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JP4993890B2 - Topical skin preparation - Google Patents

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JP4993890B2
JP4993890B2 JP2005269294A JP2005269294A JP4993890B2 JP 4993890 B2 JP4993890 B2 JP 4993890B2 JP 2005269294 A JP2005269294 A JP 2005269294A JP 2005269294 A JP2005269294 A JP 2005269294A JP 4993890 B2 JP4993890 B2 JP 4993890B2
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hyaluronic acid
acid
skin
external preparation
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綾子 原田
純子 丸川
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Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Rohto Pharmaceutical Co Ltd
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Description

本発明は、アセチルヒアルロン酸またはその塩、および平均分子量25万以下のヒアルロン酸またはその塩を含有し、製剤を安定化できる皮膚外用剤に関する。   The present invention relates to an external preparation for skin containing acetyl hyaluronic acid or a salt thereof and hyaluronic acid or a salt thereof having an average molecular weight of 250,000 or less and capable of stabilizing the preparation.

ヒアルロン酸はグルクロン酸とN‐アセチルグルコサミンからなるムコ多糖類であって、生体内では細胞間・線維間を埋める接合物質として真皮に多量に存在し、表皮にも存在が確認されている物質で、高い保水性と粘弾性を有している(非特許文献1:fragrance journal No.2,30(1990))ため、保湿剤などとして皮膚外用剤に広く用いられている。また、極限粘度法による分子量100万以上の高分子ヒアルロン酸と分子量10万以下の低分子ヒアルロン酸と多価アルコールとエデト酸塩によって、製剤の粘度低下を抑制し優れた官能特性を有することが知られている(特許文献1:登録2666210公報)。
さらに、アセチルヒアルロン酸はヒアルロン酸の高い曳糸性などの欠点を改善しつつ、優れた皮膚柔軟化効果を発揮し得ることが知られている(特許文献2:登録3557044公報)が、アセチルヒアルロン酸について着色(特に加熱条件下)に関する報告はなされていない。
一方、GPC分析による分子量が1万以下の低分子ヒアルロン酸は、血管新生作用の増強(特許文献3:特開平11-292758号公報)、細胞死抑制剤、細胞障害抑制剤、及び細胞・組織保護剤(特許文献4:国際公開第2002/004471号パンフレット)などが知られているが、アセチルヒアルロン酸の着色に対する効果については知られていない。
このように、アセチルヒアルロン酸の着色に対しては全く検討されていないため、改善が求められている。
Hyaluronic acid is a mucopolysaccharide composed of glucuronic acid and N-acetylglucosamine. It is a substance that exists in the dermis in large quantities as a bonding substance that fills cells and fibers in vivo, and is also found in the epidermis. Since it has high water retention and viscoelasticity (Non-patent Document 1: fragrance journal No. 2, 30 (1990)), it is widely used as a moisturizing agent and the like for skin external preparations. In addition, high molecular hyaluronic acid with a molecular weight of 1 million or more by the intrinsic viscosity method, low molecular hyaluronic acid with a molecular weight of 100,000 or less, polyhydric alcohol, and edetate may suppress the decrease in the viscosity of the preparation and have excellent sensory characteristics. Known (Patent Document 1: Registration 2666210).
Furthermore, it is known that acetyl hyaluronic acid can exhibit excellent skin softening effects while improving the drawbacks of hyaluronic acid such as high spinnability (Patent Document 2: Registered 3554444). There is no report on coloring (especially under heating conditions) for acids.
On the other hand, low molecular weight hyaluronic acid having a molecular weight of 10,000 or less by GPC analysis enhances angiogenesis (Patent Document 3: Japanese Patent Laid-Open No. 11-292758), cell death inhibitor, cell disorder inhibitor, and cell / tissue A protective agent (Patent Document 4: International Publication No. 2002/004471 pamphlet) is known, but the effect on coloring of acetyl hyaluronic acid is not known.
Thus, since the coloring of acetyl hyaluronic acid has not been studied at all, improvement is demanded.

本発明は、アセチルヒアルロン酸またはその塩を含有し、着色を抑制する事のできる皮膚外用剤を提供することを課題とする。   This invention makes it a subject to provide the skin external preparation which contains acetyl hyaluronic acid or its salt, and can suppress coloring.

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、アセチルヒアルロン酸またはその塩を含有する皮膚外用剤に、平均分子量25万以下のヒアルロン酸またはその塩を併用することで、皮膚外用剤の着色が抑制されることを見いだした。   As a result of diligent research to solve the above problems, the present inventors have used hyaluronic acid or a salt thereof having an average molecular weight of 250,000 or less in combination with an external skin preparation containing acetylhyaluronic acid or a salt thereof. They found that coloring of the external preparation for skin was suppressed.

すなわち、本発明は、以下の(1)〜(4)に示す皮膚外用剤である。
(1)アセチルヒアルロン酸またはその塩、および平均分子量25万以下のヒアルロン酸またはその塩を含有する皮膚外用剤。
(2)さらに、多価アルコール、グリコールエーテル、水溶性増粘剤、およびキレート剤からなる群から選択される1種または2種以上を含有する(1)記載の皮膚外用剤。
(3)さらに、美白成分、抗炎症成分、抗菌成分、細胞賦活化成分、抗酸化成分、老化防止成分および保湿成分からなる群から選択される1種または2種以上を含有する(1)または(2)記載の皮膚外用剤。
また、本発明は以下の(4)に示す皮膚外用剤の着色抑制方法をも包含する。
(4)平均分子量25万以下のヒアルロン酸またはその塩による、アセチルヒアルロン酸またはその塩の着色抑制方法。
なお、本明細書中、特に言及しない限り、%は重量%を意味するものとする。
That is, this invention is a skin external preparation shown to the following (1)-(4).
(1) An external preparation for skin containing acetyl hyaluronic acid or a salt thereof, and hyaluronic acid or a salt thereof having an average molecular weight of 250,000 or less.
(2) The skin external preparation according to (1), further comprising one or more selected from the group consisting of polyhydric alcohols, glycol ethers, water-soluble thickeners, and chelating agents.
(3) Further, it contains one or more selected from the group consisting of a whitening component, an anti-inflammatory component, an antibacterial component, a cell activation component, an antioxidant component, an anti-aging component and a moisturizing component (1) or (2) The external preparation for skin described in (2).
Moreover, this invention also includes the coloring suppression method of the skin external preparation shown to the following (4).
(4) A method for suppressing the coloring of acetyl hyaluronic acid or a salt thereof with hyaluronic acid or a salt thereof having an average molecular weight of 250,000 or less.
In the present specification, “%” means “% by weight” unless otherwise specified.

本発明では、平均分子量25万以下のヒアルロン酸またはその塩を含有することで、アセチルヒアルロン酸またはその塩を含有する皮膚外用剤の着色を抑制することができる。このため、長期間にわたってアセチルヒアルロン酸またはその塩の作用をその配合量に応じて有効に発揮することができる。   In this invention, coloring of the skin external preparation containing acetyl hyaluronic acid or its salt can be suppressed by containing hyaluronic acid or its salt with an average molecular weight of 250,000 or less. For this reason, the effect | action of acetyl hyaluronic acid or its salt can be effectively exhibited over a long period of time according to the compounding quantity.

