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JP6871920B2 - 悪性腫瘍を処置するための組合せ療法 - Google Patents

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Description

優先権の主張
本出願は、２０１５年１０月１５日に出願された米国出願第６２／２４２，２６７号、および２０１５年１１月１３日に出願された米国出願第６２／２５５，２５３号からの優先権を主張しており、これら米国出願の各々は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
分野
本明細書では、急性骨髄性白血病を処置するための組合せ療法が提供される。一実施形態では、この療法は、ＩＤＨ１阻害剤、ならびに導入（induction）および強化療法を用いる処置を含む。
背景
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソクエン酸から２−オキソグルタル酸（すなわち、α−ケトグルタル酸）への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、２つの別個のサブクラスに属し、そのうちの一方は、電子受容体としてＮＡＤ（＋）を利用し、他方は、ＮＡＤＰ（＋）を利用する。ミトコンドリアマトリックスに局在する３つのＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼと、一方がミトコンドリア酵素であり、他方が主に細胞質酵素である２つのＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼの、５つのイソクエン酸デヒドロゲナーゼが報告されている。各ＮＡＤＰ（＋）依存性アイソザイムは、ホモ二量体である。
ＩＤＨ１（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＮＡＤＰ＋）、細胞質酵素）は、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＣＤ、ＩＤＰＣまたはＰＩＣＤとしても公知である。この遺伝子によってコードされたタンパク質は、細胞質およびペルオキシソームに見出されるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。このタンパク質は、ＰＴＳ−１ペルオキシソーム標的化シグナル配列を含有する。ペルオキシソーム内にこの酵素が存在するということは、この酵素が、ペルオキシソーム内部の還元、例えば２，４−ジエノイル−ＣｏＡから３−エノイル−ＣｏＡへの変換のためのＮＡＤＰＨの再生、ならびに２−オキソグルタル酸を消費するペルオキシソーム反応、すなわちフィタン酸のアルファ−ヒドロキシル化において役割を果たすことを示唆している。細胞質酵素は、細胞質のＮＡＤＰＨ生成において重要な役割を果たす。
ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４アミノ酸のタンパク質をコードする。ヒトＩＤＨ１のためのヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、それぞれＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００５８９６．２およびＮＰ＿００５８８７．２に見出すことができる。また、ＩＤＨ１のためのヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、例えば、Nekrutenkoら、Mol. Biol. Evol. １５巻：１６７４〜１６８４頁（１９９８年）；Geisbrechtら、J. Biol. Chem. ２７４巻：３０５２７〜３０５３３頁（１９９９年）；Wiemannら、Genome Res. １１巻：４２２〜４３５頁（２００１年）；The MGC Project Team、Genome Res. １４巻：２１２１〜２１２７頁（２００４年）；Lubecら、UniProtKBへの提出物（２００８年１２月）；Kullmannら、EMBL/GenBank/DDBJデータベースへの提出物（１９９６年６月）；およびSjoeblomら、Science ３１４巻：２６８〜２７４頁（２００６年）に記載されている。
非変異型、例えば野生型のＩＤＨ１は、イソクエン酸からα−ケトグルタル酸への酸化的脱炭酸を触媒し、それによって、例えば以下の正反応においてＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）に還元する。
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ＋。
ある特定のがん細胞に存在するＩＤＨ１の変異は、α−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する、酵素の新しい能力をもたらすことが発見された。２ＨＧの生成は、がんの形成および進行に寄与すると考えられている（Dang, Lら、Nature ２００９年、４６２巻：７３９〜４４頁）。
ＩＤＨ１変異酵素の選択的阻害剤の開発は、ＩＤＨ１変異を持つＡＭＬ患者に治療上の利益の可能性を提供してきた。診療所では、芽球集団の低減および分化した機能的血液細胞の利益を伴う応答を得ることに成功しつつある。しかし、全体的に良好な応答を伴う患者でも、遺伝子負荷が存在する。したがって、ＩＤＨ１変異を有する急性骨髄性白血病を処置するための改善された療法が必要である。
Nekrutenkoら、Mol. Biol. Evol. １５巻：１６７４〜１６８４頁（１９９８年） Geisbrechtら、J. Biol. Chem. ２７４巻：３０５２７〜３０５３３頁（１９９９年） Wiemannら、Genome Res. １１巻：４２２〜４３５頁（２００１年） The MGC Project Team、Genome Res. １４巻：２１２１〜２１２７頁（２００４年） Sjoeblomら、Science ３１４巻：２６８〜２７４頁（２００６年） Dang, Lら、Nature ２００９年、４６２巻：７３９〜４４頁
要旨
一実施形態では、治療有効量の変異型ＩＤＨ１阻害剤と、導入および強化療法との組合せを対象に投与することによって、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬは、難治性または再発性ＡＭＬである。
一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体（isotopologue）、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）である。
一実施形態では、この方法は、治療有効量の化合物２、ならびに導入および強化療法を対象に投与するステップを含む。
ある特定の実施形態では、ＡＭＬの処置のための導入療法は、シタラビンを、ダウノルビシンまたはイダルビシンのいずれかと共に投与することを含む。ある特定の実施形態では、導入療法は、シタラビンをダウノルビシンと共に投与することを含む。ある特定の実施形態では、導入療法は、シタラビンをイダルビシンと共に投与することを含む。
ある特定の実施形態では、ＡＭＬの処置のための強化療法は、ｉ）ミトキサントロンをエトポシドと共に投与するか、またはｉｉ）シタラビンを投与することを含む。ある特定の実施形態では、強化療法は、ミトキサントロンをエトポシドと共に投与することを含む。ある特定の実施形態では、強化療法は、シタラビンを投与することを含む。
一実施形態では、治療有効量の変異型ＩＤＨ１阻害剤と、導入および強化療法との組合せを対象に投与することによって、ＩＤＨの変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬを処置する方法であって、ａ）導入療法が、シタラビンを、ダウノルビシンまたはイダルビシンのいずれかと共に投与することを含み、ｂ）強化療法が、ｉ）ミトキサントロンをエトポシドと共に投与するか、またはｉｉ）シタラビンを投与することを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。
一実施形態では、治療有効量の変異型ＩＤＨ１阻害剤と、導入および強化療法との組合せを対象に投与することによって、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬを処置する方法であって、ａ）導入療法が、シタラビンをダウノルビシンと共に投与することを含み、ｂ）強化療法が、ミトキサントロンをエトポシドと共に投与することを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。
一実施形態では、治療有効量の変異型ＩＤＨ１阻害剤と、導入および強化療法との組合せを対象に投与することによって、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬを処置する方法であって、ａ）導入療法が、シタラビンをダウノルビシンと共に投与することを含み、ｂ）強化療法が、シタラビンを投与することを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。
一実施形態では、治療有効量の変異型ＩＤＨ１阻害剤と、導入および強化療法との組合せを対象に投与することによって、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬを処置する方法であって、ａ）導入療法が、シタラビンをイダルビシンと共に投与することを含み、ｂ）強化療法が、ミトキサントロンをエトポシドと共に投与することを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。
一実施形態では、治療有効量の変異型ＩＤＨ１阻害剤と、導入および強化療法との組合せを対象に投与することによって、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬを処置する方法であって、ａ）導入療法が、シタラビンをイダルビシンと共に投与することを含み、ｂ）強化療法が、シタラビンを投与することを含む方法が本明細書で提供される。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。
一実施形態では、治療有効量の化合物２を含む医薬組成物の組合せ、ならびにＡＭＬのための導入および強化療法を対象に投与することによって、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬを処置する方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、ＡＭＬを処置する方法であって、ＡＭＬが、新たに診断されたＡＭＬ、未処置ＡＭＬ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から生じたＡＭＬ、血液学的前駆障害（ＡＨＤ、ａｎｔｅｃｅｄｅｎｔ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）から生じたＡＭＬおよび遺伝毒性傷害に曝露された後に生じたＡＭＬから選択される方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、遺伝毒性傷害は、放射線および／または化学療法から生じる。一実施形態では、放射線および／または化学療法から生じた遺伝毒性傷害に曝露された後に生じたＡＭＬを処置する方法が本明細書で提供される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、導入療法としての治療有効量のイソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤およびシタラビンとダウノルビシンの組合せを対象に投与するステップを含み、強化療法としてのシタラビンを投与するステップをさらに含み、変異型ＩＤＨ１阻害剤が、次式
Figure 0006871920
 を有する（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）であり、前記ＡＭＬが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、方法。
（項目２）
ＡＭＬを処置する方法であって、導入療法としての治療有効量のイソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤およびシタラビンとイダルビシンの組合せを対象に投与するステップを含み、強化療法としてのシタラビンを投与するステップをさらに含み、変異型ＩＤＨ１阻害剤が、次式
Figure 0006871920
 を有する（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）であり、前記ＡＭＬが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、方法。
（項目３）
ＡＭＬを処置する方法であって、導入療法としての治療有効量のイソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤およびシタラビンとダウノルビシンの組合せを対象に投与するステップを含み、強化療法としてのミトキサントロンとエトポシドの組合せを投与するステップをさらに含み、変異型ＩＤＨ１阻害剤が、次式
Figure 0006871920
 を有する（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）であり、前記ＡＭＬが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、方法。
（項目４）
ＡＭＬを処置する方法であって、導入療法としての治療有効量のイソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤およびシタラビンとイダルビシンの組合せを対象に投与するステップを含み、強化療法としてのミトキサントロンとエトポシドの組合せを投与するステップをさらに含み、変異型ＩＤＨ１阻害剤が、次式
Figure 0006871920
 を有する（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）であり、前記ＡＭＬが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、方法。
（項目５）
導入療法として使用されるシタラビンの用量が、約１００ｍｇ／ｍ ２ 〜約５００ｍｇ／ｍ ２ の間である、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
シタラビンの用量が、約１５０ｍｇ／ｍ ２ 〜約３００ｍｇ／ｍ ２ の間である、項目５に記載の方法。
（項目７）
シタラビンの用量が、約２００ｍｇ／ｍ ２ である、項目６に記載の方法。
（項目８）
強化療法として使用されるシタラビンの用量が、約１ｇ／ｍ ２ 〜約１０ｇ／ｍ ２ の間である、項目１または２に記載の方法。
（項目９）
シタラビンの用量が、約１ｇ／ｍ ２ 〜約５ｇ／ｍ ２ の間である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
シタラビンの用量が、１ｇ／ｍ ２ 、または１．５ｇ／ｍ ２ 、または２ｇ／ｍ ２ 、または３ｇ／ｍ ２ である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
ダウノルビシンの用量が、約１０ｍｇ／ｍ ２ 〜約３００ｍｇ／ｍ ２ の間である、項目１または３に記載の方法。
（項目１２）
ダウノルビシンの用量が、約３０ｍｇ／ｍ ２ 〜約１５０ｍｇ／ｍ ２ の間である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
ダウノルビシンの用量が、約６０ｍｇ／ｍ ２ である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
イダルビシンの用量が、約１ｍｇ／ｍ ２ 〜約２５ｍｇ／ｍ ２ の間である、項目２または４に記載の方法。
（項目１５）
イダルビシンの用量が、約３ｍｇ／ｍ ２ 〜約１５ｍｇ／ｍ ２ の間である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
イダルビシンの用量が、約１２ｍｇ／ｍ ２ である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
ミトキサントロンの用量が、約１ｍｇ／ｍ ２ 〜約２５ｍｇ／ｍ ２ の間である、項目３または４に記載の方法。
（項目１８）
ミトキサントロンの用量が、約５ｍｇ／ｍ ２ 〜約２０ｍｇ／ｍ ２ の間である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
ミトキサントロンの用量が、約１０ｍｇ／ｍ ２ である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
エトポシドの用量が、約５０ｍｇ／ｍ ２ 〜約５００ｍｇ／ｍ ２ の間である、項目３または４に記載の方法。
（項目２１）
エトポシドの用量が、約７５ｍｇ／ｍ ２ 〜約２５０ｍｇ／ｍ ２ の間である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
エトポシドの用量が、約１００ｍｇ／ｍ ２ である。項目２１に記載の方法。
（項目２３）
ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、ＩＤＨ１阻害剤およびシタラビンとダウノルビシンの組合せを対象に投与するステップを含み、シタラビンが７日間投与され、ダウノルビシンが３日間投与される、方法。
（項目２４）
ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬを処置する方法であって、ＩＤＨ１阻害剤およびシタラビンとイダルビシンの組合せを対象に投与するステップを含み、シタラビンが７日間投与され、イダルビシンが３日間投与される、方法。
（項目２５）
化合物２の用量が、約２０〜２０００ｍｇ／日である、項目１に記載の方法。
（項目２６）
化合物２の用量が、約５０〜５００ｍｇ／日である、項目１に記載の方法。
（項目２７）
化合物２の用量が、約５０ｍｇ／日である、項目１に記載の方法。
（項目２８）
化合物２の用量が、約７５ｍｇ／日である、項目１に記載の方法。
（項目２９）
化合物２の用量が、約１００ｍｇ／日である、項目１に記載の方法。
（項目３０）
ＡＭＬが、新たに診断されたＡＭＬ、未処置ＡＭＬ、骨髄異形成症候群から生じたＡＭＬ、血液学的前駆障害から生じたＡＭＬ、および遺伝毒性傷害に曝露された後に生じたＡＭＬから選択される、項目１に記載の方法。
図１は、化合物２の形態１のＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
図２は、化合物２の形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す図である。
図３は、化合物２の形態１の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す図である。
図４は、化合物２の形態２のＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）を示す図である。
図５は、化合物２の形態２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す図である。
図６は、化合物２の形態２の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す図である。
以下の説明に記載されるか、または図に例示される構成の詳細および構成要素の配置は、限定することを意味しない。本発明を実施するための他の実施形態および異なるやり方は、明確に含まれる。また、本明細書で使用される表現および用語は、説明を目的としており、限定するものとみなされるべきではない。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「有する」、「含有する」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」および本明細書のそれらの変化形の使用は、その後に列挙される項目およびその均等物、ならびにさらなる項目を包含することを意味する。
定義
「変異型ＩＤＨ１阻害剤」または「ＩＤＨ１変異体（単数または複数）の阻害剤」という用語は、ＩＤＨ１変異サブユニットに結合し、例えば、二量体、例えば変異型ＩＤＨ１サブユニットのホモ二量体、または変異体および野生型サブユニットのヘテロ二量体の形成を阻害することによって、新たな活性（neoactivity）を阻害する分子、例えばポリペプチド、ペプチドもしくは小分子（例えば、１，０００ダルトン未満の分子）またはアプタマー（aptomer）を意味する。一部の実施形態では、新たな活性の阻害は、変異型ＩＤＨ１阻害剤がない状態の活性と比較して、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％である。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２である。
「高レベルの２ＨＧ」という用語は、変異型ＩＤＨ１対立遺伝子を持っている対象において、変異型ＩＤＨ１対立遺伝子を持っていない対象に存在するよりも１０％、２０％ ３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％多いまたはそれよりも多い２ＨＧが存在することを意味する。「高レベルの２ＨＧ」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍を含む臓器内、または体液内の２ＨＧの量を指すことができる。
「体液」という用語は、胎児を取り囲む羊水、房水、血液（例えば、血漿）、血清、脳脊髄液、耳垢、消化粥、カウパー線液、膣液、間質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば、鼻漏もしくは痰）、胸水、膿汁、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物、または嘔吐物の１つまたは複数を含む。
「阻害」または「予防」という用語は、完全なおよび部分的な阻害および予防の両方を含む。阻害剤は、所期の標的を完全にまたは部分的に阻害することができる。
「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことを意図する。例示的なヒト対象には、障害、例えば本明細書に記載される障害を有するヒト患者（患者と呼ばれる）または正常な対象が含まれる。本発明の一態様の「非ヒト動物」という用語は、あらゆる脊椎動物、例えば、非哺乳動物（例えば鳥類、両生類、爬虫類）および哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、家畜および／または農業に有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等を含む。
「処置する」という用語は、疾患／障害（例えば、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、進行性血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫））の、発症もしくは進行の低減、抑制、減弱、減少、抑止もしくは安定化、疾患／障害の重症度の緩和、または疾患／障害と関連する症状の改善を意味する。
障害を処置するのに有効な、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくは多形体を含めた化合物の量、または「治療有効量」もしくは「治療有効用量」は、対象に単回または複数回用量で投与されると、細胞の処置に有効であるか、またはこのような処置がない状態で予測されるものを上回る、障害を有する対象の治癒、軽減、緩和もしくは改善に有効な薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグまたは多形体を含めた化合物または薬学的に許容されるその塩の量を指す。
追加のがん治療剤と関連して本明細書で使用される「併用投与」という用語は、追加のがん治療剤が、単一の剤形（例えば、前述の化合物および第２の治療剤を含む組成物）の一部として、または別個の複数の剤形として、本明細書で提供される化合物と一緒に投与され得ることを意味する。あるいは、追加のがん治療剤は、本明細書で提供される化合物の投与の前、その投与に連続して、またはその投与の後に、投与することができる。このような組合せ治療処置では、本明細書で提供される化合物および第２の治療剤（単数または複数）の両方は、従来の方法によって投与される。本明細書で提供される化合物および第２の治療剤の両方を含む組成物を対象に投与することは、その第２の治療剤、任意の他の第２の治療剤または本明細書で提供される任意の化合物を、前記対象に、処置過程中の別の時間に別々に投与することを除外しない。追加のがん処置と関連して本明細書で使用される「併用投与」という用語は、追加のがん処置が、本明細書で提供される化合物の投与の前、その投与に連続して、その投与と同時に、またはその投与の後に生じ得ることを意味する。
本明細書で使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、１つまたは複数の選択された立体中心において選択された立体化学を有する化合物が、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％濃縮されている調製物を意味する。
「濃縮されている」という用語は、調製物の少なくとも指定されたパーセンテージが、１つまたは複数の選択された立体中心において選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。
「結晶性」という用語は、高度に規則的な化学的構造を有する固体を指す。特に、結晶性化合物２は、化合物２の１つまたは複数の単結晶形態として生成され得る。本願の目的では、「結晶形態」、「単結晶形態」および「多形体」という用語は同義であり、これらの用語は、異なる特性（例えば、異なるＸＲＰＤパターンおよび／または異なるＤＳＣ走査結果）を有する結晶を互いに区別する。「多形体」という用語には、材料の典型的に異なる溶媒和物である疑似多形体が含まれ、したがってそれらの特性は、互いに異なっている。したがって、化合物２のそれぞれ別個の多形体および疑似多形体は、本明細書では別個の単結晶形態であるとみなされる。
「実質的に結晶性」という用語は、少なくとも特定の重量パーセントが結晶性であり得る形態を指す。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージである。一部の実施形態では、実質的に結晶性とは、少なくとも７０％が結晶性である化合物２を指す。他の実施形態では、実質的に結晶性とは、少なくとも９０％が結晶性である化合物２を指す。
「単離された」という用語は、化合物の少なくとも特定の重量パーセントの特定の結晶形態となり得る形態を指す。特定の重量パーセンテージは、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または９０％〜１００％の間の任意のパーセンテージである。
「溶媒和物または溶媒和物化」という用語は、その結晶形態を含めた本発明の化合物と、１つまたは複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。ある特定の場合、例えば１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は、単離することができる。「溶媒和物または溶媒和物化」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、例えば、水和物、エタノレートまたはメタノレートが含まれる。
「水和物」という用語は、溶媒分子が、定義された化学量論量で存在するＨ２Ｏである溶媒和物であり、水和物には、例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物が含まれ得る。
「混合物」という用語は、組合せの相状態（例えば、液体または液体／結晶性）に関わらず、混合物の組み合わされた要素を指すために使用される。
「播種」という用語は、結晶性材料を添加して、再結晶化または結晶化を惹起することを指すために使用される。
「貧溶媒」という用語は、その結晶形態を含めた化合物が、低い可溶性を示す溶媒を指すために使用される。
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本発明の一態様の化合物と一緒に対象に投与することができ、化合物の薬理学的活性を破壊せず、治療的な量の化合物を送達するのに十分な用量で投与される場合に非毒性である、担体またはアジュバントを指す。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、この用語が言及する化合物の非毒性の酸付加塩または塩基付加塩を指す。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら、１９７７年、「Pharmaceutically Acceptable Salts.」J. Pharm. Sci. ６６巻、１〜１９頁に論じられている。
本明細書で使用される「急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）」という用語は、骨髄に蓄積し、正常な血液細胞の生成を妨害する異常白血球細胞の急速な成長によって特徴付けられる、血液細胞の骨髄細胞系統のがんを指す。一実施形態では、ＡＭＬは、新たに診断されたＡＭＬ、未処置ＡＭＬ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から生じたＡＭＬ、血液学的前駆障害（ＡＨＤ）から生じたＡＭＬおよび遺伝毒性傷害に曝露された後に生じたＡＭＬから選択される。
本明細書で使用される「難治性ＡＭＬ」という用語は、高レベルの白血球細胞が、処置に応答して低下しないＡＭＬを指す。
本明細書で使用される「再発性ＡＭＬ」という用語は、処置に応答しないＡＭＬを指す。
本明細書で使用される「ＡＭＬ導入療法」という用語は、正常な骨髄機能を速やかに修復する目的で、すなわち寛解を導入する目的で与えられる治療を指す。
本明細書で使用される「ＡＭＬ強化療法」という用語は、導入療法の結果として達成された寛解を維持するために与えられる治療を指す。
本明細書で使用される「非経口」という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
「約」という用語は、およそ、その領域内、ほぼ、またはその辺りを意味する。「約」という用語が、数値範囲と併せて使用される場合、この用語は、その境界値を、記載される数値よりも大きい値および記載される数値よりも小さい値に拡大することによって、その範囲を修正する。一般に「約」という用語は、本明細書では、記載されている値よりも大きい数値および記載されている値よりも小さい数値を、１０％の分散率で修正するために使用される。
化合物
化合物２は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグまたは多形体である。化合物２は、以下の化学的構造を有する。
Figure 0006871920
また化合物２は、１つまたは複数の同位体置換を含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含めた任意の同位体形態（「同位体置換体」）であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含めた任意の同位体形態であってよく、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めた任意の同位体形態であってよく、他もまた同様である。例えば、化合物２は、Ｈ、Ｃおよび／またはＯの特定の同位体形態が、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％濃縮されている。
また化合物２は、ある特定の実施形態では、複数の互変異性体形態で表される場合があり、このような場合、本発明の一態様は、単一の互変異性体形態だけが表されている場合があっても（例えば、ケト−エノール互変異性体）、本明細書に記載される化合物２のあらゆる互変異性体形態を明確に含む。化合物２のあらゆるこのような異性体形態は、本明細書に明確に含まれる。化合物２の合成は、その全体が参照によって組み込まれる、２０１３年７月２５日公開の米国特許出願公開第２０１３−０１９０２４９−Ａ１号に記載されている。
化合物２の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を調製、精製および／または取り扱うことが好都合であり、または望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら、１９７７年、「Pharmaceutically Acceptable Salts.」J. Pharm. Sci. ６６巻、１〜１９頁に論じられている。
