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JP6896701B2 - イミダゾリルアミド誘導体 - Google Patents

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JP6896701B2 JP2018501747A JP2018501747A JP6896701B2 JP 6896701 B2 JP6896701 B2 JP 6896701B2 JP 2018501747 A JP2018501747 A JP 2018501747A JP 2018501747 A JP2018501747 A JP 2018501747A JP 6896701 B2 JP6896701 B2 JP 6896701B2
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Description

本発明は、医薬として有用なイミダゾリルアミド誘導体およびその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
近年、従来のがん治療により、がん腫瘍を退縮できても、意味のある生存効果が期待できない理由の一つとして、悪性腫瘍の持続的増殖、がんの転移・再発及び抗腫瘍剤への耐性に、がん幹細胞（cancer stem cell (以下、"CSC"と表記することがある）が密接に関与していることが示唆されている。現在、乳がん、結腸がん、肺がん、血液悪性腫瘍など、ヒトの主要ながん種のほぼすべてにおいてCSCが同定されている（非特許文献１）。CSCとCSCから分化した通常のがん細胞では、その生物学的特性が著しく異なっており、CSCを標的とした抗腫瘍剤の創製は、これまでにない新しいがん治療のターゲットとして期待されている（非特許文献２）。
CSCの特性の一つは自己複製能を有することである（非特許文献３）。細胞の自己複製能の測定法として確立され信頼できる手法として、血清非存在下、非接着状態でのがん細胞スフィア形成能測定が挙げられる（非特許文献４）。
非特許文献５には、Ｎ−イミダゾリルアミド骨格を有するＰＦ−０３０８４０１４が、CSCを阻害することで抗癌作用を有していることが開示されている。
非特許文献６および７には、下記に示すような抗肥満薬として有用な４−アミノイミダゾール誘導体等が開示されているが、それらの化合物が抗癌作用を有していることは一切記載されていない。
Figure 0006896701
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その他のイミダゾリルアミド化合物としては、例えば、下記の化合物が知られているが、それらの化合物が抗癌作用を有していることは知られていない。
Figure 0006896701
Boman et al., Journal of Clinical Oncology 26(17): 2795-2799. 2008 Lobo et al., Annu Rev Cell Dev Biol 23:675-99. 2007 Al-Hajj et al., Oncogene 23(43):7274-82. 2004 Ponti et al., Cancer Res 65(13):5506-11. 2005 Zhang et al., Stem Cells Translational Medicine 2:233-242. 2013 第２７回メディシナルケミストリーシンポジウム講演要旨集、166-167頁 月刊ファインケミカル ２００９年８月号、シーエムシー出版、12-24頁
本発明の課題は、悪性腫瘍の持続的増殖、がんの転移、再発及び抗腫瘍剤への耐性に重要であるCSCを標的とする新規抗腫瘍剤として有用な化合物を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討した結果、下記式（１）で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」と称することもある。）が、優れたがん細胞スフィア形成能の抑制作用を有し、新規抗腫瘍剤として非常に有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、以下の通りである。
〔１〕 式（１）：
Figure 0006896701
 ［式中、Ｑ１は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、または５員〜１０員のヘテロアリールを表し；
ｍは、０、１、２、３、４または５を表し；
Ｒ３は、環Ｑ１上の置換基であり、それぞれ独立して、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（４）置換されていてもよいアミノ、
（５）置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
（６）置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ、
（７）置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール、
（８）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル
（９）置換されていてもよいアミノカルボニル、
（１０）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
（１１）置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
（１２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
（１３）置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ、
（１４）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
（１５）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
（１６）ヒドロキシ、
（１７）シアノ、
（１８）置換されていてもよいアミノスルホニル、または
（１９）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表し；
ここにおいて、２つのＲ３が環Ｑ１上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員〜８員の飽和炭素環または非芳香族ヘテロ環を形成してもよく（ここにおいて、該環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ１は、Ｃ１−４アルキレン（該基は、１〜３個のフッ素原子またはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい）を表し；
Ｗ２−Ｑ２は、−ＮＲ４ａＣ（Ｏ）−Ｑ２、−ＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｏ−Ｑ２、−ＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−Ｑ２、−ＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂ−Ｑ２、−ＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＮＲ４ｂＣＨ２−Ｑ２、−ＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−Ｑ２、−ＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｑ２、−ＮＲ４ａＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＣＨ２−Ｑ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＣＨ２ＣＨ２−Ｑ２、または−ＮＲ４ａＣ（Ｏ）−(ＣＲ４ｃ＝ＣＲ４ｄ)ｎ−Ｑ２（ここにおいて、ｎは、１、２、３、または４を表し；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１−６アルキルを表す）を表し；
環Ｑ２は、
（１）Ｃ６−１０アリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｅ）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、
（ｆ）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ、
（ｇ）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
（ｈ）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、
（ｉ）シアノ、
（ｊ）ホルミル、
（ｋ）置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
（ｌ）置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ、
（ｍ）置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール、
（ｎ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
（ｏ）置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
（ｐ）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル、
（ｑ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
（ｒ）置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ、
（ｓ）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
（ｔ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
（ｕ）置換されていてもよいアミノ、
（ｖ）置換されていてもよいアミノカルボニル、
（ｗ）置換されていてもよいアミノスルホニル、
（ｘ）置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノ、
（ｙ）置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノカルボニル、
（ｚ）ニトロ、および
（ａａ）カルボキシルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、フェニル、フェノキシ、アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシルおよび５員もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｅ）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、
（ｆ）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ、
（ｇ）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
（ｈ）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、
（ｉ）シアノ、
（ｊ）ホルミル、
（ｋ）置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
（ｌ）置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ、
（ｍ）置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール、
（ｎ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
（ｏ）置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
（ｐ）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル、
（ｑ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
（ｒ）置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ、
（ｓ）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
（ｔ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
（ｕ）置換されていてもよいアミノ、
（ｖ）置換されていてもよいアミノカルボニル、
（ｗ）置換されていてもよいアミノスルホニル、
（ｘ）置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノ、
（ｙ）置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノカルボニル、
（ｚ）ニトロ、および
（ａａ）カルボキシルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）下記式（２）：
Figure 0006896701
 （式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキルを表す）で表される基を表し；
ここにおいて、Ｗ２−Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−Ｑ２のときは、
環Ｑ２がフェニルであり；ｍが、１、２、３、４または５であり；Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり；
環Ｑ２が、
（１）フェニル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、５員もしくは６員のヘテロアリール、アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、５員もしくは６員のヘテロアリール、アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ２−６アルケニル（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ２−６アルキニル（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｉ）シアノ、
（ｊ）ホルミル、
（ｋ）Ｃ６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｌ）Ｃ６−１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｍ）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｎ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｏ）Ｃ１−６アルキルスルホニル（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｐ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（該アルコキシは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｑ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｒ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｓ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｔ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｕ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、および
（ｖ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（ｗ）アミノスルホニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（ｘ）５員もしくは６員の環状アミノ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｙ）５員もしくは６員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｚ）ニトロ、および
（ａａ）カルボキシルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）ピリジル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、フェニル、フェノキシ、アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルボキシルおよび５員もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、５員もしくは６員のヘテロアリール、アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ２−６アルケニル（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ２−６アルキニル（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｉ）シアノ、
（ｊ）ホルミル、
（ｋ）Ｃ６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｌ）Ｃ６−１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｍ）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｎ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｏ）Ｃ１−６アルキルスルホニル（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｐ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（該アルコキシは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｑ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｒ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｓ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｔ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｕ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、および
（ｖ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（ｗ）アミノスルホニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（ｘ）５員もしくは６員の環状アミノ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｙ）５員もしくは６員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｚ）ニトロ、および
（ａａ）カルボキシルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）下記式（２）：
Figure 0006896701
 （式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキルを表す）で表される基である]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔２〕 〔１〕に記載の式（１）で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩、
但し、非特許文献６に開示される化合物、非特許文献７に開示される化合物、および本件出願前に公知であった化合物を除く。
〔３〕 Ｑ１がフェニルである、〔１〕または〔２〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔４〕 ｍが３または４である、〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔５〕 Ｒ３が、それぞれ独立して、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、または
（３）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（４）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
（５）Ｃ６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ６−１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（７）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（８）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルである、〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔６〕 Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔７〕 Ｑ１がフェニルであり；
ｍが３または４であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり；
Ｗ２−Ｑ２が、−ＮＲ４ａＣ（Ｏ）−Ｑ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−Ｑ２（ここにおいて、Ｒ４ａは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表す）である、〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔８〕 Ｒ３のいずれかまたはすべてがフッ素原子である、〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔９〕 Ｗ２−Ｑ２が−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ２である、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔１０〕 Ｗ２−Ｑ２が、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ２である、〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔１１〕 Ｗ１がメチレンである、〔１〕〜〔１０〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔１２〕 環Ｑ２が、
（１）Ｃ６−１０アリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、５員もしくは６員のヘテロアリール、アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、５員もしくは６員のヘテロアリール、アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ２−６アルケニル（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ２−６アルキニル（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｉ）シアノ、
（ｊ）ホルミル、
（ｋ）Ｃ６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｌ）Ｃ６−１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｍ）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｎ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｏ）Ｃ１−６アルキルスルホニル（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｐ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（該アルコキシは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｑ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｒ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｓ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｔ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｕ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、および
（ｖ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（ｗ）アミノスルホニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（ｘ）５員もしくは６員の環状アミノ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｙ）５員もしくは６員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｚ）ニトロ、および
（ａａ）カルボキシルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、フェニル、フェノキシ、アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルボキシルおよび５員もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、５員もしくは６員のヘテロアリール、アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ２−６アルケニル（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ２−６アルキニル（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｉ）シアノ、
（ｊ）ホルミル、
（ｋ）Ｃ６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｌ）Ｃ６−１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｍ）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｎ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｏ）Ｃ１−６アルキルスルホニル（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｐ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（該アルコキシは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｑ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｒ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｓ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｔ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｕ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、および
