JP6894223B2

JP6894223B2 - Topical composition

Info

Publication number: JP6894223B2
Application number: JP2016235795A
Authority: JP
Inventors: 望廣瀬; 裕也林
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-10-13
Filing date: 2016-12-05
Publication date: 2021-06-30
Anticipated expiration: 2036-12-05
Also published as: JP2018062499A

Description

本発明は、皮膚への紫外線ダメージを予防又は改善するために有用な外用組成物に関する。 The present invention relates to an external composition useful for preventing or ameliorating UV damage to the skin.

紫外線は皮膚に様々な影響を及ぼすことが知られている。例えば、紫外線Ａ波（ＵＶＡ、３１５〜４００ｎｍ）は、波長が長いために肌の奥深くまで到達し、真皮内でコラーゲン変性等を引き起こし易い。また、紫外線の中でも波長が短い紫外線Ｂ波（ＵＶＢ、２８０〜３１５ｎｍ）は、エネルギーが強いため、肌表面の細胞に炎症を生じさせ易く、それが引き金となって色素沈着を生じさせ易いことが知られている。 Ultraviolet rays are known to have various effects on the skin. For example, ultraviolet A wave (UVA, 315-400 nm) reaches deep into the skin due to its long wavelength, and easily causes collagen denaturation and the like in the dermis. In addition, ultraviolet B waves (UVB, 280 to 315 nm), which have a short wavelength among ultraviolet rays, have strong energy and are likely to cause inflammation of cells on the skin surface, which may trigger pigmentation. Are known.

皮膚におけるシミ等の色素沈着は種々の原因で起こる。例えば、薬剤やアトピー性皮膚炎等のアレルギー反応による遅延型の色素沈着は、アレルギー反応から誘発されるＣＸＣケモカインの一種であるＧＲＯαによりメラノサイトが活性化されることにより引き起こされる。一方、紫外線（ＵＶＢ）を浴びた皮膚では、肌表面にある角化細胞が傷害を受けることで、角化細胞からプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）やインターロイキン−１α（ＩＬ−１α）等の炎症性サイトカインの産生が促進され、それによりメラノサイトにおけるメラニン産生が活性化され色素沈着が引き起こされることが知られている（非特許文献１、２）。 Pigmentation such as stains on the skin occurs due to various causes. For example, delayed pigmentation due to allergic reactions such as drugs and atopic dermatitis is caused by activation of melanocytes by GROα, which is a type of CXC chemokine induced by allergic reactions. On the other hand, in the skin exposed to ultraviolet rays (UVB), the keratinocytes on the surface of the skin are damaged, and the keratinocytes cause inflammation such as prostaglandin E2 (PGE2) and interleukin-1α (IL-1α). It is known that the production of sex cytokines is promoted, thereby activating the production of melanin in melanocytes and causing pigmentation (Non-Patent Documents 1 and 2).

従来、このような紫外線による皮膚への影響を最小限に抑えるために、紫外線吸収剤や紫外線散乱剤等を配合した日焼け止め剤等が汎用されている。しかし、こまめな塗り直しが適正に行われない等の不適切な使用で十分な効果が得られない場合もあり、紫外線を浴びてしまった際の皮膚におけるダメージを予防及び／又は改善する手段の開発が求められている。 Conventionally, in order to minimize the influence of such ultraviolet rays on the skin, sunscreens and the like containing an ultraviolet absorber, an ultraviolet scattering agent and the like have been widely used. However, in some cases, improper use such as improper repainting may not produce sufficient effects, and it is a means to prevent and / or improve damage to the skin when exposed to ultraviolet rays. Development is required.

ところで、ヒアルロン酸は、皮膚への保湿効果等を期待して、これまでにも多くの皮膚外用剤に使用されている。そして、ヒアルロン酸を肌の炎症発生抑制のために用いることも提案されている（特許文献１）。しかし、特許文献１は、ヒアルロン酸を食品として経口摂取した場合の効果を確認したものであり、そして紫外線曝露による皮膚におけるＰＧＥ２やＩＬ−１α等の炎症性サイトカインの産生に及ぼす影響については一切開示されていない。 By the way, hyaluronic acid has been used in many external preparations for skin in anticipation of a moisturizing effect on the skin. It has also been proposed to use hyaluronic acid for suppressing the occurrence of skin inflammation (Patent Document 1). However, Patent Document 1 confirms the effect of orally ingesting hyaluronic acid as a food, and discloses at all the effect of exposure to ultraviolet rays on the production of inflammatory cytokines such as PGE2 and IL-1α in the skin. It has not been.

特開２０１５−０１３８５２号公報Japanese Unexamined Patent Publication No. 2015-013852

正木仁、日本化粧品技術者会誌特集総説４７（３）、２０１３、１９７−２０１Hitoshi Masaki, Journal of the Japan Cosmetic Engineers Association, Special Review 47 (3), 2013, 197-201 楠田文等、ＦＵＪＩＦＩＬＭＲＥＳＥＡＲＣＨ＆ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ（Ｎｏ．５５−２０１０）、３３−３７Fumi Kusuda et al., FUJIFILM RESEARCH & DEVELOPMENT (No. 55-2010), 33-37

本発明は、上記従来技術に鑑みてなされたものであり、皮膚への紫外線ダメージを予防又は改善するために有用な外用組成物を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of the above prior art, and an object of the present invention is to provide an external composition useful for preventing or ameliorating ultraviolet damage to the skin.

本発明者等は、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、ヒアルロン酸、その誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として用いることにより、皮膚への紫外線ダメージを効果的に抑制できることを見出した。更に、本発明者等は検討を進め、特定の平均分子量を有するヒアルロン酸類を用いる場合に、トラネキサム酸、その誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を組み合わせて用いると、より一層効果的に紫外線ダメージ抑制効果を発揮することができることをも見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。 As a result of diligent studies to solve the above problems, the present inventors have used at least one selected from the group consisting of hyaluronic acid, its derivatives, and salts thereof as an active ingredient, thereby causing ultraviolet rays to the skin. We found that damage can be effectively suppressed. Furthermore, the present inventors have proceeded with studies, and when using hyaluronic acids having a specific average molecular weight, when at least one selected from the group consisting of tranexamic acid, its derivatives, and salts thereof is used in combination, It was also found that the effect of suppressing UV damage can be exerted even more effectively. The present invention has been completed by further making improvements based on such findings.

すなわち、本発明は下記に掲げる外用組成物を提供する。
［項１］ヒアルロン酸、その誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、皮膚への紫外線ダメージの予防又は改善のための外用組成物。
［項２］皮膚への紫外線ダメージの予防又は改善が、紫外線曝露による皮膚の炎症を予防又は改善することを含む、項１に記載の外用組成物。
［項３］紫外線が紫外線Ｂ波である、項１又は２に記載の外用組成物。
［項４］皮膚への紫外線ダメージの予防又は改善が、紫外線曝露による皮膚の炎症に起因するメラニン産生の誘発を予防又は改善することを含む、項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
［項５］皮膚への紫外線ダメージの予防又は改善が、紫外線曝露による表皮角化細胞におけるＰＧＥ２及びＩＬ−１αからなる群より選択される少なくとも１種の産生を抑制することによるものである、項１〜４のいずれかに記載の外用組成物。
［項６］ヒアルロン酸の平均分子量が０．１〜７００ｋＤａである、項１〜５のいずれかに記載の外用組成物。
［項７］更に、トラネキサム酸、その誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、項１〜６のいずれかに記載の外用組成物。
［項８］ヒアルロン酸、その誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種の成分の総量１重量部に対して、トラネキサム酸、その誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種の成分の総量が０．０５〜４０００重量部である、項７に記載の外用組成物。 That is, the present invention provides the following external composition.
[Item 1] An external composition for preventing or ameliorating ultraviolet damage to the skin, which contains at least one selected from the group consisting of hyaluronic acid, its derivatives, and salts thereof as an active ingredient.
[Item 2] The external composition according to Item 1, wherein prevention or improvement of ultraviolet damage to the skin prevents or ameliorates skin inflammation due to exposure to ultraviolet rays.
[Item 3] The external composition according to Item 1 or 2, wherein the ultraviolet rays are ultraviolet B waves.
[Item 4] The external composition according to any one of Items 1 to 3, wherein prevention or improvement of ultraviolet damage to the skin prevents or ameliorates induction of melanin production due to inflammation of the skin due to exposure to ultraviolet rays. ..
[Item 5] The prevention or improvement of UV damage to the skin is due to the suppression of the production of at least one selected from the group consisting of PGE2 and IL-1α in epidermal keratinized cells due to UV exposure. The external composition according to any one of 1 to 4.
[Item 6] The external composition according to any one of Items 1 to 5, wherein the average molecular weight of hyaluronic acid is 0.1 to 700 kDa.
[Item 7] The external composition according to any one of Items 1 to 6, further comprising at least one selected from the group consisting of tranexamic acid, a derivative thereof, and a salt thereof as an active ingredient.
[Item 8] Selected from the group consisting of tranexamic acid, its derivatives, and salts thereof with respect to 1 part by weight of the total amount of at least one component selected from the group consisting of hyaluronic acid, its derivatives, and salts thereof. Item 2. The external composition according to Item 7, wherein the total amount of at least one component to be added is 0.05 to 4000 parts by weight.

