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JP6994496B2 - 芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物、その中間体、製造方法、薬物組成物および使用 - Google Patents

芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物、その中間体、製造方法、薬物組成物および使用 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本願は出願日が２０１６年７月５日の中国特許出願ＣＮ２０１６１０５２３８３６．９の優先権を要求する。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。
[技術分野]
本発明は、芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物、その中間体、製造方法、薬物組成物および使用に関する。
[背景技術]
ＰＤ－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ １）、すなわち、プログラム細胞死受容体１は、重要な免疫抑制分子である。ＣＤ２８スーパーファミリーのメンバーで、最初はアポトーシスしたマウスＴ細胞ハイブリドーマ２Ｂ４．１１からクローニングされたものである。ＰＤ－１を標的とする免疫調節は抗腫瘍、抗感染、抗自己免疫性疾患や器官移植の生存などのいずれにも重要な意義がある。その配位子であるＰＤ－Ｌ１も標的とすることが可能で、相応する抗体も同じ作用が果たせる。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１は負の免疫調節作用を発揮する。細胞表面のＰＤ－１がＰＤ－Ｌ１と結合すると、Ｔ細胞の細胞質領域の免疫受容体チロシン依存性スイッチモチーフ（ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎ－ｂａｓｅｄ ｓｗｉｔｃｈ ｍｏｔｉｆ、ＩＴＳＭ）のドメインのＴｙｒのリン酸化を引き起こし、さらにリン酸化したＴｙｒはホスファターゼプロテインチロシナーゼ２とプロテインチロシナーゼ１を集め、細胞外シグナルのキナーゼに対する活性化を阻害するだけでなく、阻断ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）とセリン・スレオニンプロテインキナーゼ（Ａｋｔ）の活性化を遮断することができ、最終的にＴ細胞の増殖および関連サイトカインの分泌を抑制する。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナルはＴ細胞の活性化と増殖を抑制すると同時に、サイトカインのインターロイキン２（ＩＬ２）、インターフェロンγおよびＩＬ－１０の分泌も減少する（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００２， ３２（ ３） ， ６３４－６４３．）。さらに、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナルはＢ細胞の免疫機能に対してもＴ細胞に類似し、ＰＤ－１がＢ細胞の抗原受容体と結合すると、ＰＤ－１の細胞質領域がプロテインチロシナーゼ２の結合部位を含有するチロシナーゼと作用し、最終的にＢ細胞の活性化を阻害する。免疫負調節分子であるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の腫瘍の免疫逃避における作用は注目されてきた。大量の研究では、腫瘍微小環境における腫瘍細胞の表面のＰＤ－Ｌ１が増加し、同時に活性化したＴ細胞におけるＰＤ－１と結合し、負の調節シグナルを伝達し、腫瘍の抗原特異的Ｔ細胞のアポトーシスまたは免疫不応答につながることで、免疫反応を抑制し、さらに腫瘍細胞の逃避を促進することが実証された。
現在、すでに市販のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体阻害剤はＢＭＳのＮｉｖｏｌｕｍａｂ（２０１４）、ＭｅｒｃｋのＬａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（２０１４）およびロシュのＡｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（２０１６）がある。研究中のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体阻害剤はＣｕｒｅ ＴｅｃｈのＰｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、ＧＳＫのＡＭＰ－２２４およびアストラゼネカのＭＥＤＩ－４７３６がある。以上のこれらはいずれも生物大分子で、小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は現在まだ初期の研究・開発段階にあり、Ｃｕｒｉｓのポリペプチド類のＰＤ－Ｌ１小分子阻害剤ＡＣ－１７０（ＷＯ２０１２１６８９４４、ＷＯ２０１５０３３２９９、ＷＯ２０１５０３３３０１、ＷＯ２０１５０３６９２７、ＷＯ２０１５０４４９００）は臨床Ｉ期に入ったばかりで、ＢＭＳのベンジルフェニルエーテル系の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤（ＷＯ２０１５０３４８２０、ＷＯ２０１５１６０６４１）はまだ臨床前の研究段階にある。生物大分子と比べ、小分子化合物は細胞膜を通過し
て細胞内における標的に作用することができるため、応用の範囲が広い。次に、小分子が化学修飾されると、優れた生物的利用能とコンプライアンスを有することが多く、消化管における酵素類の分解・失活を有効に防止する。最後に、生産プロセス、剤形の設計や投与形態などの多くの面においても、小分子の研究が成熟している。
現在、既存技術にはまだ芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物を小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤とする報告がなく、この現状の解決が期待されている。
本発明が解決しようとする技術課題は、既存技術とまったく異なる、芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物、その中間体、製造方法、薬物組成物および使用を提供することである。本発明の芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物はＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１に顕著な抑制作用を有し、有効に癌などの関連疾患を緩和または治療することができる。
本発明は、一般式Ｉで表される芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体を提供する。
Figure 0006994496000001
（ただし、環Ａおよび環Ｂは独立に芳香環またはヘテロ芳香環である。
Ｌはアルキニル基または－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）－である。
Ｘ１はＮまたは－ＣＲ６である。
Ｘ２はＮまたは－ＣＲ７である。
Ｘ３はＮまたは－ＣＲ８である。
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が同時にＮではない。
各Ｒ１は独立に水素、重水素、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアミノ基、ハロゲン、置換または無置換のアルキル基あるいは置換または無置換のアルコキシ基である。
各Ｒ２は独立に水素、重水素、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアミノ基、ハロゲン、置換または無置換のアルキル基、あるいは置換または無置換のアルコキシ基であるか、あるいは隣接する２つのＲ２はこれらと連結したＢ環における２つの原子とともに１つの５～７員の置換または無置換の炭素環あるいは置換または無置換のヘテロ炭素環を形成する。前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は酸素および／または窒素で、ヘテロ原子数は１～４個である。
Ｒ３は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基あるいは置換または無置換のアルキル基であ
る。
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素、重水素、置換または無置換のアルキル基、あるいは置換または無置換のシクロアルキル基であるか、あるいはＲ４、Ｒ５はこれらと連結した炭素－炭素二重結合とともに１つの５～７員の置換または無置換の炭素環、あるいは置換または無置換のヘテロ炭素環を形成する。前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄における１種または複数種で、ヘテロ原子数は１～４個である。
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に水素、重水素、置換または無置換のヒドロキシ基、ハロゲン、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のアルキル基、あるいは置換または無置換のアルコキシ基であるか、あるいはＲ６、Ｒ７はこれらと連結したＣ環における２つの原子とともに１つの５～７員の置換または無置換のヘテロ炭素環を形成するか、あるいはＲ７、Ｒ８はこれらと連結したＣ環における２つの原子とともに１つの５～７員の置換または無置換のヘテロ炭素環を形成する。前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は窒素および／または酸素で、ヘテロ原子数は１～４個である。
ｍは１、２または３である。
ｎは１または２である。
各Ｒ１において、前記の置換のアルキル基または前記の置換のアルコキシ基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 0006994496000002
、ベンジル基、シアノ基で置換されたベンジル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基における置換基は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ベンジル基、シアノ基で置換されたベンジル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよい。
各Ｒ２において、前記の置換のアルキル基または前記の置換のアルコキシ基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 0006994496000003
、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基における置換基は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ベンジル基、シアノ基で置換されたベンジル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。隣接する２つのＲ２
がこれらと連結したＢ環における２つの原子とともに１つの５～７員の置換の炭素環または置換のヘテロ炭素環を形成する場合、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 0006994496000004
、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよい。
Ｒ４またはＲ５において、前記の置換のアルキル基または前記の置換のシクロアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。Ｒ４、Ｒ５がこれらと連結した炭素－炭素二重結合とともに１つの５～７員の置換の炭素環あるいは置換のヘテロ炭素環を形成する場合、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 0006994496000005
、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよい。
Ｒ６、Ｒ７またはＲ８において、前記の置換のアルキル基または前記の置換のアルコキシ基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 0006994496000006
、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基における置換基は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ベンジル基、シアノ基で置換されたベンジル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。Ｒ６、Ｒ７がこれらと連結したＣ環における２つの原子とともに１つの５～７員の置換のヘテロ炭素環を形成
するか、あるいはＲ７、Ｒ８がこれらと連結したＣ環における２つの原子とともに１つの５～７員の置換のヘテロ炭素環を形成する場合、前記の置換のヘテロ炭素環における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 0006994496000007
、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよい。
Figure 0006994496000008
において、Ｒ１１およびＲ１２は独立に水素、置換または無置換のアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基あるいはアミノアルキル基であるか、あるいはＲ１１、Ｒ１２はこれらと連結した窒素原子とともに１つの５～７員の置換または無置換のヘテロ炭素環を形成する。前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は窒素、または窒素と酸素で、ヘテロ原子数は１～４個である。
Ｒ１１またはＲ１２において、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 0006994496000009
、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。Ｒ１１、Ｒ１２がこれらと連結した窒素原子とともに１つの５～７員の置換のヘテロ炭素環を形成する場合、前記の置換のヘテロ炭素環における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 0006994496000010
、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよい。
Figure 0006994496000011
において、Ｒａ１およびＲｂ１は独立に水素またはＣ１－Ｃ４アルキル基である。）
本発明の一つの好適な実施形態において、Ｌは少なくとも１つのＮを含むＣ２－Ｃ１０のヘテロアリール基である。ここで、前記のＣ２－Ｃ１０のヘテロアリール基におけるヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子の数は１～４個で、ヘテロ原子が複数の場合、ヘテロ原子は同じであっても異なってもよい。より好ましくは、ＬはＣ２－Ｃ６のヘテロアリール基で、ここで、前記のＣ２－Ｃ６のヘテロアリール基におけるヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子の数は２～４個で、ここで、ヘテロ原子の少なくとも１つがＮである。最も好ましくは、Ｌはピラゾリル基である。
本発明の一つの好適な実施形態において、ＬはＣ２－Ｃ１０のヘテロアリール基で、そのＮ原子がＡ環と連結し、Ｃ原子がＣ環と連結している。
本発明の一つの好適な実施形態において、各Ｒ２は独立に
Figure 0006994496000012
でもよく、ここで、Ｒ１ａはＣ１－Ｃ４アルキル基である。
本発明の一つの好適な実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２がこれらと連結した窒素原子とともに１つの５～７員の置換のヘテロ炭素環を形成する場合、前記の置換のヘテロ炭素環における置換基は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基でもよく、前記の置換のＣ１－Ｃ４アルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 0006994496000013
、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよく、
Figure 0006994496000014
において、Ｒａ１およびＲｂ１は独立に水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基または
Figure 0006994496000015
で、Ｒａ１１はＣ１－Ｃ４アルキル基である。
本発明の一つの好適な実施形態において、
Figure 0006994496000016
において、Ｒａ１およびＲｂ１の一方は水素で、もう一方は
Figure 0006994496000017
で、Ｒａ１１はＣ１－Ｃ４アルキル基である。
本発明の一つの好適な実施形態において、
Figure 0006994496000018
において、Ｒ１１またはＲ１２は独立に置換または無置換のＣ６－Ｃ１４アリール基、あるいは置換または無置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル基でもよく、Ｒ１１およびＲ１２において、前記の置換のＣ６－Ｃ１４アリール基または前記の置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 0006994496000019
、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよく、
Figure 0006994496000020
において、Ｒａ１およびＲｂ１は独立に水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基または
Figure 0006994496000021
で、Ｒａ１１はＣ１－Ｃ４アルキル基である。
本発明において、前記の置換のアルキル基、前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がハロゲンの場合、前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が好ましい。
本発明において、前記の置換のヒドロキシ基、前記の置換のアミノ基、前記の置換のアルキル基、前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がＣ１－Ｃ４アルキル基の場合、前記のＣ１－Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基が好ましい。
本発明において、前記の置換のアルキル基、前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基が
Figure 0006994496000022
で、Ｒ１１およびＲ１２が独立に置換または無置換のアルキル基の場合、前記の置換ま
たは無置換のアルキル基は、置換または無置換のＣ１－Ｃ４アルキル基が好ましい。前記の置換または無置換のＣ１－Ｃ４アルキル基は、置換または無置換のメチル基、置換または無置換のエチル基、置換または無置換のｎ－プロピル基、置換または無置換のイソプロピル基、置換または無置換のｎ－ブチル基、置換または無置換のイソブチル基あるいは置換または無置換のｔ－ブチル基が好ましい。
本発明において、前記の置換のヒドロキシ基、前記の置換のアミノ基、前記の置換のアルキル基、前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がＣ１－Ｃ４アルコキシ基の場合、前記のＣ１－Ｃ４アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔ－ブトキシ基が好ましい。
本発明において、前記の置換のヒドロキシ基、前記の置換のアミノ基、前記の置換のアルキル基、前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がＣ１－Ｃ４カルボキシ基の場合、前記のＣ１－Ｃ４カルボキシは
Figure 0006994496000023
が好ましい。
本発明において、前記の置換のヒドロキシ基、前記の置換のアミノ基、前記の置換のアルキル基、前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がＣ１－Ｃ４エステル基の場合、前記のＣ１－Ｃ４エステル基は、
Figure 0006994496000024
が好ましい。ここで、Ｒａは、Ｃ１－Ｃ４アルキル基である。Ｒａにおいて、前記のＣ１－Ｃ４アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基が好ましい。
本発明において、前記の置換のヒドロキシ基、前記の置換のアミノ基、前記の置換のアルキル基、前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がＣ１－Ｃ４アミド基の場合、前記のＣ１－Ｃ４アミド基は
Figure 0006994496000025
が好ましい。ここで、Ｒｂは水素またはＣ１－Ｃ４アルキル基である。Ｒｂにおいて、前記のＣ１－Ｃ４アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基が好ましい。
環Ａまたは環Ｂにおいて、前記の芳香環はＣ６－Ｃ１４芳香環が好ましい。前記のＣ６－Ｃ１４芳香環はＣ６－Ｃ１０芳香環が好ましく、ベンゼン環がより好ましい。
環Ａまたは環Ｂにおいて、前記のヘテロ芳香環は、ヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選ばれ、ヘテロ原子数が１～４個のＣ２－Ｃ１０ヘテロ芳香環が好ましい。前記のＣ２－Ｃ１０ヘテロ芳香環はヘテロ原子が窒素または酸素から選ばれ、ヘテロ原子数が１～3個のＣ２－Ｃ８ヘテロ芳香環が好ましい。前記のＣ２－Ｃ８ヘテロ芳香環は
Figure 0006994496000026
またはピリジン環（
Figure 0006994496000027
）が好ましい。本発明の一つの好適な実施形態において、環Ａまたは環Ｂにおいて、前記のＣ２－Ｃ８ヘテロ芳香環はピラゾール環（
Figure 0006994496000028
）もさらに好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、環ＡがＣ２－Ｃ１０ヘテロ芳香環の場合、前記のＣ２－Ｃ１０ヘテロ芳香環とは各環に多くとも７個の原子があってもよい安定した単環または二環で、その少なくとも１つの環は芳香環でＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる１～４個のヘテロ原子を含有し、たとえばピリジン環である。
本発明の一つの好適な実施形態において、環ＢがＣ２－Ｃ１０ヘテロ芳香環の場合、前記のＣ２－Ｃ１０ヘテロ芳香環とは各環に多くとも７個の原子があってもよい安定した二環で、その１つの環は芳香環でヘテロ原子を含まず、もう１つの環はＣ２－Ｃ１０のヘテロシクロアルカンまたはＣ２－Ｃ１０のヘテロ芳香環である。前記のＣ２－Ｃ１０のヘテ
ロシクロアルカンにおけるヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数は１～４個で、たとえば
Figure 0006994496000029
である。前記のＣ２－Ｃ１０のヘテロ芳香環とは各環に多くとも７個の原子があってもよい安定した単環または二環で、その少なくとも１つの環は芳香環でＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる１～４個のヘテロ原子を含有し、たとえばピリジン環である。
本発明の一つの好適な実施形態において、環Ａはベンゼン環またはピリジン環が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、環Ｂはベンゼン環または
Figure 0006994496000030
が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、各Ｒ２は独立に水素、Ｄまたは
Figure 0006994496000031
が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、
Figure 0006994496000032
において、Ｒ１１およびＲ１２は独立に水素、置換または無置換のアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、あるいは置換または無置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であるか、あるいはＲ１１、Ｒ１２はこれらと連結した窒素原子とともに１つの５～７員の置換または無置換のヘテロ炭素環を形成する。前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は窒素、あるいは窒素および酸素で、ヘテロ原子数は１～４個である。
本発明の一つの好適な実施形態において、
Figure 0006994496000033
において、Ｒ１１およびＲ１２のうちの１つは水素で、もう１つは置換または無置換のアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、あるいは置換または無置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であるか、あるいはＲ１１、Ｒ１２はこれらと連結した窒素原子とともに１つの５～７員の置換または無置換のヘテロ炭素環を形成する。前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は窒素、あるいは窒素および酸素で、ヘテロ原子数は１～４個である。
本発明の一つの好適な実施形態において、環Ａにおいて、ｍが２または３で、その１つのＲ１が置換のアルキル基で、前記の置換のアルキル基における置換基が
Figure 0006994496000034
で、Ｒ１１、Ｒ１２がこれらと連結した窒素原子とともに１つの５～７員の置換のヘテロ炭素環を形成し、前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がＣ１－Ｃ４アミド基の場合、残りのＲ１はハロゲンではない。
本発明において、前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素まはたヨウ素が好ましい。
本発明において、前記のアルキル基は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基が好ましい。前記のＣ１－Ｃ４アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基が好ましい。
本発明において、前記のアルコキシ基はＣ１～Ｃ４アルコキシ基が好ましい。前記のＣ１－Ｃ４アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基またはｔ－ブトキシ基が好ましい。
本発明において、前記のシクロアルキル基は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基が好ましい。前記のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基が好ましい。
本発明において、前記のヒドロキシアルキル基はＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル基が好ましい。前記のＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル基は
Figure 0006994496000035
が好ましい。
本発明において、前記のアミノアルキル基はＣ１～Ｃ４アミノアルキル基が好ましい。前記のＣ１～Ｃ４アミノアルキル基は
Figure 0006994496000036
が好ましい。
本発明において、前記の炭素環は、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンが好ましい。
本発明において、前記のヘテロ炭素環は、ピロール環またはピペリジン環が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、一般式Ｉにおいて、各Ｒ１は独立に水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアルキル基、あるいは置換または無置換のアルコキシ基が好ましい。ここで、前記の置換のヒドロキシ基は
Figure 0006994496000037
が好ましい。前記の置換のアルキル基における置換基は１つまたは複数の
Figure 0006994496000038
で置換されることが好ましい。前記の置換のアルキル基は
Figure 0006994496000039
が好ましい。前記の
Figure 0006994496000040
 は
Figure 0006994496000041
が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記の
Figure 0006994496000042
 は
Figure 0006994496000043
が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、Ｒ１が
Figure 0006994496000044
の場合、Ｒ１は環ＡにおけるＬと連結した原子のｐ－位に位置する。
本発明の一つの好適な実施形態において、Ｒ１が
Figure 0006994496000045
の場合、環Ａにさらに０、１または２個の置換基があってもよい。さらに１個の置換基
がある場合、当該置換基は
Figure 0006994496000046
のｏ－位またはｍ－位に位置し、さらに２個の置換基がある場合、当該２個の置換基はそれぞれ
Figure 0006994496000047
のｏ－位に位置する。
本発明の一つの好適な実施形態において、
Figure 0006994496000048
 は
Figure 0006994496000049
Figure 0006994496000050
が好ましい。
本発明の一つの実施形態において、
Figure 0006994496000051
 は
Figure 0006994496000052
が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、
Figure 0006994496000053
 は
Figure 0006994496000054
が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、一般式Ｉは一般式ＩＩ－０、ＩＩ－１またはＩＩ－２で表されることが好ましい。
Figure 0006994496000055
（ただし、Ｙ１はＣＨまたはＮで、Ｙ２はＣＨまたはＮで、Ｙ３はＣＨ、Ｓ、ＯまたはＣＲ９で、Ｙ４はＣＨまたはＮＲ１０である。Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に水素またはＣ１－４アルキル基である。環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎおよびｍの定義はいずれも前記通りで、ｍ１は０、１または２である。Ｒ９またはＲ１０において、前記のＣ１－４アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基が好ましい。）
本発明の一つの好適な実施形態において、一般式ＩＩ－１は、一般式ＩＩ－１－１またはＩＩ－１－２で表されることが好ましい。
Figure 0006994496000056
（ただし、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、ｎおよびｍの定義はいずれも前記通りである。一般式ＩＩ－１－２において、波線はアルケンのシスまたはトランスの配置である。）
本発明の一つの好適な実施形態において、一般式ＩＩ－１－１またはＩＩ－１－２は、一般式ＩＩ－１－１ＡまたはＩＩ－１－２Ａで表されることが好ましい。
Figure 0006994496000057
（ただし、波線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、ｎおよびｍの定義はいずれも前記通りである。）
本発明の一つの好適な実施形態において、一般式ＩＩ－１－１ＡまたはＩＩ－１－２Ａは、一般式ＩＩ－１－１ＢまたはＩＩ－１－２Ｂで表されることが好ましい。
Figure 0006994496000058
（ただし、波線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２およびｎの定義はいずれも前記通りで、ｍ１は０、１または２である。）
本発明に係る一般式Ｉで表される芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物は以下のいずれかの化合物が好ましい：
Figure 0006994496000059
Figure 0006994496000060
Figure 0006994496000061
Figure 0006994496000062
Figure 0006994496000063
また、本発明は、前記の一般式Ｉで表される芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体の製造方法であって、商業的に得られる原料を使用し、既知の方法によって合成する方法を提供する。
本発明において、一般式Ｉが一般式ＩＩ－０で表される場合、前記の一般式ＩＩ－０で表される化合物の製造方法は、以下の方法１または方法２が好ましい：
方法１は、溶媒において、還元剤の作用下で、一般式Ｉ－ａで表される化合物と一般式Ｉ－ｂで表される化合物に以下のような還元アミン化反応をさせ、一般式ＩＩ－０で表される化合物を得る工程を含み、
Figure 0006994496000064
方法２は、溶媒において、塩基の作用下で、一般式Ｉ－ａ１で表される化合物と一般式Ｉ－ｂで表される化合物に以下のような置換反応をさせ、一般式ＩＩ－０で表される化合物を得る工程を含み、
Figure 0006994496000065
一般式Ｉ－ａ、一般式Ｉ－ａ１、一般式Ｉ－ｂおよび一般式Ｉにおいて、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎおよびｍ１の定義はいずれも前記通りで、一般式Ｉ－ａ１において、Ｘａはハロゲン（好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。
方法１において、前記の還元アミン化反応の方法および条件は本分野のこのような反応の通常の方法および条件でもよい。
方法１において、前記還元アミン化反応にさらに酸を加えてもよい。前記酸は無機酸および／または有機酸が好ましい。前記の無機酸は塩酸および／または硫酸が好ましい。前記の有機酸は氷酢酸が好ましい。前記酸と化合物Ｉ－ａのモル比は０．２：１～５：１（たとえば２：１）が好ましい。
方法１において、前記溶媒は有機溶媒および／または水が好ましい。前記有機溶媒は本分野のこのような反応の通常の有機溶媒でもよいが、アルコール類溶媒、塩化炭化水素類溶媒、エーテル類溶媒およびアミド類溶媒のうちの１種または複数種が好ましい。前記のアルコール類溶媒はメタノールおよび／またはエタノールが好ましい。前記のハロゲン化炭化水素類溶媒はジクロロメタンが好ましい。前記のエーテル類溶媒は１，４－ジオキサンが好ましい。前記のアミド類溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。前記の溶媒はアルコール類溶媒と塩化炭化水素類溶媒の混合溶媒、たとえばメタノールとジクロロメタンの混合溶媒が好ましい。前記アルコール類溶媒と塩化炭化水素類溶媒の混合溶媒において、前記のアルコール類溶媒と前記の塩化炭化水素類溶媒の体積比は１：０．１～１：５（たとえば１：１）が好ましい。前記の溶媒の使用量は具体的に限定されず、反応の進行に影響しなければよく、前記の溶媒と前記の一般式Ｉ－ａで表される化合物の体積質量比は１０ｍＬ／ｇ～１１０ｍＬ／ｇが好ましい。
方法１において、前記還元剤はこのような還元アミン化反応における通常の還元剤でもよいが、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素リチウムのうちの１種または複数種が好ましく、
シアノ水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。前記還元剤と前記一般式Ｉ－ａで表される化合物のモル比は０．３：１～１０：１（たとえば５：１）が好ましい。
方法１において、前記還元アミン化反応では、一般式Ｉ－ａで表される化合物と一般式Ｉ－ｂで表される化合物のモル比は１：１～１：３（たとえば１：２）が好ましい。
方法１において、前記還元アミン化反応の温度は０℃～１２０℃が好ましく、０℃～５０℃がより好ましく、室温（１０℃～３０℃）がさらに好ましい。
方法１において、前記還元アミン化反応の進行をＴＬＣまたはＨＰＬＣによってモニタリングし、一般的に、一般式Ｉ－ａで表される化合物がなくなることを反応の終点とすることができる。
方法１において、前記還元アミン化反応が終了した時、後処理によってさらに産物を精製してもよい。前記後処理の方法は、再結晶、シリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによる精製（たとえばジクロロメタン：メタノール＝１５：１）、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製および分取高速液体クロマトグラフィーによる精製（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）およびアセトニトリル、勾配：２５％～５５％）のうちの１種または複数種の方法を含むことが好ましい。
方法２において、前記の置換反応の方法および条件は本分野のこのような反応の通常の方法および条件でもよい。
方法２において、前記塩基は有機塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミンが好ましい。前記塩基と化合物Ｉ－ａ１のモル比は１：１～１：５０（たとえば１：５～１：１５）が好ましい。
方法２において、前記溶媒は有機溶媒が好ましい。前記有機溶媒は本分野のこのような反応の通常の有機溶媒でもよいが、ニトリル類溶媒が好ましい。前記のニトリル類溶媒はアセトニトリルが好ましい。前記の溶媒の使用量は具体的に限定されず、反応の進行に影響しなければよく、前記の溶媒と前記の一般式Ｉ－ａ１で表される化合物の体積質量比は１０ｍＬ／ｇ～１１０ｍＬ／ｇが好ましい。
方法２において、前記置換反応では、一般式Ｉ－ａ１で表される化合物と一般式Ｉ－ｂで表される化合物のモル比は１：０．５～１：３（好ましくは１：１～１：２、より好ましくは１：１．５～１：２）が好ましい。
方法２において、前記置換反応の温度は０℃～１２０℃が好ましく、０℃～１００℃がより好ましく、１０℃～６０℃がさらに好ましい。
方法２において、前記置換反応の進行をＴＬＣまたはＨＰＬＣによってモニタリングし、一般的に、一般式Ｉ－ａ１で表される化合物がなくなることを反応の終点とすることができる。
方法２において、前記置換反応が終了した時、後処理によってさらに産物を精製してもよい。前記後処理の方法は、再結晶、シリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによる精製、シリカゲル薄層クロマトグラフィーによる精製および分取高速液体クロマトグラフィーによる精製のうちの１種または複数種の方法を含むことが好ましい。
前記還元アミン化反応において、一般式Ｉ－ａで表される化合物は以下の方法によって得られる：
方法１：一般式Ｉ－ａで表される化合物において、Ｌがアルキニル基の場合、前記の一般式Ｉ－ａで表される化合物の製造方法は、溶媒において、パラジウム触媒の作用下で、
一般式ＩＩ－ａ’で表される化合物と一般式ＩＩ－ｂで表される化合物に以下のようなカップリング反応をさせ、一般式Ｉ－ａ’で表される化合物を得る工程を含むことが好ましい。
Figure 0006994496000066
（ただし、ＸはＢｒ、ＩまたはＯＴｆで、一般式ＩＩ－ａ’、一般式ＩＩ－ｂおよび一般式Ｉ－ａ’において、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎおよびｍ１の定義はいずれも前記通りである。）
前記のカップリング反応の方法および条件は本分野のこのような反応の通常の方法および条件でもよい。
