第２発明は、皮膚用の外用剤であって、創傷の治癒、及び、毛の再生を促進することを特徴とする、第１発明に記載の外用剤である。

（第３発明）
上記課題を解決するための第３発明は、毛の再生が黒毛の再生であることを特徴とする、第２発明に記載の外用剤である。

（第４発明）
上記課題を解決するための第４発明は、第１発明～第３発明のいずれかに記載の外用剤を含有することを特徴とする医薬品又は化粧料である。

第１発明によれば、成分（Ａ）～成分（Ｅ）のフラボノイド類および成分（Ｆ）のヤーバサンタ抽出物が創傷の治癒を促進するため、創傷の治癒期間を短縮することができる。
第２および第３発明によれば、成分（Ａ）～成分（Ｅ）のフラボノイド類および成分（Ｆ）のヤーバサンタ抽出物が創傷の治癒および創傷部の毛の再生を促進するため、創傷の治癒期間を短縮し、更には、創傷部に毛、特に黒毛を生やすことができる。

第４発明によれば、第１発明～第３発明の外用剤について、好適な利用方法を提供することができる。

各種フラボノイド類およびヤーバサンタ抽出物による創傷部の治癒の促進について評価した結果を示す表である。各種フラボノイド類およびヤーバサンタ抽出物により白毛又は黒毛が再生した創傷治癒部の状態を示す写真である。各種フラボノイド類およびヤーバサンタ抽出物による白毛又は黒毛の再生について評価した結果を示すグラフである。

次に、本発明を実施するための形態を、その最良の形態を含めて説明する。
本発明の外用剤は、以下の（Ａ）～（Ｆ）のいずれか１種以上を含有する。なお、（Ａ）～（Ｆ）については、それぞれ「成分Ａ」～「成分Ｆ」という。
（Ａ）３’，４’，５－トリヒドロキシ－７－メトキシフラバノン
（Ｂ）３’，４’，５，７－テトラヒドロキシフラボン
（Ｃ）３’，４’，５－トリヒドロキシ－７－メトキシフラボン
（Ｄ）（２Ｓ）－３’，４’，５，７－テトラヒドロキシフラバノン
（Ｅ）３’，５，７－トリヒドロキシ－４’－メトキシフラボン
（Ｆ）ヤーバサンタ抽出物
以下に、各成分について詳細に説明する。

［成分Ａ：３’，４’，５－トリヒドロキシ－７－メトキシフラバノン］
本発明の成分Ａは、以下の化（１）に示す有機化合物である（CAS Number：５１８５７－１１－５）。

［成分Ｂ：３’，４’，５，７－テトラヒドロキシフラボン］
本発明の成分Ｂは、以下の化（２）に示す有機化合物である（CAS Number：４９１－７０－３）。

［成分Ｃ：３’，４’，５－トリヒドロキシ－７－メトキシフラボン］
本発明の成分Ｃは、以下の化（３）に示す有機化合物である（CAS Number：２０２４３－５９－８）。

［成分Ｄ：（２Ｓ）－３’，４’，５，７－テトラヒドロキシフラバノン］
本発明の成分Ｄは、以下の化（４）に示す有機化合物である（CAS Number：５５２－５８－９）。

［成分Ｅ：３’，５，７－トリヒドロキシ－４’－メトキシフラボン］
本発明の成分Ｅは、以下の化（５）に示す有機化合物である（CAS Number：５２０－３４－３）。

上記成分Ａ～成分Ｅの製造方法は、特に制限されるものではなく、市販品を用いても、公知の方法に基づき製造したものを用いてもよい。また、合成品でも、植物等から抽出して得られた天然物でもよい。

［成分Ｆ：ヤーバサンタ抽出物］
ヤーバサンタは、ハゼリソウ科（Ｈｙｄｒｏｐｈｙｌｌａｃｅａｅ）エリオディクティオン属（Ｅｒｉｏｄｉｃｔｙｏｎ）の植物であり、エリオディクティオン・アングスティフォリウム種（Ｅｒｉｏｄｉｃｔｙｏｎａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉｕｍ）、エリオディクティオン・カリフォルニカム種（Ｅｒｉｏｄｉｃｔｙｏｎｃａｌｉｆｏｒｎｉｃｕｍ）等が挙げられる。創傷の治癒および黒毛の再生を促進する効果に優れるという観点から、エリオディクティオン・アングスティフォリウム種のヤーバサンタ抽出物が好ましい。

