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JP6637113B2 - Ｉｌ−４ｒアンタゴニストを投与することによるアトピー性皮膚炎を処置するための方法 - Google Patents

Ｉｌ−４ｒアンタゴニストを投与することによるアトピー性皮膚炎を処置するための方法 Download PDF

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Description

本発明は、アトピー性皮膚炎および関連する状態の処置および／または防止に関する。より特には、本発明は、それを必要とする患者におけるアトピー性皮膚炎を処置または防止するためのインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストの投与に関する。
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、強い掻痒感（例えば、激しい痒み）ならびに鱗状および乾燥した湿疹病変を特徴とする慢性／再発性炎症性皮膚疾患である。ＡＤは、アレルギー性鼻炎および喘息のような他のアトピー性障害と関連することが多い。重症の疾患は、高い社会経済的費用をもたらす、主な精神的問題、著しい睡眠不足、および生活の質の低下のため極端に日常生活に支障を来し得る。
ＡＤの病態生理は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）による感作、免疫系、および環境因子の間の複雑な相互作用により影響される。主な皮膚の欠陥は、遺伝子突然変異と局部炎症との両方の結果である上皮バリアの機能障害を伴う、ＩｇＥによる感作を引き起こす免疫障害であってもよい。ＡＤは５歳より前の子供において始まることが多く、成人期まで続くこともある。
ＡＤのための典型的な処置は、局所ローションおよび保湿剤、局所コルチコステロイド軟膏、クリームまたは注射を含む。しかしながら、多くの処置選択肢は、一時的な、不完全な、症状の緩和を提供するに過ぎない。さらに、中等度から重度のＡＤを有する多くの患者は、局所コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤による処置に対して耐性になる。かくして、ＡＤの処置および／または防止のための新規標的療法が当業界で必要である。
本発明のある特定の態様によれば、中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を含む、ＡＤの症状を処置する、防止する、および／またはその重症度を軽減するための方法が提供される。本発明のある特定の実施形態は、局所コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤による処置に対して耐性である患者における中等度から重度のＡＤを処置する、改善する、または防止するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、局所コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤を用いる処置にも拘らず制御されていない中等度から重度のＡＤを有する患者を処置する方法を開示する。本発明の方法は、治療上有効量のインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物を、それを必要とする対象または患者に投与することを含む。本発明のある特定の実施形態によれば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。本発明の方法の文脈において用いることができる例示的な抗ＩＬ−４Ｒ抗体は、実施例１などの本明細書の他の場所に記載される。ある特定の実施形態において、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、「ｍＡｂ１」（ｍＡｂ１の相補性決定領域を含む、抗体またはその抗原結合断片）と本明細書で呼ばれる参照抗体の結合特性を有する抗ＩＬ−４Ｒ抗体である。一実施形態においては、ＩＬ−４Ｒに結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１６２／１６４の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対中に相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
本発明のいくつかの実施形態は、治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与を含む、患者における掻痒感を処置する、軽減する、改善する、または防止するための方法を対象とする。一実施形態においては、患者は、中等度から重度のＡＤに罹患している。いくつかの実施形態においては、ＡＤに罹患している患者は、局所コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤のいずれかによる処置に対して耐性である。
ある特定の実施形態において、本発明は、患者における中等度から重度のＡＤを処置する方法であって、治療上有効量の、ＩＬ−４Ｒに結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を投与すること、およびＡＤ関連パラメータの改善を決定することを含む前記方法を含む。改善は、当業界で周知の方法によって決定またはアッセイまたは定量することができる。ＡＤ関連パラメータおよびその改善は、例えば、実施例７などの本明細書の他の場所で考察される。
ある特定の例示的な実施形態によれば、本発明は、それを必要とする対象における１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータを改善するための方法を提供する。ＡＤ関連パラメータの改善は、例えば、試験責任医師包括評価（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＩＧＡ）スコアの低下；アトピー性皮膚炎の体表面積病変（Ｂｏｄｙ Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｒｅａ Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）（ＢＳＡ）スコアの低下；湿疹面積および重症度指数（Ｅｃｚｅｍａ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＥＡＳＩ）スコアの低下；ＳＣＯＲＡＤスコアの低下；５−Ｄ掻痒感スケール（Ｐｒｕｒｉｔｕｓ Ｓｃａｌｅ）の低下；ならびに／または掻痒感数値評価スケール（Ｐｒｕｒｉｔｕｓ Ｎｕｍｅｒｉｃ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）（ＮＲＳ）スコアの低下を含む。例示的な実施形態においては、ＡＤ関連パラメータの改善は、（ｉ）ＩＧＡスコアのベースラインからの少なくとも２５％の低下；（ｉｉ）ＢＳＡスコアのベースラインからの少なくとも３５％の低下；（ｉｉｉ）ＥＡＳＩスコアのベースラインからの少なくとも４５％の低下；（ｉｖ）ＳＣＯＲＡＤスコアのベースラインからの少なくとも３０％の低下；（ｖ）５−Ｄ掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも１５％の低下；（ｖｉ）掻痒感ＮＲＳスコアのベースラインからの少なくとも２５％の低下；および（ｖｉｉ）ＥＡＳＩの５０％以上の改善（ＥＡＳＩ５０）を示す応答者のパーセントからなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、ＡＤ関連パラメータの改善は、ＩＬ−４Ｒに結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物の投与後２２日目から少なくとも８５日目でのＩＧＡのベースラインからの少なくとも２５％の低下を含む。いくつかの実施形態においては、ＡＤ関連パラメータの改善は、医薬組成物の投与後２９日目から少なくとも８５日目でのＢＳＡスコアのベースラインからの少なくとも４０％の低下を含む。いくつかの実施形態においては、ＡＤ関連パラメータの改善は、医薬組成物の投与後２９日目から少なくとも８５日目でのＥＡＳＩスコアのベースラインからの少なくとも５０％の低下を含む。ある特定の実施形態においては、ＡＤ関連パラメータの改善は、医薬組成物を投与された対象の少なくとも７０％における２９日目でのＥＡＳＩスコアのベースラインからの少なくとも５０％の低下を含む。いくつかの実施形態においては、ＡＤ関連パラメータの改善は、医薬組成物の投与後２９日目から少なくとも８５日目でのＳＣＯＲＡＤスコアのベースラインからの少なくとも３０％の低下を含む。いくつかの実施形態においては、ＡＤ関連パラメータの改善は、医薬組成物の投与後１５日目から少なくとも８５日目での５−Ｄ掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも１５％の低下を含む。いくつかの実施形態においては、ＡＤ関連パラメータの改善は、医薬組成物の投与後２週目の終わりから少なくとも１０週目の終わりでのＮＲＳスコアのベースラインからの少なくとも２５％の低下を含む。
いくつかの実施形態においては、ＡＤ関連パラメータの改善は、治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与後８５日目から少なくとも１９７日目でのＩＧＡのベースラインからの少なくとも４５％の低下を含む。いくつかの実施形態においては、ＡＤ関連パラメータの改善は、治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与後８５日目から少なくとも１９７日目でのＢＳＡスコアのベースラインからの少なくとも５０％の低下を含む。いくつかの実施形態においては、ＡＤ関連パラメータの改善は、治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与後８５日目から少なくとも１９７日目でのＥＡＳＩスコアのベースラインからの少なくとも６０％の低下を含む。いくつかの実施形態においては、ＡＤ関連パラメータの改善は、治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与後８５日目から少なくとも１９７日目でのＳＣＯＲＡＤスコアのベースラインからの少なくとも４５％の低下を含む。いくつかの実施形態においては、ＡＤ関連パラメータの改善は、治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与後８５日目から少なくとも１９７日目での５−Ｄ掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも３０％の低下を含む。いくつかの実施形態においては、ＡＤ関連パラメータの改善は、治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与後８５日目から少なくとも１９７日目でのＮＲＳスコアのベースラインからの少なくとも５０％の低下を含む。
他の例示的な実施形態によれば、本発明は、対象におけるＡＤを処置するための方法であって、（ａ）少なくとも１つのＡＤ関連バイオマーカーのレベルの上昇を示す対象を選択すること；および（ｂ）該対象に、治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。ある特定の実施形態においては、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−４Ｒに結合する抗体またはその抗原結合断片である。本発明の文脈において評価および／または測定することができる例示的なＡＤ関連バイオマーカーとしては、限定されるものではないが、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ；ＣＣＬ１７としても知られる）、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）、エオタキシン−３、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、好酸球、抗原特異的ＩｇＥ（例えば、Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）試験）、およびペリオスチンが挙げられる。いくつかの実施形態においては、本発明の方法は、それを必要とする患者におけるＡＤ関連バイオマーカーのレベルを決定すること、ＡＤ関連バイオマーカーのレベルが上昇した患者を選択すること、および治療上有効量の、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む。いくつかの実施形態においては、患者は、患者におけるＡＤ関連バイオマーカーのレベルに関する情報を獲得することによって選択される。いくつかの実施形態においては、ＡＤ関連バイオマーカーのレベルは、当業界で公知の、または本明細書の他の場所に開示されるアッセイまたは試験によって決定される。一実施形態においては、患者は、処置の前、または処置の時点で約１５００ｋＵ／Ｌより高いＩｇＥレベルを示すことに基づいて選択される。一実施形態においては、患者は、処置の前、または処置の時点で約１０００ｐｇ／ｍＬより高いＴＡＲＣレベルを示すことに基づいて選択される。本発明の関連する態様によれば、対象に、治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含み、対象への医薬組成物の投与が、投与後の対象において４、８、１５、２２、２５、２９、３６日目またはそれ以後までに少なくとも１つのＡＤ関連バイオマーカーの低下をもたらす、ＡＤを処置するための方法が提供される。ある特定の実施形態においては、患者は、投与後３６日目またはそれ以後に、ベースラインからのＩｇＥレベルの５％〜２０％の低下を示す。ある特定の実施形態においては、患者は、投与後４日目またはそれ以後に、ベースラインからのＴＡＲＣレベルの２５％〜７０％の低下を示す。