例えば、化合物２がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨ−は、−Ｎ−−であり得る）を有する場合、塩は、適切なカチオンを用いて形成することができる。適切な無機カチオンの例として、アルカリ金属イオン、例えばＮａ＋およびＫ＋、アルカリ土類カチオン、例えばＣａ２＋およびＭｇ２＋、ならびに他のカチオン、例えばＡｌ３＋が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えばリシンおよびアルギニンから導出されたものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４ ＋である。
化合物２がカチオン性であるか、またはカチオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨＲは、−ＮＨ２Ｒ＋であり得る）を有する場合、塩は、適切なアニオンを用いて形成することができる。適切な無機アニオンの例として、以下の無機酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸から導出されたアニオンが挙げられるが、それらに限定されない。
適切な有機アニオンの例として、以下の有機酸、２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸から導出されたアニオンが挙げられるが、それらに限定されない。適切なポリマー性有機アニオンの例として、以下のポリマー酸、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから導出されたアニオンが挙げられるが、それらに限定されない。
したがって、本明細書で提供される方法および医薬組成物で使用するための化合物２には、化合物２自体、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグまたは多形体が含まれる。本明細書で提供される化合物２は、選択された生物学的特性、例えば特定組織への標的化を増強するために、適切な官能性を付加することによって修飾し、プロドラッグに変換することができる。このような修飾（すなわち、プロドラッグ）は、当技術分野で公知であり、それには、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的透過を増大し、経口利用能を増大し、注射による投与を可能にするために溶解度を増大し、代謝を変え、排出速度を変えるものが含まれる。プロドラッグの例として、対象に投与されると活性な化合物を提供することができる、エステル（例えば、リン酸エステル、アミノ酸（例えば、バリン）エステル）、カルバミン酸エステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が挙げられる。
化合物２は、様々な固体形態で存在し得ることが判明した。一実施形態では、純粋な結晶形態を含む固体形態が本明細書で提供される。別の実施形態では、溶媒和物化形態および非晶質形態を含む固体形態が本明細書で提供される。本開示は、ある特定の固体形態の化合物２を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される形態の化合物２を含む組成物を提供する。提供される組成物の一部の実施形態では、化合物２は、１つまたは複数の固体形態の混合物として存在する。提供される組成物の一部の実施形態では、化合物２は、単一形態で存在する。
一実施形態では、化合物２は、単結晶形態、または本明細書に記載される単結晶形態のいずれか１つである。化合物２の結晶形態の合成は、国際公開第２０１５／１３８８３７号および同第２０１５／１３８８３９号に記載されており、両者とも、２０１５年９月１７日に公開され、それらの全体が参照によって共に本明細書に組み込まれる。また、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤、および化合物２を含む医薬組成物が提供され、ここで化合物２は、単結晶形態、または本明細書に記載される結晶形態のいずれか１つである。また、医薬組成物を調製するための化合物２の使用が提供され、ここで化合物２は、単結晶形態、または本明細書に記載される単結晶形態のいずれか１つである。
本明細書では、化合物２の結晶形態を説明するための特徴付け情報の分類が提供される。しかし、このような特定の形態が所与の組成物中に存在することを当業者が決定するために、このような情報がすべて必要とされるわけではなく、特定の形態の決定は、当業者が特定の形態の存在を確立するのに十分であると認識する特徴付け情報の任意の一部を使用して達成することができ、例えば単一の特徴的なピークであっても、このような特定の形態が存在することを当業者が理解するのに十分であり得ることを理解されたい。
一実施形態では、化合物２の少なくとも特定の重量パーセンテージは、結晶性である。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージであり得る。化合物２の特定の重量パーセンテージが結晶性である場合、化合物２の残部は、化合物２の非晶質形態である。結晶性化合物２の非限定的な例として、化合物１の単結晶形態または異なる単結晶形態の混合物が挙げられる。一部の実施形態では、化合物２は、少なくとも９０重量％が結晶性である。一部の他の実施形態では、化合物２は、少なくとも９５重量％が結晶性である。
別の実施形態では、結晶性化合物２の特定の重量パーセンテージは、特定の単結晶形態または単結晶形態の組合せである。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意のパーセンテージであり得る。別の実施形態では、化合物２は、少なくとも９０重量％が単結晶形態である。別の実施形態では、化合物２は、少なくとも９５重量％が単結晶形態である。
化合物２の以下の説明では、本発明の実施形態は、本明細書で論じられる１つまたは複数の特性によって特徴付けられる、化合物２の特定の結晶形態を参照して説明することができる。結晶形態を特徴付ける説明は、結晶性化合物２中に存在し得る異なる結晶形態の混合物を説明するために使用することもできる。しかし、化合物２の特定の結晶形態は、特定の結晶形態への言及に関して、またはそれに関係なく、本明細書に記載される結晶形態の特徴の１つまたは複数によって特徴付けることもできる。
結晶形態は、以下に示す詳細な説明および実例によってさらに示される。表１〜２に記載されるＸＲＰＤピークは、データを得るために使用される機器に応じて±０．２°変わり得る。表１〜２に記載されるＸＲＰＤピークの強度は、１０％変わり得る。
形態１
一実施形態では、単結晶形態態である化合物２の形態１は、ＣｕＫａ放射線を使用して得られた、図１に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表１に示されているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表１に示されている通り、図１から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例えば、多形体は、表１に示されているピークの１個または２個または３個または４個または５個または６個または７個または８個または９個によって特徴付けることができる。
Figure 0006871920
別の実施形態では、形態１は、８．６、１５．６、１８．５、２０．６、２１．６、および２６．４°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別の実施形態では、形態１は、８．６、１５．６、１８．５、および２１．６°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。
別の実施形態では、形態１は、図２に示されている示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けることができる。ＤＳＣグラフでは、試料の温度の関数としての熱流をプロットしており、温度変化率は、約１０℃／分である。プロファイルは、約１４０．１℃の開始温度と約１４９．９℃における溶融を伴う吸熱転移によって特徴付けられる。
別の実施形態では、形態１は、図３に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。ＴＧＡプロファイルでは、温度の関数としての試料の重量のパーセント損失をグラフ化しており、温度変化率は、約１０℃／分である。重量損失は、温度が約２９．０℃から１２５．０℃に変化する場合、試料重量の約０．４４％の損失となる。
形態２
一実施形態では、単結晶形態である化合物２の形態２は、ＣｕＫａ放射線を使用して得られた、図４に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表２に示されているデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表２に示されている通り、図４から得られたピークの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例えば、多形体は、表２に示されているピークの１個または２個または３個または４個または５個または６個または７個または８個または９個または１０個によって特徴付けることができる。
Figure 0006871920
別の実施形態では、形態２は、９．８、１１．６、１９．６、２２．５、２３．０、および３１．４°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。別の実施形態では、形態２は、９．８、１１．６、１９．６、および２３．０°の２θ角において識別されたピークによって特徴付けることができる。
別の実施形態では、形態２は、図５に示されている示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けることができる。ＤＳＣグラフでは、試料の温度の関数としての熱流をプロットしており、温度変化率は、約１０℃／分である。プロファイルは、約６２．７℃の開始温度と約７２．５℃における溶融を伴う吸熱転移、および約１４５．６℃の開始温度と約１５３．６℃における溶融を伴う吸熱転移によって特徴付けられる。
別の実施形態では、形態２は、図６に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けることができる。ＴＧＡプロファイルでは、温度の関数としての試料の重量のパーセント損失をグラフ化しており、温度変化率は、約１０℃／分である。重量損失は、温度が約２９．３℃から１７０．３℃に変化する場合、試料重量の約０．５７％の損失となる。
他の実施形態は、本明細書で論じられる単結晶形態のいずれかの前述の特徴の組合せによって特徴付けられる、化合物２の単結晶形態を対象とする。特徴付けは、特定の多形体について説明されるＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣの１つまたは複数の任意の組合せによるものであってよい。例えば、化合物２の単結晶形態は、ＸＲＰＤ走査の主なピークの位置に関するＸＲＰＤの結果の任意の組合せ、および／またはＸＲＰＤ走査から得られたデータから導出されたパラメータの１つもしくは複数の任意の組合せによって特徴付けることができる。化合物２の単結晶形態は、指定の温度範囲にわたって試料と関連する重量損失のＴＧＡ決定、および／または特定の重量損失転移が始まる温度によって特徴付けることもできる。熱流転移中の最大熱流と関連する温度のＤＳＣ決定、および／または試料が熱流転移を受け始める温度により、結晶形態を特徴付けることもできる。ある範囲の相対湿度（例えば、０％〜９０％）にわたって水分収着／脱着を測定することによって決定される試料の重量変化、および／または化合物２の分子１個当たりの水の収着／脱着の変化により、化合物２の単結晶形態を特徴付けることもできる。
組成物および投与経路
一実施形態では、医薬組成物は、化合物２および添加剤を含む。一実施形態では、化合物２および添加剤を含む医薬組成物は、経口投与のためのものである。一実施形態では、添加剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、流動促進剤、および／または滑沢剤である。
一実施形態では、医薬組成物は、シタラビンおよび賦形剤または溶媒を含む。一実施形態では、シタラビンおよび賦形剤または溶媒を含む医薬組成物は、静脈内注射のためのものである。
一実施形態では、医薬組成物は、ダウノルビシンおよび賦形剤または溶媒を含む。一実施形態では、ダウノルビシンおよび賦形剤または溶媒を含む医薬組成物は、静脈内注射のためのものである。
一実施形態では、医薬組成物は、イダルビシンおよび賦形剤または溶媒を含む。一実施形態では、イダルビシンおよび賦形剤または溶媒を含む医薬組成物は、静脈内注射のためのものである。
一実施形態では、医薬組成物は、ミトキサントロンおよび賦形剤または溶媒を含む。一実施形態では、ミトキサントロンおよび賦形剤または溶媒を含む医薬組成物は、静脈内注射のためのものである。
一実施形態では、医薬組成物は、エトポシドおよび賦形剤または溶媒を含む。一実施形態では、エトポシドおよび賦形剤または溶媒を含む医薬組成物は、静脈内注射のためのものである。
本発明の一態様の医薬組成物において使用することができる、薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル、医薬剤形で使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ類または他の類似のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、それらに限定されない。シクロデキストリン、例えばα−、β−およびγ−シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体、例えば２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含めたヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載される化合物２の送達を増強するために有利に使用することができる。
一実施形態では、医薬組成物は、化合物２および添加剤を含む。一実施形態では、化合物２および添加剤を含む医薬組成物は、経口投与のためのものである。一実施形態では、添加剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、流動促進剤、または滑沢剤である。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸内、経鼻、口腔内頬側、膣内により、または埋込式リザーバーを介して、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与することができる。一実施形態では、医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有することができる。ある場合には、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強するために、製剤のｐＨを、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液を用いて調整することができる。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、例えば注射可能な無菌水性または油性懸濁液として、注射可能な無菌調製物の形態であり得る。この懸濁液は、当技術分野で公知の技術に従って、適切な分散化または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０など）および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。注射可能な無菌調製物は、例えば１，３−ブタンジオール溶液としての、非毒性の非経口で許容される賦形剤または溶媒中の注射可能な無菌溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張食塩水が含まれる。さらに、溶媒または懸濁化媒体として、従来、無菌固定油が用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた、任意の無刺激性固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、製剤上許容される天然油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらをポリオキシエチレン化したものと同様に、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール賦形剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、または乳濁液およびもしくは懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤において一般に使用される類似の分散化剤を含有することもできる。他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ類もしくはＳｐａｎ類、および／または薬学的に許容される固形、液体、もしくは他の剤形の製造に一般に使用される他の類似の乳化剤もしくは生体利用能増強剤も、製剤化の目的で使用することができる。
本明細書の特定の実施形態は、錠剤またはカプセル剤である固体経口剤形を提供する。ある特定の実施形態では、製剤は、化合物２を含む錠剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、化合物２を含む錠剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、化合物２を含むカプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、化合物２を含むカプセル剤である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤またはカプセル剤は、１種または複数種の添加剤、例えば、流動促進剤、賦形剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤、造粒剤、結合剤、ポリマー、およびコーティング剤などを任意選択で含む。ある特定の実施形態では、製剤は、即時放出錠剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、例えば実質的に胃内で活性医薬成分（ＡＰＩ）を放出する、制御放出錠剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、軟質ゼラチンカプセル剤である。ある特定の実施形態では、カプセル剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、即時放出カプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、例えば実質的に胃内でＡＰＩを放出する、即時または制御放出カプセル剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、投与後に実質的に口内で溶解する、急速崩壊錠剤である。ある特定の実施形態では、本明細書の実施形態は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる悪性腫瘍を処置する医薬組成物を調製するための化合物２の使用を包含し、その組成物は、経口投与のために調製される。ある特定の実施形態では、本明細書の実施形態は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる悪性腫瘍を処置する医薬組成物を調製するための化合物２の使用を包含し、その組成物は、経口投与のために調製される。
ある特定の実施形態では、本明細書の実施形態は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる悪性腫瘍を処置する医薬組成物を調製するための、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、および／またはエトポシドの使用を包含し、その組成物は、静脈内投与のために調製される。
本明細書の方法は、所望のまたは記載される効果を達成するための、有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。一実施形態では、医薬組成物は、１日約１〜約６回、または持続注入として投与される。このような投与は、長期または救急治療として使用することができる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与方法に応じて変わる。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
前述の用量よりも少ないまたは多い用量が必要となる場合がある。任意の特定の対象のための具体的な投与量および処置レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、疾患、状態もしくは症状の重症度および過程、疾患、状態もしくは症状に対する対象の体内動態、ならびに担当医の判断を含めた様々な因子に応じて決まる。
対象の状態を改善するには、必要に応じて、維持用量の本明細書で提供される化合物、組成物または組合せを投与することができる。その後、投与量もしくは投与頻度、またはその両方は、症状の関数として、症状が所望のレベルに軽減されたら、その改善された状態が保持されるレベルまで低減することができる。しかし、対象は、病状の任意の再発に基づいて、長期間にわたって間欠的処置が必要となる場合がある。
化合物２の固体分散体
ある特定の実施形態では、化合物２は、化合物２、および固体分散体（例えば、非晶質固体分散体）の一部としての１種または複数種のポリマーを含む組成物で投与される。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物２、および１種または複数種のポリマーを含む。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物２、１種または複数種のポリマー、および１種または複数種の界面活性剤を含む。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物２、および１種のポリマーを含む。一部の実施形態では、固体分散体は、化合物２、１種のポリマー、および界面活性剤を含む。
ある特定の実施形態では、化合物２を含む本明細書で提供される固体分散体は、化合物２の純粋な結晶形態（例えば、形態１または形態２）と比較して、化合物２の溶解度を増強し、したがって、固体分散体を対象に経口投与する際の曝露を改善する。一実施形態では、固体分散体は、化合物２、１種または複数種のポリマー、および任意選択で１種または複数種の溶解度を増強する界面活性剤を含む。
例えば、形態１の水溶性は、約０．０２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．０３５ｍｇ／ｍＬであり、形態２の水溶性は、約０．００８ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１０ｍｇ／ｍＬである。
形態２は、ｐＨ６．１の絶食状態を模擬した腸液（ＦＡＳＳＩＦ）への４時間目における溶解度が約０．０１８ｍｇ／ｍＬである。比較として、非晶質スプレー乾燥分散体は、ＦＡＳＳＩＦへの３時間目における溶解度が約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．５０ｍｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、固体分散体は、対象に投与された場合、そのままの非晶質化合物２の投与と比較して、化合物２が少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％多く曝露される。一部の実施形態では、固体分散体は、対象に投与された場合、純粋な結晶性化合物２の投与と比較して、化合物２が少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％多く曝露される。
ラットおよびサルの薬物動態研究では、そのままの非晶質の投与が示す曝露と比較して、固体分散体の経口剤形の投与時に穏やかな曝露改善が観測される。例えば、５０％ｗ／ｗの化合物２および５０％ｗ／ｗのポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）を含有する固体分散体は、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、そのままの非晶質化合物２と比較して曝露度がおよそ２倍高い。７０％ｗ／ｗの化合物２および３０％ｗ／ｗの経口剤形を含有する固体分散体の曝露には、そのままの非晶質化合物２と比較して有意な差異はない。雄性カニクイザルでは、５０％ｗ／ｗの化合物２および５０％ｗ／ｗのヒプロメロース（hpromellose）アセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含有する固体分散体の曝露は、そのままの非晶質化合物２と比較して有意な差異を示さない。同様に、５０％ｗ／ｗの化合物２および５０％ｗ／ｗのヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣ−フタレート）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する固体分散体は、そのままの非晶質化合物２と比較して有意な差異を示さない。そのままの非晶質治療化合物は、一般に、動物研究における投与のために使用されるが、ヒトへの投与に適した剤形ではない。
実施例４のラット薬物動態研究で説明される通り、化合物２の曝露は、純粋な結晶性化合物２の形態２と比較して、固体分散体の剤形が投与される場合に改善される。
一部の実施形態では、固体分散体中の化合物２の少なくとも一部は、非晶質状態である（例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％）。他の実施形態では、固体分散体は、結晶性化合物２を実質的に含まない。
一部の実施形態では、この組成物は、化合物２およびポリマーを含む非晶質固体（例えばスプレー乾燥させた）分散体である。非晶質固体分散体は、例えば約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満の結晶性化合物２を含むことができ、例えば結晶性化合物２を実質的に含まない。
一実施形態では、固体分散体は、所定のレベルの物理的および／または化学的安定性を示す。例えば、固体分散体は、密閉防水容器、例えば、琥珀色ガラスバイアル、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器または乾燥剤を含むＨＤＰＥ容器に入れたねじれナイロン紐を有する二重ポリエチレンバッグ中２５℃で保存すると、非晶質化合物２を約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、または約９９％保持する。
一部の実施形態では、ポリマーは、保存されると（例えば２〜８℃、例えば４℃または室温で）、ポリマーを伴わない非晶質化合物２と比較して、化合物２の化学的または物理的安定性（例えば、調節した示差走査熱量計によって測定される）を、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％）増大する。
固体分散体は、一般に、ガラス転移温度を示し、分散体は、ガラス状固形からゴム状組成物に転移する。一般に、ガラス転移温度が高いほど、分散体の物理的安定性が高い。ガラス転移温度の存在は、一般に、組成物（例えば分散体）の少なくとも大部分が、非晶質状態であることを示す。医薬品としての適用に適した固体分散体のガラス転移温度（Ｔｇ）は、一般に、少なくとも約５０℃である。一部の実施形態では、より高い温度が好ましい。したがって、一部の実施形態では、本明細書に開示される固体分散体は、Ｔｇが少なくとも約１００℃である（例えば、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１３５℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１７０℃、少なくとも約１７５℃、少なくとも約１８０℃、または少なくとも約１９０℃）。一部の実施形態では、Ｔｇは、約２００℃までである。一部の実施形態では、Ｔｇは、約１３０℃までである（例えば、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１１１℃、少なくとも約１１２℃、少なくとも約１１３℃、少なくとも約１１４℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１１６℃、少なくとも約１１７℃、少なくとも約１１８℃、少なくとも約１１９℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２１℃、少なくとも約１２２℃、少なくとも約１２３℃、少なくとも約１２４℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１２１６℃、少なくとも約１２７℃、少なくとも約１２８℃、少なくとも約１２９℃、または少なくとも約１３０℃）。別段の注記がない限り、本明細書に開示されるガラス転移温度は、乾燥条件下で測定される。
一部の実施形態では、固体分散体は、ポリマー（単数または複数）を伴わない非晶質化合物２のガラス転移温度よりも高いガラス転移温度を有する。一部の実施形態では、固体分散体は、ポリマー（単数または複数）を伴わない非晶質化合物２の緩和率よりも低い緩和率を有する。
固体分散体中のポリマーの例として、セルロース誘導体（例えば、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））、エチルセルロース、またはセルロースアセテートフタレート；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ポリビニルエステル、例えばポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）；アクリレート、例えばポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）；シクロデキストリン（例えば、ベータ−シクロデキストリン）；ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド、ｃｏ−グリコリド酸（ＰＬＧＡ）；ならびに例えばポリビニルピロリドン（polyvinylpyrollidone）−ビニルアセテート（ＰＶＰ−ＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル、およびアセテート−ポリエチレングリコールコポリマー、メチルアクリレート／メタクリル酸コポリマーを含むコポリマーおよびその誘導体；Ｓｏｌｕｐｌｕｓ；Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ；ならびにそれらの混合物が挙げられる。
一部の実施形態では、固体分散体は、１種の水溶性ポリマーを含む。一部の実施形態では、固体分散体は、１種の部分的に水溶性のポリマーを含む。一部の実施形態では、ポリマーは、セルロースポリマーである。
一部の実施形態では、ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ（例えば、異なるグレードのＨＰＭＣＡＳ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧまたはＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ）である。一部の実施形態では、ポリマーは、ＰＶＡＰである。一部の実施形態では、ポリマーは、ＨＰＭＣ（例えば、異なるグレードのＨＰＭＣ：ＨＭＰＣ６０ＳＨ５０、ＨＰＭＣＥ５０またはＨＰＭＣＥ１５）である。一部の実施形態では、ポリマーは、ＨＰＭＣＰ（例えば、異なるグレードのＨＰＭＣＰ：例えば、ＨＭＰＣＰ−ＨＰ５５）である。
一部の実施形態では、ポリマーは、ｐＨ依存性の腸溶ポリマーである。このようなｐＨ依存性の腸溶ポリマーには、セルロース誘導体（例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ））、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはその塩（例えば、（ＣＭＣ−Ｎａ）などのナトリウム塩）；セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、およびメチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ）、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ）、またはそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
