JP2008530179A - カンナビノイドｃｂ２受容体モジュレーターとしての１ｈ−イミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、カンナビノイドＣＢ_２受容体のモジュレーターである一群の１Ｈ−イミダゾール誘導体に、これらの化合物の製造方法に、該イミダゾール誘導体の合成に有用な新規中間体に、これらの中間体の製造方法に、有効成分としてこれらの１Ｈ−イミダゾール誘導体の１つもしくはそれ以上を含有する製薬学的組成物に、ならびにカンナビノイドＣＢ_２受容体が関与する疾患の処置のためのこれらの製薬学的組成物の使用に関する。これらの化合物は一般式（Ｉ）
【化１】

［式中、Ｒ_１〜Ｒ_４は明細書に示した意味を有する］
を有する。

Description

本発明は、カンナビノイドＣＢ_２受容体のモジュレーターである一群の１Ｈ−イミダゾール誘導体に、これらの化合物の製造方法に、該イミダゾール誘導体の合成に有用な新規中間体に関する。本発明はまた、有益な効果を与える薬剤の製造のための本明細書に開示する化合物の使用にも関する。有益な効果は本明細書に開示されるか、もしくは本明細書および当該技術分野における一般知識から当業者に明らかである。本発明はまた、疾患もしくは症状を処置するかもしくは防ぐための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。さらに特に、本発明は、本明細書に開示されるかもしくは本明細書および当該技術分野における一般知識から当業者に明らかである疾患もしくは症状の処置のための新規使用に関する。本発明の態様において、本明細書に開示される特定の化合物は、カンナビノイドＣＢ_２受容体が関与するかもしくはこれらの受容体の操作によって処置することができる疾患の処置において有用な薬剤の製造に使用される。

ＣＢ_１受容体モジュレーターとしての１Ｈ−イミダゾール誘導体は、特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４から既知である。（モルホリン−４−イル）アルキル−（１Ｈ）−イミダゾール誘導体は、全てそれらの（１Ｈ）−イミダゾール部分の４位でＬ−フェニルアラニン由来のカルボキサミド基を含有する３つの特定のイミダゾール（実施例６４、６５および６６）を開示する特許文献５においてＣＢ_２受容体モジュレーターとして請求されている。１−アリール−（１Ｈ）−イミダゾール誘導体は、ＣＮＳ活性化合物として特許文献６において請求されている。ＣＢ_２受容体選択的リガンドの分野における最近の進歩は、Ｋ．Ｈ．Ｒａｉｔｉｏ ｅｔ ａｌ．（非特許文献１）により概説されている。
ＷＯ０３／０２７０７６明細書 ＷＯ０３／０６３７８１明細書 ＷＯ０３／０４０１０７明細書 ＷＯ０３／００７８８７明細書 ＷＯ０１／５８８６９明細書 ＵＳ４，９５２，６９８明細書 Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１２，１２１７−１２３７

驚くべきことに、ＷＯ０１／５８８６９において例示された先行技術化合物と比較した場合に約１００倍高いＣＢ_２受容体親和性を有する化合物を包含する、ＣＢ_２受容体に結合する新規１Ｈ−イミダゾール誘導体が見出された。さらに、本発明内の化合物の多くは非常にＣＢ_２受容体サブタイプ選択的であり、これは、それらがＣＢ_１受容体によりＣＢ_２受容体にはるかに高い親和性で結合することを意味する。本発明内の化合物は、ＣＢ_２受容体アゴニスト、ＣＢ_２受容体部分アゴニスト、ＣＢ_２受容体アンタゴニストもしくはＣＢ_２受容体逆アゴニストのいずれかである。

本発明は、一般式（Ｉ）

［式中：
−Ｒ_１は水素もしくはハロゲン原子またはＣ_１〜３−アルキル基を表し、このＣ_１〜３−アルキル基は１〜３個のフルオロ原子またはヒドロキシもしくはアミノ基を含有することができ、あるいはＲ_１はＣ_２〜３−アルキニル基、Ｃ_２〜３−アルケニル基を表し、このＣ_２〜３−アルキニル基もしくはＣ_２〜３−アルケニル基は１〜３個のフルオロ原子を含有することができ、あるいはＲ_１はアセチル、シクロプロピル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルファニル、エチルスルファニル基、ホルミル基もしくはＣ_２〜４−ヘテロアルキル基を表し、
−Ｒ_２はメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、カルバモイル、フェニルおよびシアノよりなる群から選択される、同じであるかもしくは異なることができる１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｙで置換されることができるフェニル基を表し、あるいはＲ_２はヘテロアリール基を表し、このヘテロアリール基は１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができ、ここで、Ｙは上記に定義したとおりの意味を有し、ただし、Ｒ_２は６−メチル−２−ピリジル基ではなく、あるいは
Ｒ_２はモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式炭素環系を表し、あるいは
Ｒ_２はモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式複素環系を表し、この炭素環系もしくは複素環系は、メチル、エチル、アミノ、ヒドロキシもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいは
Ｒ_２は一般式ＣＨ_２−Ｒ_５の基を表し、ここで、Ｒ_５は上記に定義したとおりの１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｙで置換されるフェニル基を表し、あるいはＲ_５はヘテロアリール基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基を表し、このヘテロアリール基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基は１、２もしくは３個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_５はモノ不飽和もしくは完全飽和の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式４〜１０員炭素環系を表し、あるいはＲ_５はモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式複素環系を表し、この炭素環系もしくは複素環系は場合によりメチル、エチル、アミノ、ヒドロキシもしくはフルオロよりなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ_２はメチルスルホニルアミノアルキル基、メチルスルホニルアルキルもしくはアセトアミドアルキル基を表し、
−Ｒ_３は水素もしくはハロゲン原子またはホルミル、Ｃ_１〜６−アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６−アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６−アルキルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、ベンジルスルファニルもしくはシアノ基を表し、あるいはＲ_３はＣ_１〜８−アルキル基を表し、このＣ_１〜８−アルキル基はフルオロ、ヒドロキシもしくはアミノよりなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいはＲ_３はＣ_２〜６−アルキニル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_１〜６−アルカノイル、Ｃ_３〜８−シクロアルキル、Ｃ_５〜８−ヘテロシクロアルキルもしくはＣ_２〜６−ヘテロアルキル基を表し、これらの基は場合により１〜３個のメチル基、エチル、アミノもしくはヒドロキシ基でまたは１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、あるいはＲ_３は１〜５個の
置換基Ｙで置換されるフェニル基を表し、ここで、Ｙは上記に定義したとおりの意味を有し、あるいはＲ_３はヘテロアリール基を表し、このヘテロアリール基は１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができ、ここで、Ｙは上記に定義したとおりの意味を有し、あるいはＲ_３はベンジルもしくはヘテロアリールメチル基を表し、このベンジルもしくはヘテロアリールメチル基は１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができ、
−Ｒ_４はサブグループ（ｉ）もしくは（ｉｉ）

の一つを表し、ここで、Ｒ_６はＣ_４〜８分枝鎖状もしくは直鎖状アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、Ｃ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０ビシクロアルキル基、Ｃ_５〜１０−ビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０−ヘテロビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０トリシクロアルキル基、Ｃ_６〜１０−トリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０−ヘテロトリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基を表し、これらの基はメチル、ヒドロキシ、エチル、トリフルオロメチルもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいはＲ_６はフェニル、ベンジル、ナフチルもしくはフェネチル基を表し、これらの基は１〜３個の上記に定義したとおりの置換基Ｙでそれらの芳香環系上で置換されることができ、ただし、Ｒ_６は２−メチルフェニル基ではなく、あるいはＲ_６はピリジルもしくはチエニル基を表し、
−Ｒ_７は水素原子もしくはＣ_１〜６直鎖状アルキル基を表し、このＣ_１〜６直鎖状アルキル基は１〜３個のフルオロ原子で置換されることができ、またはＲ_７はイソプロピル基を表し、
−Ｒ_８はＣ_２〜６アルキル基を表し、この基はヒドロキシもしくはアミノ基でまたは１〜３個のフルオロ原子で置換され、あるいはＲ_８はＣ_７〜１０分枝鎖状アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、Ｃ_５〜８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０ビシクロアルキル基、Ｃ_５〜１０−ビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０−ヘテロビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０トリシクロアルキル基、Ｃ_６〜１０−トリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０−ヘテロトリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基を表し、これらの基はメチル、ヒドロキシ、エチル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいはＲ_８はフェニル基を表し、この基は１〜５個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換され、あるいはＲ_８はナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基を表し、このナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基は１〜３個の置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_８はフェニル−Ｃ_１〜３−アルキル基、ジフェニル−Ｃ_１〜３−アルキル基を表し、これらの基は１〜５個の置換基Ｙでそれらのフェニル環上で置換されることができ、ここで、Ｙは上記の意味を有し、あるいはＲ_８はベンジル基を表し、このベンジル基は１〜５個の置換基Ｙで置換され、あるいはＲ_８はヘテロアリール、ヘテロアリールメチル、ナフチルメチルもしくはヘテロアリールエチル基を表し、このヘテロアリール、ヘテロアリールメチル、ナフチルメチルもしくはヘテロアリールエチル基は１〜３個の置換基Ｙで置換されることができ、ここで、Ｙは上記の意味を有し、あるいはＲ_８はピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、アザビシクロ［３．３．０］オクタニル、
４−ヒドロキシピペリジニルもしくはピロリジニル基を表し、ただし、Ｒ_８は６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル基でも［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］メチル基でもなく、
あるいはＲ_７とＲ_８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、７〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の、非芳香族もしくは部分的に芳香族の、単環式、二環式もしくは三環式複素環式基を形成し、この飽和もしくは不飽和の、非芳香族もしくは部分的に芳香族の、単環式、二環式もしくは三環式複素環式基はＣ_１〜３アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、フェニル、トリフルオロメチルもしくはハロゲンよりなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、
あるいはＲ_７とＲ_８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜６個の環原子を有する、場合により別のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される）を含有していてもよい飽和単環式複素環式基を形成し、この複素環式基はＣ_１〜３アルキル、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、ベンジルもしくはフルオロよりなる群から選択される１〜５個の置換基で置換され、
ただし、Ｒ_７とＲ_８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、トリメチル置換されたアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル基を形成しない］
の化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、ならびに式（Ｉ）の該化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容しうる塩、水和物および溶媒和物に関する。

本発明は、式（Ｉ）を有する化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物ならびに個々の立体異性体に関する。

置換基の記述において、「アルキル」という略語は直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を意味する。例えば、Ｃ_１〜３−アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルを意味する。「ヘテロアリール」という略語は、キノリン−２−オン基を除いて、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリル（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｙｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノリル（ｃｈｉｎｏｌｙｌ）、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニルが包含されるがこれらに限定されるものではない、単環式もしくは縮合二環式ヘテロ芳香族基を意味する。「ハロゲン」という略語は、クロロ、フルオロ、ブロモもしくはヨードを意味する。「Ｃ_３〜８−シクロアルキル」という略語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチルを意味する。「Ｃ_５〜８ヘテロシクロアルキル」という略語は、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルが包含されるがこれらに限定されるものではない、（Ｎ、Ｏ、Ｓ）ヘテロ原子を含有する環をさす。「Ｃ_５〜１０ビシクロアルキル基」という略語は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニルもしくはビシクロ［３．１．１］ヘプタニル基が包含されるがこれらに限定されるものではない炭素二環式環系をさす。「Ｃ_６〜１０トリシクロアルキル基」という略語は、１−アダマンチル、ノルアダマンチルもしくは２−アダマンチル基のような炭素三環式環系をさす。「Ｃ_２〜４ヘテロアルキル」という略語は、メトキシメチル、ジメチルアミノメチルおよびエチルスルファニルメチルが包含されるがこれらに限定されるものではない、（Ｎ、Ｏ、Ｓ）ヘテロ原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ_２〜４−アルキル基をさす。

上記の化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内である。プロドラッグは、それ自体は不活性であるが１つもしくはそれ以上の活性代謝物に転化される治療薬である。プロドラッグは、親薬剤分子の実用性へのいくつかの障害を克服するために用いられる薬剤分子のバイオリバーシブル（ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ）誘導体である。これらの障害には、溶解性、透過性、安定性、プレシステミック（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ）代謝およびターゲッティングの限界が包含されるがこれらに限定されるものではない（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４，ＩＳＢＮ ０−８５１８６−４９４−５，Ｅｄ．：Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ，ｐ．２１５；Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４（３），２７７−２８０，２００４；Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｌｅｓｓｏｎｓ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ｍａｒｋｅｔｅｄ ａｎｄ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，２３９３−２４０４，２００４）。プロドラッグ、すなわち、任意の既知の経路によりヒトに投与した場合に式（Ｉ）を有する化合物に代謝される化合物は、本発明に属する。特に、これは第一級もしくは第二級アミノもしくはヒドロキシ基を有する化合物に関する。そのような化合物は、有機酸と反応させて例えばアミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミドもしくはエナミノン、しかしこれらに限定されるものではない、投与後に容易に除去される追加の基が存在する式（Ｉ）を有する化合物を生成せしめることができる。

上記の化合物のＮ−オキシドは、本発明の範囲内である。第三級アミンは、Ｎ−オキシド代謝物を生じさせることができるかもしくはできない。どの程度までＮ−酸化が起こるかは、微量からほぼ定量的転化まで様々である。Ｎ−オキシドはそれらの対応する第三級アミンより活性であるかもしくは活性が低い可能性がある。Ｎ−オキシドは化学的手段によりそれらの対応する第三級アミンに容易に還元されるが、人体内でこれは様々な程度に起こる。あるＮ−オキシドは、対応する第三級アミンへのほぼ定量的な還元的転化を受け、別の場合には、転化はほんの微量の反応であるかもしくは完全にないことさえある（Ｍ．Ｈ．Ｂｉｃｋｅｌ：“Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２１（４），３２５−３５５，１９６９）。