本発明はまた、対象における１つもしくはそれ以上のＡＤ関連バイオマーカーのレベルを低下させるため、または対象における１つもしくはそれ以上のＡＤ関連パラメータを改善するための方法であって、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の単回初回用量
、次いで、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の１つまたはそれ以上の第２の用量を、それを必要とする対象に逐次的に投与することを含む前記方法も提供する。
ある特定の実施形態によれば、本発明は、対象における１つもしくはそれ以上のＡＤ関連バイオマーカーのレベルを低下させるため、または対象における１つもしくはそれ以上のＡＤ関連パラメータを改善するための方法であって、該対象に、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む約５０ｍｇ〜約６００ｍｇの医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。ある特定の実施形態においては、初回用量および１つまたはそれ以上の第２の用量はそれぞれ、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇの前記抗体またはその抗原結合断片を含む。本発明のこの態様によれば、医薬組成物を、例えば、週に１回の投与頻度で前記対象に投与してもよい。いくつかの実施形態においては、それぞれの第２の用量は、直前の用量の１〜８週間後に投与される。ある特定の実施形態においては、少なくとも４つの用量の抗体またはその抗原結合断片が投与される。一実施形態においては、それぞれの第２の用量は、直前の用量の１週間後に投与される。ある特定の実施形態においては、初回用量は、第１の量の抗体またはその抗原結合断片を含み、１つまたはそれ以上の第２の用量はそれぞれ、第２の量の抗体またはその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態においては、抗体またはその断片の第１の量は、抗体またはその抗原結合断片の第２の量の１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、または５倍である。いくつかの実施形態においては、医薬組成物は、皮下的または静脈内的に投与される。
いくつかの実施形態においては、本発明は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストと局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）との同時投与を含む、中等度から重度のＡＤを処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態においては、前記方法は、ＡＤ関連パラメータの改善をアッセイすることをさらに含む。ある特定の実施形態においては、本発明は、１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータを改善するための方法であって、ＩＬ−４ＲアンタゴニストとＴＣＳとを同時に投与することを含み、ＡＤ関連パラメータの改善が、（ｉ）ＩＧＡスコアのベースラインからの少なくとも４５％の低下；（ｉｉ）ＢＳＡスコアのベースラインからの少なくとも４０％の低下；（ｉｉｉ）ＥＡＳＩスコアのベースラインからの少なくとも６５％の低下；（ｉｖ）ＳＣＯＲＡＤスコアのベースラインからの少なくとも５０％の低下；（ｖ）５−Ｄ掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも２５％の低下；および（ｖｉ）掻痒感ＮＲＳスコアのベースラインからの少なくとも６０％の低下からなる群から選択される、前記方法を提供する。いくつかの実施形態においては、ＡＤ関連パラメータの改善は、ＩＬ−４Ｒに結合する抗体またはその抗原結合断片の投与後２９日目でのＩＧＡのベースラインからの少なくとも５０％の低下である。いくつかの実施形態においては、ＡＤ関連パラメータの改善は、投与後２９日目でのＮＲＳのベースラインからの少なくとも６５％の低下である。いくつかの実施形態においては、ＡＤ関連パラメータの改善は、投与後２９日目でのＥＡＳＩのベースラインからの少なくとも７０％の低下である。いくつかの実施形態においては、ＡＤ関連パラメータの改善は、投与後２９日目でのＳＣＯＲＡＤのベースラインからの少なくとも６０％の低下である。
ある特定の実施形態においては、ＴＣＳは、Ｉ群ＴＣＳ、ＩＩ群ＴＣＳおよびＩＩＩ群ＴＣＳからなる群から選択される。いくつかの実施形態においては、ＴＣＳは、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、吉草酸ベタメタゾンおよび酪酸ヒドロコルチゾンからなる群から選択される。
関連する実施形態においては、本発明は、ＩＬ−４ＲアンタゴニストとＴＣＳとの同時投与を含み、ＴＣＳの用量がＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与しない対象と比較して５０％減少する、中等度から重度のＡＤを有する患者におけるＴＣＳに対する依存性を低下させるための方法を提供する。一実施形態においては、本発明は、減少した用量のＴＣＳと同時にＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与することを含む、中等度から重度のＡＤの処置に
おけるＴＣＳの用量を減少させるための方法を提供する。ＴＣＳの用量を、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％を超えて減少させることができる。一実施形態においては、ＴＣＳの用量を、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを用いる処置の前に対象によって用いられる用量と比較して、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％を超えて減少させることができる。
本発明はまた、ＡＤを処置もしくは防止するのに用いるため、ＡＤ関連パラメータを改善するため、少なくとも１つのＡＤ関連バイオマーカーのレベルを低下させるため、および／または本明細書に開示される他の適応症もしくは状態のいずれかを処置するための、本明細書に開示されるＩＬ−４Ｒアンタゴニストも含む。
ある特定の実施形態においては、本発明の方法のＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合し、配列番号２／１０、１８／２０、２２／２４、２６／３４、４２／４４、４６／４８、５０／５８、６６／６８、７０／７２、７４／８２、９０／９２、９４／９６、９８／１０６、１１４／１１６、１１８／１２０、１２２／１３０、１３８／１４０、１４２／１４４、１４６／１５４、１６２／１６４、１６６／１６８、１７０／１７８、１８６／１８８、１９０／１９２、１９４／２０２、２１０／２１２、２１４／２１６、２１８／２２６、２３４／２３６、２３８／２４０、２４２／２５０、２５８／２６０および２６２／２６４からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対に由来する重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む、抗体または抗原結合断片である。一実施形態においては、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、配列番号１６２／１６４のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対に由来する重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。一実施形態においては、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、それぞれ、配列番号１４８、１５０、１５２を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、それぞれ、配列番号１５６、１５８および１６０を含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列とを含む。
いくつかの実施形態においては、医薬組成物は、患者に皮下的または静脈内的に投与される。いくつかの実施形態においては、医薬組成物は、ＩＬ−４Ｒに結合する約５０ｍｇ〜約６００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を含む。さらなる実施形態においては、医薬組成物は、ＩＬ−４Ｒに結合する、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を含む。
ある特定の実施形態においては、医薬組成物は、第２の治療剤の前に、後に、またはそれと同時に患者に投与される。いくつかの実施形態においては、第２の治療剤は、局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）またはカルシニューリン阻害剤である。
別の態様において、本発明は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを用いる対象における中等度から重度のＡＤの処置の有効性をモニタリングする方法であって、（ａ）ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを用いる処置の前に対象から獲得された生物試料中のＴＡＲＣまたは血清ＩｇＥのようなＡＤ関連バイオマーカーの発現レベルを決定する工程；（ｂ）ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを用いる処置の後に対象から獲得された生物試料中のＴＡＲＣおよび血清ＩｇＥの一方または両方の発現レベルを決定する工程；（ｃ）工程（ａ）で決定されたレベルを、工程（ｂ）で決定されたレベルと比較する工程；ならびに（ｄ）工程（ｂ）で決定されたレベルが工程（ａ）で決定されたレベルよりも低い場合、処置が有効であると結論付ける工程、または工程（ｂ）で決定されたレベルが工程（ａ）で決定されたレベルと同じであるか、もしくはそれより高い場合、処置が有効ではないと結論付ける工程を含む、前記方法を提供する。一実施形態においては、工程（ｂ）におけるレベルは、工程（ａ）におけるレベルを決定した１週間、２週間、３週間、４週間、または５週間後に決定される。一実施形態においては、バイオマーカーはＴＡＲＣであり、ＴＡＲＣレベルがＩＬ−４
Ｒアンタゴニストの投与後に低下する場合、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを用いる処置が有効であると決定される。一実施形態においては、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片であり、配列番号２／１０、１８／２０、２２／２４、２６／３４、４２／４４、４６／４８、５０／５８、６６／６８、７０／７２、７４／８２、９０／９２、９４／９６、９８／１０６、１１４／１１６、１１８／１２０、１２２／１３０、１３８／１４０、１４２／１４４、１４６／１５４、１６２／１６４、１６６／１６８、１７０／１７８、１８６／１８８、１９０／１９２、１９４／２０２、２１０／２１２、２１４／２１６、２１８／２２６、２３４／２３６、２３８／２４０、２４２／２５０、２５８／２６０および２６２／２６４からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対に由来する重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。
バイオマーカーの発現レベルは、例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与の１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、またはそれより後に決定し、該アンタゴニストの投与前の発現レベルと比較することができる。ＩＬ−４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ４Ｒ抗体）の用量または投薬レジメンを、前記決定の後に調整することができる。例えば、バイオマーカーの発現が前記アンタゴニストの投与後１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、またはそれより長い期間以内に低下することができない場合、該アンタゴニストを用いる処置を停止するか、または該アンタゴニストの用量を増加させることができる。バイオマーカーの発現がアンタゴニストの投与後に低下する場合、アンタゴニストの用量を維持するか、または低下させて、最小有効用量を同定することができる。いくつかの実施形態においては、処置は最小有効用量で維持される。
別の態様において、本発明は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを用いる処置に対する対象の応答をモニタリングする方法であって、対象が中等度から重度のＡＤを有し、（ａ）対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与後の対象に由来する生物試料中のＴＡＲＣとＩｇＥの一方または両方の発現レベルに関する情報を獲得すること；および（ｂ）ＴＡＲＣまたはＩｇＥの発現レベルがＩＬ−４Ｒアンタゴニストを用いる処置前のレベルと比較して低下した場合、処置を継続するべきであるとの指示を提供することを含む、前記方法を提供する。一実施形態においては、バイオマーカーはＴＡＲＣであり、ＴＡＲＣレベルが前記アンタゴニストの投与後に低下すると決定される場合、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを用いる処置を継続する指示が提供される。
本発明はまた、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）（例えば、中等度から重度の好酸球性ＡＤ、外因性ＡＤ、内因性ＡＤなど）の処置および／もしくは防止のための医薬の製造における使用のため、または本明細書に開示される他の適応症もしくは状態のいずれかを処置するための、本明細書に開示されるＩＬ−４Ｒアンタゴニストも含む。