本発明の外用組成物によれば、皮膚への紫外線ダメージを効果的に予防及び／又は改善することができる。 According to the external composition of the present invention, UV damage to the skin can be effectively prevented and / or ameliorated.

図１は、試験例１のＰＧＥ２産生抑制試験の結果を示すグラフである。FIG. 1 is a graph showing the results of the PGE2 production suppression test of Test Example 1.

以下、本発明について詳細に説明する。なお、本明細書中で使用される用語は、特に他を言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられている点が理解されるべきである。 Hereinafter, the present invention will be described in detail. It should be understood that the terms used herein are used in the meaning commonly used in the art unless otherwise specified.

（１．外用組成物）
本発明の皮膚への紫外線ダメージの予防又は改善のための外用組成物は、ヒアルロン酸、その誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、ヒアルロン酸類ともいう）を有効成分として含有することを特徴とする。 (1. External composition)
The external composition for preventing or ameliorating ultraviolet damage to the skin of the present invention is effective at least one selected from the group consisting of hyaluronic acid, its derivatives, and salts thereof (hereinafter, also referred to as hyaluronic acids). It is characterized by being contained as an ingredient.

（Ａ）ヒアルロン酸、その誘導体、及びそれらの塩：
ヒアルロン酸は、酸性ムコ多糖類の一種であり、グルクロン酸とＮ−アセチルグルコサミンの二糖を構成単位として含む多糖類である。ヒアルロン酸は、鶏冠や、サメの皮、臍帯、眼球、皮膚、及び軟骨などの動物組織、ストレプトコッカス属微生物等のヒアルロン酸生産微生物、動物細胞もしくは植物細胞の培養物から抽出、回収することができる。また、市販品を購入することもできる。 (A) Hyaluronic acid, its derivatives, and salts thereof:
Hyaluronic acid is a kind of acidic mucopolysaccharide, and is a polysaccharide containing a disaccharide of glucuronic acid and N-acetylglucosamine as a constituent unit. Hyaluronic acid can be extracted and recovered from chicken crowns, animal tissues such as shark skin, umbilical cord, eyeball, skin, and cartilage, hyaluronic acid-producing microorganisms such as Streptococcus microorganisms, and cultures of animal cells or plant cells. .. You can also purchase a commercial product.

上記のよう動物組織や微生物等から抽出して得られるヒアルロン酸は一般に、平均分子量が約１０００ｋＤａ以上といわれ、極めて高分子であることが知られている。本発明には、このような高分子のヒアルロン酸を用いてもよいし、高分子ヒアルロン酸を分解して得られる低分子ヒアルロン酸を用いてもよい。低分子ヒアルロン酸は、高分子ヒアルロン酸を塩酸等の酸又はアルカリの存在下で加水分解する方法、ヒアルロニダーゼなどの酵素を用いて処理する方法、又は超音波や剪断によって物理的に切断する方法等によって得ることができる。また、低分子ヒアルロン酸は、市販品を購入して使用することもできる。本発明の外用組成物では、限定されないが、好ましくは低分子ヒアルロン酸が用いられる。 As described above, hyaluronic acid obtained by extracting from animal tissues, microorganisms, etc. is generally said to have an average molecular weight of about 1000 kDa or more, and is known to be extremely high molecular weight. In the present invention, such high molecular weight hyaluronic acid may be used, or low molecular weight hyaluronic acid obtained by decomposing high molecular weight hyaluronic acid may be used. Low-molecular-weight hyaluronic acid is a method of hydrolyzing high-molecular-weight hyaluronic acid in the presence of an acid such as hydrochloric acid or an alkali, a method of treating with an enzyme such as hyaluronidase, or a method of physically cutting by ultrasonic waves or shearing. Can be obtained by In addition, low-molecular-weight hyaluronic acid can be used by purchasing a commercially available product. In the external composition of the present invention, low molecular weight hyaluronic acid is preferably used, but not limited to.

本発明のヒアルロン酸の平均分子量は、本発明の効果を奏する限り、特に限定されず、例えば、約０．１〜１８００ｋＤａであり得る。より一層効果的に本発明の効果を奏することができるという観点から、本発明のヒアルロン酸の平均分子量は、好ましくは約０．１〜７００ｋＤａであり、より好ましくは約０．２〜６００ｋＤａであり、更に好ましくは約４〜５００ｋＤａであり、更により好ましくは約５〜４００ｋＤａであり、特に好ましくは約８〜３５０ｋＤａである。 The average molecular weight of the hyaluronic acid of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are exhibited, and may be, for example, about 0.1 to 1800 kDa. From the viewpoint that the effects of the present invention can be exerted even more effectively, the average molecular weight of the hyaluronic acid of the present invention is preferably about 0.1 to 700 kDa, more preferably about 0.2 to 600 kDa. It is even more preferably about 4 to 500 kDa, even more preferably about 5 to 400 kDa, and particularly preferably about 8 to 350 kDa.

本明細書において、平均分子量とは、重量平均分子量を意味する。重量平均分子量は、公知の測定方法により求めることができる。具体的には、サイズ排除クロマトグラフィーにより測定することができる。その条件は、（カラム：ＴＳＫｇｅｌＧＭＰＷＸＬ７．８ｍｍ×３０ｃｍ（東ソー（株）製）、カラム温度：４０℃付近の一定温度、検出器：示差屈折率計、移動相：０．２ｍｏｌ／ＬＮａＣｌ、流量：０．３ｍＬ／分、注入量：１００μＬ、標準物質：プルラン標準品（ＳＴＡＮＤＡＲＤＰ−８２、昭和電工（株）製））である。 As used herein, the average molecular weight means a weight average molecular weight. The weight average molecular weight can be determined by a known measuring method. Specifically, it can be measured by size exclusion chromatography. The conditions are (column: TSKgel GMPWXL 7.8 mm × 30 cm (manufactured by Showa Denko KK), column temperature: constant temperature around 40 ° C., detector: differential refractometer, mobile phase: 0.2 mol / L NaCl, Flow rate: 0.3 mL / min, injection volume: 100 μL, standard substance: Pulran standard product (STANDARD P-82, manufactured by Showa Denko KK).

ヒアルロン酸の誘導体としては、薬理学的に又は生理学的に許容される限り特に制限されず、例えば、水酸基がアセチル化されたアセチル化ヒアルロン酸、水酸基が硫酸化された硫酸化ヒアルロン酸、カチオン化されたカチオン化ヒアルロン酸、疎水化された加水分解ヒアルロン酸アルキル（Ｃ１２−１３）グリセリルなどを挙げることができる。好ましくは、アセチル化ヒアルロン酸が用いられる。 The derivative of hyaluronic acid is not particularly limited as long as it is pharmacologically or physiologically acceptable. For example, acetylated hyaluronic acid having an acetylated hydroxyl group, sulfated hyaluronic acid having a sulfated hydroxyl group, and cationization. Examples thereof include cationized hyaluronic acid, hydrolyzed alkyl hyaluronate (C12-13) glyceryl, and the like. Preferably, acetylated hyaluronic acid is used.

ヒアルロン酸又はその誘導体の塩もまた、薬理学的に又は生理学的に許容される限り特に制限されず、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属との塩などを挙げることができる。好ましくは、ヒアルロン酸又はその誘導体の塩として、ナトリウム塩、カリウム塩が用いられる。 The salt of hyaluronic acid or a derivative thereof is also not particularly limited as long as it is pharmacologically or physiologically acceptable, for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, aluminum and the like. Examples include salt with metal. Preferably, a sodium salt or a potassium salt is used as the salt of hyaluronic acid or a derivative thereof.

本発明の外用組成物において、ヒアルロン酸、その誘導体、及びそれらの塩は１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用することも好ましい。 In the external composition of the present invention, hyaluronic acid, a derivative thereof, and a salt thereof may be used alone or in combination of two or more.