本発明は特に一般式（Ｉ）

［式中：
−Ｒ_１はハロゲン原子もしくはＣ_１〜３−アルキル基を表し、このＣ_１〜３−アルキル基は１〜３個のフルオロ原子またはヒドロキシもしくはアミノ基を含有することができ、あるいはＲ_１はＣ_２〜３−アルキニル基、Ｃ_２〜３−アルケニル基を表し、このＣ_２〜３−アルキニル基もしくはＣ_２〜３−アルケニル基は１〜３個のフルオロ原子を含有することができ、あるいはＲ_１はアセチル、シクロプロピル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルファニル、エチルスルファニル基、ホルミル基もしくはＣ_２〜４−ヘテロアルキル基を表し、そしてＲ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記に示したとおりの意味を有する］
の化合物に関する。

さらに特に、本発明は式（Ｉ）：

［式中：
−Ｒ_３は水素もしくはハロゲン原子またはホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルファニル、エチルスルファニルもしくはシアノ基を表し、あるいはＲ_３はＣ_１〜６−アルキル基を表し、このＣ_１〜６−アルキル基は１〜３個のフルオロ原子またはヒドロキシもしくはアミノ基を含有することができ、あるいはＲ_３はＣ_２〜６−アルキニル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_１〜６−アルカノイル、Ｃ_３〜８−シクロアルキル、Ｃ_５〜８−ヘテロシクロアルキルもしくはＣ_２〜６−ヘテロアルキル基を表し、これらの基は場合により１〜３個のメチル基、エチル、アミノもしくはヒドロキシ基でまたは１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、あるいはＲ_３は１〜５個の置換基Ｙで置換されるフェニル基を表し、ここで、Ｙは上記に定義したとおりの意味を有し、あるいはＲ_３はヘテロアリール基を表し、このヘテロアリール基は１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができ、ここで、Ｙは上記に定義したとおりの意味を有し、あるいはＲ_３はベンジルもしくはヘテロアリールメチル基を表し、このベンジルもしくはヘテロアリールメチル基は１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができ、
−Ｒ_４はサブグループ（ｉｉ）

を表し、ここで、
−Ｒ_７は水素原子またはＣ_１〜６直鎖状アルキル基もしくはイソプロピル基を表し、
−Ｒ_８はＣ_２〜６アルキル基を表し、この基はヒドロキシもしくはアミノ基でまたは１〜３個のフルオロ原子で置換され、あるいはＲ_８はＣ_７〜１０分枝鎖状アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、Ｃ_５〜８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０ビシクロアルキル基、Ｃ_５〜１０−ビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０−ヘテロビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０トリシクロアルキル基、Ｃ_６〜１０−トリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０−ヘテロトリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基を表し、これらの基はメチル、ヒドロキシ、エチル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいはＲ_８はフェニル基を表し、この基は上記に定義したとおりの１〜５個の置換基Ｙで置換され、あるいはＲ_８はナフチルまたは
１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基を表し、これらの基は１〜３個の置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_８はフェニル−Ｃ_１〜３−アルキル基、ジフェニル−Ｃ_１〜３−アルキル基を表し、これらの基は１〜５個の置換基Ｙでそれらのフェニル環上で置換されることができ、ここで、Ｙは上記の意味を有し、あるいはＲ_８はベンジル基を表し、このベンジル基は１〜５個の置換基Ｙで置換され、あるいはＲ_８はヘテロアリール、ヘテロアリールメチルもしくはヘテロアリールエチル基を表し、このヘテロアリール、ヘテロアリールメチルもしくはヘテロアリールエチル基は１〜３個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_８はピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、アザビシクロ［３．３．０］オクタニル、４−ヒドロキシピペリジニルもしくはピロリジニル基を表し、ただし、Ｒ_８は６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル基でも［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］メチル基でもなく、
あるいはＲ_７とＲ_８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、７〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の、非芳香族もしくは部分的に芳香族の、単環式、二環式もしくは三環式複素環式基を形成し、この複素環式基は１もしくは２個のＣ_１〜３アルキル基、ヒドロキシ基、フェニル基、トリメチルフルオロメチル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基またはハロゲン原子で置換されることができ、
あるいはＲ_７とＲ_８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜６個の環原子を有する、場合により別のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される）を含有していてもよい飽和単環式複素環式基を形成し、この複素環式基は１〜３個のＣ_１〜３アルキル基、ヒドロキシ基もしくは１〜２個のフルオロ原子で置換され、
ただし、Ｒ_７とＲ_８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、トリメチル置換されたアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル基を形成せず、
そしてＲ_１およびＲ_２は上記に示したとおりの意味を有する］
の化合物に関する。

またさらに特に、本発明は式（Ｉ）

［式中：
−Ｒ_１はハロゲン原子もしくはＣ_１〜３−アルキル基を表し、このＣ_１〜３−アルキル基は１〜３個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基を含有することができ、あるいはＲ_１はＣ_２〜３−アルキニル基、Ｃ_２〜３−アルケニル基、アセチル、シクロプロピル、シアノ、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、メチルスルファニルもしくはＣ_２〜４−ヘテロアルキル基を表し、
−Ｒ_２はメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、カルバモイル、フェニルおよびシアノよりなる群から選択される、同じであるかもしくは異なることができる、１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｙで置換されることができるフェニル基を表し、あるいはＲ_２は単環式ヘテロアリール基を表し、このヘテロアリール基は１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができ、ここで、Ｙは上記に定義したとおりの意味を有し、ただし、Ｒ_２は６−メチル−２−ピリジル基ではなく、あるいは
Ｒ_２はモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三
環式炭素環系を表し、あるいは
Ｒ_２はモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式複素環系を表し、この炭素環系もしくは複素環系は、メチル、エチル、アミノ、ヒドロキシもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいは
Ｒ_２は一般式ＣＨ_２−Ｒ_５の基を表し、ここで、Ｒ_５は１、２、３、４もしくは５個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換されるフェニル基を表し、あるいはＲ_５はヘテロアリール基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基を表し、このヘテロアリール基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基は１、２もしくは３個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_５はモノ不飽和もしくは完全飽和の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式４〜１０員炭素環系を表し、あるいはＲ_５はモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式複素環系を表し、この炭素環系もしくは複素環系は場合により１〜３個のメチル基、エチル、アミノもしくはヒドロキシ基でまたはフルオロ原子で置換されていてもよく、
−Ｒ_３は水素もしくはハロゲン原子またはメチルスルファニルもしくはシアノ基を表し、あるいはＲ_３はＣ_１〜６−アルキル基を表し、このＣ_１〜６−アルキル基は１〜３個のフルオロ原子またはヒドロキシもしくはアミノ基を含有することができ、あるいはＲ_３はＣ_２〜６−アルキニルもしくはＣ_２〜６−アルケニル基を表し、これらの基は場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、
−Ｒ_４はサブグループ（ｉｉ）

を表し、ここで、
−Ｒ_７は水素原子もしくはＣ_１〜３直鎖状アルキル基を表し、
−Ｒ_８はＣ_２〜６アルキル基を表し、この基はヒドロキシもしくはアミノ基でまたは１〜３個のフルオロ原子で置換され、あるいはＲ_８はＣ_７〜１０分枝鎖状アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、Ｃ_５〜８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０ビシクロアルキル基、Ｃ_５〜１０−ビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０−ヘテロビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０トリシクロアルキル基、Ｃ_６〜１０−トリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０−ヘテロトリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基を表し、これらの基はメチル、ヒドロキシ、エチル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいはＲ_８はフェニル基を表し、この基は１〜５個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換され、あるいはＲ_８はナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基を表し、これらの基は１〜３個の置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_８はフェニル−Ｃ_１〜３−アルキル基、ジフェニル−Ｃ_１〜３−アルキル基を表し、これらの基は１〜５個の置換基Ｙでそれらのフェニル環上で置換されることができ、ここで、Ｙは上記の意味を有し、あるいはＲ_８はベンジル基を表し、このベンジル基は１〜５個の置換基Ｙで置換され、あるいはＲ_８はヘテロアリール、ヘテロアリールメチルもしくはヘテロアリールエチル基を表し、このヘテロアリール、ヘテロアリールメチルもしくはヘテロアリールエチル基は１〜３個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_８はピペリジニル、
アゼパニル、モルホリニル、アザビシクロ［３．３．０］オクタニル、４−ヒドロキシピペリジニルもしくはピロリジニル基を表し、ただし、Ｒ_８は６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル基でも［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］メチル基でもない］
の化合物にも関する。

なおさらに特に、本発明は式（Ｉ）

［式中：
−Ｒ_１はハロゲン原子もしくはＣ_１〜３−アルキル基を表し、このＣ_１〜３−アルキル基は１〜３個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基を含有することができ、あるいはＲ_１はシアノもしくはメチルスルファニル基を表し、
−Ｒ_２はメチル、エチル、アミノ、ヒドロキシもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができるモノ不飽和もしくは完全飽和の５〜７員の単環式炭素環系を表し、あるいはＲ_２はメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、カルバモイル、フェニルおよびシアノよりなる群から選択される、同じであるかもしくは異なることができる、１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｙで置換されることができるフェニル基を表し、
−Ｒ_３は水素もしくはハロゲン原子またはメチルスルファニルもしくはシアノ基を表し、あるいはＲ_３はＣ_１〜６−アルキル基を表し、このＣ_１〜６−アルキル基は１〜３個のフルオロ原子またはヒドロキシもしくはアミノ基を含有することができ、
−Ｒ_４はサブグループ（ｉｉ）

を表し、ここで、
−Ｒ_７は水素原子もしくはメチル基を表し、
−Ｒ_８はＣ_２〜６アルキル基を表し、この基は１〜３個のフルオロ原子で置換され、あるいはＲ_８はＣ_７〜１０分枝鎖状アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、Ｃ_５〜８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０ビシクロアルキル基、Ｃ_５〜１０−ビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０−ヘテロビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０トリシクロアルキル基、Ｃ_６〜１０−トリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０−ヘテロトリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基を表し、これらの基はメチル、ヒドロキシ、エチル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいはＲ_８はフェニル基を表し、この基は１〜５個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換され、あるいはＲ_８はナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基を表し、これらの基は１〜３個の置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_８はフェニル−Ｃ_１〜３−アルキル基、ジフェニル−Ｃ_１〜３−アルキル基を表し、これらの基は１〜５個の置換基Ｙでそれらのフェニル環上で置換されることができ、ここで、Ｙは上記の意味を有し、あるいはＲ_８は置換されたベンジル基を表し、このベンジル基は１〜５個の置換基Ｙで置換され、あるいはＲ_８はヘテロアリール、ヘテロアリールメチルもしくはヘテロアリールエチル基を表し、このヘテロアリール、ヘテロアリールメチルもしくはヘテロアリールエチル基は１〜３個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換されることができ、ただし、Ｒ_８は６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル基でも［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］メチル基でもない］
の化合物に関する。

最も特に、本発明は式（Ｉ）

［式中：
−Ｒ_１はハロゲン原子もしくはＣ_１〜３−アルキル基を表し、このＣ_１〜３−アルキル基は１〜３個のフルオロ原子を含有することができ、あるいはＲ_１はシアノもしくはメチルスルファニル基を表し、
−Ｒ_２は飽和した６員の単環式炭素環を表し、あるいはＲ_２はメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、カルバモイル、フェニルおよびシアノよりなる群から選択される、同じであるかもしくは異なることができる、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができるフェニル基を表し、
−Ｒ_３は水素もしくはハロゲン原子またはメチルスルファニルもしくはシアノ基を表し、あるいはＲ_３はＣ_１〜４−アルキル基を表し、このＣ_１〜４−アルキル基は１〜３個のフルオロ原子を含有することができ、
−Ｒ_４はサブグループ（ｉｉ）

を表し、ここで、
−Ｒ_７は水素原子もしくはメチル基を表し、
−Ｒ_８はＣ_２〜６アルキル基を表し、この基は１〜３個のフルオロ原子で置換され、あるいはＲ_８はＣ_７〜１０分枝鎖状アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、Ｃ_５〜８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０ビシクロアルキル基、Ｃ_５〜１０
−ビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０−ヘテロビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０トリシクロアルキル基、Ｃ_６〜１０−トリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０−ヘテロトリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基を表し、これらの基はメチル、ヒドロキシ、エチル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいはＲ_８はフェニル基を表し、この基は１〜３個の置換基Ｙで置換され、ここで、Ｙは上記に定義したとおりの意味を有し、あるいはＲ_８はナフチル基を表し、この基は１〜３個の置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_８はフェニル−Ｃ_１〜２−アルキル基を表し、この基は１〜３個の置換基Ｙでフェニル環上で置換されることができ、ここで、Ｙは上記の意味を有し、あるいはＲ_８は置換されたベンジル基を表し、このベンジル基は１〜５個の置換基Ｙで置換される］
の化合物に関する。

最後に、本発明はまた特に、Ｒ_２が飽和した６員の単環式炭素環を表すか、あるいはＲ_２がメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、カルバモイル、フェニルおよびシアノよりなる群から選択される、同じであるかもしくは異なることができる、１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｙで置換されることができるフェニル基を表し、そして全ての他の記号が上記のとおりの意味を有する式（Ｉ）を有する化合物にも関する。