本発明はまた、ＡＤ（例えば、中等度から重度の好酸球性ＡＤなど）の処置および／もしくは防止における使用のため、または本明細書に開示される他の適応症もしくは状態のいずれかを処置および／もしくは防止するための、本明細書に開示されるＩＬ−４Ｒアンタゴニストも含む。
一実施形態においては、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片である。
本発明は、ＡＤおよび関連する状態の処置および／または防止における使用のための、抗ＩＬ４Ｒ抗体アンタゴニストまたはその抗原結合断片を含む医薬組成物を含む。
本発明はまた、それを必要とする対象における１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータを改善するのに使用するための抗ＩＬ４Ｒ抗体アンタゴニストまたはその抗原結合断片
を含む医薬組成物も含む。
さらに、本発明は、それを必要とする対象における１つまたはそれ以上のＡＤ関連バイオマーカーのレベルを低下させるのに使用するための抗ＩＬ４Ｒ抗体アンタゴニストまたはその抗原結合断片を含む医薬組成物を含む。
本発明は、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、ＩｇＥ、エオタキシン−３、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、およびペリオスチンからなる群から選択されるバイオマーカーのレベルが上昇した患者におけるＡＤの処置における使用のための抗ＩＬ−４Ｒ抗体アンタゴニストまたはその抗原結合断片を含む医薬組成物を含む。
本発明は、処置が、処置前の対象中のバイオマーカーのレベルと比較して、処置後４、８、１５、２２、２５、２９または３６日目までに対象中のＡＤ関連バイオマーカーの低下をもたらす、対象におけるＡＤの処置における使用のための抗ＩＬ−４Ｒ抗体アンタゴニストまたはその抗原結合断片を含む医薬組成物をさらに含む。ある特定の実施形態においては、ＡＤ関連バイオマーカーは、ＴＡＲＣとＩｇＥの一方または両方である。
本発明は、単回初回用量、次いで、１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に逐次的に投与される、ＡＤ関連パラメータの改善における使用のため、またはそれを必要とする対象におけるＡＤ関連バイオマーカーのレベルを低下させるための抗ＩＬ−４Ｒ抗体アンタゴニストまたはその抗原結合断片を含む医薬組成物をさらに含む。
一実施形態においては、１つまたはそれ以上の第２の用量は、毎週投与される。
いくつかの実施形態においては、医薬組成物は、７５ｍｇ〜６００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片を含む。一実施形態においては、医薬組成物は、３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその断片を含む。
別の態様において、本発明は、ヒト対象に投与されるインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストの治療用量が安全であるかどうかをモニタリングする方法であって、ヒトへの投与後のアンタゴニストの安全性に関する情報が、即時の処置を要するアナフィラキシー反応または急性アレルギー反応、２４時間より長く続く重度の注射部位反応、重度の感染、任意の寄生虫感染、正常範囲上限（ＵＬＮ）の２倍以上のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加、ＱＴｃ≧５００ｍｓ、妊娠、過剰投与、および単純ヘルペスＩＩ型ウイルス感染からなる群から選択される１つまたはそれ以上の事象の発生を含む、前記情報を獲得すること；１つまたはそれ以上の前記事象が発生したことを決定すること、前記治療用量が安全ではないと決定すること、ならびに場合により、該治療用量を中止するか、または低下させるよう助言することを含む、前記方法を提供する。
関連する態様において、本発明は、ヒト対象に投与されるインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストの治療用量が安全であるかどうかをモニタリングする方法であって、ヒトへの投与後のアンタゴニストの安全性に関する情報が、即時の処置を要するアナフィラキシー反応または急性アレルギー反応、２４時間より長く続く重度の注射部位反応、重度の感染、任意の寄生虫感染、正常範囲上限（ＵＬＮ）の２倍以上のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加、ＱＴｃ≧５００ｍｓ、妊娠、過剰投与、および単純ヘルペスＩＩ型ウイルス感染からなる群から選択される１つまたはそれ以上の事象の発生を含む、前記情報を獲得すること；１つまたはそれ以上の前記事象が発生しなかったことを決定すること；ならびに前記治療用量が安全であると決定することを含む、前記方法を提供する。
一実施形態においては、感染は、上気道感染、咽頭炎、または副鼻腔炎である。一実施形態においては、注射部位反応は、紅斑、疼痛、結節、血腫または掻痒感である。一実施形態においては、疼痛は２ｍｍ ＶＡＳより大きい、例えば、３ｍｍ〜３０ｍｍ ＶＡＳである。一実施形態においては、紅斑の直径は、９ｍｍ以上である。
一実施形態においては、安全な治療用量は５００ｍｇ以下である。一実施形態においては、安全な治療用量は、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、および３００ｍｇからなる群から選択される。
別の態様において、本発明は、薬物がインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストである薬物の投与後のヒト対象の血清中の抗薬物抗体の量を定量またはモニタリングする方法であって、（ａ）ある用量の前記ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与されたヒト対象から前記血清の試料を取得すること；および（ｂ）前記血清試料中の抗薬物抗体の量を決定することを含む、前記方法を提供する。
別の態様において、本発明は、第１の方法および提唱される等価な第２の方法により製造されたインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストを比較する方法であって、第１の方法により製造されたアンタゴニストの第１のヒトへの投与後、および第２の方法により製造されたアンタゴニストの第２のヒトへの投与後のアンタゴニストの安全性に関する情報を獲得することを含み、該情報が、即時の処置を要するアナフィラキシー反応または急性アレルギー反応、２４時間より長く続く重度の注射部位反応、重度の感染、任意の寄生虫感染、正常範囲上限（ＵＬＮ）の２倍以上のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加、ＱＴｃ≧５００ｍｓ、妊娠、過剰投与、および単純ヘルペスＩＩ型ウイルス感染からなる群から選択される１つまたはそれ以上の事象を含み；前記情報が第１の方法により製造されたアンタゴニストおよび第２の方法により製造されたアンタゴニストについて有意に異ならない場合、２つの方法は等価なアンタゴニストを製造することについて許容されると決定され；前記情報が第１の方法により製造されたアンタゴニストおよび第２の方法により製造されたアンタゴニストについて有意に異なると決定される場合、２つの方法は等価なアンタゴニストを製造することについて許容されないと決定される、前記方法を提供する。
関連する態様において、本発明は、第１の方法および提唱される等価な第２の方法により製造されたインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストを比較する方法であって、第１の方法により製造されたアンタゴニストの用量の第１のヒトへの投与後、および第２の方法により製造されたアンタゴニストの用量の第２のヒトへの投与後のアンタゴニストの治療用量に関する情報を獲得することを含み、該情報が（ａ）約４ｍｇ・ｈ／ｍｌ〜約２０ｍｇ・ｈ／ｍｌの、時間ゼロからリアルタイムまでの台形法を用いて算出された血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）；（ｂ）約１５μｇ／ｍｌ〜約４２μｇ／ｍｌの、最大観測血漿濃度（Ｃｍａｘ）；（ｃ）約４０ｈ〜約２８０ｈの、第１の最大血漿濃度到達時間（ｔｍａｘ）；（ｄ）約５，０００，０００ｎｇ／ｈ＊ｍＬ〜約２５，０００，０００ｎｇ／ｈ＊ｍＬの、無限大まで外挿された血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）および（ｅ）約５０ｈ〜約２００ｈの、終末相半減期到達時間（ｔ１／２ Ｚ）の１つまたはそれ以上を含み、前記情報が第１の方法により製造されたアンタゴニストおよび第２の方法により製造されたアンタゴニストについて有意に異ならない場合、２つの方法は等価なアンタゴニストを製造することについて許容されると決定され；前記情報が第１の方法により製造されたアンタゴニストおよび第２の方法により製造されたアンタゴニストについて有意に異なると決定される場合、２つの方法は等価なアンタゴニストを製造することについて許容されないと決定される、前記方法を提供する。
別の態様において、本発明は、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニ
ストを含む医薬組成物の治療剤形であって、ヒトへの該剤形の投与が、（ａ）約４ｍｇ・ｈ／ｍｌ〜約２０ｍｇ・ｈ／ｍｌの、時間ゼロからリアルタイムまでの台形法を用いて算出された血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）；（ｂ）約１５μｇ／ｍｌ〜約４２μｇ／ｍｌの、最大観測血漿濃度（Ｃｍａｘ）；（ｃ）約４０ｈ〜約２８０ｈの、第１の最大血漿濃度到達時間（ｔｍａｘ）；（ｄ）約５，０００，０００ｎｇ／ｈ＊ｍＬ〜約２５，０００，０００ｎｇ／ｈ＊ｍＬの、無限大まで外挿された血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）および（ｅ）約５０ｈ〜約２００ｈの、終末相半減期到達時間（ｔ１／２ Ｚ）の１つまたはそれ以上を提供する、前記治療剤形を提供する。
一実施形態においては、安全な治療用量は、５００ｍｇ以下である。一実施形態においては、安全な治療用量は、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、および３００ｍｇからなる群から選択される。
本発明のある特定の態様は、ワクチン適用において有用である方法および組成物に関する。本発明は、対象における抗原に対する免疫応答を増強または強化するための方法を提供する。いくつかの実施形態においては、対象における抗原に対する免疫応答を増強または強化するための方法は、抗原とＩＬ−４Ｒアンタゴニストとを含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態は、（ａ）抗原を含むワクチン組成物を対象に投与すること；ならびに（ｂ）該ワクチン組成物の該対象への投与の前に、それと同時に、および／またはその後にＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与することを含む方法に関する。本発明はまた、（ａ）抗原；および（ｂ）ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む、対象における前記抗原に対する免疫応答を増強または強化するための医薬組成物も提供する。１つの例示的実施形態においては、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、抗ＩＬ−４Ｒ抗体（本明細書の実施例１に例示される）である。ある特定の実施形態においては、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、「ｍＡｂ１」と本明細書で呼ばれる参照抗体の結合特性を有する抗ＩＬ−４Ｒ抗体（例えば、ｍＡｂ１の相補性決定領域を含む抗体またはその抗原結合断片）である。
本発明の他の実施形態は、以下の詳細な説明の概説から明らかとなる。