一部の実施形態では、ポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、例えばＨＭＰＣＡＳ−ＨＧとしても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである。
別の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、不溶性架橋ポリマー、例えばポリビニルピロリドン（例えば、Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）である。別の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
一部の実施形態では、１種または複数種のポリマーは、固体分散体中に、約１０％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗの間（例えば、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの間、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの間、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの間、または約１５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、例えば約３０％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、例えば約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、または約５４％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約４８％ｗ／ｗ、約４８．５％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５０．５％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５１．５％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、または約５２．５％ｗ／ｗの量で存在する。
一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、固体分散体中に、約５０％ｗ／ｗの量で存在する。
一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約１０％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗ（例えば、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの間、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの間、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの間、または約１５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、例えば約３０％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、例えば約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、または約５４％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約４８％ｗ／ｗ、約４８．５％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５０．５％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５１．５％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、または約５２．５％ｗ／ｗの量で存在する。
一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、化合物２は、固体分散体中に、約５０％ｗ／ｗの量で存在する。
別の実施形態では、固体分散体は、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの化合物２、および約２０％ｗ／ｗ〜約８０％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約２５％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗの化合物２、および約２５％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗのポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの化合物２、および約３０％ｗ／ｗ〜約７０％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの化合物２、および約３５％ｗ／ｗ〜約６５％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの化合物２、および約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗのポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの化合物２、および約４５％ｗ／ｗ〜約５５％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散体は、約５０％ｗ／ｗの化合物２、および約５０％ｗ／ｗのポリマー（単数または複数）を含む。
別の実施形態では、固体分散体は、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの化合物２、および約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ（例えば、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧもしくはＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、または他のグレード、例えばＬＦ、ＭＦ、ＨＦもしくはＬＧ）またはＰＶＡＰを含む。別の実施形態では、固体分散体は、約５０％ｗ／ｗの化合物２、および約５０％ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳを含む。
一部の実施形態では、固体分散体はまた、界面活性剤または不活性な薬学的に許容される物質を含む。固体分散体中の界面活性剤の例として、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ビタミンＥまたはその誘導体（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、ドクセートナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（例えばＴｗｅｅｎ ２０およびＴｗｅｅｎ ８０）、ポロキサマー類（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ３３５およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）、モノオレイン酸グリセリル、Ｓｐａｎ ６５、Ｓｐａｎ ２５、Ｃａｐｒｙｏｌ ９０、プルロニックコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ−１２３）、およびそれらの混合物が挙げられる。一部の実施形態では、界面活性剤は、ＳＬＳである。一部の実施形態では、界面活性剤は、ビタミンＥまたはその誘導体（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）である。
一部の実施形態では、界面活性剤は、固体分散体中に、約０．１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、例えば約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、界面活性剤は、固体分散体中に、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、界面活性剤は、固体分散体中に、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で存在する。
固体分散体を調製するためのプロセス
一部の実施形態では、固体分散体は、本明細書に記載されるプロセスに従って調製することができる。一般に、使用できる方法には、混合物から溶媒もしくは溶媒混合物を速やかに除去すること、または溶融試料を冷却することを含む方法が含まれる。このような方法には、回転蒸発、フリーズドライ（すなわち、凍結乾燥）、真空乾燥、溶融凝固、および溶融押出が含まれるが、それらに限定されない。本開示の一実施形態は、スプレー乾燥によって得られた固体分散体を含む。一実施形態では、スプレー乾燥によって得られた生成物は、溶媒または溶媒混合物を除去するために乾燥される。
本明細書に開示される調製物、例えば医薬組成物は、化合物２、１種または複数種のポリマー、および適切な溶媒または溶媒混合物を含む混合物をスプレー乾燥することによって得ることができる。スプレー乾燥は、例えば、固体および溶媒または溶媒混合物を含有する液体混合物を噴霧し、溶媒または溶媒混合物を除去することを含む。溶媒または溶媒混合物は、不揮発性溶媒、例えば氷酢酸を含有することもできる。噴霧は、例えば、二流体ノズルもしくは圧力ノズルもしくは電気的音波（electrosonic）ノズルを介して、または回転ディスクによって行うことができる。
スプレー乾燥は、液体供給物を、乾燥微粒子形態に変換する。スプレー乾燥は、一般に、液体供給溶液を噴霧して液滴スプレーにし、その液滴を、乾燥チャンバ内で高温の空気またはガスと接触させることを含む。スプレーは、一般に、回転（輪）またはノズル噴霧器のいずれかによって生成される。液滴からの水分蒸発および乾燥粒子の形成は、制御された温度および気流条件の下で進行する。
任意選択で、二次乾燥プロセス、例えば流動床乾燥または真空乾燥を使用して、残留溶媒（および他の添加物質、例えば氷酢酸）を、薬学的に許容されるレベルに低減することができる。典型的に、スプレー乾燥は、高度に分散した液体懸濁液または溶液（例えば、噴霧された溶液）および十分な体積の高温の空気またはガス（例えば、窒素、例えば、純粋な窒素）を接触させて、液滴を蒸発させ、乾燥させることを含む。スプレー乾燥される調製物は、選択されたスプレー乾燥装置を使用して噴霧することができる任意の溶液、粗懸濁液、スラリー、コロイド分散液、またはペーストであり得る。標準手順では、調製物は、フィルターを通した温風流（またはガス、例えば窒素）にスプレーされ、この温風流またはガスが、溶媒を蒸発させ、乾燥生成物を収集器（例えば、サイクロン）に移す。次に、使用済みの温風またはガスからは、溶媒（または任意の添加物質、例えば氷酢酸を含む溶媒混合物）が排出され（例えば、次にフィルターに通される）、あるいは使用済みの温風またはガスは、溶媒または溶媒混合物を捕捉し潜在的に再利用するための凝縮器に送られる。例えば、ガス（例えば、窒素）が使用される場合、次にそのガスは、任意選択で再利用され、再び加熱され、密閉ループ系のユニットに戻される。スプレー乾燥を実施するために、商業的に利用可能なタイプの装置を使用することができる。例えば、市販のスプレー乾燥機は、Ｂｕｃｈｉ Ｌｔｄ．およびＮｉｒｏによって製造されている（例えば、Ｎｉｒｏによって製造されたスプレー乾燥機のＰＳＤライン）。
スプレー乾燥は、典型的に、約１％〜約３０％または約５０％まで、好ましくは少なくとも約１０％の材料の固体負荷（すなわち、治療活性のある化合物と添加剤）を用いる。一部の実施形態では、１０％未満の固体負荷では、収量が低く、容認しがたく長い実行時間がかかる場合がある。一般に、固体負荷の上限は、得られる溶液の粘度（例えばポンプ注入能）、および溶液への構成要素の溶解度によって影響を受ける。一般に、溶液の粘度によって、得られる粉末生成物中の粒子のサイズを決定することができる。
スプレー乾燥のための技術および方法は、Perry's Chemical Engineering Handbook、第６版、R. H. Perry、D. W. GreenおよびJ. O. Maloney編、McGraw-Hill Book Co.（１９８４年）；およびMarshall「Atomization and Spray-Drying」５０巻、Chem. Eng. Prog. Monogr. 第２号（１９５４年）に見出すことができる。一般に、スプレー乾燥は、約４０℃〜約２００℃、例えば約７０℃〜約１５０℃、好ましくは約４０℃〜約６０℃、約５０℃〜約５５℃、または約８０℃〜約１１０℃、例えば約９０℃の入口温度で実施される。スプレー乾燥は、一般に、約２０℃〜約１００℃、例えば約２５℃〜約３０℃（例えば、約２６℃）、約４０℃〜約５０℃、約５０℃〜約６５℃、例えば約５６℃〜約５８℃の出口温度で実施される。
溶媒または溶媒混合物の除去には、その後の乾燥ステップ、例えばトレイ乾燥、流動床乾燥（例えば、およそ室温〜約１００℃）、真空乾燥、マイクロ波乾燥、回転ドラム乾燥または二円錐真空乾燥（例えば、およそ室温〜約２００℃）が必要とされる場合がある。
一実施形態では、スプレー乾燥は、流動化スプレー乾燥（ＦＳＤ）である。ＦＳＤのステップには、例えば、液体供給溶液（例えば、溶媒（単数または複数）に溶解または懸濁した化合物２ならびに任意選択でポリマー（単数または複数）および／または界面活性剤（単数または複数）を含有する）を調製すること、スプレー乾燥機の乾燥チャンバに送達する際に、例えばＦＳＤモードで操作して、供給溶液を噴霧すること（例えば、圧力ノズル、回転噴霧器もしくはディスク、二流体ノズル、または他の噴霧方法を用いる）、乾燥チャンバ内で加熱空気または加熱ガス（例えば、窒素）を用いて供給溶液を乾燥させて、生成物を得ること（ここで、より大きい生成物粒子は、分離し、例えば離脱し、一方で微細物は、空気またはガスのストリームによって乾燥チャンバの最上部まで（例えば、自然対流によって）およびサイクロンまで運ばれる）、ならびに微細物を、乾燥チャンバに再導入すること（例えば、乾燥チャンバの最上部に、またはチャンバの中心に対して軸方向に）（ここで、再導入された微細物は、新しく形成された生成物と凝集して、凝集生成物を産生することができ、凝集生成物が十分に大きい場合には、その生成物は分離し、分離するのに十分大きくない場合には、凝集生成物は、対流によってチャンバの最上部およびサイクロンに運ばれ、チャンバに再導入される）を含むことができる。このプロセスは、離脱するのに十分に大きい凝集生成物が形成されるまで、反復される。微細物は、供給パイプを介して、サイクロンから乾燥チャンバに再導入され得る。
一部の実施形態では、供給溶液は、加熱空気または加熱ガスによって乾燥されるのではなく、その代わりにスプレー凝固されてもよく、例えばこのプロセスのために、チャンバは、室温（例えば、２１±４℃）にされるか、または冷却され、例えば冷却ガス（例えば、窒素）が使用される。
ＦＳＤは、第１の流動化チャンバ内に凝集化生成物を収集することをさらに含むことができ、その後、凝集化生成物を、第１の流動化チャンバから第２の流動化チャンバに放出させることができ、そこで乾燥後プロセスを行うことができる。
次に、凝集化生成物（例えば、分離して乾燥チャンバに入れられる）は、第２の流動化チャンバから第３の流動化チャンバに移すことができ、そこで凝集化生成物は冷却される。次に、凝集化生成物（例えば、非晶質化合物の固体分散体）は、さらに処理され得る。例えば、生成物は、直接的に圧縮され得る。生成物は、任意選択で、例えば直接的な圧縮の前に、界面活性剤、添加剤、または薬学的に許容される担体とブレンドされ得る。生成物は、任意選択で、さらに処理され、例えば、溶融顆粒物（granulate）、界面活性剤、添加剤、および／または薬学的に許容される担体と共に製粉し、造粒し、ブレンドし、かつ／または混合され得る。
ＦＳＤは、市販のスプレー乾燥機により、流動化スプレー乾燥機モード（ＦＳＤモード）で操作して実施され得る。ＦＳＤは、開放サイクルモードまたは密閉サイクルモード（例えば、乾燥ガス、例えば、窒素が再利用される）のいずれかで達成され得る。ＦＳＤで使用するのに適したスプレー乾燥機の例として、Ｎｉｒｏ製の乾燥機（例えば、Ｎｉｒｏによって製造されたスプレー乾燥機のＰＳＤライン：ＰＨＡＲＭＡＳＤ（商標）；ＣｈｅｍｉｃａｌまたはＳＤライン乾燥機）が挙げられる。ＦＳＤは、本質的に、微細物を乾燥チャンバに再導入可能にするように構成されている任意のスプレー乾燥機で実施され得る。
さらなる溶媒を除去するために、例えば、真空もしくは流動床乾燥機、または二重円錐もしくは二円錐事後乾燥機、またはタンブル乾燥機における追加の事後乾燥を、必要に応じて行うことができ／適用することができる。一部の実施形態では、事後乾燥ステップが実施される。
溶媒または溶媒混合物を除去するために、真空乾燥、スプレー乾燥、流動化スプレー乾燥、トレイ乾燥、凍結乾燥、ロータリーエバポレーター処理（rotovapping）、および他の乾燥手順を適用することができる。適切な処理パラメータを使用してこれらの方法のいずれかを本開示に従って適用することによって、非晶質状態の化合物２を、最終的な固体分散体生成物で提供する。望ましい特性（例えば、４０〜２００ミクロン、例えば４０〜１５０ミクロンの中央粒径（ｄ５０））、粉末バルク密度＞０．２ｇ／ｍｌ（例えば、０．２〜０．５ｇ／ｍｌ）、または＞０．２５ｇ／ｍｌ、改善された粉末流動性（例えば、低粘着力、粒子間の低内部摩擦）、および／または低ＯＶＩ（有機揮発性不純物）を有する乾燥粉末、例えば、ＩＣＨ限界値未満および／または使用者用の仕様書）を有する分散体、例えば粉末をもたらす、適切な条件（例えば、スプレー乾燥機の低出口温度、低沸点溶媒の使用、加熱ガスの使用）を使用すると、分散体は、剤形に直接的に圧縮され得る。
一部の実施形態では、入口温度は、約５０℃〜約２００℃の間、例えば約６０℃〜約１５０℃の間、約７０℃〜約１００℃の間、約６０℃〜約９５℃の間、約６５℃〜約８５℃の間、約７０℃〜約９０℃の間、約８５℃〜約９５℃の間、または約７０℃〜約８５℃の間である。
一部の実施形態では、出口温度は、およそ室温（例えば、ＵＳＰによる室温（例えば、２１±４℃））〜約８０℃の間、例えば約２５℃〜約７５℃の間、約３０℃〜約６５℃の間、約３５℃〜約７０℃の間、約４０℃〜約６５℃の間、約４５℃〜約６０℃の間、約３５℃〜約４５℃の間、約３５℃〜約４０℃の間、または約３７℃〜約４０℃の間である。
一部の実施形態では、流動床の温度設定点（床ごとの温度は、別の床に選択された温度とは独立に選択される）は、およそ室温（例えば、ＵＳＰによる室温（例えば、２１±４℃））〜約１００℃の間、例えば約３０℃〜約９５℃の間、約４０℃〜約９０℃の間、約５０℃〜約８０℃の間、約６０℃〜約８５℃の間、約６５℃〜約９５℃の間、または約８０℃〜約９５℃の間である。
ＦＳＤは、化合物２を含有する混合物に対して実施することができる。例えば、ＦＳＤを、化合物２、および１種または複数種のポリマー、および任意選択で１種または複数種の界面活性剤、および任意選択で１種または複数種の追加の添加剤（単数または複数）を含有する混合物に対して実施して、例えば経口剤形（例えば、錠剤）に直接的に圧縮することができる、その非晶質化合物２の固体分散体を得ることができる。あるいは、分散体は、圧縮の前に、１種または複数種の添加剤とブレンドすることができる。
一実施形態では、化合物２の固体分散体を調製するためのプロセスは、
ａ）化合物２、１種または複数種のポリマー、および１種または複数種の溶媒の混合物を形成するステップと、
ｂ）溶液から溶媒（単数または複数）を急速に除去して、化合物２および１種または複数種のポリマーを含む固体非晶質分散体を形成するステップと
を含む。１種または複数種のポリマーおよび１種または複数種の溶媒は、本明細書に開示されるもののいずれかであり得る。
一部の実施形態では、溶媒は、スプレー乾燥によって除去される。一部の実施形態では、固体分散体は、対流型トレイ乾燥機を使用してトレイ乾燥させられる。一部の実施形態では、固体分散体は、ふるいにかけられる。
一実施形態では、化合物２は、結晶性である。別の実施形態では、化合物２は、非晶質である。
当業者によって理解される通り、スプレー乾燥を行うことができ、スプレー乾燥は、しばしば不活性ガス、例えば窒素の存在下で行われる。ある特定の実施形態では、スプレー乾燥を伴うプロセスは、二酸化炭素または二酸化炭素を含む混合物を含む超臨界流体の存在下で行うことができる。
別の実施形態では、化合物２の固体分散体を調製するためのプロセスは、
ａ）化合物２、ポリマー、および溶媒の混合物を形成するステップと、
ｂ）混合物をスプレー乾燥させて、化合物２およびポリマーを含む固体分散体を形成するステップと
を含む。
残留溶媒に関するＩＣＨまたは所与の仕様書未満まで、湿式スプレー乾燥させた分散体の事後乾燥および／または研磨を任意選択で実施することができる。
これらのプロセスを使用して、本明細書に開示される医薬組成物を調製することができる。これらのプロセスで使用される構成要素の量および特徴は、本明細書に開示される通りであり得る。
一部の実施形態では、溶媒は、化合物２およびポリマー（単数または複数）を溶解または懸濁させるための１種または複数種の揮発性溶媒を含む。一部の実施形態では、１種または複数種の溶媒は、化合物２およびポリマー（単数または複数）を完全に溶解させる。
一部の実施形態では、１種または複数種の溶媒は、揮発性溶媒（例えば、塩化メチレン、アセトン、メタノール、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはそれらの混合物）である。適切な揮発性溶媒の例として、治療活性のある化合物を、単独でまたは別の共溶媒と組み合わせて溶解または懸濁させる溶媒が挙げられる。一部の実施形態では、溶媒（単数または複数）は、治療活性のある化合物を完全に溶解させる。一部の実施形態では、溶媒は、アセトンである。一部の実施形態では、溶媒は、メタノールである。
一部の実施形態では、溶媒は、不揮発性溶媒（例えば、有機酸、例えば氷酢酸、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または水）である。一部の実施形態では、不揮発性溶媒は、溶媒系の構成要素である。例えば、不揮発性溶媒は、溶媒中の構成要素として、約１％〜約２０％ｗ／ｗ（例えば、約３％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ）で存在する。
一部の実施形態では、溶媒は、溶媒混合物である。例えば、溶媒は、約０％〜約３０％のアセトンおよび約７０％〜約１００％のメタノールを含むことができ、または溶媒は、約０％〜約４０％のアセトンおよび約６０％〜約１００％のメタノールを含むことができる。メタノールとアセトンの他の例示的な比には、８０：２０、７５：２５、７０：３０、６０：４０、５５：４５、および５０：５０が含まれる。
一部の実施形態では、溶媒は、少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む溶媒の組合せである。例えば、溶媒は、揮発性溶媒および不揮発性溶媒の両方を含む構成要素の組合せである。一部の実施形態では、溶媒系は、揮発性溶媒の組合せ、または溶媒、例えばメタノールおよびアセトンと不揮発性溶媒、例えば氷酢酸との組合せである。例えば、溶媒系は、約４０％〜約８０％のメタノール、約２０％〜約３５％のアセトン、および約１％〜約１５％の氷酢酸（例えば、約５０％〜約７０％のメタノール、約２５％〜約３０％のアセトン、および約３％〜約１２％の氷酢酸）を含む。
一部の実施形態では、溶媒系は、揮発性溶媒の組合せ、または溶媒、例えばメタノールおよびアセトンと不揮発性溶媒、例えば水との組合せである。例えば、溶媒系は、約４０％〜約８０％のメタノール、約２０％〜約３５％のアセトン、および約０．１％〜約１５％の水（例えば、約５０％〜約７０％のメタノール、約２５％〜約３０％のアセトン、および約１％〜約５％の水）を含む。
ある特定の実施形態では、固体分散体の医薬組成物は、本明細書に記載されるプロセスによって製作することができる。例えば、（ａ）化合物２、および（ｂ）１種または複数種のポリマー、ならびに任意選択で１種または複数種の界面活性剤および任意選択で１種または複数種の追加の添加剤の、固体分散体。
Ａ．化合物２の固体分散体を含有する医薬組成物
ある特定の実施形態では、（ａ）化合物２およびポリマーを含む固体分散体、ならびに（ｂ）１種または複数種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。薬学的に許容される担体の例は、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、それらに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、乳濁液剤および水性懸濁液剤、分散液剤、ならびに溶液剤を含めた任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、化合物２の直接的に圧縮された剤形を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、充填剤を含む。充填剤は、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、エチルセルロース、ソルビトール、デンプン、スクロース、リン酸カルシウム、粉末化セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、イソマルト、またはそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロースである。
一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約１０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの間（例えば、約１５％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの間、約２０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗの間、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間、または約２８％ｗ／ｗ〜約３２％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約２０％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗ、例えば約２５％ｗ／ｗ〜約３４％ｗ／ｗ、または約２６％ｗ／ｗ〜約３３％ｗ／ｗ、または約２７％ｗ／ｗ〜約３２％ｗ／ｗ、例えば約２８％ｗ／ｗ、約２８．５％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ 約３０％ｗ／ｗ、約３０．５％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、または約３１．５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約２９％ｗ／ｗ、約２９．１％ｗ／ｗ、約２９．２％ｗ／ｗ、約２９．３％ｗ／ｗ、約２９．４％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ、約２９．６％ｗ／ｗ、約２９．７％ｗ／ｗ、約２９．８％ｗ／ｗ、約２９．９％ｗ／ｗ、または約３０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、充填剤は、医薬組成物中に、約２９．５％ｗ／ｗの量で存在する。
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、崩壊剤を含む。崩壊剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、粉末化セルロース、ケイ酸カルシウム、クロスポビドン、アルギン酸カルシウム、メチルセルロース、キトサン、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、またはそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
一部の実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に、約１％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗの間（例えば、約３％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗの間、約４％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの間、約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間、または約６％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ 約５％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、または約６．５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約７．５％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約８．５％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約９．５％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に、約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物中に、約６％ｗ／ｗの量で存在する。
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、湿潤剤を含む。湿潤剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（例えばＴｗｅｅｎ ２０およびＴｗｅｅｎ ８０）、ポロキサマー類（例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ ３３５およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）、モノオレイン酸グリセリル、またはそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
一部の実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗの間（例えば、約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの間、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの間、または約１％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ 約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、または約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物中に、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物中に、約１％ｗ／ｗの量で存在する。
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、流動促進剤を含む。流動促進剤は、例えば、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、タルク、デンプン、およびそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
一部の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの間（例えば、約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗの間、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間、または約１．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ 約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、流動促進剤は、医薬組成物中に、約２％ｗ／ｗの量で存在する。