（ｖ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（ｗ）アミノスルホニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（ｘ）５員もしくは６員の環状アミノ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｙ）５員もしくは６員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｚ）ニトロ、および
（ａａ）カルボキシルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）下記式（２）：
Figure 0006896701
 （式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキルを表す）で表される基である、〔１〕〜〔１１〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔１３〕 環Ｑ２が、
（１）フェニル（該基は、
（ａ）シアノ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子、またはヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）アミノ（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（該アルキルは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｆ）フェノキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｇ）ハロゲン原子からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（２）ピリジル（該基は、
（ａ）シアノ、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｃ）アミノ（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（該アルキルは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕〜〔１１〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔１４〕 環Ｑ２が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（該アルキルは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）からなる群から選択されるで同種または異種の１〜３個の基で置換されたフェニルである、〔１〕〜〔１１〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１５〕 環Ｑ２が、同種または異種の１〜３個のＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）で置換されたフェニルである、〔１〕〜〔１１〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１６〕 Ｒ１およびＲ２がいずれも水素原子である、〔１〕〜〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔１７〕 式（１ａ）：
Figure 0006896701
 （式中、環Ｑ１ａは、トリフルオロフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルを表し；
環Ｑ２ａは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（該アルキルは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されたフェニルを表し；
Ｗ２ａ−Ｑ２ａは、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ２ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ２ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｑ２ａを表す；
ただし、Ｎ−［１−（２−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミド、Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミド、およびＮ−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミドを除く）で表される、〔１〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔１８〕 Ｗ２ａ−Ｑ２ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ２ａである、〔１７〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔１９〕 Ｗ２ａ−Ｑ２ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ２ａである、〔１７〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔２０〕 環Ｑ１ａがトリフルオロフェニルである、〔１７〕〜〔１９〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔２１〕 以下の化合物から選択される、〔１〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩：
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド（実施例２３６）、
（２E）−３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロプ−２−エナミド（実施例９）、
（２E）−Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エナミド（実施例４１）、
（２E）−Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−［４−シアノ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］プロプ−２−エナミド（実施例３５）、
（２E）−３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロプ−２−エナミド（実施例８）、
（２E）−３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−｛１［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロプ−２−エナミド（実施例３４）、
（２E）−Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］プロプ−２−エナミド（実施例３３）、
（２E）−３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロプ−２−エナミド（実施例１１）、および
（２E）−３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロプ−２−エナミド（実施例１０）。
〔２２〕 ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド（実施例２３６）、またはその製薬学的に許容される塩。
〔２３〕 ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド ベシル酸塩（実施例２３９）。
〔２４〕 ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド トシル酸塩（実施例２３８）。
〔２５〕 〔１〕〜〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
〔２６〕 〔１〕〜〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
〔２７〕 腫瘍が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、骨髄腫、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、咽頭がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫、または軟部肉腫である、〔２６〕に記載の抗腫瘍剤。
〔２８〕 腫瘍が、急性白血病、咽頭がん、非小細胞肺がん、乳がん、肝がん、結腸がん、直腸がん、または前立腺がんである、〔２６〕に記載の抗腫瘍剤。
〔２９〕 腫瘍が、結腸がん、直腸がん、または咽頭がんである、〔２６〕に記載の抗腫瘍剤。
〔３０〕 有効成分が、以下の化合物、またはその製薬学的に許容される塩である、〔２６〕〜〔２９〕のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤：
（Ｅ）−Ｎ−（１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル)アクリルアミド（実施例１２０）、
（Ｅ）−Ｎ−（１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（４−（アセチルアミノ）フェニル)アクリルアミド（実施例１２２）、
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミド（実施例１４１）、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド（実施例１５１）、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド（実施例１５２）、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド（実施例２３７）。
〔３１〕 治療が必要な患者に、〔１〕〜〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、がんの治療方法。
〔３２〕 治療が必要な患者に、〔１〕〜〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、がん細胞スフィア形成能の抑制方法。
〔３３〕 がんの治療剤を製造するための、〔１〕〜〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
〔３４〕 がんの治療に使用する、〔１〕〜〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
本発明化合物は、優れたがん細胞スフィア形成能抑制作用を示す。加えて、本発明化合物のうち好ましい態様においては、経口投与時の生物学的利用率（バイオアベイラビリティー）が高い。したがって、本発明化合物は、経口投与可能な抗がん剤として有用である。
実施例１２０の化合物の血漿中濃度示すチャートである。 実施例１２２の化合物の血漿中濃度を示すチャートである。 実施例１２３の化合物の血漿中濃度を示すチャートである。 実施例１２８の化合物の血漿中濃度を示すチャートである。 実施例１２９の化合物の血漿中濃度を示すチャートである。 実施例２３６の化合物の粉末X線回析図（XRD）である。 実施例２３６の化合物の示差走査熱量計分析図（DSC）、および熱重量測定（TGA）の結果を示すチャートである。 実施例２３７の化合物の粉末X線回析図（XRD）である。 実施例２３７の化合物の示差走査熱量計分析図（DSC）、および熱重量測定（TGA）の結果を示すチャートである。 実施例２３８の化合物の粉末X線回析図（XRD）である。 実施例２３８の化合物の示差走査熱量計分析図（DSC）、および熱重量測定（TGA）の結果を示すチャートである。
以下に、本発明を詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、塩素原子である。
「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」である。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」は、１〜３個の炭素−炭素二重結合を含有する、炭素数２〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ２−４アルケニル基」である。「Ｃ２−６アルケニル基」の具体例としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルキニル基」は、１〜３個の炭素−炭素三重結合を含有する、炭素数２〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ２−４アルキニル基」である。「Ｃ２−６アルキニル基」の具体例としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
「Ｃ１−４アルキレン基」は、炭素数１〜４個を有する直鎖状または分枝状の二価の飽和炭化水素基を意味する。
「Ｃ１−４アルキレン基」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、１−メチルメチレン、１−エチルメチレン、１−プロピルメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−エチルエチレン等が挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレンが挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」である。「Ｃ１−６アルコキシ基」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、３員〜１０員の単環式もしくは多環式環状の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ３−７シクロアルキル基」である。「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、デカリニル、アダマンチル、ノルボルニル等が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ６アリール基」（フェニル）である。「Ｃ６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。Ｑ１で「Ｃ６−１０アリールオキシ」または「Ｃ６−１０アリールチオ」が選択される場合は、それぞれ「オキシ」または「チオ」部分でＷ１と結合する。
「５員〜１０員のヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）含有する。「多環式のヘテロアリール基」としては、２もしくは３環式の基が好ましく、２環式の基がより好ましい。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure 0006896701
前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式
Figure 0006896701
 のヘテロアリール基の場合には、２−ピリジル基、３-ピリジル基または４−ピリジル基であることを意味する。
更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式
Figure 0006896701
 で表される場合には、１−ベンゾイミダゾリル、または２−ベンゾイミダゾリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリルであってもよい。
「５員もしくは６員の環状アミノ基」は、５員もしくは６員からなる単環式の環状のアミノ基を意味する。該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる基を意味する。具体例としては、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ等が挙げられる。尚、該基には、部分不飽和を含む環である環状アミノ基も含まれる。
「Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは「Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ基」が挙げられ、より好ましくはメチルカルボニルアミノ基（アセトアミド基）が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基等が挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」、「置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基」、「置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノ」における置換基としては、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）フェノキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）ヒドロキシ、
（ｉ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、および
（ｊ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」における置換基としては、例えば、例えば、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル基等が挙げられ、好ましくはＣ１−３アルキルが挙げられる。
式（１）で表される化合物において、ｎが２〜４である場合には、各々のＲ４ｃおよびＲ４ｄは、独立する。例えば、ｎが２の場合には、下記式
Figure 0006896701
 で表されるＣ１およびＣ３に置換した各々のＲ４ｃは独立する。したがって、Ｃ１におけるＲ４ｃおよびＣ３におけるＲ４ｃは独立するので、下記式
Figure 0006896701
 で表される化合物も包含される。
２つのＲ３が環Ｑ１上の隣接する炭素原子に結合している場合に、それらが結合する炭素原子と一緒になって、形成される５員〜８員の飽和炭素環または非芳香族ヘテロ環とは、環Ｑ１上の隣り合う炭素−炭素結合のそれぞれの炭素原子に置換されたそれぞれのＲ３が、結合して形成される５員〜８員の飽和炭素環または非芳香族ヘテロ環をいい、２つのＲ３と環Ｑ１が一緒になって形成される環の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure 0006896701
本発明化合物は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が具体例として挙げられる。
式（１）で表される化合物（１）は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。
式（１）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。式（１）で表される化合物が２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物や単離されたものも包含する。
また、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。
以下に、本発明における式（１）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
式（１）で表される化合物は、例えば下記に示す製造法、および公知化合物と公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いられることもある。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。
保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシ基の保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
製造法１
式（１）で表される化合物のうち、式（１-７）で表される化合物は、ａ、ｂの部分でそれぞれの部分構造を結合させることにより製造される。
Figure 0006896701
 ［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、環Ｑ１、環Ｑ２は、前記〔１〕と同義である。］
ａ、ｂの部分の結合形成方法は、下記のように例示することができるが、結合形成の順番については適宜変更することができる。
Figure 0006896701
 ［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、環Ｑ１、環Ｑ２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１０１はＣ１−６アルキル基を表し；Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、ｐ-トルエンスルホニルオキシ基等）等）を表す。］
化合物（１−１）は、市販品もしくは既知の合成法（例えば、新編ヘテロ環化合物応用編（講談社サイエンティフィク編））により製造したものを用いることができる。
工程１−１：化合物（１−２）の製造工程
化合物（１−２）は、化合物（１−１）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で加水分解することにより製造される。
工程１−２：化合物（１−５）の製造工程
化合物（１−５）は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１−３）と化合物（１−４）とを用いたアルキル化反応によって製造される。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ピリジン等の塩基性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは２０℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から４８時間、好ましくは３０分から１０時間である。
工程１−３：化合物（１−６）の製造工程
化合物（１−６）は、化合物（１−５）のニトロ基を還元することにより製造される。例えば、亜鉛、鉄、スズなどの金属または塩化スズ（ＩＩ）などの金属塩を用いた酸性条件下での還元；亜二チオン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）などの硫化物を用いた還元；水素雰囲気下でのパラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化白金／炭素、ロジウム／炭素などの金属触媒を用いた接触還元などが適用される。
金属または金属塩を用いた還元反応では、金属または金属塩の使用量は化合物（１−５）の１モルに対して、通常約１モル〜１００モル、好ましくは約１０モル〜３０モルである。また、酸の使用量は、化合物（１−５）１モルに対して、通常約１モル〜１００モル、好ましくは約１０モル〜３０モルである。還元反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、エタノール）中で行われる。反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分間から８時間である。
接触還元反応では、金属触媒の使用量は化合物（１−５）に対して、通常０．１重量％から１０００重量％、好ましくは１重量％から１００重量％である。本反応は、例えば、メタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類中で行うことができる。水素圧は通常１気圧から１００気圧、好ましくは１気圧から５気圧である。反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１２０℃、好ましくは２０℃から８０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から７２時間、好ましくは１時間から４８時間である。
また本反応は、必要に応じて酸触媒の存在下で行うことができる。酸触媒としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸などが用いられる。酸の使用量は、化合物（１−５）の１モルに対し、０．１モル以上である。
工程１−４：化合物（１−７）の製造工程
化合物（１−７）は、不活性溶媒中、化合物（１−２）と化合物（１−６）とを縮合剤の存在下で反応させることにより製造される。
当該反応はさらに塩基の存在下で行ってもよい。反応温度は、特に限定されないが、通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
縮合剤の具体例としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル-３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルジアミド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジミイダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、クロロリン酸ジフェニル等が挙げられる。必要に応じて、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）等の添加剤を加えて当該反応を行うことができる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；、トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ピリジン等の塩基性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（１−７）は、不活性溶媒中、化合物（１−６）と化合物（１−２）から誘導される酸ハロゲン化物または酸無水物等とを塩基の存在下で反応させることによっても製造される。
製造法２
式（１）で表される化合物のうち、式（２−４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure 0006896701
 ［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、環Ｑ１、環Ｑ２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１０１はＣ１−６アルキル基を表す。］
化合物（２−１）は、市販品もしくは既知の合成法（例えば、国際公開第２０１４／１２５４４４号等）により製造したものを用いることができる。
工程２−１：化合物（２−２）の製造工程
化合物（２−２）は、化合物（２−１）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で加水分解することにより製造される。
工程２−２：化合物（２−４）の製造工程
化合物（２−４）は、化合物（２−２）と化合物（２−３）より、工程１−４に記載の方法に準じて製造される。
製造法３
式（１）で表される化合物のうち、式（１−７）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure 0006896701