発明を実施するための形態BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

本発明は、アセチルヒアルロン酸またはその塩、および平均分子量25万以下のヒアルロン酸またはその塩を含有する皮膚外用剤である。   The present invention is an external preparation for skin containing acetyl hyaluronic acid or a salt thereof and hyaluronic acid or a salt thereof having an average molecular weight of 250,000 or less.

本発明の皮膚外用剤において、アセチルヒアルロン酸とはヒアルロン酸がアセチル化したものであり、好ましくはヒアルロン酸の水酸基がアセチル化したものである。ヒアルロン酸は構成単位(2糖)あたり4個の水酸基を有しており、アセチルヒアルロン酸としては、アセチル基の置換数が2〜4のものが好ましい。
また本発明の皮膚外用剤には、アセチルヒアルロン酸の薬学的、生理学的に許容される塩を用いることもでき、このような塩としては、例えばナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウムやカルシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン等のアルカノールアミン塩等を挙げることができ、好ましくはナトリウム塩などのアルカリ金属塩である。
In the external preparation for skin of the present invention, acetyl hyaluronic acid is acetylated hyaluronic acid, and preferably acetylated hydroxyl group of hyaluronic acid. Hyaluronic acid has four hydroxyl groups per structural unit (disaccharide), and the acetyl hyaluronic acid preferably has 2 to 4 substitutions of acetyl groups.
In addition, a pharmaceutically and physiologically acceptable salt of acetyl hyaluronic acid can also be used for the external preparation for skin of the present invention. Examples of such salts include alkali metal salts such as sodium and potassium, magnesium and calcium, and the like. Alkali earth metal salts such as ammonium salts, alkanolamine salts such as ammonium salts and monoethanolamine, and the like, preferably alkali metal salts such as sodium salts.

また、アセチルヒアルロン酸またはその塩の重量平均分子量は特に制限されないが、ヒアルロン酸換算で、1〜100万程度のものが好ましい。
本発明の皮膚外用剤で用いるアセチルヒアルロン酸またはその塩は、公知の方法、例えば粉末状ヒアルロン酸を無水酢酸溶媒に懸濁しさらに濃硫酸を加えて反応させる方法、で製造したものや、化粧品等において皮膚外用剤に通常使用されているアセチルヒアルロン酸またはその塩の市販品を利用することができる。
The weight average molecular weight of acetyl hyaluronic acid or a salt thereof is not particularly limited, but is preferably about 1 to 1 million in terms of hyaluronic acid.
Acetyl hyaluronic acid or a salt thereof used in the external preparation for skin of the present invention can be prepared by a known method, for example, a method in which powdered hyaluronic acid is suspended in acetic anhydride solvent and further reacted with concentrated sulfuric acid, cosmetics, etc. , A commercially available product of acetyl hyaluronic acid or a salt thereof, which is usually used for an external preparation for skin, can be used.

本発明の皮膚外用剤において、アセチルヒアルロン酸またはその塩の配合量は、アセチルヒアルロン酸またはその塩の総量として、皮膚外用剤全重量に対して0.0001〜10重量%であり、かかる範囲内において皮膚外用剤の用途に応じて適宜選択することができる。本発明の効果から鑑みて、好ましくは0.0002〜6重量%、特に好ましくは0.0005〜5重量%の範囲である。   In the external preparation for skin of the present invention, the blending amount of acetyl hyaluronic acid or a salt thereof is 0.0001 to 10% by weight with respect to the total weight of the external preparation for skin as a total amount of acetyl hyaluronic acid or a salt thereof. It can select suitably according to the use of an external preparation. In view of the effect of the present invention, the content is preferably 0.0002 to 6% by weight, particularly preferably 0.0005 to 5% by weight.

本発明の皮膚外用剤において、平均分子量25万以下のヒアルロン酸とは、サイズ排除クロマトグラフィーによる数平均分子量25万以下のヒアルロン酸を指す。数平均分子量は極限粘度による補正を行う。サイズ排除クロマトグラフィーの測定条件は以下のように規定する。
カラム…TSKgel GMPWXL 7.8mm×30cm
カラム温度…40℃付近の一定温度
検出器…示差屈折率計
移動相…0.2mol/L NaCl
流量…0.3mL/min
注入量…100μL
In the external preparation for skin of the present invention, the hyaluronic acid having an average molecular weight of 250,000 or less refers to hyaluronic acid having a number average molecular weight of 250,000 or less by size exclusion chromatography. The number average molecular weight is corrected by limiting viscosity. The measurement conditions for size exclusion chromatography are defined as follows.
Column ... TSKgel GMPWXL 7.8mm × 30cm
Column temperature… Constant temperature around 40 ℃ Detector… Differential refractometer Mobile phase… 0.2mol / L NaCl
Flow rate ... 0.3mL / min
Injection volume ... 100μL

本発明の皮膚外用剤において、平均分子量25万以下のヒアルロン酸は、薬学的、生理学的に許容される塩を用いることもでき、このような塩としては、例えばナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウムやカルシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン等のアルカノールアミン塩等を挙げることができ、好ましくはナトリウム塩などのアルカリ金属塩である。   In the external preparation for skin of the present invention, as the hyaluronic acid having an average molecular weight of 250,000 or less, a pharmaceutically and physiologically acceptable salt can be used. Examples of such a salt include alkali metal salts such as sodium and potassium. , Alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium, ammonium salts, alkanolamine salts such as monoethanolamine, and the like, preferably alkali metal salts such as sodium salts.

本発明の皮膚外用剤において、平均分子量25万以下のヒアルロン酸またはその塩の平均分子量は、25万以下であれば特に制限されないが、通常1千〜20万であればよく、好ましくは2千〜10万、さらに好ましくは3千〜5万である。特に分子量が1万以下のものは、ヒアルロン酸オリゴ糖やオリゴヒアルロン酸とも呼ばれている。   In the skin external preparation of the present invention, the average molecular weight of hyaluronic acid or a salt thereof having an average molecular weight of 250,000 or less is not particularly limited as long as it is 250,000 or less, but is usually 1,000 to 200,000, preferably 2,000. 100,000 to more preferably 3,000 to 50,000. In particular, those having a molecular weight of 10,000 or less are also called hyaluronic acid oligosaccharides or oligohyaluronic acid.

本発明の皮膚外用剤で用いる平均分子量25万以下のヒアルロン酸は、公知の方法、例えば、酵素的(ヒアルロニダーゼ、コンドロイチナーゼなど)または酸加水分解的(DMSOおよび塩酸など)に部分分解し、必要に応じて直線濃度勾配を有する塩化ナトリウム溶液や酢酸緩衝液を用いてゲルろ過カラムまたはイオン交換カラムにより溶出させ、各種平均分子量の低分子ヒアルロン酸を分取することで製造したものや、化粧品等において皮膚外用剤に通常使用されている平均分子量25万以下のヒアルロン酸の市販品を利用することができる。   Hyaluronic acid having an average molecular weight of 250,000 or less used in the external preparation for skin of the present invention is partially decomposed by a known method, for example, enzymatic (hyaluronidase, chondroitinase, etc.) or acid hydrolytic (DMSO, hydrochloric acid, etc.) Products manufactured by fractionating low molecular weight hyaluronic acid with various average molecular weights by elution with gel filtration column or ion exchange column using sodium chloride solution or acetic acid buffer solution with linear concentration gradient as needed, cosmetics For example, commercially available products of hyaluronic acid having an average molecular weight of 250,000 or less, which are usually used for topical skin preparations, can be used.