単回皮下投与後の平均（ＳＤ）血清機能的ｍＡｂ１濃度−時間プロファイルのＣａｒｔｅｓｉａｎプロットを示す図である。 実施例５に記載の注射手順および疼痛評価の図表示である。 実施例６における試験に関するＩＧＡスコア応答者率（０または１のスコア）−最終観察繰越（ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）を示す図である。 実施例６における試験に関するベースラインからＬＯＣＦまでの平均ＩＧＡスコアの変化を示す図である。 実施例６における試験に関するベースラインからＬＯＣＦまでの平均ＩＧＡスコアの変化率を示す図である。 実施例６における試験に関するベースラインからＬＯＣＦまでの平均ＥＡＳＩスコアの変化を示す図である。 実施例６における試験に関するベースラインからＬＯＣＦまでの平均ＥＡＳＩスコアの変化率を示す図である。 実施例６における試験に関するＬＯＣＦまでのＥＡＳＩ５０応答者率を示す図である。 実施例６における試験に関するベースラインからＬＯＣＦまでの平均ＢＳＡの変化を示す図である。 実施例６における試験に関するベースラインからＬＯＣＦまでの平均ＢＳＡの変化率を示す図である。 実施例６における試験に関するベースラインからＬＯＣＦまでの平均５−Ｄの変化を示す図である。 実施例６における試験に関するベースラインからＬＯＣＦまでの平均５−Ｄの変化率を示す図である。 実施例６における試験に関するベースラインからＬＯＣＦまでの平均ＮＲＳの変化を示す図である。 実施例６における試験に関するベースラインからＬＯＣＦまでの平均ＮＲＳの変化率を示す図である。 実施例８における試験に関する、７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体対プラセボを投与された患者におけるＢＳＡのベースラインからの変化率を示す図である。 実施例８における試験に関する、７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体対プラセボを投与された患者におけるＩＧＡのベースラインからの変化率を示す図である。 実施例８における試験に関する、７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体対プラセボを投与された患者におけるＥＡＳＩのベースラインからの変化率を示す図である。 実施例８における試験に関する、７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体対プラセボを投与された患者における掻痒感ＮＲＳのベースラインからの変化率を示す図である。 実施例８における試験に関する、３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体に対する中等度から重度のＡＤを有する患者におけるＥＡＳＩ応答時間経過を示す図である。 実施例８における試験に関する、７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体対プラセボを投与されたＥＡＳＩスコアの応答者率を示す図である。 実施例８における試験に関する、７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇの用量で投与された抗ＩＬ−４Ｒ抗体対プラセボに対する４週目（２９日目）でのＥＡＳＩ応答を示す図である。 実施例８における試験に関する、１以下のＩＧＡを達成する患者の割合を示す図である。 実施例１０における試験に関する、ベースラインから最終観察繰越（ＬＯＣＦ）までの平均ＥＡＳＩスコアの変化率を示す図である。 実施例１０における試験に関する、ＬＯＣＦまでのＩＧＡスコア応答者率（０または１のスコア）を示す図である。 実施例１０における試験に関する、ＬＯＣＦまでのＩＧＡスコア応答者率（２以上のスコアの低下）を示す図である。 実施例１０における試験に関する、ＬＯＣＦまでのＥＡＳＩスコア応答者率（ベースラインからの５０％のスコアの低下）を示す図である。 実施例１０における試験に関する、ベースラインからＬＯＣＦまでの平均ＥＡＳＩスコアの変化を示す図である。 実施例１０における試験に関する、ベースラインからＬＯＣＦまでの平均ＩＧＡスコアの変化を示す図である。 実施例１０における試験に関する、ベースラインからＬＯＣＦまでの平均ＩＧＡスコアの変化率を示す図である。 実施例１０における試験に関する、ベースラインからＬＯＣＦまでの平均ＢＳＡの変化を示す図である。 実施例１０における試験に関する、ベースラインからＬＯＣＦまでの平均ＳＣＯＲＡＤスコアの変化を示す図である。 実施例１０における試験に関する、ベースラインからＬＯＣＦまでの平均ＮＲＳスコアの変化を示す図である。 実施例１０における試験に関する、ベースラインからＬＯＣＦまでの平均５−Ｄ掻痒感スコアの変化を示す図である。 実施例１１における試験に関する、ベースラインから打ち切りＬＯＣＦまでの平均ＥＡＳＩスコアの変化率を示す図である。 実施例１１における試験に関する、ベースラインから打ち切りＬＯＣＦまでの平均ＥＡＳＩスコアの変化を示す図である。 実施例１１における試験に関する、打ち切りＬＯＣＦまでのＥＡＳＩ５０応答者率を示す図である。 実施例１１における試験に関する、打ち切りＬＯＣＦまでの最初のＥＡＳＩ５０までの時間のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットを示す図である。 実施例１１における試験に関する、ベースラインから打ち切りＬＯＣＦまでの平均ＩＧＡスコアの変化率を示す図である。 実施例１１における試験に関する、ベースラインから打ち切りＬＯＣＦまでの平均ＩＧＡスコアの変化を示す図である。 実施例１１における試験に関する、打ち切りＬＯＣＦまでのＩＧＡスコア応答者率（０または１のスコア）を示す図である。 実施例１１における試験に関する、打ち切りＬＯＣＦまでの１以下の最初のＩＧＡまでの時間のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットを示す図である。 実施例１１における試験に関する、打ち切りＬＯＣＦまでの、依然として再発がない、各来院時に１以下のＩＧＡを有する患者の割合を示す図である。 実施例１１における試験に関する、打ち切りＬＯＣＦまでの、各来院時に２以上のＩＧＡのベースラインからの低下を有する患者の割合を示す図である。 実施例１１における試験に関する、ベースラインから打ち切りＬＯＣＦまでの平均ＳＣＯＲＡＤスコアの変化率を示す図である。 実施例１１における試験に関する、ベースラインから打ち切りＬＯＣＦまでの平均ＳＣＯＲＡＤスコアの変化を示す図である。 実施例１１における試験に関する、ベースラインから打ち切りＬＯＣＦまでの平均掻痒感ＮＲＳの変化率を示す図である。 実施例１１における試験に関する、ベースラインから打ち切りＬＯＣＦまでの平均掻痒感ＮＲＳの変化を示す図である。 実施例１２における試験に関する、ベースラインでの血清ＩｇＥレベル（Ａ）を示す図である。 実施例１２における試験に関する、様々な用量のｍＡｂ１またはプラセボに対する応答の中央変化率（Ｂ）を示す図である。 実施例１２における試験に関する、ベースラインでの血清ＴＡＲＣレベル（Ａ）を示す図である。 実施例１２における試験に関する、様々な用量のｍＡｂ１またはプラセボに対する応答の平均変化率（Ｂ）を示す図である。 実施例１２における試験に関する、プラセボと比較したプールされたｍＡｂ１群のＴＡＲＣレベルの変化を示す図である。 実施例１２のセクションＢの試験における、患者の（Ａ）ＴＡＲＣのベースラインレベルの分布を示す図である。 実施例１２のセクションＢの試験における、患者の（Ｂ）総血清ＩｇＥのベースラインレベルの分布を示す図である。 実施例１２のセクションＢの試験における、患者の（Ｃ）乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のベースラインレベルの分布を示す図である。 実施例１２のセクションＢの試験に関する、ベースラインからのＩｇＥの中央変化率を示す図である。 実施例１２のセクションＢの試験に関する、ベースラインからのＬＤＨの中央変化率を示す図である。 実施例１２のセクションＢの試験に関する、ベースラインからのＴＡＲＣの中央変化率を示す図である。 実施例１２のセクションＣの試験に関する、ベースラインからのＩｇＥの中央変化率を示す図である。 実施例１２のセクションＣの試験に関する、ベースラインからのＴＡＲＣの中央変化率を示す図である。
本発明を説明する前に、本発明が記載される特定の方法および実験条件に限定されず、そのようなものとして方法および条件が変化してもよいことが理解されるべきである。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で用いられる用語は特定の実施形態だけを説明するためのものであり、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
別途定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業界の通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で用いられる用語「約」は、特定の記載される数値を参照して用いられる場合、その値が記載された値から１％以下で変化してもよいことを意味する。例えば、本明細書で用いられる場合、「約１００」という表現は、９９および１０１ならびにその間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。本明細書で用いられる用語「処置する」、「処置すること」などは、症状を軽減する、一時的もしくは永続的な基準で症状の原因を除去する、または名称のある障害もしくは状態の症状の出現を防止する、もしくは遅延させることを意味する。
本発明は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む治療組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を含む。本明細書で用いられる表現「それを必要とする対象」は、アトピー性皮膚炎の１つもしくはそれ以上の症状もしくは徴候を示す、および／またはアトピー性皮膚炎と診断されたヒトまたは非ヒト動物を意味する。ある特定の実施形態においては、本発明の方法を用いて、１つまたはそれ以上のＡＤ関連バイオマーカー（本明細書の他の場所に記載される）のレベルの上昇を示す患者を処置することができる。例えば、本発明の方法は、ＩｇＥまたはＴＡＲＣまたはペリオスチンのレベルが上昇した患者にＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態においては、本明細書の方法を用いて、１歳以下の子供におけるＡＤを処置することができる。例えば、本発明の方法を用いて、１カ月未満、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月または１２カ月未満の月齢である幼児を処置することができる。他の実施形態においては、本発明の方法を用いて、１８歳以下である子供および／または青年を処置することができる。例えば、本発明の方法を用いて、１７歳未満、１６歳、１５歳、１４歳、１３歳、１２歳、１１歳、１０歳、９歳、８歳、７歳、６歳、５歳、４歳、３歳、または２歳未満の年齢の子供または青年を処置することができる。
本発明の文脈において、「それを必要とする対象」は、処置の前に、例えば、上昇したＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５Ｄ−掻痒感、および／もしくはＮＲＳスコアなどの１つもしくはそれ以上のＡＤ関連パラメータ、ならびに／または例えば、ＩｇＥおよび／もしくはＴＡＲＣ（本明細書の他の場所に記載される）などの１つもしくはそれ以上のＡＤ関連バイオマーカーの上昇したレベルを示す（または示した）対象を含んでもよい。ある特定の実施形態においては、「それを必要とする対象」は、ＡＤにより罹りやすい集団のサブセットを含んでもよく、またはＡＤ関連バイオマーカーのレベルの上昇を示してもよい。例えば、「それを必要とする対象」は、集団中に存在する人種または民族により定義される集団のサブセットを含んでもよい。
本明細書で用いられる「アトピー性皮膚炎」（ＡＤ）は、強い掻痒感（例えば、激しい痒み）ならびに鱗状および乾燥した湿疹病変を特徴とする炎症性皮膚疾患を意味する。用語「アトピー性皮膚炎」としては、限定されるものではないが、上皮バリアの機能障害、アレルギー（例えば、ある特定の食品、花粉、カビ、イエダニ、動物などに対するアレルギー）、放射線曝露、および／または喘息により引き起こされるか、またはそれと関連するＡＤが挙げられる。本発明は、軽度、中等度から重度のＡＤを有する患者を処置する方法を包含する。本明細書で用いられる場合、「中等度から重度のＡＤ」は、持続的な細菌、ウイルスまたは真菌感染によって悪化することが多い、強い掻痒感を伴う広く拡散した皮膚病変を特徴とする。中等度から重度のＡＤはまた、患者における慢性ＡＤも含む。多くの場合、慢性病変は、肥厚した皮膚斑、苔蘚化および線維性丘疹を含む。中等度から重度のＡＤに罹患した患者はまた、一般に、２０％を超える身体の皮膚が罹患しているか、または眼、手および身体のシワの病変に加えて、皮膚面積の１０％が罹患している。中等度から重度のＡＤはまた、局所コルチコステロイドを用いる頻繁な処置を必要とする患者において存在すると考えられる。患者はまた、その患者が局所コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤または当業界で公知の任意の他の一般的に用いられる治療剤のいずれかによる処置に対して耐性であるか、または難治性である場合、中等度から重度のＡＤを有すると言うことができる。
本発明は、外因型と内因型のＡＤの両方を処置する方法を含む。ＩｇＥによる感作およびＴｈ２サイトカインレベルの増大と関連する外因型のＡＤは、ＡＤを有する患者の７０％〜８０％を含む。ＩｇＥによる感作がない内因型は、ＡＤを有する患者の２０％〜３０％を含む；これらの患者は、外因性ＡＤよりも低レベルのＩＬ−４およびＩＬ−１３を有する。
本発明は、局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）またはカルシニューリン阻害剤を用いる処置に対して耐性である、非応答性である、または十分に応答しない患者におけるＡＤを処置する方法を含む。本明細書で用いられる用語「ＴＣＳまたはカルシニューリン阻害剤を用いる処置に対して耐性である、非応答性である、または十分に応答しない」とは、ＴＣＳまたはカルシニューリン阻害剤で処置され、ＴＣＳ／カルシニューリン阻害剤が治療効果を有さないＡＤを有する対象または患者を指す。いくつかの実施形態においては、この用語は、ＡＤの症状を軽減する、改善する、または減少させるために投与されたＴＣＳ／カルシニューリン阻害剤の患者のコンプライアンスならびに／または毒性および副作用ならびに／または無効性の低下を指す。いくつかの実施形態においては、この用語は、ＴＣＳ／カルシニューリン阻害剤による処置に対して難治性である中等度から重度のＡＤに罹患している患者を指す。いくつかの実施形態においては、この用語は、ＴＣＳおよび／またはカルシニューリン阻害剤を用いる処置にも拘らず制御されないＡＤを有する患者を指す。いくつかの実施形態においては、「ＴＣＳまたはカルシニューリン阻害剤を用いる処置に対して耐性である、非応答性である、または十分に応答しない」患者は、１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータの改善を示さなくてもよい。ＡＤ関連パラメータの例は、本明細書の他の場所に記載されている。例えば、ＴＣＳ／カルシニューリン阻害剤を用いる処置は、掻痒感またはＥＡＳＩスコアまたはＢＳＡスコアの低下をもたらさなくてもよい。いくつかの実施形態においては、本発明は、ＴＣＳ／カルシニューリン阻害剤で１カ月以上前に処置されたが、１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータの低下を示さない患者における中等度から重度のＡＤを処置する方法を含む。例えば、本発明の方法を用いて、ＴＣＳ／カルシニューリン阻害剤の安定なレジメン上にあったが、１０％以上のＢＳＡスコアおよび３以上のＩＧＡスコアを有する、慢性ＡＤを有する患者を処置することができる。