本発明のヤーバサンタ抽出物とは、上記ヤーバサンタの花、果穂、果皮、果実、茎、葉、枝、枝葉、幹、樹皮、根茎、根皮、根、種子又は全草等から溶媒抽出、超臨界流体抽出、水蒸気蒸留等の蒸留法、圧搾等の周知の方法により得られる抽出物をいう。当該抽出物は抽出により得られる物であれば良く、揮発性成分、不揮発性成分、乾固により構造が変化する成分を含んでよい。抽出物の調製に好ましい部位は葉、茎である。

抽出に用いる溶媒の種類は限定されないが、水、メタノール、エタノール、ヘキサン、酢酸エチル、アセトン、エーテル類、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、グリセリン等を挙げることができ、これらの１種単独で又は２種以上を混合して用いることができる。上記した抽出溶媒のうち特に、水、メタノール、エタノール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、グリセリンが好ましい。
好ましいヤーバサンタの抽出溶媒は、水分を０．５～９９体積％含む含水エタノールであり、より好ましくは、水分を０．５～８０体積％含む含水エタノールであり、特に好ましくは、水分を０．５～６０体積％含む含水エタノールである。
抽出温度は、５～８０℃が好ましく、１０～６０℃がより好ましく、１５～４５℃が特に好ましい。

［外用剤］
本発明の外用剤は、上記成分Ａ～成分Ｆのいずれか１種以上を含有する組成物であり、創傷部へ適用することにより創傷の治癒を促進するという効果を奏する。適用部位は、創傷部であれば特に制限されず、頭、顔、体、手、腕、脚、足等の皮膚の他、目、鼻、直腸等の粘膜、臓器表面でもよい。

本発明の外用剤は、創傷の治癒を促進するという効果の他、創傷部における毛の再生を促進するという効果を奏することから、皮膚組織の創傷部へ適用することが好ましく、頭髪、眉毛、睫毛、髭等の発毛領域の皮膚組織の創傷部に適用することが更に好ましい。

［用途］
本発明の外用剤は、医薬品又は化粧料として利用することができる。なお、医薬品とは、医薬部外品、動物用医薬品等も含む概念である。
医薬品としては、例えば、軟膏、湿布、消毒薬、点鼻薬、目薬、坐薬等が挙げられ、化粧料としては、化粧水、乳液、リップクリーム、日焼け止め、洗顔フォーム、メイク落とし、シェービングフォーム、クレンジングオイル等のフェイスケア剤や、石鹸、ボディソープ、ハンドクリーム、ハンドソープ、制汗剤、入浴剤等のボディケア剤や、シャンプー、コンディショナー、整髪料、育毛剤、発毛剤、ヘアカラー等のヘアケア剤等が挙げられる。

上記の医薬品又は化粧料に含まれる成分Ａ～成分Ｅの含有量は、特に制限されないが、好ましくは０．０００１～１．０質量％（ｗ／ｗ）であり、更に好ましくは０．００１～０．５質量％（ｗ／ｗ）であり、特に好ましくは０．０１～０．１質量％（ｗ／ｗ）である。
また、上記の医薬品又は化粧料に含まれる成分Ｆの含有量は、特に制限されないが、好ましくは０．００１～１０質量％（ｗ／ｗ）であり、更に好ましくは０．０１～５質量％（ｗ／ｗ）であり、特に好ましくは０．１～１質量％（ｗ／ｗ）である。

上記の医薬品又は化粧料の剤型は限定されないが、例えば、液状、乳液状、クリーム状又はゲル状が好適である。その他、粉末状、顆粒、錠剤等の固体の形態とし、例えば、入浴剤等のように、液体に溶解・分散して使用してもよい。これらの剤型は、周知の方法や常法に従って実現可能である。