本発明の皮膚外用剤において、平均分子量25万以下のヒアルロン酸またはその塩の配合量は、平均分子量25万以下のヒアルロン酸またはその塩の総量として、皮膚外用剤全重量に対して0.0001〜10重量%であり、かかる範囲内において皮膚外用剤の用途に応じて適宜選択することができる。本発明の効果から鑑みて、好ましくは0.0002〜6重量%、特に好ましくは0.0005〜5重量%の範囲である。   In the external preparation for skin of the present invention, the blending amount of hyaluronic acid or a salt thereof having an average molecular weight of 250,000 or less is 0.0001 to 10% with respect to the total weight of the external preparation for skin as the total amount of hyaluronic acid or a salt thereof having an average molecular weight of 250,000 or less. It can be selected as appropriate according to the use of the external preparation for skin within such a range. In view of the effect of the present invention, the content is preferably 0.0002 to 6% by weight, particularly preferably 0.0005 to 5% by weight.

本発明の皮膚外用剤には、本発明の効果を増強または補足する目的で、多価アルコール、グリコールエーテル、水溶性増粘剤、およびキレート剤を1種または2種以上組み合わせて配合することができる。これらの各成分としては、医薬品、医薬部外品、または化粧品分野において皮膚外用剤の成分として従来から使用され、また将来使用されるものであれば特に制限されず、任意のものを適宜選択し使用することができる。   In the external preparation for skin of the present invention, for the purpose of enhancing or supplementing the effects of the present invention, a polyhydric alcohol, a glycol ether, a water-soluble thickener, and a chelating agent may be added in combination of one or more. it can. Each of these components is not particularly limited as long as it is conventionally used as a component of a skin external preparation in the pharmaceutical, quasi-drug, or cosmetic field, and used in the future. Can be used.

多価アルコールとしては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1,2−ブチレングリコール、1,3−ブチレングリコール、2,3−ブチレングリコール、イソプレングリコール、1,2−ペンチレングリコール、1,2−ヘキシレングリコール、オクチレングリコール、グリセリン、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ジグリセリン、ポリエチレングリコールなどが挙げられ、好ましくはプロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、ポリエチレングリコールである。   Examples of the polyhydric alcohol include ethylene glycol, propylene glycol, trimethylene glycol, 1,2-butylene glycol, 1,3-butylene glycol, 2,3-butylene glycol, isoprene glycol, 1,2-pentylene glycol, 1,2-hexylene glycol, octylene glycol, glycerin, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol, dipropylene glycol, tripropylene glycol, diglycerin, polyethylene glycol, etc. are preferable, preferably propylene glycol, 1,3 -Butylene glycol, glycerin, dipropylene glycol, diglycerin, polyethylene glycol.

グリコールエーテルとしては、例えば、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルなどが挙げられ、好ましくはジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテルである。   Examples of the glycol ether include ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monopropyl ether, diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monopropyl ether, diethylene glycol monobutyl ether, propylene glycol monoethyl ether, propylene glycol. Examples include monopropyl ether, dipropylene glycol monoethyl ether, and dipropylene glycol monopropyl ether. Diethylene glycol monoethyl ether and diethylene glycol monobutyl ether are preferred.

これらの多価アルコールまたはグリコールエーテルは、1種又は2種以上を組み合わせて使用でき、多価アルコールおよびグリコールエーテルの合計量として、皮膚外用剤全体に対して0.01〜70重量%、好ましくは0.1〜60重量%、特に好ましくは1〜50重量%であればよいが、本発明の効果を奏すれば特に制限されない。   These polyhydric alcohols or glycol ethers can be used alone or in combination of two or more. The total amount of polyhydric alcohol and glycol ether is 0.01 to 70% by weight, preferably 0.1 to It may be 60% by weight, particularly preferably 1 to 50% by weight, but is not particularly limited as long as the effects of the present invention are exhibited.

水溶性増粘剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン化セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、デキストラン、ベントナイトなどが挙げられ、好ましくはカルボキシビニルポリマー、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
これらの水溶性増粘剤は1種又は2種以上を組み合わせて使用でき、本発明の皮膚外用剤に配合する割合は、水溶性増粘剤の合計量として、皮膚外用剤全体に対して通常0.0003〜20重量%であり、好ましくは0.01〜10重量%、特に好ましくは0.05〜5重量%であれば良い。
Examples of the water-soluble thickener include carboxyvinyl polymer, sodium polyacrylate, polyethylene glycol, acrylic acid / alkyl methacrylate copolymer, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl methyl ether. , Methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, cationized cellulose, sodium alginate, propylene glycol alginate, guar gum, locust bean gum, carrageenan, xanthan gum, dextran, bentonite, etc. Is carboxyvinyl polymer, acrylic Acid-methacrylic acid alkyl copolymer, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose.
These water-soluble thickeners can be used alone or in combination of two or more, and the ratio of the water-soluble thickener is usually based on the total amount of the water-soluble thickener as the total amount of the water-soluble thickener. 0.0003 to 20% by weight, preferably 0.01 to 10% by weight, particularly preferably 0.05 to 5% by weight.

キレート剤としては、例えば、エチレンジアミン4酢酸(エデト酸)、エチレンジアミン4酢酸塩(ナトリウム塩(エデト酸ナトリウム:日本薬局方、EDTA−2Naなど)、カリウム塩など)、フィチン酸、グルコン酸、ポリリン酸、メタリン酸などが挙げられ、好ましくは、エデト酸、エデト酸ナトリウム、エデト酸カリウム、フィチン酸である。
これらのキレート剤は1種又は2種以上を組み合わせて使用でき、本発明の皮膚外用剤に配合する割合は、キレート剤の合計量として、皮膚外用剤全体に対して通常0.0003〜20重量%であり、好ましくは0.01〜10重量%、特に好ましくは0.05〜5重量%であれば良い。
Examples of chelating agents include ethylenediaminetetraacetic acid (edetic acid), ethylenediaminetetraacetate (sodium salt (sodium edetate: Japanese Pharmacopeia, EDTA-2Na, etc.), potassium salt, etc.), phytic acid, gluconic acid, polyphosphoric acid , Metaphosphoric acid and the like, and edetic acid, sodium edetate, potassium edetate, and phytic acid are preferable.
These chelating agents can be used singly or in combination of two or more. The proportion of the chelating agent blended in the external preparation for skin of the present invention is usually 0.0003 to 20% by weight as the total amount of chelating agent with respect to the entire external preparation for skin. Yes, preferably 0.01 to 10% by weight, particularly preferably 0.05 to 5% by weight.