一般式Ｉ－ａ’で表される化合物の製造方法において、第一銅イオンが存在する条件で行われることが好ましい。前記第一銅イオンはヨウ化第一銅の形で反応に加えることが好ましい。前記ヨウ化第一銅と化合物ＩＩ－ｂのモル比は０．０１：１～２：１が好ましい。
一般式Ｉ－ａ’で表される化合物の製造方法において、さらに塩基を加えてもよい。前記塩基は有機塩基が好ましく、トリエチルアミンがより好ましい。
一般式Ｉ－ａ’化合物の製造方法において、前記パラジウム触媒はこのようなカップリング反応における通常のパラジウム触媒でもよいが、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのうちの１種または複数種が好ましい。前記パラジウム触媒と前記一般式ＩＩ－ａ’で表される化合物のモル比は０．００５：１～０．５：１が好ましく、０．０１：１～０．１０：１がより好ましい。
一般式Ｉ－ａ’で表される化合物の製造方法において、一般式ＩＩ－ａ’で表される化合物と一般式ＩＩ－ｂで表される化合物のモル比は０．５：１～２：１が好ましく、０．９：１～１．５：１がより好ましい。
一般式Ｉ－ａ’で表される化合物の製造方法において、前記溶媒は有機溶媒および／または水が好ましい。前記有機溶媒は本分野のこのような反応の通常の有機溶媒でもよいが、アミド類溶媒、エーテル類溶媒および芳香族炭化水素類溶媒のうちの１種または複数種が好ましい。前記のアミド類溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。前記のエーテル類溶媒は１，４－ジオキサンおよび／またはエチレングリコールジメチルエーテルが好ましい。前記の芳香族炭化水素類溶媒はトルエンが好ましい。前記の有機溶媒はアミド類溶媒、たとえばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドがより好ましい。前記有機溶媒と前記の一般式ＩＩ－ａ’で表される化合物の体積質量比は５ｍＬ／ｇ～１００ｍＬ／ｇが好ましい。
一般式Ｉ－ａ’で表される化合物の製造方法において、前記カップリング反応の温度は５０℃～１５０℃、たとえば８０℃が好ましい。
前記一般式Ｉ－ａ’化合物の製造方法において、前記カップリング反応の進行をＴＬＣまたはＨＰＬＣによってモニタリングし、一般的に、一般式Ｉ－ｂで表される化合物がなくなることを反応の終点とすることができる。
一般式Ｉ－ａ’化合物の製造方法において、前記カップリング反応が終了した時、後処理によってさらに産物を精製してもよい。前記後処理の方法は、再結晶、シリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによる精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１（Ｖ／Ｖ））、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製および分取高速液体クロマトグラフィーによる精製のうちの１種または複数種の方法を含むことが好ましい。
方法２：一般式Ｉ－ａで表される化合物において、Ｌが－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）－の場合、前記の一般式Ｉ－ａで表される化合物の製造方法は、溶媒において、パラジウム触媒の作用下で、一般式Ｉ－ａ’で表される化合物に以下のような水素添加反応をさせ、一般式Ｉ－ａ’’で表される化合物を得る工程を含むことが好ましい。
Figure 0006994496000067
（一般式Ｉ－ａ’および一般式Ｉ－ａ’’において、波線、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎおよびｍ１の定義はいずれも前記通りである。）
前記の水素添加反応の方法および条件は本分野のこのような反応の通常の方法および条件でもよい。
一般式Ｉ－ａ’’化合物の製造方法において、前記溶媒は有機溶媒および／または水が好ましい。前記有機溶媒は本分野のこのような反応の通常の有機溶媒でもよいが、芳香族炭化水素類溶媒、エーテル類溶媒およびアミド類溶媒のうちの１種または複数種が好ましい。前記の芳香族炭化水素類溶媒はトルエンが好ましい。前記のエーテル類溶媒は１，４－ジオキサンおよび／またはエチレングリコールジメチルエーテルが好ましい。前記のアミド類溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。前記の溶媒は有機溶媒と水の混合溶媒が好ましい。前記の混合溶媒において、前記の有機溶媒と水の体積比は１：１～１００：１（たとえば１０：１）が好ましい。前記溶媒と前記一般式Ｉ－ａ’で表される化合物の体積質量比は５ｍＬ／ｇ～１００ｍＬ／ｇが好ましい。
一般式Ｉ－ａ’’で表される化合物の製造方法において、銅イオンが存在する条件で行われてもよい。前記銅イオンは硫酸銅の形で反応系に加えることが好ましい。前記硫酸銅と化合物Ｉ－ａ’のモル比は０．０１：１～２：１が好ましい。
一般式Ｉ－ａ’’で表される化合物の製造方法において、シランが存在する条件で行われてもよい。前記シランはトリアルキルシランが好ましく、トリエチルシランがより好ましい。
一般式Ｉ－ａ’’で表される化合物の製造方法において、有機リン配位子が存在する条件で行われてもよい。前記有機リン配位子は１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）および４，５－ビス（ジフェニルホス
フィノ）－９，９－ジメチルキサンテンのうちの１種または複数種が好ましく、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンがより好ましい。
一般式Ｉ－ａ’’化合物の製造方法において、前記パラジウム触媒はこのようなカップリング反応における通常のパラジウム触媒でもよいが、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのうちの１種または複数種が好ましい。前記パラジウム触媒と前記一般式Ｉ－ａ’で表される化合物のモル比は０．００５：１～０．５：１が好ましく、０．０１：１～０．１０：１がより好ましい。
一般式Ｉ－ａ’’で表される化合物の製造方法において、前記水素付加反応の温度は５０℃～１５０℃（たとえば１００℃）が好ましい。
前記一般式Ｉ－ａ’’化合物の製造方法において、前記水素付加反応の進行をＴＬＣまたはＨＰＬＣによってモニタリングし、一般的に、一般式Ｉ－ａ’で表される化合物がなくなることを反応の終点とすることができる。
一般式Ｉ－ａ’’化合物の製造方法において、前記水素付加反応が終了した時、後処理によってさらに産物を精製してもよい。前記後処理の方法は、再結晶、シリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによる精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１（Ｖ／Ｖ））、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製および分取高速液体クロマトグラフィーによる精製のうちの１種または複数種の方法を含むことが好ましい。
方法３：一般式Ｉ－ａで表される化合物において、Ｌが－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）－の場合、前記の一般式Ｉ－ａで表される化合物の製造方法は、溶媒において、パラジウム触媒の作用下で、一般式ＩＩ－ａ’’で表される化合物と一般式ＩＩ－ｂで表される化合物に以下のようなカップリング反応をさせ、一般式Ｉ－ａ’’化合物を得る工程を含むことが好ましい。
Figure 0006994496000068
（一般式ＩＩ－ａ’’、一般式ＩＩ－ｂおよび一般式Ｉ－ａ’’において、波線、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎおよびｍ１の定義はいずれも前記通りである。）
前記のカップリング反応の方法および条件は本分野のこのような反応の通常の方法および条件でもよい。
一般式Ｉ－ａ’’で表される化合物の製造方法において、前記カップリング反応はさらに塩基を加えてもよい。前記塩基はアルカリ金属の炭酸塩が好ましく、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムがより好ましい。前記塩基と化合物ＩＩ－ａ’’のモル比は１：１～５：１が好ましい。
一般式Ｉ－ａ’’化合物の製造方法において、前記溶媒は有機溶媒および／または水が好ましい。前記有機溶媒は本分野のこのような反応の通常の有機溶媒でもよいが、エーテル類溶媒、芳香族炭化水素類溶媒およびアミド類溶媒のうちの１種または複数種が好ましい。前記のエーテル類溶媒は１，４－ジオキサンおよびエチレングリコールジメチルエーテルが好ましい。前記の芳香族炭化水素類溶媒はトルエンが好ましい。前記のアミド類溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。前記の溶媒は有機溶媒と水の混合溶媒が好ましい。前記の混合溶媒において、前記の有機溶媒と水の体積比は１００：１～１：１（たとえば２０：１）が好ましい。前記溶媒と前記一般式Ｉ－ａ’’で表される化合物の体積質量比は１０ｍＬ／ｇ～１１０ｍＬ／ｇが好ましい。
一般式Ｉ－ａ’’化合物の製造方法において、前記パラジウム触媒はこのようなカップリング反応における通常のパラジウム触媒でもよいが、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのうちの１種または複数種が好ましい。前記パラジウム触媒と前記一般式ＩＩ－ａ’’で表される化合物のモル比は０．００５：１～０．５：１が好ましく、０．０１：１～０．１０：１がより好ましい。
一般式Ｉ－ａ’’で表される化合物の製造方法において、前記カップリング反応の温度は５０℃～１５０℃（たとえば８０℃）が好ましい。
前記一般式Ｉ－ａ’’化合物の製造方法において、前記カップリング反応の進行をＴＬＣまたはＨＰＬＣによってモニタリングし、一般的に、一般式ＩＩ－ｂで表される化合物がなくなることを反応の終点とすることができる。
一般式Ｉ－ａ’’化合物の製造方法において、前記カップリング反応が終了した時、後処理によってさらに産物を精製してもよい。前記後処理の方法は、再結晶、シリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによる精製、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製および分取高速液体クロマトグラフィーによる精製のうちの１種または複数種の方法を含むことが好ましい。
この分野の従業者には、本発明の化合物の構造を知った以上、多種のこの分野でよく知られる方法により公知の原料を用い、例えば、化学合成或いは植物から抽出する方法により、本発明の化合物を得ることができるが、これらの方法はすべて本発明に含まれることは理解されるはずである。別途に説明したり、製造方法を提供したりしない限り、本発明の化合物またはその中間体の製造に使用される原料はいずれも本分野で既知のものまたは購入できるものである。
本発明において、前記の製造方法における各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例を得ることができる。
また、本発明は、一般式Ｉ－ａまたはＩ－ａ１で表される化合物を提供する。
Figure 0006994496000069
（一般式Ｉ－ａにおいて、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、
ｎおよびｍ１の定義はいずれも前記通りである。）
本発明の一つの好適な実施形態において、一般式Ｉ－ａは一般式ＩＩ－ａ’またはＩ－ａ’’で表されることが好ましい。
Figure 0006994496000070
（一般式Ｉ－ａ’および一般式Ｉ－ａ’’において、波線、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎおよびｍ１の定義はいずれも前記通りである。）
本発明の一つの好適な実施形態において、一般式Ｉ－ａ１は、一般式Ｉ－ａ１’またはＩ－ａ１’’で表されることが好ましい。
Figure 0006994496000071
（一般式Ｉ－ａ１’および一般式Ｉ－ａ１’’において、波線、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎおよびｍ１の定義はいずれも前記通りである。）
前記の一般式Ｉ－ａまたはＩ－ａ１で表される化合物は以下のいずれかの化合物が好ましい：
Figure 0006994496000072
Figure 0006994496000073
また、本発明は、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ-Ｌ１阻害剤の製造における一般式Ｉで表される芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体の使用を提供する。
また、本発明は、癌、感染、自己免疫性疾患またはその関連疾患を予防、緩和または治療する薬物の製造における一般式Ｉで表される芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、代謝物、代謝前駆体および薬物前駆体のうちの１種または複数種の使用を提供する。
前記癌は、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、血癌および骨癌のうちの１種または複数種が好ましい。
また、本発明は、治療および／または予防の有効量の一般式Ｉで表される芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体と、薬学的に許容される担体および／または希釈剤とを含む薬物組成物を提供する。
本発明において、治療の目的によって、薬物組成物を様々な種類の投与単位剤形、たとえば錠剤、丸剤、粉剤、液体、懸濁液、乳液、顆粒剤、カプセル、坐剤や注射剤（溶液や懸濁液）など、好ましくは液体、懸濁液、乳液、坐剤や注射剤（溶液や懸濁液）などにすることができる。
錠剤の形態の薬物組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤を使用することができる。たとえば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロースやケイ酸のような担体、水
、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロースやリン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどのようなバインダー、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉や昆布粉、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセライド、デンプンや乳糖のような崩壊剤、ショ糖、トリステアリン酸グリセリン、ヤシ油や水素添加油のような崩壊抑制剤、第四アンモニウム塩基やドデシル硫酸ナトリウムのような吸着促進剤、グリセリン、デンプンのような湿潤剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイトやコロイド状ケイ酸のような吸着剤、そして精製品のタルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末やポリエチレングリコールのような潤滑剤が挙げられる。また、必要によって通常の塗布・浸漬材料を選んで糖衣錠剤、ゼラチンコート錠剤、腸溶性コート錠剤、塗膜錠剤、二層膜錠剤や多層錠剤にすることができる。
丸剤の形態の薬物組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤、たとえば乳糖、デンプン、ヤシ油、硬化植物油、カオリンやタルク粉のような担体、アラビアゴム粉、トラガカント粉、ゼラチンやエタノールのようなバインダー、寒天や昆布粉のような崩壊剤を使用することができる。
坐剤の形態の薬物組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤、たとえばポリエチレングリコール、ヤシ油、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチンや半合成のグリセリンエステルなどを使用することができる。
注射剤の形態の薬物組成物を調製するために、溶液または懸濁液を消毒した後（好適に適量の塩化ナトリウム、ブドウ糖やグリセリンなどを入れ）、血液と等浸透圧の注射剤を調整することができる。注射剤を調製する場合、本分野で通常使用される任意の担体を使用することもできる。たとえば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン化イソステアリルアルコールやポリオキシエチレンソルビトールの脂肪酸エステルなどが挙げられる。また、通常の溶解剤、緩衝剤や鎮痛剤などを入れることもできる。
前記薬物組成物において、前記希釈剤は本分野における通常の希釈剤でもよい。
前記薬物組成物は経口投与の形態でもよく、無菌注射水溶液の形態でもよく、本分野の任意の既知の薬用組成物を製造する方法によって経口投与または注射の組成物を製造することができる。
別途に説明しない限り、本発明の明細書と請求の範囲に出た以下の用語は下記の意味を有する。
ここで用いられる「アルキル基」（単独で使用される場合およびほかの基に含まれる場合を含む）とは、１～２０個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、より好ましくは１～８個の炭素原子を含む分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基をいうが、たとえばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、４，４－ジメチルペンチル基、２，２，４－トリメチルペンチル基、ウンデシル基、ドデシル基、およびこれらの様々な異性体などが挙げられる。
用語「炭素環」または「シクロアルキル基」（単独で使用される場合およびほかの基に含まれる場合を含む）は、飽和または部分不飽和（１または２個の二重結合を含む）の１～３個の環を含む環状炭化水素基を含み、単環式アルキル基、二環式アルキル基および三環式アルキル基を含み、環を形成できる３～２０個の炭素、好ましくは３～１０個の炭素を含み、たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基やシクロドデシル基、シクロヘキセニル基が挙げられる。
用語「アルコキシ基」とは、酸素橋によって連結された前記炭素原子数を有する環状または非環状アルキル基をいう。よって、「アルコキシ基」は、以上のアルキル基およびシクロアルキル基の定義を含む。
ここで用いられる用語「ヘテロ炭素環」、「複素環」または「複素環基」はＯ、ＮおよびＳから選ばれる１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０員の芳香族または非芳香族複素環を表し、かつ二環式基を含む。そのため、「複素環基」は、上記ヘテロアリール基およびそのジヒドロまたはテトラヒドロ類似物を含む。「複素環基」のほかの実例は、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、シンノリニル基、フリル基、イミダゾリル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、イソベンゾフリル基、プソィドインドリル基、イソキノリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ナプタレンピリミジニル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピリドピリジル基、ピリダジル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリル基、キナゾリニル基、キノリル基、キノキサリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラゾリル基、テトラゾロピリジル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、アゼチジル基、１，４－ジオキサニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピロリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロピラジニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロピリミジニル基、ジヒドロピリル基、ジヒドロキノリル基、ジヒドロテトラゾリル基、ジヒドロチアジアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロトリアゾリル基、ジヒドロアゼチジル基、メチレンジオキシベンゾイル基、テトラヒドロフリル基やテトラヒドロチエニル基およびそのＮ－オキシドを含むが、これらに限定されない。
用語「アルケニル基」とは、指定の数の炭素原子と少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含有する直鎖、分岐鎖または環状の非芳香族炭化水素基をいう。好ましくは１個の炭素－炭素二重結合が存在し、かつ多くとも４個の非芳香族炭素－炭素二重結合が存在してもよい。よって、「Ｃ２－１２アルケニル基」とは、２～１２個の炭素原子を有するアルケニル基である。「Ｃ２－６アルケニル基」とは、２～６個の炭素原子を有するアルケニル基をいうが、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、２－メチルブテニル基およびヘキセニル基を含む。アルケニル基の直鎖、分岐鎖または環の部分に二重結合を含んでもよく、かつ置換アルケニル基と表示すると、置換されてもよい。
用語「アルキニル基」とは、指定の数の炭素原子と少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含有する直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素基をいう。多くとも３個の炭素－炭素三重結合が存在してもよい。よって、「Ｃ２－１２アルキニル基」とは、２～１２個の炭素原子を有するアルキニル基である。「Ｃ２－６アルキニル基」とは、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基をいうが、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基および３－メチルブチニル基などを含む。
ここで用いられる用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはアスタチンを表す。
ここで用いられる用語「ヒドロキシ基」は
Figure 0006994496000074
を表す。
ここで用いられる用語「アミノ基」は
Figure 0006994496000075
を表す。
ここで用いられる用語「シアノ基」は－ＣＮを表す。
ここで用いられる用語「カルボキシ基」は－ＣＯＯＨを表す。
ここで用いられる用語「エステル基」は－ＣＯＯ－を表す。
ここで用いられる用語「芳香環」とは、任意の安定した各環に多くとも７個の原子があってもよい単環式または二環式の炭素環で、そのうちの少なとも１つの環は芳香環である。上記芳香環単位の実例はフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、２，３－インデニル基((Hydrindenyl))、ビフェニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基やアセナフチル基（ａｃｅｎａｐｈｔｈｙｌ）を含む。もちろん、アリール置換基が二環式置換基で、かつその１つの環が非芳香環の場合、連結は「芳香環」を介するものである。
ここで用いられる用語「ヘテロ芳香環」とは各環に多くとも７個の原子があってもよい安定した単環または二環で、その少なくとも１つの環は芳香環でＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる１～４個のヘテロ原子を含有する。この定義範囲内におけるヘテロ芳香環は、アクリジン、カルバゾール、シンノリン、カルボリン、キノキサリン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、インドール、ジヒドロインドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、イソチアゾール、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラザン、ベンゾピラゾール、キノリン、イソインドリン、イソキノリン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、インドール、ピペラジン、ピリドピリジン、テトラゾロピリジン、ピリダジン、ピリジン、ナプタレンピリミジン、ピリミジン、ピロール、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キナゾリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロキノリンを含むが、これらに限定されない。以下の複素環の定義のように、「ヘテロ複素環」は任意の窒素含有ヘテロ芳香環のＮ－オキシド誘導体を含むと理解される。中では、ヘテロアリール置換基が二環式置換基で、かつ１つの環が非芳香環か、またはヘテロ原子を含まない場合、連結はそれぞれ芳香環または環を含むヘテロ原子を介するものであると理解される。
ここで用いられる用語「治療有効量」とは、被験者に投与する場合、有効に本明細書に記載の疾患または病症を治療するに十分な化合物の量をいう。「治療有効量」となる化合物の量は化合物、病症およびその重篤度、および治療しようとする被験者の年齢によるが、当業者は通常の手段で決めることができる。
本明細書で用いられるように、具体的な塩、薬物組成物、組成物、補助剤などが「薬学的に許容される」とある場合、当該塩、薬物組成物、組成物、補助剤などが一般的に無毒で、安全で、かつ被験者、好ましくは哺乳動物の被験者、より好ましくはヒトの被験者に適することをいう。
ここで用いられる用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩をいう。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩やパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン-ビス（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））などを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、用語「薬物前駆体」とは、生物反応官能基を含む化合物の誘導体で、生物の条件（体外または体内）において、生物反応官能基は化合物から分解するか、またはほかの形態で反応して前記化合物を提供することができる。通常、薬物前駆体は活性がないか、あるいは少なくとも化合物自身よりも活性が低いため、前記化合物は生物反応官能基から分解してからでないとその活性が発揮することができない。生物反応官能基は生物条件において加水分解または酸化して前記化合物を提供することができる。たとえば、薬物前駆体は生物加水分解可能な基を含んでもよい。生物加水分解可能な基の実例は生物加水分解可能なリン酸塩、生物加水分解可能なエステル、生物加水分解可能なアミド、生物加水分解可能な炭酸エステル、生物加水分解可能なカルバミン酸エステルや生物加水分解可能なウレイドを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は１つまたは複数の不斉中心を含有してもよい（「立体異性体」）。ここで用いられるように、用語「立体異性体」とはシス－およびトランス－異性体、Ｒ－およびＳ－鏡像異性体およびジアステレオマーをいう。これらの立体異性体は不斉合成法またはキラル分割法（たとえば、分離、結晶、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー）によって製造することができる。これらの立体異性体は鏡像異性体またはラセミ体の混合物が適切なキラル化合物と反応したジアステレオマーから誘導し、さらに結晶または任意のほかの適切な通常の方法によって得られる。
本明細書で用いられるように、用語「被験者」とは、本発明の実施例では、当該化合物または薬物組成物の投与を受ける直前か受けた任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。本明細書で用いられるように、用語「哺乳動物」は任意の哺乳動物を含む。哺乳動物の実例はウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどを含むが、これらに限定されず、ヒトが最も好ましい。
一つの実施例において、「治療」または「治療中」とは、疾患または病症またはその少なくとも１つの識別可能な症状の改善、予防または逆転をいう。もう一つの実施例において、「治療」または「治療中」とは、哺乳動物において前記疾患または病症が確認されていなくても、治療中の疾患または病症の少なくとも１つの測量可能な身体パラメーターの改善、予防または逆転をいう。しかし、もう一つの実施例において、「治療」または「治療中」とは、疾患または病症の進行の遅延、あるいは身体的に、たとえば識別可能な症状
の安定化、または生理学的に、たとえば身体パラメーターの安定化、あるいはこの両者をいう。もう一つの実施例において、「治療」または「治療中」とは疾患または病症の発作の遅延をいう。
一部の実施例において、本発明の化合物は予防措置として投与される。本明細書で用いられるように、「予防」または「予防中」とは所定の疾患または病症のリスクを低下させることをいう。実施例の好適な形態において、所定の化合物を予防措置として被験者、たとえば癌または自己免疫性疾患の家族史または傾向がある被験者に投与する。
本分野の常識に反しないことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例が得られる。
本発明で用いられる試薬および原料はいずれも市販品として得られる。
本発明の積極的な進歩効果は、本発明の芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系誘導体はＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１に顕著な抑制作用を有し、有効に癌などの関連疾患を緩和または治療することができることにある。
具体的な実施形態
下記実施例において、室温とは１０℃～３０℃で、還流とは溶媒の還流温度で、一晩とは８～２４時間、好ましくは１２～１８時間である。
化合物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）または質量分析（ＭＳ）によって確認され、核磁気共鳴スペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ－５００装置によって得られ、重水素化ジメチルスルホキシド、重水素化クロロホルムや重水素化メタノールなどを溶媒とし、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とした。質量分析は液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）計Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６１１０によって得られ、ＥＳＩイオン源を使用した。
マイクロ波反応は、米国ＣＥＭ社製のＥｘｐｌｏｒｅｒ全自動マイクロ波合成装置で行われ、マグネトロン周波数は２４５０ＭＨｚで、連続マイクロ波出力は３００Ｗであった。
分取高速液体クロマトグラフィーに使用された装置はＧｉｌｓｏｎ ２８１で、使用された分取カラムはＳｈｉｍａｄａｚｕ Ｓｈｉｍ－Ｐａｃｋ，ＰＲＣ－ＯＤＳ，２０×２５０ ｍｍ，１５ μｍであった。
実施例１
（Ｓ，Ｅ）－３－（（５－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－２－（（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－３－メチルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル １
合成経路：
Figure 0006994496000076
化合物１－ｈの合成
窒素雰囲気下で、２，４－ジヒドロキシ－６－メチルベンズアルデヒド（５００ ｍｇ，３．２９ ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２０ ｍＬ）を０℃に冷却し、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．４２ ｇ，３．９５ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９１０ ｍｇ，６．５８ ｍｍｏｌ）を入れた後、混合物を室温で２４時間撹拌しながら反応させた。減圧で反応液を濃縮させ、残留物に水（５０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、順に水（５０ ｍＬ×３）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧でろ液を濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）白色固体１－ｈを得た（４８８ ｍｇ、収率：４３．６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：１２．１５ （ｓ， １Ｈ）， １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物１－ｇの合成
１，４－ベンゾジオキサン－６－ボロン酸（１００ ｇ，０．５６ ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－２－メチルフェノール（９４．５ ｍｇ，０．５０５ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ ｍＬ）および水（０．５ ｍＬ）の混合溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（４４．２ ｍｇ，０．０５１ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１３９ ｍｇ，１．２６３ ｍｍｏｌ）を入れ
た。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ケーキを酢酸エチル（３０ ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を合併し、そして水（３０ ｍＬ）で３回洗浄した後、飽和食塩水（３０ ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）化合物１－ｇを得た（１１１ ｍｇ，収率：８２．２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．０７－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３－６．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物１－ｆの合成
化合物１－ｇ（１１０ ｍｇ，０．４５４ ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１０ ｍＬ）を０℃に冷却し、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１６２．２
ｍｇ，０．４５４ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９４．２ ｍｇ，０．６８１ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件で２４時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）で分液し、水相を酢酸エチル（３０ ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物１－ｆを得た（１１５ ｍｇ，収率：６７．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．２７－７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３－６．９１ （ｄ， １Ｈ）， ６．８１－６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ６．７７－６．７５ （ｄ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
化合物１－ｅの合成
室温で、化合物１－ｆ（１４５ ｍｇ，０．３８７ ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（５７ ｍｇ，０．５８１ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１４ ｍｇ，０．０１９ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１３．３ ｍｇ，３．０９６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換し、窒素雰囲気の保護下で反応系を７０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ ｍＬ）で希釈した後、水（２０ ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）化合物１－ｅを得た（７７ ｍｇ，収率：６１．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．２４－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５－６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１－６．６９ （ｄ， Ｊ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０－６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６－６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０３（ｓ， ９Ｈ）．
化合物１－ｄの合成
化合物１－ｅ（７７ ｍｇ，０．２３９ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ ｍＬ）に、炭酸カリウム（９９ ｍｇ，０．７１６ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件で３時間撹拌した後、減圧で濃縮させ、得られた固体を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で希釈し、水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー分取プレートによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）化合物１－ｄを得た（３８ ｍｇ，収率：６３．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．３５－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９－６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９－６．６８ （ｍ， １Ｈ），
６．６５－６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物１－ｃの合成
化合物１－ｄ（５０ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）および化合物１－ｈ（４７．４ ｍｇ，０．１６６７ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ ｍＬ）の混合溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（６．０ ｍｇ，０．００８４ ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３．２ ｍｇ，０．０１６７ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素雰囲気で３回置換し、窒素ガスの保護下で、反応液を８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ ｍＬ）で希釈した後、水（２０ ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）化合物１－ｃを得た（８ ｍｇ，収率：１０．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １１．９５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３－６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ），