さらなる態様において、本発明は一般式（ＸＩＶ）

［式中：
−Ｒ_１はハロゲン原子もしくはＣ_１〜３−アルキル基を表し、このＣ_１〜３−アルキル基は１〜３個のフルオロ原子またはヒドロキシもしくはアミノ基を含有することができ、あるいはＲ_１はＣ_２〜３−アルキニル基、Ｃ_２〜３−アルケニル基を表し、このＣ_２〜３−アルキニル基もしくはＣ_２〜３−アルケニル基は１〜３個のフルオロ原子を含有することができ、あるいはＲ_１はアセチル、シクロプロピル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルファニル、エチルスルファニル基、ホルミル基もしくはＣ_２〜４−ヘテロアルキル基を表し、
−Ｒ_２はメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、カルバモイル、フェニルおよびシアノよりなる群から選択される、同じであるかもしくは異なることができる、１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｙで置換されることができるフェニル基を表し、あるいはＲ_２はヘテロアリール基を表し、このヘテロアリール基は１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができ、ここで、Ｙは上記に定義したとおりの意味を有し、ただし、Ｒ_２は６−メチル−２−ピリジル基ではなく、あるいは
Ｒ_２はモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三
環式炭素環系を表し、あるいは
Ｒ_２はモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式複素環系を表し、この炭素環系もしくは複素環系はメチル、エチル、アミノ、ヒドロキシもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいは
Ｒ_２は一般式ＣＨ_２−Ｒ_５の基を表し、ここで、Ｒ_５は１、２、３、４もしくは５個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換されるフェニル基を表し、あるいはＲ_５はヘテロアリール基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基を表し、このヘテロアリール基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基は、１、２もしくは３個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_５はモノ不飽和もしくは完全飽和の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式４〜１０員炭素環系を表し、あるいはＲ_５はモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式複素環系を表し、この炭素環系もしくは複素環系は場合によりメチル、エチル、アミノ、ヒドロキシもしくはフルオロよりなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ_２はメチルスルホニルアミノアルキル基、メチルスルホニルアルキルもしくはアセトアミドアルキル基を表し、
ただし、Ｒ_２はフェニル、４−メチルフェニルもしくは４−メトキシフェニル基を表さず、
−Ｒ_３は水素もしくはハロゲン原子またはホルミル、Ｃ_１〜６−アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６−アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６−アルキルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、ベンジルスルファニルもしくはシアノ基を表し、あるいはＲ_３はＣ_１〜８−アルキル基を表し、このＣ_１〜８−アルキル基はフルオロ、ヒドロキシもしくはアミノよりなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいはＲ_３はＣ_２〜６−アルキニル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_１〜６−アルカノイル、Ｃ_３〜８−シクロアルキル、Ｃ_５〜８−ヘテロシクロアルキルもしくはＣ_２〜６−ヘテロアルキル基を表し、これらの基は場合により１〜３個のメチル基、エチル、アミノもしくはヒドロキシ基でまたは１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、あるいはＲ_３は１〜５個の置換基Ｙで置換されるフェニル基を表し、ここで、Ｙは上記に定義したとおりの意味を有し、あるいはＲ_３はヘテロアリール基を表し、このヘテロアリール基は１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができ、ここで、Ｙは上記に定義したとおりの意味を有し、あるいはＲ_３はベンジルもしくはヘテロアリールメチル基を表し、このベンジルもしくはヘテロアリールメチル基は１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができ、
−Ｚはクロロ原子またはＣ_１〜３アルキル基、ヒドロキシ基、または−Ｏ−Ｎａ、−Ｏ−Ｋ、−Ｏ−Ｌｉもしくは−Ｏ−Ｃｓ基を表し、あるいはＺはＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミノ基を表す］
の化合物に関し、そのような化合物は、
−Ｒ_１がハロゲン原子もしくはＣ_１〜３−アルキル基を表し、このＣ_１〜３−アルキル基が１〜３個のフルオロ原子またはヒドロキシもしくはアミノ基を含有することができ、あるいはＲ_１がＣ_２〜３−アルキニル基、Ｃ_２〜３−アルケニル基を表し、このＣ_２〜３−アルキニル基もしくはＣ_２〜３−アルケニル基が１〜３個のフルオロ原子を含有することができ、あるいはＲ_１がアセチル、シクロプロピル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルファニル、エチルスルファニル基、ホルミル基もしくはＣ_２〜４−ヘテロアルキル基を表し、
−Ｒ_２がメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、カルバモイル、フェニルおよびシアノよりなる群から選択される、同じであるかもしくは異なることができる、１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｙで置換されることができるフェニル基を表し、あるいはＲ_２がヘテロアリール基を表し、このヘテロアリール基が１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができ、ここで、Ｙが上記に定義したとおりの意味を有し、ただし、Ｒ_２が６−メチル−２−ピリジル基ではなく、あるいは
Ｒ_２がモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式炭素環系を表し、あるいは
Ｒ_２がモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式複素環系を表し、この炭素環系もしくは複素環系がメチル、エチル、アミノ、ヒドロキシもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいは
Ｒ_２が一般式ＣＨ_２−Ｒ_５の基を表し、ここで、Ｒ_５が１、２、３、４もしくは５個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換されるフェニル基を表し、あるいはＲ_５がヘテロアリール基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基を表し、このヘテロアリール基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基が１、２もしくは３個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_５がモノ不飽和もしくは完全飽和の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式４〜１０員炭素環系を表し、あるいはＲ_５がモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式複素環系を表し、この炭素環系もしくは複素環系が場合によりメチル、エチル、アミノ、ヒドロキシもしくはフルオロよりなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ_２がメチルスルホニルアミノアルキル基、メチルスルホニルアルキルもしくはアセトアミドアルキル基を表し、
−Ｒ_３が水素もしくはハロゲン原子またはホルミル、Ｃ_１〜６−アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６−アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６−アルキルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、ベンジルスルファニルもしくはシアノ基を表し、あるいはＲ_３がＣ_１〜８−アルキル基を表し、このＣ_１〜８−アルキル基がフルオロ、ヒドロキシもしくはアミノよりなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいはＲ_３がＣ_２〜６−アルキニル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_１〜６−アルカノイル、Ｃ_３〜８−シクロアルキル、Ｃ_５〜８−ヘテロシクロアルキルもしくはＣ_２〜６−ヘテロアルキル基を表し、これらの基が場合により１〜３個のメチル基、エチル、アミノもしくはヒドロキシ基でまたは１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、あるいはＲ_３が１〜５個の置換基Ｙで置換されるフェニル基を表し、ここで、Ｙが上記に定義したとおりの意味を有し、あるいはＲ_３がヘテロアリール基を表し、このヘテロアリール基が１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができ、ここで、Ｙが上記に定義したとおりの意味を有し、あるいはＲ_３がベンジルもしくはヘテロアリールメチル基を表し、このベンジルもしくはヘテロアリールメチル基が１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができる
一般式（Ｉ）の化合物の合成において有用である。

合成の一般的態様
式（Ｉ）の化合物は、異なる方法論により製造することができる。特定の方法の選択は、使用する試薬と官能基との適合性、保護基、触媒、活性化およびカップリング試薬を使用する可能性、ならびに製造している最終化合物に存在する最終的な構造的特徴のような因子により決まる。

イミダゾール誘導体は、既知の方法に従って得ることができる。関連論文は下記のとおりである：
ａ）Ｇｏｍｅｚ−Ｓａｎｃｈｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９８７），２４，１７５７−１７６３
ｂ）Ｍａｔｓｕｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ（１９９１），１１，２８２１−２８２６
ｃ）Ｕｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９８８），２９，４６０７−４６１０
ｄ）Ｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４），３９，８０５−８１４
ｅ）Ｖａｎ Ｂｅｒｋｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（２００４），４５，７６５９−７６６２
ｆ）Ｈａｂｅｒｈａｕｅｒ ａｎｄ Ｒｏｍｉｎｇｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（２００２），４３，６３３５−６３３８
ｇ）Ｄｅｌｌ’Ｅｒｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９７），５３，２１２５−２１３６
ｈ）Ｌｉｐｓｈｕｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９２），３３，５８６５−５８６８
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１〜６に概説する方法に従って得ることができる。

一般式（ＩＩ）のニトロエナミン誘導体は、Ｇｏｍｅｚ−Ｓａｎｃｈｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９８７），２４，１７５７−１７６３により公開された方法に従って製造することができる。一般式（ＩＩ）のニトロエナミン誘導体を一般式 （ＩＩＩ）のオルト−エステルと反応させて一般式（ＩＶ）のイミダゾール誘導体を生成せしめることができる（スキーム１）。続いて、例えば水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＣｓＯＨを用いて、塩基性エステル加水分解により中間体イミダゾールカルボン酸アルカリ塩を生成せしめることができ、それを水性塩酸塩（ＨＣｌ）のような酸により酸性化して一般式（Ｖ）のイミダゾールカルボン酸誘導体を生成せしめることができる。一般式（ＩＶ）の化合物をＸが上記に定義したとおりのサブグループ（ｉｉ）を表す一般式（Ｉ）の化合物に一般式Ｒ_７Ｒ_８ＮＨのアミンでアミド化することができる。そのようなアミド化は、トリメチルアルミニウム（ＣＨ_３）_３Ａｌにより触媒されることができる。（アミドへのエステルのアルミニウムにより媒介される転化に関するさらなる情報は：Ｊ．Ｉ．Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｔｕｒｏｓ，Ｓ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８２），１２，９８９−９９３を参照）。一般式（Ｖ）のイミダゾールカルボン酸誘導体もしくはそれらの対応するアルカリ塩をＸが上記に定義したとおりのサブグループ（ｉｉ）を表す一般式（Ｉ）の化合物に一般式Ｒ_７Ｒ_８ＮＨのアミンと反応させることができる。この特定の反応は、好ましくは、活性エステルの形成、もしくは例えばＤＣＣ、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＴＢＴＵ、ＨＯＡｔ（Ｎ−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＢＯＰ、ＣＩＰ（２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロリン酸塩）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、ＰｙＡＯＰ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）などのようないわゆるカップリング試薬の存在下でのような活性化およびカップリング方法によって進行する。（活性化およびカップリング方法に関するさらなる情報は、ａ）Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ：Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４；ＩＳＢＮ：０−３８７−５７５０５−７；ｂ）Ｋ．Ａｋａｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９４），３５，３３１５−３３１８；ｃ）Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９７），３８，４８５３−４８５６）；ｄ）Ｃ．Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ ａｎｄ Ｖ．Ｆａｌｑｕｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００５），６１，１０８２７−１０８５２を参照）。

あるいはまた、一般式（Ｖ）を有する化合物もしくは対応するアルカリ塩を例えば塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）もしくは塩化オキサリルのようないわゆるハロゲン化剤と反応させることができる。この反応は対応する塩化カルボニル（酸塩化物）（Ｖａ）を生成せしめ、次にそれをＲ_７およびＲ_８が上記のとおりの意味を有する式Ｒ_７Ｒ_８ＮＨを有する化合物と反応させて、Ｘが上記に定義したとおりのサブグループ（ｉｉ）を表す一般式（Ｉ）の化合物を生成せしめることができる。そのような反応は、ピリジンもしくは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）により触媒されることができる。

一般式（Ｖ）を有する化合物をカップリング試薬の存在下でＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンと反応させて一般式（ＶＩ）の対応するＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを生成せしめ、そして次に一般式Ｒ_６−Ｌｉのリチウム試薬もしくはグリニャール試薬と反応させてＸが上記に定義したとおりのサブグループ（ｉ）を表す一般式（Ｉ）の化合物を生成せしめることができる。

あるいはまた、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物をＬがクロロ、ブロモ、ヨードもしくはメシルオキシのようないわゆる脱離基を表す一般式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることができる（スキーム２）。一般式（ＶＩＩ）を有する化合物はまた、メチルスルホニルアミノアルキルハロゲニドもしくはメチルスルホニルアルキルハロゲニドと反応させてメチルスルホニルアミノアルキル基もしくはメチルスルホニルアルキル基をイミダゾール核の１位に付加することもできる。そのような反応は、好ましくは、化合物（ＶＩＩ）の求核攻撃を促進するために水素化ナトリウムもしくは炭酸カリウムのような塩基の存在下で実施して、Ｒ_２が基−ＣＨ_２Ｒ_５を表しそしてＲ_５が上記の意味を有する式（ＩＶ）の化合物を生成せしめる。

あるいはまた、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物をＲ_２が場合により置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリール基、いわゆるスズキ試薬を表す一般式Ｒ_２−Ｂ（ＯＨ）_２の化合物と反応させて一般式（ＩＶ）の化合物を生成せしめることができる。一般式（ＩＶ）の化合物は、スキーム１に従って一般式（Ｉ）の化合物に転化することができる。そのような反応は、金属により触媒されることができる。

一般式（ＩＸ）を有する化合物を亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２）のような亜硝酸塩誘導体と反応させて一般式（Ｘ）の化合物を生成せしめることができる（スキーム３）。一般式（Ｘ）を有する化合物をエタノールのような不活性有機溶媒において、水素のような還元剤および炭素上Ｐｄ（Ｐｄ／Ｃ）などのような触媒の存在下で一般式（Ｒ_１ＣＯ）_２Ｏの無水物と反応させて一般式（ＸＩ）の化合物を生成せしめることができる。一般式（ＸＩ）を有する化合物をブチロニトリルのような不活性溶媒において一般式Ｒ_２ＮＨ_２のアミンと反応させて、一般式（ＩＶ）の化合物を生成せしめることができる。一般式（ＩＶ）の化合物は、スキーム１に従って一般式（Ｉ）の化合物に転化することができる。