 ［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、環Ｑ１、環Ｑ２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１０２は保護基を表し；Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、ｐ-トルエンスルホニルオキシ基等）等）を表す。］
工程３−１：化合物（３−１）の製造工程
化合物（３−１）は、不活性溶媒中、化合物（１−３）のイミダゾール窒素原子に保護基を導入することにより製造される。保護基としては、例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、を挙げることができる。
例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基を導入する反応では、不活性溶媒中、塩基存在下、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを反応させることにより製造される。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられ、
不活性溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは０℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１０分から２４時間、好ましくは２０分から６時間である。
工程３−２：化合物（３−２）の製造工程
化合物（３−２）は、化合物（３−１）より、工程１−３に記載の方法に準じて製造される。
工程３−３：化合物（３−３）の製造工程
化合物（３−３）は、化合物（３−２）と化合物（１−２）より、工程１−４に記載の方法に準じて製造される。
工程３−４：化合物（３−４）の製造工程
化合物（３−４）は、不活性溶媒中、化合物（３−３）のイミダゾール窒素原子の保護基を脱保護することにより製造される。
例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基を脱保護する反応では、不活性溶媒中、酸またはフッ素試薬を作用させることにより製造される。
酸としては、例えば、ＴＦＡ、ギ酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、（±）１０−カンファ―スルホン酸等が挙げられる。
フッ素試薬としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは０℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常５分間〜２４時間、好ましくは１時間〜９時間である。
工程３−５：化合物（１−７）の製造工程
化合物（１−７）は、化合物（３−４）と化合物（１−４）より、工程１−２に記載の方法に準じて製造される。
製造法４
式（１）で表される化合物のうち、式（４−４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure 0006896701
 ［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、環Ｑ１、環Ｑ２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１０１はＣ１−６アルキル基を表し；Ｘはハロゲン原子を表す。］
工程４−１：化合物（４−２）の製造工程
化合物（４−２）は、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基の存在下、化合物（４−１）とアクリル酸エステルとを反応させることにより製造される。
パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロジ(トリ(ｏ-トリルホスフィン))パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、[１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（II）ジクロライド等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常５０℃から１５０℃、好ましくは８０℃から１２０℃の範囲から選択され、マイクロ波照射下での反応も実施可能である。反応時間は、通常１時間から２４時間、好ましくは２時間から１２時間である。
工程４−２：化合物（４−３）の製造工程
化合物（４−３）は、化合物（４−２）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で加水分解することにより製造される。
工程４−３：化合物（４−４）の製造工程
化合物（４−４）は、化合物（４−３）と化合物（１−６）より、工程１−４に記載の方法に準じて製造される。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、中和、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、各中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
光学活性な出発原料や中間体を用いることにより、あるいは最終品のラセミ体を光学分割することにより、本発明化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、光学活性カラムを用いた物理的な分離方法、分別結晶化法等の化学的な分離方法が挙げられる。本発明化合物のジアステレオマーは、例えば、分別結晶化法によって製造される。
式（１）で表される化合物の製薬学的に許容される塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、式（１）で表される化合物と、製薬学的に許容される酸とを混合することにより製造される。
本発明化合物は、例えば抗腫瘍剤（抗がん剤）として提供され、その適応されるがん種は問わないが、例えば、造血器腫瘍、固形がん等が挙げられる。具体的には、造血器腫瘍としては急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、骨髄腫を挙げる事ができ、固形がんとしては脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、咽頭がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫、軟部肉腫等が挙げられる。
抗腫瘍剤の提供は、がんを予防／又は治療する目的で、がん腫を縮小若しくは消滅させるか又はがん腫の増大を一定以下に抑制する効果を期待するものである。なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患や症状を軽減すること、がん腫を増大させないこと又は疾患発症前の状態に戻すことを目的とするものである。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止又はがん腫の増大防止であっても、投与されるのが患者であれば、治療行為である。
本発明化合物は、優れたCSCの自己複製能阻害作用を有することから、CSCに起因する、悪性腫瘍の持続的増殖、転移、および再発を抑制可能な新規抗腫瘍剤として期待できる。
本発明化合物は、経口投与または非経口投与により、適当な剤形を用いて製剤にし、投与できる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
用量は、患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物を、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
本明細書において、以下の略語を使用することがある。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＷＳＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＷＳＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール-1-イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ａｃ：アセチル
Ｍｓ：メシル
Ｂｓ：ベシル
Ｔｓ：トシル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル
ＭＯＭ：メトキシメチル
ＳＥＭ：トリメチルシリルエトキシメチル
ベシル（Ｂｓ）：ベンゼンスルホニル
トシル（Ｔｓ）：ｐ−トルエンスルホニル
メシル（Ｍｓ）：メタンスルホニル
化合物同定のＬＣ／ＭＳ分析条件は以下の通りである。
参考例または実施例に記載の化合物については、下記に記載のＬＣ−ＭＳ分析条件Ａ、分析条件Ｂ、分析条件Ｃ、分析条件Ｄ、分析条件Ｅ、分析条件Ｆ、分析条件Ｇまたは分析条件Ｈによって分析した。特に記載がない場合は、条件Ｄを用いて分析を行った。
Figure 0006896701
Figure 0006896701
Figure 0006896701
分析条件Ｄ
LC/MS 測定法:
検出機器: ACQUITY（登録商標） SQ deteceter (Waters社)
HPLC：ACQUITY UPLC（登録商標） system
Column: Waters ACQUITY UPLC（登録商標） BEH C18(1.7μm, 2.1 mm X 30 mm)
Solvent: A液：0.06％ギ酸/H2O, B液：0.06%ギ酸/MeCN
Gradient condition: 0.0-1.3 min Linear gradient from B 2% to 96%
Flow rate: 0.8 mL/min
UV: 220nm and 254 nm
Figure 0006896701
Figure 0006896701
Figure 0006896701
Figure 0006896701
粉末Ｘ線回折測定の条件は以下の通りである。
・装置：スペクトリス社製Ｘ−ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ Ｘ’ ｐｅｒｔ ＭＰＤ （ＰＡＮＡｌｙｔｉｃａｌ）
・Ｘ線：Ｃｕ Ｋα1／４５ ｋＶ／４０ ｍＡ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡインスツルメント社製Ｑ１０００（昇温速度：１０℃／分）を使用した。熱重量測定（ＴＧＡ）はＴＡインスツルメント社製Ｑ５００（昇温速度：１０℃／分）を使用した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の補外開始温度（Ｔｉｍ）においては±５℃が許容される。
参考例１
1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-イミダゾール-4-アミン塩酸塩
Figure 0006896701
 4-ニトロイミダゾール（２０ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２６．９ｇ）、ヨウ化カリウム（０．０７４ｇ）を加えた後、室温にて臭化3-トリフルオロメチルベンジル（４２．３ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を滴下した。80℃にて４時間攪拌した後、室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物（４６．１ｇ）の酢酸エチル（５００ｍＬ）溶液に、ロジウム-炭素（２３．１ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で撹拌した。２０時間後、セライトろ過をした。得られた濾液に４mol/L塩酸-ジオキサン（５５．３ｍL）を加え、室温で撹拌した。析出した固体を濾取して酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（２２．８ｇ）を得た。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.529 分, obs MS[M+1] 242.1
参考例２〜５
対応する原料化合物を用いて、参考例１に記載の方法と同様に反応・処理して参考例２〜５の化合物を得た。
Figure 0006896701
参考例６
1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド
Figure 0006896701
 6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド（１．０ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．８１ｇ）、ヨードメタン（０．６６ｍＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（０．３８７ｇ）を得た（収率３５％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ9.60 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H).
参考例７
(E)-3-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アクリル酸
Figure 0006896701
 水素化ナトリウム（０．１２６ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液にジエチルホスホノ酢酸エチル（０．５８６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０℃にて加えた。０℃にて３０分攪拌した後、参考例６の化合物(０．３２９ｇ)を加えた。室温にて5時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製した。
得られた粗生成物(０．５１１ｇ)のメタノール（８ｍＬ）−テトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合溶液に１mol/L水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えた。室温にて４時間攪拌した後、有機溶媒を減圧濃縮により留去した。１mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取し、水とヘキサンにて洗浄した後、減圧乾燥して表題化合物（０．３５６ｇ）を得た（収率８３％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.42 分, obs MS[M+1] 180.1
参考例８
tert-ブチル(5-ブロモピリジン-2-イル)(2,2-ジフルオロエチル)カルバメート
Figure 0006896701
 tert-ブチル(5-ブロモピリジン-2-イル)カルバメート（０．５０２ｇ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．０８５ｇ）を０℃にて加えた。０℃にて３０分攪拌した後、2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．４７３ｍＬ）を加えた。室温にて終夜攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（０．５３３ｇ）を得た（収率８６％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 1.23 分, obs MS[M+1] 339.1
参考例９
エチル(E)-3-(6-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)アクリレート
Figure 0006896701
 参考例８の化合物（０．５２９ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にアクリル酸エチル（０．１８８ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２８３ｍＬ）、ジクロロジ(トリ(o-トリルホスフィン))パラジウム（０．１２７ｇ）を加えた。１００℃にて６時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（０．３２２ｇ）を得た（収率５８％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 1.22 分, obs MS[M+1] 357.2
参考例１０
(E)-3-(6-((tert-ブトキシカルボニル)(2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)アクリル酸
Figure 0006896701
 参考例９の化合物(０．３２０ｇ)のメタノール（３ｍＬ）−テトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合溶液に１mol/L水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加えた。室温にて３時間攪拌した後、有機溶媒を減圧濃縮により留去した。１mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ過し、水とヘキサンにて洗浄した後、減圧乾燥して表題化合物（０．２６０ｇ）を得た（収率８８％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.97 分, obs MS[M+1] 329.4
参考例１１
対応する原料化合物を用いて、参考例８〜１０に記載の方法と同様に反応・処理して参考例１１の化合物を得た。
Figure 0006896701
参考例１２
エチル(E)-3-(6-アミノピリジン-3-イル)アクリレート
Figure 0006896701
 5-ブロモピリジン-2-アミン（０．５６８ｇ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液にアクリル酸エチル（０．４２９ｍＬ）、トリエチルアミン（０．６８２ｍＬ）、ジクロロジ(トリ(o-トリルホスフィン))パラジウム（０．２６２ｇ）を加えた。１００℃にて６時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（０．５２０ｇ）を得た（収率８２％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.59 分, obs MS[M+1] 193.1
参考例１３
エチル(E)-3-(6-(ジ(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-3-イル)アクリレート
Figure 0006896701
 参考例１２の化合物（０．５１７ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．９３５ｍＬ）、ジ-tert-ブチルジカーボネート（１．２６ｇ）、ジメチルアミノピリジン（０．０３５ｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（０．８１１ｇ）を得た（収率７７％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 1.19 分, obs MS[M+1] 394.3
参考例１４
エチル(E)-3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)アクリレート
Figure 0006896701
 5-ブロモ-N-メチルピリジン-2-アミン（０．５２２ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にアクリル酸エチル（０．３３５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５０３ｍＬ）、ジクロロジ(トリ(o-トリルホスフィン))パラジウム（０．２２７ｇ）を加えた。１００℃にて７時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（０．４１５ｇ）を得た（収率７２％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.50 分, obs MS[M+1] 207.4
参考例１５
エチル(E)-3-(6-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)アクリレート
Figure 0006896701
 参考例１４の化合物（０．４１３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．４１６ｍＬ）、ジ-tert-ブチルジカーボネート（５２５ｇ）、ジメチルアミノピリジン（０．０１３ｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（０．６１３ｇ）を得た（収率１００％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 1.19 分, obs MS[M+1] 307.2
参考例１６
(E)-3-(6-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)アクリル酸
Figure 0006896701
 参考例１５の化合物(０．６０２ｇ)のメタノール（６ｍＬ）−テトラヒドロフラン（６ｍＬ）混合溶液に１mol/L水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）を加えた。室温にて４時間攪拌した後、有機溶媒を減圧濃縮により留去した。１mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ取し、水とヘキサンにて洗浄した後、減圧乾燥して表題化合物（０．５００ｇ）を得た（収率９１％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.92 分, obs MS[M+1] 279.2
参考例１７
対応する原料化合物を用いて、参考例１４〜１６に記載の方法と同様に反応・処理して参考例１７の化合物を得た。
Figure 0006896701
参考例１８
(E)-3-(6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 塩酸塩
Figure 0006896701
 （Ａ）メチル (E)-5-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)ピコリナート
５−ブロモ−ピコリン酸メチル（２．０ｇ）のプロピオニトリル（５０ｍＬ）溶液に、アクリル酸t−ブチル（２．２ｍＬ）、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ）、酢酸パラジウム（０．２１ｇ）、トリス（ｏ‐トルイル）ホスフィン（０．５６ｇ）を加え８０度で５．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２．２ｇ）を得た（収率９０％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.896 分, obs MS[M+1] 264.1
（Ｂ）(E)-3-(6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 塩酸塩
上記（Ａ）の化合物（２．１０ｇ）に４mol/L塩酸-ジオキサン（３０ｍL）溶液を加え室温で終夜攪拌した。水を加え析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（１．３２ｇ）を得た（収率６８％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.512 分, obs MS[M+1] 208.1
参考例１９
(E)-2-メトキシ-5-(3-オキソ-3-((1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)プロプ-1-エン-1-イル)フェノールアセテート
Figure 0006896701
 (E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシフェニル)アクリル酸（７１．０ｍｇ）のジクロロエタン（２ｍL）溶液にオキサリルクロリド（３９μL）、DMF（２μL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して乾燥して酸クロリドを得た。参考例１の化合物（７０．０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０５μL）を加えた、上記の酸クロリドを滴下した。終夜撹拌し、水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、表題化合物（３０ｍｇ）を得た（収率３３％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 1.01 分, obs MS[M+1] 460.2
参考例２０
(E)-3-(4-メトキシ-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)フェニル)アクリル酸
Figure 0006896701
 （Ａ）2-(2-(5-ブロモ-2-メトキシフェノキシ)エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
５−ブロモ−２−メトキシフェノール（１０.０ｇ）のDMF（５０ｍＬ）溶液に、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン（１０．８ｇ）、炭酸カリウム（８．８６ｇ）を加え、８０度で２．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（１５．１ｇ）を得た（収率９２％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 4H).
（Ｂ）エチル (E)-3-(4-メトキシ-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)フェニル)アクリレート
上記（Ａ）の化合物（１４．０ｇ）のプロピオニトリル（１２０ｍＬ）溶液に、アクリル酸エチル（６．９ｍＬ）、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（１４．７ｍＬ）、酢酸パラジウム（０．４８ｇ）、トリス（ｏ‐トルイル）ホスフィン（１．２９ｇ）を加え１００度で１３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（８．０ｇ）を得た（収率５４％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 4H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 5H), 3.57-3.51 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 4H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
（Ｃ）(E)-3-(4-メトキシ-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)フェニル)アクリル酸
上記（Ｂ）の化合物（３．６ｇ）のTHF／メタノール（２０ｍＬ／２０ｍL）溶液に、２mol/L水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍL）を加え６０度で７時間攪拌した。反応混合物に塩酸水を加えｐHを５．０にし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（３．１ｇ）を得た（収率９３％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 5H), 3.58-3.53 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.69-1.51 (m, 4H).