一部の実施形態では、医薬組成物はまた、滑沢剤を含む。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸スクロース、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸マグネシウム、またはそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの間（例えば、約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗの間、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間、または約１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの間）の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ 約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、または約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの間の量で存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物中に、約１．５％ｗ／ｗの量で存在する。
一部の実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の総重量の約２５重量％〜８５重量％を構成する。一部の実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の総重量の約５０重量％〜約７０重量％を構成する。
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の総重量の約１５％〜４５％を構成し、および１種または複数種のポリマーは、医薬組成物の総重量の約１５％〜４５％を構成する。
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約２０％ｗ／ｗを構成し、１種または複数種のポリマーは、医薬組成物の約４０％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗを構成し、１種または複数種のポリマーは、医薬組成物の約３５％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約３０％ｗ／ｗを構成し、１種または複数種のポリマーは、医薬組成物の約３０％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約３５％ｗ／ｗを構成し、１種または複数種のポリマーは、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの間を構成し、充填剤は、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間を構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間を構成し、湿潤剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの間を構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間を構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの間を構成し、それによって合計１００重量％の組成物となる。
一部の実施形態では、固体分散体は、医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成し、充填剤は、医薬組成物の約２９．５％ｗ／ｗを構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約６％ｗ／ｗを構成し、湿潤剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約２％ｗ／ｗを構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約１．５％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間の化合物２ 約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間のヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間の微結晶性セルロース、約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの間のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗの間のラウリル硫酸ナトリウム、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの間のコロイド状二酸化ケイ素、および約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗの間のステアリン酸マグネシウムを含み、それによって合計１００重量％の組成物となる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗの化合物２ 約３０％ｗ／ｗのヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、約２９．５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約６％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約１％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、および約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、固体分散体、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤は、粒内に添加される。一部の実施形態では、追加量の充填剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤は、粒外に添加される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒内に添加される以下の構成要素を含み、固体分散体は、医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗを構成し、充填剤は、医薬組成物の約１８％ｗ／ｗ〜約２６％ｗ／ｗを構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約２％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗを構成し、湿潤剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約０．２５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒外に添加される以下の構成要素を含み、追加量の充填剤は、医薬組成物の約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗを構成し、追加量の崩壊剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗを構成し、追加量の流動促進剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、追加量の滑沢剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、それらは粒外に添加される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒内に添加される以下の構成要素を含み、固体分散体は、医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成し、充填剤は、医薬組成物の約２１．５％ｗ／ｗを構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約４％ｗ／ｗを構成し、湿潤剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒外に添加される以下の構成要素を含み、追加量の充填剤は、医薬組成物の約８％ｗ／ｗを構成し、追加量の崩壊剤は、医薬組成物の約２％ｗ／ｗを構成し、追加量の流動促進剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、追加量の滑沢剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、それらは粒外に添加される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒内に添加される以下の構成要素を含み、化合物２およびヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散体は、医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗを構成し、微結晶性セルロースは、医薬組成物の約１８％ｗ／ｗ〜約２６％ｗ／ｗを構成し、クロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の約２％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗを構成し、ラウリル硫酸ナトリウムは、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、コロイド状二酸化ケイ素は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、ステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の約０．２５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒外に添加される以下の構成要素を含み、追加量の微結晶性セルロースは、医薬組成物の約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗを構成し、追加量のクロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗを構成し、追加量のコロイド状二酸化ケイ素は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、追加量のステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、それらは粒外に添加される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒内に添加される以下の構成要素を含み、化合物２およびヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散体は、医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成し、微結晶性セルロースは、医薬組成物の約２１．５％ｗ／ｗを構成し、クロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の約４％ｗ／ｗを構成し、ラウリル硫酸ナトリウムは、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、コロイド状二酸化ケイ素は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、ステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、粒外に添加される以下の構成要素を含み、追加量の微結晶性セルロースは、医薬組成物の約８％ｗ／ｗを構成し、追加量のクロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の約２％ｗ／ｗを構成し、追加量のコロイド状二酸化ケイ素は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、追加量のステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、それらは粒外に添加される。
Ｂ．シタラビンを含有する医薬組成物
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において、それを必要とする患者に投与するための、シタラビンおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、シタラビンを含む医薬組成物は、非経口投与のためのものである。一実施形態では、医薬組成物は、静脈内、髄腔内または皮下投与のための無菌溶液にシタラビンを含む。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、２０ｍｇ／ｍＬのシタラビンを含有する水溶液を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１００ｍｇ／ｍＬのシタラビンを含有する水溶液を含む。
一実施形態では、シタラビンを含む医薬組成物は、保存剤を含有しない。一実施形態では、シタラビンを含む医薬組成物は、塩化ナトリウムをさらに含む。一実施形態では、塩化ナトリウムは、組成物の総質量に対して約０．６８％で存在する。一実施形態では、医薬組成物は、組成物のｐＨを約７．２〜７．８に調整するための塩酸および／または水酸化ナトリウムをさらに含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物のｐＨを約７．３〜７．７に調整するための塩酸および／または水酸化ナトリウムをさらに含む。一実施形態では、医薬組成物は、組成物のｐＨを約７．４、７．６または７．７に調整するための塩酸および／または水酸化ナトリウムをさらに含む。
一実施形態では、シタラビンを含む医薬組成物は、保存剤を含有する。一実施形態では、保存剤は、ベンジルアルコールである。一実施形態では、ベンジルアルコールの量は、組成物の総質量に対して約０．９％である。一実施形態では、医薬組成物は、組成物のｐＨを約７．６に調整するための塩酸および／または水酸化ナトリウムをさらに含む。
ある特定の実施形態では、シタラビンを含む、再構成に適した粉末が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、この組成物は、０．９％ｍ／ｖベンジルアルコールを含有する水で再構成される。
ある特定の実施形態では、シタラビンは、シタラビンのための添付文書に従って製剤化され、投与される。
Ｃ．ダウノルビシンを含有する医薬組成物
ある特定の実施形態では、塩酸ダウノルビシンおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、この組成物は、本明細書で提供される方法においてそれを必要とする患者に静脈内投与するためのものである。ある特定の実施形態では、この組成物は、塩化ナトリウムをさらに含む。ある特定の実施形態では、この組成物は、ｐＨを３〜７に調整するための水酸化ナトリウムおよび／または塩酸をさらに含む。ある特定の実施形態では、この組成物は、３〜４、４〜５または４．５〜６．５の範囲のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、この組成物は、５ｍｇ／ｍＬのダウノルビシンに等価な塩酸ダウノルビシン、９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、ｐＨを３〜４に調整するための水酸化ナトリウムおよび／または塩酸の水溶液を含む。
ある特定の実施形態では、ダウノルビシンは、その添付文書に従って製剤化され、投与される。
Ｄ．イダルビシンを含有する医薬組成物
ある特定の実施形態では、塩酸イダルビシンおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、この組成物は、塩酸イダルビシンを、再構成および静脈内投与のための凍結乾燥させた無菌粉末として含む。ある特定の実施形態では、この組成物は、単回使用のバイアル１つ当たり約２０ｍｇの量の、塩酸イダルビシンの凍結乾燥させた無菌粉末を含む。ある特定の実施形態では、この組成物は、ラクトースＮＦをさらに含む。
ある特定の実施形態では、保存剤を含まない静脈内投与のための無菌半合成溶液に塩酸イダルビシンを含む医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、保存剤を含まない等張非経口溶液に塩酸イダルビシンを含む医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、この組成物は、単回使用のバイアルで提供される。
一実施形態では、バイアルは、塩酸イダルビシンを含む溶液約５ｍＬ、１０ｍＬまたは２０ｍＬを含有する。ある特定の実施形態では、各バイアルは、１ｍｇ／ｍＬの量の塩酸イダルビシン、および以下の不活性成分：グリセリン、ＵＳＰ２５ｍｇ／ｍＬ、水、ｐＨを約３．５に調整するための塩酸、ＮＦを含有する。
ある特定の実施形態では、各バイアルは、塩酸イダルビシン約５ｍｇ、グリセロール１２５ｍｇ、５ｍＬまでの適量の注射用の水、およびｐＨを３．５にするためのＨＣｌを含有する。
ある特定の実施形態では、各バイアルは、塩酸イダルビシン約１０ｍｇ、グリセロール２５０ｍｇ、１０ｍＬまでの適量の注射用の水、およびｐＨを３．５にするためのＨＣｌを含有する。
ある特定の実施形態では、イダルビシンは、その添付文書に従って製剤化され、投与される。
Ｅ．エトポシドを含有する医薬組成物
ある特定の実施形態では、リン酸エトポシドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、リン酸エトポシドの医薬組成物は、静脈内注入のためのものである。一実施形態では、医薬組成物は、エトポシド約１００ｍｇに等価なリン酸エトポシド、クエン酸ナトリウムＵＳＰ約３２．７ｍｇ、およびデキストラン４０約３００ｍｇを含有する単回用量のバイアルで提供される。
ある特定の実施形態では、リン酸エトポシドの医薬組成物は、静脈内注射のためのものである。一実施形態では、医薬組成物は、１００ｍｇ（５ｍＬ）、２００ｍｇ（１０ｍＬ）または５００ｍｇ（２５ｍＬ）の複数回用量の無菌バイアル中、２０ｍｇ／ｍＬの溶液として提供され、各１ｍＬは、エトポシド約２０ｍｇ、クエン酸約２ｍｇ、ポリソルベート８０約８０ｍｇ、ポリエチレングリコール３００約６５０ｍｇ、および無水アルコール約３３．２％（ｖ／ｖ）を含有する。
ある特定の実施形態では、エトポシドは、その添付文書に従って製剤化され、投与される。
Ｆ．ミトキサントロンを含有する医薬組成物
ある特定の実施形態では、塩酸ミトキサントロンおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、塩酸ミトキサントロンの医薬組成物は、静脈内投与のためのものである。
ある特定の実施形態では、この組成物は、注射の前に希釈を必要とする濃縮物として提供される。ある特定の実施形態では、この組成物は、２ｍｇ／ｍＬのミトキサントロン遊離塩基に等価な塩酸ミトキサントロン、塩化ナトリウム（約０．８０％ｗ／ｖ）、酢酸ナトリウム（約０．００５％ｗ／ｖ）、氷酢酸（約０．０４６％ｗ／ｖ）、および水を含む無菌水溶液である。一実施形態では、この組成物は、３．０〜４．５のｐＨを有し、１ｍＬ当たり０．１４ｍ当量のナトリウムを含有する。ある特定の実施形態では、この組成物は、いかなる保存剤も含有しない。
ある特定の実施形態では、ミトキサントロンは、その添付文書に従って製剤化され、投与される。
使用方法
一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤とＡＭＬ導入および強化療法との組合せを対象に投与することによって、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、変異型ＩＤＨ１阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）である。
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬを処置する方法であって、治療有効量の化合物２、ならびにＡＭＬ導入療法および強化療法を対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＡＭＬを処置する方法であって、治療有効量の化合物２、ならびにＡＭＬ導入療法および強化療法を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、新たに診断されたＡＭＬ、未処置ＡＭＬ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から生じたＡＭＬ、血液学的前駆障害（ＡＨＤ）から生じたＡＭＬおよび遺伝毒性傷害に曝露された後に生じたＡＭＬから選択されるＡＭＬを処置する方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、遺伝毒性傷害は、放射線および／または化学療法から生じる。一実施形態では、放射線および／または化学療法から生じた遺伝毒性傷害に曝露された後に生じたＡＭＬを処置する方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、新たに診断されたＡＭＬを処置する方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、未処置ＡＭＬを処置する方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から生じたＡＭＬを処置する方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、血液学的前駆障害（ＡＨＤ）から生じたＡＭＬを処置する方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、遺伝毒性傷害に曝露された後に生じたＡＭＬを処置する方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、ＡＭＬ導入療法は、シタラビンとダウノルビシンの組合せである。一実施形態では、ＡＭＬ導入療法は、シタラビンとイダルビシンの組合せである。
一実施形態では、ＡＭＬ強化療法は、シタラビンである。一実施形態では、ＡＭＬ強化療法は、ミトキサントロンとエトポシドの組合せである。
一実施形態では、本明細書で提供されるＡＭＬを処置する方法は、導入段階中に、治療有効量の化合物２を経口投与し、シタラビンおよびダウノルビシンを静脈内投与し、その後、強化段階中に、治療有効量の化合物２を経口投与し、シタラビンを静脈内投与するステップを含む。
一実施形態では、本明細書で提供されるＡＭＬを処置する方法は、導入段階中に、治療有効量の化合物２を経口投与し、シタラビンおよびイダルビシンを静脈内投与し、その後、強化段階中に、治療有効量の化合物２を経口投与し、シタラビンを静脈内投与するステップを含む。
一実施形態では、本明細書で提供されるＡＭＬを処置する方法は、導入段階中に、治療有効量の化合物２を経口投与し、シタラビンおよびダウノルビシンを静脈内投与し、その後、強化段階中に、ミトキサントロンおよびエトポシドを静脈内投与するステップを含む。
一実施形態では、本明細書で提供されるＡＭＬを処置する方法は、導入段階中に、治療有効量の化合物２を経口投与し、シタラビンおよびイダルビシンを静脈内投与し、その後、強化段階中に、治療有効量の化合物２を経口投与し、ミトキサントロンおよびエトポシドを静脈内投与するステップを含む。
一実施形態では、化合物２、シタラビン、およびダウノルビシンは、同時に投与される。一実施形態では、化合物２、シタラビン、およびダウノルビシンは、逐次的に投与される。一実施形態では、化合物２、シタラビン、およびイダルビシンは、同時に投与される。一実施形態では、化合物２、シタラビン、およびイダルビシンは、逐次的に投与される。
一実施形態では、処置される悪性腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、ここでＩＤＨ１変異は、患者においてαケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新しい能力をもたらす。この実施形態の一態様では、変異型ＩＤＨ１は、Ｒ１３２Ｘ変異を有する。この実施形態の一態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳおよびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。さらに別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈである。
悪性腫瘍は、ＩＤＨ１のアミノ酸１３２における変異（例えば、存在する変化したアミノ酸）の存在および特異的性質を決定するために、細胞試料を配列決定することによって分析することができる。
理論に拘泥するものではないが、出願人らは、ＩＤＨ１変異が、αケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新しい能力をもたらす、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ変異が、体内のがん細胞の性質または位置に関わらず、あらゆるタイプのがんのサブセットを特徴付けることを見出した。したがって、本明細書で提供される化合物、組成物および方法は、このような活性を付与するＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１のＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異の存在によって特徴付けられる、任意のタイプのがんを処置するのに有用である。
一実施形態では、悪性腫瘍は、診断または処置時に、腫瘍細胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０％が、ＩＤＨ１変異、特にＩＤＨ１のＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異を持っている腫瘍である。
一実施形態では、悪性腫瘍の処置の有効性は、対象における２ＨＧのレベルを測定することによってモニタリングされる。典型的に、２ＨＧのレベルは、処置の前に測定され、そのレベルが高いことは、化合物２の使用を指示する。高いレベルが確立されると、有効性を確立するために、処置の過程中および／または処置の終結後に、２ＨＧのレベルが決定される。ある特定の実施形態では、２ＨＧのレベルは、処置の過程中および／または処置の終結後に初めて決定される。処置の過程中および処置後の２ＨＧレベルの低下は、有効性を示す。同様に、処置の過程中または処置後に２ＨＧレベルが上昇していないと決定されることも有効性を示している。典型的に、２ＨＧの測定は、悪性腫瘍の処置の有効性の他の周知の決定、例えば腫瘍および／または他のがん関連病変の数およびサイズの低減、対象の全体的な健康の改善、ならびに悪性腫瘍の処置有効性と関連する他のバイオマーカーの変化と一緒に利用される。
２ＨＧは、ＬＣ／ＭＳによって試料中に検出され得る。試料は、メタノールと８０：２０で混合され、３，０００ｒｐｍにおいて４℃で２０分間遠心分離される。得られた上清を収集し、−８０℃で保存した後、２−ヒドロキシグルタル酸レベルを評価するためにＬＣ ＭＳ／ＭＳを行うことができる。様々な異なる液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離方法を使用することができる。各方法は、ネガティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ、３．０ｋＶ）によって、注入された代謝産物の標準溶液に対して最適化されたＭＳパラメータを用いて多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで操作されるトリプル四重極質量分析計に連結することができる。代謝産物は、逆相クロマトグラフィーによって、既に報告されている方法（Luoら、J Chromatogr A １１４７巻、１５３〜６４頁、２００７年）の変形形態に従って、水性移動相中のイオン対形成剤として１０ｍＭトリブチルアミンを使用して分離することができる。ある方法は、ＴＣＡ代謝産物の分離が可能である。ｔ＝０、５０％Ｂ；ｔ＝５、９５％Ｂ；ｔ＝７、９５％Ｂ；ｔ＝８、０％Ｂ（ここで、Ｂは、１００％メタノールの有機移動相を指す）。別の方法は、２−ヒドロキシグルタル酸に特異的なものであり、５０％〜９５％Ｂ（先に定義される緩衝液）の高速直線勾配で５分間かけて行われる。Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、１００ｍｍ×２ｍｍ、粒径２．１μｍ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ）を、前述の通りカラムとして使用することができる。代謝産物は、ピーク面積を、既知の濃度の純粋な代謝産物標準と比較することによって定量することができる。例えば、Mungerら、Nat Biotechnol ２６巻、１１７９〜８６頁、２００８年に記載されている通り、１３Ｃ−グルタミンからの代謝産物の流動研究を実施することができる。
一実施形態では、２ＨＧは、直接的に評価される。
別の実施形態では、分析方法を実施するプロセスにおいて形成された２ＨＧの誘導体が評価される。例として、このような誘導体は、ＭＳ分析において形成された誘導体であり得る。誘導体には、例えばＭＳ分析で形成された、塩付加物、例えばＮａ付加物、水和変種、または塩付加物、例えばＮａ付加物でもある水和変種が含まれ得る。
別の実施形態では、２ＨＧの代謝誘導体が評価される。その例としては、２ＨＧが存在する結果として構築されもしくは増大するまたは低減する種、例えば、Ｒ−２ＨＧなどの２ＨＧと相関するグルタル酸またはグルタミン酸が挙げられる。
例示的な２ＨＧ誘導体として、脱水誘導体、例えば以下に提供される化合物またはその塩付加物が挙げられる。
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２ＨＧは、遺伝性代謝障害である２−ヒドロキシグルタル酸性尿において蓄積されることが公知である。この疾患は、２ＨＧをα−ＫＧに変換する酵素である２−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼの欠損によって引き起こされる（Struys, E. A.ら、Am J Hum Genet ７６巻、３５８〜６０頁（２００５年））。２−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ欠損を有する患者は、ＭＲＩおよびＣＳＦ分析によって評価される通り、脳内に２ＨＧが蓄積し、白質脳症を発症し、脳腫瘍を発症する危険性が高い（Aghili, M.、Zahedi, F.およびRafiee、J Neurooncol ９１巻、２３３〜６頁（２００９年）；Kolker, S.、Mayatepek, E.およびHoffmann, G. F. Neuropediatrics ３３巻、２２５〜３１頁（２００２年）；Wajner, M.、Latini, A.、Wyse, A. T.およびDutra-Filho, C. S. J Inherit Metab Dis ２７巻、４２７〜４８頁（２００４年））。さらに、２ＨＧの脳内レベルが上昇すると、ＲＯＳレベルが増大し（Kolker, S.ら、Eur J Neurosci １６巻、２１〜８頁（２００２年）；Latini, A.ら、Eur J Neurosci １７巻、２０１７〜２２頁（２００３年））、がんの危険性の増大に潜在的に寄与する可能性がある。ＮＭＤＡ受容体アゴニストとして作用する２ＨＧの能力は、この効果に寄与し得る（Kolker, S.ら、Eur J Neurosci １６巻、２１〜８頁（２００２年））。２ＨＧは、グルタミン酸および／またはαＫＧを利用する酵素を競合的に阻害することによって、細胞に対して毒性を有することもできる。これらには、アミノおよび核酸の生合成のためにグルタミン酸の窒素の利用を可能にするトランスアミナーゼ、ならびにαＫＧ依存性プロリルヒドロキシラーゼ、例えばＨｉｆ１−アルファレベルを調節するものが含まれる。
したがって、別の実施形態によれば、化合物２、シタラビン、およびダウノルビシンを対象に投与することによって、対象において２−ヒドロキシグルタル酸性尿、特にＤ−２−ヒドロキシグルタル酸性尿を処置する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、化合物２、シタラビン、およびイダルビシンを対象に投与することによって、対象において２−ヒドロキシグルタル酸性尿、特にＤ−２−ヒドロキシグルタル酸性尿を処置する方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、この方法は、化合物２、シタラビン、およびダウノルビシンを用いる処置の前および／または後に、悪性腫瘍の成長、サイズ、重量、侵襲性、段階および／または他の表現型を評価するステップをさらに含む。一実施形態では、この方法は、化合物２、シタラビン、およびイダルビシンを用いる処置の前および／または後に、悪性腫瘍の成長、サイズ、重量、侵襲性、段階および／または他の表現型を評価するステップをさらに含む。