２．４４ （ｓ， ３Ｈ．
化合物１－ｂの合成
室温で、化合物１－ｃ（４０ ｍｇ，０．１０４ ｍｍｏｌ）および３－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２０．４ ｍｇ，０．１０４ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３６ ｍｇ，０．２６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチル（２０ ｍＬ）で希釈した後、水（２０ ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）化合物１－ｂを得た（５６ ｍｇ，収率：９８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５００．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １０．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４－７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６（ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３－６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．４， １Ｈ）， ６．８３－６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物１－ａの合成
化合物１－ｂ（２８ ｍｇ，０．０５６ ｍｍｏｌ）のトルエン（３ ｍＬ）および水（０．３ ｍＬ）の混合溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．４６ ｍｇ，０．０１６８ ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．５５ ｍｇ，０．００２８ ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１３ ｍｇ，０．１１２ ｍｍｏｌ）および硫酸銅（１．３４ ｍｇ，
０．００８４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を還流の条件で２４時間撹拌した。反応液を飽和食塩水（２０ ｍＬ）でクエンチングした後、酢酸エチル（２０ ｍＬ×２）で抽出し、得られた有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）化合物１－ａを得た（２４ ｍｇ，収率：８５．７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１の合成
化合物１－ａ（５８ ｍｇ，０．１１６ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－プロリノール（２３．４ ｍｇ，０．２３１ ｍｍｏｌ）のメタノール（２ ｍＬ）およびジクロロメタン（２ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（１３．８７ ｍｇ，０．２３１ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温の条件で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６．５ ｍｇ，０．５８ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。酢酸エチル（２０ ｍＬ）で希釈した後、水（２０ ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：２５％～５５％（初期移動相は２５％水～７５％アセトニトリルで、終了時移動相は５５％水～４５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して化合物１を得た（６ ｍｇ，収率：３５．３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５－７．６３ （ｍ，
１Ｈ）， ７．５４－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２－６．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７９－６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３６－５．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７６－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４－３．６３ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．９６ （ｍ，
４Ｈ）， １．８７－１．８４ （ｍ， ２Ｈ．
実施例２
（Ｓ）－（１－（２，６－ジメトキシ－４－（（２－メチルビフェニル－３－イル）エチニル）フェニル）ピロリジン－２－イル）メタノール ２
合成経路：
Figure 0006994496000077
化合物２－ｆの合成
２，６－ジメトキシ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（２００ ｍｇ，１．１０ ｍｍｏｌ）およびＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３９３ ｍｇ，１．１０ ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１０ ｍＬ）に、炭酸カリウム（３０４ ｍｇ，２．２０ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を３５℃で４８時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮させ、残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で希釈し、順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）化合物２－ｆを得た（２６６ ｍｇ，収率：７７．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
化合物２－ｅの合成
フェニルボロン酸（１４３．９ ｍｇ，１．１８ ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－２－メチルフェノール（２００ ｍｇ，１．０７ ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ ｍＬ）および水（１ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（９２．６ ｍｇ，０．１０７ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２８３．６ ｍｇ，２．６７５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を８０℃に加熱して一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ ｍＬ）で希釈した後、順に水（２０ ｍＬ×３）および飽和食塩水（２０
ｍＬ）で洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）化合物２－ｅを得た（２１８ ｍｇ，収率：９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．３５－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６－７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
化合物２－ｄの合成
化合物２－ｅ（２００ ｍｇ，１．０９ ｍｍｏｌ）をアセトン溶液（１０ ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３８７．８ ｍｇ，１．０９ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０１．３ ｍｇ，２．１８ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２４時間撹拌した後、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（２０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物２－ｄを得た（２３１ ｍｇ，収率：６７．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．３７－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３－７．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ．
化合物２－ｃの合成
化合物２－ｄ（２３０ ｍｇ，０．７２７ ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１０７．１ ｍｇ，１．０９ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０
ｍＬ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２５．５ ｍｇ，０．０３６４ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５８８．９ ｍｇ，５．８２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を７０℃に加熱して一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で希釈し、得られた有機相を順に水（２０ ｍＬ×３）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）化合物２－ｃを得た（１４２ ｍｇ，収率：７３．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．３９－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０－７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１９ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
化合物２－ｂの合成
化合物２－ｃ（１４２ ｍｇ，０．５３７ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ ｍＬ）に、炭酸カリウム（２２２．７ ｍｇ，１．６１１ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、得られた残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で溶解させ、順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）、化合物２－ｂを得た（８４ ｍｇ，収率：８１．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．４３－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４－７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
化合物２－ａの合成
化合物２－ｂ（８４ ｍｇ，０．４３７ ｍｍｏｌ）および化合物２－ｈ（１１４．４
ｍｇ，０．３６４ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ ｍＬ）およびト
リエチルアミン（２ ｍＬ）の混合溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１２．６ ｍｇ，０．０１８ ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（６．９ ｍｇ，０．０３６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を８０℃に加熱して１６時間撹拌した。酢酸エチル（２０ ｍＬ）で希釈し、順に水（２０ ｍＬ×３）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、化合物２－ａを得た（２３ ｍｇ，収率：１７．８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３５７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２の合成
化合物２－ａ（２３ ｍｇ，０．０６５ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－プロリノール（１３ ｍｇ，０．１２９ ｍｍｏｌ）のメタノール（２ ｍＬ）およびジクロロメタン（２
ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（７．７ ｍｇ，０．１２９ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０．４ ｍｇ，０．３２５
ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）、化合物２を得た（６ ｍｇ，収率：２８．６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝
４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４－４．４１ （ｄ， Ｊ ＝
１２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０－４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８２－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４
（ｓ， ３Ｈ）， ２．２２－２．０１ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例３
（Ｓ，Ｅ）－（１－（２，６－ジメトキシ－４－（（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジル）ピロリジン－２－イル）メタノール ３
合成経路：
Figure 0006994496000078
化合物３－ａの合成
化合物２－ａ（８８ ｍｇ，０．２４７ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（３．２ ｍｇ，０．００３７ ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６．９ ｍｇ，０．０１２４ ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（５７．５ ｍｇ，０．４９４ ｍｍｏｌ）および硫
酸銅（５．９ ｍｇ，０．０３７ ｍｍｏｌ）をトルエン（２ ｍＬ）および水（ ０．２ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、マイクロ波管に密封した。マイクロ波管における反応液を超音波で１分間処理した後、１００℃に加熱し、還流させながら一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、反応液を珪藻土でろ過し、ケーキを酢酸エチル（１０ ｍＬ×３）で洗浄し、得られたろ液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）化合物３－ａを得た（４０ ｍｇ，収率：４５．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．３５ （ｍ， １Ｈ），
７．２６－７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８－７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５－６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１－６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１８（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
化合物３の合成
化合物３－ａ（２７ ｍｇ，０．０７５ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－プロリノール（１５．３ ｍｇ，０．１５１ ｍｍｏｌ）をメタノール（２ ｍＬ）およびジクロロメタン（２ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（９．１ ｍｇ，０．１５１ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．６ ｍｇ，０．３７５ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：２５％～５５％）精製して、化合物３を得た（２８
ｍｇ，収率：８４．８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．３５－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２－７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１－６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２－６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６－３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３２－３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６６－１．５６
（ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例４
（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）エタノール ４
合成経路：
Figure 0006994496000079
化合物４の合成
化合物３（６０ ｍｇ，０．１６７ ｍｍｏｌ）および２－アミノエタノール（２０．５ ｍｇ，０．３３５ ｍｍｏｌ）をメタノール（２ ｍＬ）およびジクロロメタン（２
ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（２０．１ ｍｇ，０．３３５ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５２．５ｍｇ，０．８３５ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル分取プレートクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）化合物４を得た（４２ ｍｇ，収率：６２．２％）。ＬＣ－ＭＳ
（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５６－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６－６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例５
（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－プロパン－１，３－ジオル ５
合成経路：
Figure 0006994496000080
化合物５－ｃの合成
フェニルボロン酸（１．６２６ ｇ，１３．３４ ｍｍｏｌ）および２，６－ジブロモトルエン（５．０ ｇ，２０．０ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６０ ｍＬ）および水（３ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．１５４ ｇ，１．３３４ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．５３５ ｇ，３３．３５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ ｍＬ）で希釈した後、順に水（１００ ｍＬ×３）および飽和食塩水（１００
ｍＬ）で洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル）化合物５－ｃを得た（１．９ ｇ，収率：５７．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５６－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８－７．２５ （ｍ，
２Ｈ）， ７．１７－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物５－ｂの合成
化合物５－ｃ（１．０７１ ｇ，４．３３ ｍｍｏｌ）およびビニルピナコールボロナート（８００．９ ｍｇ，５．２０ ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ ｍＬ）溶液に溶解させ、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（１５４．８ ｍｇ，０．３０３ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５１ ｇ，３４．６４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈した後、順に水（５０ ｍＬ×３）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル）化合物５－ｂを得た（０．８９ ｇ，収率：６４．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７５－７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１２－６．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ
化合物３－ａの合成
化合物５－ｂ（０．８９ ｇ，２．７８ ｍｍｏｌ）および化合物２－ｆ（０．７９５
ｇ，２．５３ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）および水（１ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．２４１ ｇ，０．２７８ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．６７ ｇ，６．３２５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈した後、順に水（５０ ｍＬ×３）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）化合物３－ａを得た（０．５７２ ｇ，収率：６３．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０－７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．４２ （ｍ， ２Ｈ），
７．３８－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８－６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物５の合成
化合物３－ａ（９０ ｍｇ，０．２５１ ｍｍｏｌ）および２－アミノ－１，３－プロピレングリコール（４５．７ ｍｇ，０．５０２ ｍｍｏｌ）をメタノール（３ ｍＬ）およびジクロロメタン（３ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３０．２ ｍｇ，０．５０２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温の条件で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７８．９ ｍｇ，１．２５５ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）化合物５を得た（８５ ｍｇ，収率：７７．９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４３４．０
［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５５－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３－７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６－７．３４ （ｍ，
１Ｈ）， ７．３０－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５－６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｍ， ２Ｈ），
３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例６
（Ｅ）－Ｎ－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）エチル）アセトアミド ６
合成経路：
Figure 0006994496000081
化合物６の合成
化合物３－ａ（９０ ｍｇ，０．２５１ ｍｍｏｌ）およびＮ－アセチルエチレンジアミン（５１．３ ｍｇ，０．５０２ ｍｍｏｌ）をメタノール（３ ｍＬ）およびジクロロメタン（３ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３０．２ ｍｇ，０．５０２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７８．９ ｍｇ，１．２５５ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）化合物６を得た（９６ ｍｇ，収率：８６．０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５７－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６－６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｍ， ２Ｈ），
２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例７
（Ｓ，Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸 ７
合成経路：
Figure 0006994496000082
化合物７の合成
化合物３－ａ（９６ ｍｇ，０．２６８ ｍｍｏｌ）およびＬ－セリン（５６．３ ｍｇ，０．５３６ ｍｍｏｌ）をメタノール（３ ｍＬ）およびジクロロメタン（３ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３２．２ ｍｇ，０．５３６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４．２ ｍｇ，１．３４ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）化合物７を得た（５１ ｍｇ，収率：４２．５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．４６－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６－６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｂｒ， ３Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例８
（Ｒ，Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸 ８
合成経路：
Figure 0006994496000083
化合物８の合成
化合物３－ａ（９６ ｍｇ，０．２６８ ｍｍｏｌ）およびＤ－セリン（５６．３ ｍｇ，０．５３６ ｍｍｏｌ）をメタノール（３ ｍＬ）およびジクロロメタン（３ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３２．２ ｍｇ，０．５３６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４．２ ｍｇ，１．３４ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）化合物８を得た（１７ ｍｇ，収率：１４．２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．４６－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６－６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｂｒ， ３Ｈ）， ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例９
（Ｓ，Ｅ）－１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸 ９
合成経路：
Figure 0006994496000084
化合物９の合成
化合物３－ａ（９６ ｍｇ，０．２６８ ｍｍｏｌ）およびＬ－ピペリジン－２－カルボン酸（６９．２ ｍｇ，０．５３６ ｍｍｏｌ）をメタノール（３ ｍＬ）およびジクロロメタン（３ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３２．２ ｍｇ，０．５３６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４．２ ｍｇ，１．３４ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）化合物９を得た（１９ ｍｇ，収率：１５．１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５８－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８－６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８－４．６５ （ｄ， Ｊ
＝ １３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７－４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５６－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３－１．５１ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ
実施例１０
（Ｓ，Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）プロピオン酸 １０
合成経路：
Figure 0006994496000085
化合物１０の合成
化合物３－ａ（９６ ｍｇ，０．２６８ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノプロピオン酸（４７．８ ｍｇ，０．５３６ ｍｍｏｌ）をメタノール（３ ｍＬ）およびジクロロメタン（３ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３２．２ ｍｇ，０．５３６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４．２ ｍｇ，１．３４ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）化合物１０を得た（２５ ｍｇ，収率：２１．６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５５－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３－７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０－７．２９ （２Ｈ，
ｍ）， ７．２５－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４－６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ６Ｈ），
３．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６－１．５１ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１１
（Ｓ，Ｅ）－（１－（３－クロロ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジル）ピロリジン－２－イル）メタノール １１
合成経路：
Figure 0006994496000086
化合物１１－ａの合成
化合物５－ｂ（１９２ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）および３－クロロ－４－ブロモベンズアルデヒド（１５４ ｍｇ，０．７ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロ
リドジクロロメタン錯体（６０ ｍｇ，０．０７３ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２５０ ｍｇ，２．３５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）化合物１１－ａを得た（７２ ｍｇ，収率：３６％）。
化合物１１の合成
化合物１１－ａ（６６ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）およびＬ－プロリノール（１０６ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸を１滴入れた。反応液を室温で０．５時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１８時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を水（１０ ｍＬ×３）で洗浄し、得られた固体の粗製物を真空乾燥した後、石油エーテルによる再結晶で精製して化合物１１を得た（３５ ｍｇ，収率：４１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ） δ： ７．６６ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５－７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８－７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６（ｄ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８（ｄｄ， Ｊ＝１３．２，３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６（ｄｄ， Ｊ＝１３．２， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１－１．８７ （ｍ，
Ｈ）， １．７０－１．７６ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例１２
（Ｓ，Ｅ）－（－１－（３－メチル－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジル）ピロリジン－２－イル）メタノール １２
合成経路：
Figure 0006994496000087
化合物１２－ａの合成
化合物５－ｂ（１９２ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）および３－メチル－４－ブロモベンズアルデヒド（１４０ ｍｇ，０．７ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（６０ ｍｇ，０．０７３ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（
２５０ ｍｇ，２．３５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）化合物１２－ａを得た（１３０ ｍｇ，収率：６９％）。
化合物１２の合成
化合物１２－ａ（６２ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）およびＬ－プロリノール（６０ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸を１滴入れた。反応液を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を水（１０ ｍＬ×３）で洗浄し、得られた固体の粗製物を真空乾燥した後、石油エーテルによる再結晶で精製して化合物１２を得た（４０ ｍｇ，収率：５０．２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．６２ （ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．７６ （ｍ， １Ｈ），
２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．７０－１．７７ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１３
（Ｒ，Ｅ）－２－（３－メチル－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）プロピオン酸 １３
Figure 0006994496000088
化合物１３の合成
化合物１２－ａ（６２ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）およびＬ－アラニン（３６ ｍｇ，０．４ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸を１滴入れた。反応液を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を水（１０ ｍＬ×３）で洗浄し、得られた固体の粗製物を真空乾燥した後、メタノールによる再結晶で精製して化合物１３を得た（２０ ｍｇ，収率：２５．９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝１８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （
ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７（ｄ， Ｊ＝１４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５（ｄ， Ｊ＝１４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ，
３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１４
