CN115181120B - 一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种2‑甲基‑3‑苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法。本发明以3‑羟甲基‑2‑甲基联苯为原料，经过氧化、加成、溴代、还原、脱水等一系列反应，制得2‑甲基‑3‑苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯。本发明所得产品反式比例高，易于纯化，可提供从90％到99％不同E/Z比例产物；生产原料均为常规大宗原料，原料易得，适合放大连续生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法。
背景技术
PD-1(程序性死亡受体1)，是一种重要的免疫抑制因子。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移至存活等均有重要意义。其配体PD-L1也可以作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。
目前上市的PD-1/PD-L1抗体抑制剂有Nivolomab、Atezolizumab等，都为生物大分子，而小分子的PD-1/PD-L1抑制剂均处于研发阶段。相较于生物大分子，小分子具有适用范围更广，会有良好的生物利用度合依从性，在生产合给药等方面也更为成熟。
现有技术中，还未出现联苯类化合物小分子PD-1/PD-L1抑制剂成功上市的报道，其中重要中间体2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯鲜有报道。
发明内容
针对上述问题，本发明提出了一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法。
本发明所述的一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其反应路线为：
包括以下步骤，
(1)将3-羟甲基-2-甲基联苯、二氯甲烷加入到反应釜中，保持20-25℃，分批加入活性二氧化锰，待原料反应完全后，过滤除去二氧化锰，滤液旋蒸、干燥得化合物I；
(2)将化合物I、无水二氯甲烷投于反应釜中，氩气置换两次，降温至-5-5℃，缓慢滴加甲基氯化镁溶液，控制温度在0-20℃，待反应完全后，控温0-20℃滴加稀盐酸淬灭反应，酸化至pH＝2-3，水相用二氯甲烷萃取；合并有机相，水洗，干燥，蒸除去溶剂，真空干燥得化合物II；
(3)搅拌下，将二氯甲烷和化合物II混合，加热至回流，分批加入二氧化锰；反应完成后，降温抽滤，浸洗滤饼，有机相减压浓缩至干，加入石油醚搅拌降温至0-5℃，抽滤，干燥得化合物III；
(4)氩气保护，将化合物III、甲醇、硅胶加入反应瓶中，加热升温至50-55℃，分批加入NBS，控制反应在微回流状态；NBS加完后，反应完成，降温至室温，旋蒸除去甲醇，残余物加入二氯甲烷搅拌分散，过滤淋洗，滤饼舍弃，滤液旋干得油状粗品，粗品柱层析纯化得化合物IV；优选的，第一批NBS加入后升温至微回流后，LED光源引发反应；剩余的NBS分10-20批次加入完毕，始终控制反应在微回流状态；
(5)氩气保护，投化合物IV、甲醇于反应瓶，降温至0-5℃，分批加入硼氢化钠，过程温度控制0-15℃；待反应完毕，将反应液倒入水中，盐酸调节pH＝5-6，旋蒸除去甲醇；然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，正庚烷搅拌分散，抽滤，室温真空干燥得化合物V；
(6)氩气保护，投化合物V，对甲苯磺酸一水合物，无水甲苯于反应瓶中，回流反应，反应完全，降温，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相至中性，旋蒸除去甲苯，而后负压快速柱层析纯化，蒸干后加入石油醚0-5℃分散结晶，抽滤，室温真空干燥得化合物VI；
(7)反应瓶氩气吹扫置换，然后依次投入化合物VI、无水二氧六环、联硼酸频那醇酯、无水乙酸钾，然后将氩气管通入液面以下鼓泡除氧；后加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2，继续鼓泡除氧；除氧完毕，氩气球保护反应体系，加热至内温85-90℃反应，反应完毕降温，旋蒸除去二氧六环，加入石油醚搅拌分散，合并石油醚相蒸干，柱层析纯化得产物。
步骤(1)中，以摩尔比计，3-羟甲基-2-甲基联苯：活性二氧化锰＝1:5-10。
步骤(2)中，以摩尔比计，化合物I：甲基氯化镁＝1:1.1-1.2。
步骤(3)中，以摩尔比计，化合物II：活性二氧化锰＝1:9-10。
步骤(3)中，相邻两批活性二氧化锰之间的时间间隔为4-5h。
步骤(4)中，以摩尔比计，化合物III：NBS＝1:1-1.5。
步骤(5)中，以摩尔比计，化合物IV：硼氢化钠＝1:0.5-0.55。
步骤(6)中，以摩尔比计，化合物V：对甲苯磺酸一水合物＝1:0.1-0.3。
步骤(7)中，以摩尔比计，化合物VI：联硼酸频那醇酯：无水乙酸钾：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2＝1:3:3:0.03。