本発明に用いるヒアルロン酸、その誘導体、及びそれらの塩は、市販のものを用いることができる。例えば、ヒアルロン酸としては、商品名「ヒアルロン酸ナトリウムＨＡ１２Ｎ」（資生堂株式会社）平均分子量１１００〜１６００ｋＤａ、商品名「ヒアルロン酸ＦＣＨ−１５０」（キッコーマンバイオケミファ株式会社）平均分子量１４００〜１８００ｋＤａ、商品名「バイオヒアルロン酸ナトリウムＳＺＥ］（資生堂株式会社）平均分子量１１００〜１６００ｋＤａ、商品名「ヒアルロン酸ＦＣＨ−１２０」（キッコーマンバイオケミファ株式会社）平均分子量１０００〜１４００ｋＤａ、商品名「ヒアルロンサンＨＡ−ＬＱ」（キユーピー株式会社）平均分子量６００〜１２００ｋＤａ、商品名「ヒアルロン酸ＦＣＨ−ＳＵ」（キッコーマンバイオケミファ株式会社）平均分子量５０〜１１０ｋＤａ、商品名「ヒアルロン酸（Ｌ）」（株式会社ＦＡＰジャパン）平均分子量５０ｋＤａ以下、商品名「ヒアロオリゴ」（キユーピー株式会社）平均分子量１０ｋＤａ以下、商品名「ヒアルロン酸（ＳＬ）」（株式会社ＦＡＰジャパン）平均分子量１０ｋＤａ以下等を挙げることができる。ヒアルロン酸の誘導体としては、商品名「アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム」（資生堂株式会社）平均分子量１０〜１００ｋＤａ、商品名「ヒアロベール」（キューピー株式会社）平均分子量５００〜８００ｋＤａ、商品名「ヒアロリペア」（キューピー株式会社）平均分子量１０ｋＤａ以下等の市販品が例示できる。本発明の外用組成物には、例えば、ナノ化ヒアルロン酸又は浸透型ヒアルロン酸等と呼ばれる平均分子量が特に小さいヒアルロン酸類を使用してもよい。 Commercially available hyaluronic acid, derivatives thereof, and salts thereof can be used in the present invention. For example, as hyaluronic acid, the product name "sodium hyaluronate HA12N" (Shiseido Co., Ltd.) has an average molecular weight of 1,100 to 1,600 kDa, and the product name "hyaluronic acid FCH-150" (Kikkoman Biochemifa Co., Ltd.) has an average molecular weight of 1,400 to 1800 kDa. "Sodium biohyaluronate SZE" (Shiseido Co., Ltd.) average molecular weight 1100 to 1600 kDa, trade name "hyaluronic acid FCH-120" (Kikkoman Biochemifa Co., Ltd.) average molecular weight 1000 to 1400 kDa, trade name "hyaluronic acid HA-LQ" (KYUPI) (Co., Ltd.) Average molecular weight 600-1200 kDa, trade name "Hyaluronic acid FCH-SU" (Kikkoman Biochemifa Co., Ltd.) Average molecular weight 50-110 kDa, trade name "Hyaluronic acid (L)" (FAP Japan Co., Ltd.) Average molecular weight 50 kDa or less , Product name "Hyaluronic acid" (KUP Co., Ltd.) with an average molecular weight of 10 kDa or less, and product name "Hyaluronic acid (SL)" (FAP Japan Co., Ltd.) with an average molecular weight of 10 kDa or less. As a derivative of hyaluronic acid, the trade name "acetylated sodium hyaluronate" (Shiseido Co., Ltd.) has an average molecular weight of 10 to 100 kDa, the trade name "Hyarobert" (Cupy Co., Ltd.) has an average molecular weight of 500 to 800 kDa, and the trade name "Hyaro Repair" (Cupy) (Co., Ltd.) Examples of commercially available products having an average molecular weight of 10 kDa or less can be exemplified. For the external composition of the present invention, for example, hyaluronic acids having a particularly small average molecular weight, such as nano-sized hyaluronic acid or osmotic hyaluronic acid, may be used.

本発明の外用組成物における、ヒアルロン酸類の含有量は、本発明の効果を奏する限り特に限定されないが、通常、組成物全体に対して０．０００１〜２重量％であり、０．０００５〜１重量％であることが好ましく、０．００１〜０．５重量％であることがより好ましい。 The content of hyaluronic acids in the external composition of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are exhibited, but is usually 0.0001 to 2% by weight, 0.0005 to 1% by weight, based on the entire composition. It is preferably 0.001 to 0.5% by weight, more preferably 0.001 to 0.5% by weight.

（Ｂ）トラネキサム酸、その誘導体、及びそれらの塩：
本発明の外用組成物には、上記ヒアルロン酸類に加えて、トラネキサム酸、その誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、トラネキサム酸類ともいう）を更なる有効成分として配合してもよい。とりわけ、ヒアルロン酸の平均分子量が３５０ｋＤａ以下である低分子ヒアルロン酸類を用いる場合には、トラネキサム酸類を組み合わせて用いることで両成分の作用が相俟って、より一層高い皮膚への紫外線ダメージ抑制効果が得られることが分かっている。 (B) Tranexamic acid, its derivatives, and salts thereof:
In the external composition of the present invention, in addition to the above hyaluronic acids, at least one selected from the group consisting of tranexamic acid, its derivatives, and salts thereof (hereinafter, also referred to as tranexamic acids) is further used as an active ingredient. It may be blended. In particular, when low-molecular-weight hyaluronic acids having an average molecular weight of hyaluronic acid of 350 kDa or less are used, the combined use of tranexamic acids combines the actions of both components to further enhance the effect of suppressing UV damage to the skin. Is known to be obtained.

トラネキサム酸は、ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸とも称される化合物であり、公知の方法により合成してもよく、市販品として入手することもできる。 Tranexamic acid is a compound also called trans-4- (aminomethyl) cyclohexane-1-carboxylic acid, which may be synthesized by a known method or can be obtained as a commercially available product.

トラネキサム酸の誘導体としては、薬理学的に又は生理学的に許容される限り特に制限されず、例えば、トラネキサム酸セチル等のトラネキサム酸エステル誘導体；トラネキサム酸メチルアミド、トラネキサム酸エチルアミド等のトラネキサム酸アミド誘導体等を例示することができる。これらのトラネキサム酸の誘導体は、公知の方法により合成してもよく、市販品として入手することもできる。 The derivative of tranexamic acid is not particularly limited as long as it is pharmacologically or physiologically acceptable. For example, a tranexamic acid ester derivative such as cetyl tranexamic acid; a tranexamic acid amide derivative such as methyl tranexamic acid or ethyl amide tranexamic acid, etc. Can be exemplified. These tranexamic acid derivatives may be synthesized by a known method or can be obtained as a commercially available product.

トラネキサム酸又はその誘導体の塩もまた、薬理学的に又は生理学的に許容される限り特に制限されず、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属との塩；亜鉛塩；鉄塩；アンモニウム塩；アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどのアミンとの塩；塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩などの無機酸との塩；酢酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸との塩などを挙げることができる。好ましくは、トラネキサム酸又はその誘導体の塩として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、塩酸塩が用いられる。 The salt of tranexamic acid or a derivative thereof is also not particularly limited as long as it is pharmacologically or physiologically acceptable, for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, aluminum and the like. Salts with metals; zinc salts; iron salts; ammonium salts; salts with basic amino acids such as arginine, lysine, histidine, ornithine; salts with amines such as monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine; hydrochlorides, sulfates Salts with inorganic acids such as salts, nitrates, hydrobromates, phosphates; salts with organic acids such as acetates, butyrates, fumarates, maleates and the like can be mentioned. Preferably, a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt, a magnesium salt, or a hydrochloride salt is used as the salt of tranexamic acid or a derivative thereof.

本発明の外用組成物にトラネキサム酸類を配合する場合、トラネキサム酸、その誘導体、及びそれらの塩から選択される１種を使用してもよいし、２種以上のトラネキサム酸類を組み合わせて使用してもよい。 When tranexamic acids are blended in the external composition of the present invention, one selected from tranexamic acid, its derivatives, and salts thereof may be used, or two or more kinds of tranexamic acids may be used in combination. May be good.

本発明の外用組成物にトラネキサム酸類を配合する場合、その含有量は本発明の効果を奏する限り特に限定されないが、通常、組成物全体に対して０．００１〜４重量％であり、０．０５〜３．５重量％であることが好ましく、０．１〜３重量％であることがより好ましい。 When tranexamic acids are blended in the external composition of the present invention, the content thereof is not particularly limited as long as the effects of the present invention are exhibited, but is usually 0.001 to 4% by weight based on the entire composition. It is preferably 05 to 3.5% by weight, more preferably 0.1 to 3% by weight.

また、本発明の外用組成物にトラネキサム酸類を配合する場合、ヒアルロン酸類に対する配合比率も特に限定されず、例えば、ヒアルロン酸類の総量１重量部に対して、トラネキサム酸類の総量が０．０５〜４０００重量部、好ましくは０．１〜３５００重量部、より好ましくは０．２〜３０００重量部とすることができる。より一層高い皮膚への紫外線ダメージ抑制効果を得ることができるという観点から、なかでも、ヒアルロン酸類の総量１重量部に対して、トラネキサム酸類の総量が７重量部〜４０００重量部であることが好ましく、８〜３５００重量部であることがより好ましく、１０〜３０００重量部であることが特に好ましい。 When tranexamic acids are blended in the external composition of the present invention, the blending ratio with respect to hyaluronic acids is not particularly limited. For example, the total amount of tranexamic acids is 0.05 to 4000 with respect to 1 part by weight of the total amount of hyaluronic acids. It can be parts by weight, preferably 0.1 to 3500 parts by weight, more preferably 0.2 to 3000 parts by weight. From the viewpoint of obtaining a higher effect of suppressing UV damage to the skin, it is preferable that the total amount of tranexamic acid is 7 parts by weight to 4000 parts by weight with respect to 1 part by weight of the total amount of hyaluronic acid. , 8 to 3500 parts by weight, and particularly preferably 10 to 3000 parts by weight.