参考例２１
対応する原料化合物を用いて、参考例２０に記載の方法と同様に反応・処理して参考例２１の化合物を得た。
Figure 0006896701
参考例２２
(E)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(4-メトキシ-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)フェニル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 参考例２の化合物（１．２０ｇ）のDMF（３０ｍＬ）溶液に、参考例２０の化合物（１．９０ｇ）、WSCI・HCl（１．１３ｇ）、HOBt（０．８０ｇ）、トリエチルアミン（２．２ｍL）を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製して表題化合物（１．２５ｇ）を得た（収率５２％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.84 (s, 1H), 7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.73 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.29-4.24 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 5H), 3.56-3.51 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 4H).
参考例２３〜２６
対応する原料化合物を用いて、参考例２２に記載の方法と同様に反応・処理して参考例２３〜２６の化合物を得た。
Figure 0006896701
参考例２７
(E)-3-(4-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)アクリル酸
Figure 0006896701
 （Ａ）エチル (E)-3-(4-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)アクリレート
4-ブロモ-1-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)ベンゼン（５．２ｇ）のDMF（８０ｍＬ）溶液に、アクリル酸エチル（２．６５ｍＬ）、トリエチルアミン（４．０ｍＬ）、酢酸パラジウム（０．４８ｇ）、ジクロロビス（トリ-o-トリルホスフィン）パラジウム(II)（１．７４ｇ）を加え９０度で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２．７ｇ）を得た（収率４８％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
（Ｂ）(E)-3-(4-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)アクリル酸
上記（Ａ）の化合物（２．７ｇ）のTHF／メタノール（１０ｍＬ／１０ｍL）溶液に、２mol/L水酸化ナトリウム水溶液（１０．６ｍL）を加え６０度で３時間攪拌した。反応混合物に塩酸水を加えｐHを４．０にし、クロロホルムにて抽出した。有機層を、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（２．２ｇ）を得た（収率９２％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.22-7.11 (m, 2H), 6.38 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.56 (s, 3H).
参考例２８
(E)-3-(4-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-N-(1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 参考例１の化合物（７３６ｍｇ）のDMF（１０ｍＬ）溶液に、参考例２７の化合物（６００ｍｇ）、WSCI・HCl（５５９ｍｇ）、HOBt（３９５ｇ）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍL）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた固体をクロロホルムで洗浄し濾取した。濾液を減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、上記の固体とあわせて表題化合物（４７３ｍｇ）を得た（収率４０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.55 (s, 1H), 7.71-7.57 (m, 3H), 7.47-7.29 (m, 2H), 7.46-7.31 (m, 3H), 7.31-7.20 (m, 2H), 6.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 4H), 3.45 (s, 3H).
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.991 分, obs MS[M+1] 450.2
参考例２９
対応する原料化合物を用いて、参考例２８に記載の方法と同様に反応・処理して参考例２９の化合物を得た。
Figure 0006896701
参考例３０
(E)-3-(1-トシル-1H-インドール-5-イル)アクリル酸
Figure 0006896701
 エチル (E)-3-(1-トシル-1H-インドール-5-イル)アクリレート（６０ｍｇ）のTHF／メタノール（２ｍＬ／２ｍL）溶液に、２mol/L水酸化ナトリウム水溶液（０．１２ｍL）を加え室温で終夜攪拌した。反応混合物に塩酸水を加えて中性にし、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して表題化合物（３１ｍｇ）を得た（収率５６％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.975 分, obs MS[M+1] 342.1
参考例３１
(E)-3-(4-モルホリノフェニル)アクリル酸
Figure 0006896701
 （Ａ）エチル (E)-3-(4-モルホリノフェニル)アクリレート
4-モルホリノベンズアルデヒド（１.0ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２．２ｇ）を加え、４０度で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して表題化合物（２９０ｍｇ）得た（収率２１%）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89-3.84 (m, 4H), 3.29-3.22 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（Ｂ）(E)-3-(4-モルホリノフェニル)アクリル酸
上記（Ａ）の化合物（２９０ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、２mol/L水酸化ナトリウム溶液（１．１ｍＬ）を加えた。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（１ｍL）を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に５mol/L塩酸水溶液を加えて中和し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄してろ取して、表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.670 分, obs MS[M+1] 234.2
参考例３２
(E)-5-(3-((1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)ピコリン酸
Figure 0006896701
 実施例２５の化合物（０．６５ｇ）のメタノール／THF（２ｍL／２ｍL）溶液に２mol/L水酸化ナトリウム水溶液（１．２２ｍL）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水、５mol/L塩酸水を加え、ｐH５．０とした。固体を水洗後、トルエンと共沸して表題化合物（０．４６ｇ）を得た（収率７３％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.664 分, obs MS[M+1] 383.1
参考例３３
(E)-3-(4-フルオロ-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)フェニル)-N-(1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 実施例３７の化合物（２００ｍｇ）のDMF（５ｍL）溶液に2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン（１１４ｍｇ）、炭酸カリウム（１５５ｍｇ）を加え、９０度で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製して表題化合物（２１５ｍｇ）を得た（収率９０％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 1.078 分, obs MS[M+1] 533.9
参考例３４
対応する原料化合物を用いて、参考例３３に記載の方法と同様に反応・処理して参考例３４の化合物を得た。
Figure 0006896701
参考例３５−１
メチル 1−（３，４，５−トリフルオロベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 0006896701
 メチル １Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１４．０ｇ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１９．９ｇ）、ヨウ化カリウム（０．０９２ｇ）を加えた後、室温にて３，４，５−トリフルオロベンジルブロミド（１４．６ｍＬ）を滴下し、７０度にて６時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（１／２、６０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（１４．０ｇ）を得た。
LC/MS ([M+H]＋/Rt (min))： 271.4/0.725
参考例３５−２
1−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 0006896701
 参考例３５−１の化合物（４．７５ｇ）のメタノール／ＴＨＦ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１３．２ｍＬ）を加え、５０度にて５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に溶解後、塩酸水溶液によってｐＨを５に調整した。沈殿した固体を濾取し、水、ヘキサンで洗浄後、５０度で減圧乾燥して表題化合物（４．５２ｇ）を得た。
LC/MS ([M+H]＋/Rt (min))： 257.1/0.513
参考例３６
Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，４−ジメトキシベンズアミド
Figure 0006896701
 窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％）（６．０ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍL）に加え、氷浴で０度とした。ここに、４−ニトロイミダゾール（１１．３２ｇ）／DMF（６４ｍL）を滴下し、０度で１．５時間撹拌した。次いでトリメチルシリルエトキシメチルクロライド１８．３４ｇを加え０度で１時間撹拌、少量のメタノールを加え、次いで反応液を氷浴にあけ、酢酸エチルで３回抽出、有機層を飽和食塩水で２回洗浄、減圧下濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）で精製、化合物A１（１８．８８ｇ）を得た（収率７８％）。
化合物A1（１８．７ｇ）を酢酸エチル１００ｍLに溶かし、１０％Pd/C（４．３ｇ）を加え、室温で水素添加(5100 ml吸収)した。窒素置換後、反応液をセライトろ過し、ろ液に３，４−ジメトキシ安息香酸（１４ｇ）、WSCI・HCl（１４．７ｇ）、 HOBt（１０．４ｇ）を加え室温で終夜撹拌した。酢酸エチルを加え、５％炭酸ナトリウム水溶液（２回）、飽和食塩水(１回)で洗浄、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥、減圧下濃縮し、粗生成物２９．６ｇを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製、化合物A３（１９．４３ｇ）を得た（収率６８％）
化合物A３（１９．０ｇ）にエタノール３０ｍL, ６mol／L塩酸水２００ｍLを加え、５０度で６時間加熱撹拌した。反応液を氷水にあけ、ヘキサンで１回洗浄した。水層に５％炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥。減圧下濃縮し、参考例３６（５．３５ｇ）を得た（収率４３％）
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.421 分, obs MS[M+1] 248.1
参考例３７
対応する原料化合物を用いて、参考例２２に記載の方法と同様に反応・処理して参考例３７の化合物を得た。対応するカルボン酸は例えば、Chemical Communications 2014, 50(41), 5510-5513.に記載の方法によって合成することができる。
Figure 0006896701
参考例３８
Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロプ−２−エナミド
Figure 0006896701
参考例１の化合物（１ｇ）とＤＩＥＡ（１．４ｍＬ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にアクリロイルクロリド（０．３２ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製して表題化合物（０．１３ｇ）を得た（収率１２％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.718 分, obs MS[M+1] 296.2
1H-NMR (DMSO-d6) δ10.56 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 3H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.33 (s,1H), 6.44 (dd, J = 17.1, 10.4 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.1, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H).
参考例３９
エチル （２Ｅ）−３−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］プロプ−２−エノエート
Figure 0006896701
 ２−エトキシカルボニルビニルボロン酸ピナコール（３６１ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）溶液に、５−ブロモ−２−ヒドロキシメチルピリジン（３００ｍｇ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１２２ｍｇ）、炭酸カリウム（６６２ｍｇ）を加え、混合物をマイクロ波照射下、１３０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２０４ｍｇ）を得た（収率６２％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.476 分, obs MS[M+1] 208.1
参考例４０
対応する原料化合物を用いて、参考例３９と同様の方法により参考例４０の化合物を合成した。
Figure 0006896701
参考例４１
２−ブロモ−５−（ジメトキシメチル）ピリジン
Figure 0006896701
 ６−ブロモ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（２ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にオルトギ酸メチル（２．３５ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０５ｍｇ）を加え、室温にて１５．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣を飽和重層水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（２．４１ｇ）を得た（収率９７％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.738 分, obs MS[M+1] 232.0
参考例４２
１−［５−（ジメトキシメチル）ピリジン−２−イル］−２，２−ジフルオロエタノン
Figure 0006896701
 参考例４１の化合物（３．０３ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６３Ｍ ｉｎ ヘキサン，１６ｍＬ）を加え、同温にて３５分間撹拌した。ジフルオロ酢酸メチル（２．８３ｍＬ）を加え、同温にて１時間１０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を室温にて２時間４５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２．０１ｇ）を得た（収率６６％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.662 分, obs MS[M+MeOH+1] 264.1
参考例４３
１−［５−（ジメトキシメチル）ピリジン−２−イル］−２，２−ジフルオロエタノール
Figure 0006896701
 参考例４２の化合物（２．００ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３２７ｍｇ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（１．８９ｇ）を得た（収率９３％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.537 分, obs MS[M+1] 234.1
参考例４４
１−［５−（ジメトキシメチル）ピリジン−２−イル］−２，２−ジフルオロエチル メタンスルホネート
Figure 0006896701
 参考例４３の化合物（１．８７ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（５５％，１．０５ｇ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（１．９ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１．９９ｇ）を得た（収率８０％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.735 分, obs MS[M+1] 312.1
参考例４５
２，２−ジフルオロ−１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）エチル メタンスルホネート
Figure 0006896701
 参考例４４の化合物（１００ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）／アセトン（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）の混合液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２ｍｇ）を加え、室温にて１時間１０分間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４８ｍｇ）を加え、室温にて５．５時間撹拌した。飽和重層水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（８３ｍｇ）を得た（収率９７％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.611 分, obs MS[M+1] 266.1
参考例４６
６−｛２，２−ジフルオロ−１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝ニコチン酸
Figure 0006896701
 参考例４５の化合物（８２ｍｇ）のアセトン（４ｍＬ）／水（２ｍＬ）の混合液にリン酸ナトリウム一水和物（１２８ｍｇ）、２−メチル２−ブテン（０．３２８ｍＬ）、亜塩素酸ナトリウム（８４ｍｇ）を加え、室温にて１時間１０分間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（５４ｍｇ）を得た（収率６２％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.553 分, obs MS[M+1] 282.0
参考例４７
６−（２，２−ジフルオロエチル）ニコチン酸
Figure 0006896701
 参考例４６の化合物（５ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．００４５ｍＬ）、１０％パラジウム炭素（２５ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。同様に、参考例４６の化合物（４４ｍｇ）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．０４０ｍＬ）、１０％パラジウム炭素（８８ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温にて２時間１５分間撹拌した。上記２つの反応混合物を合わせてセライトでろ過し、ろ上物を酢酸エチルですすいだ後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（３２ｍｇ）を得た（粗収率１００％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.445 分, obs MS[M+1] 188.0
実施例１
(E)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(6-エトキシピリジン-3-イル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 参考例２の化合物（２９．０ｍｇ）のDMF（３ｍＬ）溶液に、(E)-3-(6-エトキシピリジン-3-イル)アクリル酸（２７．５ｍｇ）、WSCI・HCl（２９．７ｍｇ）、 HOBt（２０．９ｍｇ）、トリエチルアミン（４１μL）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層に飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製して表題化合物（１５ｍｇ）を得た（収率３３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.63 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 4H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例２
対応する原料化合物を用いて、実施例１に記載の方法と同様に反応・処理して実施例２の化合物を得た。
Figure 0006896701
実施例３
(E)-3-(4-アミノフェニル)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)アクリルアミド 二塩酸塩
Figure 0006896701
 実施例２の化合物（５０ｍｇ）のメタノール（２ｍL）溶液に、２mol/L塩酸-メタノール（１．５ｍＬ）を加え40度で3時間撹拌した。析出した固体をろ取し、表題化合物（３５ｍｇ）を得た（収率７５％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.99-10.83 (m, 1H), 8.64-8.48 (m, 1H), 7.54-7.32 (m, 8H), 6.82-6.69 (m, 2H), 6.57-6.52 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.60 (brs, 2H).