剤型に応じて、その他の成分を添加してもよい。その他の成分としては、例えば、水、低級アルコール、多価アルコール等の溶剤、界面活性剤、油脂、ロウ、炭化水素、脂肪酸、高級アルコール、シリコーン等の油剤、アラビアガム等の増粘剤、アミノ酸類、でんぷん、デキストリン等の多糖類、乳糖、ぶどう糖等の糖類、ソルビトール、マルトース等の糖アルコール類、パラベン、安息香酸ナトリウム等の防腐成分、ＥＤＴＡ－２Ｎａ等のキレート成分、フェナセチン、８－ヒドロキシキノリン、アセトアニリド、ピロリン酸ナトリウム、バルビツール酸、尿酸、タンニン酸等の安定成分、リン酸、クエン酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸等のｐＨ調整成分、生薬抽出物、ビタミン類、香料、紫外線吸収成分、美白成分、皮膚用柔軟化成分、殺菌成分等が挙げられる。

［使用方法］
医薬品又は化粧料の使用方法としては、成分Ａ～成分Ｆを創傷部へ適用する方法であれば、手段は特に制限されない。例えば、手や塗布具等によって化粧料を塗布する手段や、布等の貼付部材に含浸して目的部位に貼付する手段等が挙げられる。
なお、適用対象としては、ヒトを含む動物一般であり、好ましくは、ヒト及び非ヒト哺乳動物であり、特に好ましくは、ヒトである。

ヒトの皮膚に塗布する場合、皮膚２０～４０ｃｍ²あたり、成分Ａ～成分Ｅが０．００２５～２５ｍｇ／回が皮膚に適用されることが好ましく、適用間隔は少なくとも１日１～２回塗布とすることが好ましい。
なお、成分Ｆの場合の塗布量は、０．０２５～２５０ｍｇ／回であることが好ましい。

非ヒト哺乳動物の皮膚に塗布する場合、皮膚４～５ｃｍ²あたり、成分Ａ～成分Ｅが０．００２～２０ｍｇ／回が皮膚に適用されることが好ましく、適用間隔は少なくとも１日１回塗布とすることが好ましい。
なお、成分Ｆの場合の塗布量は、０．０２～２００ｍｇ／回であることが好ましい。

以下に、本発明の実施例を示す。なお、本発明の範囲は、実施例の条件等の記載により何ら限定されるものではない。

＜試料＞
実施例に用いた試料及び対照試料を以下に示す。
〔対照試料〕：５０体積％エタノール（以下、「50％EtOH」という。）。
〔試料Ａ〕：成分Ａをエタノールに溶解して、１００μＭの成分Ａ溶液を調製した。
〔試料Ｂ〕：成分Ｂをエタノールに溶解して、１００μＭの成分Ｂ溶液を調製した。
〔試料Ｃ〕：成分Ｃをエタノールに溶解して、１００μＭの成分Ｃ溶液を調製した。
〔試料Ｄ〕：成分Ｄをエタノールに溶解して、１００μＭの成分Ｄ溶液を調製した。
〔試料Ｅ〕：成分Ｅをエタノールに溶解して、１００μＭの成分Ｅ溶液を調製した。
〔試料Ｆ-angu.〕：エリオディクティオン・アングスティフォリウム種のヤーバサンタ（ハゼリソウ科の植物）の葉及び茎の混合物の乾燥物１ｇに５０体積％エタノール溶液２００ｍＬを加え、室温で約１週間抽出後、ろ過した。得られたろ液を濃縮して、１００μｇ／ｍＬのヤーバサンタ抽出液を調製した。
〔試料試料Ｆ-calif.〕：エリオディクティオン・カリフォルニカム種のヤーバサンタ（ハゼリソウ科の植物）の葉及び茎の混合物の乾燥物１ｇに５０体積％エタノール溶液２００ｍＬを加え、室温で約１週間抽出後、ろ過した。得られたろ液を濃縮して、１００μｇ／ｍＬのヤーバサンタ抽出液を調製した。
〔Hesperetin〕：ヘスペレチン（CAS Number：５２０－３３－２）をエタノールに溶解して、１００μＭのヘスペレチン溶液を調製した。
〔Homoeri〕：ホモエリオジクチオール（CAS Number：４４６－７１－９）をエタノールに溶解して、１００μＭのホモエリオジクチオール溶液を調製した。