本発明の外用組成物は更に、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の有効成分を含むことができる。有効成分の具体例としては、例えば、ビタミン類（具体的には、アスコルビン酸又はその誘導体（例えば、リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム等）等のビタミンＣ類；トコフェロール又はその誘導体（例えば、酢酸トコフェロール）等のビタミンＥ類）、保湿成分、抗炎症成分、抗菌成分、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、細胞賦活化成分、老化防止成分、血行促進成分、角質軟化成分、美白成分、収斂成分、紫外線防御成分（紫外線吸収剤、紫外線散乱剤）などが挙げられる。なかでも、本発明の外用組成物は、ビタミン類を含有することが好ましく、ビタミンＣ類及びビタミンＥ類を含有することが好ましい。これらの他の有効成分は１種単独で、または２種以上を任意に組み合わせて配合することができる。 The external composition of the present invention may further contain other active ingredients as long as the effects of the present invention are not impaired. Specific examples of the active ingredient include vitamin Cs such as vitamins (specifically, ascorbic acid or a derivative thereof (for example, L-ascorbic magnesium phosphate, etc.); tocopherol or a derivative thereof (for example, tocopherol acetate). Vitamin E), moisturizing ingredients, anti-inflammatory ingredients, antibacterial ingredients, peptides or derivatives thereof, amino acids or derivatives thereof, cell activating ingredients, antiaging ingredients, blood circulation promoting ingredients, keratin softening ingredients, whitening ingredients, astringent ingredients, etc. Examples include ultraviolet protective components (ultraviolet absorbers, ultraviolet scatterers) and the like. Among them, the external composition of the present invention preferably contains vitamins, and preferably contains vitamins C and E. These other active ingredients may be blended alone or in any combination of two or more.

本発明の外用組成物に、上記のような他の有効成分を配合する場合、その含有量は特に限定されないが、通常、組成物全体に対して０．００００１〜１５重量％、好ましくは０．０００１〜１０重量％、より好ましくは０．００１〜５重量％程度とするのがよい。 When the external composition of the present invention is blended with other active ingredients as described above, the content thereof is not particularly limited, but is usually 0.00001 to 15% by weight, preferably 0. It is preferably about 0001 to 10% by weight, more preferably about 0.001 to 5% by weight.

また本発明の外用組成物は、上記各有効成分に加えて用途あるいは剤形に応じて、化粧品、医薬部外品、又は医薬品などの分野に通常使用される成分を適宜配合して調製され得る。配合できる成分としては、特に制限されないが、例えば、基剤又は担体、香料、酸化防止剤、保存剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、分散剤等の添加剤を配合することができる。なお、これらの成分は１種単独で、または２種以上を任意に組み合わせて配合することができる。 Further, the external composition of the present invention can be prepared by appropriately blending in addition to each of the above active ingredients, ingredients usually used in the fields of cosmetics, quasi-drugs, pharmaceuticals, etc., depending on the intended use or dosage form. .. The components that can be blended are not particularly limited, but are, for example, bases or carriers, fragrances, antioxidants, preservatives, pH adjusters, chelating agents, stabilizers, irritation reducing agents, preservatives, coloring agents, and dispersants. Additives such as and the like can be blended. In addition, these components can be blended individually by 1 type or in any combination of 2 or more types.

基剤又は担体としては、水；エタノール、イソプロパノールのような低級アルコール；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなグリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、イソプレングリコール、ジグリセリン、ジプロピレングリコールなどの多価アルコール；流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンのような炭化水素；メチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンのようなシリコーン油；セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコールのような高級アルコール；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット、ホホバ油のようなエステル類；デキストリン、マルトデキストリンのような多糖類；などが挙げられる。好ましくは、水及び低級アルコールであり、より好ましくは水である。 As the base or carrier, water; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monopropyl ether, diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monopropyl ether, diethylene glycol. Glycol ethers such as monobutyl ether, propylene glycol monoethyl ether, propylene glycol monopropyl ether, dipropylene glycol monoethyl ether, dipropylene glycol monopropyl ether; polyethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerin, isoprene Polyhydric alcohols such as glycol, diglycerin, dipropylene glycol; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, vaseline, gelled hydrocarbons (such as plastibase), ozokelite, α-olefin oligomers, light liquid paraffins; methylpolysiloxane, Cross-linked methyl polysiloxane, highly polymerized methyl polysiloxane, cyclic silicone, alkyl-modified silicone, cross-linked alkyl-modified silicone, amino-modified silicone, polyether-modified silicone, polyglycerin-modified silicone, cross-linked polyether-modified silicone, cross-linked alkyl poly Ether-modified silicone, silicone-alkyl chain co-modified polyether-modified silicone, silicone-alkyl chain co-modified polyglycerin-modified silicone, polyether-modified branched silicone, polyglycerin-modified branched silicone, acrylic silicon, phenyl-modified silicone, silicone resin, etc. Silicone oil; higher alcohols such as setanol, cetostearyl alcohol, stearyl alcohol, behenyl alcohol; cellulose derivatives such as ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose; polyvinylpyrrolidone; carrageenan; polyvinylbutyrate; polyethylene glycol; dioxane; butylene glycol Polyester adipate; isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, isopropyl palmitate, cetyl palmitate, isononyl isononanoate, pentaerythlit tetra2-ethylhexanoate, esters such as jojoba oil; dextrin, maltode Polysaccharides such as kistrin; and the like. Water and lower alcohols are preferred, and water is more preferred.

界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥという）−オクチルドデシルアルコールやＰＯＥ−２−デシルテトラデシルアルコール等のＰＯＥ−分岐アルキルエーテル；ＰＯＥ −オレイルアルコールエーテルやＰＯＥ−セチルアルコールエーテル等のＰＯＥ−アルキルエーテル；ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート及びソルビタンモノラウレート等のソルビタンエステル；ＰＯＥ−ソルビタンモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビタンモノイソステアレート、及びＰＯＥ−ソルビタンモノラウレート等のＰＯＥ−ソルビタンエステル；グリセリンモノオレエート、グリセリンモノステアレート、及びグリセリンモノミリステート等のグリセリン脂肪酸エステル；ＰＯＥ−グリセリンモノオレエート、ＰＯＥ−グリセリンモノステアレート、及びＰＯＥ−グリセリンモノミリステート等のＰＯＥ−グリセリン脂肪酸エステル；ＰＯＥ−ジヒドロコレステロールエステル、ＰＯＥ−硬化ヒマシ油、及びＰＯＥ−硬化ヒマシ油イソステアレート等のＰＯＥ−硬化ヒマシ油脂肪酸エステル；ＰＯＥ−オクチルフェニルエーテル等のＰＯＥ−アルキルアリールエーテル；モノイソステアリルグリセリルエーテルやモノミリスチルグリセリルエーテル等のグリセリンアルキルエーテル；ＰＯＥ−モノステアリルグリセリルエーテル、ＰＯＥ−モノミリスチルグリセリルエーテル等のＰＯＥ−グリセリンアルキルエーテル；ジグリセリルモノステアレート、デカグリセリルデカステアレート、デカグリセリルデカイソステアレート、及びジグリセリルジイソステアレート等のポリグリセリン脂肪酸エステル等の各種非イオン界面活性剤：あるいはレシチン、水素添加レシチン、サポニン、サーファクチンナトリウム、コレステロール、胆汁酸などの天然由来の界面活性剤等を例示することができる。 Examples of the surfactant include polyoxyethylene (hereinafter referred to as POE) -POE-branched alkyl ether such as octyldodecyl alcohol and POE-2-decyltetradecyl alcohol; POE-oleyl alcohol ether, POE-cetyl alcohol ether and the like. POE-alkyl ethers; sorbitan esters such as sorbitan monooleate, sorbitan monoisostearate and sorbitan monolaurate; POE-sorbitan ester; glycerin fatty acid ester such as glycerin monooleate, glycerin monostearate, and glycerin monomillistate; POE such as POE-glycerin monooleate, POE-glycerin monostearate, and POE-glycerin monomillistate. -Glycerin fatty acid ester; POE-dihydrocholesterol ester, POE-hardened castor oil, and POE-hardened castor oil fatty acid ester such as isostearate; POE-alkylaryl ether such as POE-octylphenyl ether; mono Glycerin alkyl ethers such as isostearyl glyceryl ether and monomyristyl glyceryl ether; POE-glycerin alkyl ethers such as POE-monostearyl glyceryl ether, POE-monomyristyl glyceryl ether; diglyceryl monostearate, decaglyceryl decasterate, decaglyceryl Various non-ionic surfactants such as decaisostearate and polyglycerin fatty acid esters such as diglyceryl diisostearate: or naturally occurring interfaces such as lecithin, hydrogenated lecithin, saponin, surfactin sodium, cholesterol, bile acid Activators and the like can be exemplified.