一実施形態では、この方法は、化合物２、シタラビン、およびダウノルビシンを用いる処置の前および／または後に、悪性腫瘍のＩＤＨ１遺伝子型を評価するステップをさらに含む。一実施形態では、この方法は、化合物２、シタラビン、およびイダルビシンを用いる処置の前および／または後に、悪性腫瘍のＩＤＨ１遺伝子型を評価するステップをさらに含む。このステップは、当技術分野において通常の方法、例えばＤＮＡシークエンシング、イムノ分析、および／または２ＨＧの存在、分布もしくはレベルの評価によって達成することができる。
一実施形態では、この方法は、化合物２、シタラビン、およびダウノルビシンを用いる処置の前および／または後に、対象における２ＨＧレベルを決定するステップをさらに含む。一実施形態では、この方法は、化合物２、シタラビン、およびイダルビシンを用いる処置の前および／または後に、対象における２ＨＧレベルを決定するステップをさらに含む。このステップは、分光学的分析、例えば磁気共鳴系分析、例えばＭＲＩおよび／またはＭＲＳ測定、体液の試料分析、例えば血清もしくは脊髄液の分析、または外科的材料の分析によって、例えば質量分光法によって達成することができる。
一実施形態では、化合物２は、処置される疾患および対象の状態に応じて、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内（intracistemal）注射もしくは注入、皮下注射、または移植片）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮もしくは局所的）投与経路によって投与することができる。化合物２は、適切な投与単位で、投与経路ごとに適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いて製剤化することができる。一実施形態では、化合物２は、経口投与される。
一実施形態では、本明細書で提供される方法で投与される化合物２の量は、例えば約５ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間の範囲であり得る。一実施形態では、その範囲は、約１０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約２０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１００ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１００ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の間である。一実施形態では、その範囲は、約１５０ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日の間である。ある特定の実施形態では、特定の投与量は、例えば約１０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約２０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約７５ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１２０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約２００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約２５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約３００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約３５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約４００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約４５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約５００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約６００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約７００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約８００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約９００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１，０００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１，２００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は、約１，５００ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、特定の投与量は、例えば約１０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約２０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約７５ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１２０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約２００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約２５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約３００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約３５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約４００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約４５０ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約５００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約６００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約７００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約８００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約９００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１，０００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１，２００ｍｇ／日までである。一実施形態では、特定の用量は、約１，５００ｍｇ／日までである。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物または剤形中の化合物２の量は、例えば約５ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間の範囲であり得る。一実施形態では、その範囲は、約１０ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約２０ｍｇ〜約２，０００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。一実施形態では、その範囲は、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの間である。ある特定の実施形態では、特定量は、例えば約１０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約７５ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１２０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約２５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約３５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約４５０ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約５００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約６００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約７００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約８００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約９００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１，０００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１，２００ｍｇである。一実施形態では、特定量は、約１，５００ｍｇである。ある特定の実施形態では、特定量は、例えば約１０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約２０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約７５ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１２０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約２００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約２５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約３００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約３５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約４００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約４５０ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約５００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約６００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約７００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約８００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約９００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１，０００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１，２００ｍｇまでである。一実施形態では、特定量は、約１，５００ｍｇまでである。
一実施形態では、化合物２は、単回投与、例えば単回ボーラス注射、または経口錠剤もしくは丸剤などとして送達することができ、あるいは経時的に、例えば経時的な持続注入または経時的な分割ボーラス投与により送達することができる。一実施形態では、化合物２は、例えば、患者が安定な疾患もしくは退行を経験するまで、または患者が疾患の進行もしくは許容されない毒性を経験するまで、必要に応じて反復して投与することができる。安定な疾患またはその欠如は、当技術分野で公知の方法、例えば患者の症状の評価、身体検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩ走査を使用して画像化された腫瘍の可視化、および他の一般に許容される評価様式によって決定される。
ある特定の実施形態では、化合物２は、サイクルで患者に投与される（例えば、１週間にわたって毎日投与され、次に、最長３週間にわたって投与しない休薬期間がある）。サイクルの治療では、ある一定期間にわたって活性剤を投与し、その後、ある一定期間にわたって休薬期間があり、この逐次的投与が反復される。サイクルの治療は、耐性の発生を低減し、副作用を回避もしくは低減し、かつ／または処置の有効性を改善することができる。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物２を、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、２６回、２７回、２８回、２９回、３０回、３１回、３２回、３３回、３４回、３５回、３６回、３７回、３８回、３９回、４０回、または４０回よりも多いサイクルで投与するステップを含む。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約３回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約４回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約５回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約６回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約７回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約８回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約９回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１０回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１１回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１２回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１３回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１４回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１５回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１６回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１７回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１８回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約１９回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２０回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２１回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２２回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２３回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２４回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２５回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２６回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２７回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２８回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約２９回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約３０回である。一実施形態では、患者の一群に投与されるサイクル回数の中央値は、約３０回よりも多いサイクルである。
ある特定の実施形態では、処置サイクルは、数日間にわたって（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、または１４日よりも長い）、それを必要とする対象に投与される化合物２の複数回投与を含み、任意選択でその後、処置投与休止期間（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、または２８日よりも長い）を含む。
一実施形態では、シタラビンは、処置される疾患および対象の状態に応じて、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植片）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮もしくは局所的）投与経路によって投与することができる。シタラビンは、適切な投与単位で、投与経路ごとに適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いて製剤化することができる。一実施形態では、シタラビンは、静脈内投与される。
ある特定の実施形態では、処置サイクルは、数日間にわたって（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、または１４日よりも長い）、それを必要とする対象に投与されるシタラビンの複数回投与を含み、任意選択でその後、処置投与休止期間（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、または２８日よりも長い）を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、２〜１０日間にわたって投与されるシタラビンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、４〜８日間にわたって投与されるシタラビンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、４日間にわたって投与されるシタラビンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、５日間にわたって投与されるシタラビンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、６日間にわたって投与されるシタラビンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、７日間にわたって投与されるシタラビンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、８日間にわたって投与されるシタラビンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、９日間にわたって投与されるシタラビンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、１０日間にわたって投与されるシタラビンの複数回投与を含む。
本明細書で提供される方法に適した投与量は、例えば、治療有効量および予防有効量のシタラビンを含む。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において導入段階中に投与されるシタラビンの量は、例えば、約１０ｍｇ／ｍ２／日〜約１，５００ｍｇ／ｍ２／日の間の範囲であり得る。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約１，０００ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日〜約５００ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１５０ｍｇ／ｍ２／日〜約３００ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１５０ｍｇ／ｍ２／日〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、特定の投与量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約７５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１２５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１５０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１７５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２００ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２２５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２５０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２７５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約３００ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約３５０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約４００ｍｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、特定の投与量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１２５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１５０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１７５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２００ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２２５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２５０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２７５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約３００ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約３５０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約４００ｍｇ／ｍ２／日までである。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において強化段階中に投与されるシタラビンの量は、例えば、約０．１ｇ／ｍ２／日〜約２５ｇ／ｍ２／日の間の範囲であり得る。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において投与されるシタラビンの量は、例えば、約０．５ｇ／ｍ２／日〜約１５ｇ／ｍ２／日の間の範囲であり得る。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１ｇ／ｍ２／日〜約１０ｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１ｇ／ｍ２／日〜約５ｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１ｇ／ｍ２／日〜約３ｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１ｇ／ｍ２／日〜約２ｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約１ｇ／ｍ２／日〜約１．５ｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、シタラビンの量は、約２ｇ／ｍ２／日〜約３ｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、シタラビンの特定の投与量は、約０．１ｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約０．５ｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１ｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１．５ｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２ｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２．５ｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約３ｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約４ｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約５ｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、シタラビンの特定の投与量は、約０．１ｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約０．５ｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１ｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１．５ｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２ｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２．５ｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約３ｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約４ｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約５ｇ／ｍ２／日までである。
一実施形態では、ダウノルビシンは、処置される疾患および対象の状態に応じて、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植片）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または局所的）投与経路によって投与することができる。ダウノルビシンは、適切な投与単位で、投与経路ごとに適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いて製剤化することができる。一実施形態では、ダウノルビシンは、静脈内投与される。
ある特定の実施形態では、処置サイクルは、数日間にわたって（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、または１４日よりも長い）、それを必要とする対象に投与されるダウノルビシンの複数回投与を含み、任意選択でその後、処置投与休止期間（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、または２８日よりも長い）を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、１〜８日間にわたって投与されるダウノルビシンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、２〜６日間にわたって投与されるダウノルビシンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、２日間にわたって投与されるダウノルビシンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、３日間にわたって投与されるダウノルビシンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、４日間にわたって投与されるダウノルビシンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、５日間にわたって投与されるダウノルビシンの複数回投与を含む。
本明細書で提供される方法に適した投与量は、例えば、治療有効量および予防有効量のダウノルビシンを含む。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において投与されるダウノルビシンの量は、例えば、約１ｍｇ／ｍ２／日〜約５００ｍｇ／ｍ２／日の間の範囲であり得る。ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日〜約３００／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの量は、約２０ｇ／ｍ２／日〜約２００ｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの量は、約３０ｍｇ／ｍ２／日〜約１５０ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの量は、約４０ｍｇ／ｍ２／日〜約１２０ｍｇ／ｍ２／日である。ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約１００ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの量は、約６０ｍｇ／ｍ２／日〜約９０ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの量は、約７０ｍｇ／ｍ２／日〜約８０ｍｇ／ｍ２／日の間である。
ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの特定の投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約３０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約３５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約４０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約４５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約５５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約６０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約６５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約７０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約８０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約９０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日である。