本发明所得产品反式比例高，易于纯化，可提供从90％到99％不同E/Z比例产物；生产原料均为常规大宗原料，原料易得，此方法适合放大，可连续生产，提供吨级产品，经济效益可观。
附图说明
图1为本发明所述的2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的核磁谱图。
具体实施方式
实施例1
一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将1kg 3-羟甲基-2-甲基联苯、10L二氯甲烷加入到20L反应釜中，水浴保持20℃，24h内分批加入3kg活性二氧化锰，待原料反应完全后，过滤除去二氧化锰。滤液旋蒸，室温真空干燥得类白色固体粉末(化合物I)960g，收率96％。
(2)将上步所得步产物960g、10L无水二氯甲烷投于20L反应釜中，氩气置换两次。冰盐浴降温反应液至-5℃，而后缓慢滴加3M甲基氯化镁溶液1.8L，控制温度在0℃，待反应完全后，控温5℃滴加3M的稀盐酸淬灭反应，酸化至pH＝2，水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，真空干燥得类白固体产品(化合物II)1030g，收率99.1％。
(3)机械搅拌下，投2.2L二氯甲烷，上步所得产物231g于5L三口反应瓶中，油浴加热至回流。而后分批加入二氧化锰870g，每批间隔5h，反应36h结束。反应完成后，降温抽滤，滤饼以2L二氯甲烷浸洗，有机相减压浓缩至干，加入300ml石油醚搅拌降温至0℃，抽滤得类白色固体，室温真空干燥得产品(化合物III)198g，收率94.3％。
(4)氩气保护，投172g上步产物，2580ml甲醇，6.3g硅胶于3L反应瓶中，加热升温至52℃。而后分批加入NBS，第一批次升温至微回流后，LED光源引发反应。每批次加入10％，控制反应在微回流状态。总计加入175gNBS反应完成。降温至室温，旋蒸除去甲醇。残余物加入500ml二氯甲烷搅拌分散，过滤淋洗，滤饼舍弃。滤液旋干得250g油状粗品，粗品柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯＝100％→95％)得212g纯品化(化合物IV)，收率89.5％。
(5)氩气保护，投200g上步产物、1L甲醇于2L三口反应瓶，冰盐浴降温至0℃，而后分批加入硼氢化钠14g，过程控制10℃以内。待反应完毕，将反应液倒入1.5L水中，6M盐酸调节pH＝5，旋蒸除去甲醇。然后用乙酸乙酯萃取水相2次，合并有机相，100ml饱和碳酸氢钠洗一次，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，500ml正庚烷搅拌分散，抽滤，室温真空干燥得产品(化合物V)176g，收率87.6％。
(6)氩气保护，投58.2g上步产物，3.8g对甲苯磺酸一水合物，580ml无水甲苯于1L三口反应瓶中，油浴家人回流反应，12h反应完全。降温，100ml*2饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相至中性，旋蒸除去甲苯。而后负压快速柱层析纯化(纯石油醚洗脱)，蒸干后加入116ml石油醚0℃分散结晶，抽滤，室温真空干燥得40.4g白色固体(化合物VI)，收率74％，E:Z＝96.4：3.6。
(7)三口反应瓶氩气吹扫置换，然后依次投入上步产物10.7g、无水二氧六环107ml、联硼酸频那醇酯30.1g、无水乙酸钾11.5g，然后将氩气管通入液面以下鼓泡除氧15min。而后加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl21g，继续鼓泡除氧5min。除氧完毕，氩气球保护反应体系，加热至内温88℃反应2.5h。反应完毕降温，旋蒸除去二氧六环，加入200ml*2石油醚搅拌分散两次，合并石油醚相蒸干，柱层析纯化(PE/EA＝100％→50％)得黄色油状产物7.5g，收率60％。
实施例2
一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将1kg 3-羟甲基-2-甲基联苯、10L二氯甲烷加入到20L反应釜中，水浴保持25℃，24h内分批加入4.39kg活性二氧化锰，待原料反应完全后，过滤除去二氧化锰。滤液旋蒸，室温真空干燥得类白色固体粉末(化合物I)956g，收率95.6％。
(2)将上步所得步产物960g、10L无水二氯甲烷投于20L反应釜中，氩气置换两次。冰盐浴降温反应液至0℃，而后缓慢滴加3M甲基氯化镁溶液1.9L，控制温度在10℃，待反应完全后，控温10℃滴加3M的稀盐酸淬灭反应，酸化至pH＝3，水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，真空干燥得类白固体产品(化合物II)1032g，收率99.3％。
(3)机械搅拌下，投2.5L二氯甲烷，上步所得产物231g于5L三口反应瓶中，油浴加热至回流。而后分批加入二氧化锰904g，每批间隔4.5h，反应36h结束。反应完成后，降温抽滤，滤饼以2L二氯甲烷浸洗，有机相减压浓缩至干，加入300ml石油醚搅拌降温至5℃，抽滤得类白色固体，室温真空干燥得产品(化合物III)199.9g，收率95.2％。