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.761 分, obs MS[M+1] 353.1
実施例４
(E)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 実施例３の化合物（３５ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍL）溶液に、メシルクロリド（４０μL）、トリエチルアミン（１７８μL）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をメタノール（５ｍL）に溶解し、２mol/L水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍL）を加え、1時間撹拌した。クロロホルムにて抽出し飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた固体をメタノールで洗浄し、表題化合物（３．９ｍｇ）を得た（収率１１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.52 (s, 1H), 9.99 (brs, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44-7.34 (m, 5H), 7.26-7.20 (m, 3H), 6.76 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.02 (s, 3H).
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.805 分, obs MS[M+1] 431.2
実施例５
(E)-3-(4-アミノフェニル)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 実施例２の化合物（６５０ｍｇ）のメタノール（１０ｍL）溶液に、４mol/L塩酸ジオキサン（１．４ｍＬ）を加え80度で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝１０にした。クロロホルムにて抽出し飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製して表題化合物（０．２２ｇ）を得た（収率４３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.29 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.31-7.19 (m, 5H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.17 (s, 2H).
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.709 分, obs MS[M+1] 353.1
実施例６
(E)-N-(4-(3-((1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)フェニル)ブチルアミド
Figure 0006896701
 実施例５の化合物（４０ｍｇ）のTHF（５ｍＬ）溶液に、ブチリルクロリド（１８μL）、ジイソプロピルエチルアミン（５７μL）を加え室温で20分間撹拌した。メタノール（３ｍＬ）、２mol/L水酸化ナトリウム水溶液（２ｍL）を加え、50度で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製して表題化合物（６．５ｍｇ）を得た（収率１４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.50 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 3H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.834 分, obs MS[M+1] 423.3
実施例７
(E)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(4-(2-ヒドロキシアセチルアミノ)フェニル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 実施例５の化合物（８３ｍｇ）のTHF（５ｍＬ）溶液に、２−クロロ−２−オキソエチル アセテート（２８μL）、ジイソプロピルエチルアミン（８２μL）を加え室温で終夜撹拌した。その後メタノール（２ｍＬ）、２mol/L水酸化ナトリウム水溶液（１ｍL）を加え、50度で30分間撹拌した。クロロホルムと水を加えて析出した固体を水、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（５１ｍｇ）を得た（収率５３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.51 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45-7.33 (m, 5H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.70 (brs, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.00 (s, 2H).
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.690 分, obs MS[M+1] 411.2
実施例８
(２E)-3-［4-（アセチルアミノ）フェニル］-N-(1-［3-(トリフルオロメチル)ベンジル］-1H-イミダゾール-4-イル)プロプ−２−エナミド
Figure 0006896701
 参考例１の化合物（２．０ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に(E)-3-(4-アセチルアミノフェニル)アクリル酸（１．４１ｇ）、ＨＡＴＵ（２．８８ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．９７ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、析出した固体をろ過し、水とアセトニトリルにて洗浄した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（０．７０６ｇ）を得た（収率２４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.51 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 3H), 7.63-7.59 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.05 (s, 3H).
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.88 分, obs MS[M+1] 429.5
実施例９〜１３
対応する原料化合物を用いて、実施例８に記載の方法と同様に反応・処理して実施例９〜１３の化合物を得た。
Figure 0006896701
Figure 0006896701
実施例１４
(E)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(6-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 参考例２の化合物（０．１６ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に参考例１０の化合物（０．２０４ｇ）、ＨＡＴＵ（０．３５６ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６８ｍＬ）を加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、析出した固体をろ過し、水にて洗浄した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて粗精製した後、残渣にトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を加えた。室温にて3時間攪拌した後、トリフルオロ酢酸を減圧濃縮により留去した。水（５ｍＬ）とアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた後、２８％アンモニア水（１ｍＬ）加えた。析出した固体をろ過し、水とアセトニトリルにて洗浄した後、減圧乾燥して表題化合物（０．１３９ｇ）を得た（収率５３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.44 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (brs, 1H), 7.63 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 2H), 7.46 (brs, 1H), 7.42-7.33 (m, 5H), 7.27-7.24 (m, 1H),6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.10 (tt, J = 4.3, 48.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.79-3.68 (m, 2H).
LC/MS, 条件 D, 保持時間 1.09 分, obs MS[M+1] 418.2
実施例１５〜１８
対応する原料化合物を用いて、実施例１４に記載の方法と同様に反応・処理して実施例１５〜１８の化合物を得た。
Figure 0006896701
実施例１９
(E)-3-(6-アミノピリジン-3-イル)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 参考例１３の化合物(０．８０９ｇ)のメタノール（９ｍＬ）−テトラヒドロフラン（９ｍＬ）混合溶液に１mol/L水酸化ナトリウム水溶液（９ｍｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した後、有機溶媒を減圧濃縮により留去した。１mol/L塩酸を加え、析出した固体をろ過し、水とヘキサンにて洗浄した後、減圧乾燥した。得られた固体のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に参考例２の化合物（０．１３２ｇ）、ＨＡＴＵ（０．２４７ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２８０ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体を水とアセトニトリルにて洗浄した後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。室温にて3時間攪拌した後、トリフルオロ酢酸を減圧濃縮により留去した。水（５ｍＬ）とアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた後、２８％アンモニア水（１ｍＬ）加えた。析出した固体をろ過し、水とアセトニトリルにて洗浄した後、減圧乾燥して表題化合物（０．０４２ｇ）を得た（収率２３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.35 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 2H), 7.42-7.30 (m, 5H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.57(d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.17 (s 2H).
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.61 分, obs MS[M+1] 354.2
実施例２０
(E)-3-(6-アセチルアミノピリジン-3-イル)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 実施例１９の化合物(０．０４２ｇ)のピリジン（３ｍＬ）溶液に無水酢酸（１ｍｌ）を加えた。７０℃にて４時間攪拌した後、有機溶媒を減圧濃縮により留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、析出した固体をろ過した。水とアセトニトリルにて洗浄した後、減圧乾燥して表題化合物（０．０２６ｇ）を得た（収率５５%）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.66 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 2H), 7.65 (brs, 1H), 7.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 4H), 7.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.10 (s 3H).
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.74 分, obs MS[M+1] 396.2
実施例２１
(E)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 参考例２の化合物（７３．０ｍｇ）のDMF（３ｍＬ）溶液に、(E)-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)アクリル酸（６４．９ｍｇ）、HBTU（１３６．５ｍｇ）、トリエチルアミン（９２μL）を加え室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製して表題化合物（８ｍｇ）を得た（収率３３％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.43 (s, 1H), 9.24 (brs, 2H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.32-7.23 (m, 3H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H).
実施例２２
対応する原料化合物を用いて、実施例２１に記載の方法と同様に反応・処理して実施例２２の化合物を得た。
Figure 0006896701
実施例２３
(E)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 参考例２の化合物（１．７０ｇ）のDMF（３０ｍＬ）溶液に、(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシフェニル)アクリル酸（１．９７ｇ）、HBTU（３．１７ｇ）、トリエチルアミン（２．１ｍL）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。難溶物をろ過で除去した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた固体をメタノールで洗浄し化合物（粗生成物）を得た。洗浄した濾液は減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製した。粗生成物と生成物をあわせて、メタノール（２０ｍL）に懸濁し、炭酸カリウム（０．７９ｇ）を加え、室温で40分撹拌した。メタノールを減圧濃縮した後、クロロホルム／水を加えて得た固体をろ取した。水洗後、メタノール、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（０．８６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.43 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.32-7.23 (m, 3H), 6.68-6.63 (m, 3H), 6.56 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.771 分, obs MS[M+1] 384.2
実施例２４
対応する原料化合物を用いて、実施例２３に記載の方法と同様に反応・処理して実施例２４の化合物を得た。ただし、HBTUに代え、WSCI・HCl、および１−ヒドロキシベンズトリアゾール無水物を用いた。
Figure 0006896701
実施例２５
メチル (E)-5-(3-((1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)ピコリナート
Figure 0006896701
 参考例２の化合物（７００ｍｇ）のDMF（３ｍＬ）溶液に、参考例１８の化合物（８３５ｍｇ）、WSCI・HCｌ（６５９ｍｇ）、HOBt（４６５ｍｇ）、トリエチルアミン（１．３９ｍL）を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた固体をメタノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（０．７９ｇ）を得た（収率６９％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.753 分, obs MS[M+1] 397.2
実施例２６
(E)-5-(3-((1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)アミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル)-N-エチルピコリンアミド
Figure 0006896701
 参考例３２の化合物（３５ｍｇ）のDMF（３ｍL）溶液に７０％エチルアミン水溶液（３６μL）、HBTU（５２ｍｇ）、トリエチルアミン（６４μL）を加え室温で５時間撹拌した。さらに７０％エチルアミン水溶液（３６μL）、HBTU（１０４ｍｇ）、トリエチルアミン（６４μL）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製して表題化合物（９ｍｇ）を得た（収率２４％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.817分, obs MS[M+1] 410.2
実施例２７〜２８
対応する原料化合物を用いて、実施例２６に記載の方法と同様に反応・処理して実施例２７〜２８の化合物を得た。
Figure 0006896701
実施例２９
(E)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(4-メトキシ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 実施例２３の化合物（２０．０ｍｇ）のDMF（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１１．０ｍｇ）、１−クロロ−２−メトキシエタン（１２μL）を加え８０度で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製して表題化合物（９ｍｇ）を得た（収率３９％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.836 分, obs MS[M+1] 442.2
実施例３０
対応する原料化合物を用いて、実施例２９に記載の方法と同様に反応・処理して実施例３０の化合物を得た。
Figure 0006896701
実施例３１
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-N-(1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 参考例１９の化合物（３０．０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２７．０ｍｇ）を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、塩酸水を加えて中和し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製して表題化合物（１０ｍｇ）を得た（収率３７％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.67 (s, 1H), 7.64-7.45 (m, 6H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.954 分, obs MS[M+1] 418.2
実施例３２
（E)-3-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシフェニル)-N-(1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 参考例２４の化合物（１２５ｍｇ）のメタノール（１０ｍL）溶液に４mol/L塩酸ジオキサン（８８μL）を加え、８０度で４０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、２mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製して表題化合物（７２ｍｇ）を得た（収率６８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.39 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 4H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.70 (m, 2H).
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.758 分, obs MS[M+1] 448.3
実施例３３
(２E)-N-［1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル］-3-［3-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メトキシフェニル］プロプ−２−エナミド
Figure 0006896701
 参考例２２の化合物（１．２５ｇ）のメタノール（１０ｍL）溶液にトシル酸一水和物（０．４６ｇ）を加え、４０度で２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、析出した固体を水洗し乾燥した。ろ液をクロロホルムにて抽出し飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、反応混合物を減圧濃縮して得られた固体をメタノール、酢酸エチルで洗浄し、上記の固体とあわせて表題化合物（０．８４ｇ）を得た（収率８１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.40 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 2H).
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.772 分, obs MS[M+1] 428.2
実施例３４
対応する原料化合物を用いて、実施例３３に記載の方法と同様に反応・処理して実施例３４の化合物を得た。
Figure 0006896701
実施例３５
(２E)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-［4-シアノ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル］プロプ−２−エナミド
Figure 0006896701
 参考例２５の化合物（１２５ｍｇ）のメタノール（５ｍL）溶液にトシル酸一水和物（４７．０ｍｇ）を加え、４０度で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製して表題化合物（７３ｍｇ）を得た（収率６９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.65 (s, 1H), 7.78-7.66 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.54-7.36 (m, 6H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.00 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.97-4.94 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H).
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.815 分, obs MS[M+1] 423.2
実施例３６
(E)-3-(4-シアノ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-N-(１-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 参考例２６の化合物（１８０ｍｇ）のメタノール（５ｍL）溶液にトシル酸一水和物（６３．０ｍｇ）を加え、４０度で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテル、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（１０３ｍｇ）を得た（収率６８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.66 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 3H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H).
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.854 分, obs MS[M+1] 457.2
実施例３７
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-N-(1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)アクリルアミド 塩酸塩
Figure 0006896701
 参考例２８の化合物（４２５ｍｇ）のメタノール（５ｍL）溶液に２mol/L塩酸メタノール（１．４ｍL）を加え、７０度で４時間撹拌した。析出した固体をろ取して酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（３９９ｍｇ）を得た（収率９５％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.01 (s, 1H), 10.15 (brs, 1H), 8.40 (brs, 1H), 7.82 (brs, 1H), 7.73-7.62 (m, 3H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H).