ある特定の実施形態では、ダウノルビシンの特定の投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約３０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約３５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約４０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約４５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約５５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約６０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約７０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約８０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約９０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日までである。
一実施形態では、イダルビシンは、処置される疾患および対象の状態に応じて、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植片）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または局所的）投与経路によって投与することができる。ダウノルビシンは、適切な投与単位で、投与経路ごとに適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いて製剤化することができる。一実施形態では、ダウノルビシンは、静脈内投与される。
ある特定の実施形態では、処置サイクルは、数日間にわたって（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、または１４日よりも長い）、それを必要とする対象に投与されるイダルビシンの複数回投与を含み、任意選択でその後、処置投与休止期間（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、または２８日よりも長い）を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、１〜８日間にわたって投与されるイダルビシンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、２〜６日間にわたって投与されるイダルビシンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、２日間にわたって投与されるイダルビシンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、３日間にわたって投与されるイダルビシンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、４日間にわたって投与されるイダルビシンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、５日間にわたって投与されるイダルビシンの複数回投与を含む。
本明細書で提供される方法に適した投与量は、例えば、治療有効量および予防有効量のイダルビシンを含む。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において投与されるイダルビシンの量は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２／日〜約５０ｍｇ／ｍ２／日の間の範囲であり得る。ある特定の実施形態では、イダルビシンの量は、約１ｍｇ／ｍ２／日〜約２５／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、イダルビシンの量は、約２ｍｇ／ｍ２／日〜約２０ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、イダルビシンの量は、約３ｍｇ／ｍ２／日〜約１５ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、イダルビシンの量は、約５ｍｇ／ｍ２／日〜約１４ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、イダルビシンの量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日〜約１３ｍｇ／ｍ２／日の間である。
ある特定の実施形態では、イダルビシンの特定の投与量は、約１ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約３ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約４ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約６ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約７ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約８ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約９ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１１ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１２ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１３ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１４ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１６ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１７ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１８ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１９ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１２０ｍｇ／ｍ２／日である。
ある特定の実施形態では、イダルビシンの特定の投与量は、約１ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約３ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約４ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約６ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約７ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約８ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約９ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１１ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１２ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１３ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１４ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１６ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１７ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１８ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１９ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２０ｍｇ／ｍ２／日までである。
一実施形態では、ミトキサントロンは、処置される疾患および対象の状態に応じて、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植片）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または局所的）投与経路によって投与することができる。ミトキサントロンは、適切な投与単位で、投与経路ごとに適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いて製剤化することができる。一実施形態では、ミトキサントロンは、静脈内投与される。
ある特定の実施形態では、処置サイクルは、数日間にわたって（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、または１４日よりも長い）、それを必要とする対象に投与されるミトキサントロンの複数回投与を含み、任意選択でその後、処置投与休止期間（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、または２８日よりも長い）を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、１〜１５日間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、２〜１０日間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、２日間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、３日間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、４日間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、５日間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、６日間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、７日間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、８日間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。
本明細書で提供される方法に適した投与量は、例えば、治療有効量および予防有効量のミトキサントロンを含む。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において投与されるミトキサントロンの量は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２／日〜約５０ｍｇ／ｍ２／日の間の範囲であり得る。ある特定の実施形態では、ミトキサントロンの量は、約１ｍｇ／ｍ２／日〜約２５／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、ミトキサントロンの量は、約５ｍｇ／ｍ２／日〜約２０ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、ミトキサントロンの量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日〜約１５ｍｇ／ｍ２／日の間である。
ある特定の実施形態では、ミトキサントロンの特定の投与量は、約１ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約３ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約４ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約６ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約７ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約８ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約９ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１１ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１２ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１３ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１４ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１６ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１７ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１８ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１９ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２０ｍｇ／ｍ２／日である。
ある特定の実施形態では、ミトキサントロンの特定の投与量は、約１ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約３ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約４ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約６ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約７ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約８ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約９ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１１ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１２ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１３ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１４ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１６ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１７ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１８ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１９ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２０ｍｇ／ｍ２／日までである。
一実施形態では、エトポシドは、処置される疾患および対象の状態に応じて、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植片）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または局所的）投与経路によって投与することができる。エトポシドは、適切な投与単位で、投与経路ごとに適した薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いて製剤化することができる。一実施形態では、エトポシドは、静脈内投与される。一実施形態では、エトポシドは、経口投与される。
ある特定の実施形態では、処置サイクルは、数日間にわたって（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、または１４日よりも長い）、それを必要とする対象に投与されるエトポシドの複数回投与を含み、任意選択でその後、処置投与休止期間（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、または２８日よりも長い）を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、１〜１５日間にわたって投与されるエトポシドの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、２〜１０日間にわたって投与されるエトポシドの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、２日間にわたって投与されるエトポシドの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、３日間にわたって投与されるエトポシドの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、４日間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、５日間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、６日間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、７日間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、それを必要とする対象に、８日間にわたって投与されるミトキサントロンの複数回投与を含む。
本明細書で提供される方法に適した投与量は、例えば、治療有効量および予防有効量のエトポシドを含む。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で投与されるエトポシドの量は、例えば、約１０ｍｇ／ｍ２／日〜約１０００ｍｇ／ｍ２／日の間の範囲であり得る。ある特定の実施形態では、エトポシドの量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約５００／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、エトポシドの量は、約７５ｍｇ／ｍ２／日〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日の間である。ある特定の実施形態では、エトポシドの量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の間である。
ある特定の実施形態では、エトポシドの特定の投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約７５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１２５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１５０ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約１７５ｍｇ／ｍ２／日である。一実施形態では、特定の投与量は、約２００ｍｇ／ｍ２／日である。
ある特定の実施形態では、エトポシドの特定の投与量は、約１０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約７５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１００ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１２５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１５０ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約１７５ｍｇ／ｍ２／日までである。一実施形態では、特定の投与量は、約２００ｍｇ／ｍ２／日までである。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１および導入療法を、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３０よりも多いサイクルで投与するステップを含む。一実施形態では、一群の患者に投与されるサイクル回数の中央値は、約１回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約３回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約４回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約５回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約６回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約７回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約８回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約９回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１０回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１１回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１２回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１３回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１４回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１５回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１６回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１７回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１８回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１９回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２０回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２１回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２２回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２３回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２４回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２５回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２６回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２７回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２８回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２９回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約３０回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約３０回よりも多いサイクルである。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１および強化療法を、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３０よりも多いサイクルで投与するステップを含む。一実施形態では、一群の患者に投与されるサイクル回数の中央値は、約１回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約３回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約４回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約５回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約６回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約７回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約８回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約９回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１０回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１１回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１２回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１３回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１４回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１５回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１６回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１７回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１８回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約１９回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２０回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２１回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２２回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２３回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２４回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２５回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２６回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２７回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２８回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約２９回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約３０回である。一実施形態では、サイクル回数の中央値は、約３０回よりも多いサイクルである。
一実施形態では、化合物２は、１日１回経口投与される。一実施形態では、化合物２は、各２８日間サイクルの１日目〜２８日目に投与される。一実施形態では、５０ｍｇの化合物２が、１日１回経口投与される。別の実施形態では、１００ｍｇの化合物２が、１日１回経口投与される。さらに別の実施形態では、２００ｍｇの化合物２が、１日１回経口投与される。
一実施形態では、導入療法は、７日間投与されるシタラビン、および３日間投与されるダウノルビシンを含む。一実施形態では、導入療法は、７日間投与されるシタラビン、および３日間投与されるイダルビシンを含む。
本明細書で提供される方法の一実施形態では、導入サイクルは、先の導入サイクルから３５日以内に反復され得る。本明細書で提供される方法の一実施形態では、導入サイクルは、骨髄吸引／生検後、１４日よりも後に反復され得る。本明細書で提供される方法の一実施形態では、導入サイクルは、先の導入サイクルから３５日以内に開始して、シタラビンを５日間投与し、ダウノルビシンまたはイダルビシンを２日間投与することによって反復され得る。本明細書で提供される方法の一実施形態では、導入サイクルは、骨髄吸引／生検後、１４日よりも後に開始して、シタラビンを５日間投与し、ダウノルビシンまたはイダルビシンを２日間投与することによって反復され得る。
一実施形態では、強化療法は、３日間投与されるシタラビンを含む。一実施形態では、強化療法は、サイクルの１日目、３日目および５日目に投与されるシタラビンを含む。一実施形態では、強化療法は、５日間投与されるミトキサントロンおよびエトポシドを含む。本明細書で提供される方法の一実施形態では、強化サイクルは、２８〜４２以内に実施され得る。
（実施例１）
ＩＤＨ１および／またはＩＤＨ２変異を伴う新しく診断された急性骨髄性白血病を有する患者における、導入療法および強化療法と組み合わせた化合物１および化合物２の第Ａ相第１相多施設非盲検安全性研究
目的
第１の目的
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ−１（ＩＤＨ１）および／またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ−２（ＩＤＨ２）変異を伴う新たに診断された急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する患者における、導入および強化療法と共に投与した場合の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール（以下、化合物１）および化合物２の安全性および認容性を決定すること。
第２の目的
ＡＭＬ導入療法および強化療法と共に投与した場合の、血漿試料における化合物１および化合物２の薬物動態（ＰＫ）を特徴付けること。
ＡＭＬ導入および強化療法と共に投与した場合の、化合物１および化合物２の推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を確立すること。
血漿中の２−ヒドロキシグルタル酸（hydroxygluturate）（２−ＨＧ）レベルを評価すること。
ＡＭＬ導入および強化療法と組み合わせた化合物１の臨床活性を評価すること。
研究の結果尺度
安全性の結果尺度
安全性を、以下によって評価する。
用量制限毒性（ＤＬＴ）；
有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、および中断に至るＡＥ；
安全性の臨床検査結果、身体検査、生命徴候、１２−誘導心電図（ＥＣＧ）、左心室駆出分画（ＬＶＥＦ）、および米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）；
用量強度および用量修正を含めた薬物曝露。
薬物動態および薬力学の結果尺度
化合物１および化合物２のＰＫおよびＰＤプロファイルを、以下によって評価する。
化合物１および化合物２の血漿濃度およびＰＫパラメータ、ならびに化合物１の主な代謝産物；
経時的な化合物１および化合物２の血漿濃度に関する２−ＨＧの血漿濃度。
臨床活性の結果尺度
ＡＭＬ導入および強化療法と組み合わせた化合物１および化合物２の臨床活性を、以下によって評価する。
完全寛解率（ＣＲＲ）；
完全寛解（ＣＲ）、不完全な血液学的回復−好中球および／または血小板を伴うＣＲ（ＣＲｉ［ＣＲと不完全血小板回復（ＣＲｐ）を含む］）、部分寛解（ＰＲ）、ならびに形態学的な無白血病状態（ＭＬＦＳ）を含めた客観的応答率（ＯＲＲ）；
応答期間（ＤＯＲ）およびＣＲ持続期間（ＤＯＣＲ）；
応答までの時間（ＴＴＲ）およびＣＲまでの時間（ＴＴＣＲ）；
無再発生存期間（ＥＦＳ）；