(4)氩气保护，投172g上步产物，2580ml甲醇，6.3g硅胶于3L反应瓶中，加热升温至55℃。而后分批加入NBS，第一批次升温至微回流后，LED光源引发反应。每批次加入10％，控制反应在微回流状态。总计加入146gNBS反应完成。降温至室温，旋蒸除去甲醇。残余物加入500ml二氯甲烷搅拌分散，过滤淋洗，滤饼舍弃。滤液旋干得250g油状粗品，粗品柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯＝100％→95％)得210.6g纯品(化合物IV)，收率88.9％。
(5)氩气保护，投200g上步产物、1L甲醇于2L三口反应瓶，冰盐浴降温至5℃，而后分批加入硼氢化钠13.2g，过程控制15℃以内。待反应完毕，将反应液倒入1.5L水中，6M盐酸调节pH＝6，旋蒸除去甲醇。然后用乙酸乙酯(500ml*2)萃取水相2次，合并有机相，100ml饱和碳酸氢钠洗一次，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，500ml正庚烷搅拌分散，抽滤，室温真空干燥得产品(化合物V)177.4g，收率88.3％。
(6)氩气保护，投58.2g上步产物，7.6g对甲苯磺酸一水合物，580ml无水甲苯于1L三口反应瓶中，油浴家人回流反应，12h反应完全。降温，100ml*2饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相至中性，旋蒸除去甲苯。而后负压快速柱层析纯化(纯石油醚洗脱)，蒸干后加入116ml石油醚5℃分散结晶，抽滤，室温真空干燥得39g白色固体(化合物VI)，收率72％，E:Z＝96.2：3.8。
(7)三口反应瓶氩气吹扫置换，然后依次投入上步产物10.7g、无水二氧六环107ml、联硼酸频那醇酯30.1g、无水乙酸钾11.5g，然后将氩气管通入液面以下鼓泡除氧15min。而后加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl21g，继续鼓泡除氧5min。除氧完毕，氩气球保护反应体系，加热至内温85℃反应2.5h。反应完毕降温，旋蒸除去二氧六环，加入200ml*2石油醚搅拌分散两次，合并石油醚相蒸干，柱层析纯化(PE/EA＝100％→50％)得黄色油状产物7.75g，收率62％。
实施例3
一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将1kg 3-羟甲基-2-甲基联苯、10L二氯甲烷加入到20L反应釜中，水浴保持20℃，24h内分批加入2.20kg活性二氧化锰，待原料反应完全后，过滤除去二氧化锰。滤液旋蒸，室温真空干燥得类白色固体粉末(化合物I)955g，收率95.5％。
(2)将上步所得步产物960g、10L无水二氯甲烷投于20L反应釜中，氩气置换两次。冰盐浴降温反应液至5℃，而后缓慢滴加3M甲基氯化镁溶液1.8L，控制温度在20℃，待反应完全后，控温20℃滴加3M的稀盐酸淬灭反应，酸化至pH＝2，水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，真空干燥得类白固体产品(化合物II)1024g，收率98.6％。
(3)机械搅拌下，投2.2L二氯甲烷，上步所得产物231g于5L三口反应瓶中，油浴加热至回流。而后分批加入二氧化锰947g，每批间隔4h，反应约36h结束。反应完成后，降温抽滤，滤饼以2L二氯甲烷浸洗，有机相减压浓缩至干，加入300ml石油醚搅拌降温至5℃，抽滤得类白色固体，室温真空干燥得产品(化合物III)201.8g，收率96.1％。
(4)氩气保护，投172g上步产物，2580ml甲醇，6.3g硅胶于3L反应瓶中，加热升温至50℃。而后分批加入NBS，第一批次升温至微回流后，LED光源引发反应。每批次加入10％，控制反应在微回流状态。总计加入175gNBS反应完成。降温至室温，旋蒸除去甲醇。残余物加入500ml二氯甲烷搅拌分散，过滤淋洗，滤饼舍弃。滤液旋干得250g油状粗品，粗品柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯＝100％→95％)得201.8g纯品(化合物IV)，收率89.3％。
(5)氩气保护，投200g上步产物、1L甲醇于2L三口反应瓶，冰盐浴降温至0℃，而后分批加入硼氢化钠13.6g，过程控制5℃以内。待反应完毕，将反应液倒入1.5L水中，6M盐酸调节pH＝5，旋蒸除去甲醇。然后用乙酸乙酯萃取水相2次，合并有机相，100ml饱和碳酸氢钠洗一次，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，500ml正庚烷搅拌分散，抽滤，室温真空干燥得产品(化合物V)175.4g，收率87.3％。
(6)氩气保护，投58.2g上步产物，11.4g对甲苯磺酸一水合物，580ml无水甲苯于1L三口反应瓶中，油浴家人回流反应，12h反应完全。降温，100ml*2饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相至中性，旋蒸除去甲苯。而后负压快速柱层析纯化(纯石油醚洗脱)，蒸干后加入116ml石油醚0℃分散结晶，抽滤，室温真空干燥得41g白色固体(化合物VI)，收率75.2％，E:Z＝96.5：3.5。