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.897 分, obs MS[M+1] 406.2
実施例３８
対応する原料化合物を用いて、実施例３７に記載の方法と同様に反応・処理して実施例３８の化合物を得た。
Figure 0006896701
実施例３９
(E)-3-(4-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-N-(1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)アクリルアミド 塩酸塩
Figure 0006896701
 参考例３３の化合物（２１５ｍｇ）のメタノール（５ｍL）溶液に４mol/L塩酸-ジオキサン（０．１５ｍL）を加え、８０度で１.５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄しろ取することで表題化合物（１６８ｍｇ）を得た（収率８６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.03 (brs, 1H), 8.49 (brs, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.75-7.62 (m, 3H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H).
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.895 分, obs MS[M+1] 450.2
実施例４０
対応する原料化合物を用いて、実施例３９に記載の方法と同様に反応・処理して実施例４０の化合物を得た。
Figure 0006896701
実施例４１
(２E)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-３-(ピリジン-3-イル)プロプ−２−エナミド
Figure 0006896701
 参考例２の化合物（２．００ｇ）のDMF（１００ｍL）溶液に（E）−３−ピリジン−３−イル）アクリル酸（１．４７ｇ）、WSCI・HCl（２．０３ｇ）、HOBt（１．４３ｇ）、トリエチルアミン（３．７６ｍL）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた固体をクロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、上記の固体とあわせて表題化合物（１．４６ｇ）を得た（収率５３％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ10.7 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56-8.55 (m, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.38 (m, 6H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.19 (s, 2H).
実施例４２
(E)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(5-フルオロピリジン-3-イル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 参考例２の化合物（７０．０ｍｇ）のDMF（５ｍL）溶液に（E）−３−（５-フルオロピリジン-3-イル)アクリル酸（５７．５ｍｇ）、WSCI・HCl（６５．９ｍｇ）、HOBt（５０．４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３２ｍL）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた固体をクロロホルムで洗浄し、表題化合物（５８．８ｍｇ）を得た（収率５７％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ10.7 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 7.40-7.38 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.19 (s, 2H).
実施例４３
(Z)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フルオロ-3-(ピリジン-3-イル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 参考例２の化合物（７０．０ｍｇ）のDMF（５ｍL）溶液に（Z）−２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸（５７．５ｍｇ）、WSCI・HCl（６５．９ｍｇ）、HOBt（５０．４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３２ｍL）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル、クロロホルムで洗浄し、表題化合物（１１．１ｍｇ）を得た（収率６９％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.0 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56-8.54 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50-7.36 (m, 5H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 39.0 Hz), 5.21 (s, 2H).
実施例４４〜４５
対応する原料化合物を用いて、実施例４３に記載の方法と同様に反応・処理して実施例４４〜４５の化合物を得た。
Figure 0006896701
実施例４６
(2E,4E)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-5-フェニルペンタ-2,4-ジエナミド
Figure 0006896701
 参考例２の化合物（１００．０ｍｇ）のDMF（１０ｍL）溶液に（２E、４E）−５−フェニルペンタ−２，４−ジエノイック酸（８５．６ｍｇ）、WSCI・HCl（９３．９ｍｇ）、HOBt（７２．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１８８ｍL）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（７８．８ｍｇ）を得た（収率５３％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.980 分, obs MS[M+1] 364.4
実施例４７
(E)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(1H-インドール-5-イル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 参考例２の化合物（２４．０ｍｇ）のDMF（３ｍＬ）溶液に、参考例３０の化合物（２８．０ｍｇ）、HBTU（４０．０ｇ）、トリエチルアミン（２９μL）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（５ｍL）に溶かし、２mol/L水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍL）を加え、５０度で５時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製して表題化合物（１６ｍｇ）を得た（収率４８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.28 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.43-7.24 (m, 8H), 6.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.18 (s, 2H).
実施例４８
(E)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 窒素置換下、参考例２の化合物（２５.０mg）のDMF（１．０mL）溶液に(E)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリル酸(２６．５ｍｇ)、WSC・HCl(２５．５ｍｇ)、HOBt(１８．０ｍｇ)、トリエチルアミン (４３μL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に5%炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣をメタノール１ｍLに溶解し、逆相HPLCで精製と脱塩処理し表題化合物を得た（収率９０％）。
LC/MS, 条件 A, 保持時間 3.63 分, obs MS[M+1] 406.3
実施例４９〜８６
実施例４８と同様の方法により実施例４９〜８６の化合物を合成した。
Figure 0006896701
Figure 0006896701
実施例８７〜１０２
実施例４８と同様の方法により実施例８７〜１０２の化合物を合成した。
Figure 0006896701
実施例９９
６−エテニル−５−フルオロ−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド
Figure 0006896701
 参考例３８の化合物（３００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）混合液に、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．２３２ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７８ｍｇ）、炭酸カリウム（２８１ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（１２２ｍｇ）を得た。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.936 分, obs MS[M+1] 391.2
実施例１００〜１０１
実施例９９と同様の方法により実施例１００〜１０１の化合物を合成した。
Figure 0006896701
実施例１０２
1-(3-(クロロ)ベンジル)-1H-イミダゾール-2-メチル-4-アミン塩酸塩を用いて、実施例１４１と同様の方法により実施例１０２の化合物を合成した。
Figure 0006896701
実施例１０３〜１１７
実施例４８と同様の方法により実施例１０３〜１１７の化合物を合成した。
Figure 0006896701
Figure 0006896701
実施例１１８
(E)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(4-メトキシフェニル)アクリルアミド
Figure 0006896701
 窒素置換下、1-(3-クロロベンジル)-4-ニトロ-1H-イミダゾール(950.6mg)を酢酸エチル12mlに溶解し、５％Rh/C（480mg）を加えた。ビュレットを用いて水素ガスに置換し、室温で3時間激しく攪拌した。水素ガス吸収後、窒素置換し、素早くセライトろ過した。酢酸エチル6mlで洗浄後、濾液、洗液をあわせた溶液を13等分し、その一つの溶液に(E)-3-(4-メトキシフェニル)アクリル酸 (0.25mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(WSCI・HCl) 47.9mg、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール無水物 33.8mgを加え、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルおよび5%炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧下濃縮し表題化合物（粗生成物）を得た。メタノール1mlに溶解し、逆相HPLCで精製した。カラムとしてはYMC社製CombiPrep ODS-A (20mmI.D. × 50mmL)を使用し、移動相としては水（0.05%トリフルオロ酢酸（TFA)含有）/ アセトニトリル（0.035%TFA含有）系を用いた。精製後濃縮し、メタノールに溶かした後、ピペリジン樹脂を用いて脱TFA塩処理し表題化合物を得た。
LC/MS, 条件 C, 保持時間 3.84 分, obs MS[M+1] 368.4
実施例１１９
実施例１１８と同様の方法により実施例１１９の化合物を合成した。
Figure 0006896701
実施例１２０
(E)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-３-(ピリジン-3-イル)アクリルアミド 二塩酸塩
Figure 0006896701
 実施例４１の化合物（２．００ｇ）の１，４−ジオキサン（３０ｍL）溶液に４mol/L塩酸-ジオキサン（２．２７ｍL）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（１．７０ｇ）を得た（収率１００％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.6 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.78 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 8.65 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J =6.0 Hz), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 21.0 Hz), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.16 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.34 (s, 2H).
実施例１２１〜１２９
対応する原料化合物を用いて、実施例１２０に記載の方法と同様に反応・処理して実施例１２１〜１２９の化合物を得た。
Figure 0006896701
Figure 0006896701
実施例１３０
(E)-N-(1-(3-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリルアミド 塩酸塩
Figure 0006896701
 実施例８４の化合物（２．８１ｇ）に２mol/L塩酸-メタノール（５０ｍL）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（２．５０ｇ）を得た（収率９０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.3 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.66-7.39 (m, 8H), 6.84 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 16 Hz), 5.37 (s, 2H).
実施例１３１
５−［（１Ｅ）−３−オキソ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝アミノ）プロプ−１−エン−１−イル］ピコリン酸メチル
Figure 0006896701
 参考例３８の化合物（６０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（５３ｍｇ）、ジクロロビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ）を加え、９０℃で３．５時間、１３０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、水、少量のメタノールを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製して表題化合物（４２ｍｇ）を得た（収率４８％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.790 分, obs MS[M+1] 431.2
1H-NMR (DMSO-d6) δ10.73 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.14-8.08 (m, 2H), 7.71-7.56 (m,6H), 7.41 (s, 1H), 7.07 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
実施例１３２−１
５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）ピコリン酸メチル
Figure 0006896701
 メチル ５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３６１ｍｇ）、ブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、７０℃で２０分間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥さ、ろ過後、減圧濃縮して表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.777 分, obs MS[M+1] 268.2
実施例１３２−２
｛［６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝酢酸
Figure 0006896701
 実施例１３２−１の化合物（３２０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去して表題化合物（２５３ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 212.1/0.394
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.394 分, obs MS[M+1] 212.1
実施例１３２−３
５−（２−オキソ−２−｛［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アミノ｝エトキシ）ピコリン酸メチル
Figure 0006896701
 実施例１に記載の方法に準じ、参考例１３２−２の化合物の化合物を用い、表題化合物を得た。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.731 分, obs MS[M+1] 421.2
実施例１３３
４−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド］ベンゾイックアシッド
Figure 0006896701
 実施例３２０の化合物（４８ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、２Ｍ−水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を塩酸にて中和し、析出した固体をろ過、水洗後、減圧乾燥することにより、実施例１３３の化合物（４２ｍｇ）を得た（収率９０％）。
LC/MS, 条件 E, 保持時間 2.96 分, obs MS[M+1] 356.3
実施例１３４
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］イソフタルアミド
Figure 0006896701
 実施例２７０の化合物（７０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）溶液に、氷冷下、炭酸カリウム（７ｍｇ）と３４．５％過酸化水素水（１８．５μＬ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を水で希釈し、氷冷下、３０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ８〜９とし、酢酸エチルにて抽出した。析出した固体をろ過し、得られた固体を減圧乾燥した。ろ液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）にて精製を行い、先の固体と合わせて実施例１３４の化合物(６０ｍｇ)を得た（収率８９％）。
LC/MS, 条件 E, 保持時間 2.48 分, obs MS[M+1] 355.2
実施例１３５〜１３９
実施例１１８と同様の方法により実施例１３５〜１３９の化合物を合成した。
Figure 0006896701
実施例１４０
対応する原料化合物を用いて、実施例１１８に記載の方法と同様に反応・処理して実施例１４０の化合物を得た。
Figure 0006896701
実施例１４１
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミド
Figure 0006896701
 参考例２の化合物（１１．０ｇ）の塩化メチレン（２４０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１５．８ｍＬ）、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（９．０４ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルにて洗浄して濾取することで表題化合物（９．７ｇ）を得た。
LC/MS, 条件 E, 保持時間 2.69 分, obs MS[M+1] 372.0
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.64 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
実施例１４１−２
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミド 塩酸塩
実施例１４１の化合物（７０．０ｇ）の１，４−ジオキサン（１．５Ｌ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸ジオキサン（９４ｍＬ）、種晶を加えて超音波洗浄機にかけた。溶媒を留去し、残渣にエタノール（５００ｍＬ）を加え、再度超音波洗浄機にかけ、析出した固体をろ取、減圧乾燥して、実施例１４１の塩酸塩である表題化合物（７２．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.53 (1H, s), 8.87 (1H, s), 7.68-7.64 (3H, m), 7.58 (1H, s), 7.46-7.40 (3H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.40 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.82 (3H, s).