＜塗布試験＞
７週齢のＣ５７ＢＬ／６系統のマウスの背部の皮膚を切り出し、１．５×１．５ｃｍ²の大きさの創傷部を形成した。その創傷部に上記の試料２００μＬを毎日１回ずつ塗布した。
８日目に創傷部の治癒の状態を目視で確認し、以下の基準により評価した。結果を図１に示す。

〔創傷の治癒の状態〕
◎：対照試料と比較して、非常に治癒が早い
○：対照試験と比較して、治癒が早い
△：対照試験と比較して、治癒がやや早い
×：対照試験と比較して、治癒が遅い又は同等

図１を参照すると、「試料Ａ」、「試料Ｂ」、「試料Ｃ」、「試料Ｄ」、「試料Ｅ」、「試料Ｆ-angu.」、「試料Ｆ-calif.」、を塗布したマウスは、対照試料を塗布したマウスより治癒の状態が良好であり、早く治った。また、「試料Ａ」、「試料Ｂ」、「試料Ｃ」、「試料Ｆ-angu.」を塗布したマウスでは、特に優れた効果が認められた。
一方、「Hesperetin」、「Homoeri」を塗布したマウスでは、治癒の状態が対照試料を塗布したマウスと同等又は不良であった。

更に、塗布試験を継続し、８０日目において、創傷部の毛の再生の有無を目視により確認した。各試験群のマウスの創傷部の状態を図２に示す。図２に示すように、創傷部に再生した毛は、白毛の他、黒毛も認められた。

〔毛の再生についての評価〕
創傷部における毛の再生についての評価は、一群８個体として各試料を評価した。また、何も塗布しない対照群も設けた（以下、「無塗布群」という。）。各個体の評価は、以下の基準で行い、各群の結果を図３に示す。
再生毛なし：毛の再生が認められない。
白毛再生：白毛の再生が認められたが黒毛の再生が認められない。
黒毛再生：黒毛の再生が認められた。

図３を参照すると、「試料Ａ」、「試料Ｂ」、「試料Ｆ-angu.」を塗布した群では、毛の再生率が、対照試料を塗布した群より高くなった。また、「試料Ａ」、「試料Ｂ」、「試料Ｃ」、「試料Ｄ」、「試料Ｆ-angu.」を塗布した群では、黒毛の再生率が、対照試料を塗布した群より高くなった。

一方、「試料Ｅ」、「試料Ｆ-calif.」を塗布した群では、白毛の再生率が、対照試料を塗布した群より低下した。また、「Hesperetin」、「Homoeri」を塗布した群では、毛の再生が全く認められず、対照試料を塗布した群および無塗布群よりも悪い結果となった。

本発明の外用剤は、創傷を早期に回復することができるため、創傷用の医薬品、化粧料等として利用することができる。

また、本発明の外用剤は、創傷の治癒及び創傷部の毛の再生を促進することができるため、頭皮や、顔の眉毛領域や髭領域等の発毛領域における創傷の治癒に対して好適に利用することができる。

Claims

以下の（Ａ）～（Ｆ）のいずれか１種以上を含有することを特徴とする発毛領域の創傷部における創傷の治癒、及び創傷の治癒後の毛の再生を促進するための外用剤。
（Ａ）３’，４’，５－トリヒドロキシ－７－メトキシフラバノン
（Ｂ）３’，４’，５，７－テトラヒドロキシフラボン
（Ｃ）３’，４’，５－トリヒドロキシ－７－メトキシフラボン
（Ｄ）（２Ｓ）－３’，４’，５，７－テトラヒドロキシフラバノン
（Ｅ）３’，５，７－トリヒドロキシ－４’－メトキシフラボン
（Ｆ）ヤーバサンタ抽出物
皮膚用であることを特徴とする、請求項１に記載の外用剤。
毛の再生が黒毛の再生であることを特徴とする、請求項２に記載の外用剤。
請求項１～３のいずれかに記載の外用剤を含有することを特徴とする発毛領域の創傷部における創傷の治癒、及び創傷の治癒後の毛の再生を促進するための医薬品又は化粧料。