本発明の皮膚外用剤には、他の有用な作用を付加するため美白成分、抗炎症成分、抗菌成分、細胞賦活化成分、抗酸化成分、ニキビ改善成分、老化防止成分、コラーゲン等の生体成分合成促進成分、血行促進成分、保湿成分、老化防止成分等の各種成分を1種または2種以上組み合わせて配合することができる。好ましくは美白成分、抗炎症成分、抗菌成分、細胞賦活化成分、抗酸化成分、老化防止成分または保湿成分の1種または2種以上の成分である。これらの各成分としては、医薬品、医薬部外品、または化粧品分野において皮膚外用剤の成分として従来から使用され、また将来使用されるものであれば特に制限されず、任意のものを適宜選択し使用することができる。   The skin external preparation of the present invention is added with other useful effects such as whitening ingredients, anti-inflammatory ingredients, antibacterial ingredients, cell activation ingredients, antioxidant ingredients, acne improving ingredients, anti-aging ingredients, and biological components such as collagen. Various components such as a synthesis promoting component, a blood circulation promoting component, a moisturizing component, an anti-aging component and the like can be used alone or in combination of two or more. Preferably, the whitening component, anti-inflammatory component, antibacterial component, cell activation component, antioxidant component, anti-aging component or moisturizing component is used. Each of these components is not particularly limited as long as it is conventionally used as a component of a skin external preparation in the pharmaceutical, quasi-drug, or cosmetic field, and used in the future. Can be used.

例えば、美白成分としては、ハイドロキノン、アルブチンなどのキノン類;エラグ酸;フィチン酸;ルシノール;カモミラET;グリコール酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸などのα−ヒドロキシ酸;アスコルビン酸、テトライソパルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビル、リン酸L−アスコルビルマグネシウムなどのビタミンC又はその誘導体等が挙げられる。このうち、好ましいものとしては、ハイドロキノン、アルブチン、エラグ酸、グリコール酸、リンゴ酸、乳酸、アスコルビン酸、テトライソパルミチン酸アスコルビルを挙げることができる。これらの美白成分は1種または2種以上を用いてもよい。   For example, whitening ingredients include quinones such as hydroquinone and arbutin; ellagic acid; phytic acid; lucinol; chamomile ET; α-hydroxy acids such as glycolic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, and lactic acid; ascorbic acid, tetraiso Examples include vitamin C such as ascorbyl palmitate, ascorbyl stearate, ascorbyl palmitate, and L-ascorbyl magnesium phosphate, and derivatives thereof. Of these, preferred are hydroquinone, arbutin, ellagic acid, glycolic acid, malic acid, lactic acid, ascorbic acid, and ascorbyl tetraisopalmitate. These whitening components may be used alone or in combination of two or more.

上記美白成分を用いる場合、本発明の皮膚外用剤に配合する割合は、本発明の効果を奏すれば特に制限されず、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができるが、皮膚外用剤全体に対して、通常0.0003〜20重量%であり、好ましくは0.01〜10重量%、特に好ましくは0.05〜5重量%であれば良い。   In the case of using the above-described whitening component, the ratio to be blended in the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are exhibited, and may be appropriately selected and used in consideration of the feeling of use and effects on the skin. However, it is usually 0.0003 to 20% by weight, preferably 0.01 to 10% by weight, particularly preferably 0.05 to 5% by weight, based on the whole external preparation for skin.

抗炎症成分としては、アラントイン、カラミン、グリチルリチン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、酸化亜鉛、グアイアズレン、塩酸ピリドキシン、メントール、カンフル、テレピン油、インドメタシン、サリチル酸又はその誘導体等が挙げられる。好ましくはアラントイン、グリチルリチン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、グアイアズレン、メントール、インドメタシン、サリチル酸である。   Examples of the anti-inflammatory component include allantoin, calamine, glycyrrhizic acid or derivatives thereof, glycyrrhetinic acid or derivatives thereof, zinc oxide, guaiazulene, pyridoxine hydrochloride, menthol, camphor, turpentine oil, indomethacin, salicylic acid or derivatives thereof. Preferred are allantoin, glycyrrhizic acid or derivatives thereof, glycyrrhetinic acid or derivatives thereof, guaiazulene, menthol, indomethacin, and salicylic acid.

上記抗炎症成分を用いる場合、本発明の皮膚外用剤に配合する割合は、本発明の効果を奏すれば特に制限されず、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができるが、皮膚外用剤全体に対して、通常0.0003〜10重量%であり、好ましくは0.01〜5重量%である。   When using the above-mentioned anti-inflammatory component, the ratio to be blended in the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are exhibited, and should be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin. However, it is usually 0.0003 to 10% by weight, preferably 0.01 to 5% by weight, based on the whole external preparation for skin.

抗菌成分としては、エタノール、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、アクリノール、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、サリチル酸、クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、パラベン、フェノキシエタノール、1,2-ペンタンジオール、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、感光素101号、感光素201号等が挙げられる。好ましくは、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、パラベン、フェノキシエタノール、1,2-ペンタンジオール、感光素101号、感光素201号が挙げられる。さらに好ましくは、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、イソプロピルメチルフェノール、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、フェノキシエタノール、1,2-ペンタンジオールである。   Antibacterial ingredients include ethanol, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, cresol, acrinol, isopropylmethylphenol, triclocarban, triclosan, salicylic acid, chlorhexidine, chlorhexidine gluconate, benzalkonium chloride, paraben, phenoxyethanol, 1,2-pentanediol , Popidone iodine, potassium iodide, iodine, photosensitive element 101, photosensitive element 201 and the like. Preferably, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, isopropylmethylphenol, triclocarban, triclosan, chlorhexidine gluconate, benzalkonium chloride, paraben, phenoxyethanol, 1,2-pentanediol, Photosensitizer 101, Photosensitizer 201 It is done. More preferred are benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, isopropylmethylphenol, benzalkonium chloride, chlorhexidine gluconate, phenoxyethanol, and 1,2-pentanediol.

上記抗菌成分を用いる場合、本発明の効果を奏すれば特に制限されず、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができるが、皮膚外用剤全体に対して、通常0.0003〜10重量%であり、より好ましくは0.01〜5重量%である。   When the antibacterial component is used, it is not particularly limited as long as the effect of the present invention is achieved, and can be appropriately selected and used in consideration of the feeling of use and effects on the skin. It is 0.0003-10 weight%, More preferably, it is 0.01-5 weight%.

細胞賦活化成分としては、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸などのアミノ酸類:レチノイド(レチノール、レチノイン酸、レチナール、α−トコフェリルレチノエート、δ−トコフェリルレチノエート等)、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類:タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、感光素301号などが挙げられる。好ましくは、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸などのアミノ酸類:レチノール、α−トコフェリルレチノエート、δ−トコフェリルレチノエート、パントテン酸類などのビタミン類である。   Cell activation components include amino acids such as γ-aminobutyric acid and ε-aminocaproic acid: retinoids (retinol, retinoic acid, retinal, α-tocopheryl retinoate, δ-tocopheryl retinoate, etc.), thiamine, riboflavin, Vitamins such as pyridoxine hydrochloride and pantothenic acids: tannins, flavonoids, saponins, allantoin, photosensitizer 301 and the like. Preferred are amino acids such as γ-aminobutyric acid and ε-aminocaproic acid: vitamins such as retinol, α-tocopheryl retinoate, δ-tocopheryl retinoate and pantothenic acids.