あるいはまた、一般式（ＸＩ）の化合物は、一般式（ＸＩＩ）の化合物から２容器（ｔｗｏ−ｐｏｔ）反応において得ることができる。一般式（ＸＩＩ）の化合物をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯ−ｔ−Ｂｕ）のような強塩基で脱プロトン化し、そして次にＬがクロリドのような脱離基を表す一般式Ｒ_３ＣＯＬのアシル化化合物と反応させ、続いて塩酸などのような酸で処理することができる。得られる一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を一般式（Ｒ_１ＣＯ）_２Ｏの無水物と反応させて式（ＸＩ）の化合物を生成せしめることができる。

あるいはまた、一般式（Ｘ）を有する化合物を塩酸のような酸の存在下でエタノールのような不活性有機溶媒において、水素のような還元剤および炭素上Ｐｄ（Ｐｄ／Ｃ）などのような触媒と反応させて一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成せしめることができる。

Ｘがサブグループ（ｉｉ）を表しそしてイミダゾール部分の５位が水素原子を含有する一般式（Ｉ）を有する化合物をリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような強い非求核塩基で脱プロトン化し、続いてＬが脱離基を表す基Ｒ_３−Ｌで処理して、Ｘがサブグループ（ｉｉ）を表しそしてイミダゾール部分の５位が置換基Ｒ_３を含有する一般式（Ｉ）の化合物を生成せしめることができる（スキーム４）。

Ｒ_１およびＲ_３が水素を表しそしてＲ_９が上記の意味を有する一般式（ＩＶ）のイミダゾール誘導体をエステル加水分解によって、例えば水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＣｓＯＨを用いることにより転化して中間体イミダゾールカルボン酸アルカリ塩を生成せしめることができ、これらの塩を水性塩酸塩（ＨＣｌ）のような酸で酸性化して一般式（Ｖ）のイミダゾールカルボン酸誘導体を生成せしめることができる。一般式（Ｖ）のイミダゾールカルボン酸誘導体をアミド化してＲ_１およびＲ_３が水素を表しそしてＲ_２、Ｒ_７およびＲ_８が上記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物を生成せしめることができる。Ｒ_１およびＲ_３が水素を表しそしてＲ_２、Ｒ_７およびＲ_８が上記の意味を有する一般式（Ｉ）のこの化合物をリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）もしくはｎ−Ｂｕｌｉのような強い非求核塩基で脱プロトン化し、続いてＬがヨージド、ブロミドもしくはＳ−アルキルのような脱離基を表しそしてＥが−Ｓ−アルキル、第一級アルキル、クロロ、ブロモ、ヨードもしくはシアノが包含されるがこれらに限定されるものではない求電子基を表す基Ｅ−Ｌで処理して、Ｘがサブグループ（ｉｉ）を表しそしてイミダゾール部分の２／５位が、この反応に適用する基Ｅ−Ｌのタイプにより、置換基Ｅおよび／もしくは水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物を生成せしめることができる（スキーム５
）。基Ｅの定義はＲ_１およびＲ_３の定義の一部であり、そして上記に示したＲ_１およびＲ_３の定義を超えない。スキーム５における最後の反応段階で形成され得る化合物の混合物は、例えばクロマトグラフィー方法によりもしくは結晶化技術により、分離しそして精製することができる。

Ｒ_１およびＲ_３が水素を表しそしてＲ_２、Ｒ_７およびＲ_８が上記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物をジクロロメタンのような不活性有機溶媒においてＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）もしくは臭素（Ｂｒ_２）のようなハロゲン化剤と反応させて、Ｒ_３がＣｌもしくはＢｒを表しそしてＲ_１が水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物を生成せしめることができる。Ｒ_３がＣｌもしくはＢｒを表しそしてＲ_１が水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物をジクロロメタンのような不活性有機溶媒においてＮＣＳもしくはＢｒ_２のようなハロゲン化剤と反応させて、Ｒ_３がＣｌもしくはＢｒを表しそしてＲ_１がＣｌもしくはＢｒを表す一般式（Ｉ）の化合物を生成せしめることができる（スキーム６）。

求核試薬、求電子試薬および脱離基概念に関するさらに詳細な情報は：Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ：Ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２７５，５^ｔｈｅｄ．，（２００１）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５８５８９−０）を参照。有機合成における保護基の付加およびその後の除去に関するさらなる情報は：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ
Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に見出すことができる。

製薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野において周知である標準的な方法を用いて、例えば本発明の化合物を適当な酸、例えば塩酸のような無機酸と、もしくはフマル酸のような有機酸と混合することにより得ることができる。

製薬学的製剤
本発明の化合物は、液体もしくは固体担体物質のような補助剤を用いて通常の方法によって投与に適当な形態にすることができる。本発明の製薬学的組成物は、経腸的に、経口的に、非経口的に（筋肉内にもしくは静脈内に）、経直腸的にもしくは局所的に（ｌｏｃａｌｌｌｙ）（局所的に（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ））投与することができる。それらは、液剤、散剤、錠剤、カプセル剤（マイクロカプセルを包含する）、軟膏（クリームもしくはゲル）もしくは座薬の形態で投与することができる。そのような製剤のための適当な賦形剤は、製薬学的に慣例の液体もしくは固体充てん剤および増量剤、溶媒、乳化剤、潤滑剤、香料、着色剤および／もしくはバッファー物質である。挙げることができるよく使用される補助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖もしくは糖アルコール、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、魚肝油、ヒマワリ油、ラッカセイ油もしくはゴマ油のような動物油および植物油、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば滅菌水およびグリセロールのような一価もしくは多価アルコールである。

本発明の化合物は、一般に、これらの化合物、さらに特に本明細書に開示される特定の化合物の存在のために本発明の重要なそして新規の態様である製薬学的組成物として投与される。使用することができる製薬学的組成物のタイプには、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、座薬、懸濁剤、ならびに本明細書に開示されるかもしくは本明細書および当該技術分野における一般知識から当業者に明らかである他のタイプが包含されるがこれらに限定されるものではない。本発明の態様において、本発明の製薬学的組成物の成分の１つもしくはそれ以上を詰めた１つもしくはそれ以上の容器を含んでなる製薬学的パックもしくはキットが提供される。そのような容器（１つもしくは複数）に付随するのは、使用説明書、または製薬学的製品の製造、使用もしくは販売を規制する政府機関により指示される形態の通知のような様々な文書であることができ、この通知はヒトもしくは動物投与のための製造、使用もしくは販売の機関による承認を示す。

薬理学的方法
カンナビノイドＣＢ_２受容体神経伝達に関連するインビボおよびインビトロ薬理学的アッセイは、文献に記述されている。いくつかの例は下記のとおりである：
・Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １００，１０５２９−１０５３３
・Ｈａｎｕｓ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９６，１４２２８−１４２３３
・Ｚｈａｎｇ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １７，２７５０−２７５４．
・Ｋｌｅｉｎ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．７４，４８６−４９６
・Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００５），Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１５，８２８−８３８
・Ｉｗａｍｕｒａ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．（２００１），Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９６，４２０−４２５

カンナビノイド−ＣＢ_１受容体に対するインビトロ親和性
カンナビノイドＣＢ_１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、放射性リガンドとしての［^３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０とともにヒトカンナビノイドＣＢ_１受容体が安定にトランスフェクションされるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を用いて決定することができる。本発明の化合物を加えるもしくは加えない、［^３Ｈ］−リガンドと新たに調製した細胞膜調製物とのインキュベーションの後に、結合および遊離リガンドの分離をガラス繊維フィルター上で濾過により行う。フィルター上の放射活性を液体シンチレーション計数により測定する。

カンナビノイド−ＣＢ_２受容体に対するインビトロ親和性
カンナビノイドＣＢ_２受容体に対する本発明の化合物の親和性は、放射性リガンドとしての［^３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０とともにヒトカンナビノイドＣＢ_２受容体が安定にトランスフェクションされるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を用いて決定することができる。本発明の化合物を加えるもしくは加えない、［^３Ｈ］−リガンドと新たに調製した細胞膜調製物とのインキュベーションの後に、結合および遊離リガンドの分離をガラス繊維フィルター上で濾過により行う。フィルター上の放射活性を液体シンチレーション計数により測定する。

本発明の化合物は、それらのカンナビノイドＣＢ_２受容体調節活性のために、免疫系障害、炎症性疾患、アレルギー、疼痛、神経障害性疼痛、多発性硬化症、神経変性疾患、認知症、ジストニー、筋痙性、振せん、癲癇、外傷性脳損傷、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、脳虚血、脳卒中、頭蓋大脳外傷、脊髄損傷、神経炎症性疾患、脳幹神経変性、プラーク硬化症（ｐｌａｑｕｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、ウイルス性脳炎、脱髄関連疾患および他の神経学的疾患の処置におけるならびに癌、糖尿病、胃疾患、肺疾患、喘息および心臓血管疾患ならびにＣＢ_２受容体神経伝達が関与する他の疾患の処置における使用に適している。

本発明の化合物は、補助剤および／または液体もしくは固体担体物質を用いて通常の方法により投与に適当な形態にすることができる。

用量
カンナビノイドＣＢ_２受容体に対する本発明の化合物の親和性を上記のように決定した。式（Ｉ）の既定化合物について測定される結合親和性から、理論的最低有効用量を概算することができる。測定されるＫ_ｉ値の２倍に等しい化合物の濃度で、カンナビノイドＣＢ_２受容体の１００％が化合物により占められると思われる。その濃度を患者のｋｇ当たりの化合物のｍｇに転化することにより、理想的生物学的利用能を仮定して、理論的最低有効用量がもたらされる。薬物動態学的、薬力学的および他の考慮事項により、実際に投与する用量がより高いもしくはより低い値に改変され得る。便宜的に投与する投薬量は、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ患者体重である。

処置
「処置」という用語は、本明細書において用いる場合、哺乳類、好ましくはヒト症状もしくは疾患の任意の処置をさし、そして：（１）疾患にかかりやすい可能性があるがまだそれにかかっていると診断されていない患者において疾患もしくは症状が起こるのを防ぐこと、（２）疾患もしくは症状を抑制すること、すなわち、その進行を止めること、（３）疾患もしくは症状を軽減すること、すなわち、症状の退縮をもたらすこと、または（４）疾患により引き起こされる症状を軽減すること、すなわち、疾患の症状を止めることが包含される。

［実施例］

材料および方法
湿気に敏感な化合物もしくは条件を伴う全ての反応は、無水窒素雰囲気下で実施した。反応は、示した溶離剤でシリカ被覆プラスチックシート（Ｍｅｒｃｋプレコートシリカゲル６０ Ｆ２５４）上で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いることによりモニターした。スポットはＵＶ光（２５４ｎｍ）もしくはＩ_２により視覚化した。フラッシュクロマトグラフィーは、示した溶離剤およびＡｃｒｏｓシリカゲル（０．０３０〜０．０７５ｍｍ）を用いる精製をさす。石油エーテルは、石油エーテル４０〜６０を意味する。核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ ＮＭＲおよび^１３Ｃ ＮＭＲ）は、テトラメチルシランを内部標準として示した溶媒において決定した。化学シフトは、テトラメチルシランからダウンフィールドにｐｐｍ（δスケール）単位で示される。カップリング定数Ｊは、ヘルツ（Ｈｚ）単位で示される。ＮＭＲスペクトルにおけるピーク形状は、記号「ｑ」（カルテット）、「ｄｑ」（ダブルカルテット）、「ｔ」（トリプレット）、「ｄｔ」（ダブルトリプレット）、「ｄ」（ダブレット）、「ｄｄ」（ダブルダブレット）、「ｓ」（シングレット）、‘ｂｒ ｓ’（ブロードなシングレット）および「ｍ」（マルチプレット）で示される。融点は、Ｂｕｅｃｈｉ Ｂ−５４５融点装置上で記録するかもしくは示差走査熱量測定（ＤＳＣ）法により決定した。収率は、単離された純粋な生成物をさす。

分取ＬＣ／ＭＳ装置および方法
エレクトロスプレーを有するＳｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ ＥＸ質量分析計、
２ Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ８Ａ ＬＣポンプ、
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＶＰシステムコントローラー、
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ−１０Ａ ＶＰ ＵＶ計、
Ｇｉｌｓｏｎ ２１５インジェクター／コレクター、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）
：１５０ｘ２１．２ｘ５μ
溶離剤：Ａ ｐＨ＝３で１００％の水＋０．１％のギ酸
：Ｂ １００％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸
注入：２．５ｍｌ
スプリッター：０．２ｍｌ／分のメイクアップフローで１〜５０，０００（０．２５％ＨＣＯＯＨと一緒にされた（ｍｅｔ）２５％Ｈ_２Ｏ／７５％ＡＣＮ）
ＭＳ走査：１００〜９００ａｍｕから ステップ１ａｍｕ走査時間１秒
方法：流速および勾配プロフィール

特定の化合物の合成
以下にその合成を記述する特定の化合物は、さらに詳細に本発明をさらに説明するものとし、そしてそれ故に決して本発明の範囲を限定すると見なされない。本発明の他の態様は、本明細書の考慮事項および本明細書に開示される本発明の実施から当業者に明らかである。従って、本明細書および化合物は例としてのみ考えられるものとし、本発明の真の範囲および精神は請求項により示される。