実施例１４２
実施例１４１と同様の方法により実施例１４２の化合物を合成した。
Figure 0006896701
実施例１４３
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド
Figure 0006896701
 Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，４−ジメトキシベンズアミド（５２ｍｇ）のDMF（１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５７ｍｇ）及び２，４，５−トリフルオロベンジルブロミド（５５μL）を加え、６０℃にて２時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相はヘキサン及び酢酸エチル）にて精製した。得られた固体をヘキサン及び酢酸エチル混合溶媒にて洗浄することで表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.747 分, obs MS[M+1] 392.2
実施例１４４〜１６９
実施例１４３と同様の方法により実施例１４４〜１６９の化合物を合成した。
Figure 0006896701
Figure 0006896701
実施例１５１−２〜１５２−２
対応する原料化合物（実施例１５１および１５２）を用いて、実施例１４１−２に記載の方法と同様に反応・処理して、それぞれの原料化合物の塩酸塩である実施例１５１−２および１５２−２の化合物を得た。
Figure 0006896701
実施例１７０〜１７３
実施例１４３と同様の方法により実施例１７０〜１７３の化合物を合成した。
Figure 0006896701
実施例１７４〜２２８
実施例１と同様の方法により実施例１７４〜２２８の化合物を合成した。
Figure 0006896701
Figure 0006896701

Figure 0006896701

Figure 0006896701
実施例２２９
対応する原料化合物を用いて、実施例１１８に記載の方法と同様に反応・処理して実施例２２９の化合物を得た。
Figure 0006896701
実施例２３０〜２３４
実施例１と同様の方法により実施例２３０〜２３４の化合物を合成した。
Figure 0006896701
実施例２３５
（２Ｅ）−３−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロプ−２−エナミド 塩酸塩
Figure 0006896701
 実施例２３２の化合物（１５ｍｇ）に、塩酸／メタノール（２mol／L）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（８．４ｍｇ）を得た。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.716 分, obs MS[M+1] 403.9
実施例２３６
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド
Figure 0006896701
 参考例４（５．２１ｇ）と３，４−ジメトキシ安息香酸（３．０ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にWSC（３．４７ｇ）、HOBt（２．６７ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．７５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。２mol／L水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製して表題化合物（３．６２ｇ）を得た（収率５６％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.794 分, obs MS[M+1] 392.3
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.63 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.40-7.39 (m, 1H),, 7.32-7.26 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
実施例２３７
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド 塩酸塩 一水和物
Figure 0006896701
 実施例２３６の化合物（１．６６ｇ）の酢酸エチル（１５ｍL）懸濁液に１mol/L塩酸-酢酸エチル（５．５１ｍL）を加え室温で２時間撹拌した。析出した固体をろ取して酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で洗浄し、表題化合物（１．８２ｇ）を得た（収率９６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.2 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.28 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
実施例２３８
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド トシル酸塩
Figure 0006896701
 実施例２３６の化合物（１５３ｍｇ）のアセトン（２０ｍL）懸濁液にトシル酸一水和物（８２．０ｍｇ）を加え５０度で１時間半撹拌した。析出した固体をろ取してアセトンで洗浄し、表題化合物（１７５ｍｇ）を得た（収率７９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.9 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 4H), 7.08-7.02 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
実施例２３８の化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図１１に示す。実施例２３８の化合物は、ＤＳＣにおいて、２４１℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示した。
実施例２３９
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド ベシル酸塩
Figure 0006896701
 実施例２３６の化合物（１５０．５ｍｇ）のアセトン（２０ｍL）懸濁液にベシル酸（６６．９ｍｇ）を加え５０度で２時間撹拌した。析出した固体をろ取してアセトンで洗浄し、表題化合物（１７２ｍｇ）を得た（収率８１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.0 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 4H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.06 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.30 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
実施例２４０
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド メシル酸塩
Figure 0006896701
 実施例２３６の化合物（１００ｍｇ）のアセトン（７ｍL）溶液にメシル酸（２０μL）を加え５０度で２時間撹拌した。析出した固体をろ取してアセトン、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（９９．０ｍｇ）を得た（収率７９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.9 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.27 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 2.28 (s, 3H).
実施例２４１
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド 臭化水素酸塩
Figure 0006896701
 実施例２３６の化合物（８０ｍｇ）のエタノール（２ｍL）溶液に臭化水素酸（３３％酢酸溶液、５３μL）を加え４０度で２時間撹拌した。析出した固体をろ取してジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（８２．０ｍｇ）を得た（収率８５％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.9 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.79 (s, 6H).
実施例２４２
１−メチル−６−オキソ−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0006896701
 窒素雰囲気下、実施例１９９の化合物（１００ｍｇ）をN, N-ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶かし、ｔ−ブトキシカリウム（３５ｍｇ）を加えて、室温で１０分間攪拌した。次に、ヨードメタン（２６μL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）で精製し、表題化合物（３７．７ｍｇ）を得た（収率３６％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.733 分, obs MS[M+1] 377.21
実施例２４３
実施例２４２と同様の方法により実施例２４３の化合物を合成した。
Figure 0006896701
実施例２４４
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−（２−メトキシエトキシ）ニコチンアミド
Figure 0006896701
 氷冷下、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）に２−メトキシエタノール（１ｍL）を加え、室温で１０分撹拌後、実施例１４２の化合物（７０ｍｇ）を加え、９０℃から１００℃で終夜撹拌した。反応液を室温に戻して水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）で精製し、表題化合物（５４．２ｍｇ）を得た（収率６９％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.827 分, obs MS[M+1] 387.27
実施例２４５
実施例１と同様の方法により実施例２４５の化合物を合成した。
Figure 0006896701
実施例２４６
４−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンズアミド
Figure 0006896701
 実施例２４５の化合物（７０ｍｇ）、６−ヒドロキシメチルピリジン−３−ボロン酸（３０ｍｇ）、炭酸カリウム（９１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ）を反応容器に入れ、窒素置換後、１，４−ジオキサン（２ｍL）と水（０．４ｍL）を加え、１００℃で３時間加熱した。反応液を室温に戻して水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）で精製し、表題化合物（４６mg）を得た（収率６２％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.731分, obs MS[M+1] 453.3
実施例２４７
６−（アセチルアミノ）−Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド
Figure 0006896701
 実施例２２４の化合物（４５ｍｇ）に、無水酢酸（１．３７ｍL）とピリジン（３ｍL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した固体を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（２５．６mg）を得た（収率５０％）。
LC/MS, D, 保持時間 0.678分, obs MS[M+1] 370.5
実施例２４８
６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド
Figure 0006896701
 参考例２２６のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に２−アミノエタノール（０．０２５ｍＬ）、炭酸カリウム（５７ｍｇ）を加え、混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、超音波洗浄機に欠けた後、ヘキサン（１ｍＬ）を加えた。再度、超音波洗浄機にかけ、析出した固体をろ取後、ヘキサン／酢酸エチル（１／１，１ｍＬ）で２回洗浄し、５０℃で２時間減圧乾燥して表題化合物（３８ｍｇ）を得た（収率６８％）。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.630 分, obs MS[M+1] 406.3
1H-NMR (DMSO-d6) δ10.42 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.70-7.58 (m, 5H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 11.0, 5.5 Hz, 2H), 3.36 (td, J = 11.0, 5.5 Hz, 2H).
実施例２４９
実施例２４８と同様の方法により実施例２４９の化合物を合成した。
Figure 0006896701
実施例２５０
２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンズアミド
Figure 0006896701
 参考例３７の化合物（５９ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（濃度１ｍｏｌ／ＬのＴＨＦ溶液、１８０μＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相は水及びアセトニトリル）にて精製した。残渣を濃縮し、飽和重層水にて中和後、クロロホルム（５０ｍＬ）にて抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで表題化合物（８ｍｇ）を得た。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.783 分, obs MS[M+1] 376.2
実施例２５１
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006896701
 参考例３５−２の化合物（１３０ｍｇ）と３，４−ジメトキシアニリン（７８ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１１７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（８２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７７ｍL）を加え８０℃にて４時間撹拌した。反応混合物に水、水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、表題化合物（５５．０ｍｇ）を得た。
LC/MS, 条件 D, 保持時間 0.85 分, obs MS[M+1] 392.2
実施例２５２〜２５４
対応する原料化合物を用いて、実施例２５１に記載の方法と同様に反応・処理して実施例２５２〜２５４の化合物を得た。
Figure 0006896701
実施例２５５
１−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（２−メチルキノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006896701
 １−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４７．３ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。塩化オキサリル（２７．９ｍｇ）を加えて、室温で２時間攪拌した。減圧下濃縮した後、ピリジン（１ｍＬ）、２−メチルキノリン−６−アミン（３１．６ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。メタノール（１ｍＬ）を加えて1時間攪拌後、減圧下濃縮し、実施例２５５の化合物（粗生成物）を得た。メタノール（１ｍＬ）に溶解し、逆相HPLCで精製、ピペリジン樹脂を用いて脱塩処理し、表題化合物を得た。
LC/MS, 条件 C, 保持時間 3.26 分, obs MS[M+1] 377.5
実施例２５６〜２６４
対応する原料化合物を用いて、実施例２５５に記載の方法と同様に反応・処理して実施例２５６〜２６４の化合物を得た。
Figure 0006896701
実施例２６５
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド
Figure 0006896701
 窒素雰囲気下、実施例１３９の化合物（５７．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、ｔ−ブトキシカリウム（２０ｍｇ）を加え、さらに２−ブロモエチルメチルエーテル（１６．５μＬ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製を行い、実施例２６５の化合物（５１．６ｍｇ）を白色固体として得た（収率７７％）。
LC/MS, 条件 C, 保持時間 3.26 分, obs MS[M+1] 377.5
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ10.63 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 7.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.20 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.31 (s, 3H).
実施例２６６
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（スルファモイルアミノ）ベンズアミド
Figure 0006896701
 実施例２２９の化合物（３６．３ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−[４−（ジメチルアザニウミリデン)−１，４−ジヒドロピリジン−１−イルスルフォニル]アザニド（Org. lett., 2001, 3, 2241記載の方法にて合成）（３３．５ｍｇ）とトリエチルアミン（１６μＬ）を加え、室温にて２日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた組成生物A１をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、逆相分取クロマトグラフィー（０．０２５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸−水）にて精製することにより、表題化合物(８．５ mg)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
LC/MS, 条件 E, 保持時間 2.55 分, obs MS[M+1] 406.2
実施例２６７〜２８３
実施例１１８と同様の方法により実施例２６７〜２８３の化合物を合成した。
Figure 0006896701
Figure 0006896701
実施例２８４〜３０３
実施例１４３と同様の方法により実施例２８４〜３０３の化合物を合成した。
Figure 0006896701
実施例３０４〜実施例３１４
実施例１４３と同様の方法により実施例３０４〜３１４の化合物を合成した。
Figure 0006896701
Figure 0006896701
実施例３１５〜３５９
対応する原料化合物を用いて、実施例２５５に記載の方法と同様に反応・処理して実施例３１５〜３５９の化合物を得た。
Figure 0006896701
Figure 0006896701

Figure 0006896701

Figure 0006896701
実施例２３７で得られた塩酸塩一水和物の結晶の元素分析結果を下表に示す。
Figure 0006896701
実施例２３８で得られたトシル酸の結晶の元素分析結果を下表に示す。
Figure 0006896701
実施例化合物２３７および２３８で得られた化合物について、以下の方法で温度に対する固体安定性を測定した。温度に７０度に設定した恒温器に実施例２３７および２３８の化合物を入れて、試料を開放して１２週間保存した。１２週間後の各化合物の元素分析結果を下表に示す。
Figure 0006896701
Figure 0006896701
上記の条件において、実施例２３７の化合物は、１２週間後に０．５塩酸塩０．５水和物へと変化していることが確認された。一方、実施例２３８の化合物は、変化がみられなかった。
試験例１：がん細胞スフィア形成能抑制試験
ＣＳＣの特性の一つである、細胞の自己複製能の測定法として確立され信頼できる手法として、血清非存在下、非接着状態でのがん細胞スフィア形成能測定が挙げられる（Cancer Res 65, 5506-5511 (2005)）。ヒト大腸がん由来HCT-116細胞、ヒト結腸腺がん由来HT-29細胞、ヒト咽頭がん由来FaDu細胞はアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)より入手した。HCT-116細胞およびHT-29細胞は10%ウシ胎児血清（FBS）、1% ペニシリン/ストレプトマイシン含有McCoy’s 5a培地を、FaDu細胞は10%FBS、1% 非必須アミノ酸、1%ピルビン酸ナトリウム、1% ペニシリン/ストレプトマイシン含有MEM培地をそれぞれ用い、37℃、5%CO2存在下にて培養した。HCT-116細胞、HT-29細胞、FaDu細胞を、2% B27 supplement(GIBCO)、20ng/mL 上皮細胞成長因子(EGF) (peprotech)、10 ng/mL 塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF) (peprotech)、5μg/mL インスリン(Sigma)、1% ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM/F12培地にて、350-800cells/well となるように384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate (Corning Cat. No.3827)に播種した。DMSO終濃度が0.1%となるように被験物質を添加し4日間培養した。その後、CellTiter-Glo（登録商標） Luminescent Cell Viability Assay（Promega）を用いて生細胞数を計測し、各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（Sphere IC50値；μmol/L）を算出した。
実施例で得られた各化合物について、試験例１に示す試験を行った。各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（Sphere IC50値；μmol/L）について下表に示す。％で示した値は、１μmol/Lでの（１００％−細胞増殖抑制率）を示す。
Figure 0006896701
Figure 0006896701
Figure 0006896701
Figure 0006896701

Figure 0006896701
本発明の化合物はがん細胞スフィア形成能抑制試験において強いがん細胞スフィア形成能抑制作用を示した。実施例１、８、９、１１、１４、１５、１６、１７、１８、２２、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４４、４９、６１、６５、６６、６８、７１、７４、７７、９３、９６、９７、１１２、１１８、１３８、１５１，１５２，１５９，１６０，１６１，１６２，１８６，１９０，１９１，１９２，１９３，２０６，２１６，２１８，２３１、２３６、２４２、２５２、２５３および２５５の化合物は、特に強いがん細胞スフィア形成能抑制作用を示した。
試験例２：がん細胞スフィア形成能抑制試験（BSA存在下）
ヒト大腸がん由来HCT-116細胞、ヒト結腸腺がん由来HT-29細胞、ヒト咽頭がん由来FaDu細胞はアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)より入手した。HCT-116細胞およびHT-29細胞は10%ウシ胎児血清（FBS）、1% ペニシリン/ストレプトマイシン含有McCoy’s 5a培地を、FaDu細胞は10%FBS、1% 非必須アミノ酸、1%ピルビン酸ナトリウム、5% ウシ血清アルブミン(BSA)、1% ペニシリン/ ストレプトマイシン含有MEM培地をそれぞれ用い、37℃、5%CO2存在下にて培養した。HCT-116細胞、HT-29細胞、FaDu細胞を、2% B27 supplement(GIBCO)、20ng/mL 上皮細胞成長因子(EGF)(peprotech)、10ng/mL 塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)(peprotech)、5μg/mL インスリン(Sigma)、5% ウシ血清アルブミン(BSA)、1% ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM/F12培地にて、350-800cells/wellとなるように384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate (Corning Cat. No.3827)に播種した。DMSO終濃度が0.1%となるように被験物質を添加し4日間培養した。その後、CellTiter-Glo（登録商標） Luminescent Cell Viability Assay（Promega）を用いて生細胞数を計測し、各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（Sphere IC50値；μmol/L）を算出した。
実施例で得られた各化合物について、試験例２に示す試験を行った。
各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（Sphere IC50値；μmol/L）について下表に示す。
Figure 0006896701
Figure 0006896701
上表に示すように、本発明の化合物はがん細胞スフィア形成能抑制試験において強いがん細胞スフィア形成能抑制作用を示した。実施例８、１１、１４、１５、１６、１７、１８、２２、２３、３１、３２、３３、３４、３６、３７、１８６，１９２，２３６，２５２および２５３の化合物は、特に強いがん細胞スフィア形成能抑制作用を示した。
試験例３．HCT-116を移植した担がんマウスを用いた薬物動態試験
７〜１２週齢のヌードマウス（BALB/cAnNCrj-nu/nu、雌性、日本チャールス・リバー）にヒト大腸がん由来HCT-116細胞（ATCC）を3×106 cells/mouseとなるように腹側部周辺に皮内移植した。移植1週間以降に0.5%メチルセルロース溶液、もしくは20%ラブラゾール溶液に懸濁した化合物を100 mg/kg、または150 mg/kgの用量で単回経口投与した。投与後１、２、６、２４時間後に採血し、遠心分離により血漿を得た。血漿はメタノールを終濃度80％となるように添加し、遠心分離、さらにフィルターろ過することにより、除タンパク処理を行なった後、LC−MS/MS（API4000, AB SCIEX）で化合物を検出、定量した。定量の際には、既知量の化合物を添加したマウス血漿を用いて検量線を作成し、内部標準としてBezafibrateを使用した。
実施例で得られた化合物について、試験例３に示す試験を行った。
経口投与後の血漿中の化合物濃度の経時変化を下表および図１〜５に示す。
Figure 0006896701
試験例４．HCT-116を細胞移植した担がんマウスを用いた薬効評価試験