上記細胞賦活化成分を用いる場合、本発明の効果を奏すれば特に制限されず、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができるが、皮膚外用剤全体に対して、通常0.0003〜10重量%であり、より好ましくは0.01〜5重量%である。   When using the above-mentioned cell activation component, it is not particularly limited as long as the effect of the present invention is achieved, and can be appropriately selected and used in consideration of the feeling of use and effects on the skin, but with respect to the entire external preparation for skin. The amount is usually 0.0003 to 10% by weight, more preferably 0.01 to 5% by weight.

抗酸化成分としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、エリソルビン酸及びその塩、フラボノイド、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、カタラーゼ、スーパーオキサイドジスムターゼ、チオレドキシン、タウリン、チオタウリン、ヒポタウリンなどが挙げられる。好ましくは、トコフェロール、酢酸トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、フラボノイドである。   Antioxidant components include tocopherol, tocopherol acetate, butylhydroxyanisole, dibutylhydroxytoluene, sodium bisulfite, erythorbic acid and its salts, flavonoids, glutathione, glutathione peroxidase, glutathione-S-transferase, catalase, superoxide dismutase, thioredoxin, Examples include taurine, thiotaurine, and hypotaurine. Tocopherol, tocopherol acetate, butylhydroxyanisole, dibutylhydroxytoluene, and flavonoid are preferable.

抗酸化成分を用いる場合、本発明の効果を奏すれば特に制限されず、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができるが、皮膚外用剤全体に対して、通常0.00001〜10重量%、好ましくは0.0001〜5重量%、より好ましくは0.001〜5重量%である。   When an antioxidant component is used, it is not particularly limited as long as the effects of the present invention are exhibited, and can be appropriately selected and used in consideration of the feeling of use and effects on the skin. It is 0.00001-10 weight%, Preferably it is 0.0001-5 weight%, More preferably, it is 0.001-5 weight%.

老化防止成分としては、カイネチン、パンガミン酸、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、N−メチル−L−セリン、メバロノラクトン等が挙げられる。好ましくは、カイネチンである。   Examples of anti-aging components include kinetin, pangamic acid, ursolic acid, turmeric extract, sphingosine derivatives, silicon, silicic acid, N-methyl-L-serine, and mevalonolactone. Preferably, it is kinetin.

上記老化防止成分を用いる場合、本発明の効果を奏すれば特に制限されず、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができるが、皮膚外用剤全体に対して、通常0.0003〜10重量%であり、より好ましくは0.01〜5重量%である。   When using the anti-aging component, it is not particularly limited as long as the effects of the present invention are achieved, and can be appropriately selected and used in consideration of the feeling of use and effects on the skin. Usually, it is 0.0003-10 weight%, More preferably, it is 0.01-5 weight%.

保湿成分としては、アラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、テアニンなどのアミノ酸及びその誘導体;コラーゲン、コラーゲンペプチド、ゼラチン等のペプチド;ソルビトールなどの糖アルコール;レシチン、水素添加レシチン等のリン脂質;ヘパリン、コンドロイチン等のムコ多糖;ピロリドンカルボン酸ナトリウム、尿素などのNMF由来成分のほか、ポリグルタミン酸などがあげられる。好ましいものは、アラニン、セリン、グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、テアニン、コラーゲン、コラーゲンペプチド、グリセリン、1,3-ブチレングリコール、水素添加レシチン、ヘパリン、コンドロイチン、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ポリグルタミン酸である。   As moisturizing ingredients, amino acids such as alanine, serine, leucine, isoleucine, threonine, glycine, proline, hydroxyproline, glucosamine, theanine and derivatives thereof; peptides such as collagen, collagen peptide, gelatin; sugar alcohols such as sorbitol; lecithin, Examples include phospholipids such as hydrogenated lecithin; mucopolysaccharides such as heparin and chondroitin; NMF-derived components such as sodium pyrrolidonecarboxylate and urea, and polyglutamic acid. Preferred are alanine, serine, glycine, proline, hydroxyproline, glucosamine, theanine, collagen, collagen peptide, glycerin, 1,3-butylene glycol, hydrogenated lecithin, heparin, chondroitin, sodium pyrrolidonecarboxylate, polyglutamic acid. .

保湿成分を用いる場合、本発明の効果を奏すれば特に制限されず、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができるが、皮膚外用剤全体に対して、通常0.1〜10重量%、好ましくは0.5〜5重量%、より好ましくは0.5〜5重量%を挙げることができる。   When a moisturizing component is used, it is not particularly limited as long as the effects of the present invention are achieved, and can be appropriately selected and used in consideration of the feeling of use and effects on the skin. -10% by weight, preferably 0.5-5% by weight, more preferably 0.5-5% by weight.

本発明の皮膚外用剤は、上記各成分に加えて、さらに界面活性剤、可溶化成分、油脂類、糖類または経皮吸収促進成分を配合することもできる。   The external preparation for skin of the present invention may further contain a surfactant, a solubilizing component, fats and oils, sugars, or a percutaneous absorption promoting component in addition to the above components.

界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン(以下、POEと言う)−オクチルドデシルアルコールやPOE−2−デシルテトラデシルアルコール等のPOE−分岐アルキルエーテル;POE−オレイルアルコールエーテルやPOE−セチルアルコールエーテル等のPOE−アルキルエーテル;ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート及びソルビタンモノラウレート等のソルビタンエステル;POE−ソルビタンモノオレエート、POE−ソルビタンモノイソステアレート、及びPOE−ソルビタンモノラウレート等のPOE−ソルビタンエステル;グリセリンモノオレエート、グリセリンモノステアレート、及びグリセリンモノミリステート等のグリセリン脂肪酸エステル;POE−グリセリンモノオレエート、POE−グリセリンモノステアレート、及びPOE−グリセリンモノミリステート等のPOE−グリセリン脂肪酸エステル;POE−ジヒドロコレステロールエステル、POE−硬化ヒマシ油、及びPOE−硬化ヒマシ油イソステアレート等のPOE−硬化ヒマシ油脂肪酸エステル;POE−オクチルフェニルエーテル等のPOE−アルキルアリールエーテル;モノイソステアリルグリセリルエーテルやモノミリスチルグリセリルエーテル等のグリセリンアルキルエーテル;POE−モノステアリルグリセリルエーテル、POE−モノミリスチルグリセリルエーテル等のPOE−グリセリンアルキルエーテル;ジグリセリルモノステアレート、デカグリセリルデカステアレート、デカグリセリルデカイソステアレート、及びジグリセリルジイソステアレート等のポリグリセリン脂肪酸エステル等の各種非イオン界面活性剤:あるいはレシチン、水素添加レシチン、サポニン、サーファクチンナトリウム、コレステロール、胆汁酸などの天然由来の界面活性剤等を例示することができる。これらの界面活性剤は、1種単独で使用してもまた2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。   Examples of the surfactant include POE-branched alkyl ethers such as polyoxyethylene (hereinafter referred to as POE) -octyldodecyl alcohol and POE-2-decyltetradecyl alcohol; POE-oleyl alcohol ether and POE-cetyl alcohol ether. POE-alkyl ethers such as sorbitan monooleate, sorbitan monoisostearate and sorbitan monolaurate, etc .; POE-sorbitan monooleate, POE-sorbitan monoisostearate, POE-sorbitan monolaurate, etc. Glycerol fatty acid esters such as glycerol monooleate, glycerol monostearate, and glycerol monomyristate; POE-glycerol monooleate, POE-glycerol monostearate, and POE-G POE-glycerin fatty acid ester such as serine monomyristate; POE-dihydrocholesterol ester, POE-hardened castor oil, and POE-hardened castor oil fatty acid ester such as POE-hardened castor oil isostearate; POE-octylphenyl ether, etc. POE-alkyl aryl ether; glycerin alkyl ether such as monoisostearyl glyceryl ether and monomyristyl glyceryl ether; POE-glycerin alkyl ether such as POE-monostearyl glyceryl ether and POE-monomyristyl glyceryl ether; diglyceryl monostearate, deca Various nonionic surfactants such as polyglycerin fatty acid esters such as glyceryl decastearate, decaglyceryl decaisostearate, and diglyceryl diisostearate: or lecithin Hydrogenated lecithin, saponin, sodium surfactin can be exemplified cholesterol, a surfactant of natural origin, such as bile acids. These surfactants may be used alone or in any combination of two or more.