化合物１の合成
部分Ａ：エタノール／水（９００ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））中の５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１３．８７５ｇ、０．０９０ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１３．１６ｇ、０．１０８ｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．８５ｇ、０．００４５ｍｏｌ）の磁気的に攪拌した混合物を１２等分し、そして８５℃で６０時間並行して反応させた。室温に冷却した後に、１２の部分を合わせ、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル４０〜６５＝１／１（ｖ／ｖ））により精製して５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（５．８８ｇ、２６％の収率）を生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）。

部分Ｂ：（−）−シス−ミルタニルアミン（ＣＡＳ ３８２３５−６８−６）（０．９５ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、そして（ＣＨ_３）
_３Ａｌ（２．９ｍｌのヘプタン中２Ｍ溶液、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で１０分間磁気的に攪拌し、そして５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１．１グラム、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を３５℃で１６時間攪拌し、ＮａＨＣＯ_３水溶液に注ぎ込み、３０分間攪拌し、そしてハイフロ（ｈｙｆｌｏ）上で濾過した。濾液をジクロロメタンで２回抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。次に、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル４０〜６５＝１／２（ｖ／ｖ））で精製してＮ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−ｒｅｌ−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、化合物１（１．０５グラム、６５％の収率）を生成せしめた。融点：８５〜８９℃。

同様にして、以下の化合物２〜７を製造した：

化合物２：融点：２１４〜２１９℃。

化合物３：融点：１６７〜１６９℃。

化合物４：Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（ＣＡＳ ３２５１１−３４−５）から。融点：２０９〜２１２℃。

化合物５：エンド−（１Ｒ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンから。融点：１４９〜１５２℃。

化合物６：融点：１９８〜２００℃。

化合物７：融点：２３２〜２３４℃。

化合物８の合成
部分Ａ：２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（４．８グラム、２１％の収率）を３−アニリノ−２−ニトロ−アクリル酸エチル（２３．６グラム、０．０１ｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（１５０ｍｌ）から記述されている方法（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９８７，２４，１７５７−１７６３において）に従って製造した。最初に形成される粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジエチルエーテル）Ｒｆ（ジエチルエーテル〜０．１５）により精製して純粋な２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを油として生成せしめた。

部分Ｂ：２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（２．２５グラム、０．０１２ｍｏｌ）をＡｌＭｅ_３（７．２ｍｌのヘキサン中２Ｍ溶液、０．０１４４ｍｏｌ）および１−アダマンタンアミン．ＨＣｌ（２．２５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）と反応させた（化合物１についての上記の方法と同様にして）。最初に形成される粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジエチルエーテル）により精製してＮ−アダマンチル−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２．２グラム、５５％の収率）を生成せしめた。融点：２０７〜２１０℃。

化合物９は、（−）−シス−ミルタニルアミン（ＣＡＳ ３８２３５−６８−６）から化合物６と同様にして製造した。融点：１２４〜１２７℃。

化合物１０：Ｎ−アダマンチル−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（０．３３グラム、０．００１ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２
５ｍｌ）に溶解した。得られる溶液を−７０℃でＮ_２下でリチウムジイソプロピルアミド（１．２５ｍｌのヘプタン／ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．００２５ｍｏｌのＬＤＡ）の溶液にゆっくりと加えた。無水ＴＨＦ中のヨウ化メチル（０．１４グラム、０．００１ｍｏｌ）の溶液を加え、そして得られる溶液を−７０℃で１時間攪拌した。溶液を室温に到達させ、そしてもう２時間攪拌し、そして次に水性酢酸でクエンチした。真空中で濃縮した後に、得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／石油エーテル（４０〜６０）＝３／１（ｖ／ｖ））により精製してそれぞれ化合物１０および化合物１１を生成せしめた。
融点 化合物１０：１８０〜１８３℃。

化合物１１：化合物１１は、化合物１、部分Ｂについての上記のワインレブアミド化方法に従って、２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９８７，２４，１７５７−１７６３における対応するメチルエステル３ｊを参照）をＡｌＭｅ_３および１−アダマンタン−アミン．ＨＣｌと反応させることによりさらに効率よく製造した。
融点：２０１〜２０４℃。

化合物１２の合成
部分Ａ：２，５−ジメチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルは、３−（３−メトキシフェニルアミノ）−３−メチル−２−ニトロ−アクリル酸エチルおよびオルト酢酸トリエチルから記述される方法（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９８７，２４，１７５７−１７６３において）と同様にして製造した。

部分Ｂ：２，５−ジメチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルをＡｌＭｅ_３および（−）−シス−ミルタニルアミン（ＣＡＳ ３８２３５−６８−６）でアミド化して（化合物１についての上記の方法と同様にして）（７０℃で１６時間攪拌する）化合物１２を生成せしめた。融点：１５３〜１５５℃。

化合物１３〜２０を同様にして製造した。

化合物２１の合成
部分Ａ：無水ＴＨＦ中の４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（１５．４２グラム、０．１００ｍｏｌ）の磁気的に攪拌した懸濁液に水素化ナトリウム（ＮａＨ）（４．８８ｇの６０％懸濁液、０．１２０ｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして得られる混合物を室温で３０分間攪拌した。臭化ベンジル（１３．８ｍｌ、０．１２０ｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして得られる混合物を１６時間反応させた。混合物に水を加えた。有機層を水層から分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして完全に濃縮して油を生成せしめた。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／酢酸エチル勾配）により精製して（２つの形成される位置異性体を分離するために）Ｎ−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１１．４グラム、４７％の収率）を生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４０（ｔ、Ｊ＝７、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．０３−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）。

部分Ｂ：Ｎ−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１．５グラム、０．００６１ｍｏｌ）を化合物１、部分Ｂについての記載の方法に従って１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中のアダマンチル−１−アミン．ＨＣｌ（１．７２ｇ、０．００９２ｍｏｌ）およびＡｌ（ＣＨ_３）_３（４．６ｍｌ．ヘキサン中２Ｍ、０．００９２ｍｏｌ）と７０℃で４０時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製して化合物２１（１．２４グラム、５８％）を生成せしめた。融点：１８２〜１８４℃。

化合物２２、２３および２３Ａを同様にして製造した：

化合物２２の合成
化合物２２は、９０℃で２０時間のＤＭＦにおける塩基としてＫ_２ＣＯ_３を用いる４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルと３−（メチルスルホニルアミノ）プロピルクロリドとのカップリングによって製造し、次に２つの形成される位置異性体をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））により分離し、その後に（−）−シス−ミルタニルアミンでＡｌ（ＣＨ_３）_３触媒によるアミド化を続けた。
化合物２２．融点：８４〜１０８℃。Ｒ_ｆ ０．３５（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４／１（ｖ／ｖ））。

化合物２３．（エンド−（１Ｒ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンから）融点：１４９〜１５６℃。Ｒ_ｆ ０．４（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４／１（ｖ／ｖ））。

化合物２３Ａの合成
化合物２３Ａは、６０℃で４０時間のＤＭＳＯにおける塩基としてＫＯＨを用いる４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルとメタンスルホン酸１−メチル−ピペリジン−２−イルメチルエステル．ＨＣｌとのカップリングによって製造し、続いて形成される位置異性体をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５（ｖ／ｖ））により分離し、続いて得られるエステルを対応するカルボン酸に転化し（水酸化リチウム／ＴＨＦ／水；６０℃で２０時間）、そして形成されるカルボン酸をジクロロメタン中ジイソプロピルエチルアミンの存在下でカップリング試薬としてＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）を用いて（−）−シス−ミルタニルアミンとカップリングした。粗化合物２３Ａをフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５（ｖ／ｖ））によりさらに精製し、続いて単離された遊離塩基を２塩酸塩に転化した。
化合物２３Ａ．融点：１４８〜１５３℃。

化合物２４の合成
部分Ａ：メタノール（２００ｍｌ）中のＮ−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（８．４グラム、０．０３４５ｍｏｌ）の磁気的に攪拌した溶液にＫＯＨ（７．３グラム、８５％のグレード、０．１１０ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、そして得られる混合物を８０℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、そして次に濃ＨＣｌ（９．２ｍｌ）を加えた。形成される沈殿物を濾過により集めてＮ−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（６．７７グラム、９１％の収率）を生成せしめた。融点：２９２℃（分解）。

部分Ｂ：無水アセトニトリル（３５ｍｌ）中のＮ−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（６．７７グラム、０．０３１ｍｏｌ）の磁気的に攪拌した溶液にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１７．２ｍｌ、０．０９９２ｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１４．０９８グラム、０．０３７２ｍｏｌ）およびメトキシ−メチルアミン（３．６３グラム、０．０３７２ｍｏｌ）を連続して加えた。得られる混合物を２０℃で１６時間反応させ、そして次に真空中で濃縮した。得られる残留物を酢酸エチルに溶解し、そして５％ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られる油性残留物（１８．４５グラム）をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／アセトン＝７／３（ｖ／ｖ））により精製してＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−メチル−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１０．７７グラム、８２％の収率）を生成せしめた。ＭＨ^＋＝２６０。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）。

部分Ｃ：１−ナフチルマグネシウムブロミド（４９ｍｌ、ＴＨＦ中０．２５Ｍ、０．００１２３ｍｏｌ）の磁気的に攪拌した溶液に無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−メチル−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２．６９グラム、０．０１０４ｍｏｌ）の溶液を加え、そして得られる溶液を１時間攪拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２１ｍｌ）においてクエンチし、そして次に酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られる粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ））、続いて別のフラッシュクロマトグラフィー精製（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ））により精製して純粋な化合物２４（１．３５グラム、６６％の収率）を油として生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．５８（ｓ、３Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．７８−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８４−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．９６（ｍ、１Ｈ）、８．１６−８．２２（ｍ、１Ｈ）。

化合物２５の合成
化合物２５を同様にして製造した（無水ジエチルエーテル中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドおよびｎ−ヘキシルリチウムから）。最初に単離された粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー精製（メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／石油エーテル＝１／３（ｖ／ｖ））により化合物２５（２４％の収率）を淡黄色の油として生成せしめた。

化合物２５．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８６−０．９４（ｍ、３Ｈ）、１．２５−１．４７（ｍ、６Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．０４−３．１１（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５９（ｍ、４Ｈ）。

化合物２６を同様にして製造した。

化合物２６；Ｒ_ｆ（メタノール／ジクロロメタン＝３／９７（ｖ／ｖ）、シリカゲル）＝０．６５．

化合物２７の合成
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＮ−（アダマント−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．６１グラム、０．００５ｍｏｌ）の磁気的に攪拌した溶液にジクロロメタン（５ｍｌ）中のＢｒ_２（０．５２ｍｌ、０．０１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られる混合物を室温で４時間反応させた。ジクロロメタンおよび５％ＮａＨＣＯ_３水溶液を反応混合物に加えた。分離した有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン＝１９／１（ｖ／ｖ））により精製した。次に、アセトニトリルから再結晶化させてＮ−（アダマント−１−イル）−５−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（０．５１グラム、２６％の収率）を生成せしめた。融点：２２９〜２３２℃。

同様にして、化合物２８は室温で４０時間塩素化剤としてＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）を用いて１７％の収率で製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン＝１９／１（ｖ／ｖ））。融点：２０９〜２１３℃。

化合物２９の合成
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＮ−（アダマント−１−イル）−５−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．６０グラム）の磁気的に攪拌した溶液にジクロロメタン（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）中のＢｒ_２（０．３０ｍｌ）の溶液を加えた。得られる混合物を室温で５０時間反応させた。ジクロロメタンおよび５％ＮａＨＣＯ_３水溶液を反応混合物に加えた。分離した有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製した。次にジエチルエーテル中で攪拌し、続いて濾過してＮ−（アダマント−１−イル）−２，５−ジブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（０．２９グラム）を生成せしめた。融点：２２８〜２３１℃。

同様にして、化合物３０は塩素化剤としてＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）を用いてＮ−（アダマント−１−イル）−５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートから３２％の収率で製造した。融点：１９３〜１９５℃。

化合物３１の合成
−７０℃でＮ_２下で無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−（アダマント−１−イル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２．０１グラム、０．００６ｍｏｌ）の磁気的に攪拌した懸濁液に−７０℃でＮ_２下でリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（９．０ｍｌのヘプタン／ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．０１８ｍｏｌのＬＤＡ）の溶液をゆっくりと加え、そして得られる溶液を１時間攪拌した。無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のシアン化パラ−トリルスルホニル（１．６３グラム、０．００９ｍｏｌ）の溶液を加え、そして得られる溶液を−７０℃で１時間攪拌した。溶液を室温に到達させ、そしてさらに１２時間攪拌し、そして次に水でクエンチした。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥さ、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン＝１９／１（ｖ／ｖ））により精製し、そして次にアセトニトリルから再結晶化させて化合物３１（０．２３グラム、１１％の収率）を生成せしめた。融点 化合物３０：２４６〜２４８℃。

同様にして、化合物３２はジメチルジスルフィド（ＣＨ_３ＳＳＣＨ_３）を用いてＮ−（アダマント−１−イル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートから３１％の収率で製造した。融点：１７２〜１７３℃。

同様にして、化合物３３は塩化パラ−トリルスルホニルを用いてＮ−（アダマント−１−イル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートから２８％の収率で製造した。融点：２１６〜２１８℃。

同様にして、化合物３３Ａは臭化パラ−トリルスルホニルを用いてＮ−（アダマント−１−イル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートから製造した。融点：２４２〜２４４℃。

同様にして、化合物３４はシアン化パラ−トリルスルホニルを用いてＮ−（アダマント−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートから７％の収
率で製造した。融点：２３７〜２３９℃。

同様にして、化合物３５はジメチルジスルフィド（ＣＨ_３ＳＳＣＨ_３）を用いてＮ−（アダマント−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートから１２％の収率で製造した。融点：１６６〜１６８℃。