可溶化成分としては、例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、イソプレングリコール、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エトキシジグリコール等の多価アルコール；水素添加大豆リン脂質、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル等を挙げることができる。好ましくは、多価アルコールであり、より好ましくはグリセリン、ジグリセリン、１，３−ブチレングリコール、及びジプロピレングリコールである。 Examples of the solubilizing component include polyhydric alcohols such as propylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerin, isoprene glycol, diglycerin, dipropylene glycol, polyethylene glycol, and ethoxydiglycol; hydrogenated soybean phospholipids and polyoxy. Ethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene lanolin alcohol, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sterol, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, polyoxyethylene alkyl phenyl ether And so on. It is preferably a polyhydric alcohol, more preferably glycerin, diglycerin, 1,3-butylene glycol, and dipropylene glycol.

粘度調整剤としては、例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、デキストラン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト、デキストリン脂肪酸エステル、ペクチン、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、トリイソステアリン酸エチレングリコール、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（20）メチルグルコシドなどが挙げられる。好ましくは、キサンタンガム、及びカルボキシビニルポリマーである。 Examples of the viscosity modifier include guar gum, locust bean gum, carrageenan, xanthan gum, dextran, methyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium alginate, propylene glycol alginate, and polyvinyl. Alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyvinylmethyl ether, carboxyvinyl polymer, alkyl methacrylate copolymer, sodium polyacrylate, polyethylene glycol, bentonite, dextrin fatty acid ester, pectin, (hydroxyethyl acrylate / acryloyldimethyltaurine Na) copolymer , Dimethyldistearylammonium hectrite, polyethylene glycol distearate, ethylene glycol triisostearate, polyoxyethylene triisostearate (20) methyl glucoside and the like. Preferred are xanthan gum and carboxyvinyl polymers.

防腐剤又は保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラベン類（パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル）、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビン酸およびその塩、アルカンジオールなどが挙げられる。好ましくは、パラベン類である。 Examples of preservatives or preservatives include benzoic acid, sodium benzoate, dehydroacetic acid, sodium dehydroacetate, and parabens (isobutyl paraoxybenzoate, isopropyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, paraoxybenzoic acid). Propyl, benzyl paraoxybenzoate, methyl paraoxybenzoate), phenoxyethanol, benzyl alcohol, chlorobutanol, sorbic acid and its salts, alcandiol and the like. Parabens are preferred.

ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（塩酸、硫酸など）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど）などが挙げられる。 Examples of the pH adjuster include inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.), organic acids (lactic acid, sodium lactate, citric acid, sodium citrate, succinate, sodium succinate, etc.), and inorganic bases (potassium hydroxide, hydroxide). (Sodium, etc.), organic bases (triethanolamine, diisopropanolamine, triisopropanolamine, etc.) and the like.

キレート剤としては、例えば、キレート剤としては、エチレンジアミン４酢酸（エデト酸）、エチレンジアミン４酢酸塩（ナトリウム塩（エデト酸ナトリウム：日本薬局方、ＥＤＴＡ−２Ｎａなど）、カリウム塩など）、フィチン酸、ポリリン酸、メタリン酸などが挙げられる。 Examples of the chelating agent include ethylenediaminetetraacetic acid (edetic acid), ethylenediaminetetraacetic acid salt (sodium salt (Japanese Pharmacopoeia, EDTA-2Na, etc.), potassium salt, etc.), phytic acid, and the like. Examples include polyphosphoric acid and metaphosphoric acid.

安定化剤としては、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ビチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。 Examples of the stabilizer include sodium polyacrylate, dibutylhydroxytoluene, bitylhydroxyanisole and the like.

刺激低減剤としては、例えば、甘草エキス、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。 Examples of the irritation reducing agent include licorice extract and sodium alginate.

上記のような添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。 As the above-mentioned additives, one type can be used alone, or two or more types can be used in combination.

本発明の外用組成物は、化粧品、医薬部外品、又は医薬品等の皮膚に適用する製剤で通常使用される剤形をとることができ、例えば、液剤、半固形剤又は固形剤であり得る。具体的には、液剤、ゲル剤、リポソーム剤、エキス剤、チンキ剤、軟膏剤、ゼリー剤などの公知の形態をとることができる。また、必要に応じてその他の溶媒や通常使用される基剤等を配合することによって液状、懸濁液状、乳液状、クリーム状、ジェル状、シート状（基材担持）、スプレー状、エアゾール状、ペースト状、ムース状などの各種所望の形態に調製することができる。本発明の外用組成物が乳液状又はクリーム状のように乳化組成物である場合、油中水型又は水中油型のいずれであってもよいが、ヒアルロン酸類やトラネキサム酸類が本発明の効果を発揮し易いように製剤的に安定に配合され易いという観点から、好ましくは水中油型である。また皮膚への紫外線ダメージが気になる場合に、日常的に使い易いという点、又はじっくりと皮膚に浸透させて効果を発揮させやすいという点で、本発明の外用組成物は、好ましくは、液状、乳液状、クリーム状、ジェル状又はシート状である。 The external composition of the present invention can take a dosage form usually used in a preparation applied to the skin such as cosmetics, quasi-drugs, or pharmaceuticals, and may be, for example, a liquid preparation, a semi-solid preparation, or a solid preparation. .. Specifically, it can take a known form such as a liquid agent, a gel agent, a liposome agent, an extract agent, a tincture agent, an ointment agent, or a jelly agent. In addition, liquid, suspension, emulsion, cream, gel, sheet (base material supported), spray, aerosol, etc. can be added by adding other solvents or commonly used bases as needed. , Paste-like, mousse-like and various desired forms can be prepared. When the external composition of the present invention is an emulsified composition such as a milky liquid or a cream, it may be either a water-in-oil type or an oil-in-water type, but hyaluronic acids and tranexamic acids exert the effect of the present invention. The oil-in-water type is preferable from the viewpoint that it is easy to be stably blended in a formulation so that it can be easily exhibited. In addition, the external composition of the present invention is preferably liquid because it is easy to use on a daily basis when UV damage to the skin is a concern, or it is easy to slowly penetrate the skin to exert its effect. , Emulsion, cream, gel or sheet.

これらの剤形は、当業界の通常の方法にて製造することができる。例えば、ヒアルロン酸類、並びに、必要に応じてトラネキサム酸類及びその他の上記各任意成分を配合混合し、さらに必要に応じてその他の溶媒や通常使用される外用剤の基剤等を配合することによって、液状、懸濁液状、乳液状、クリーム状、ジェル状、シート状（基材担持）、スプレー状、エアゾール状、ペースト状、ムース状等の各種所望の形態に調製することができる。 These dosage forms can be produced by conventional methods in the art. For example, by blending and mixing hyaluronic acids, tranexamic acids and other optional components as required, and further blending other solvents and a base of a commonly used external preparation as necessary. It can be prepared in various desired forms such as liquid, suspension, emulsion, cream, gel, sheet (supporting a base material), spray, aerosol, paste, and mousse.

本発明の外用組成物は、本発明の効果を発揮し得る限り、任意のｐＨであり得る。皮膚に対して低刺激性で、使用感がよいという観点から、本発明の外用組成物は、好ましくはｐＨ３〜９程度、より好ましくはｐＨ４〜８．５程度、更に好ましくはｐＨ５〜８程度であることが望ましい。 The external composition of the present invention can be at any pH as long as the effects of the present invention can be exhibited. From the viewpoint of low irritation to the skin and good usability, the external composition of the present invention preferably has a pH of about 3 to 9, more preferably about pH 4 to 8.5, and even more preferably about pH 5 to 8. It is desirable to have.

本発明の外用組成物は、皮膚に適用する形態である限り特に限定されないが、例えば化粧品、医薬部外品又は医薬品等の皮膚に適用する製剤形態であり得る。化粧品としては、例えば、ローション、乳液、クリーム、ジェル、オイル、マスク及びパックなどの基礎化粧料；ファンデーション、口紅、マスカラ、アイシャドウ、アイライナー、眉墨及び美爪料等のメーキャップ化粧料；洗顔料やクレンジング、ボディ洗浄料などの洗浄料；入浴剤などとすることができる。 The external composition of the present invention is not particularly limited as long as it is applied to the skin, but may be, for example, a pharmaceutical form such as a cosmetic product, a quasi drug, or a pharmaceutical product. Cosmetics include, for example, basic cosmetics such as lotions, emulsions, creams, gels, oils, masks and facial masks; makeup cosmetics such as foundations, lipsticks, mascara, eye shadows, eyeliners, eyebrows and facial cleansers; Cleaning agents such as cleansing and body cleaning agents; can be used as bathing agents.