(7)三口反应瓶氩气吹扫置换，然后依次投入上步产物10.7g、无水二氧六环107ml、联硼酸频那醇酯30.1g、无水乙酸钾11.5g，然后将氩气管通入液面以下鼓泡除氧15min。而后加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl21g，继续鼓泡除氧5min。除氧完毕，氩气球保护反应体系，加热至内温90℃反应2.5h。反应完毕降温，旋蒸除去二氧六环，加入200ml*2石油醚搅拌分散两次，合并石油醚相蒸干，柱层析纯化(PE/EA＝100％→50％)得黄色油状产物7.67g，收率61.3％。
Claims (9)
1.一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其特征在于，其反应路线为：
包括以下步骤：
(1)将3-羟甲基-2-甲基联苯、二氯甲烷加入到反应釜中，保持20-25℃，分批加入活性二氧化锰，待原料反应完全后，过滤除去二氧化锰，滤液旋蒸、干燥得化合物I；
(2)将化合物I、无水二氯甲烷投于反应釜中，氩气置换两次，降温至-5-5℃，缓慢滴加甲基氯化镁溶液，控制温度在0-20℃，待反应完全后，控温0-20℃滴加稀盐酸淬灭反应，酸化至pH＝2-3，水相用二氯甲烷萃取；合并有机相，水洗，干燥，蒸除去溶剂，真空干燥得化合物II；
(3)搅拌下，将二氯甲烷和化合物II混合，加热至回流，分批加入活性二氧化锰；反应完成后，降温抽滤，浸洗滤饼，有机相减压浓缩至干，加入石油醚搅拌降温至0-5℃，抽滤，干燥得化合物III；
(4)氩气保护，将化合物III、甲醇、硅胶加入反应瓶中，加热升温至50-55℃，分批加入NBS，控制反应在微回流状态；NBS加完后，反应完成，降温至室温，旋蒸除去甲醇，残余物加入二氯甲烷搅拌分散，过滤淋洗，滤饼舍弃，滤液旋干得油状粗品，粗品柱层析纯化得化合物IV；
(5)氩气保护，投化合物IV、甲醇于反应瓶，降温至0-5℃，分批加入硼氢化钠，过程温度控制0-15℃；待反应完毕，将反应液倒入水中，盐酸调节pH＝5-6，旋蒸除去甲醇；然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，正庚烷搅拌分散，抽滤，室温真空干燥得化合物V；
(6)氩气保护，投化合物V、对甲苯磺酸一水合物、无水甲苯于反应瓶中，回流反应，反应完全，降温，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相至中性，旋蒸除去甲苯，而后负压快速柱层析纯化，蒸干后加入石油醚0-5℃分散结晶，抽滤，室温真空干燥得化合物VI；
(7)反应瓶氩气吹扫置换，然后依次投入化合物VI、无水二氧六环、联硼酸频那醇酯、无水乙酸钾，然后将氩气管通入液面以下鼓泡除氧；后加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2，继续鼓泡除氧；除氧完毕，氩气球保护反应体系，加热至内温85-90℃反应，反应完毕降温，旋蒸除去二氧六环，加入石油醚搅拌分散，合并石油醚相蒸干，柱层析纯化得产物。
2.根据权利要求1所述的一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其特征在于，以摩尔比计，3-羟甲基-2-甲基联苯：活性二氧化锰＝1：5-10。
3.根据权利要求1所述的一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，以摩尔比计，化合物I：甲基氯化镁＝1:1.1-1.2。
4.根据权利要求1所述的一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，以摩尔比计，化合物II：活性二氧化锰＝1:9-10。
5.根据权利要求1所述的一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，相邻两批活性二氧化锰之间的时间间隔为4-5h。
6.根据权利要求2所述的一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，以摩尔比计，化合物III：NBS＝1:1-1.5。
7.根据权利要求1所述的一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，以摩尔比计，化合物IV：硼氢化钠＝1:0.5-0.55。
8.根据权利要求1所述的一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，以摩尔比计，化合物V：对甲苯磺酸一水合物＝1:0.1-0.3。
9.根据权利要求1所述的一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其特征在于，步骤(7)中，以摩尔比计，化合物VI：联硼酸频那醇酯：无水乙酸钾：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2＝1:3:3:0.03。
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