概要：化合物３６〜１１４は全て、上記のスキーム３において概説する一般的方法に従って製造した。一般式（ＩＶ）の得られる化合物を一般構造（Ｖ）の対応するカルボン酸を介してＸがサブグループ（ｉｉ）を表す一般式（Ｉ）の化合物に転化した（上記のスキーム１を参照）。

化合物３６の合成
部分Ａ：ＮａＮＯ_２（１３．８グラム）を４℃で水（４８ｍｌ）に溶解した。温度を＜５℃に保ちながら、得られる溶液を３−オキソ−酪酸メチルエステル（１７．４グラム、０．１５ｍｏｌ）の磁気的に攪拌した溶液にゆっくりと加えた。混合物を２時間攪拌した後に水（１２０ｍｌ）を加え、そして得られる混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水および５％ＮａＨＣＯ_３水溶液で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして完全に濃縮して粗２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−酪酸メチルエステル（２４グラム）を無色の油として生成せしめ、それをさらに精製しなかった。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、９．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。

部分Ｂ：酢酸（２９３ｍｌ）、無水酢酸（１１０ｍｌ）およびＰｄ／Ｃ（４グラム）の磁気的に攪拌した混合物に溶解した粗２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−酪酸メチルエステル（２４グラム、〜０．１５ｍｏｌ）を１気圧Ｈ_２圧力で室温で２０時間水素化した。ハイフロ上での濾過の後に、酢酸および無水酢酸を真空中での濃縮により除いた。得られる粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５（ｖ／ｖ））により精製して２−アセチルアミノ−３−オキソ−酪酸メチルエステル（１６．７グラム、６０％の収率）を白色の固体として生成せしめた。Ｒ_ｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５（ｖ／ｖ））＝０．４。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ〜７、１Ｈ）、６．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。

部分Ｃ：ブチロニトリル中の２−アセチルアミノ−３−オキソ−酪酸メチルエステル（５グラム、２８．９ｍｍｏｌ）の磁気的に攪拌した溶液にアニリン（３．４２ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．８９ｍｌ）を加え、そして得られる混合物を還流で４５分間加熱した。ブチロニトリルを室温で真空中で除き、そして得られる残留物をジクロロメタンに溶解し、そして炭酸カリウム水溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／アセトン＝４／１（ｖ／ｖ））により精製して２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（３．０グラム、４６％の収率）を生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．５９（ｍ、３Ｈ）．

部分Ｄ：ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（８．０グラム、０．０３５ｍｏｌ）の磁気的に攪拌した溶液に水（１００ｍｌ）中のＬｉＯＨ（１．６８グラム）の溶液を加えた。得られる混合物を７０℃で１６時間加熱し、室温に到達させ、そして２モル当量の１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化した。形成される沈殿物を集めて粗２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（７．０グラム、９３％の収率）を生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、７．５６−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ、３Ｈ）。

部分Ｄ：アセトニトリル（３５ｍｌ）中の２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．６グラム、０．００２８ｍｏｌ）の磁気的に攪拌した溶液にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基）（１．２７グラム）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）（１．２７グラム）および（−）−シス−ミルタニルアミン（１．０５ｍｌ、０．００２８ｍｏｌ）を連続して加えた。得られる混合物を２０℃で１６時間反応させ、そして次に真空中で濃縮した。得られる残留物をジクロロメタンに溶解し、そして５％ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５（ｖ／ｖ））により精製してＮ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−レル−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−メチル］−２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物３６）（０．７０グラム、７２％の収率）を生成せしめた。Ｒ_ｆ（シリカゲル／ジクロロメタン／メタノール＝９５／５（ｖ／ｖ））〜０．６。

化合物３７〜４７を同様にして製造した：

化合物３７：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２６（ｔ、Ｊ＝７、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｑ、Ｊ＝７、２Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．６０（ｍ、６Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）。

化合物３８：融点：１７７〜１７９℃。

化合物３９：エンド−（１Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンから。融点：１３０〜１３２℃（ＤＳＣ）。

化合物４０：エンド−（１Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン−２−アミンから。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８９（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７、３Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、１．１７−１．２７（ｍ、５Ｈ）、１．４０−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．８１（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ〜１０および２、１Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｂｒ ｄ、Ｊ〜１０、１Ｈ）、７．４８−７．５７（ｍ、３Ｈ）。

化合物４１：融点：１１７．５〜１２０℃（ＤＳＣ）。

化合物４２：融点：１９３−１９６℃（ＤＳＣ）。

化合物４３：融点：１５７〜１５９℃（ＤＳＣ）。

化合物４４：融点：７６〜７９℃（ＤＳＣ）。

化合物４５：Ｒ−（＋）−フェネチルアミンから。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．５８−１．６１（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、５．２５−５．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．５４（ｍ、１１Ｈ）。

化合物４６：融点：１３９〜１４１℃（ＤＳＣ）。

化合物４７：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．１０（ｓ、９Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、７．００−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５５（ｍ、３Ｈ）、ＮＨピークは目に見えず、そしておそらくδ１．６０でＨ_２Ｏピークと同化している。

化合物４８の合成
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中の２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．６６グラム、０．００３０６ｍｏｌ）の磁気的に攪拌した溶液にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３．１ｍｌ）、ＣＩＰ（２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロリン酸塩）（２．５５グラム）および３−ヒドロキシアダマンタンアミン（０．６１２グラム、０．００３６６ｍｏｌ）を連続して加えた。得られる混合物を２０℃で１６時間反応させ、そして次に真空中で濃縮した。得られる残留物をジクロロメタンに溶解し、そして５％ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８／２（ｖ／ｖ））により精製してＮ−（３−ヒドロキシアダマント−１−イル）−２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（０．７５グラム、６７％の収率）を生成せしめた。Ｒ_ｆ（シリカゲル／ジクロロメタン／メタノール＝９８／２（ｖ／ｖ））〜０．６。融点：２１５〜２２０℃。

化合物４９〜８５を同様にして製造した：

化合物４９：融点：２４５〜２４７℃。

化合物５０：融点：２５１〜２５３℃。

化合物５１：（ラセミ化合物のエンド−２−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンから）：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．８５−１．６４（ｍ、
８Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０７−４．１６（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒ ｄ、Ｊ〜８、２Ｈ）、７．４０（ｂｒ ｄ、Ｊ〜７、１Ｈ）、７．５２−７．６１（ｍ、３Ｈ）。

化合物５２：（ノルアダマンチルアミンから）：融点：１４７〜１５０℃。

化合物５３：融点：１１１〜１１３℃。

化合物５４：融点：２０４〜２０７℃。

化合物５５：融点：１１５〜１１７℃。

化合物５６：融点：２０８〜２１０℃。

化合物５７：融点：２４３〜２４５℃。

化合物５８：融点：１７８〜１８１℃。

化合物５９：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝９および２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ〜５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
融点：１９８．５℃（ＤＳＣ）。

化合物６０：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７−８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．２７−８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）．
融点：２４１．５℃（ＤＳＣ）。

化合物６１：融点：１７１〜１７２℃。

化合物６２：融点：〜１１３℃。Ｒ_ｆ（ジエチルエーテル／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ）〜０．１５。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．６６−１．７８（ｍ、６Ｈ）、２．０８−２．１８（ｍ、９Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、４．５９（ｓ、３Ｈ）、７．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ、３Ｈ）。

化合物６３：融点：２２１〜２２３℃。

化合物６４：融点：１７０〜１７２℃。

化合物６５：融点：１６８〜１７０℃。

化合物６６：（エンド−（１Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンから）。融点：１０２〜１０７℃。

化合物６７：融点：１６６〜１６８℃。

化合物６８：融点：２０８−２１０℃。

化合物６９：融点：１５４−１５６℃。

化合物７０：（ラセミ化合物のエンド−２−アミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンから）。
融点：１６５〜１６７℃。

化合物７１：融点：６９〜７２℃。

化合物７２：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．６６−１．７８（ｍ、６Ｈ）、２．０８−２．１７（ｍ、９Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、６．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）．融点：１３０〜１３３℃。

化合物７３：（エンド−（１Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンから）。融点：１４６〜１４８℃。

化合物７４：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．６５−１．７８（ｍ、６Ｈ）、２．０８−２．１９（ｍ、１２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、６．９７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０３−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．４９（ｍ、１Ｈ）。

化合物７５：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、７．０７−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、９．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。

化合物７６：融点：２１７〜２１９℃。

化合物７７：融点：２１７〜２１８℃。この特定の化合物の合成において２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドをＣＩＰの代わりにカップリング試薬として最後の反応段階において使用した。

化合物７８：融点：１８６〜１８７℃。この特定の化合物の合成において２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドをＣＩＰの代わりにカップリング試薬として最後の反応段階において使用した。

化合物７９：融点：１２３〜１２５℃。

化合物８０：融点：２１４〜２１７℃。

化合物８１：融点：１４９〜１５０℃。

化合物８２：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．７５−０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．９７−１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．７８（ｍ、６Ｈ）、２．０８−２．１８（ｍ、９Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、６．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５６（ｍ、３Ｈ）。この特定の化合物の合成において２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドをＣＩＰの代わりにカップリング試薬として最後の反応段階において使用した。

化合物８３：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．７５−０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．９７−１．０２（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７、２Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７、１Ｈ）、７．４７−７．６８（ｍ、７Ｈ）。

化合物８４：融点：１３６〜１３７℃。

化合物８５：Ｒ_ｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９７／３（ｖ／ｖ））＝０．２。

化合物８６：融点：２４２〜２４４℃。ＭＨ^＋（遊離塩基）＝３６８。化合物８６は、化合物３６、部分Ｃについて上記に本明細書において記載のとおりの合成と同様にしてラセミ化合物のエキソ−２−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび２−アセチルアミノ−３−オキソ−酪酸メチルエステルから得られた。

化合物８７：融点：１８１〜１８３℃。ＭＨ^＋＝４１０。化合物８７は、化合物３６、部分Ｃについて上記に本明細書において記載のとおりの合成と同様にして（−）−シス−ミルタニルアミン（ＣＡＳ ３８２３５−６８−６）および２−アセチルアミノ−３−オキソ−酪酸メチルエステルから得られた。

化合物８８：Ｒ_ｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９７／３（ｖ／ｖ））＝０．２。この特定の化合物の合成において２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドをＣＩＰの代わりにカップリング試薬として最後の反応段階において使用した。

化合物８９の合成
部分Ａ：ＣＨＣｌ_３（４ｍｌ）中の２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．４グラム、１．８５ｍｍｏｌ）の磁気的に攪拌した懸濁液に塩化オキサリル（０．３４グラム、２．６８５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる混合物を５８℃で２時間反応させ、そして次に真空中で濃縮した。得られる残留物をジクロロメタンに溶解し、そして次にジイソプロピルエチルアミン（０．２８グラム、２．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２，３−ジクロロアニリン（０．３５グラム、２．１４６ｍｍｏｌ）の溶液を得られる混合物にゆっくりと加え、そして得られる混合物を室温で２時間反応させ、そして次に真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製してＮ−（２，３−ジクロロフェニル）−２，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（化合物８９）（０．２４グラム、３６％の収率）を生成せしめた。融点：１２７〜１２９℃。

化合物９０〜１１４を同様にして製造した：

化合物９０：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．５０−１．７８（ｍ、１２Ｈ）、１．８８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、４．１２−４．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．５７（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．８８分；ＭＨ^＋＝３２６。

化合物９１：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．６５−２．０７（ｍ、９Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５７（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．２２分；ＭＨ^＋＝３１４。

化合物９２：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．５６−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．７３−１．８７（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５６（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．１２分；ＭＨ^＋＝２９７。

化合物９３：Ｒ_ｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５（ｖ／ｖ））＝０．６５。

化合物９４：ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１．８８分；ＭＨ^＋＝３０７。

化合物９５：融点：１３４〜１３５℃。

化合物９６：融点：１１９〜１２１℃。

化合物９７：Ｒ_ｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９７／３（ｖ／ｖ））＝０．６。

化合物９８：融点：１２５〜１２７℃。

化合物９９：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．６０（ｄ、Ｊ＝７、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、５．３０（クインテット、Ｊ＝
７、１Ｈ）、７．１５−７．５４（ｍ、１１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．６０分；ＭＨ^＋＝３２０。

化合物１００：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ〜１５および６、２Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ〜１５および８、２Ｈ）、４．８８−４．９８（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２７（ｍ、６Ｈ）、７．３７（ｂｒ ｄ、Ｊ〜８、１Ｈ）、７．４８−７．５７（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．６３分；ＭＨ^＋＝３３２。

化合物１０１：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．１５−７．３８（ｍ、１２Ｈ）、７．４８−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．９２（ｂｒ ｄ、Ｊ〜８、１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ：保持時間：３．５９分；ＭＨ^＋＝３８２。

化合物１０２：ＬＣ／ＭＳ：保持時間：１．３０分；ＭＨ^＋＝３３８。

化合物１０３：ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．８１分；ＭＨ^＋＝３５６。

化合物１０４：ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．９８分；ＭＨ^＋＝３９６。

化合物１０５：ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．１７分；ＭＨ^＋＝３００。

化合物１０６：ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．０８分；ＭＨ^＋＝３４６。

化合物１０７：融点：１１７−１１８℃。

化合物１０８：融点：１２３−１２５℃。

化合物１０９：融点：１３０−１３２℃。

化合物１１０：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ〜６、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．９０−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ、３Ｈ）。

化合物１１１：Ｒ_ｆ（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５（ｖ／ｖ））＝０．６５。

化合物１１２：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、３．６６（ｑ、Ｊ〜７、２Ｈ）、７．１６−７．３４（ｍ、８Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間：３．１３分；ＭＨ^＋＝３２０。