本発明の外用組成物は、容器詰めされた外用組成物として提供されてもよい。容器の材質としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン（ＨＤＰＥ、ＬＤＰＥ、及びＬＬＤＰＥなど）、ＡＢＳ樹脂、エチレンビニルアルコール樹脂、ポリスチレン、ガラス、及び金属（アルミなど）などを例示できるが、これらに限定されない。 The external composition of the present invention may be provided as a containerized external composition. Examples of the material of the container include polyethylene terephthalate, polypropylene, polyethylene (HDPE, LDPE, LLDPE, etc.), ABS resin, ethylene vinyl alcohol resin, polystyrene, glass, metal (aluminum, etc.), and the like. Not limited.

本発明の外用組成物の使用方法は、使用対象の皮膚の状態、年齢や性別、求められる効果の高さ、使用環境（例えば、使用時の紫外線の強さ、紫外線量の多さ）、剤形などによって異なるが、一例として、通常１日数回（例えば、１〜５回程度、好ましくは１〜３回程度）、皮膚への紫外線ダメージの予防又は改善効果を発揮させることが望まれる皮膚の部位（例えば、顔、首、腕、手、胴、脚、足等）に適量（例えば、約０．０１〜５ｇ程度）を塗布・噴霧する等して適用すればよい。皮膚への浸透性が高くなり、より効果的に本発明の予防又は改善効果が得られ易いという観点から、洗浄後の皮膚（例えば、洗顔後の顔の皮膚等）に直接適用するのが特に好ましい。 The method of using the external composition of the present invention includes the condition of the skin to be used, age and gender, required high effect, usage environment (for example, intensity of ultraviolet rays at the time of use, large amount of ultraviolet rays), agent. It depends on the shape, but as an example, it is desired to exert the effect of preventing or improving the UV damage to the skin, usually several times a day (for example, about 1 to 5 times, preferably about 1 to 3 times). An appropriate amount (for example, about 0.01 to 5 g) may be applied to or sprayed on a site (for example, face, neck, arm, hand, torso, leg, foot, etc.). From the viewpoint of increasing the permeability to the skin and more effectively obtaining the preventive or improving effect of the present invention, it is particularly particularly applied directly to the washed skin (for example, the facial skin after washing). preferable.

本発明の外用組成物は、皮膚への紫外線ダメージの予防又は改善のために用いられる。ここで、皮膚への紫外線ダメージの予防又は改善とは、皮膚の紫外線ダメージからの回復促進又は早期回復を含む。後述の試験例の結果に示されるように、本発明の外用組成物は、紫外線Ｂ波（ＵＶＢ）に曝露した表皮角化細胞におけるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）及びインターロイキン−１α（ＩＬ−１α）という２つの炎症性サイトカインの過剰産生を高度に抑制することができる。なかでも、本発明の外用組成物は、紫外線曝露後の表皮角化細胞におけるＰＧＥ２産生抑制効果に特に優れる。このようなＵＶＢ曝露で引き起こされる、表皮角化細胞におけるＰＧＥ２やＩＬ−１αの過剰産生は、炎症反応の１つであるサンバーンと呼ばれる短期的な紅斑反応を引き起こすと共に、メラノサイト活性化を誘発し、メラニン色素を産生して色素沈着を引き起こし、皮膚においてシミやくすみ、ソバカス等の紫外線ダメージを生じさせ得る。本発明の外用組成物は、紫外線曝露後の表皮角化細胞におけるＰＧＥ２及び／又はＩＬ−１αの過剰産生を抑制できるので、紫外線曝露後の皮膚における炎症とそれに続くメラニン産生のカスケードを早い段階で抑制し、皮膚への紫外線ダメージを効果的に予防又は改善してケアすることができる。そのため、本発明の外用組成物は、紫外線を浴びることにより発生するシミやくすみ、ソバカスを予防又は改善し、透明感のある肌に整え、皮膚の美白状態を保つため又は改善するため等に有益に用いられ得る。 The external composition of the present invention is used for preventing or ameliorating ultraviolet damage to the skin. Here, prevention or improvement of ultraviolet damage to the skin includes promotion of recovery from ultraviolet damage of the skin or early recovery. As shown in the results of the test examples described below, the external composition of the present invention comprises prostaglandin E2 (PGE2) and interleukin-1α (IL-1α) in epidermal keratinized cells exposed to ultraviolet B wave (UVB). ), The overproduction of two inflammatory cytokines can be highly suppressed. Among them, the external composition of the present invention is particularly excellent in the effect of suppressing PGE2 production in epidermal keratinized cells after exposure to ultraviolet rays. Overproduction of PGE2 and IL-1α in epidermal keratinized cells caused by such UVB exposure causes a short-term erythema reaction called sunburn, which is one of the inflammatory reactions, and also induces melanocyte activation. It can produce melanin pigments, cause pigmentation, and cause UV damage such as blethema, dullness, and freckles on the skin. The external composition of the present invention can suppress the overproduction of PGE2 and / or IL-1α in epidermal keratinized cells after UV exposure, thus causing an early cascade of inflammation and subsequent melanin production in the skin after UV exposure. It can be suppressed and UV damage to the skin can be effectively prevented or ameliorated for care. Therefore, the external composition of the present invention is useful for preventing or improving spots, dullness, and freckles caused by exposure to ultraviolet rays, preparing the skin with a transparent feeling, and maintaining or improving the whitening state of the skin. Can be used for.

（２．外用組成物の製造における使用）
前述のように、ヒアルロン酸、その誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として用いることにより、皮膚への紫外線ダメージを効果的に抑制できることが確認されている。
従って、本発明は更に別の観点から、皮膚への紫外線ダメージの予防又は改善のための外用組成物の製造における、ヒアルロン酸、その誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種の使用をも提供する。特定の実施形態では、上記使用において、上記ヒアルロン酸類と共に、トラネキサム酸、その誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を併用することが好ましい。
より具体的に、上記の使用の態様において、使用される成分の種類やその配合割合、他に配合され得る他の成分やその配合割合、使用方法等については、上記「（１．外用組成物）」と同様である。 (2. Use in the production of external composition)
As described above, it has been confirmed that UV damage to the skin can be effectively suppressed by using at least one selected from the group consisting of hyaluronic acid, its derivatives, and salts thereof as an active ingredient.
Therefore, from yet another point of view, the present invention is at least one selected from the group consisting of hyaluronic acid, its derivatives, and salts thereof in the production of external compositions for preventing or ameliorating UV damage to the skin. Also provides the use of. In certain embodiments, it is preferable to use at least one selected from the group consisting of tranexamic acid, derivatives thereof, and salts thereof in combination with the hyaluronic acids in the above-mentioned use.
More specifically, in the above-mentioned mode of use, the types of ingredients used and their blending ratios, other ingredients that can be blended and their blending ratios, usage methods, etc. are described in the above-mentioned "(1. External composition). ) ”.

（３．皮膚への紫外線ダメージを予防又は改善する方法）
前述のように、ヒアルロン酸、その誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として用いることにより、皮膚への紫外線ダメージを効果的に抑制できることが確認されている。
従って、本発明は更に別の観点から、ヒアルロン酸、その誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を皮膚に適用することにより、皮膚への紫外線ダメージを予防又は改善する方法をも提供する。特定の実施形態では、上記方法において、ヒアルロン酸類と共に、トラネキサム酸、その誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を併用することが好ましい。
より具体的に、上記の方法の態様において、使用される成分の種類やその配合割合、他に配合され得る他の成分やその配合割合、使用方法等については、上記「（１．外用組成物）」と同様である。 (3. How to prevent or improve UV damage to the skin)
As described above, it has been confirmed that UV damage to the skin can be effectively suppressed by using at least one selected from the group consisting of hyaluronic acid, its derivatives, and salts thereof as an active ingredient.
Therefore, from yet another point of view, the present invention is a method for preventing or ameliorating ultraviolet damage to the skin by applying at least one selected from the group consisting of hyaluronic acid, its derivatives, and salts thereof to the skin. Also provides. In a specific embodiment, it is preferable to use at least one selected from the group consisting of tranexamic acid, its derivatives, and salts thereof together with hyaluronic acids in the above method.
More specifically, in the embodiment of the above method, the types of components used and their blending ratios, other components that can be blended and their blending ratios, the methods of use, etc. ) ”.

以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail based on examples, but the present invention is not limited to these examples.