本発明化合物の抗腫瘍作用は、以下の方法で評価することができる。４〜７週齢のヌードマウス（BALB/cAnNCrj-nu/nu、雌性、日本チャールス・リバー）にヒト大腸がん由来HCT-116細胞（ATCC）を3×106 cells/mouseとなるように腹側部周辺に皮内移植した。移植５〜１４日後にHCT-116細胞の生着を確認した後、0.5% メチルセルロース溶液等の溶媒に懸濁した化合物を１回1〜200 mg/kgの用量で１日１〜２回経口投与した。投与開始から経時的に腫瘍容積を測定し、化合物投与による腫瘍容積の縮小作用を評価した。腫瘍容積は電子ノギス（Mitutoyo）にて計測した腫瘍の短径、長径を用いて、次式にて算出した。
腫瘍容積[mm３] = 0.5×短径[mm]×(長径[mm])２
0.5% メチルセルロース溶液等の溶媒のみを投与した対照投与群と、本発明化合物投与群を比較し、以下の式でT/Cを算出し、抗腫瘍作用を評価した。
T/C（％）＝（本発明化合物投与群の投与終了時の腫瘍容積−本発明化合物投与群の投与開始時の腫瘍容積）／（対照投与群の投与終了時の腫瘍容積−対照投与群の投与開始時の腫瘍容積）×１００
下表に、本発明化合物の各投与量、投与期間における、HCT-116を細胞移植した担がんマウス対するT/C（％）を示す。
Figure 0006896701
本発明化合物は、優れたがん細胞スフィア形成能抑制作用を示し、経口投与可能な抗腫瘍剤として有用である。

Claims (23)

  1. 式（１）：
    Figure 0006896701
     ［式中、Ｑ１は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、または５員〜１０員のヘテロアリールを表し；
    ｍは、０、１、２、３、４または５を表し；
    Ｒ３は、Ｑ１の環上の置換基であり、それぞれ独立して、
    （１）ハロゲン原子、
    （２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
    （３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
    （４）置換されていてもよいアミノ、
    （５）置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
    （６）置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ、
    （７）置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール、
    （８）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル
    （９）置換されていてもよいアミノカルボニル、
    （１０）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
    （１１）置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
    （１２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
    （１３）置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ、
    （１４）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
    （１５）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
    （１６）ヒドロキシ、
    （１７）シアノ、
    （１８）置換されていてもよいアミノスルホニル、または
    （１９）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表し；
    ここにおいて、２つのＲ３が環Ｑ１上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員〜８員の飽和炭素環または非芳香族ヘテロ環を形成してもよく（ここにおいて、該環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
    Ｗ１は、Ｃ１−４アルキレン（該基は、１〜３個のフッ素原子またはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい）を表し；
    Ｗ２−Ｑ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ ２ を表し；
    環Ｑ２は、
    （１）Ｃ６−１０アリール（該基は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）ヒドロキシ、
    （ｃ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
    （ｄ）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
    （ｅ）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、
    （ｆ）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ、
    （ｇ）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
    （ｈ）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、
    （ｉ）シアノ、
    （ｊ）ホルミル、
    （ｋ）置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
    （ｌ）置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ、
    （ｍ）置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール、
    （ｎ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
    （ｏ）置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
    （ｐ）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル、
    （ｑ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
    （ｒ）置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ、
    （ｓ）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
    （ｔ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
    （ｕ）置換されていてもよいアミノ、
    （ｖ）置換されていてもよいアミノカルボニル、
    （ｗ）置換されていてもよいアミノスルホニル、
    （ｘ）置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノ、
    （ｙ）置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノカルボニル、
    （ｚ）ニトロ、および
    （ａａ）カルボキシルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （２）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）ヒドロキシ、
    （ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、フェニル、フェノキシ、アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシルおよび５員もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
    （ｄ）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
    （ｅ）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、
    （ｆ）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ、
    （ｇ）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、
    （ｈ）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、
    （ｉ）シアノ、
    （ｊ）ホルミル、
    （ｋ）置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
    （ｌ）置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ、
    （ｍ）置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール、
    （ｎ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
    （ｏ）置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
    （ｐ）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル、
    （ｑ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
    （ｒ）置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ、
    （ｓ）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
    （ｔ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
    （ｕ）置換されていてもよいアミノ、
    （ｖ）置換されていてもよいアミノカルボニル、
    （ｗ）置換されていてもよいアミノスルホニル、
    （ｘ）置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノ、
    （ｙ）置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノカルボニル、
    （ｚ）ニトロ、および
    （ａａ）カルボキシルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
    （３）下記式（２）：
    Figure 0006896701
     （式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキルを表す）で表される基を表す）である]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  2. Ｑ１がフェニルである、請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  3. ｍが３または４である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ３が、それぞれ独立して、
    （１）ハロゲン原子、
    （２）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、または
    （３）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
    （４）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
    （５）Ｃ６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （６）Ｃ６−１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （７）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
    （８）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルである、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  6. Ｗ１がメチレンである、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  7. 環Ｑ２が、
    （１）Ｃ６−１０アリール（該基は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）ヒドロキシ、
    （ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、５員もしくは６員のヘテロアリール、アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
    （ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、５員もしくは６員のヘテロアリール、アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
    （ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （ｆ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （ｇ）Ｃ２−６アルケニル（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    （ｈ）Ｃ２−６アルキニル（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    （ｉ）シアノ、
    （ｊ）ホルミル、
    （ｋ）Ｃ６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （ｌ）Ｃ６−１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （ｍ）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （ｎ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （ｏ）Ｃ１−６アルキルスルホニル（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    （ｐ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（該アルコキシは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    （ｑ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    （ｒ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    （ｓ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    （ｔ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    （ｕ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、および
    （ｖ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
    （ｗ）アミノスルホニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
    （ｘ）５員もしくは６員の環状アミノ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （ｙ）５員もしくは６員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （ｚ）ニトロ、および
    （ａａ）カルボキシルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （２）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）ヒドロキシ、
    （ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、フェニル、フェノキシ、アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルボキシルおよび５員もしくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）
    （ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、５員もしくは６員のヘテロアリール、アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
    （ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （ｆ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （ｇ）Ｃ２−６アルケニル（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    （ｈ）Ｃ２−６アルキニル（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    （ｉ）シアノ、
    （ｊ）ホルミル、
    （ｋ）Ｃ６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （ｌ）Ｃ６−１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （ｍ）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （ｎ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （ｏ）Ｃ１−６アルキルスルホニル（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    （ｐ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（該アルコキシは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    （ｑ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    （ｒ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    （ｓ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    （ｔ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    （ｕ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、および
    （ｖ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
    （ｗ）アミノスルホニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
    （ｘ）５員もしくは６員の環状アミノ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （ｙ）５員もしくは６員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （ｚ）ニトロ、および
    （ａａ）カルボキシルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
    （３）下記式（２）：
    Figure 0006896701
     （式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキルを表す）で表される基である、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  8. 環Ｑ２が、
    （１）フェニル（該基は、
    （ａ）シアノ、
    （ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子、またはヒドロキシで置換されていてもよい）、
    （ｃ）アミノ（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
    （ｄ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（該アルキルは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
    （ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
    （ｆ）フェノキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
    （ｇ）ハロゲン原子からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
    （２）ピリジル（該基は、
    （ａ）シアノ、
    （ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    （ｃ）アミノ（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、および
    （ｄ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（該アルキルは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  9. 環Ｑ２が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（該アルキルは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されたフェニルである、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  10. 環Ｑ２が、同種または異種の１〜３個のＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）で置換されたフェニルである、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  11. Ｒ１およびＲ２がいずれも水素原子である、請求項１〜請求項１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  12. 式（１ａ）：
    Figure 0006896701
     （式中、環Ｑ１ａは、トリフルオロフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルを表し；
    環Ｑ２ａは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（該アルキルは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されたフェニルを表し；
    Ｗ２ａ−Ｑ２ａは、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ２ａ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ２ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｑ２ａを表す；
    ただし、Ｎ−［１−（２−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミド、Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミド、およびＮ−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミドを除く）で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  13. Ｗ２ａ−Ｑ２ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ２ａである、請求項１２に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  14. Ｗ２ａ−Ｑ２ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ２ａである、請求項１２に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  15. 環Ｑ１ａがトリフルオロフェニルである、請求項１２〜請求項１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  16. 以下の化合物から選択される化合物、またはその製薬学的に許容される塩：
    ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド、
    （２Ｅ）−３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロプ−２−エナミド、
    （２Ｅ）−Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エナミド、
    （２Ｅ）−Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−［４−シアノ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］プロプ−２−エナミド、
    （２Ｅ）−３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロプ−２−エナミド、
    （２Ｅ）−３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−｛１［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロプ−２−エナミド、
    （２Ｅ）−Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］プロプ−２−エナミド、
    （２Ｅ）−３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロプ−２−エナミド、および
    （２Ｅ）−３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロプ−２−エナミド。
  17. ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド、またはその製薬学的に許容される塩。
  18. ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド ベシル酸塩。
  19. ３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド トシル酸塩。
  20. （２Ｅ）−３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロプ−２−エナミドまたはその製薬学的に許容される塩。
  21. 請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  22. 請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
  23. 腫瘍が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、骨髄腫、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、咽頭がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫、または軟部肉腫である、請求項２２に記載の抗腫瘍剤。
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