（Ｓ，Ｅ）－３－（４－（（２－ヒドロキシメチルピロール－１－イル）メチル）－３，５－ジメトキシスチリル）ビフェニル－２－カルボニトリル １４
Figure 0006994496000089
化合物１４－ｃの合成
フェニルボロン酸（３６３ ｍｇ，３ ｍｍｏｌ）および２，６－ジブロモベンゾニトリル（７８３ ｍｇ，３ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）および水（４
ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（１７１ ｍｇ，０．２１ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．０６ ｇ，１０ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル）化合物１４－ｃを得た（２８０ ｍｇ，収率：３６％）。
化合物１４－ｂの合成
化合物１４－ｃ（２５８ ｍｇ，１ ｍｍｏｌ）およびビニルピナコールボロナート（２３１ ｍｇ，１．５ ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ ｍＬ）溶液に溶解させ、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（５０ ｍｇ，０．１ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０４ ｍｇ，４．０ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）化合物１４－ｂを得た（２２０ ｍｇ，収率：６６％）。
化合物１４－ａの合成
化合物１４－ｂ（２００ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）および化合物２－ｆ（２４６ ｍｇ，０．７８ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ ｍＬ）および水（３ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン配体（５０ ｍｇ，０．０６ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１２ ｍｇ，２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：
１）化合物１４－ａを得た（８０ ｍｇ，収率：３６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１４の合成
化合物１４－ａ（７４ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）およびＬ－プロリノール（６０ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸を１滴入れた。反応液を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を水（１０ ｍＬ×３）で洗浄し、得られた固体の粗製物を真空乾燥した後、石油エーテルによる再結晶で精製して化合物１４を得た（３５
ｍｇ，収率：３８．４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ７．８０－７．８２ （ｍ，
１Ｈ）， ７．６０－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６－７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７９－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９－２．９２ （ｍ，
１Ｈ）， ２．７５－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．９１ （ｍ， １Ｈ） ）， １．６３－１．７５ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例１５
（Ｓ，Ｅ）－１－（（４－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－２，６－ジメトキシベンジル）ピロリジン－２－イル）メタノール １５
Figure 0006994496000090
化合物１５－ｃの合成
１，４－ジオキサン－６－フェニルボロン酸（３．６０ ｇ，２０ ｍｍｏｌ）および２，６－ジブロモトルエン（７．５０ ｇ，３０ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ ｍＬ）および水（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（８１７ ｍｇ，１ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６．３８ ｇ，６０ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル）化合物１５－ｃを得た（２．７０ ｇ，収率：４４％）。
化合物１５－ｂの合成
化合物１５－ｃ（９１５ ｍｇ，３ ｍｍｏｌ）およびビニルピナコールボロナート（９２４ ｍｇ，６ ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ ｍＬ）溶液に溶解させ、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（１２０ ｍｇ，０．２４ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ ｇ，２０ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物１５－ｂを得た（５４０ ｍｇ，収率：４８％）。
化合物１５－ａの合成
化合物１５－ｂ（２６４．８ ｍｇ，０．７ ｍｍｏｌ）および化合物２－ｆ（２００
ｍｇ，０．６３６ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）および水（１ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（５０ ｍｇ，０．０６ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１２
ｍｇ，２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、順に酢酸エチル（１０ ｍＬ×３）および飽和食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～３：１）化合物１５－ａを得た（１５５ ｍｇ，収率：５８．５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１５の合成
化合物１５－ａ（１５５ ｍｇ，０．３７ ｍｍｏｌ）およびＬ－プロリノール（７５．３ ｍｇ，０．７４ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（４４．７ ｍｇ，０．７４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１６．９
ｍｇ，１．８６ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）化合物１５を得た（１３６ ｍｇ，収率：７２．７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ：７．５５－７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７－６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９－６．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４３－４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３０－４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８１－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３－３．６２ （ｍ，
２Ｈ）， ３．１５－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１－２．１０ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例１６
（Ｓ，Ｅ）－（１－（（６－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ピリジン－３－イル）メチル）ピロリジン－２－イル）メタノール １６
合成経路：
Figure 0006994496000091
化合物１６－ａの合成
化合物５－ｂ（１９２ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－ピリジンカルボキシアルデヒド（１３０ ｍｇ，０．７ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（６０ ｍｇ，０．０７３ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２５０ ｍｇ，２．３５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）化合物１６－ａを得た（８６ ｍｇ，収率：４８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１６の合成
化合物１６－ａ（６０ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）およびＬ－プロリノール（６０ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸を１滴入れた。反応液を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を水（１０ ｍＬ×３）で洗浄し、得られた固体の粗製物を真空乾燥した後、石油エーテルによる再結晶で精製して化合物１６を得た（３５ ｍｇ，収率：４５．４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝１８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２－７．１８ （ｍ， ２Ｈ），
４．１６（ｄ， Ｊ＝１３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６－３．６４ （ｍ， ２Ｈ），
３．４８（ｄ， Ｊ＝１３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１－２．９４ （ｍ， １Ｈ），
２．７０－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．７０－１．７８ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１７
（Ｅ）－２－（（６－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）ピリジン－３－イル）メチルアミノ）エタノール
１７
合成経路：
Figure 0006994496000092
化合物１７－ａの合成
化合物１５－ｂ（１９０ ｍｇ，０．５ ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－ピリジンカルボキシアルデヒド（１１２ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５
ｍＬ）および水（３ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン配体（４１ ｍｇ，０．０５ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１６０ ｍｇ，２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）化合物１７－ａを得た（７５ ｍｇ，収率：４２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１７の合成
化合物１７－ａ（２５ ｍｇ，０．０７ ｍｍｏｌ）およびアミノエタノール（２５ ｍｇ，０．４ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸を１滴入れた。反応液を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ ｍｇ，０．４ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を水（１０ ｍＬ×３）で洗浄し、得られた固体の粗製物を真空乾燥した後、石油エーテルによる再結晶で精製して化合物１７を得た（２０ ｍｇ，収率：７０．８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ８．５４ （ｓ， １Ｈ），
７．９２ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６－６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９－２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１８
（Ｅ）－４－（（６－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）ピリジン－３－イル）メチルアミノ）－３－ヒドロキシ酪酸 １８
合成経路：
Figure 0006994496000093
化合物１８の合成
化合物１７－ａ（４７ ｍｇ，０．１３ ｍｍｏｌ）および４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸（４６ ｍｇ，０．４ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸を１滴入れた。反応液を室温で１時間
撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ ｍｇ，０．４ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を水（１０ ｍＬ×３）で洗浄し、得られた固体の粗製物を真空乾燥した後、メタノールによる再結晶で精製して化合物１８を得た（３０ ｍｇ，収率：５０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．５７（ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７． ５６－７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６－６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１３－４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５－３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１９
（Ｅ）－３－ヒドロキシ－１－（３－メチル－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸 １９
合成経路：
Figure 0006994496000094
化合物１９－ｇの合成
３－ヒドロキシピリジン－２－カルボン酸（１２ ｇ，８６．３３ ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１５０ ｍＬ）に懸濁させ、ゆっくり塩化チオニル（２０ ｍＬ）を入れた。添加終了後、２４時間加熱還流させて清澄の溶液を得た。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して浅黄色の固体１９－ｇを得た（１５ｇ，収率：９２％）。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物１９－ｆの合成
化合物１９－ｇ（１５ ｇ， ７９．３ ｍｍｏｌ） をメタノール（２５０ ｍＬ）に溶解させ、二酸化白金（０．３ ｇ）を入れた。窒素ガスで３回置換し、水素ガスで３回置換した後、室温および１大気圧で２０時間反応させた。珪藻土でろ過し、メタノール（５０ ｍＬ）で洗浄した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝１０になるように調整した。二炭酸ジ－ｔ－ブチル（２４．２ ｇ，１１１．０２ ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（２５０ ｍＬ×２）を入れ、有機相を水（２００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）黄色の油状物１９－ｆを得た（１１ ｇ，収率：５３％）。
化合物１９－ｅの合成
化合物１９－ｆ（２．３ ｇ，８．９４ ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５０ ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３４０ ｍｇ，８．９４ ｍｍｏｌ）を分けて入れた。室温で１時間撹拌した後、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に水（５０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて浅黄色の油状物１９－ｅを得た（２．２ ｇ，収率：９８％）。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物１９－ｄの合成
化合物１９－ｆ（１．０ ｇ，３．８６ ｍｍｏｌ）を塩酸－酢酸エチル（３．０ Ｍ， ５０ ｍＬ）溶液に入れ、室温で密閉の条件において３時間撹拌した。大量の白色固体が析出し、ろ過し、真空乾燥して化合物１９-d（５８９ ｍｇ，収率：７８．２％）を得た。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物１９－ｃの合成
化合物１２－ａ（１８０ ｍｇ，０．５７６ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（３７．８３ ｍｇ，０．５７６ ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を室温で３時間撹拌した後、水（４ ｍＬ）および酢酸エチル（１０ ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。有機相を分離し、飽和食塩水（２０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）化合物１９－ｃを得た（１２０ ｍｇ，収率：６６．２４％）。
化合物１９－ｂの合成
化合物１９－ｃ（１００ ｍｇ，０．３１５ ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ ｍＬ）に入れ、そして室温で２時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮させて化合物１９－ｂを得た（１００ ｍｇ，収率：９４．４６％）。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物１９－ａの合成
化合物１９－ｂ（９５ ｍｇ，０．２８ ｍｍｏｌ）、化合物１９－ｄ（８３ ｍｇ，０．４３ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１６ ｍｇ，０．９ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶解させ、６０℃に加熱して続いて１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）化合物１９－ａを得た（５５ ｍｇ，収率：３９．３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１９の合成
化合物１９－ａ（５５ ｍｇ，０．１２ ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（
４ Ｍ，０．０６５ ｍＬ）をメタノール（１．６ ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．６ ｍＬ）および水（１．６ ｍＬ）の混合溶液に入れ、室温で１６時間撹拌した。塩酸（２ Ｍ，１０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）をゆっくり反応に滴下し、白色の固体が析出した。ろ過し、ケーキを水（５ ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥して白色の固体１９を得た（２５ ｍｇ，収率：４７．２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９－７．４０ （ｍ， ８Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７－３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｓ，２Ｈ）， ２．９３－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２０
（Ｅ）－３－ヒドロキシ－１－（３－クロロ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸メチル ２０
合成経路：
Figure 0006994496000095
化合物２０－ｂの合成
化合物１１－ａ（３００ ｍｇ，０．９ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）およびエタノール（１０ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（６９ ｍｇ，１．８ ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を室温で１６時間撹拌した後、塩酸（１
Ｎ、２０ ｍＬ）を入れて反応をクエンチングした。混合液を酢酸エチル（３０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて化合物２０－ｂを得た（３００ ｍｇ、収率９９％）。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物２０－ａの合成
化合物２０－ｂ（９０ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（０．５ ｍＬ）を入れ、そして室温で２時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮させて化合物２０－ａを得た。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物２０の合成
化合物２０－ａ（９５ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）、化合物１９－ｄ（７９ ｍｇ，０．４０ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３９０ ｍｇ，３ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶解させ、６０℃に加熱して続いて１６時間撹拌した
。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）化合物２０を得た（５３ ｍｇ，収率：４１．４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５６ （ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ），７．１６－７．３７ （ｍ，１Ｈ），７．１２ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２－３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．２３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２－１．４８ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ
実施例２１
（Ｅ）－３－ヒドロキシ－１－（３－フルオロ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸 ２１
合成経路：
Figure 0006994496000096
化合物２１－ｆの合成
化合物１９－ｅ（１．７５ ｇ、６．７ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３６ ｇ，１３．５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、撹拌しながらアセチルクロリド（６９０ ｍｇ，８．８ ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に昇温して続いて１時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）化合物２１－ｆを得た（１．３２ ｇ，収率：６５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３２４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
化合物２１－ｅの合成
化合物２１－ｆ（１．３２ ｇ，４．４ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶解させ、塩酸－１，４ジオキサン（３．０ Ｍ， ２０ ｍＬ）溶液を入れ、室温で密閉の条件において１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ）、酢酸エチル（３０ ｍＬ×３）を入れて抽出し、
有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）化合物２１－ｅを得た（６７０ ｍｇ，収率：７６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２１－ｄの合成
化合物４－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒド（５００ ｍｇ，２．４６ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（４６５．９ ｍｇ， １２．３１ ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れ、飽和食塩水（２０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて化合物２１－ｄを得た（５０１ ｍｇ，収率：９９％）。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９０ （ｂｒ， １Ｈ） ｐｐｍ
化合物２１－ｃの合成
化合物２１－ｄ（５０１ ｍｇ，２．６９ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶解させ、それぞれトリフェニルホスフィン（１．０６ ｇ，４．０３ ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１．５２ ｇ，４．５７ ｍｍｏｌ）を分けて入れた。反応液を室温に１２時間撹拌した後、減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れ、飽和食塩水（２０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物２１－ｃを得た（８１０ ｍｇ，収率：９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ
化合物２１－ｂの合成
化合物２１－ｃ（７２３．４ ｍｇ，２．７ ｍｍｏｌ）、化合物２１－ｅ（５４２ ｍｇ，２．７ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８７１ ｍｇ，６．７４
ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ ｍＬ）に溶解させ、反応液を６０℃に加熱して続いて３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れ、飽和食塩水（２０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）化合物２１－ｂを得た（５９７ ｍｇ，収率：５７．２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝
３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２１－ａの合成
化合物５－ｂ（１９８ ｍｇ，０．６１８ ｍｍｏｌ）および化合物２１－ｂ（１１２
ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）および水（１ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（４５ ｍｇ，０．０５ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１３６．８
ｍｇ，１．２９ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈し、そして水（２０ ｍＬ×３）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）化合物２１－ａを得た（１８０ ｍｇ，収率：６９．８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０
２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２１の合成
化合物２１－ａ（１８０ ｍｇ，０．３５９ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（３ ｍＬ）を入れ、そして室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物に水（２０ ｍＬ）を入れて希釈し、クエン酸でｐＨ＝５になるように調整し、白色の固体が析出した。ろ過し、ケーキを水（５ ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥して白色の固体２１を得た（７１ ｍｇ，収率：４４．３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６８ （ｔ， １Ｈ）， ７．６０－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１－７．１９
（ｍ， １Ｈ）， ７．１３－７．０９ （ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７－４．５３ （ｄ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０－４．３６ （ｄ， Ｊ＝１３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９－３．４１
（ｍ， ２Ｈ）， ２．７６－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．９６ （ｍ， １Ｈ），
１．６９－１．５４ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例２２
（Ｅ）－２－ヒドロキシメチル－１－（３－メチル－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン－３－オール ２２
合成経路：
Figure 0006994496000097
化合物２２－ｂの合成
化合物１９－ｅ（２．１ ｇ，８．１１ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０
ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却して水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０ Ｍ，１６．５ ｍＬ，１６．５ ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で続いて２時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物（１０ ｇ）を混合液に入れ、０．５時間撹拌した後無水硫酸ナトリウム（１０ ｇ）を入れ、ろ過し、ケーキをテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ×３）で洗浄し、ろ液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）化合物２２－ｂを得た（７８０ ｍｇ，収率：４２％）。
化合物２２－ａの合成
化合物２２－ｂ（７８０ ｍｇ，３．３７ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ ｍＬ）に溶解させ、塩酸－１，４ジオキサン（４．０ Ｍ， １０ ｍＬ）溶液を入れ、室温で密閉の条件において１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、化合物２２－ａを得た（４３０ ｍｇ，収率：７６％）。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物２２の合成
化合物１９－ｂ（９５ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）、化合物２２－ａ（７２ ｍｇ，０．４３ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３９０ ｍｇ，３ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶解させ、６０℃に加熱して続いて５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２０を得た（７０ ｍｇ，収率：５７．４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．７６－７．７８ （ｍ，１Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．４８ （ｍ， １０Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８－４．６２
（ｍ， ５Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８－１．８９
（ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例２３
（Ｅ）－２－ヒドロキシメチル－１－（３－クロロ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン－３－オール ２３
合成経路：
Figure 0006994496000098
化合物２３の合成
化合物１９－ｂ（９５ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）、化合物２２－ａ（６７ ｍｇ，０．４０ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３９０ ｍｇ，３ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶解させ、６０℃に加熱して続いて１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２３を得た（２５
ｍｇ，収率：２０．８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．９２ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８－７．５２ （ｍ， ８Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ），４．８９ （ｓ，１Ｈ）， ４．０７－４．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０－３．３３ （ｍ， ２Ｈ），
２．５３－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， １Ｈ）， １．６３－１．９４ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例２４
（Ｅ）－１－（３－フルオロ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジル）－３－ヒドロキシピペリジン－２－カルバミド ２４
合成経路：
Figure 0006994496000099
化合物２４の合成
化合物２１（４５ ｍｇ，０．１０１ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）に溶解させた後、順に塩化アンモニウム（２７ ｍｇ，０．５０５ ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾリル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４６ ｍｇ，０．１２１ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３９．２ ｍｇ，０．３０３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１６時間撹拌した後、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２４を得た（８ ｍｇ，収率：１７．８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６２－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１－７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５－７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０－７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９－４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７－３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５－３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．８８－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－１．６７ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例２５
（Ｅ）－１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジル）－３－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸メチル ２５
合成経路：
Figure 0006994496000100
化合物２５－ｂの合成
化合物３－ａ（７９３ ｍｇ，２．２３ ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ ｍＬ）およ
びテトラヒドロフラン（２５ ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（４２３．７
ｍｇ， １１．２ ｍｍｏｌ）を分けて入れ、混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れ、飽和食塩水（２０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて化合物２５－ｂを得た（７５４ ｍｇ，収率：９４．８％）。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３４３ ［Ｍ－Ｈ２Ｏ］＋．