（試験例１．ＰＧＥ２産生抑制試験）
下記の方法に従い、ＵＶＢ曝露後の表皮角化細胞におけるＰＧＥ２産生抑制効果について評価を行った。
まず、ヒト正常表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）を、６ウェルカルチャープレート中で培養した。より詳細には、３．０×１０^５細胞／ウェルの密度でプレートに播種し、３７℃で、５％炭酸ガスおよび９５％空気の環境下で１日間培養を行った。培養液としては、Ｈｕｍｅｄｉａ−ＫＢ２（倉敷紡績製）に１０μｇ／ｍＬのインスリン及び０．６７μｇ／ｍＬのハイドロコーチゾンを添加した培地を各ウェルあたり２ｍＬずつ使用した。次いで、培養液を除去し、２ｍＬのＰＢＳ（−）（コージンバイオ株式会社製）に培地交換した後、表皮角化細胞に対してＵＶＢを照射した。ＵＶＢ照射は、紫外線照射装置（デルマレイ−２００；東芝医療用品株式会社製）を用いて、培養プレートの蓋を除去した状態で該培養プレートに２５ｍＪ／ｃｍ^２でＵＶＢを照射することで実施した。ＵＶＢ照射後、ＰＢＳ（−）を除去し、下記表１の実施例１〜３に示す各種のヒアルロン酸を０．００１ｗ／ｖ％となるように添加して溶解した２ｍＬの前記培養液に交換して３日間培養した。コントロール（比較例１）として、ヒアルロン酸を含まない以外は同様にして２ｍＬの前記培養液に交換して培養したものを用意した。３日間培養した後、培養液を採取し、培養液中に分泌されたＰＧＥ２濃度を酵素結合免疫測定法（ＰＧＥ２ｈｉｇｈｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙＥＬＩＳＡｋｉｔ；ＥｎｚｏＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ社製）で定量した。なお、下記表１に示す本試験例で用いた各ヒアルロン酸１〜３は全て、Ａｌｄｒｉｃｈ製の試薬を用いた。この結果として、各実施例及び比較例の定量値から算出した平均値を、表１及び図１に示す。

(Test Example 1. PGE2 production suppression test)
The effect of suppressing PGE2 production in epidermal keratinized cells after UVB exposure was evaluated according to the following method.
First, normal human epidermal keratinocytes (NHEK) were cultured in a 6-well culture plate. More specifically, the cells were plated on plates at a density of 3.0 × 10 ⁵ cells / well, at 37 ° C., it was 1 day culture under an environment of 5% carbon dioxide and 95% air. As the culture medium, 2 mL of a medium prepared by adding 10 μg / mL insulin and 0.67 μg / mL hydrocortisone to Humania-KB2 (manufactured by Kurabo Industries Ltd.) was used for each well. Then, the culture solution was removed, the medium was replaced with 2 mL of PBS (−) (manufactured by Kojin Bio Co., Ltd.), and then the epidermal keratinized cells were irradiated with UVB. UVB irradiation was carried out by irradiating the ^{culture plate with UVB at 25 mJ / cm 2} with the lid of the culture plate removed using an ultraviolet irradiation device (Dermaray-200; manufactured by Toshiba Medical Supplies Co., Ltd.). After UVB irradiation, PBS (-) was removed, and various hyaluronic acids shown in Examples 1 to 3 in Table 1 below were added so as to be 0.001 w / v% and replaced with 2 mL of the culture solution dissolved. Then, it was cultured for 3 days. As a control (Comparative Example 1), a culture was prepared by exchanging with 2 mL of the above-mentioned culture solution in the same manner except that hyaluronic acid was not contained. After culturing for 3 days, the culture broth was collected, and the PGE2 concentration secreted in the culture broth was quantified by an enzyme-binding immunoassay (PGE2 high sensitivity ELISA kit; manufactured by Enzo Life Sciences). All of the hyaluronic acids 1 to 3 used in this test example shown in Table 1 below used reagents manufactured by Aldrich. As a result, the average values calculated from the quantitative values of each Example and Comparative Example are shown in Table 1 and FIG.

図１及び表１の結果から明らかなように、各分子量のヒアルロン酸を用いた実施例１〜３では、コントロールの比較例１と比較して、紫外線曝露後の表皮角化細胞におけるＰＧＥ２産生を高度に抑制できることが確認された。この結果から、本発明の外用組成物を用いることにより、紫外線曝露による皮膚の炎症とそれに起因するメラニン産生の誘発を初期の段階で効果的に抑制でき、皮膚における紫外線ダメージを高度に予防又は改善できることが分かる。 As is clear from the results of FIGS. 1 and 1, in Examples 1 to 3 using hyaluronic acid of each molecular weight, PGE2 production in epidermal keratinized cells after exposure to ultraviolet rays was observed as compared with Comparative Example 1 of the control. It was confirmed that it can be highly suppressed. From this result, by using the external composition of the present invention, inflammation of the skin due to exposure to ultraviolet rays and the induction of melanin production caused by the inflammation can be effectively suppressed at an early stage, and ultraviolet damage on the skin is highly prevented or improved. I know I can do it.

（試験例２．ＰＧＥ２産生抑制試験）
上記試験例１と実質的に同様の方法で、ＵＶＢ曝露後の表皮角化細胞におけるＰＧＥ２産生抑制試験を実施した。
本試験例では、下記表２に示す被験薬を用いて試験を行った。本試験例で用いた各ヒアルロン酸１〜３は、試験例１で使用したものと同じである。同じ平均分子量のヒアルロン酸をのみを含む実施例（実施例４、６、８）を用いた場合のＰＧＥ２産生量に対する、トラネキサム酸を組み合わせた場合の実施例（実施例５、７、９）を用いたときのＰＧＥ２産生量の割合を百分率（％）として、表２に結果を併せて示す。

(Test Example 2. PGE2 production suppression test)
A PGE2 production suppression test in epidermal keratinized cells after UVB exposure was carried out in substantially the same manner as in Test Example 1 above.
In this test example, the test was conducted using the test agents shown in Table 2 below. The hyaluronic acids 1 to 3 used in this test example are the same as those used in test example 1. Examples (Examples 5, 7, 9) in which tranexamic acid is combined with respect to the PGE2 production amount when using Examples (Examples 4, 6, 8) containing only hyaluronic acid having the same average molecular weight are shown. The results are also shown in Table 2 with the percentage of PGE2 production when used as a percentage (%).

表２に示されるように、本試験例の結果では、高分子のヒアルロン酸（ヒアルロン酸３）に対してトラネキサム酸を併用しても、紫外線曝露後の表皮角化細胞におけるＰＧＥ２産生抑制作用を向上させる効果は認められなかった。一方、平均分子量が３５０ｋＤａ以下のヒアルロン酸（ヒアルロン酸１、ヒアルロン酸２）を用いた場合には、更にトラネキサム酸を併用することでＰＧＥ産生量が大幅に低下することが明らかとなった。この結果から、低分子ヒアルロン酸を用いる場合には、トラネキサム酸を組み合わせて配合することにより、紫外線曝露後の表皮角化細胞におけるＰＧＥ２産生抑制効果がより一層高まり、皮膚への紫外線ダメージを予防又は改善する作用が増強されることが明らかとなった。 As shown in Table 2, according to the results of this test example, even if tranexamic acid is used in combination with high molecular weight hyaluronic acid (hyaluronic acid 3), the effect of suppressing PGE2 production in epidermal keratinized cells after exposure to ultraviolet rays is observed. No improving effect was observed. On the other hand, when hyaluronic acid (hyaluronic acid 1, hyaluronic acid 2) having an average molecular weight of 350 kDa or less was used, it was clarified that the amount of PGE produced was significantly reduced by further using tranexamic acid. From this result, when low-molecular-weight hyaluronic acid is used, by blending it in combination with tranexamic acid, the effect of suppressing PGE2 production in epidermal keratinized cells after exposure to ultraviolet rays is further enhanced, and ultraviolet damage to the skin is prevented or prevented. It was revealed that the improving effect was enhanced.

（試験例３．ＩＬ−１α産生抑制試験）
下記の方法に従い、ＵＶＢ曝露後の表皮角化細胞におけるＩＬ−１α産生抑制効果について評価を行った。
まず、ヒト正常表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）を、６ウェルカルチャープレート中で培養した。より詳細には、３．０×１０^５細胞／ウェルの密度でプレートに播種し、３７℃で、５％炭酸ガスおよび９５％空気の環境下で１日間培養を行った。培養液としては、Ｈｕｍｅｄｉａ−ＫＢ２（倉敷紡績製）に１０μｇ／ｍＬのインスリン及び０．６７μｇ／ｍＬのハイドロコーチゾンを添加した培地を各ウェルあたり２ｍＬずつ使用した。次いで、培養液を除去し、２ｍＬのＰＢＳ（−）（コージンバイオ株式会社製）に培地交換した後、表皮角化細胞に対してＵＶＢを照射した。ＵＶＢ照射は、紫外線照射装置（デルマレイ−２００；東芝医療用品株式会社製）を用いて、培養プレートの蓋を除去した状態で該培養プレートに２５ｍＪ／ｃｍ^２でＵＶＢを照射することで実施した。ＵＶＢ照射後、ＰＢＳ（−）を除去し、下記表３の実施例１０〜１２に示す各種のヒアルロン酸を０．００１ｗ／ｖ％となるように添加して溶解した２ｍＬの前記培養液に交換して３日間培養した。コントロール（比較例２）として、ヒアルロン酸を含まない以外は同様にして２ｍＬの前記培養液に交換して培養したものを用意した。３日間培養した後、培養液を採取し、培養液中に分泌されたＩＬ−１α濃度を酵素結合免疫測定法（ＱｕａｎｔｉｋｉｎｅＥＬＩＳＡＨｕｍａｎＩＬ−１α／ＩＬ−１Ｆ１；Ｒ＆Ｄ社製）で定量した。なお、下記表３に示す本試験例で用いた各ヒアルロン酸１〜３は、試験例１で使用したものと同じである。この結果として、各実施例及び比較例の定量値から算出した平均値を、表３に併せて示す。