全生存率（ＯＳ）。
研究設計
化合物１および化合物２を、非盲検多施設第１相臨床治験で使用して、ＡＭＬ導入および強化療法と組み合わせた化合物１および化合物２の安全性を評価する。この研究では、ＩＤＨ１変異を有する患者における化合物２の１つの用量レベル、およびＩＤＨ２変異を有する患者における化合物１の２つの用量レベルを評価する。化合物１または化合物２を、２つのタイプのＡＭＬ導入療法（シタラビンとダウノルビシンまたはイダルビシンのいずれか）および２つのタイプのＡＭＬ強化療法（ミトキサントロンとエトポシド［ＭＥ］またはシタラビン）と共に投与する。二重ＩＤＨ１およびＩＤＨ２変異を有する患者については、化合物１または化合物２への割り当ては、研究者および医療監視者の決定に基づく。
患者を、以下の通り処置する。
すべての患者は、化合物１または化合物２と組み合わせた導入療法（７＋３のシタラビン、ダウノルビシン／イダルビシン）を受ける。
１サイクルの導入療法の後、患者は、施設内慣行に従って与えられる第２の導入サイクルを受けることができる（すなわち、７＋３の反復、または軽減用量もしくはスケジュールで７＋３、例えば５＋２のシタラビン、ダウノルビシン／イダルビシン）。第２の導入サイクルは、１４日目の骨髄吸引／生検（実施される場合）の後、および最初の導入の１日目から３５日以内に開始することができる。
最大２回の導入後にＣＲまたはＣＲｉ（ＣＲｐを含む）を達成しない患者は、研究を中断する。
導入療法の最後にＣＲまたはＣＲｉ（ＣＲｐを含む）を達成する患者は、強化療法（ＭＥまたは最大４サイクルの中程度の用量のシタラビン）を、化合物１または化合物２と組み合わせて受け続ける。強化処置は、最終導入サイクルにおける血液学的回復後のおよそ２週間以内に、または最初の導入サイクルの１日目から１２週間以内に開始すべきである。
強化療法を完了し、ＣＲまたはＣＲｉ（ＣＲｐを含む）にある患者は、維持治療を継続し、最初の導入サイクルの１日目から最長１年間、または研究者および医療監視者の決定に基づいて、再発、許容されない毒性の発生、もしくは造血性幹細胞移植（ＨＳＣＴ）まで、化合物１または化合物２を用いる処置を毎日受けることができる。
応答は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）基準に基づいて研究者によって評価される。
各患者が受ける導入療法および／または強化療法のタイプは、研究者の裁量および／またはオープンコホートに基づく。
各タイプの導入療法への登録は、化合物１および化合物２の群のために、ダウノルビシンとシタラビンおよびイダルビシンとシタラビンについてＤＬＴを評価可能な患者６人の第１のコホートに対して並列に行う。強化療法のために、最少６人の評価可能な患者は、それぞれ、シタラビン１〜１．５ｇ／ｍ２またはＭＥのいずれかを受ける。細胞遺伝学的危険性が低い患者は、２〜３ｇ／ｍ２のシタラビンを受けることができ、この群に必要な患者の最小数はない。
用量制限毒性の定義
用量制限毒性は、臨床的に重要であり、研究者によって、単一寄与物としての、またはダウノルビシン、イダルビシンもしくはシタラビンと組み合わされた化合物１または化合物２に関係するものとみなされる、以下のＡＥのいずれかと定義される。
血液学：グレード４の好中球減少症、または持続的白血病がない状態で最初の導入サイクルの１日目から≧４２日間継続する血小板減少症を伴う、長期的な骨髄抑制（国立がん研究所の有害事象一般用語基準［ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ］、バージョン４．０３による、白血病に特異的な基準、すなわち白血病の証拠がない状態で研究薬物を開始してから２８日目またはそれ以降の骨髄細胞充実性＜５％）。白血病に特異的な類別は、血球減少症のために使用されるべきである（ベースラインからの減少パーセンテージをベースとする：５０〜７５％＝グレード３、＞７５％＝グレード４）。
非血液学：基礎ＡＭＬまたは疾患の合併症または骨髄抑制性処置に起因していない、≧グレード３のすべての毒性、ただし化合物１を受けているＵＧＴ１Ａ１変異を有する対象における、≧グレード３の血中ビリルビンの増加は除く。化合物１を受けているＵＧＴ１Ａ１変異を有する対象において、単離血中ビリルビンの増加が見られたので、＞５×正常上限（ＵＬＮ）の血中ビリルビンの増加は、これらの対象においてＤＬＴとみなすことができる。
ＤＬＴの定義には、アントラサイクリンおよびシタラビンを用いる処置による、それらに限定されるものではないが以下を含めた予測される全身性および感染性合併症は含まれない。
完全非経口栄養を必要とする食欲不振；
床上安静を必要とする疲労；
胃腸管の感染性合併症、例えば大腸炎、盲腸炎（typhilitis）、粘膜炎、口内炎；
肝機能試験値（ＬＦＴ）の上昇、１４日以内にベースラインに戻る代謝または電解質の検査所見異常。
スポンサーの代表者、医療監視者、および参加研究者を含む臨床研究チームは、ＤＬＴ指定が必要であるかどうかを決定するため、ＤＬＴ基準によって明確に定義されないいかなる緊急毒性も判定する。
毒性重症度は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥバージョン４．０３に従って類別される。化合物１または化合物２に関係しないと明らかに決定することができないあらゆるＡＥは、ＤＬＴの決定と関連するとみなされ、臨床研究チームによって判定される。
ＤＬＴを評価可能な患者
導入療法のためにＤＬＴを評価可能な患者は、第１サイクルの導入化学療法のすべての投与、および導入療法の最初の投与から最初の２８日間に化合物１または化合物２の用量の少なくとも７５％を受けているか、または最初の２８日間にＤＬＴを経験する患者と定義される。さらに、患者は、最初の導入の１日目〜３日目に化合物１または化合物２のすべての３回の用量を摂取し、４日目〜７日目に化合物１または化合物２の少なくとも２回の用量を摂取して、ＤＬＴを評価可能とみなされなければならない。外来患者の処置中は、化合物１および化合物２の投与に関する詳細を記録するために、患者の日誌を使用する。
導入療法のための安全性評価
この研究では、化合物１および化合物２の用量を決定するための「６＋６」設計を使用し、この設計は、標準「３＋３」設計に類似しているが、各用量レベルで多くの患者が評価されるにつれて、ＲＰ２Ｄの同定精度が増大する。各用量のコホートに、ＤＬＴを評価可能な患者６人を登録し、用量レベル１で開始するように計画する。用量漸増または漸減の決定は、導入組合せ治療（すなわち、シタラビンとダウノルビシンまたはイダルビシンのいずれか）のタイプごとに独立に行う。化合物２については、用量レベル−１まで可能な１回のみの用量漸減を行う。化合物１については、用量レベル２まで可能な１回の用量漸増および用量レベル−１まで可能な１回の用量漸減を行う。
化合物１の用量評価のための指針
患者６人のうち０人または１人が現在の用量レベルでＤＬＴを経験する場合、その用量は、その導入レジメンについて安全であると明言される。用量レベル１では、レベル１が強化においても安全であると決定される場合（以下参照）、用量漸増はレベル２に進む。次に、必要に応じて、この用量における強化の評価および安全性のさらなる評価のために、用量レベル１でおよそ６人の追加の患者が登録される。
患者６人のうち２人がＤＬＴを経験する場合、そのコホートに６人の追加の患者を加えて、この用量レベルでの患者を合計１２人に拡大する。
患者１２人のうち３人またはそれよりも少ない人数が、ＤＬＴを経験する場合、現在の用量レベルは、導入について安全であると明言される。用量レベル１では、レベル１が強化においても安全であると決定される場合、用量漸増はレベル２に進む。
患者１２人のうち４人またはそれよりも多い人数が、用量レベル１でＤＬＴを経験する場合、用量漸減は用量レベル−１に進む。患者１２人のうち４人またはそれよりも多い人数が、用量レベル２でＤＬＴを経験する場合、用量レベル１に戻す。患者１２人のうち４人またはそれよりも多い人数が、用量レベル−１でＤＬＴを経験する場合、その導入レジメンは、さらなる登録を受け付けない。
患者６人のうち３人またはそれよりも多い人数が、用量レベル１でＤＬＴを経験する場合、用量漸減は用量レベル−１に進む。患者６人のうち３人またはそれよりも多い人数が、用量レベル２でＤＬＴを経験する場合、用量レベル１に戻す。患者６人のうち３人またはそれよりも多い人数が、用量レベル−１でＤＬＴを経験する場合、その導入レジメンは、さらなる登録を受け付けない。
化合物２の用量評価のための指針
化合物２については、用量漸増はしない。
患者６人のうち０人または１人が、用量レベル１でＤＬＴを経験する場合、その用量レベルは、導入レジメンについて安全であると明言される。必要に応じて、この用量における強化の評価および安全性のさらなる評価のために、この用量レベルでおよそ６人の追加の患者が登録される。
患者６人のうち２人が、用量レベル１でＤＬＴを経験する場合、そのコホートに６人の追加の患者を加えて、この用量レベルでの患者を合計１２人に拡大する。
患者１２人のうち３人またはそれよりも少ない人数が、ＤＬＴを経験する場合、用量レベル１は、導入について安全であると明言される。
患者１２人のうち４人またはそれよりも多い人数が、ＤＬＴを経験する場合、用量漸減は用量レベル−１に進む。
患者６人のうち３人またはそれよりも多い人数が、ＤＬＴを経験する場合、用量漸減は用量レベル−１に進む。
用量が用量レベル−１に漸減される場合、その用量の評価を、前述の通り行う。患者６人のうち３人もしくはそれよりも多い人数、または患者１２人のうち４人もしくはそれよりも多い人数が、用量レベル−１でＤＬＴを経験する場合、その導入レジメンは、さらなる登録を受け付けない。
強化療法のための安全性評価
患者６人が少なくとも２８日間の強化処置を完了したか、または毒性に起因して中断された場合、各用量レベルにおける強化療法の安全性を、定期的に判定し、評価する。用量が安全であり、認容されるかどうかを決定するために、すべての利用可能な安全性データを評価する。
化合物１については、２００ｍｇまでの用量漸増には、導入（ダウノルビシンとシタラビンまたはイダルビシンとシタラビンのいずれか）および強化（シタラビン１〜１．５ｇ／ｍ２またはＭＥのいずれか）の両方について１００ｍｇが安全であると決定されることが必要である。ダウノルビシン＋シタラビン＋２００ｍｇの化合物１の導入コホートは、ダウノルビシン＋シタラビン＋１００ｍｇの化合物１が安全であるとみなされる場合にオープンとなり、イダルビシン＋シタラビン＋２００ｍｇの化合物１の導入コホートは、イダルビシン＋シタラビン＋１００ｍｇの化合物１が安全であるとみなされる場合にオープンとなる。シタラビン１〜１．５ｇ／ｍ２（およびシタラビン２〜３ｇ／ｍ２）＋２００ｍｇの化合物１の強化コホートは、シタラビン１〜１．５ｇ／ｍ２（またはシタラビン２〜３ｇ／ｍ２）＋１００ｍｇの化合物１が安全であるとみなされる場合にオープンとなり、ＭＥ＋２００ｍｇの化合物１の強化コホートは、ＭＥ＋１００ｍｇの化合物１が安全であるとみなされる場合にオープンとなる。
暫定的な安全性判定
暫定的な安全性判定を、各導入投与コホートが完了した（すなわち、すべてのコホートの患者が、患者のＤＬＴ窓を完了した）後、および最初の評価可能な強化患者６人が、少なくとも２８日間の処置を完了したか、または毒性に起因して中断された場合に実施する。
安全性アセスメントには、以下が含まれる。
ＤＬＴを含む観測された毒性、
ＡＥ／ＳＡＥの判定、
ＰＫ／ＰＤデータ、
心臓および検査所見のデータの判定、
骨髄吸引／生検。
安全性アセスメントは、臨床研究チームによって行われる。化合物１または化合物２の用量低減は、患者の安全性のために、またはスポンサーとの議論により研究者の裁量で、早期に行うことができる。
研究薬物
化合物１または化合物２の単回投与を、ダウノルビシン／イダルビシンおよびシタラビンの前に、導入の１日目に開始して経口投与し、処置の中断または研究の最後まで毎日投与する。化合物１または化合物２の用量は、毎日ほぼ同じ時間に、スケジュールされた投与の±４時間以内に摂取しなければならない。各化合物１の１日用量は、絶食（水は許容される）の２時間後に摂取されるべきであり、食物摂取は、化合物１の投与後少なくとも１時間は回避されるべきである。すべての患者に、グレープフルーツおよびグレープフルーツ製品を回避するように助言する。
ＩＤＨ１変異を有する患者に投与される化合物２の用量は、５００ｍｇである（用量が、ＤＬＴに起因して２５０ｍｇまで低減されない限り）。ＩＤＨ２変異を有する患者に投与される化合物１の用量は、患者が研究資格を得るときの登録について、どの投与コホートがオープンであるかに依存して決まる。用量レベルは、７種で提供される。化合物１のための導入または強化療法中、患者内の用量漸増は、許容されない。
強化後に維持療法を継続する患者は、最初の導入サイクルの１日目から最長１年間、化合物１または化合物２を毎日受けることができる。化合物２を受けている患者は、患者の現在の用量で処置を継続される。１００ｍｇの化合物１を受けている患者は、患者の現在の用量で処置を継続され得るか、またはその用量が、導入および強化において安全であると確立された場合には、２００ｍｇに用量を漸増することができる。化合物１による維持の最中、２００ｍｇへの患者内の用量漸増は、医療監視者によって確認されるべきである。
同時コホートにおいて異なるスケジュールを使用して、同じ１日総用量を投与することを含む、化合物１または化合物２のための代替投与スケジュールは、臨床研究チームによって承諾される通り探求され得る。
Figure 0006871920
Figure 0006871920
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 a. 患者は、施設内慣行に従って、第2の導入サイクルを、14日目の骨髄吸引/生検(実施される場合)の後、および最初の導入の1日目から35日以内に開始して、受けることができる(すなわち、7+3の反復、または軽減用量もしくはスケジュールで7+3、例えば5+2のシタラビン、ダウノルビシン/イダルビシン)。
b. 患者は、導入サイクル(単数または複数)の全日(すなわち、導入サイクルが28日よりも長い場合には、サイクルの最終日まで)、化合物1または化合物2を摂取すべきである。
c. シタラビン、ダウノルビシン、および/またはイダルビシンについては、処方情報によって示される通り用量を調整することができる。
Figure 0006871920
 a. 強化サイクルごとに28〜42日の窓が可能である。患者は、導入サイクル(単数または複数)の全日(すなわち、強化サイクルが28日よりも長い場合には、サイクルの最終日まで)、化合物1または化合物2を摂取すべきである。
b. シタラビンは、1g/m2、1.5g/m2の用量で、またはそれらの間の用量で、IVでq12hにより1〜3日目に与えられる。細胞遺伝学的危険性が低い患者は、2g/m2、3g/m2の用量で、またはそれらの間の用量の、より高用量のシタラビンをIVでq12hにより1〜3日目、もしくは1日目、3日目および5日目に受けることができる。患者は、シタラビンを用いる4回までの強化サイクルを受けることができる。
c. 施設内慣行に従って、強化レジメンとしてミトキサントロン10mg/m2およびエトポシド100mg/m2を選択することができる。
d. シタラビン、ミトキサントロンおよび/またはエトポシドについては、処方情報によって示される通り用量を調整することができる。
患者の推定数
ＤＬＴを評価可能な合計およそ７２人の患者（およそ１２人の患者は、７＋３導入療法のタイプごとに各用量レベルの化合物１または化合物２が必要であった）が、この研究に登録される。ＤＬＴ評価期間中に２０％までが脱落することを考慮すると、この研究には、合計およそ９０人までの患者が登録される。ＤＬＴについて評価不可能な患者を置き換え、強化コホートを満たし、または安全性、ＰＫ、ＰＫ／ＰＤもしくは予備的な臨床活性をさらに調査するために、追加の患者を用量レベルで登録することができる。
組入れ基準
患者は、以下の基準を満たす場合に、研究への組入れに適格とされる。
≧１８歳；
導入療法、その後の強化療法が予定されている、現地で記録されたＩＤＨ１および／またはＩＤＨ２遺伝子変異を伴う、ＡＰＬ［ｔ（１５；１７）を有するＡＭＬ］を除く、ＷＨＯ基準に従って定義される未処置ＡＭＬ（新規または続発性）。続発性ＡＭＬは、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）もしくは血液学的前駆障害（ＡＨＤ）の後に生じたＡＭＬ、または放射線および／もしくは化学療法を含む遺伝毒性傷害に曝露された後に生じたＡＭＬと定義される。患者は、過去に、ＭＤＳのために低メチル化剤（ＨＭＡ）を用いる処置を受けていてもよい。
０〜２のＥＣＯＧ ＰＳ；
以下によって証拠付けられる適切な肝機能：
ジルベール疾患、ＵＧＴ１Ａ１の遺伝子変異（化合物１を受ける患者についてのみ）、または医療監視者による承認に従って白血病の関与に起因するとみなされない限り、血清総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ；
医療監視者による承認に従って白血病の関与に起因するとみなされない限り、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦３．０×ＵＬＮ；
コッククロフト−ゴールト糸球体濾過率（ＧＦＲ）に基づいて、血清クレアチニン≦２．０×ＵＬＮまたはクレアチニンクリアランス＞４０ｍＬ／分によって証拠付けられる、適切な腎機能；
連続的な血液および骨髄試料採取に同意すること；
この治験に関与する導入および強化剤の安全で適切な使用に必要な任意の基準を満たしていること；
インフォームドコンセント形態を理解することができ、署名する意思があること。そうでなければインフォームドコンセントを提供できない対象の代わりに、現地の施設内審査委員会（ＩＲＢ）／医療機関内倫理委員会（ＩＥＣ）によって許容され、承認される場合には、法的に権限のある代表者が同意することができる；
生殖能を有する女性対象は、研究薬物を開始する前に、医学的管理下の妊娠試験を受けることに同意しなければならない。第１の妊娠試験は、スクリーニング時に実施される（最初の研究薬物の投与前の７日以内）。妊娠試験は、最初の研究薬物の投与日にも実施され、投与前ならびにすべてのその後のサイクルの１日目の投与の前に、陰性であることが確認されるべきである；
生殖能を有する女性対象は、療法開始前の７日以内に、血清妊娠試験が陰性でなくてはならない。生殖能を有する対象は、子宮摘出術、両側卵巣摘出術もしくは卵管閉塞術を受けていないか、または連続少なくとも２４カ月間、自然に閉経していない、性的に成熟した女性と定義される。生殖能を有する女性、ならびに生殖可能な男性および生殖能を有するその女性パートナーは、インフォームドコンセントを提出した時点から、研究中、および化合物１または化合物２の最終投与後９０日間（女性および男性）、性交を控えるか、または２つの高度に有効な避妊形態を使用することに同意しなければならない。高度に有効な避妊形態は、ホルモン経口避妊薬、注射剤、パッチ、子宮内デバイス、二重バリア法（例えば、殺精子性の泡状物質、クリームまたはゲルを伴う、合成コンドーム、ペッサリーまたは子宮頸管キャップ）または男性パートナーの不妊手術と定義される。
除外基準
患者は、以下の基準のいずれかを満たす場合、研究から除外される。
ＡＭＬのための過去の化学療法。白血球増加症（白血球細胞［ＷＢＣ］計数＞３０，０００／μＬ）を有する対象の末梢性白血病芽球を制御するためのヒドロキシ尿素は許容される；
登録前に他の医薬品に移行できない限り、または研究中に医薬品を適切にモニタリングできない限り、狭い治療窓の医薬品を摂取している；
公知の強力なチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４誘発物質または阻害剤を摂取している；
化合物１もしくは化合物２の投与より５半減期以上前に他の医薬品に移行できない限り、または研究中に医薬品を適切にモニタリングできない限り、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）または乳がん耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）輸送体感受性基質の医薬品を摂取している；
妊娠中または授乳中である；
制御の効かない活動的感染症または制御の効かない侵襲性真菌感染症（陽性血液または組織培養物）。承認されたまたは厳密にモニタリングされた抗生物質／抗真菌剤による処置によって制御された感染症は、許容される；
対象が、研究処置を開始する前の≧１年間に、疾患がなかった場合を除き、ＭＤＳまたはＡＭＬ以外の悪性腫瘍の既往歴。しかし、以下の病歴／併発状態を有する対象は、許可される。
皮膚の基底または扁平上皮癌、
子宮頸部のｉｎ ｓｉｔｕ癌、
乳房のｉｎ ｓｉｔｕ癌、
前立腺がんの偶発的組織学的知見；
研究処置を開始する前の６カ月間以内に、ニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩもしくはＩＶのうっ血性心不全；心筋梗塞、不安定狭心症および／もしくは脳卒中；または研究処置を開始する前の２８日以内に得られた心エコー図（ＥＣＨＯ）もしくはマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）走査によるＬＶＥＦ＜４０％を含めた、著しく活動性が高い心疾患；
Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式（ＱＴｃＦ）を使用するＱＴｃ間隔≧４５０ｍｓｅｃ、またはＱＴ延長もしくは不整脈性事象の危険性を増大する他の因子（例えば、心不全、低カリウム血症、長ＱＴ間隔症候群の家族歴）。脚ブロックおよび延長ＱＴｃ間隔は、医療監視者の承認があれば許容される；
投与より５半減期以上前に他の医薬品に移行できない限り（等価な医薬品が利用可能でない場合、ＱＴｃは、厳密にモニタリングされる）、ＱＴ間隔を延長することが公知の医薬品を摂取している；
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による公知の感染症、または活動的なＢ型肝炎もしくはＣ型肝炎；
嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、または経口投与される薬物の摂取もしくは胃腸管吸収を制限する他の状態；
活動的な中枢神経系（ＣＮＳ）白血病または公知のＣＮＳ白血病を示唆する臨床症状。スクリーニング中の脳脊髄液（ＣＳＦ）の評価は、スクリーニング中に白血病によるＣＮＳ関与が臨床的に疑われる場合にのみ必要とされる；
白血病の生命を危うくする差し迫った重症合併症、例えば制御の効かない出血、低酸素症もしくはショックを伴う肺炎、および／または播種性血管内凝固；
インフォームドコンセントを提出するか、または研究に参加する患者の能力を妨害する可能性が高いと研究者にみなされた、任意の他の医学的または心理学的状態。
処置期間および研究終了
処置期間
化合物１または化合物２を用いる毎日の処置を、導入療法の初日に開始する。すべての患者は、１サイクルの導入療法を受ける。第２サイクルの導入は、研究者の裁量に従って、患者に許可される。導入療法後、ＣＲまたはＣＲｉ（ＣＲｐを含む）を達成する患者は、強化療法を受ける。
導入および強化療法の両方を受ける、ＣＲまたはＣＲｉ（ＣＲｐを含む）を達成した患者は、第１の導入サイクルの１日目から最長１年間、再発、許容されない毒性の発生、またはＨＳＣＴまで、強化療法後に単剤の化合物１または化合物２を受け続けることができる。
ＨＳＣＴ
適切な応答を達成し、ＨＳＣＴを有するのに適格な対象は、化合物１または化合物２の中断後に、ＨＳＣＴに進むことができる。ＨＳＣＴを有する患者は、研究を中断し、生存について経過観察される。
生存経過観察
患者が研究処置を中断した後、その患者におよそ３カ月間ごとに連絡を取って、最終患者が登録した時点から最長１年間の生存データを収集する。
研究終了
研究終了（最終患者の最終訪問）は、すべての患者が、１年間の生存経過観察を完了したか、もしくは死亡したか、研究を中断したか、追跡しようとして見失ったか、または１年間の経過観察期間を完了する前に同意を撤回した時点と定義される。
統計方法
統計的分析は、主に記述的になる。研究データを、体内動態、人口統計およびベースラインの特徴、安全性、ＰＫ、ＰＤ、ならびに臨床活性パラメータについてまとめる。分類上のデータを、度数分布（患者の数およびパーセンテージ）によってまとめ、連続データを、記述的統計（平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値）によってまとめる。すべてのデータを、患者ごとの一覧表に提示する。すべての要約、一覧表、図、および分析は、用量レベル／スケジュールによって実施される。
研究データは、すべての患者が、適用できる場合には導入療法および強化療法を完了するか、または研究処置を中断する時点まで、すべての患者のデータに基づいて分析し、主要治験総括報告書（ＣＳＲ）において報告する。研究処置を継続的に受けているか、または主要ＣＳＲのためのデータ締切日を過ぎて生存について経過観察を受けている患者の任意の追加のデータは、すべての患者が研究を中断したら報告する。
安全性を、ＡＥの発生率、ＡＥの重症度およびタイプによって、ならびに患者の生命徴候、ＥＣＯＧ性能スコア、臨床検査所見結果、ＥＣＧ、およびＬＶＥＦデータ、薬物曝露および修正によって評価する。安全性を、用量レベル／スケジュールおよび全体によって、記述的統計を使用してまとめる。
記述的統計を使用して、用量レベルごとに、適切な場合にはすべての集団についてＰＫパラメータをまとめる。用量と、最大濃度（Ｃｍａｘ）および濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）の両方の関係を、用量比例についてグラフによって調査する。
記述的統計を使用して、投与コホートごとに、適切な場合にはすべての集団について２−ＨＧ阻害のＰＤパラメータをまとめる。化合物１または化合物２と２−ＨＧ阻害のＰＫ／ＰＤの関係を評価する。
処置に対する応答は、ＡＭＬのためのＩＷＧ基準を使用して、現地の研究者によってアセスメントされる。客観的応答は、ＣＲ、ＣＲｉ（ＣＲｐを含む）、ＰＲ、およびＭＬＦＳのすべての応答を含むものとして定義される。各時点の応答および最良の応答は、患者ごとに一覧表にされ、最良の全奏効率およびＯＲＲをまとめ、応答率に対する両側９５％信頼区間（ＣＩ）を算出する。適切な場合には、応答／寛解までの時間も一覧表にし、まとめる。
ＤＯＲ、ＥＦＳ、およびＯＳを含む事象結果までの時間は、適切な場合には、カプラン−マイヤー法を使用してアセスメントする。適切な場合には、関連の９５％ＣＩを用いて、中央値、３カ月、６カ月、および１年の推定値を得る。
ある特定の実施形態では、例えば、本明細書で提供される臨床プロトコールを受けている、化合物１ならびにＡＭＬ導入および強化療法で処置されているＡＭＬ患者は、処置応答を示す。一部の実施形態では、処置応答は、改変されたＩＷＧ ＡＭＬ応答基準（Chesonら、J Clin Oncol ２００３年；２１巻（２４号）：４６４２〜９頁）に従う、完全奏功（ＣＲ）、形態学的な無白血病状態（ＭＬＦＳ）、不完全好中球回復（ＣＲｉ）を伴う形態学的な完全寛解、不完全血小板回復（ＣＲｐ）を伴う形態学的な完全寛解、または部分寛解（ＰＲ）である。一部の実施形態では、処置応答は、血液学的改善である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において、化合物１ならびにＡＭＬ導入および強化療法で処置されたＡＭＬ患者は、無再発生存期間（ＥＦＳ）、応答期間（ＤＯＲ）、応答までの時間（ＴＴＲ）、および／または全生存率（ＯＳ）の改善を示す。
いくつかの実施形態のいくつかの態様をこうして記載してきたが、当業者であれば、様々な変更、修正、および改善に容易に想到することを理解されたい。このような変更、修正、および改善は、本開示の一部であることが意図され、本発明の精神および範囲に含まれることが意図されている。したがって、先の説明および図は、単に例示的なものである。

Claims (22)

  1. 急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置するための組合せ物であって、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤および
    ａ）導入療法としてのシタラビンとダウノルビシンおよびイダルビシンから選択されるアントラサイクリンとの組合せ；および
    ｂ）強化療法としてのシタラビン
    を含み；
    ここで、前記変異型ＩＤＨ１阻害剤が、次式
    Figure 0006871920
     を有する（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、もしくは多形体（化合物２）であり、そして前記導入療法および前記強化療法の両方と共に投与され、そしてここで、前記ＡＭＬが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、組合せ物。
  2. 導入療法として使用されるシタラビンの用量が、約１００ｍｇ／ｍ２／日〜約５００ｍｇ／ｍ２／日の間である、請求項１に記載の組合せ物。
  3. シタラビンの用量が、約１５０ｍｇ／ｍ２／日〜約３００ｍｇ／ｍ２／日の間である、請求項２に記載の組合せ物。
  4. シタラビンの用量が、約２００ｍｇ／ｍ２／日である、請求項３に記載の組合せ物。
  5. 強化療法として使用されるシタラビンの用量が、約１ｇ／ｍ２／日〜約１０ｇ／ｍ２／日の間である、請求項１に記載の組合せ物。
  6. シタラビンの用量が、約１ｇ／ｍ２／日〜約５ｇ／ｍ２／日の間である、請求項５に記載の組合せ物。
  7. シタラビンの用量が、１ｇ／ｍ２／日、または１．５ｇ／ｍ２／日、または２ｇ／ｍ２／日、または３ｇ／ｍ２／日である、請求項６に記載の組合せ物。
  8. 前記アントラサイクリンがダウノルビシンであり、約１０ｍｇ／ｍ２／日〜約３００ｍｇ／ｍ２／日の間の用量で投与される、請求項１に記載の組合せ物。
  9. ダウノルビシンの用量が、約３０ｍｇ／ｍ２／日〜約１５０ｍｇ／ｍ２／日の間である、請求項８に記載の組合せ物。
  10. ダウノルビシンの用量が、約６０ｍｇ／ｍ２／日である、請求項９に記載の組合せ物。
  11. アントラサイクリンがイダルビシンであり、約１ｍｇ／ｍ２／日〜約２５ｍｇ／ｍ２／日の間の用量で投与される、請求項１に記載の組合せ物。
  12. イダルビシンの用量が、約３ｍｇ／ｍ２／日〜約１５ｍｇ／ｍ２／日の間である、請求項１１に記載の組合せ物。
  13. イダルビシンの用量が、約１２ｍｇ／ｍ２／日である、請求項１２に記載の組合せ物。
  14. 請求項１に記載の組合せ物であって、ここで、前記導入療法が、シタラビンとダウノルビシンの組合せからなり、シタラビンが７日間投与され、ダウノルビシンが３日間投与されることを特徴とする、組合せ物。
  15. 請求項１に記載の組合せ物であって、ここで、前記導入療法が、シタラビンとイダルビシンの組合せからなり、シタラビンが７日間投与され、イダルビシンが３日間投与されることを特徴とする、組合せ物。
  16. 化合物２の用量が、約２０〜２０００ｍｇ／日である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組合せ物。
  17. 化合物２の用量が、約５０〜５００ｍｇ／日である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組合せ物。
  18. 化合物２の用量が、約５０ｍｇ／日である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組合せ物。
  19. 化合物２の用量が、約７５ｍｇ／日である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組合せ物。
  20. 化合物２の用量が、約１００ｍｇ／日である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組合せ物。
  21. 化合物２の用量が、約５００ｍｇ／日である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組合せ物。
  22. ＡＭＬが、新たに診断されたＡＭＬ、未処置ＡＭＬ、骨髄異形成症候群から生じたＡＭＬ、血液学的前駆障害から生じたＡＭＬ、および遺伝毒性傷害に曝露された後に生じたＡＭＬから選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組合せ物。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
KR20220070066A (ko) 2014-03-14 2022-05-27 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
UA123400C2 (uk) 2015-10-15 2021-03-31 Аджиос Фармасьютікалз, Інк. Комбінована терапія для лікування злоякісних пухлин
HUE067449T2 (hu) 2015-10-15 2024-10-28 Les Laboratoires Servier Ivozidenib, citarabin és daunorubicin vagy idarubicin kombinációs terápa akut mielogén leukémia kezelésére