界面活性剤を用いる場合、本発明の皮膚外用剤への配合割合としては、皮膚や粘膜に影響を与えず且つ本発明の効果を妨げないことを限度として特に制限されず、本発明の皮膚外用剤中に0.01〜30重量%の割合で含まれるような範囲で適宜選択して使用することができる。本発明の皮膚外用剤中の有効成分の安定性や皮膚使用感等の観点からは、好ましくは0.1〜20重量%、より好ましくは0.1〜10重量%の範囲を挙げることができる。   When a surfactant is used, the blending ratio in the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited as long as it does not affect the skin and mucous membranes and does not interfere with the effects of the present invention. It can be appropriately selected and used in such a range that it is contained in the agent at a ratio of 0.01 to 30% by weight. From the viewpoint of the stability of the active ingredient in the external preparation for skin of the present invention and the feeling of use on the skin, the range is preferably 0.1 to 20% by weight, more preferably 0.1 to 10% by weight.

油脂類としては、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の合成油脂;大豆油、米油、菜種油、綿実油、ゴマ油、サフラワー油、ヒマシ油、オリーブ油、カカオ油、椿油、ヒマワリ油、パーム油、アマ油、シソ油、シア油、サル油、ヤシ油、木ロウ、ホホバ油、グレープシード油、及びアボガド油等の植物油脂;ミンク油、卵黄油、牛脂、乳脂、及び豚脂等の動物油脂;ミツロウ、鯨ロウ、ラノリン、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等のロウ類;流動パラフィン、スクワレン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、パラフィンワックス、ワセリン等の炭化水素類;ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、ベヘニン酸等の天然及び合成脂肪酸;セタノール、ステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルデカノール、ラウリルアルコール等の天然及び合成高級アルコール;ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸オクチルドデシル、コレステロールオレート等のエステルやエーテル類;シリコーン油等が挙げられる。これらの油脂類は、1種単独で使用しても、または2種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。   The fats and oils are not particularly limited as long as they are used as components of external preparations in the field of pharmaceuticals, quasi drugs and cosmetics. For example, synthetic fats and oils such as medium chain fatty acid triglycerides; soybean oil, rice oil, rapeseed oil, cottonseed oil, sesame oil, safflower oil, castor oil, olive oil, cacao oil, coconut oil, sunflower oil, palm oil, flax oil, perilla oil, shea Vegetable oils such as oil, monkey oil, palm oil, tree wax, jojoba oil, grape seed oil, and avocado oil; animal oils such as mink oil, egg yolk oil, beef tallow, milk fat, and pork fat; beeswax, whale wax, lanolin Waxes such as carnauba wax and candelilla wax; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalene, squalane, microcrystalline wax, ceresin wax, paraffin wax, petrolatum; lauric acid, myristic acid, stearic acid, oleic acid, isostearic acid, Natural and synthetic fatty acids such as behenic acid; cetanol, stearyl alcohol, hexylde Nord, octyldecanol, natural and synthetic higher alcohols such as lauryl alcohol; isopropyl myristate, isopropyl palmitate, octyldodecyl myristate, octyldodecyl oleate, esters and ethers such as cholesterol oleate; silicone oil, and the like. These fats and oils may be used alone or in any combination of two or more.

これらの油脂類を使用する場合、本発明の皮膚外用剤への配合割合としては、皮膚や粘膜に影響を与えず且つ本発明の効果を妨げないことを限度として特に制限されず、本発明の皮膚外用剤中に0.01〜70重量%の割合で含まれるような範囲で適宜選択して使用することができるが、本発明の皮膚外用剤中の有効成分の安定性や皮膚使用感等の観点から、好ましくは0.1〜60重量%、より好ましくは0.1〜50重量%の範囲を挙げることができる。   When these oils and fats are used, the blending ratio in the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited as long as it does not affect the skin and mucous membranes and does not interfere with the effects of the present invention. Although it can be appropriately selected and used within the range of 0.01 to 70% by weight contained in the external preparation for skin, it is possible to use the active ingredient in the external preparation for skin according to the present invention in terms of stability and feeling of use on the skin. Therefore, the range of 0.1 to 60% by weight, more preferably 0.1 to 50% by weight can be mentioned.

糖類としては、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。例えば、単糖類(例えば、グルコース、ガラクトース、マンノース、リボース、アラビノース、キシロース、デオキシリボース、フルクトース、リブロース、リキソースなど)、二糖類(例えば、蔗糖、トレハロース、ラクトース、マルトース、セロビオースなど)、オリゴ糖類(例えば、ラクツロース、ラフィノース、プルランなど)、高分子糖類[例えば、コンドロイチン硫酸、デルマタン、ヘパラン、ヘパリン、ケラタン又はそれらの塩(例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウム、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸などの薬学上又は生理的に許容される塩など)など]、及び糖アルコール類(例えば、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、マルチトール、ソルビトール、ポリデキストロースなど)その他、キシロース、イノシトール、デキストリン及びその誘導体、ハチミツ、黒砂糖抽出物等が挙げられる。これらの糖類は、1種単独で使用しても、または2種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。   The saccharide is not particularly limited as long as it is used as a component of an external preparation in the pharmaceutical, quasi-drug or cosmetic field. For example, monosaccharides (for example, glucose, galactose, mannose, ribose, arabinose, xylose, deoxyribose, fructose, ribulose, lyxose, etc.), disaccharides (for example, sucrose, trehalose, lactose, maltose, cellobiose, etc.), oligosaccharides ( For example, lactulose, raffinose, pullulan, etc.), high molecular sugars [for example, chondroitin sulfate, dermatan, heparan, heparin, keratan or salts thereof (for example, chondroitin sulfate sodium, dermatan sulfate, heparan sulfate, keratan sulfate, etc. Physiologically acceptable salts, etc.)], and sugar alcohols (eg, mannitol, xylitol, erythritol, pentaerythritol, maltitol, sorbitol, polydextro) Scan, etc.) other, xylose, inositol, dextrin and derivatives thereof, honey, brown sugar extract, and the like. These saccharides may be used alone or in any combination of two or more.