(Test Example 3. IL-1α production suppression test)
The effect of suppressing IL-1α production in epidermal keratinized cells after UVB exposure was evaluated according to the following method.
First, normal human epidermal keratinocytes (NHEK) were cultured in a 6-well culture plate. More specifically, the cells were plated on plates at a density of 3.0 × 10 ⁵ cells / well, at 37 ° C., it was 1 day culture under an environment of 5% carbon dioxide and 95% air. As the culture medium, 2 mL of a medium prepared by adding 10 μg / mL insulin and 0.67 μg / mL hydrocortisone to Humania-KB2 (manufactured by Kurabo Industries Ltd.) was used for each well. Then, the culture solution was removed, the medium was replaced with 2 mL of PBS (−) (manufactured by Kojin Bio Co., Ltd.), and then the epidermal keratinized cells were irradiated with UVB. UVB irradiation was carried out by irradiating the ^{culture plate with UVB at 25 mJ / cm 2} with the lid of the culture plate removed using an ultraviolet irradiation device (Dermaray-200; manufactured by Toshiba Medical Supplies Co., Ltd.). After UVB irradiation, PBS (-) was removed, and various hyaluronic acids shown in Examples 10 to 12 in Table 3 below were added so as to be 0.001 w / v% and replaced with 2 mL of the culture solution dissolved. Then, it was cultured for 3 days. As a control (Comparative Example 2), a culture was prepared by exchanging with 2 mL of the above-mentioned culture solution in the same manner except that hyaluronic acid was not contained. After culturing for 3 days, the culture broth was collected, and the concentration of IL-1α secreted in the culture broth was quantified by an enzyme-linked immunosorbent assay (Quantikine ELISA Human IL-1α / IL-1F1; manufactured by R & D). The hyaluronic acids 1 to 3 used in this test example shown in Table 3 below are the same as those used in test example 1. As a result, the average value calculated from the quantitative values of each Example and Comparative Example is also shown in Table 3.

上記表３の結果に示されるように、各分子量のヒアルロン酸を用いた実施例１０〜１３では、コントロールの比較例２と比較して、紫外線曝露後の表皮角化細胞におけるＩＬ−１α産生を抑制できることが確認された。 As shown in the results of Table 3 above, in Examples 10 to 13 using hyaluronic acid of each molecular weight, IL-1α production in epidermal keratinized cells after exposure to ultraviolet rays was observed as compared with Comparative Example 2 of the control. It was confirmed that it could be suppressed.

（試験例４．ヒト皮膚３次元モデルを使用したＰＧＥ２産生抑制試験）
下記の方法に従い、ＵＶＢ曝露後の正常ヒト皮膚３次元モデルにおけるＰＧＥ２産生抑制効果について評価を行った。
まず、正常ヒト皮膚３次元モデルＥＰＩ−２００（倉敷紡績製）を、６ウェルカルチャープレート中で培養した。より詳細には、培養液としてＥＰＩ−１００ＮＭＭ（倉敷紡績製）を各ウェルあたり５ｍＬずつ使用し、３７℃で、５％炭酸ガスおよび９５％空気の環境下で１日間培養を行った。次いで、各ウェルあたり０．９ｍＬのＰＢＳ（−）（コージンバイオ株式会社製）を入れた６ウェルカルチャープレートにヒト皮膚３次元モデルを移した後、ＵＶＢを照射した。ＵＶＢ照射は、紫外線照射装置（デルマレイ−２００；東芝医療用品株式会社製）を用いて、プレートの蓋を除去した状態で該培養プレートに１２０ｍＪ／ｃｍ^２でＵＶＢを照射することで実施した。次いで、ＥＰＩ−１００ＮＭＭ培養液を各ウェルあたり５ｍＬずつ入れた新しい６ウェルカルチャープレートに、ＵＶＢ照射後の各ヒト皮膚３次元モデルを移した。この角層側に、下記表４に示す各種の被験薬（実施例１３〜１５）を添加して溶解した２００μＬのＰＢＳ（＋）（Ａｌｄｒｉｃｈ製）を添加し、１日毎に被験薬溶液を交換して３日間培養した。コントロール（比較例３）として、被験薬を含まない以外は同様にして２００μＬのＰＢＳ（＋）で１日毎に液交換して３日間培養したものも用意した。３日間培養後に培養液を採取し、培養液中に分泌されたＰＧＥ２濃度を酵素結合免疫測定法（ＰＧＥ２ｈｉｇｈｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙＥＬＩＳＡｋｉｔ；ＥｎｚｏＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ社製）で定量した。なお、本試験例で用いたヒアルロン酸１は、試験例１で使用したものと同じである。各実施例及び比較例の定量値から算出した平均値の結果を表４に示す。

(Test Example 4. PGE2 production suppression test using a human skin three-dimensional model)
The effect of suppressing PGE2 production in a three-dimensional model of normal human skin after UVB exposure was evaluated according to the following method.
First, a normal human skin three-dimensional model EPI-200 (manufactured by Kurabo Industries Ltd.) was cultured in a 6-well culture plate. More specifically, 5 mL of EPI-100 NMM (manufactured by Kurabo Industries Ltd.) was used as a culture solution for each well, and the cells were cultured at 37 ° C. in an environment of 5% carbon dioxide gas and 95% air for 1 day. Then, the human skin 3D model was transferred to a 6-well culture plate containing 0.9 mL of PBS (−) (manufactured by Kojin Bio Co., Ltd.) per well, and then irradiated with UVB. UVB irradiation was carried out by irradiating the ^{culture plate with UVB at 120 mJ / cm 2} with the lid of the plate removed using an ultraviolet irradiation device (Dermaray-200; manufactured by Toshiba Medical Supplies Co., Ltd.). Each human skin 3D model after UVB irradiation was then transferred to a new 6-well culture plate containing 5 mL of EPI-100 NMM culture per well. To this stratum corneum side, 200 μL of PBS (+) (manufactured by Aldrich) dissolved by adding various test drugs (Examples 13 to 15) shown in Table 4 below is added, and the test drug solution is changed every day. Then, it was cultured for 3 days. As a control (Comparative Example 3), a medium was prepared by exchanging the solution with 200 μL of PBS (+) every day and culturing for 3 days in the same manner except that the test drug was not contained. After culturing for 3 days, the culture broth was collected, and the PGE2 concentration secreted in the culture broth was quantified by an enzyme-linked immunosorbent assay (PGE2 high sensitivity ELISA kit; manufactured by Enzo Life Sciences). The hyaluronic acid 1 used in this test example is the same as that used in test example 1. Table 4 shows the results of the average values calculated from the quantitative values of each Example and Comparative Example.

表４に示されるように本試験例の結果では、平均分子量８〜１５ｋＤａの低分子ヒアルロン酸とトラネキサム酸とを併用することで、ヒト皮膚３次元モデルにおいて紫外線曝露後のＰＧＥ２産生を高度に抑制できることが確認された。従って、本発明の外用組成物を用いることにより、皮膚への紫外線ダメージを効果的に抑制できることが分かる。 As shown in Table 4, the results of this test example show that the combined use of low-molecular-weight hyaluronic acid with an average molecular weight of 8 to 15 kDa and tranexamic acid highly suppresses PGE2 production after exposure to ultraviolet rays in a three-dimensional model of human skin. It was confirmed that it could be done. Therefore, it can be seen that the use of the external composition of the present invention can effectively suppress ultraviolet damage to the skin.

以下に本発明の外用組成物の製剤処方例を示す。

An example of formulation of the external composition of the present invention is shown below.

Claims

Hyaluronic acid, contain a derivative thereof, and at least one member selected from the group consisting of salts, tranexamic acid, a derivative thereof, and at least one member selected from the group consisting of salts, as an active ingredient ,
An external composition for preventing or ameliorating UV damage to the skin, wherein the average molecular weight of hyaluronic acid is 4 to 700 kDa.

The external composition according to claim 1, wherein prevention or improvement of ultraviolet damage to the skin prevents or ameliorates skin inflammation due to exposure to ultraviolet rays.

The external composition according to claim 1 or 2, wherein the ultraviolet rays are ultraviolet B waves.

The external composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the prevention or amelioration of UV damage to the skin prevents or ameliorates the induction of melanin production due to skin inflammation due to UV exposure.

The prevention or amelioration of UV damage to the skin is by suppressing the production of at least one selected from the group consisting of PGE2 and IL-1α in epidermal keratinized cells due to UV exposure, according to claims 1 to 4. The external composition according to any one of.

At least 1 selected from the group consisting of tranexamic acid, its derivatives and salts thereof, based on 1 part by weight of the total amount of at least one component selected from the group consisting of hyaluronic acid, its derivatives and salts thereof. The external composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the total amount of the seed components is 0.05 to 4000 parts by weight.