代替的な実施形態においては、用語「それを必要とする対象」は、６カ月を超えて、１年を超えて、２年を超えて、約５年を超えて、約７年を超えて、または約１０年を超えて
１つまたはそれ以上のＴＣＳを投与された中等度から重度のＡＤを有する患者を含む。この患者は、ＴＣＳの有害な副作用を最小化するか、または回避することを望むことができる。本発明は、患者における中等度から重度のＡＤの長期間にわたるより安全でより有効な管理のための方法であって、ＴＣＳと同時にＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与することを含み、その用量がＴＣＳの有害な副作用を最小化するか、または防止するように調整される、前記方法を含む。ある特定の実施形態においては、本発明は、中等度から重度のＡＤを有する患者におけるＴＣＳに対する依存性を低下させる方法であって、強力なＴＣＳと同時に治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与することを含み、患者により用いられるＴＣＳの量が、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与されない患者と比較して約５０％減少する、前記方法を含む。ある特定の実施形態においては、本発明は、中等度から重度のＡＤを有する患者におけるＴＣＳに対する依存性を低下させる方法であって、強力なＴＣＳと同時に治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与することを含み、患者により用いられるＴＣＳの量が、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを用いる処置前に患者により用いられる量と比較して約５０％減少する、前記方法を含む。ある特定の実施形態においては、ＩＬ−４ＲアンタゴニストとＴＣＳの投与は、単剤療法と比較した場合、ＡＤを処置する際に付加的または相乗的活性をもたらす。
本明細書で用いられる用語「ＴＣＳ」は、Ｉ群、ＩＩ群、ＩＩＩ群およびＩＶ群局所コルチコステロイドを含む。世界保健機関の解剖治療分類法によれば、コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾンと比較したその活性に基づいて、弱い（Ｉ群）、中等度に強力（ＩＩ群）および強力（ＩＩＩ群）および非常に強力（ＩＶ群）と分類される。ＩＶ群ＴＣＳ（非常に強力）は、ヒドロコルチゾンより最大６００倍強力であり、プロピオン酸クロベタゾールおよびハルシノニドが挙げられる。ＩＩＩ群ＴＣＳ（強力）は、ヒドロコルチゾンより５０〜１００倍強力であり、限定されるものではないが、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、フロ酸モメタゾン、およびアセポン酸メチルプレドニゾロンが挙げられる。ＩＩ群ＴＣＳ（中等度に強力）は、ヒドロコルチゾンより２〜２５倍強力であり、限定されるものではないが、酪酸クロベタゾン、およびトリアムシノロンアセトニドが挙げられる。Ｉ群ＴＣＳ（軽い）としては、ヒドロコルチゾンが挙げられる。
本明細書に記載のものと類似するか、または等価である任意の方法および材料を本発明の実施において用いることができるが、好ましい方法および材料をここで説明する。本明細書に記載の全ての刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）関連パラメータを改善するための方法
本発明は、それを必要とする対象における１つまたはそれ以上のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）関連パラメータを改善するための方法であって、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、前記方法を含む。
「ＡＤ関連パラメータ」の例としては、（ａ）試験責任医師包括評価（ＩＧＡ）；（ｂ）アトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）；（ｃ）湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）；（ｄ）ＳＣＯＲＡＤ；（ｅ）５−Ｄ掻痒感スケール；ならびに（ｆ）掻痒感数値評価スケール（ＮＲＳ）が挙げられる。「ＡＤ関連パラメータの改善」とは、ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５−Ｄ掻痒感スケール、またはＮＲＳの１つまたはそれ以上のベースラインからの低下を意味する。ＡＤ関連パラメータに関して本明細書で用いられる用語「ベースライン」は、本発明の医薬組成物の投与の前の、または投与の時点での対象に関するＡＤ関連パラメータの数値を意味する。
ＡＤ関連パラメータが「改善」されたかどうかを決定するために、そのパラメータを、
ベースライン時に、および本発明の医薬組成物の投与後の１つまたはそれ以上の時点で定量する。例えば、ＡＤ関連パラメータを、本発明の医薬組成物を用いる初回の処置後、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１４日目、１５日目、２２日目、２５日目、２９日目、３６日目、４３日目、５０日目、５７日目、６４日目、７１日目、８５日目に；または１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目もしくはそれより長い期間の終わりに測定することができる。処置の開始後の特定の時点でのパラメータの値と、ベースライン時のパラメータの値との差異は、ＡＤ関連パラメータの「改善」（例えば、低下）があったかどうかを確立するために用いられる。
試験責任医師包括評価（ＩＧＡ）。ＩＧＡは、０（消失）から５（非常に重篤）までの６点のスケール範囲に基づいてＡＤの重症度および処置に対する臨床応答を決定するための臨床設定において用いられる評価スケールである。本発明のある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、ＩＧＡスコアの低下をもたらす。例えば、本発明は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与後（例えば、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片の皮下投与後）、４、８、１５、２２、２５、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１、８５日目またはそれより後の時点で、ＩＧＡスコアのベースラインからの少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％以上の低下をもたらす治療方法を含む。本発明のある特定の例示的な実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、ＩＧＡのベースラインからの少なくとも２５％の低下をもたらす。本発明の一実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後１５日目までにＩＧＡのベースラインからの少なくとも２５％の低下をもたらす。本発明の一実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後２２日目までにＩＧＡのベースラインからの少なくとも３５％の低下をもたらす。他の実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、処置の際に８５日目までにＩＧＡのベースラインからの少なくとも４０％または少なくとも４５％の低下をもたらす。
アトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）。ＢＳＡは、身体のそれぞれの主要な部分（頭部、胴体、腕および脚）について評価され、組み合わせた全ての主要な身体部分のパーセンテージとして報告される。本発明のある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、ＢＳＡスコアの低下をもたらす。例えば、本発明は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与後（例えば、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片の皮下投与後）、４、８、１５、２２、２５、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１、８５日目またはそれより後の時点で、ＢＳＡスコアのベースラインからの少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％以上の低下をもたらす治療方法を含む。本発明のある特定の例示的な実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、ＢＳＡスコアのベースラインからの少なくとも３５％の低下をもたらす。本発明の一実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後２９日目までにＢＳＡスコアのベースラインからの少なくとも３５％の低下をもたらす。本発明の一実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後２９日目までにＢＳＡスコアのベースラインからの少なくとも４０％の低下をもたらす。いくつかの実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、処置の際に８５日目までにＢＳＡスコアのベースラインからの少なくとも４０％または少なくとも５０％の低下をもたらす。
湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）。ＥＡＳＩは、ＡＤの重症度および程度を評価するための臨床設定において用いられる検証された尺度である（Ｈａｎｉｆｉｎら、２００１、Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０：１１〜１８頁）。４つのＡＤ疾患特性が、０（なし）から３（重篤）までのスケールで医師または他の適格な医療専門家によって重症度について評価される。さらに、ＡＤ病変の面積は、頭部、胴体、腕および脚の体面積によりパーセンテージとして評価され、０〜６のスコアに変換される。本発明のある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、ＥＡＳＩスコアの低下をもたらす。例えば、本発明は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与後（例えば、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片の皮下投与後）、４、８、１５、２２、２５、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１、８５日目またはそれより後の時点で、ＥＡＳＩスコアのベースラインからの少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％以上の低下をもたらす治療方法を含む。本発明のある特定の例示的な実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、ＥＡＳＩスコアのベースラインからの少なくとも４５％の低下をもたらす。本発明の一実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後１５日目までにＥＡＳＩスコアのベースラインからの少なくとも４５％の低下をもたらす。本発明の一実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後２９日目までにＥＡＳＩスコアのベースラインからの少なくとも５０％の低下をもたらす。いくつかの実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、処置の際に８５日目までにＥＡＳＩスコアのベースラインからの少なくとも５５％または少なくとも６０％の低下をもたらす。
ＳＣＯＲＡＤ。アトピー性皮膚炎スコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ（Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ、１９９３、Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｂａｓｅｌ）１８６（１）：２３〜３１頁）により開発されたアトピー性皮膚炎の重症度（例えば、程度または強度）の臨床評価である。ＡＤの程度は、それぞれ定義される体面積のパーセンテージとして評価され、全面積の合計として報告され、その最大スコアは１００％である（全体ＳＣＯＲＡＤ計算において「Ａ」と割当てられる）。ＡＤの６つの特異的症状の重症度を、以下のスケール：なし（０）、軽度（１）、中等度（２）、または重度（３）を用いて評価する（最大１８の合計点について、全体ＳＣＯＲＡＤ計算において「Ｂ」と割当てられる）。痒みおよび不眠の主観的評価を、患者によってそれぞれの症状について記録するか、または視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）（０は痒み（もしくは不眠）なしであり、１０は想像できる最悪の痒み（もしくは不眠）であり、最大可能スコアは２０である）で相対的に記録する。このパラメータは、全体ＳＣＯＲＡＤ計算において「Ｃ」と割当てられる。ＳＣＯＲＡＤは、Ａ／５＋７Ｂ／２＋Ｃとして計算される。本発明のある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、ＳＣＯＲＡＤスコアの低下をもたらす。例えば、本発明は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与後（例えば、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片の皮下投与後）、４、８、１５、２２、２５、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１、８５日目またはそれより後の時点で、ＳＣＯＲＡＤのベースラインからの少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％以上の低下をもたらす治療方法を含む。本発明のある特定の例示的な実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、ＳＣＯＲＡＤスコアのベースラインからの少なくとも３０％の低下をもたらす。本発明の一実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後２９日目までにＳＣＯＲＡＤスコアのベースラインからの少なくとも３０％の低下をもたらす。本発明の一実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後２９日目