AU2018284104B2 (en) 2017-06-12 2024-07-11 Les Laboratories Servier Methods of treating brain tumors using combination therapy
MX2019014934A (es) 2017-06-12 2022-06-28 Agios Pharmaceuticals Inc Combinación de vorasidenib con radiación y/o agentes adicionales para tratar gliomas.
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
US20220017489A1 (en) * 2018-11-02 2022-01-20 Celgene Corporation Solid dispersions for treatment of cancer
WO2024216136A1 (en) * 2023-04-13 2024-10-17 Foghorn Therapeutics Inc. Combination therapy for the treatment of hematological cancers

Family Cites Families (165)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
NL125676C (ja) 1963-02-15
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
BE793501A (fr) 1971-12-31 1973-06-29 Ciba Geigy Composes heterocycliques et produits phytopharmaceutiques qui en contiennent
CH606334A5 (ja) 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US5041443A (en) 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
ATE107922T1 (de) 1989-03-03 1994-07-15 Dainippon Pharmaceutical Co 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanpyridin- derivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten.
JPH0499768A (ja) 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
JPH05140126A (ja) 1991-11-26 1993-06-08 Hokko Chem Ind Co Ltd トリアゾール誘導体および除草剤
EP0629622B1 (en) 1992-02-28 1998-11-11 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent diseases containing the same as active ingredient
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
EP0880501A1 (en) 1996-02-02 1998-12-02 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
JP2000510866A (ja) 1996-05-20 2000-08-22 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｔｎｆとｐｄｅ―ｉｖのインヒビターとしてのキノリンスルホンアミド
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
CA2271744A1 (en) 1996-11-14 1998-05-22 Isao Hashiba Cyanoethylmelamine derivatives and process for producing the same
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
PT901786E (pt) 1997-08-11 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Disperções farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada
JPH11158073A (ja) 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
DE1042305T1 (de) 1997-12-22 2001-04-19 Bayer Corp., Pittsburgh HEMMUNG DER p38 KINASE UNTER VERWENDUNG VON SYMMETRISCHEN UND ASYMMETRISCHEN DIPHENYLHARNSTOFFEN
WO2000002864A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Martens Juergen Precusors for pna-monomers
EP2316475B1 (en) 1998-08-06 2017-10-04 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Isolated tetrameric uricase
US6783965B1 (en) 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
WO2000075129A1 (en) 1999-06-07 2000-12-14 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
US6596772B1 (en) 1999-08-27 2003-07-22 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
CA2385592C (en) 1999-09-17 2011-01-11 Bing-Yan Zhu Benzamides and related inhibitors of factor xa
WO2001019798A2 (en) 1999-09-17 2001-03-22 Cor Therapeutics Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
CA2394727A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US6376515B2 (en) 2000-02-29 2002-04-23 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US6723730B2 (en) 2000-07-20 2004-04-20 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
JP4113323B2 (ja) 2000-08-07 2008-07-09 富士フイルム株式会社 アゾ色素及びそれを含むインクジェット記録用インク、並びにインクジェット記録方法
US6525091B2 (en) 2001-03-07 2003-02-25 Telik, Inc. Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis
WO2002088101A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
YU98003A (sh) 2001-06-11 2006-03-03 Biovitrum Ab. Supstituisana sulfonamidna jedinjenja, postupak za njihovu upotrebu kao leka za tretiranje poremećaja cns, gojaznosti i dijabetesa tipa ii
EP1397142A4 (en) 2001-06-19 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Co PYRIMIDINE PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITORS 7
JP4344241B2 (ja) 2001-08-17 2009-10-14 チバ ホールディング インコーポレーテッド トリアジン誘導体、およびサンスクリーンとしてのその使用
JP4753336B2 (ja) 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
US7205298B2 (en) 2002-07-18 2007-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted triazine kinase inhibitors
JP2004083610A (ja) 2002-08-22 2004-03-18 Fuji Photo Film Co Ltd インクセット、インクカートリッジ、記録方法、プリンター及び記録物
JP2004107220A (ja) 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
US7361691B2 (en) 2002-12-02 2008-04-22 Arqule, Inc. Method of treating cancers using β-lapachone or analogs or derivatives thereof
ATE527278T1 (de) 2002-12-16 2011-10-15 Genmab As Humane monoklonale antikörper gegen interleukin 8 (il-8)
JP2006515883A (ja) 2003-01-10 2006-06-08 スレッシュオールド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２−デオキシグルコースによる癌の処置
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
EP1615698B1 (en) 2003-04-11 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals, LLC New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
TW200514776A (en) 2003-08-06 2005-05-01 Vertex Pharma Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
JP4948173B2 (ja) 2003-10-10 2012-06-06 ニツポネツクス・インコーポレーテツド 過剰増殖性疾患治療用ピリミジン誘導体
WO2005060956A1 (en) 2003-12-12 2005-07-07 University Of Maryland, Baltimore IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS THAT TARGET AND INHIBIT THE pY+3 BINDING SITE OF TYROSENE KINASE p56 LCK SH2 DOMAIN
JP2007517046A (ja) 2003-12-24 2007-06-28 サイオス・インコーポレーテツド Ｔｇｆ−ベータ阻害剤による悪性神経膠腫の治療
JP2005264016A (ja) 2004-03-19 2005-09-29 Fuji Photo Film Co Ltd インクジェット記録用インク、インクセット及びインクジェット記録方法
US7335770B2 (en) 2004-03-24 2008-02-26 Reddy U5 Therapeutics, Inc. Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
GB0412526D0 (en) 2004-06-05 2004-07-14 Leuven K U Res & Dev Type 2 diabetes
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
AU2005286592A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
JP2008526723A (ja) 2004-12-30 2008-07-24 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｃｄｋ、ｇｓｋ及びオーロラキナーゼの活性を調節するピラゾール誘導体
KR20070107061A (ko) 2005-01-25 2007-11-06 아스트라제네카 아베 화학적 화합물
AU2006235437B2 (en) 2005-04-11 2011-11-24 Horizon Therapeutics Usa, Inc. A variant form of urate oxidase and use thereof
US8278038B2 (en) 2005-06-08 2012-10-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification, assessment, and treatment of patients with cancer therapy
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
WO2007023186A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Laboratoires Serono S.A. Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
US8343548B2 (en) 2006-08-08 2013-01-01 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Solid dosage form comprising solid dispersion
US20100297673A1 (en) 2006-09-20 2010-11-25 Reddy Us Therapeutics Methods and compositions for upregulation of peroxiredoxin activity
US20080109846A1 (en) 2006-10-23 2008-05-08 Ewertz C Christian System and method for audiovisual content playback
US7906555B2 (en) 2006-10-26 2011-03-15 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
HUP0600810A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
EP2121662A1 (en) 2006-12-04 2009-11-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
NZ578180A (en) 2006-12-08 2012-02-24 Millennium Pharm Inc Unit dose formulations and methods of treating thrombosis with an oral factor xa inhibitor
CN101583365B (zh) 2006-12-15 2012-09-26 阿布拉西斯生物科学公司 三嗪衍生物及其治疗应用
BRPI0810921A2 (pt) 2007-04-30 2014-10-29 Prometic Biosciences Inc Derivados de triazina, composições contendo tais derivados e métodos de tratamento de câncer e doenças autoimunes usando tais compostos
AU2008262291A1 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
CN101754956B (zh) 2007-07-20 2014-04-23 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物
AU2008279097B2 (en) 2007-07-25 2013-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EA201070451A1 (ru) 2007-10-10 2010-10-29 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Амидные соединения
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
JP5277685B2 (ja) 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
NZ623495A (en) 2008-05-15 2015-08-28 Celgene Corp Oral formulations of cytidine analogs and methods of use thereof
FR2932483A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Cytomics Systems Composes utiles pour le traitement des cancers.
TW201028381A (en) 2008-07-14 2010-08-01 Shionogi & Co Pyridine derivative having ttk inhibition activity
WO2010028179A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds as gata modulators
EP2546365B1 (en) 2008-09-03 2016-11-09 The Johns Hopkins University Genetic alterations in isocitrate dehydrogenase and other genes in malignant glioma
JP2010079130A (ja) 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
WO2010059239A2 (en) 2008-11-21 2010-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc Lactate salt of 4-(6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
JP2010181540A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
CA2751695C (en) 2009-02-06 2017-11-28 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Aminopyrazine derivatives and medicines
CN102985557B (zh) * 2009-03-13 2018-06-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物
CA2760929C (en) 2009-05-04 2018-01-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators for use in the treatment of cancer
WO2010130638A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN102573485B (zh) 2009-06-08 2014-11-26 加利福尼亚资本权益有限责任公司 三嗪衍生物及其治疗应用
EP2440054A4 (en) 2009-06-09 2012-12-12 California Capital Equity Llc PYRIDILTRIA INHIBITOR OF HEDGEHOG SIGNALING
AU2010258825B2 (en) 2009-06-09 2014-08-21 Nantbio, Inc. Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
IN2012DN00471A (ja) 2009-06-29 2015-06-05 Agios Pharmaceuticals Inc
US20120101587A1 (en) 2009-07-10 2012-04-26 Milux Holding Sa Knee joint device and method
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
CA2773561A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Phusis Therapeutics Inc. Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
US8652534B2 (en) 2009-10-14 2014-02-18 Berry Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods for treatment of mammalian skin
EP3064595B1 (en) 2009-10-21 2019-02-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods for cell-proliferation-related disorders
US9062076B2 (en) 2009-10-22 2015-06-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
EP2509600B1 (en) 2009-12-09 2017-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
NZ578968A (en) 2010-02-10 2011-03-31 Allans Sheetmetal And Engineering Services Fuel feed system for a pellet fire
WO2011123618A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of identifying a candidate compound
WO2011143160A2 (en) 2010-05-10 2011-11-17 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
WO2012006506A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Massachusetts Institute Of Technology Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy
CA2805669C (en) 2010-07-16 2018-08-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
NZ609490A (en) 2010-10-21 2015-06-26 Biomarin Pharm Inc Crystalline (8s,9r)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2h-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7h)-one tosylate salt
WO2012078288A2 (en) * 2010-11-08 2012-06-14 Washington University Methods of determining risk of adverse outcomes in acute myeloid leukemia
KR20140049961A (ko) 2010-11-29 2014-04-28 갈레온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 호흡 조절 장애 또는 질병의 치료를 위한 호흡 자극제로서의 신규 화합물
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
WO2012173682A2 (en) 2011-03-29 2012-12-20 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for the treatment of isocitrate dehydrognase related diseases
ES2746558T3 (es) 2011-05-03 2020-03-06 Agios Pharmaceuticals Inc Activadores de piruvato cinasa R para uso en terapia
ES2970938T3 (es) * 2011-05-03 2024-05-31 Agios Pharmaceuticals Inc Activadores de piruvato quinasa para uso en terapia
TWI555737B (zh) 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
JP2014522242A (ja) 2011-06-06 2014-09-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ｉｄｈ１）遺伝子発現のｒｎａ干渉媒介抑制
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
JP6116554B2 (ja) 2011-07-07 2017-04-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ がんの処置のための置換されたアザ複素環
ES2627120T3 (es) 2011-07-08 2017-07-26 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicamento para el tratamiento del cáncer de hígado
AU2012287103B2 (en) 2011-07-22 2017-03-30 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Anti-biofilm compounds
CN102659765B (zh) 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
LT2800743T (lt) 2012-01-06 2018-06-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Terapiškai aktyvūs junginiai ir jų panaudojimo būdai
CA2860858A1 (en) 2012-01-19 2013-07-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2634259A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Means and methods for the determination of (D)-2-hydroxyglutarate (D2HG)
US20150011751A1 (en) 2012-03-09 2015-01-08 Carna Biosciences, Inc. Novel triazine derivative
CN104508143A (zh) 2012-03-12 2015-04-08 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 用于急性髓细胞白血病的诊断、预后和治疗的方法和组合物
WO2014015422A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery
AU2013331626B2 (en) 2012-10-15 2018-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015127172A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015127173A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
KR20220070066A (ko) 2014-03-14 2022-05-27 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
RS62178B1 (sr) 2014-03-14 2021-08-31 Les Laboratoires Servier Sas Farmaceutske kompozicije terapeutski aktivnih jedinjenja
BR112018007447B1 (pt) 2015-10-15 2023-12-05 Celgene Corporation Uso de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2- (trifluorometil) piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan2-ol e composição farmacêutica compreendendo o referido composto
UA123400C2 (uk) 2015-10-15 2021-03-31 Аджиос Фармасьютікалз, Інк. Комбінована терапія для лікування злоякісних пухлин
HUE067449T2 (hu) 2015-10-15 2024-10-28 Les Laboratoires Servier Ivozidenib, citarabin és daunorubicin vagy idarubicin kombinációs terápa akut mielogén leukémia kezelésére
MX2018006745A (es) 2015-12-04 2018-09-05 Agios Pharmaceuticals Inc Metodos de tratamiento de neoplasias malignas.
EP3419593B1 (en) 2016-02-26 2022-03-23 Celgene Corporation Enasidenib for use in the treatment of relapsed or refractory acute myeloid leukaemia
EP3512519A1 (en) 2016-09-14 2019-07-24 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018007671A2 (pt) 2018-11-06
LT3362065T (lt) 2024-07-25
WO2017066566A1 (en) 2017-04-20
EP3362065A1 (en) 2018-08-22
CA3216701A1 (en) 2017-04-20
JP2018534286A (ja) 2018-11-22
SI3362065T1 (sl) 2024-08-30
JP2021119152A (ja) 2021-08-12
BR112018007671B1 (pt) 2023-10-17
MD3362065T2 (ro) 2024-08-31
SG10202111439SA (en) 2021-11-29
HRP20240817T1 (hr) 2024-09-27
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