化合物２５－ａの合成
化合物２５－ｂ（１００ ｍｇ，０．２８ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（０．１ ｍＬ， １．３９ ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温で２時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮させて化合物２５－ａを得た（１０５ ｍｇ，収率：９８％）。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物２５の合成
化合物２５－ａ（１０５ ｍｇ，０．２８ ｍｍｏｌ）、化合物１９－ｄ（５５ ｍｇ，０．２８ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８１ ｍｇ，１．４ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に溶解させ、反応液を６０℃に加熱して続いて１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２５を得た（１０ ｍｇ，収率：７．２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５８－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８－６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７－４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８－３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ９Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ，
１Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．７１ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例２６および２７
（２Ｒ，３Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－１－（３－メチル－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン－２－カルバミド ２６
（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－１－（３－メチル－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン－２－カルバミド ２７
合成経路：
Figure 0006994496000101
化合物２６－ａの合成
密封管に化合物１９－ｅ（１．５ ｇ，５．７９ ｍｍｏｌ）および３０％のアンモニア水（１５ ｍＬ）を入れ、混合物を７０℃で２４時間撹拌した後、室温に冷却し、混合液を減圧で濃縮させ、残留物を酢酸エチル（１０ ｍＬ）を溶解させ、塩化水素のジオキサン溶液（４ Ｍ， １０ ｍＬ）を入れ、そして室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（２０ ｍＬ）を入れて１時間撹拌し、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（５ ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して白色の固体２６－ａを得た（７８０
ｍｇ，収率：７５％）。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物２６および２７の合成
化合物２６－ａ（６５ ｍｇ，０．３６ ｍｍｏｌ）、化合物１９－ｂ（８０ ｍｇ，０．２６ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３９０ ｍｇ，３ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶解させ、反応液を９０℃に加熱して続いて１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物に水（２０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２５ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物２６（５ ｍｇ，収率：５％）および化合物２７（２３ ｍｇ，収率：２５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２６：ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６
（ｍ， １Ｈ）， ７．０９－７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８５ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．５５ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ＝１４Ｈｚ， １Ｈ），
３．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ＝１４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ
化合物２７：ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７
（ｍ， １Ｈ）， ７．１６－７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．６３ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ＝１４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ＝１４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ，
１Ｈ）， ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ
実施例２８
１－（３－メチル－４－（（２－メチルビフェニル－３－イル）エチニル）ベンジル）－３－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸 ２８
合成経路：
Figure 0006994496000102
化合物２８－ｄの合成
化合物２－ｂ（５００ ｍｇ，２．６ ｍｍｏｌ）および３－メチル－４－ブロモベンズアルデヒド（５１７．５ ｍｇ，２．６ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ ｍＬ）の混合溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（９１．３ ｍｇ，０．１３ ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（４９．５ ｍｇ，０．２６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を８０℃に加熱して１６時間撹拌した。酢酸エチル（２００ ｍＬ）で希釈し、順に水（２０ ｍＬ×３）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物２８－ｄを得た（４１０ ｍｇ，収率：５０．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５６－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物２８－ｃの合成
化合物２８－ｄ（４１０ ｍｇ，１．３２ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２５０ ｍｇ， ６．６１ ｍｍｏｌ）を分けて入れ、混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れ、飽和食塩水（２０ ｍＬ）および
水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて化合物２８－ｃを得た（３１５ ｍｇ，収率：７６．８％）。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物２８－ｂの合成
化合物２８－ｃ（１００ ｍｇ，０．３２ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（０．２ ｍＬ， １．６０ ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温で２時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮させて化合物２８－ｂを得た（１０６ ｍｇ，収率：９８％）。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物２８－ａの合成
化合物２８－ｂ（１０６ ｍｇ，０．３２ ｍｍｏｌ）、化合物１９－ｄ（６２．６ ｍｇ，０．３２ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０６．８ ｍｇ，１．６０ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に溶解させ、反応液を６０℃に加熱して続いて１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）化合物２８－ａを得た（１３７ ｍｇ，収率：９３．８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２８の合成
化合物２８－ａ（１３７ ｍｇ，０．３０２ ｍｍｏｌ）をメタノール（６ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（０．６ ｍＬ，０．６０４ ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温で３時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物に水（２０ ｍＬ）を入れて希釈し、そして１Ｍ 塩酸でｐＨ＝４になるように調整した。酢酸エチル（１５ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１５ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２８を得た（１２４ ｍｇ，収率：９３．２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．４９－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６－７．１１（ｍ， ２Ｈ）， ４．４６－４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８－４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， １Ｈ），
２．８３ （ｔ， １Ｈ）， ２．７３－２．６７ （ｑ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７－２．０４ （ｍ， １Ｈ），
１．８０－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例２９
１－（３－フルオロ－４－（（２－メチルビフェニル－３－イル）エチニル）ベンジル）－３－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸 ２９
合成経路：
Figure 0006994496000103
化合物２９－ｄの合成
化合物２－ｂ（５００ ｍｇ，２．６ ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－４－ブロモベンズアルデヒド（５２７．８ ｍｇ，２．６ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ ｍＬ）およびトリエチルアミン（４ ｍＬ）の混合溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（９１．３ ｍｇ，０．１３ ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（４９．５ ｍｇ，０．２６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ ｍＬ）で希釈し、順に水（２０ ｍＬ×３）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物２９－ｄを得た（２８６ ｍｇ，収率：３５．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物２９－ｃの合成
化合物２９－ｄ（３４６ ｍｇ，１．１ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２０８ ｍｇ， ５．５ ｍｍｏｌ）を分けて入れ、混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れ、飽和食塩水（２０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて化合物２９－ｃを得た（３１３ ｍｇ，収率：９０．５％）。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物２９－ｂの合成
化合物２９－ｃ（１００ ｍｇ，０．３２ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（０．２ ｍＬ， １．６０ ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温で２時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮させて化合物２９－ｂを得た（１０６ ｍｇ，収率：９８％）。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物２９－ａの合成
化合物２９－ｂ（１０６ ｍｇ，０．３２ ｍｍｏｌ）、化合物１９－ｄ（６１．８ ｍｇ，０．３１６ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０４．２ ｍｇ，１．５８ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に溶解させ、反応液を６０℃に加熱して続いて１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）化合物２９－ａを得た（１３０ ｍｇ，収率：８９．６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２９の合成
化合物２９－ａ（１１５ ｍｇ，０．２５ ｍｍｏｌ）をメタノール（６ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（５０．４ ｍｇ，０．５ ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温で３時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物に水（２０ ｍＬ）を入れて希釈し、そして１Ｍ 塩酸でｐＨ＝４になるように調整した。酢酸エチル（１５ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１５ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２９を得た（１０９ ｍｇ，収率：９７．８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５６－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８－７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１－４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４－４．２１ （ｄ，
Ｊ ＝ １２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｓ， １Ｈ）， ２．８３ （ｍ，
１Ｈ）， ２．７３－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．５４ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例３０
（Ｅ）－１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジル）－３－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸 ３０
合成経路：
Figure 0006994496000104
化合物３０の合成
化合物２５（１５４ ｍｇ，０．３０７ ｍｍｏｌ）をメタノール（６ ｍＬ）および
テトラヒドロフラン（６ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２．０ ｍＬ，１．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物に水（２０ ｍＬ）を入れて希釈し、そしてクエン酸でｐＨ＝５になるように調整し、白色の固体が析出し、ろ過し、ケーキを水（５ ｍＬ×３）で洗浄し、真空乾燥して化合物３０を得た（２７ ｍｇ，収率：１７．５％）。ＬＣ－ＭＳ
（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５８－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８－６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６１ （ｓ， １Ｈ），
３．５２ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．８０－２．７９ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．３１
（ｓ， ３Ｈ）， ２．０２－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．５９ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ
実施例３１
（Ｅ）－２－（３－メチル－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－１，３－プロパンジオル ３１
合成経路：
Figure 0006994496000105
化合物３１の合成
化合物１２－ａ（４０ ｍｇ，０．１３ ｍｍｏｌ）および２－アミノ－１，３－プロパンジオル（１１．６７ ｍｇ，０．１３ ｍｍｏｌ）をメタノール（１ ｍＬ）およびジクロロメタン（１ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（１５．３８ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０．２３ ｍｇ，０．６４ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（１０ ｍＬ）を入れ、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を減圧で濃縮させ、残留物に石油エーテル（７．５ ｍＬ）および酢酸エチル（２．５ ｍＬ）の混合溶液を入れ、１時間撹拌した後ろ過し、ケーキを真空乾燥して化合物３１を得た（２１ ｍｇ，収率：４２．３２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５９３－７．５７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３９－７．４０２ （ｍ， ２Ｈ），
７．３６７－７．３５０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２３－７．２９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０５－７．１７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８８－３．７５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４５－３．６０５ （ｍ， ２Ｈ），
２．８６７－２．８４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３２
（Ｅ）－２－（３－クロロ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）
ベンジルアミノ）－１，３－プロパンジオル ３２
合成経路：
Figure 0006994496000106
化合物３２の合成
化合物１１－ａ（５０ ｍｇ，０．１５ ｍｍｏｌ）および２－アミノ－１，３－プロパンジオル（１３．６３ ｍｇ，０．１５ ｍｍｏｌ）をメタノール（１ ｍＬ）およびジクロロメタン（１ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（１８．０４ ｍｇ，０．３０ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７．２０ ｍｇ，０．７５ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（１０ ｍＬ）を入れ、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を減圧で濃縮させ、残留物に石油エーテル（７．５ ｍＬ）および酢酸エチル（２．５ ｍＬ）の混合溶液を入れ、１時間撹拌した後ろ過し、ケーキを真空乾燥して化合物３２を得た（１５ ｍｇ，収率：２４．４８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６８０－７．６１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４２－７．２８１ （ｍ， １０Ｈ）， ７．２０７－７．１８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８６－３．７４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５５－３．６１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４４－２．８２２
（ｍ， １Ｈ）， ２．３０３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３３
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－クロロ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオンアミド ３３
合成経路：
Figure 0006994496000107
化合物３３の合成
化合物１１－ａ（５０ ｍｇ，０．１５ ｍｍｏｌ）およびＬ－セリン（３１．５８ ｍｇ，０．３０ ｍｍｏｌ）をメタノール（１ ｍＬ）およびジクロロメタン（１ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（１８．０４ ｍｇ，０．３０ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７．２０ ｍｇ，０．７５ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（１０ ｍＬ）を入れ、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０
ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィ
ーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：２５％～５５％）精製して化合物３３を得た（１０ ｍｇ，収率：１５．７８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．９３２－７．９１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５７－７．６３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８８－７．５４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１２－７．３６７ （ｍ， ４Ｈ），
７．３３１－７．２８３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８２－７．１６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８６－３．９５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８４－３．８４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８２－３．５５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５６－３．２９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３４
（Ｒ，Ｅ）－２－（３－クロロ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオンアミド ３４
合成経路：
Figure 0006994496000108
化合物３４の合成
化合物１１－ａ（５０ ｍｇ，０．１５ ｍｍｏｌ）およびＤ－セリン（３１．５８ ｍｇ，０．３０ ｍｍｏｌ）をメタノール（１ ｍＬ）およびジクロロメタン（１ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（１８．０４ ｍｇ，０．３０ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７．２０ ｍｇ，０．７５ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（１０ ｍＬ）を入れ、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０
ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：２５％～５５％）精製して化合物３４を得た（９ ｍｇ，収率：１４．２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．９３５－７．９１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６２－７．６４８ （ｍ， １Ｈ），
７．５９０－７．５５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８５－７．４５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１１－７．３７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３８－７．２９６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８９－７．１７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８６－３．９５８（ｍ，
１Ｈ）， ３．８７８－３．８５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８８－３．６１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３５
（Ｒ，Ｅ）－２－（４－クロロ－３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸 ３５
合成経路：
Figure 0006994496000109
化合物３５－ａの合成
化合物５－ｂ（３００ ｍｇ，０．９３ ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－４－クロロベンズアルデヒド（２０５ ｍｇ，０．９３ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ ｍＬ）および水（３ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（６８．０４ ｍｇ，０．０９３ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２９５．７１ ｍｇ，２．７９ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ ｍＬ）で希釈した後、順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０
ｍＬ×２）で洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）化合物３５－ａを得た（９０ ｍｇ，収率：２８．８７％）。
化合物３５の合成
化合物３５－ａ（９０ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）およびＤ－セリン（５６．８４ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）をメタノール（１ ｍＬ）およびジクロロメタン（１ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３２．４８ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４．９７ ｍｇ，１．３５ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（１０ ｍＬ）を入れ、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０
ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を減圧で濃縮させ、残留物に石油エーテル（７．５ ｍＬ）および酢酸エチル（２．５ ｍＬ）の混合溶液を入れ、１時間撹拌した後ろ過し、ケーキを真空乾燥して化合物３５を得た（９ ｍｇ，収率：８．７６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．９６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５８－７．６４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７４－７．５４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９０－７．４４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８５－７．２９８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１８６－７．１７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２９－３．９０２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８Ｈｚ， ２Ｈ），
３．６８４－３．６１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７９－３．１５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３６
（Ｒ，Ｅ）－２－（４－メチル－３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸 ３６
合成経路：
Figure 0006994496000110
化合物３６－ａの合成
化合物５－ｂ（３００ ｍｇ，０．９４ ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－４－メチルベンズアルデヒド（１５５．３ ｍｇ，０．７８ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０
ｍＬ）および水（１ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（６７．５ ｍｇ，０．０７８ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２０６．７ ｍｇ，１．９５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ ｍＬ）で希釈し、そして順に水（５０ ｍＬ×３）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）化合物３６－ａを得た（３７４ ｍｇ，収率：９７％）。
化合物３６の合成
化合物３６－ａ（１００ ｍｇ，０．３２ ｍｍｏｌ）およびＤ－セリン（６７．３ ｍｇ，０．６４ ｍｍｏｌ）をメタノール（３ ｍＬ）およびジクロロメタン（３ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３８．４ ｍｇ，０．６４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００．５ ｍｇ，１．６ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れ、そして順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）化合物３５を得た（１７ ｍｇ，収率：１３．２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２２－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３７
（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）酢酸 ３７
合成経路
Figure 0006994496000111
化合物３７－ａの合成
化合物３－ａ（１００ ｍｇ，０．２８ ｍｍｏｌ）およびアミノマロン酸ジエチル塩酸塩（１１８．５ ｍｇ，０．５６ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３３．６ ｍｇ，０．５６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８８ ｍｇ，１．４ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れ、そして順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）化合物３７－ａを得た（９２ ｍｇ，収率：６３．７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３７の合成
化合物３７－ａ（１５４ ｍｇ，０．３０７ ｍｍｏｌ）をメタノール（３ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（７２ ｍｇ，１．８ ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温で３時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物に水（２０ ｍＬ）を入れて希釈し、そしてクエン酸でｐＨ＝５になるように調整し、白色の固体が析出し、ろ過し、ケーキを水（５ ｍＬ×３）で洗浄し、真空乾燥して化合物３７を得た（４０ ｍｇ，収率：５４．１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１６ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５７－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５－６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４０
（ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３８
（Ｒ，Ｅ）－２－（３－メチル－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸 ３８
合成経路：
Figure 0006994496000112
化合物３８－ａの合成
化合物１９－ｂ（１００ ｍｇ，０．３０ ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロピオン酸メチル（５３．７ ｍｇ，０．４５ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１６ ｍｇ，０．９ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶解させ、９０℃に加熱して続いて１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１）化合物３８－ａを得た（６５ ｍｇ，収率：５２．０７％）。
化合物３８の合成
化合物３８－ａ（６５ ｍｇ，０．１５６ ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１８．７３ ｍｇ，０．７８２ ｍｍｏｌ）をメタノール（２ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）の混合溶液に入れ、そして室温で４時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させてメタノールを除去し、残留物を塩酸水溶液（１，０ Ｍ）でｐＨ＝５．０になるように調整し、白色の固体が析出した。ろ過し、ケーキを水（５ ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥して化合物３８を得た（２０ ｍｇ，収率：３１．８４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝
４０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７２－７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６－７．１９ （ｍ， １０Ｈ）， ７．１４－７．１１ （ｍ，
１Ｈ）， ４．０１－３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８－３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ

実施例３９
（Ｅ）－Ｎ－（２－（（２－メトキシ－６－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ピリジン－３－イル）メチルアミノ）エチル）アセトアミド ３９
合成経路：
Figure 0006994496000113
化合物３９－ｂの合成
－７８℃で、２－クロロ－６－メトキシピリジン（１．５ ｍＬ，１２．５ ｍｍｏｌ）および１．３ Ｍ ｎ－ブチルリチウムのペンタン溶液（１０．６ ｍＬ，１３．８３
ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２５ ｍＬ）に入れ、そして－７８℃で１時間撹拌した。無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ ｍＬ，１２．５ ｍｍｏｌ）を反応液に入れ、そして－７８℃で続いで１．５時間撹拌した後、氷酢酸（１．４３ ｍＬ，１２．５ ｍｍｏｌ）を入れて反応をクエンチングした。混合液を室温に昇温させ、酢酸エチル（２５ ｍＬ）を入れ、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１）化合物３９－ｂを得た（２．０ ｇ，収率：９３．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７－８．０６ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４－７．０２