までにＳＣＯＲＡＤスコアのベースラインからの少なくとも３５％の低下をもたらす。いくつかの実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、処置の際に８５日目までにＳＣＯＲＡＤスコアのベースラインからの少なくとも４０％または少なくとも４５％の低下をもたらす。
５−Ｄ掻痒感スケール。５−Ｄ掻痒感スケールは、５次元のバックグラウンドの痒み：程度、持続期間、方向、身体障害、および分布を評価するための臨床設定において用いられる１ページの５個の質問のツールである（ＥｌｍａｎおよびＨｙｎａｎ、２０１０、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１６２：５８７〜５９３頁）。それぞれの質問は、５次元の痒みの１つに対応する；患者はその症状を、「存在する」または１〜５のスケールで評価し、この場合、５が最も影響されている。本発明のある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、５−Ｄ掻痒感スケールの低下をもたらす。例えば、本発明は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与後（例えば、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片の皮下投与後）、４、８、１５、２２、２５、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１、８５日目またはそれより後の時点で、５−Ｄ掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％以上の低下をもたらす治療方法を含む。本発明のある特定の例示的な実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、５−Ｄ掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも１５％の低下をもたらす。本発明の一実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後１５日目までに５−Ｄ掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも１５％の低下をもたらす。本発明の一実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後１５日目までに５−Ｄ掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも２０％の低下をもたらす。いくつかの実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、処置の際に８５日目までに５−Ｄ掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも２５％または少なくとも３０％の低下をもたらす。
掻痒感数値評価スケール（ＮＲＳ）。掻痒感ＮＲＳは、前の１２時間におけるＡＤの結果として、１〜１０のスケールで対象の最悪の痒みを評価するために用いられる単独質問の評価ツールである。本発明のある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、ＮＲＳスコアの低下をもたらす。例えば、本発明は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与後（例えば、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片の皮下投与後）、１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目もしくはそれより後の終わりに、ＮＲＳスコアのベースラインからの少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％以上の低下をもたらす治療方法を含む。本発明のある特定の例示的な実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、ＮＲＳスコアのベースラインからの少なくとも２５％の低下をもたらす。本発明の一実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後２週目の終わりまでにＮＲＳスコアのベースラインからの少なくとも２５％の低下をもたらす。本発明の一実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後２週目の終わりまでにＮＲＳスコアのベースラインからの少なくとも３０％の低下をもたらす。いくつかの実施形態においては、対象へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、処置の際に８５日目までにＮＲＳスコアのベースラインからの少なくとも４５％または少なくとも５０％の低下をもたらす。
包括個人徴候スコア（Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ Ｓｉｇｎｓ Ｓｃｏｒｅ）（ＧＩＳＳ）。ＡＤ病変の個々の構成要素（紅斑、浸潤／集団、擦りむき、および苔蘚化）を、ＥＡＳＩ重症度等級付け基準を用いて４点スケール（０＝なしから３＝重篤まで
）で包括的に評価する（すなわち、解剖学的領域によってではなく、全身についてそれぞれ評価する）。
掻痒感分類スケール（Ｐｒｕｒｉｔｕｓ Ｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌ Ｓｃａｌｅ）。掻痒感分類スケールは、ＡＤの臨床試験において用いられた症状を評価するために用いられる４点スケールであり、「中程度」ほどでもない効果を有する（Ｋａｕｆｍａｎｎ、２００６）。このスケールは以下のように評価される：０：掻痒感なし；１：軽度の掻痒感（たまのわずかな痒み／引っ掻き）；２：中等度の掻痒感（睡眠を妨げない定常的または間欠的な痒み／引っ掻き）および３：重度の掻痒感（睡眠を妨げる煩わしい痒み／引っ掻き）。
患者向け湿疹尺度（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｏｒｉｅｎｔｅｄ Ｅｃｚｅｍａ Ｍｅａｓｕｒｅ）（ＰＯＥＭ）。ＰＯＥＭは、子供および成人における疾患症状を評価するために臨床実務および臨床試験において用いられる７項目の検証された質問票である（Ｃｈａｒｍａｎ、２００４）。形式は７項目（乾燥、痒み、剥離、ひび割れ、睡眠不足、出血、および浸出）に対する応答であり、０〜２８のスコアリング系であり、高いスコアはＱＯＬの低下を示す。
皮膚科学的生活の質指数（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＤＬＱＩ）。ＤＬＱＩは、ＱＯＬに対するＡＤ疾患症状および処置の影響を評価するために臨床実務および臨床試験において用いられる１０項目の検証された質問票である（Ｂａｄｉａ、１９９９）。形式は、過去の週にわたってＱＯＬを評価する１０項目に対する単純な応答であり、０〜３０の全体スコアリング系であり、高いスコアはＱＯＬの低下を示す。
痒みＱＯＬ（Ｉｔｃｈｙ ＱＯＬ）。痒みＱＯＬは、掻痒感の症状、感情的、および機能的影響に対処する検証された掻痒感特異的手段である。３つの型の影響に対処するための全体スコアならびにサブスケールスコアが存在する。これは、信頼性が高く、妥当であり、応答性の高い質問票である（Ｄｅｓａｉ、２００８）。
ＥＱ−５Ｄ。ＥＱ−５Ｄは、臨床的および経済的評価のための健康の単純で一般的な尺度を提供するためのＥｕｒｏＱＯＩ Ｇｒｏｕｐにより開発された健康状態の標準的な尺度である。健康関連ＱＯＬの尺度としてのＥＱ−５Ｄは、５次元：運動性、セルフケア、通常活動、疼痛／不快感、および不安／抑鬱に関して健康を定義する。それぞれの次元は、３つの通常レベルの重症度を有する：「問題なし」（１）、「いくつかの問題」（２）、「重度の問題」（３）。全体的な健康状態は、５桁の数字として定義される。５次元の分類により定義される健康状態を、健康状態を定量する対応する指数スコアに変換することができ、ここで０は「死亡」を表し、１は「完全な健康」を表す。
ＨＡＤＳ。ＨＡＤＳは、不安および抑鬱の状態を検出するために用いられる一般的なＬｉｋｅｒｔスケールである（Ｂｊｅｌｌａｎｄ、２００２）。質問票上の１４項目は、不安と関連する７項目と、抑鬱と関連する７項目を含む。質問票上の各項目をスコア化する；ある人は不安または抑鬱のいずれかについて０〜２１のスコアを有し得る。
疾患状態および処置効果の患者包括評価（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｅｆｆｅｃｔ）。患者は、不良から優秀までの５点のＬｉｋｅｒｔスケールに基づいてその全体の福祉を評価する。患者は、「あなたの湿疹があなたに影響を及ぼす全ての方法を考慮して、あなたがどのようによく考えているかを示してください」と尋ねられる。応答の選択は、「不良」；「順調」；「良好」；「非常に良好」；「優秀」である。
処置の効果について、患者は、不良から優秀までの５点のＬｉｋｅｒｔスケールに基づいて試験処置に関するその満足度を評価する。患者は、「あなたの湿疹が試験医薬に応答した方法をあなたはどのように評価しますか？」と尋ねられる。応答の選択は、「不良」；「順調」；「良好」；「非常に良好」；「優秀」である。
アトピー性皮膚炎の長期的管理のための方法
本発明は、患者における中等度から重度のＡＤの長期的管理のための方法を含む。ある特定の実施形態においては、前記方法は、局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）のような従来の治療剤と同時にＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与することを含む。さらなる実施形態においては、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、本明細書に記載の抗ＩＬ−４Ｒ抗体であってもよい。
本明細書で用いられる用語「従来の治療剤」とは、患者におけるＡＤを処置するために一般的または日常的に用いられる治療剤および薬物を指す。従来の治療剤は、全身ならびに局所治療剤を含む。例えば、最も一般的または頻繁に処方される薬物は、局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）である。そのような薬剤の他の例としては、限定されるものではないが、局所カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン剤、経口免疫抑制剤、および糖質コルチコイド、全身免疫抑制剤、例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、およびアザチオプリンが挙げられる。従来の治療剤は、ＡＤの症状を緩和するために用いられるが、糖尿病、高血圧、骨粗鬆症、骨髄抑制、腎毒性、肝毒性、白血球減少症、微生物感染の危険性の増大を含む、いくつかの、およびかなりの有害な副作用を有する。コルチコステロイドおよびカルシニューリン阻害剤のような局所薬剤は、不可逆的な皮膚の萎縮、色素沈着、座瘡状発疹の危険性ならびに皮膚悪性腫瘍およびリンパ腫を含む全身吸収と関連する危険性のため、長期的適用については推奨されない。また、長期間にわたる任意の局所治療剤の反復的適用は、患者のコンプライアンスを損ない得る。
本明細書で用いられる用語「ＡＤの長期的管理」とは、長期間にわたる、典型的には、約２年を超える、約５年を超える、約１０年を超える、または約２０年を超えるＡＤの１つまたはそれ以上の症状または疾患状態の処置または封じ込めを指す。ＡＤの長期的管理は、６カ月を超える、１年を超える、２年を超える、または約５年を超える期間にわたって１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータの処置方法またはそれを改善するための方法であって、ＴＣＳのような従来の治療剤と共に、抗ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与することを含む、前記方法を含む。ＩＬ−４Ｒ抗体およびＴＣＳの投与レジメンおよび用量を、１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータが有意に改善される、ならびに従来の薬剤に起因する毒性が防止または最小化されるように、調整するか、または変化させる。いくつかの実施形態においては、ＩＬ−４Ｒ抗体を、ＡＤ関連パラメータの有意な改善のためのより高い負荷用量で、次いで、改善を持続させるか、または維持するためのより低い通常の用量で投与してもよい。同時に投与されるＴＣＳを、典型的には、ＩＬ−４Ｒ抗体で処置されない患者と比較して約２０％、約３０％、約４０％、約５０％または約６０％減少した、少ない用量で投与してもよい。投与レジメンおよび投薬量は、本明細書の他の場所に記載されている。いくつかの実施形態においては、本発明は、中等度から重度のＡＤを有する患者におけるＴＣＳに対する依存性を低下させるための方法を含む。