化合物１１３：ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．６７分；ＭＨ^＋＝３５２。

化合物１１４：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９４−１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．３１（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．８７（ｍ、６Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、７．１６−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５７（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２．７６分；ＭＨ^＋＝３１２。

化合物１の製剤
経口（ｐ．ｏ．）投与用：ガラス管中の所望の量（０．５〜５ｍｇ）の固体化合物１に、いくらかのガラスビーズを加え、そして２分間ボルテックスすることにより固体を粉砕した。水中１％のメチルセルロースおよび２％（ｖ／ｖ）のポロキサマー１８８（Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ６８）の溶液１ｍｌの添加後に、１０分間ボルテックスすることにより化合物を懸濁した。数滴の水性ＮａＯＨ（０．１Ｎ）でｐＨを７に調整した。超音波浴を用いることにより懸濁液中の残留粒子をさらに懸濁した。

腹腔内（ｉ．ｐ．）投与用：ガラス管中の所望の量（０．５〜１５ｍｇ）の固体化合物１に、いくらかのガラスビーズを加え、そして２分間ボルテックスすることにより固体を粉砕した。水中１％のメチルセルロースおよび５％のマンニトールの溶液１ｍｌの添加後に、１０分間ボルテックスすることにより化合物を懸濁した。最後にｐＨを７に調整した。

薬理学的試験結果
上記に示したプロトコルに従って得られるカンナビノイド受容体親和性データを以下の表に示す。ＢＭＳ−１、ＢＭＳ−ＩＩおよびＢＭＳ−ＩＩＩは、ＷＯ０１／５８８６９（それぞれ、その中の実施例６４、６５および６６）における３つの例示されたイミダゾールである。これらの３つの特定のイミダゾール誘導体は全て、以下に示すようにそれらの（１Ｈ）−イミダゾール部分の４位にＬ−フェニルアラニン由来のカルボキサミド部分を含有する。我々の発明には、そのようなＬ−フェニルアラニン由来のカルボキサミド部分を欠くが、表１に示すデータから明らかになるようにＷＯ０１／５８８６９に例示される先行技術化合物と比較した場合に約１００倍高いＣＢ_２受容体親和性を有する新規１Ｈ−イミダゾール誘導体が包含される。

Claims (12)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中：
   −Ｒ_１は水素もしくはハロゲン原子またはＣ_１〜３−アルキル基を表し、このＣ_１〜３−アルキル基は１〜３個のフルオロ原子またはヒドロキシもしくはアミノ基を含有することができ、あるいはＲ_１はＣ_２〜３−アルキニル基、Ｃ_２〜３−アルケニル基を表し、このＣ_２〜３−アルキニル基もしくはＣ_２〜３−アルケニル基は１〜３個のフルオロ原子を含有することができ、あるいはＲ_１はアセチル、シクロプロピル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルファニル、エチルスルファニル基、ホルミル基もしくはＣ_２〜４−ヘテロアルキル基を表し、
   −Ｒ_２はメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、カルバモイル、フェニルおよびシアノよりなる群から選択される、同じであるかもしくは異なることができる１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｙで置換されることができるフェニル基を表し、あるいはＲ_２はヘテロアリール基を表し、このヘテロアリール基は１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができ、ここで、Ｙは上記に定義したとおりの意味を有し、ただし、Ｒ_２は６−メチル−２−ピリジル基ではなく、あるいは
   Ｒ_２はモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式炭素環系を表し、あるいは
   Ｒ_２はモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式複素環系を表し、この炭素環系もしくは複素環系はメチル、エチル、アミノ、ヒドロキシもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいは
   Ｒ_２は一般式ＣＨ_２−Ｒ_５の基を表し、ここで、Ｒ_５は上記に定義したとおりの１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｙで置換されるフェニル基を表し、あるいはＲ_５はヘテロアリール基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基を表し、このヘテロアリール基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基は１、２もしくは３個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_５はモノ不飽和もしくは完全飽和の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式４〜１０員炭素環系を表し、あるいはＲ_５はモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式複素環系を表し、この炭素環系もしくは複素環系は場合によりメチル、エチル、アミノ、ヒドロキシもしくはフルオロよりなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
   Ｒ_２はメチルスルホニルアミノアルキル基、メチルスルホニルアルキルもしくはアセトアミドアルキル基を表し、
   −Ｒ_３は水素もしくはハロゲン原子またはホルミル、Ｃ_１〜６−アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６−アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６−アルキルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、ベンジルスルファニルもしくはシアノ基を表し、あるいはＲ_３はＣ_１〜８−アルキル基を表し、このＣ_１〜８−アルキル基はフルオロ、ヒドロキシもしくはアミノよりなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいはＲ_３はＣ_２〜６−アルキニル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_１〜６−アルカノイル、Ｃ_３〜８−シクロアルキル、Ｃ_５〜８−ヘテロシクロアルキルもしくはＣ_２〜６−ヘテロアルキル基を
   表し、これらの基は場合により１〜３個のメチル基、エチル、アミノもしくはヒドロキシ基でまたは１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、あるいはＲ_３は１〜５個の置換基Ｙで置換されるフェニル基を表し、ここで、Ｙは上記に定義したとおりの意味を有し、あるいはＲ_３はヘテロアリール基を表し、このヘテロアリール基は１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができ、ここで、Ｙは上記に定義したとおりの意味を有し、あるいはＲ_３はベンジルもしくはヘテロアリールメチル基を表し、このベンジルもしくはヘテロアリールメチル基は１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができ、
   −Ｒ_４はサブグループ（ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ）（ｉ）もしくは（ｉｉ）
   

   

   の一つを表し、ここで、Ｒ_６はＣ_４〜８分枝鎖状もしくは直鎖状アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、Ｃ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０ビシクロアルキル基、Ｃ_５〜１０−ビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０−ヘテロビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０トリシクロアルキル基、Ｃ_６〜１０−トリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０−ヘテロトリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基を表し、これらの基はメチル、ヒドロキシ、エチル、トリフルオロメチルもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいはＲ_６はフェニル、ベンジル、ナフチルもしくはフェネチル基を表し、これらの基は１〜３個の上記に定義したとおりの置換基Ｙでそれらの芳香環系上で置換されることができ、ただし、Ｒ_６は２−メチルフェニル基ではなく、あるいはＲ_６はピリジルもしくはチエニル基を表し、
   −Ｒ_７は水素原子もしくはＣ_１〜６直鎖状アルキル基を表し、このＣ_１〜６直鎖状アルキル基は１〜３個のフルオロ原子で置換されることができ、またはＲ_７はイソプロピル基を表し、
   −Ｒ_８はＣ_２〜６アルキル基を表し、この基はヒドロキシもしくはアミノ基でまたは１〜３個のフルオロ原子で置換され、あるいはＲ_８はＣ_７〜１０分枝鎖状アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、Ｃ_５〜８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０ビシクロアルキル基、Ｃ_５〜１０−ビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０−ヘテロビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０トリシクロアルキル基、Ｃ_６〜１０−トリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０−ヘテロトリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基を表し、これらの基はメチル、ヒドロキシ、エチル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいはＲ_８はフェニル基を表し、この基は１〜５個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換され、あるいはＲ_８はナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基を表し、このナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基は１〜３個の置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_８はフェニル−Ｃ_１〜３−アルキル基、ジフェニル−Ｃ_１〜３−アルキル基を表し、これらの基は１〜５個の置換基Ｙでそれらのフェニル環上で置換されることができ、ここで、Ｙは上記の意味を有し、あるいはＲ_８はベンジル基を表し、このベンジル基は１〜５個の置換基Ｙで置換され、あるいはＲ_８はヘテロアリール、ヘテロアリールメチル、ナフチルメチルもしくはヘテロアリールエチル基を表し、このヘテロアリール、ヘテロアリールメチル、ナフチルメチルもしくはヘテロアリールエチル基は１〜３個の置換基Ｙで置換されることができ、ここで、Ｙは上記の意味を有し、あるいはＲ_８はピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、アザビシクロ［３．３．０］オクタニル、
   ４−ヒドロキシピペリジニルもしくはピロリジニル基を表し、ただし、Ｒ_８は６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル基でも［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］メチル基でもなく、
   あるいはＲ_７とＲ_８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって 、７〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の、非芳香族もしくは部分的に芳香族の、単環式、二環式もしくは三環式複素環式基を形成し、この飽和もしくは不飽和の、非芳香族もしくは部分的に芳香族の、単環式、二環式もしくは三環式複素環式基はＣ_１〜３アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、フェニル、トリフルオロメチルもしくはハロゲンよりなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、
   あるいはＲ_７とＲ_８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜６個の環原子を有する、場合により別のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される）を含有していてもよい飽和単環式複素環式基を形成し、この複素環式基はＣ_１〜３アルキル、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、ベンジルもしくはフルオロよりなる群から選択される１〜５個の置換基で置換され、
   ただし、Ｒ_７とＲ_８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、トリメチル置換されたアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル基を形成しない］
   の化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、ならびに式（Ｉ）の該化合物ならびにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容しうる塩、水和物および溶媒和物。
2. 一般式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   −Ｒ_１はハロゲン原子もしくはＣ_１〜３−アルキル基を表し、このＣ_１〜３−アルキル基は１〜３個のフルオロ原子またはヒドロキシもしくはアミノ基を含有することができ、あるいはＲ_１はＣ_２〜３−アルキニル基、Ｃ_２〜３−アルケニル基を表し、このＣ_２〜３−アルキニル基もしくはＣ_２〜３−アルケニル基は１〜３個のフルオロ原子を含有することができ、あるいはＲ_１はアセチル、シクロプロピル、シアノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルファニル、エチルスルファニル基、ホルミル基もしくはＣ_２〜４−ヘテロアルキル基を表し、そしてＲ_２、Ｒ_３およびＲ_４は請求項１において示したとおりの意味を有する］
   の請求項１に記載の化合物。
3. 一般式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   −Ｒ_３は水素もしくはハロゲン原子またはホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルファニル、エチルスルファニルもしくはシアノ基を表し、あるいはＲ_３はＣ_{１〜
   ６}−アルキル基を表し、このＣ_１〜６−アルキル基は１〜３個のフルオロ原子またはヒドロキシもしくはアミノ基を含有することができ、あるいはＲ_３はＣ_２〜６−アルキニル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_１〜６−アルカノイル、Ｃ_３〜８−シクロアルキル、Ｃ_５〜８−ヘテロシクロアルキルもしくはＣ_２〜６−ヘテロアルキル基を表し、これらの基は場合により１〜３個のメチル基、エチル、アミノもしくはヒドロキシ基でまたは１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、あるいはＲ_３は１〜５個の置換基Ｙで置換されるフェニル基を表し、ここで、Ｙは上記に定義したとおりの意味を有し、あるいはＲ_３はヘテロアリール基を表し、このヘテロアリール基は１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができ、ここで、Ｙは上記に定義したとおりの意味を有し、あるいはＲ_３はベンジルもしくはヘテロアリールメチル基を表し、このベンジルもしくはヘテロアリールメチル基は１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができ、
   Ｒ_４はサブグループ（ｉｉ）
   

   

   を表し、ここで、
   −Ｒ_７は水素原子またはＣ_１〜６直鎖状アルキル基もしくはイソプロピル基を表し、
   −Ｒ_８はＣ_２〜６アルキル基を表し、この基はヒドロキシもしくはアミノ基でまたは１〜３個のフルオロ原子で置換され、あるいはＲ_８はＣ_７〜１０分枝鎖状アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、Ｃ_５〜８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０ビシクロアルキル基、Ｃ_５〜１０−ビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０−ヘテロビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０トリシクロアルキル基、Ｃ_６〜１０−トリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０−ヘテロトリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基を表し、これらの基はメチル、ヒドロキシ、エチル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいはＲ_８はフェニル基を表し、この基は上記に定義したとおりの１〜５個の置換基Ｙで置換され、あるいはＲ_８はナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基を表し、これらの基は１〜３個の置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_８はフェニル−Ｃ_１〜３−アルキル基、ジフェニル−Ｃ_１〜３−アルキル基を表し、これらの基は１〜５個の置換基Ｙでそれらのフェニル環上で置換されることができ、ここで、Ｙは上記の意味を有し、あるいはＲ_８はベンジル基を表し、このベンジル基は１〜５個の置換基Ｙで置換され、あるいはＲ_８はヘテロアリール、ヘテロアリールメチルもしくはヘテロアリールエチル基を表し、このヘテロアリール、ヘテロアリールメチルもしくはヘテロアリールエチル基は１〜３個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_８はピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、アザビシクロ［３．３．０］オクタニル、４−ヒドロキシピペリジニルもしくはピロリジニル基を表し、ただし、Ｒ_８は６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル基でも［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］メチル基でもなく、
   あるいはＲ_７とＲ_８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、７〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の、非芳香族もしくは部分的に芳香族の、単環式、二環式もしくは三環式複素環式基を形成し、この複素環式基は１もしくは２個のＣ_１〜３アルキル基、ヒドロキシ基、フェニル基、トリメチルフルオロメチル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基もしくはハロゲン原子で置換されることができ、
   あるいはＲ_７とＲ_８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜６個の環原
   子を有する、場合により別のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される）を含有していてもよい飽和単環式複素環式基を形成し、この複素環式基は１〜３個のＣ_１〜３アルキル基、ヒドロキシ基もしくは１〜２個のフルオロ原子で置換され、
   ただし、Ｒ_７とＲ_８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、トリメチル置換されたアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル基を形成せず、
   そしてＲ_１およびＲ_２は請求項２において示したとおりの意味を有する］
   の請求項２に記載の化合物。
4. 一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中：
   −Ｒ_１はハロゲン原子もしくはＣ_１〜３−アルキル基を表し、このＣ_１〜３−アルキル基は１〜３個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基を含有することができ、あるいはＲ_１はＣ_２〜３−アルキニル基、Ｃ_２〜３−アルケニル基、アセチル、シクロプロピル、シアノ、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、メチルスルファニルもしくはＣ_２〜４−ヘテロアルキル基を表し、
   −Ｒ_２はメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、カルバモイル、フェニルおよびシアノよりなる群から選択される、同じであるかもしくは異なることができる、１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｙで置換されることができるフェニル基を表し、あるいはＲ_２は単環式ヘテロアリール基を表し、このヘテロアリール基は１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができ、ここで、Ｙは上記に定義したとおりの意味を有し、ただし、Ｒ_２は６−メチル−２−ピリジル基ではなく、あるいは
   Ｒ_２はモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式炭素環系を表し、あるいは
   Ｒ_２はモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式複素環系を表し、この炭素環系もしくは複素環系はメチル、エチル、アミノ、ヒドロキシもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいは
   Ｒ_２は一般式ＣＨ_２−Ｒ_５の基を表し、ここで、Ｒ_５は１、２、３、４もしくは５個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換されるフェニル基を表し、あるいはＲ_５はヘテロアリール基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基を表し、このヘテロアリール基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基は１、２もしくは３個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_５はモノ不飽和もしくは完全飽和の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式４〜１０員炭素環系を表し、あるいはＲ_５はモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式複素環系を表し、この炭素環系もしくは複素環系は場合により１〜３個のメチル基、エチル、アミノもしくはヒドロキシ基でまたはフルオロ原子で置換されていてもよく、
   −Ｒ_３は水素もしくはハロゲン原子またはメチルスルファニルもしくはシアノ基を表し、あるいはＲ_３はＣ_１〜６−アルキル基を表し、このＣ_１〜６−アルキル基は１〜３個のフルオロ原子またはヒドロキシもしくはアミノ基を含有することができ、あるいはＲ_３はＣ_２〜６−アルキニルもしくはＣ_２〜６−アルケニル基を表し、これらの基は場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、
   −Ｒ_４はサブグループ（ｉｉ）
   