本発明の皮膚外用剤には、外観安定性や粘度等の品質を損なわず、また本発明の効果を損なわない量的及び質的範囲内で、必要に応じて医薬品、医薬部外品または化粧品分野において外用剤の成分として一般的に用いられる各種の成分、例えば、アミノ酸、刺激軽減剤、増粘剤、防腐剤、紫外線防御剤、着色剤、分散剤、pH調整剤、香料等を配合することができる。なお、これらの成分は1種単独で、または2種以上を任意に配合することができる。   The external preparation for skin of the present invention includes pharmaceuticals, quasi-drugs or cosmetics as necessary within a quantitative and qualitative range that does not impair quality such as appearance stability and viscosity and does not impair the effects of the present invention. Various ingredients commonly used in the field as components of external preparations, for example, amino acids, irritation reducers, thickeners, preservatives, UV protection agents, colorants, dispersants, pH adjusters, fragrances and the like are blended. be able to. These components may be used alone or in combination of two or more.

本発明の皮膚外用剤は、上記アセチルヒアルロン酸またはその塩、平均分子量25万以下のヒアルロン酸またはその塩、並びに必要に応じて各成分を配合混合し、さらに必要に応じてその他の溶媒や通常使用される外用剤の基剤等を配合することによって、ペースト状、ムース状、ジェル状、液状、乳液状、クリーム状、シート状(基材担持)、エアゾール状、スプレー状などの各種所望の形態に調製することができる。これらは当業界の通常の方法にて製造することができる。中でも好ましくは、ジェル状、液状、乳液状、クリーム状、エアゾール状、スプレー状であり、特に好ましくは液状、乳液状、クリーム状である。   The external preparation for skin of the present invention comprises the above acetyl hyaluronic acid or a salt thereof, a hyaluronic acid having an average molecular weight of 250,000 or less or a salt thereof, and, if necessary, each component, and if necessary, other solvents and usual By blending the base of the external preparation used, various desired forms such as paste, mousse, gel, liquid, emulsion, cream, sheet (substrate support), aerosol, spray, etc. Can be prepared in form. These can be produced by conventional methods in the art. Among these, gel, liquid, emulsion, cream, aerosol, and spray are preferable, and liquid, emulsion, and cream are particularly preferable.

本発明の皮膚外用剤は、通常pH1〜8の液性を備えていればよいが、製剤の安定性、皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び皮膚使用感の良さという観点から、好ましくはpH2〜7、より好ましくはpH2〜6の酸性領域であることが望ましい。   The external preparation for skin of the present invention is usually required to have a liquidity of pH 1 to 8, but from the viewpoint of the stability of the preparation, mild irritation to the skin and mucous membranes, and good usability of skin use, it is preferably pH 2 to 2. 7, more preferably an acidic region of pH 2-6.

本発明の皮膚外用剤は、例えば、ファンデーション、口紅、マスカラ、アイシャドウ、アイライナー、眉墨及び美爪料等のメーキャップ化粧料;乳液、クリーム、ローション、オイル及びパックなどの基礎化粧料;洗顔料やクレンジング、ボディ洗浄料などの洗浄料;腋臭防止剤、水虫治療剤、鎮痒剤、創傷治癒剤、清拭剤、清浄剤、消炎鎮痛剤、にきび治療剤、痔疾用剤、殺菌消毒剤、美白剤、紫外線防御剤などの、化粧品、外用医薬品または外用医薬部外品の分野に属する各種の外用組成物とすることができる。皮膚への作用効果から、本発明は皮膚外用剤(外皮用の製剤)等の外皮に適用される製品に使用される基礎化粧料、洗浄料、美白剤が好ましく、基礎化粧料、美白剤が特に好ましい。   Skin external preparations of the present invention include, for example, makeup cosmetics such as foundations, lipsticks, mascaras, eye shadows, eye liners, eyebrows and beauty nails; basic cosmetics such as emulsions, creams, lotions, oils and packs; Cleansing agents such as skin and cleansing, body cleansing agents; odor control agents, athlete's foot treatment agents, antipruritic agents, wound healing agents, wiping agents, detergents, anti-inflammatory analgesics, acne treatment agents, anti-inflammatory agents, antiseptics, whitening agents In addition, various external compositions belonging to the field of cosmetics, external medicines or quasi-drugs such as UV protection agents can be obtained. From the viewpoint of the effect on the skin, the present invention is preferably a basic cosmetic, a cleansing agent or a whitening agent used in products applied to the outer skin such as an external preparation for skin (preparation for outer skin). Particularly preferred.

また本発明は、アセチルヒアルロン酸またはその塩の着色抑制方法をも包含する。本発明の方法において、アセチルヒアルロン酸またはその塩の着色抑制は、平均分子量25万以下のヒアルロン酸またはその塩を併用することによって達成できる。
本発明の方法において、アセチルヒアルロン酸またはその塩、平均分子量25万以下のヒアルロン酸またはその塩やこれらの含有量などについては、前記皮膚外用剤で用いたものと同様である。さらに本方法にて得られた物は、用途などに応じて1日あたり1回から数回に分けて、公知あるいは慣用されている用法・用量にて使用することができる。
The present invention also includes a method for suppressing coloration of acetyl hyaluronic acid or a salt thereof. In the method of the present invention, suppression of coloring of acetyl hyaluronic acid or a salt thereof can be achieved by using hyaluronic acid or a salt thereof having an average molecular weight of 250,000 or less in combination.
In the method of the present invention, acetyl hyaluronic acid or a salt thereof, hyaluronic acid having an average molecular weight of 250,000 or less or a salt thereof, and their contents are the same as those used in the above-mentioned external preparation for skin. Furthermore, the product obtained by this method can be used in known or commonly used dosages and dosages by dividing it once to several times per day according to the application.

以下に本発明を実施例及び試験例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に限定されるものではない。   Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples and test examples, but the present invention is not limited to these examples.