（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物３９－ａの合成
化合物５－ｂ（１．１２ ｇ，３．５ ｍｍｏｌ）および化合物３９－ｂ（５００ ｍｇ，２．９１ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ ｍＬ）および水（１．５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２５１．７ ｍｇ，０．２９１ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７７１．７ ｍｇ，７．２８ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ ｍＬ）で希釈し、そして順に水（５０ ｍＬ×３）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）化合物３９－ａを得た（８７７ ｍｇ，収率：９１．２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ
＝ ３３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３９の合成
化合物３９－ａ（１００ ｍｇ，０．３０３ ｍｍｏｌ）およびＮ－（２－アミノエチル）アセトアミド（６１．９ ｍｇ，０．６０６ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３６．４ ｍｇ，０．６０６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５．４ ｍｇ，１．５１８ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れ、そして順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）化合物３９を得た（４３ ｍｇ，収率：３４．１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．０３－８．００ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３－７．６２ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７－７．３１ （ｍ， ３Ｈ），
７．２８－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８－６．９５ （ｄ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０－６．８９ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例４０
（Ｅ）－２－（（２－メトキシ－６－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニ
ル）ピリジン－３－イル）メチルアミノ）エチル）－１，３－プロパンジオル ４０
合成経路：
Figure 0006994496000114
化合物４０の合成
化合物３９－ａ（１００ ｍｇ，０．３０３ ｍｍｏｌ）および２－アミノ－１，３－プロパンジオル（５５．４ ｍｇ，０．６０６ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３６．４ ｍｇ，０．６０６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５．４ ｍｇ，１．５１８ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れ、そして順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）化合物４０を得た（３７ ｍｇ，収率：３０．３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．０３－８．００ （ｄ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３－７．６２ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．５０ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８－７．２４
（ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．１８ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８－６．９５ （ｄ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０－６．８９ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （３Ｈ， ｓ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ

実施例４１
（Ｒ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－（（２－メトキシ－６－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ピリジン－３－イル）メチルアミノ）プロピオン酸 ４１
合成経路：
Figure 0006994496000115
化合物４１の合成
化合物３９－ａ（１００ ｍｇ，０．３０４ ｍｍｏｌ）および２－アミノ－１，３－
プロパンジオル（６３．９ ｍｇ，０．６０８ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３６．４ ｍｇ，０．６０８ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５．４ ｍｇ，１．５１８ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れ、そして順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物４０を得た（４ ｍｇ，収率：３．１５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５１ （ｂｒ， ｓ，
１Ｈ）， ７．３９－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８－６．８５ （ｄ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６－６．６５
（ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５－６．５２ （ｄ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例４２
（Ｅ）－Ｎ－（２－（（２－メトキシ－６－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ピリジン－３－イル）メチルアミノ）シクロヘキシルアセトアミド ４２
合成経路：
Figure 0006994496000116
化合物４２－ｂの合成
化合物３９－ａ（２４５ ｍｇ，０．７４４ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１４０．７
ｍｇ， ３．７２ ｍｍｏｌ）を分けて入れ、混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れ、飽和食塩水（２０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて化合物４２－ｂを得た（２１２ ｍｇ，収率：８６．６％）。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４２－ａの合成
化合物４２－ｂ（２１２ ｍｇ，０．６４ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（３８０．７ ｍｇ， ３．２０ ｍｍｏｌ）を入れ、そして室温で０．５時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮させて化合物４２－ａを得た（２１０
ｍｇ，収率：９９％）。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物４２の合成
化合物４２－ａ（１０５ ｍｇ，０．３０ ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－アミノシクロヘキシル）アセトアミド（５７．８ ｍｇ，０．３０ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１９３．３ ｍｇ，１．５０ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に溶解させ、反応液を６０℃に加熱して続いて１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れ、飽和食塩水（２０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）化合物４２を得た（１３ ｍｇ，収率：９．２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．０３－８．００ （ｄ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４－７．６２ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４９ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．３１
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９－６．９６ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１－６．８９ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０－５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９－３．８６ （ｄ， Ｊ＝１４．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３－１．１９ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ
実施例４３
（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）-4-ヒドロキシ酪酸 ４３
合成経路：
Figure 0006994496000117
化合物４３の合成
化合物３－ａ（１００ ｍｇ，０．２８ ｍｍｏｌ）および２－アミノ－４－ヒドロキシ酪酸（５８．６ ｍｇ，０．５６ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３３．５ ｍｇ，０．５６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８７．７ ｍｇ，１．４ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れ、そして順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）化合物４３を得た（１２ ｍｇ，収率：２１．９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５６－７．５５ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０－７．１９ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６－６．９３ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８－４．３１ （ｍ， ２Ｈ
）， ３．９２ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８９－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６－３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例４４
（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸 ４４
合成経路：
Figure 0006994496000118
化合物４４の合成
化合物３－ａ（１００ ｍｇ，０．２８ ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（５８．６ ｍｇ，０．５６ ｍｍｏｌ）をメタノール（５
ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３３．５ ｍｇ，０．５６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８７．７ ｍｇ，１．４ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れ、そして順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）化合物４４を得た（１０
ｍｇ，収率：７．８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５６－７．５５ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．１９ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５－６．９２ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０－４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５６－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例４５
（Ｓ，Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸 ４５
合成経路：
Figure 0006994496000119
化合物４５の合成
化合物３－ａ（１００ ｍｇ，０．２８ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（５８．６ ｍｇ，０．５６ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３３．５ ｍｇ，０．５６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８７．７ ｍｇ，１．４ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れ、そして順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）化合物４５を得た（４９ ｍｇ，収率：３８．３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６０
［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５６－７．５５ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．１９ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５－６．９２ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０－４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５６－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例４６
（Ｒ，Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸 ４６
合成経路：
Figure 0006994496000120
化合物４６の合成
化合物３－ａ（１００ ｍｇ，０．２８ ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（５８．６ ｍｇ，０．５６ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３３．５ ｍｇ，０．５６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８７．７ ｍｇ，１．４ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れ、そして順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）化合物４６を得た（２８ ｍｇ，収率：２１．９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６０
［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５６－７．５５ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．
１９ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５－６．９２ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０－４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５６－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例４７
（Ｅ）－１－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジル）－２－ヒドロキシメチルピペリジン－２－カルボン酸 ４７
合成経路：
Figure 0006994496000121
化合物４７－ｅの合成
２－ピペリジンカルボン酸メチル（１．０ ｇ， ５．５７ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ ｍＬ）に溶解させ、順に二炭酸ジ－ｔ－ブチル（３．０４ ｇ，１３．９２
ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．６８ ｇ，５．５７ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７０ ｇ， １６．７１ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１６時間撹拌した後、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）化合物４７－ｅを得た（１．３６４ ｇ，収率：９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ４．９０－４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７－１．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１－１．２１ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ
化合物４７－ｄの合成
－７８℃で、１．０ Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（７．５ ｍＬ，７．４９ ｍｍｏｌ）を化合物４７－ｅ（１．３６ ｇ，５．５９ ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）溶液に入れ、そして－７８℃で２時間撹拌した。反応液を－３０℃に昇温させ、ベンジルクロロメチルエーテル（１．１７３ ｇ，７．４９ ｍｍｏｌ）を入れ、続いて２時間撹拌した。反応液を室温に昇温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出
し、有機相を飽和食塩水（５０ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１０：１）化合物４７－ｄを得た（９３８ ｍｇ，収率：４６．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．３５－７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８－４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３－３．８１ （ｄ， Ｊ＝９．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３－３．７１ （ｄ， Ｊ＝９．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２－３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．６１ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ
化合物４７－ｃの合成
室温の条件において、化合物４７－ｄ（９３８ ｍｇ，２．５８ ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ ｍＬ）溶液に１０％ Ｐｄ－Ｃ（２００ ｍｇ）を入れ、反応液を１大気圧の水素雰囲気で１６時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ケーキをメタノール（２０
ｍＬ×３）で洗浄し、ろ液を減圧で濃縮させて化合物４７－ｃを得た（６８４ ｍｇ，収率：９７％）。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物４７－ｂの合成
化合物４７－ｃ（６８４ ｍｇ，２．５０ ｍｍｏｌ）を塩化水素の酢酸エチル溶液（３ Ｍ， ２０ ｍＬ）に入れ、そして室温で２時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮させて化合物４７－ｂを得た（６１１ ｍｇ，収率：９８％）。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ４．３２－４．２９ （ｄ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２－３．８９ （ｄ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１－３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４－１．２５ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ
化合物４７－ａの合成
化合物４７－ｂ（２９３ ｍｇ，１．４０ ｍｍｏｌ）および化合物２５－ａ（５３０．５ ｍｇ，１．４０ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（９０４．７ ｍｇ，７．０ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を６０℃に加熱し、続いて１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）化合物４７－ａを得た（２３ ｍｇ，収率：３．２％）。ＬＣ－ＭＳ
（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４７の合成
化合物４７－ａ（２３ ｍｇ，０．０４５ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１．０ ｍＬ，０．２２３ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を６０℃に加熱し、続いて１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物にジクロロメタン（２０ ｍＬ）を入れて希釈し、クエン酸でｐＨ＝５になるように調整し、有機相を飽和食塩水（５ ｍＬ）および水（５ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）化合物４７を得た（１１ ｍｇ，収率：４９．１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５８－７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８－
７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８－６．９５ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４９
（ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８１－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７－３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－２．９０ （ｍ， １Ｈ），
２．４４－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ （ｂｒ， ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例４８
（Ｓ，Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（４’－メトキシ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸 ４８
合成経路：
Figure 0006994496000122
化合物４８－ｃの合成
２－ブロモ－６－クロロトルエン（８．０ ｇ，３８．９３ ｍｍｏｌ）およびビニルピナコールボロナート（７．３ ｇ，４６．７２ ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ ｍＬ）に溶解させ、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（１．４ ｇ，２．７３
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．５２ ｇ，３１１．４４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ ｍＬ）で希釈し、そして順に水（１００ ｍＬ×３）および飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル）化合物４８－ｃを得た（７．１９ ｇ，収率：６５．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６６－７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．０９ （ｔ， １Ｈ）， ６．０６－６．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ
化合物４８－ｂの合成
化合物４８－ｃ（７．１９ ｇ，２５．８１ ｍｍｏｌ）および化合物２－ｆ（６．７６ ｍｇ，２５．５１ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１２０ ｍＬ）および水（６
ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
］パラジウムジクロリド（１．８６ ｇ，２．１５ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５．７ ｇ，５３．７７ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ ｍＬ）で希釈し、そして順に水（１００ ｍＬ×３）および飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）化合物４８－ｂを得た（９．１７ ｇ，収率：９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８－７．１４ （ｔ， １Ｈ）， ６．９２－６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物４８－ａの合成
化合物４８－ｂ（２２０ ｍｇ，０．７ ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ ｍＬ）溶液に４－メトキシフェニルボロン酸（１２７ ｍｇ，０．８３ ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４４３ ｍｇ，２．１ ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４４ ｍｇ，０．０８８ ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２ ｍｇ，０．０２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を８０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）黄色の固体４８－ａを得た（１７０ ｍｇ，収率：６３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４８の合成
化合物４８－ａ（１７０ ｍｇ，０．４４ ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－ヒドロキシプロピオン酸（１０４ ｍｇ，０．８８ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０５ ｍＬ，０．８８ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ ｍｇ，１．７５ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：２５％～５５％（初期移動相は２５％水～７５％アセトニトリルで、終了時移動相は５５％水～４５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して白色の固体４８を得た（２０ ｍｇ，収率：９．２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７６ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．６６－７．６２
（ｍ， ２Ｈ）， ７．３１－７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４－７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５－７．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ），
３．８７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５－３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４－３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例４９
（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（４’－メトキシカルボニル－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸 ４９
合成経路：
Figure 0006994496000123
化合物４９－ａの合成
化合物４８－ｂ（３００ ｍｇ，０．９５ ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ ｍＬ）溶液に４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２０５ ｍｇ，１．１ ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６０４ ｍｇ，２．８ ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６０ ｍｇ，０．１２ ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ ｍｇ，０．０３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を８０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）黄色の固体４９－ａを得た（１４０ ｍｇ，収率：３５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４９の合成
化合物４９－ａ（１００ ｍｇ，０．２４ ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（５７ ｍｇ，０．４８ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５
ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０３
ｍＬ，０．４８ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０ ｍｇ，０．９６ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：３５％～６０％（初期移動相は３５％水～６５％アセトニトリルで、終了時移動相は６０％水～４０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して白色の固体４９を得た（５
ｍｇ，収率：４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１８ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．０５ - ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ - ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝
６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ - ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３－７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７－７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ３．６５－３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３－３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９
（ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例５０
（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（４’－メトキシ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸
５０
合成経路：
Figure 0006994496000124
化合物５０の合成
化合物４８－ａ（１７０ ｍｇ，０．４４ ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（１０４ ｍｇ，０．８８ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０５ ｍＬ，０．８８ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ ｍｇ，１．７５ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：２５％～５５％（初期移動相は２５％水～７５％アセトニトリルで、終了時移動相は５５％水～４５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して白色の固体５０を得た（２０ ｍｇ，収率：９．２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．６６－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１－７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４－７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５－７．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５－３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４－３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例５１
（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（３’－メトキシカルボニル－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸 ５１
合成経路：
Figure 0006994496000125
化合物５１－ａの合成
化合物４８－ｂ（３００ ｍｇ，０．９５ ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ ｍＬ）溶液に３－メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２０５ ｍｇ，１．１ ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６０４ ｍｇ，２．８ ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６０ ｍｇ，０．１２ ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ ｍｇ，０．０３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を８０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）黄色の固体５１－ａを得た（３００ ｍｇ，収率：７６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物５１の合成
化合物５１－ａ（３００ ｍｇ，０．７２ ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（１７２ ｍｇ，１．４ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５
ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０８
ｍＬ，１．４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８１ ｍｇ，２．９ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：３４％～６４％（初期移動相は３４％水～６６％アセトニトリルで、終了時移動相は６４％水～３６％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して白色の固体５１を得た（１２０ ｍｇ，収率：３２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１８ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．０１－７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１－ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４－７．６０ （ｍ，３Ｈ）， ７．３４－７．３１
（ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８－７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ９Ｈ），