   

   を表し、ここで、
   −Ｒ_７は水素原子もしくはＣ_１〜３直鎖状アルキル基を表し、
   −Ｒ_８はＣ_２〜６アルキル基を表し、この基はヒドロキシもしくはアミノ基でまたは１〜３個のフルオロ原子で置換され、あるいはＲ_８はＣ_７〜１０分枝鎖状アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、Ｃ_５〜８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０ビシクロアルキル基、Ｃ_５〜１０−ビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０−ヘテロビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０トリシクロアルキル基、Ｃ_６〜１０−トリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０−ヘテロトリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基を表し、これらの基はメチル、ヒドロキシ、エチル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいはＲ_８はフェニル基を表し、この基は１〜５個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換され、あるいはＲ_８はナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基を表し、これらの基は１〜３個の置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_８はフェニル−Ｃ_１〜３−アルキル基、ジフェニル−Ｃ_１〜３−アルキル基を表し、これらの基は１〜５個の置換基Ｙでそれらのフェニル環上で置換されることができ、ここで、Ｙは上記の意味を有し、あるいはＲ_８はベンジル基を表し、このベンジル基は１〜５個の置換基Ｙで置換され、あるいはＲ_８はヘテロアリール、ヘテロアリールメチルもしくはヘテロアリールエチル基を表し、このヘテロアリール、ヘテロアリールメチルもしくはヘテロアリールエチル基は１〜３個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_８はピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、アザビシクロ［３．３．０］オクタニル、４−ヒドロキシピペリジニルもしくはピロリジニル基を表し、ただし、Ｒ_８は６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル基でも［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］メチル基でもない］
   の請求項３に記載の化合物。
5. 一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中：
   −Ｒ_１はハロゲン原子もしくはＣ_１〜３−アルキル基を表し、このＣ_１〜３−アルキル基は１〜３個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基を含有することができ、あるいはＲ_１はシアノもしくはメチルスルファニル基を表し、
   −Ｒ_２はメチル、エチル、アミノ、ヒドロキシもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができるモノ不飽和もしくは完全飽和の５〜７員の単環式炭素環系を表し、あるいはＲ_２はメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、カルバモイル、フェニルおよびシアノよりなる群から選択される、
   同じであるかもしくは異なることができる、１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｙで置換されることができるフェニル基を表し、
   −Ｒ_３は水素もしくはハロゲン原子またはメチルスルファニルもしくはシアノ基を表し、あるいはＲ_３はＣ_１〜６−アルキル基を表し、このＣ_１〜６−アルキル基は１〜３個のフルオロ原子またはヒドロキシもしくはアミノ基を含有することができ、
   −Ｒ_４はサブグループ（ｉｉ）
   

   

   を表し、ここで、
   −Ｒ_７は水素原子もしくはメチル基を表し、
   −Ｒ_８はＣ_２〜６アルキル基を表し、この基は１〜３個のフルオロ原子で置換され、あるいはＲ_８はＣ_７〜１０分枝鎖状アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、Ｃ_５〜８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０ビシクロアルキル基、Ｃ_５〜１０−ビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０−ヘテロビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０トリシクロアルキル基、Ｃ_６〜１０−トリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０−ヘテロトリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基を表し、これらの基はメチル、ヒドロキシ、エチル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいはＲ_８はフェニル基を表し、この基は１〜５個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換され、あるいはＲ_８はナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基を表し、これらの基は１〜３個の置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_８はフェニル−Ｃ_１〜３−アルキル基、ジフェニル−Ｃ_１〜３−アルキル基を表し、これらの基は１〜５個の置換基Ｙでそれらのフェニル環上で置換されることができ、ここで、Ｙは上記の意味を有し、あるいはＲ_８は置換されたベンジル基を表し、このベンジル基は１〜５個の置換基Ｙで置換され、あるいはＲ_８はヘテロアリール、ヘテロアリールメチルもしくはヘテロアリールエチル基を表し、このヘテロアリール、ヘテロアリールメチルもしくはヘテロアリールエチル基は１〜３個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換されることができ、ただし、Ｒ_８は６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル基でも［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］メチル基でもない］
   の請求項４に記載の化合物。
6. 一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中：
   −Ｒ_１はハロゲン原子もしくはＣ_１〜３−アルキル基を表し、このＣ_１〜３−アルキル基は１〜３個のフルオロ原子を含有することができ、あるいはＲ_１はシアノもしくはメチルスルファニル基を表し、
   −Ｒ_２は飽和した６員の単環式炭素環を表し、あるいはＲ_２はメチル、エチル、プロピ
   ル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、カルバモイル、フェニルおよびシアノよりなる群から選択される、同じであるかもしくは異なることができる、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができるフェニル基を表し、
   −Ｒ_３は水素もしくはハロゲン原子またはメチルスルファニルもしくはシアノ基を表し、あるいはＲ_３はＣ_１〜４−アルキル基を表し、このＣ_１〜４−アルキル基は１〜３個のフルオロ原子を含有することができ、
   −Ｒ_４はサブグループ（ｉｉ）
   

   

   を表し、ここで、
   −Ｒ_７は水素原子もしくはメチル基を表し、
   −Ｒ_８はＣ_２〜６アルキル基を表し、この基は１〜３個のフルオロ原子で置換され、あるいはＲ_８はＣ_７〜１０分枝鎖状アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、Ｃ_５〜８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３〜８−シクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０ビシクロアルキル基、Ｃ_５〜１０−ビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_５〜１０−ヘテロビシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０トリシクロアルキル基、Ｃ_６〜１０−トリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基、Ｃ_６〜１０−ヘテロトリシクロアルキル−Ｃ_１〜２−アルキル基を表し、これらの基はメチル、ヒドロキシ、エチル、アミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいはＲ_８はフェニル基を表し、この基は１〜３個の置換基Ｙで置換され、ここで、Ｙは上記に定義したとおりの意味を有し、あるいはＲ_８はナフチル基を表し、この基は１〜３個の置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_８はフェニル−Ｃ_１〜２−アルキル基を表し、この基は１〜３個の置換基Ｙでフェニル環上で置換されることができ、ここで、Ｙは上記の意味を有し、あるいはＲ_８は置換されたベンジル基を表し、このベンジル基は１〜５個の置換基Ｙで置換される］
   の請求項５に記載の化合物。
7. 一般式（ＸＩＶ）
   

   

   ［式中：
   −Ｒ_１はハロゲン原子もしくはＣ_１〜３−アルキル基を表し、このＣ_１〜３−アルキル基は１〜３個のフルオロ原子またはヒドロキシもしくはアミノ基を含有することができ、あるいはＲ_１はＣ_２〜３−アルキニル基、Ｃ_２〜３−アルケニル基を表し、このＣ_２〜３−アルキニル基もしくはＣ_２〜３−アルケニル基は１〜３個のフルオロ原子を含有することができ、あるいはＲ_１はアセチル、シクロプロピル、シアノ、メチルスルホニル、エチル
   スルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルファニル、エチルスルファニル基、ホルミル基もしくはＣ_２〜４−ヘテロアルキル基を表し、
   −Ｒ_２はメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、カルバモイル、フェニルおよびシアノよりなる群から選択される、同じであるかもしくは異なることができる、１、２、３、４もしくは５個の置換基Ｙで置換されることができるフェニル基を表し、あるいはＲ_２はヘテロアリール基を表し、このヘテロアリール基は１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができ、ここで、Ｙは上記に定義したとおりの意味を有し、ただし、Ｒ_２は６−メチル−２−ピリジル基ではなく、あるいは
   Ｒ_２はモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式炭素環系を表し、あるいは
   Ｒ_２はモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式複素環系を表し、この炭素環系もしくは複素環系はメチル、エチル、アミノ、ヒドロキシもしくはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいは
   Ｒ_２は一般式ＣＨ_２−Ｒ_５の基を表し、ここで、Ｒ_５は１、２、３、４もしくは５個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換されるフェニル基を表し、あるいはＲ_５はヘテロアリール基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基を表し、このヘテロアリール基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもしくはインダニル基は１、２もしくは３個の上記に定義したとおりの置換基Ｙで置換されることができ、あるいはＲ_５はモノ不飽和もしくは完全飽和の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式４〜１０員炭素環系を表し、あるいはＲ_５はモノ不飽和もしくは完全飽和の４〜１０員の単環式、縮合二環式もしくは縮合三環式複素環系を表し、この炭素環系もしくは複素環系は場合によりメチル、エチル、アミノ、ヒドロキシもしくはフルオロよりなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
   Ｒ_２はメチルスルホニルアミノアルキル基、メチルスルホニルアルキルもしくはアセトアミドアルキル基を表し、
   ただし、Ｒ_２はフェニル、４−メチルフェニルもしくは４−メトキシフェニル基を表さず、
   −Ｒ_３は水素もしくはハロゲン原子またはホルミル、Ｃ_１〜６−アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６−アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６−アルキルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、ベンジルスルファニルもしくはシアノ基を表し、あるいはＲ_３はＣ_１〜８−アルキル基を表し、このＣ_１〜８−アルキル基はフルオロ、ヒドロキシもしくはアミノよりなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されることができ、あるいはＲ_３はＣ_２〜６−アルキニル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_１〜６−アルカノイル、Ｃ_３〜８−シクロアルキル、Ｃ_５〜８−ヘテロシクロアルキルもしくはＣ_２〜６−ヘテロアルキル基を表し、これらの基は場合により１〜３個のメチル基、エチル、アミノもしくはヒドロキシ基でまたは１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、あるいはＲ_３は１〜５個の置換基Ｙで置換されるフェニル基を表し、ここで、Ｙは上記に定義したとおりの意味を有し、あるいはＲ_３はヘテロアリール基を表し、このヘテロアリール基は１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができ、ここで、Ｙは上記に定義したとおりの意味を有し、あるいはＲ_３はベンジルもしくはヘテロアリールメチル基を表し、このベンジルもしくはヘテロアリールメチル基は１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されることができ、
   −Ｚはクロロ原子またはＣ_１-３アルキル基、ヒドロキシ基または−Ｏ−Ｎａ、−Ｏ−Ｋ、−Ｏ−Ｌｉもしくは−Ｏ−Ｃｓ基を表し、あるいはＺはＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミノ基を表す］
   の化合物であって、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は請求項２において示したとおりの意味を有する］の化合物の合成において有用である化合物。
8. 製薬学的に許容しうる担体および／もしくは少なくとも一つの製薬学的に許容しうる補助剤に加えて、有効成分として、請求項１〜６の一項の少なくとも一種の化合物もしくはその塩の薬理学的に活性な量を含んでなる製薬学的組成物。
9. 請求項１〜６の一項の化合物を投与に適当な形態にすることを特徴とする請求項８に記載の製薬学的組成物の製造方法。
10. 薬剤としての使用のための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物もしくはその塩。
11. カンナビノイドＣＢ_２受容体神経伝達が関与する疾患の処置用の製薬学的組成物の製造のための請求項１〜６に記載の化合物の使用。
12. カンナビノイドＣＢ_２受容体が関与するか、もしくはこれらの受容体の操作によって処置することができる該疾患が免疫系障害、炎症性疾患、ハンチントン病、多発性硬化症、アレルギー、癌および神経障害性疼痛を包含する疼痛であることを特徴とする請求項１１に記載の使用。