平均分子量25万以下のヒアルロン酸ナトリウムの製造
分子量100万のヒアルロン酸ナトリウムを、酸性条件下加熱還流を行って加水分解し、Sephadex G−10(ファルマシア社製;φ3x124)で脱塩した後、凍結乾燥した。凍結乾燥品について、以下の測定条件下でサイズ排除クロマトグラフィー法を用いて数平均分子量を算出した。
検出器…示差屈折率計
カラム…TSKgel GMPWXL 7.8mm×30cm
カラム温度…40℃付近の一定温度
移動相…0.2mol/L NaCl
流量…0.3mL/min
注入量…100μL
得られたヒアルロン酸ナトリウムのうち、サイズ排除クロマトグラフィーによる数平均分子量(極限粘度による補正後)が20万、5万、4千のヒアルロン酸ナトリウムについて下記試験および製剤に供した。
Production of sodium hyaluronate with an average molecular weight of 250,000 or less
Sodium hyaluronate having a molecular weight of 1 million was hydrolyzed by heating under reflux under acidic conditions, desalted with Sephadex G-10 (Pharmacia, φ3 × 124), and then lyophilized. For the lyophilized product, the number average molecular weight was calculated using the size exclusion chromatography method under the following measurement conditions.
Detector ... Differential refractometer Column ... TSKgel GMPWXL 7.8mm × 30cm
Column temperature… Constant temperature around 40 ℃ Mobile phase… 0.2mol / L NaCl
Flow rate ... 0.3mL / min
Injection volume ... 100μL
Of the obtained sodium hyaluronate, sodium hyaluronate having a number average molecular weight (after correction by intrinsic viscosity) by size exclusion chromatography of 200,000, 50,000 and 4,000 was subjected to the following tests and preparations.

試験例1 アセチルヒアルロン酸の安定化評価
表1、2に記載の処方(重量%)に従って、アセチルヒアルロン酸、各種平均分子量25万以下のヒアルロン酸、水を混合し溶解させて、試験液を調製した。調製直後の試験液はいずれも無色透明であった。これを分光測色計CM-3500d(MINOLTA製)を用いて、国際照明委員会(CIE)のL*a*b表色系を用いて測定した。同様にして、60℃の恒温槽にて24時間および4日間保管した試験液を測定し、調製直後の試験液を基準としてΔEを算出した。また、目視で試験液の色を判定した。
結果を表1、2に示す。
Test Example 1 Stabilization evaluation of acetyl hyaluronic acid
According to the formulations (% by weight) described in Tables 1 and 2, acetyl hyaluronic acid, hyaluronic acid having various average molecular weights of 250,000 or less, and water were mixed and dissolved to prepare a test solution. All test solutions immediately after preparation were colorless and transparent. This was measured using a spectrophotometer CM-3500d (manufactured by MINOLTA) using the L * a * b color system of the International Commission on Illumination (CIE). Similarly, a test solution stored for 24 hours and 4 days in a constant temperature bath at 60 ° C. was measured, and ΔE was calculated based on the test solution immediately after preparation. Moreover, the color of the test liquid was determined visually.
The results are shown in Tables 1 and 2.

Figure 0004993890
Figure 0004993890

本発明の実施例1〜3全てにおいて、24時間後ではΔEの値が小さく、目視でもわずかに着色しているかどうかが確認される程度であり、4日後でも薄黄色程度であった。一方、平均分子量25万以下のヒアルロン酸ナトリウムを含有しない比較例1では、24時間後にΔEの値が1を超え薄黄色に着色しており、4日後では褐色にまで達していた。また比較例2の平均分子量4千のヒアルロン酸ナトリウムは、24時間後、4日後ともに同程度の着色であった。   In all of Examples 1 to 3 of the present invention, the value of ΔE was small after 24 hours, and it was confirmed that it was slightly colored by visual observation, and the color was slightly yellow even after 4 days. On the other hand, in Comparative Example 1 not containing sodium hyaluronate having an average molecular weight of 250,000 or less, the value of ΔE exceeded 1 after 24 hours and was colored pale yellow and reached brown after 4 days. In addition, sodium hyaluronate having an average molecular weight of 4,000 in Comparative Example 2 was colored to the same extent after 24 hours and after 4 days.

Figure 0004993890
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比較例1、3および実施例4から、低分子のヒアルロン酸ナトリウムをかなり減量しても着色抑制効果があることがわかった。さらに、参考例1、比較例4から、平均分子量が高めのヒアルロン酸ナトリウムを少量配合することでも着色抑制効果が確認された。一方比較例6では、分子量の大きいヒアルロン酸を用いているが、より着色を増強してしまうことがわかった。また、平均分子量5万の低分子ヒアルロン酸ナトリウムにおいても、1%添加することで着色を微黄色に抑制することができた。
このように、本発明の皮膚外用剤は、アセチルヒアルロン酸の熱による着色を平均分子量25万以下のヒアルロン酸が抑制し安定化できるという、予想外の効果があることがわかった。
From Comparative Examples 1 and 3 and Example 4, it was found that even if the amount of the low molecular weight sodium hyaluronate was considerably reduced, there was a coloring suppression effect. Furthermore, from Reference Example 1 and Comparative Example 4 , the effect of suppressing coloration was confirmed by blending a small amount of sodium hyaluronate having a higher average molecular weight. On the other hand, in Comparative Example 6, hyaluronic acid having a large molecular weight was used, but it was found that coloring was further enhanced. Further, even in the case of a low molecular weight sodium hyaluronate having an average molecular weight of 50,000, it was possible to suppress the coloration to a slightly yellow color by adding 1%.
Thus, it was found that the external preparation for skin of the present invention has an unexpected effect that the coloration of acetylhyaluronic acid by heat can be suppressed and stabilized by hyaluronic acid having an average molecular weight of 250,000 or less.

以下に製剤実施例を挙げる。   The formulation examples are given below.

Figure 0004993890
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Claims (4)

アセチルヒアルロン酸またはその塩、および平均分子量4千以下のヒアルロン酸またはその塩を含有する皮膚外用剤。 A skin external preparation containing acetyl hyaluronic acid or a salt thereof, and hyaluronic acid or a salt thereof having an average molecular weight of 4,000 or less . さらに、多価アルコール、グリコールエーテル、水溶性増粘剤、およびキレート剤からなる群から選択される1種または2種以上を含有する請求項1に記載の皮膚外用剤。 Furthermore, the skin external preparation of Claim 1 containing 1 type, or 2 or more types selected from the group which consists of a polyhydric alcohol, glycol ether, a water-soluble thickener, and a chelating agent. さらに、美白成分、抗炎症成分、抗菌成分、細胞賦活化成分、抗酸化成分、ニキビ改善成分、老化防止成分、生体成分合成促進成分、血行促進成分、保湿成分、界面活性剤、可溶化成分、油脂類、糖類および経皮吸収促進成分からなる群から選択される1種または2種以上を含有する請求項1または2に記載の皮膚外用剤。 Furthermore, whitening ingredients, anti-inflammatory ingredients, antibacterial ingredients, cell activation ingredients, antioxidant ingredients, acne improving ingredients, anti-aging ingredients, biocomponent synthesis promoting ingredients, blood circulation promoting ingredients, moisturizing ingredients, surfactants, solubilizing ingredients, The skin external preparation of Claim 1 or 2 containing 1 type, or 2 or more types selected from the group which consists of fats and oils, saccharides, and a percutaneous absorption promotion component. 平均分子量4千以下のヒアルロン酸またはその塩による、アセチルヒアルロン酸またはその塩の着色抑制方法。 A method for suppressing the coloring of acetyl hyaluronic acid or a salt thereof by hyaluronic acid or a salt thereof having an average molecular weight of 4,000 or less .
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