３．６７－３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５－３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１（ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ，
３Ｈ） ｐｐｍ
実施例５２
（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（３’－ヒドロキシメチル－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロ
ピオン酸 ５２
合成経路：
Figure 0006994496000126
化合物５２－ａの合成
化合物４８－ｂ（３００ ｍｇ，０．９５ ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ ｍＬ）溶液に３－ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（１７３ ｍｇ，１．１ ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６０４ ｍｇ，２．８ ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６０ ｍｇ，０．１２ ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ ｍｇ，０．０３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を８０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）黄色の固体５２－ａを得た（９０ ｍｇ，収率：２４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物５２の合成
化合物５２－ａ（９０ ｍｇ，０．２３ ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（５５ ｍｇ，０．４６ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０３ ｍＬ，０．４６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５９ ｍｇ，０．４６ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：２５％～５５％（初期移動相は２５％水～７５％アセトニトリルで、終了時移動相は５５％水～４５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して白色の固体５２を得た（２７
ｍｇ，収率：２３．９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．６６－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１－７．３９ （ｔ， Ｊ＝６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９－７．１７ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５－７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６６－３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６－３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例５３
（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－６－ヒドロキシ安息香酸 ５３
合成経路：
Figure 0006994496000127
化合物５３の合成
化合物３－ａ（５１ ｍｇ，０．１５ ｍｍｏｌ）および２－アミノ－６－ヒドロキシ安息香酸（４５ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸を１滴入れた。反応液を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２ ｍｇ，０．５ ｍｍｏｌ）を入れて続いて３時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を水（１０ ｍＬ×３）で洗浄し、得られた固体の粗製物を真空乾燥した後、石油エーテル－酢酸エチル（３：１）による再結晶で精製して化合物５３を得た（１０ ｍｇ，収率：１３．４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝１６．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６６－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ），
３．９１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例５４
（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（４’－メトキシ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－６－ヒドロキシ安息香酸 ５４
合成経路：
Figure 0006994496000128
化合物５４の合成
化合物４８－ａ（１００ ｍｇ，０．２６ ｍｍｏｌ）、２－アミノ－６－ヒドロキシ安息香酸（１２０ ｍｇ，０．５２ ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１０５ ｍｇ，０．７７ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０３ ｍＬ，０．４６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５ ｍｇ，１．
０３ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：３４％～６４％（初期移動相は３４％水～６６％アセトニトリルで、終了時移動相は６４％水～３６％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して白色の固体５４を得た（６９ ｍｇ，収率：５０．５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２４ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．６３－７．６１
（ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．５３ （ｄ， Ｊ＝１２．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２－７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３－７．０１ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１２－６．１１ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６－５．８５ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ），
３．８７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例５５
（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（４’－アミノホルミル－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－６－ヒドロキシ安息香酸 ５５
合成経路：
Figure 0006994496000129
化合物５５－ｂの合成
化合物４９－ａ（５００ ｍｇ，１．２ ｍｍｏｌ）を水（１５ ｍＬ）、メタノール（１５ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１５ ｍＬ）を入れ、そして室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物に水（２０ ｍＬ）を入れて希釈し、そして１Ｍ 塩酸でｐＨ＝５になるように調整した。酢酸エチル（１５ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１５ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて化合物５５－ｂを得た（３００ ｍｇ、収率６２％）。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０３ ［Ｍ－Ｈ］＋．
化合物５５－ａの合成
化合物５５－ｂ（３００ ｍｇ，０．７５ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）に溶解させた後、順に塩化アンモニウム（１６０ ｍｇ，３．０ ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾリル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４２６ ｍｇ，１．１ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ ｍＬ，２．２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１２
時間撹拌した後、水（２０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（１５ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１５ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて化合物５５－ａを得た（１１０ ｍｇ、収率３７％）。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物５５の合成
化合物５５－ａ（６０ ｍｇ，０．１５ ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（３６ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０２ ｍＬ，０．３０ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：３０％水～６５％）精製して白色の固体５５を得た（５ ｍｇ，収率：６．６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０３ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．０４（ｓ， １Ｈ）， ７．９７－ ７．９５ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０－７．６９ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４－７．６１ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．４１ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ），
７．３４－７．３１ （ｔ， Ｊ＝６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６７－３．６５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６－３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例５６
（Ｅ）－２－（４－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－２，６－ジメトキシベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸 ５６
合成経路：
Figure 0006994496000130
化合物５６の合成
化合物１５－ａ（１５０ ｍｇ，０．４７ ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－ヒドロキシプロピオン酸（７６ ｍｇ，０．７２ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０４ ｍＬ，０．７２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：２２％～５５％）精製して白色の固体５６を得た（７９ ｍｇ，収率：３３．２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ
＝ ５０４ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．６２－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－ ７．２４ （ｔ， Ｊ＝６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１－７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３－６．９１ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１７－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７８－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例５７
（Ｅ）－２－（４－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－２，６－ジメトキシベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸 ５７
合成経路：
Figure 0006994496000131
化合物５７の合成
化合物１５－ａ（１５０ ｍｇ，０．４７ ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（８５ ｍｇ，０．７２ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５
ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０４
ｍＬ，０．７２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９１ ｍｇ，１．４ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：２５％～５５％）精製して白色の固体５７を得た（１３０ ｍｇ，収率：５３．２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１８ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．６２－７．５７
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－７．２４ （ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３－６．９１ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６７－３．６４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５－３．５３
（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例５８
（Ｅ）－４－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－２－ヒドロキシ安息香酸 ５８
合成経路：
Figure 0006994496000132
化合物５８の合成
化合物３－ａ（１００ ｍｇ，０．２７９ ｍｍｏｌ）および４－アミノ－２－ヒドロキシ安息香酸（８５．５ ｍｇ，０．５５８ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３３．５ ｍｇ，０．５５８ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８７．７ ｍｇ，１．３９５ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れ、混合液を水（１０ ｍＬ×３）および飽和食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物５８を得た（１６
ｍｇ，収率：１１．６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９４ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６１－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７－６．９３ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１９－６．１７ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ６Ｈ），
２．３０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例５９
（Ｅ）－５－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－２－ヒドロキシ安息香酸 ５９
合成経路：
Figure 0006994496000133
化合物５９の合成
化合物３－ａ（１００ ｍｇ，０．２７９ ｍｍｏｌ）および４－アミノ－２－ヒドロキシ安息香酸（８５．５ ｍｇ，０．５５８ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３３．５ ｍｇ，０．５５８ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８７．７ ｍｇ，１．３９５ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌した。反
応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れ、混合液を水（１０ ｍＬ×３）および飽和食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物５９を得た（５４
ｍｇ，収率：３９．１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９４ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５－７．５４ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．２３ （ｔ， １Ｈ）， ７．１８－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．００－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４－６．９０ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０－６．７８ （ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例６０
２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸 ６０
合成経路：
Figure 0006994496000134
化合物６０－ｃの合成
２－ブロモ－６－クロロトルエン（２．０５ ｇ，１０．０ ｍｍｏｌ）およびピラゾールボロン酸エステル（２．１ ｇ，１１．０ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０
ｍＬ）および水（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．７３１ ｇ，１．０ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．１８ ｇ，３０．０ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８５℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ ｍＬ）で希釈し、そして順に水（５０ ｍＬ×３）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～２：１）化合物６０－ｃを得た（１．４ ｇ，収率：７３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ １９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６０－ｂの合成
化合物６０－ｃ（１９２ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（１７１．５ ｍｇ，０．７ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホ
ルムアミド（６ ｍＬ）に溶解させた後、順に酸化第一銅（１４．４ ｍｇ，０．１ ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４５５ ｍｇ，１．４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を８５℃に加熱して１６時間撹拌した後、水（４０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）黄色の固体６０－ｂを得た（１０６ ｍｇ，収率：２９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６０－ａの合成
化合物６０－ｂ（１０６ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ ｍＬ）溶液にフェニルボロン酸（７３．３ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３１８ ｍｇ，１．５ ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５０ ｍｇ，０．１ ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７．５ ｍｇ，０．０３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を１００℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）黄色の固体６０－ａを得た（９０ ｍｇ，収率：７５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６０の合成
化合物６０－ａ（９０ ｍｇ，０．２２ ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－ヒドロキシプロピオン酸（４２ ｍｇ，０．６８ ｍｍｏｌ）をメタノール（７ ｍＬ）およびジクロロメタン（７ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸を２滴入れた。反応液を室温で６時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３ ｍｇ，０．６８ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：２５％～５５％）精製して白色の固体６０を得た（１８ ｍｇ，収率：１６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４８６ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７－７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９－７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４， １Ｈ）， ４．４６－４．３９ （ｑ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ６Ｈ）， ４．０２－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．８３ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ６．０， Ｊ２ ＝ ９．６， １Ｈ）， ３．５６－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例６１
（Ｓ，Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－メチルビフェニル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スチリル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸 ６１
合成経路：
Figure 0006994496000135
化合物６１－ａの合成
化合物４８－ｂ（５００ ｍｇ，１．６ ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ ｍＬ）溶液に１－メチルピラゾール－４－ボロン酸（３００ ｍｇ，２．４ ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．０２ ｇ，４．８ ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１００ ｍｇ，０．１６ ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２０ ｍｇ，０．１６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を１０５℃に加熱して２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）黄色の固体６１－ａを得た（３７０ ｍｇ，収率：６５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６１の合成
化合物６１－ａ（１００ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）およびＬ－セリン（５７ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３３ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で３時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ ｍｇ，１．３５ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：２５％～５５％（初期移動相は２５％水～７５％アセトニトリルで、終了時移動相は５５％水～４５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して白色の固体６１を得た（４３ ｍｇ，収率：３５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．７１ （ｓ， １Ｈ），
７．５４－７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２－７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝１５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ６Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例６２
（Ｓ，Ｅ）－２－（４－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－２－メトキシベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸 ６２
合成経路：
Figure 0006994496000136
化合物６２－ａの合成
化合物１５－ｂ（２００ ｍｇ，０．５３ ｍｍｏｌ）および２－メトキシ－４－ブロモベンズアルデヒド（７５ ｍｇ，０．３５ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ ｍＬ）および水（０．５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（３３ ｍｇ，０．０４ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１１４ ｍｇ，１．０５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物にジクロロメタン（５０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）化合物６２－ａを得た（７８ ｍｇ，収率：３８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６２の合成
化合物６２－ａ（７８ ｍｇ，０．２１ ｍｍｏｌ）およびＬ－セリン（４４ ｍｇ，０．４２ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（２６ ｍｇ，０．４２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で３時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７ ｍｇ，０．４２ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０
ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：２５％～５５％（初期移動相は２５％水～７５％アセトニトリルで、終了時移動相は５５％水～４５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して白色の固体６２を得た（３２ ｍｇ，収率：３３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．６１ （ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝１５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｓ，１Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例６３
（Ｓ，Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（４－メチル－５－フェニルピリジン－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸 ６３
合成経路：
Figure 0006994496000137
化合物６３－ｃの合成
フェニルボロン酸（３８５ ｍｇ，５．６２ ｍｍｏｌ）および３，５－ジブロモ－４－メチルピリジン（２．１ ｇ，８．４３ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ ｍＬ）および水（０．５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（４５０ ｍｇ，０．５６ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．８ ｇ，１６．８６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物６３－ｃを得た（９８０ ｍｇ，収率：７１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６３－ｂの合成
化合物６３－ｃ（９８０ ｍｇ，３．９７ ｍｍｏｌ）およびビニルピナコールボロナート（８５５ ｍｇ，５．５５ ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ ｍＬ）溶液に溶解させ、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（２００ ｍｇ，０．４ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ ｇ，１５．８８ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）黄色の油状物６３－ｂを得た（４３５ ｍｇ，収率：３４％）。
化合物６３－ａの合成
化合物６３－ｂ（４３５ ｍｇ，１．３６ ｍｍｏｌ）および化合物２－ｆ（３３０ ｍｇ，１．３５ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ ｍＬ）および水（０．５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１００ ｍｇ，０．１３ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４３１
ｍｇ，４．０７ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）黄色の固体６３－ａを得た（１５０ ｍｇ，収率：３１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６３の合成
化合物６３－ａ（１５０ ｍｇ，０．４２ ｍｍｏｌ）およびＬ－セリン（８８ ｍｇ，０．８４ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（５０ ｍｇ，０．８４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で３時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５３ ｍｇ，２．４３ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物にジクロロメ
タン（５０ ｍＬ）、イソプロパノール（１０ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）白色の固体６３を得た（３６ ｍｇ，収率：２０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ
＝ ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．６９ （ｓ， １Ｈ），
８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝１５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例６４
（Ｓ，Ｅ）－２－（４－（２－（５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－４－メチルピリジン－３－イル）ビニル）－２，６－ジメトキシベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸 ６４
合成経路：
Figure 0006994496000138
化合物６４－ｃの合成
２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－フェニルボロン酸（２０２ ｍｇ，１．１２ ｍｍｏｌ）および３，５－ジブロモ－４－メチルピリジン（４２０
ｍｇ，１．６９ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ ｍＬ）および水（０．５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（５０ ｍｇ，０．０６ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３６０
ｍｇ，３．３９ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８５℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）無色の油状物６４－ｃを得た（２７４ ｍｇ，収率：８０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）：
ｍ／ｚ ＝ ３０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６４－ｂの合成
２，６－ジメトキシ－４－ブロモベンズアルデヒド（５７０ ｍｇ，２．３４ ｍｍｏ
ｌ）およびビニルピナコールボロナート（５０４ ｍｇ，３．２７ ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ ｍＬ）溶液に溶解させ、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（２００ ｍｇ，０．４ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９ ｇ，１８．７２
ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）浅褐色の固体６４－ｂを得た（５４０ ｍｇ，収率：７３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝１８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ＝１８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６
（ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ
化合物６４－ａの合成
化合物６４－ｃ（２０１ ｍｇ，０．６６ ｍｍｏｌ）および化合物６４－ｂ（２９２
ｍｇ，０．９２ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ ｍＬ）および水（０．５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（５０ ｍｇ，０．０６ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２０８
ｍｇ，１．９６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８５℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）黄色の固体６４－ａを得た（２１１ ｍｇ，収率：７７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６４の合成
化合物６４－ａ（２１１ ｍｇ，０．５１ ｍｍｏｌ）およびＬ－セリン（１０７ ｍｇ，１．０１ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（６１ ｍｇ，１．０１ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で３時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６１ ｍｇ，２．５５ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物にジクロロメタン（５０ ｍＬ）、イソプロパノール（５ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）白色の固体６４を得た（３５ ｍｇ，収率：１４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ
＝ ５０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， Ｊ＝２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例６５
（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（２－（４－メチル－５－フェニルピリジン－３－イル）ビニル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸 ６５
合成経路：
Figure 0006994496000139
化合物６５の合成
化合物６３－ａ（２００ ｍｇ，０．５６ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（１３３ ｍｇ，１．１２ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（６７ ｍｇ，１．１２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で３時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７６ ｍｇ，２．８
ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物にジクロロメタン（５０ ｍＬ）、イソプロパノール（１０ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）白色の固体６５を得た（３０ ｍｇ，収率：１２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １Ｈ），
７．２４ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例６６
（Ｅ）－２－（４－（２－（５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－４－メチルピリジン－３－イル）ビニル）－２，６－ジメトキシベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸 ６６
合成経路：
Figure 0006994496000140
化合物６６の合成：
化合物６４－ａ（１９９ ｍｇ，０．４８ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（１１４ ｍｇ，０．９６ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（５８ ｍｇ，０．９６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で３時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５２ ｍｇ，２．４
ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物にジク
ロロメタン（５０ ｍＬ）、イソプロパノール（５ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）白色の固体６６を得た（３５ ｍｇ，収率：１４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８３
（ｄｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， Ｊ＝２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例６７
（Ｓ，Ｅ）－（１－（３－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－２－イル）メタノール ６７
合成経路：
Figure 0006994496000141
化合物６７－ａの合成
化合物１５－ｂ（４７５ ｍｇ，１．２６ ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－４－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２６５．７ ｍｇ，１．０５ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）および水（１ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（９０．８ ｍｇ，０．１０５ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２７７．８ ｍｇ，２．６２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０ ｍＬ×３）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物６７－ａを得た（３６６ ｍｇ，収率：８０．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５７－７．５５
（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４９ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．２７ （ｍ，
１Ｈ）， ７．２２－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３－６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４－６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物６７の合成
化合物６７－ａ（１００ ｍｇ，０．２３６ ｍｍｏｌ）およびＳ－プロリノール（４７．７ ｍｇ，０．４７２ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（２８．３ ｍｇ，０．４７２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７４．２
ｍｇ，１．１８ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０ ｍＬ×３）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物６７を得た（１０７ ｍｇ，収率：８９．２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７－７．５５ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．４７ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４－６．８３ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０５－４．０２ （ｄ， Ｊ＝１３．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５－３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．２７（ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．６８ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ
実施例６８
（Ｅ）－２－（３－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸 ６８
合成経路：
Figure 0006994496000142
化合物６８の合成
化合物６７－ａ（１５０ ｍｇ，０．３５３ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（８４．２ ｍｇ，０．７０７ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（４２．５ ｍｇ，０．７０７ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１０．９ ｍｇ，１．７６５ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０ ｍＬ×３）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製し
て（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物６８を得た（１８ ｍｇ，収率：９．７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２－７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７－６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９－６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０２－３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例６９
（Ｅ）－２－（（６－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－５－メチルピリジン－３－イル）メチルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸 ６９
合成経路：
Figure 0006994496000143
化合物６９－ａの合成
化合物１５－ｂ（８５０ ｍｇ，２．２ ｍｍｏｌ）および６－ブロモ－５－メチルニコチンアルデヒド（３００ ｍｇ，１．５ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（３０ ｍｇ，０．０３ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３９７ ｍｇ，３．７ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）黄色の固体６９－ａを得た（２２０ ｍｇ，収率：４０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６９の合成
化合物６９－ａ（２２０ ｍｇ，０．５９ ｍｍｏｌ）およびセリン（１２５ ｍｇ，１．１８ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０７ ｍＬ，１．１８ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９１ ｍｇ，１．４ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（５０ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：１５％～６５％（初期移動相は１５％水～８５％アセトニトリルで、終了時移動相は６５％水～３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して白色の固体６９を得た（３１ ｍｇ，収率：
１１．３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７－８．０４ （ｄ， Ｊ＝１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５－７．７４ （ｄ， Ｊ＝６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７－６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９９－３．９６ （ｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９－３．８６ （ｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０－３．６７ （ｍ， １Ｈ），
３．６４－３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．１６ （ｔ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ
効果実施例
均相ホモジニアス時間分解蛍光（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓｅ Ｔｉｍｅ－Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、ＨＴＲＦ）結合試験によってＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に対する本発明の化合物の結合能力を検出した。
購入されたキット（ＣｉｓＢｉｏ、＃６４ＣＵＳ０００Ｃ－１）にＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ａｎｔｉ－ｔａｇ１－Ｅｕ、Ａｎｔｉ－ｔａｇ２－ＸＬ６６５、Ｄｉｌｕｔｅ ＢｕｆｆｅｒおよびＤｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒなどの実験に必要な試薬が含まれる。
実験手順
１．化合物を１００％ＤＭＳＯで濃度勾配が３倍の１０個の濃度に調製した。
２．化合物のＤＭＳＯ溶液を希釈緩衝溶液（Ｄｉｌｕｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ）に入れ、均一に混合した後、９６ウェルプレートに移した。
３．ＰＤ－Ｌ１を希釈緩衝溶液（Ｄｉｌｕｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ）で希釈した後、上記９６ウェルプレートに入れた。
４．ＰＤ－１を希釈緩衝溶液（Ｄｉｌｕｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ）で希釈した後、上記９６ウェルプレートに入れ、そして室温で３０分間培養した。
５．１つのａｎｔｉ－ｔａｇ１－Ｅｕおよび１つのＡｎｔｉ－ｔａｇ２－ＸＬ６６５を検出緩衝溶液（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ）に入れ、均一に混合した後、上記９６ウェルプレートに移した。
６．当該９６ウェルプレートにおける混合液を室温で１～２４時間培養した。
７．ＥｎｖｉｓｉｏｎによってＨＴＲＦ数値を読み取った。
実験結果
本発明の化合物の生物学的活性を以上の試験によって測定し、得られた結果は以下の通りである（表１）。
Figure 0006994496000144
Figure 0006994496000145
以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下において、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。

Claims (18)

  1. 一般式ＩＩ－０で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。
    Figure 0006994496000146
     （ただし、環Ａおよび環Ｂは独立に芳香環またはヘテロ芳香環である。環Ａまたは環Ｂにおいて、前記の芳香環はＣ ６ －Ｃ １４ 芳香環で、前記のヘテロ芳香環はヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選ばれ、ヘテロ原子数が１～４個のＣ ２ －Ｃ １０ ヘテロ芳香環で、
    Ｌはアルキニル基、－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）－または少なくとも１つのＮを含むＣ２－Ｃ１０のヘテロアリール基である。前記のＣ ２ －Ｃ １０ のヘテロアリール基におけるヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子の数は１～４個で、ヘテロ原子が複数の場合、ヘテロ原子は同じであっても異なってもよく、ＬはＣ ２ －Ｃ １０ のヘテロアリール基であるとき、そのＮ原子がＡ環と連結し、Ｃ原子がＣ環と連結している。
    Ｘ１はＮまたは－ＣＲ６である。
    Ｘ２はＮまたは－ＣＲ７である。
    Ｘ３はＮまたは－ＣＲ８である。
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が同時にＮではない。
    各Ｒ１は独立に水素、重水素、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアミノ基、ハロゲン、置換または無置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基あるいは置換または無置換のＣ １ －Ｃ ４ アルコキシ基である。
    各Ｒ２は独立に水素、重水素、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアミノ基、ハロゲン、置換または無置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基、置換または無置換のＣ １ －Ｃ ４ アルコキシ基、
    Figure 0006994496000147
     で、ここで、Ｒ１ａはＣ１－Ｃ４アルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ２はこれらと連結したＢ環における２つの原子とともに１つの５～７員の置換または無置換の炭素環、あるいは置換または無置換のヘテロ炭素環を形成する。前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は酸素および／または窒素で、ヘテロ原子数は１～４個である。
    Ｒ３は重水素、ハロゲン、シアノ基あるいは置換または無置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基である。
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素、重水素、置換または無置換のＣ１－Ｃ４アルキル基あるいは置換または無置換のＣ３－Ｃ６のシクロアルキル基であるか、あるいはＲ４、Ｒ５はこれらと連結した炭素－炭素二重結合とともに１つの５～７員の置換または無置換の炭素環あるいは置換または無置換のヘテロ炭素環を形成する。前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄における１種または複数種で、ヘテロ原子数は１～４個である。
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル基あるいはＣ １ －Ｃ ４ アルコキシ基である。
    ｍ１は１、２または３である。
    ｎは１または２である。
    各Ｒ１において、前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基または前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルコキシ基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、
    Figure 0006994496000148
     、ベンジル基、シアノ基で置換されたベンジル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基における置換基は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ベンジル基、シアノ基で置換されたベンジル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。
    各Ｒ２において、前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基または前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルコキシ基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、
    Figure 0006994496000149
     、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基における置換基は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ベンジル基、シアノ基で置換されたベンジル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。隣接する２つのＲ２がこれらと連結したＢ環における２つの原子とともに１つの５～７員の置換の炭素環または置換のヘテロ炭素環を形成する場合、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、
    Figure 0006994496000150
     、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよい。
    Ｒ４またはＲ５において、前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基または前記の置換のＣ ３ －Ｃ ６ のシクロアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。Ｒ４、Ｒ５がこれらと連結した炭素－炭素二重結合とともに１つの５～７員の置換の炭素環あるいは置換のヘテロ炭素環を形成する場合、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、
    Figure 0006994496000151
     、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよい。
    Figure 0006994496000152
     において、Ｒ１１およびＲ１２は独立に水素、置換または無置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基、Ｃ １ －Ｃ ４ アルコキシ基、Ｃ １ －Ｃ ４ のヒドロキシアルキル基、Ｃ １ －Ｃ ４ のアミノアルキル基、置換または無置換のＣ６－Ｃ１４アリール基、あるいは置換または無置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であるか、あるいはＲ１１、Ｒ１２はこれらと連結した窒素原子とともに１つの５～７員の置換または無置換のヘテロ炭素環を形成する。前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は窒素、あるいは窒素および酸素で、ヘテロ原子数は１～４個である。
    Ｒ１１またはＲ１２において、前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基、前記の置換のＣ６－Ｃ１４アリール基または前記の置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、
    Figure 0006994496000153
     、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。Ｒ１１、Ｒ１２がこれらと連結した窒素原子とともに１つの５～７員の置換のヘテロ炭素環を形成する場合、前記の置換のヘテロ炭素環における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、置換のＣ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、
    Figure 0006994496000154
     、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。前記の置換のＣ１－Ｃ４アルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、
    Figure 0006994496000155
     、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数である。置換基が複数の場合、前記の置換基は同じであっても異なってもよい。
    Figure 0006994496000156
     において、Ｒａ１およびＲｂ１は独立に水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基または
    Figure 0006994496000157
     で、Ｒａ１１はＣ１－Ｃ４アルキル基である。）
  2. Ｌはアルキニル基または－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）－で、
    各Ｒ２は独立に水素、重水素、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアミノ基、ハロゲン、置換または無置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基あるいは置換または無置換のＣ １ －Ｃ ４ アルコキシ基で、
    Figure 0006994496000158
     において、Ｒ１１およびＲ１２は独立に水素、置換または無置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基、Ｃ １ －Ｃ ４ アルコキシ基、Ｃ １ －Ｃ ４ のヒドロキシアルキル基あるいはＣ １ －Ｃ ４ のアミノアルキル基で、
    Ｒ１１、Ｒ１２がこれらと連結した窒素原子とともに１つの５～７員の置換のヘテロ炭素環を形成する場合、前記の置換のヘテロ炭素環における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、
    Figure 0006994496000159
     、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ４エステル基またはＣ１－Ｃ４アミド基のうちの１つまたは複数で、
    Figure 0006994496000160
     において、Ｒａ１およびＲｂ１は独立に水素、またはＣ１－Ｃ４アルキル基である、
    請求項１に記載の一般式ＩＩ－０で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。
  3. 前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基、前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルコキシ基、前記の置換のＣ ３ －Ｃ ６ のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がハロゲンの場合、前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、
    ならびに／あるいは、前記の置換のヒドロキシ基、前記の置換のアミノ基、前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基、前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルコキシ基、前記の置換のＣ ３ －Ｃ ６ のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がＣ１－Ｃ４アルキル基の場合、前記のＣ１－Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基で、
    ならびに／あるいは、前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基、前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルコキシ基、前記の置換のＣ ３ －Ｃ ６ のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基が
    Figure 0006994496000161
     で、Ｒ１１およびＲ１２が独立に置換または無置換のアルキル基の場合、前記の置換または無置換のアルキル基は置換または無置換のＣ１－Ｃ４アルキル基で、
    ならびに／あるいは、前記の置換のヒドロキシ基、前記の置換のアミノ基、前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基、前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルコキシ基、前記の置換のＣ ３ －Ｃ ６ のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がＣ１－Ｃ４アルコキシ基の場合、前記のＣ１－Ｃ４アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔ－ブトキシ基で、
    ならびに／あるいは、前記の置換のヒドロキシ基、前記の置換のアミノ基、前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基、前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルコキシ基、前記の置換のＣ ３ －Ｃ ６ のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がＣ１－Ｃ４カルボキシ基の場合、前記のＣ１－Ｃ４カルボキシ基は
    Figure 0006994496000162
     で、
    ならびに／あるいは、前記の置換のヒドロキシ基、前記の置換のアミノ基、前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基、前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルコキシ基、前記の置換のＣ ３ －Ｃ ６ のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がＣ１－Ｃ４エステル基の場合、前記のＣ１－Ｃ４エステル基は
    Figure 0006994496000163
     で、ここで、ＲａはＣ１－Ｃ４アルキル基で、
    ならびに／あるいは、前記の置換のヒドロキシ基、前記の置換のアミノ基、前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基、前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルコキシ基、前記の置換のＣ ３ －Ｃ ６ のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がＣ１－Ｃ４アミド基の場合、前記のＣ１－Ｃ４アミド基は
    Figure 0006994496000164
     で、ここで、Ｒｂは水素またはＣ１－Ｃ４アルキル基で、Ｒｂにおいて、前記のＣ１－Ｃ４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基である、
    請求項１または２に記載の一般式ＩＩ－０で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。
  4. 前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基、前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルコキシ基、前記の置換のＣ ３ －Ｃ ６ のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基が
    Figure 0006994496000165
     で、Ｒ１１およびＲ１２が独立に置換または無置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基の場合、前記の置換または無置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基は、置換または無置換のメチル基、置換または無置換のエチル基、置換または無置換のｎ－プロピル基、置換または無置換のイソプロピル基、置換または無置換のｎ－ブチル基、置換または無置換のイソブチル基あるいは置換または無置換のｔ－ブチル基で、
    ならびに／あるいは、前記の置換のヒドロキシ基、前記の置換のアミノ基、前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基、前記の置換のＣ １ －Ｃ ４ アルコキシ基、前記の置換のＣ ３ －Ｃ ６ のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がＣ１－Ｃ４エステル基の場合、前記のＣ１－Ｃ４エステル基は
    Figure 0006994496000166
     で、ここで、Ｒａはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基である、
    請求項１～３のうちのいずれかに記載の一般式ＩＩ－０で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。
  5. 前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素まはたヨウ素で、
    ならびに／あるいは、前記の炭素環はシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンで、
    ならびに／あるいは、前記のヘテロ炭素環はピロール環またはピペリジン環である、
    請求項１～４のうちのいずれかに記載の一般式ＩＩ－０で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。
  6. 環Ａまたは環Ｂにおいて、前記の芳香環はＣ６－Ｃ１０芳香環で、
    ならびに／あるいは、環Ａまたは環Ｂにおいて、前記のヘテロ芳香環はヘテロ原子が窒素または酸素で、ヘテロ原子数が１～３個のＣ２－Ｃ８ヘテロ芳香環で、
    ならびに／あるいは、前記のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基で、
    ならびに／あるいは、前記のＣ １ －Ｃ ４ アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基またはｔ－ブトキシ基で、
    ならびに／あるいは、前記のＣ ３ －Ｃ ６ のシクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基で、
    ならびに／あるいは、前記のＣ １ －Ｃ ４ のヒドロキシアルキル基は
    Figure 0006994496000167
     で、
    ならびに／あるいは、前記のＣ １ －Ｃ ４ のアミノアルキル基は
    Figure 0006994496000168
     である、
    請求項１～５のうちのいずれかに記載の一般式ＩＩ－０で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。
  7. 環Ａまたは環Ｂにおいて、前記の芳香環はベンゼン環で、
    ならびに／あるいは、環Ａまたは環Ｂにおいて、前記のヘテロ芳香環は
    Figure 0006994496000169
     で、
    請求項１～６のうちのいずれかに記載の一般式ＩＩ－０で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。
  8. Ｒ １ において置換されたヒドロキシ基は
    Figure 0006994496000170
     で、
    ならびに／あるいは、
    Figure 0006994496000171
    は、
    Figure 0006994496000172
    である、
    請求項１～７のうちのいずれかに記載の一般式ＩＩ－０で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。
  9. Figure 0006994496000173
     は
    Figure 0006994496000174
    Figure 0006994496000175
    で、
    ならびに／あるいは、
    Figure 0006994496000176
     は
    Figure 0006994496000177
     で、
    ならびに／あるいは、
    Figure 0006994496000178
     は
    Figure 0006994496000179
     である、
    請求項１～８のうちのいずれかに記載の一般式ＩＩ－０で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。
  10. 前記の一般式ＩＩ－０は、一般式ＩＩ－１－１ＢまたはＩＩ－１－２Ｂで表される化合物である、請求項１～９のうちのいずれかに記載の一般式ＩＩ－０で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。
    Figure 0006994496000180
     （上記各一般式において、Ｙ１はＣＨまたはＮで、Ｙ２はＣＨまたはＮで、Ｒ １、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ１１、Ｒ１２ 、ｎおよびｍ１の定義はいずれも請求項１～９のうちのいずれかの通りである。）
  11. 前記の一般式ＩＩ－０で表される化合物は以下のいずれかの化合物である、請求項１～１０のうちのいずれかに記載の一般式ＩＩ－０で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体：
    Figure 0006994496000181
    Figure 0006994496000182
    Figure 0006994496000183
    Figure 0006994496000184
    Figure 0006994496000185
    Figure 0006994496000186
  12. 請求項１～１１のうちのいずれかに記載の一般式ＩＩ－０で表される化合物の製造方法であって、前記の一般式ＩＩ－０で表される化合物の製造方法は以下の方法１または方法２を含む方法：
    方法１は、溶媒において、還元剤の作用下で、一般式Ｉ－ａで表される化合物と一般式Ｉ－ｂで表される化合物に以下のような還元アミン化反応をさせ、一般式ＩＩ－０で表される化合物を得る工程を含み、
    Figure 0006994496000187
     方法２は、溶媒において、塩基の作用下で、一般式Ｉ－ａ１で表される化合物と一般式Ｉ－ｂで表される化合物に以下のような置換反応をさせ、一般式ＩＩ－０で表される化合物を得る工程を含み、
    Figure 0006994496000188
     一般式Ｉ－ａ、一般式Ｉ－ｂおよび一般式ＩＩ－０において、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎおよびｍ１の定義はいずれも請求項１～１１のうちのいずれかの通りで、一般式Ｉ－ａ１において、Ｘａはハロゲンである。
  13. 一般式Ｉ－ａまたはＩ－ａ１で表される化合物。
    Figure 0006994496000189
     （環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎおよびｍ１の定義はいずれも請求項１～１２のうちのいずれかの通りである。Ｘ ａ はハロゲンである。）
  14. 以下のいずれかの化合物である、請求項１３に記載の一般式Ｉ－ａまたはＩ－ａ１で表される化合物：
    Figure 0006994496000190
    Figure 0006994496000191
  15. 癌、感染または自己免疫性疾患を予防、緩和または治療に用いられる請求項１～１１のうちのいずれかに記載の一般式ＩＩ－０で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。
  16. 肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、血癌および骨癌のうちの１種または複数種である癌の予防、緩和又は治療に用いられる請求項１～１１のうちのいずれかに記載の式（ＩＩ－０）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。
  17. ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤に用いられる請求項１～１１のうちのいずれかに記載の一般式ＩＩ－０で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。
  18. 治療および／または予防の有効量の請求項１～１１のうちのいずれかに記載の一般式ＩＩ－０で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体と、薬学的に許容される担体および／または希釈剤とを含む薬物組成物。
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