ある特定の実施形態においては、本発明は、１年を超えて、約５年を超えて、約１０年を超えて、または約１５年を超えてＡＤを有する患者を処置するための方法であって、ＴＣＳのような従来の治療剤と共に、治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与することを含む、前記方法を含む。
別の態様において、本発明は、患者における中等度から重度のＡＤの長期的管理におけ
る、より安全な、および／またはより有効な治療のための方法を含む。本明細書で用いられる用語「より安全な、および／またはより有効な治療」とは、１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータが有意に改善される、ならびに従来の薬剤に起因する副作用および毒性が最小化または防止されるように、ＴＣＳのような従来の治療剤と共にＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与することを含む処置方法を指す。ある特定の実施形態においては、ＡＤ関連パラメータの改善は、（ａ）試験責任医師包括評価（ＩＧＡ）スコアのベースラインからの少なくとも５０％の低下；（ｂ）掻痒感数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアのベースラインからの少なくとも６５％の低下；（ｃ）湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアのベースラインからの少なくとも７０％の低下；ならびに（ｄ）ＳＣＯＲＡＤスコアのベースラインからの少なくとも６０％の低下からなる群から選択される。いくつかの実施形態においては、従来の薬剤の用量を減少させるか、または低下させて、有害な副作用を最小化する。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の処置方法は、ステロイドの減少または中止後のリバウンドの危険性を減少させるか、または除去することができる。
本発明は、従来の治療剤に対してより敏感であるか、またはより感受性であり得る子供または若い成人などの患者におけるＡＤの長期的管理におけるより有効でより安全な治療のための方法を含む。
本発明の別の態様において、中等度から重度のＡＤの処置の間のＴＣＳのような従来の治療剤に対するＡＤ患者の依存性を減少させるか、または除去するための方法が提供される。本発明の一実施形態においては、前記方法は、バックグラウンド治療で制御されないか、または部分的に制御される中等度から重度のＡＤを有する患者を選択すること；初期処置期間にわたって患者のバックグラウンド治療を維持しながら、該患者に、規定用量のＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、好ましくは抗ＩＬ−４Ｒ抗体を、初回処置期間にわたって投与すること；およびＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与を継続しながら、その後の処置期間にわたってバックグラウンド治療の１つまたはそれ以上の成分の用量を徐々に減少させることを含む。本明細書で用いられる用語「バックグラウンド治療」とは、ＡＤを処置するために用いられる当業界で公知の標準的または従来的な治療剤（本明細書の他の場所に記載される）を指す。ある特定の実施形態においては、バックグラウンド治療は、ＴＣＳ、または局所カルシニューリン阻害剤を含む。一実施形態においては、バックグラウンド治療は、フロ酸モメタゾンまたはアセポン酸メチルプレドニゾロンのような強力なＩＩＩ群ＴＣＳである。いくつかの実施形態においては、ＴＣＳのような従来の治療剤の用量を、初回処置期間時に除去するか、または完全に離脱させる。例えば、ＴＣＳを初回処置期間において投与し、その後の処置期間において完全に停止または離脱させる。ある特定の実施形態においては、ＴＣＳを、初回処置期間の間の用量と比較して約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％以上減少させる。
中等度から重度のＡＤを有する患者のための処置レジメンの一例においては、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、初回処置期間（「安定期」とも呼ばれる）の間に、中等度から重度のＡＤを有する患者に投与され、ＴＣＳのような従来の治療剤はバックグラウンド治療として患者に投与される。その後の処置期間（「離脱期」とも呼ばれる）の間に、ＴＣＳの投与を、初回処置期間と比較して約５〜６０％徐々に減少させる。一実施形態においては、ＴＣＳを停止させる、すなわち、ＴＣＳを、それが離脱されるか、または除去されるまでその後の処置期間にわたって徐々に減少させる。
本発明の関連する態様において、体系的バックグラウンド治療離脱を用いたバックグラウンド治療へのアドオン治療を含むＡＤを処置する方法が提供される。本発明のある特定の実施形態においては、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを、ある特定の期間（例えば、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、５カ月、１２カ月、１８カ月、２４カ月、またはそ
れ以上）にわたってバックグラウンド治療にある（「安定期」とも呼ばれる）ＡＤ患者へのアドオン治療として投与する。いくつかの実施形態においては、バックグラウンド治療は、ＴＣＳを含む。安定期の後、バックグラウンド治療離脱期があり、ここで、アドオン治療を継続しながら、バックグラウンド治療を含む１つまたはそれ以上の成分が離脱されるか、または減少もしくは除去される。いくつかの実施形態においては、バックグラウンド治療を、離脱期の間に約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％以上減少させることができる。離脱期は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間以上続いてもよい。
アトピー性皮膚炎関連バイオマーカー
本発明はまた、ＡＤ関連バイオマーカーの使用、定量、および分析を含む方法を含む。本明細書で用いられる用語「ＡＤ関連バイオマーカー」は、非ＡＤ患者において存在するか、または検出可能であるマーカーのレベルまたは量とは異なる（例えば、それより高いか、または低い）レベルまたは量でＡＤ患者において存在するか、または検出可能である任意の生物学的応答、細胞型、パラメータ、タンパク質、ポリペプチド、酵素、酵素活性、代謝物、核酸、炭水化物、または他の生体分子を意味する。いくつかの実施形態においては、用語「ＡＤ関連バイオマーカー」は、２型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）誘導性炎症と関連するバイオマーカーを含む。例示的なＡＤ関連バイオマーカーとしては、限定されるものではないが、例えば、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ；ＣＣＬ１７としても知られる）、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）、エオタキシン−３（ＣＣＬ２６としても知られる）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、好酸球、抗原特異的ＩｇＥ（例えば、Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）試験）、およびペリオスチンが挙げられる。用語「ＡＤ関連バイオマーカー」はまた、ＡＤを有さない対象と比較してＡＤを有する対象において示差的に発現される当業界で公知の遺伝子または遺伝子プローブも含む。例えば、ＡＤを有する対象において有意に上方調節される遺伝子としては、限定されるものではないが、２型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）関連ケモカイン、例えば、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８およびＣＣＬ２６、表皮増殖のマーカー、例えば、Ｋ１６、Ｋｉ６７、ならびにＴ細胞および樹状細胞抗原ＣＤ２、ＣＤ１ｂ、およびＣＤ１ｃが挙げられる（Ｔｉｎｔｌｅら、２０１１；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２８：５８３〜５９３頁）。あるいは、「ＡＤ関連バイオマーカー」はまた、最終分化タンパク質（例えば、ロリクリン、フィラグリンおよびインボルクリン）のようなＡＤに起因して下方調節される遺伝子も含む（Ｔｉｎｔｌｅら、２０１１；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２８：５８３〜５９３頁）。本発明のある特定の実施形態は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与を用いる疾患の好転をモニタリングするためのこれらのバイオマーカーの使用に関する。そのようなＡＤ関連バイオマーカーを検出および／または定量するための方法は、当業界で公知である；そのようなＡＤ関連バイオマーカーを測定するためのキットは様々な商業的供給源から入手可能である；ならびに様々な臨床検査会社も同様にそのようなバイオマーカーの測定を提供するサービスを提供している。
本発明のある特定の態様によれば、（ａ）疾患状態を示す処置の前に、または処置の時点で少なくとも１つのＡＤ関連バイオマーカーのレベルを示す対象を選択すること；および（ｂ）該対象に、治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む、ＡＤを処置するための方法が提供される。ある特定の実施形態においては、ＡＤ関連バイオマーカーのレベルが上昇するかどうかを決定することにより、患者を選択する。当業界で公知のバイオマーカーアッセイのために患者から試料を獲得することによって、ＡＤ関連バイオマーカーのレベルを決定または定量する。ある特定の実施形態においては、患者からＡＤ関連バイオマーカーの上昇したレベルに関する情報を獲得することによって、患者を選択する。本発明のこの態様のある特定の実施形態においては、対象を、ＩｇＥまたはＴＡＲＣまたはペリオスチンの上昇したレベルに基づいて選択する。
本発明の目的のために、健康な対象における正常なＩｇＥレベルは、約１１４ｋＵ／Ｌ未満である（例えば、ＩｍｍｕｎｏＣＡＰ（登録商標）アッセイ［Ｐｈａｄｉａ，Ｉｎｃ．Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ］を用いて測定される）。かくして、本発明は、約１１４ｋＵ／Ｌより高い、約１５０ｋＵ／Ｌより高い、約５００ｋＵ／Ｌより高い、約１０００ｋＵ／Ｌより高い、約１５００ｋＵ／Ｌより高い、約２０００ｋＵ／Ｌより高い、約２５００ｋＵ／Ｌより高い、約３０００ｋＵ／Ｌより高い、約３５００ｋＵ／Ｌより高い、約４０００ｋＵ／Ｌより高い、約４５００ｋＵ／Ｌより高い、または約５０００ｋＵ／Ｌより高い血清ＩｇＥレベルを示す対象を選択すること、および該対象に、治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む方法を含む。
健康な対象中のＴＲＡＣレベルは、１０６ｎｇ／Ｌ〜４３１ｎｇ／Ｌの範囲にあり、平均は約２３９ｎｇ／Ｌである（ＴＡＲＣレベルを測定するための例示的なアッセイ系は、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ．によりカタログ番号ＤＤＮ００として提供されるＴＡＲＣ定量ＥＬＩＳＡキットである）。かくして、本発明は、約４３１ｎｇ／Ｌより高い、約５００ｎｇ／Ｌより高い、約１０００ｎｇ／Ｌより高い、約１５００ｎｇ／Ｌより高い、約２０００ｎｇ／Ｌより高い、約２５００ｎｇ／Ｌより高い、約３０００ｎｇ／Ｌより高い、約３５００ｎｇ／Ｌより高い、約４０００ｎｇ／Ｌより高い、約４５００ｎｇ／Ｌより高い、または約５０００ｎｇ／Ｌより高い血清ＴＡＲＣレベルを示す対象を選択すること、および該対象に、治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む方法を含む。
別のＡＤ関連バイオマーカーは、抗原特異的ＩｇＥである。Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）は、アレルギー感作のスクリーニングのために導入された血清特異的または抗原特異的ＩｇＥアッセイ試験の商業的に入手可能な変異型である（Ｍｅｒｒｅｔｔら、１９８７、Ａｌｌｅｒｇｙ １７：４０９〜４１６頁）。この試験は、一般的な吸入アレルギーを引き起こす関連アレルギーの混合物に対する血清特異的ＩｇＥに関する同時試験を提供する。この試験は、得られる蛍光応答に応じて陽性または陰性のいずれかである定性的結果を与える。患者試料が参照よりも高いか、またはそれと同等である蛍光応答を与える場合、陽性の試験結果が示される。より低い蛍光応答を有する患者試料は、陰性の試験結果を示す。本発明は、陽性の試験結果を示す対象を選択すること、および該対象に、治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与することを含む方法を含む。
ペリオスチンは、Ｔｈ２媒介性炎症プロセスに関与する細胞外マトリックスタンパク質である。ペリオスチンレベルは、ＡＤを有する患者において上方調節されることがわかっている（Ｍａｓｕｏｋａら、２０１２ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１２２（７）：２５９０〜２６００頁、ｄｏｉ：１０．１１７２／ＪＣＩ５８９７８）。本発明は、ペリオスチンのレベルが上昇した患者を処置するためにＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与することを含む方法を含む。
乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）は、組織損傷のマーカーとして用いられ、ＡＤを有する患者において上昇することがわかっている（Ｋｏｕら、２０１２；Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．３０４：３０５〜３１２頁）。本発明は、ＬＤＨのレベルが上昇した患者を処置するためにＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与することを含む方法を含む。
本発明の他の態様によれば、対象に、治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含み、該対象への医薬組成物への投与が、医薬組成物の投与前の対象におけるバイオマーカーのレベルと比較して、投与後のある時点で少なくとも１つのＡＤ関連バイオマーカー（例えば、ＩｇＥ、ＴＡＲＣ、好酸球、エオタキシン−３、抗原特異的ＩｇＥ、ＬＤＨなど）の低下をもたらす、ＡＤを処置するための方法が提供される。
当業者によって理解されるように、ＡＤ関連バイオマーカーの増加または低下を、（ｉ）ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与後の規定の時点での対象において測定されたバイオマーカーのレベルを、（ｉｉ）ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与前の患者において測定されたバイオマーカーのレベル（すなわち、「ベースライン測定値」）と比較することにより決定することができる。バイオマーカーが測定される規定の時点は、例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与後約４時間、８時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１５日、２０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、またはそれ以上の時点であってもよい。
本発明のある特定の実施形態によれば、対象は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ−４Ｒ抗体）を含む医薬組成物の投与後、ＴＡＲＣおよび／またはＩｇＥの１つまたはそれ以上のレベルの低下を示してもよい。例えば、第１、第２、第３または第４の用量の、約７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇの抗ｈＩＬ−４Ｒ抗体（例えば、ｍＡｂ１）を含む医薬組成物の投与後、約４日目、８日目、１５日目、２２日目、２５日目、２９日目、３６日目、４３日目、５０日目、５７日目、６４日目、７１日目または８５日目で、対象は、本発明によれば、ベースラインからの約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上のＴＡＲＣの低下を示してもよい（ここで、「ベースライン」は１回目の投与の直前の対象におけるＴＡＲＣのレベルと定義される）。同様に、第１、第２、第３または第４の用量の、約７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇの抗ｈＩＬ−４Ｒ抗体（例えば、ｍＡｂ１）を含む医薬組成物の投与後、約４日目、８日目、１５日目、２２日目、２５日目、２９日目、３６日目、４３日目、５０日目、５７日目、６４日目、７１日目または８５日目で、対象は、本発明によれば、ベースラインからの約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上のＩｇＥの低下を示してもよい（ここで、「ベースライン」は１回目の投与の直前の対象におけるＩｇＥのレベルと定義される）。
本発明はまた、対象がＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与が有益である好適な対象であるかどうかを決定するための方法も含む。例えば、ある個体が、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を受容する前に、疾患状態を示すあるレベルのＡＤ関連バイオマーカーを示す場合、その個体は本発明の医薬組成物（抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む組成物）の投与が有益である好適な患者として同定される。関連する実施形態においては、本発明は、例えば、人種または民族に起因して、ＡＤに対してより罹りやすくてもよい好適な対象を処置するための方法を含む。例えば、本発明は、ＡＤにより罹りやすくてもよいアフリカ系アメリカ人の対象にＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与することを含む方法を含む。そのような対象集団は、ＡＤ関連バイオマーカーのレベルが上昇していてもよい。
ある特定の例示的実施形態によれば、個体が、（ｉ）約１１４ｋＵ／Ｌより高い、約１５０ｋＵ／Ｌより高い、約５００ｋＵ／Ｌより高い、約１０００ｋＵ／Ｌより高い、約１５００ｋＵ／Ｌより高い、約２０００ｋＵ／Ｌより高い、約２５００ｋＵ／Ｌより高い、約３０００ｋＵ／Ｌより高い、約３５００ｋＵ／Ｌより高い、約４０００ｋＵ／Ｌより高い、約４５００ｋＵ／Ｌより高い、もしくは約５０００ｋＵ／Ｌより高いＩｇＥレベル；または（ｉｉ）約４３１ｎｇ／Ｌより高い、約５００ｎｇ／Ｌより高い、約１０００ｎｇ／Ｌより高い、約１５００ｎｇ／Ｌより高い、約２０００ｎｇ／Ｌより高い、約２５００ｎｇ／Ｌより高い、約３０００ｎｇ／Ｌより高い、約３５００ｎｇ／Ｌより高い、約４０００ｎｇ／Ｌより高い、約４５００ｎｇ／Ｌより高い、もしくは約５０００ｎｇ／Ｌより
高いＴＡＲＣレベル；または（ｉｉｉ）陽性のＰｈａｄｉａｔｏｐ（商標）試験のうちの１つまたはそれ以上を示す場合、その個体を抗ＩＬ−４Ｒ療法のための良好な候補と同定することができる。ＡＤの他の臨床指標（例えば、ＡＤを示すＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５−Ｄ掻痒感、および／またはＮＲＳスコアの上昇）のようなさらなる基準を、前記ＡＤ関連バイオマーカーのいずれかと組み合わせて用いて、本明細書の他の場所に記載される抗ＩＬ−４Ｒ療法のための好適な候補として個体を同定することができる。
インターロイキン−４受容体アンタゴニスト
上記に詳細に開示されたように、本発明は、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストを含む治療組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を含む。本明細書で用いられる場合、「ＩＬ−４Ｒアンタゴニスト」は、ＩＬ−４Ｒに結合するか、またはそれと相互作用し、ＩＬ−４Ｒがｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで細胞上で発現される場合にＩＬ−４Ｒの正常な生物学的シグナリング機能を阻害する任意の薬剤である。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストのカテゴリーの非限定例としては、低分子ＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、抗ＩＬ−４Ｒアプタマー、ペプチドに基づくＩＬ−４Ｒアンタゴニスト（例えば、「ペプチボディ」分子）、およびヒトＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が挙げられる。
本明細書で用いられる用語「ＩＬ−４Ｒ」、「ｈＩＬ−４Ｒ」などは、インターロイキン−４（ＩＬ−４）に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体のアルファ鎖、ＩＬ−４Ｒα（配列番号２７４）を指すことが意図される。非ヒト種に由来すると特に指定されない限り、本明細書で用いられる用語「ＩＬ−４Ｒ」は、ヒトインターロイキン−４受容体アルファ鎖を意味することが理解されるべきである。
本明細書で用いられる用語「抗体」は、ジスルフィド結合により相互接続された４つのポリペプチド鎖、２つの重鎖（Ｈ）および２つの軽鎖（Ｌ）を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）を指すことが意図される。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲまたはＶＨと省略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲまたはＶＬと省略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域にさらに細分することができる。それぞれのＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む。本発明の異なる実施形態においては、抗ＩＬ−４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であってもよく、または天然であるか、もしくは人工的に改変されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列を、２つ以上のＣＤＲの比較分析に基づいて定義することができる。
本明細書で用いられる用語「抗体」はまた、完全な抗体分子の抗原結合断片も含む。本明細書で用いられる、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、抗原と特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然の、酵素的に取得可能な、合成の、または遺伝子工学的に操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片を、例えば、タンパク質分解的消化または抗体可変ドメインおよび場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子工学技術のような任意の好適な標準的技術を用いて、完全な抗体分子から誘導することができる。そのようなＤＮＡは公知であり、および／または例えば、商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ−抗体ライブラリーなど）から容易に入手可能であるか、または合成するこ
とができる。ＤＮＡを配列決定し、化学的に、または分子生物学技術を用いることにより操作して、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常ドメインを好適な構成に配置するか、またはコドンを導入する、システイン残基を作出する、改変する、アミノ酸を付加するか、もしくは欠失させることなどができる。
抗原結合断片の非限定例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、または拘束されたＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４ペプチドの超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が挙げられる。他の操作された分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインも、本明細書で用いられる表現「抗原結合断片」に包含される。
抗体の抗原結合断片は、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成のものであってもよく、一般には１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するか、またはそれと読み枠が一致する少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＬドメインと会合したＶＨドメインを有する抗原結合断片においては、ＶＨおよびＶＬドメインは任意の好適な配置中に互いに相対的に位置してもよい。例えば、可変領域は、二量体であってもよく、ＶＨ−ＶＨ、ＶＨ−ＶＬまたはＶＬ−ＶＬ二量体を含有してもよい。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含有してもよい。
ある特定の実施形態においては、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有的に連結された少なくとも１つの可変ドメインを含有してもよい。本発明の抗体の抗原結合断片内に見出すことができる可変および定常ドメインの非限定的な例示的構成としては、（ｉ）ＶＨ−ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ−ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ−ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ−ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ−ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ−ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ２−ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ−ＣＬが挙げられる。上記に列挙された例示的構成のいずれかなどの、可変および定常ドメインの任意の構成において、可変および定常ドメインは、互いに直接連結されていてもよく、または完全もしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域によって連結されていてもよい。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子中の隣接する可変および／または定常ドメイン間の可撓性または半可撓性連結をもたらす少なくとも２個（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個以上）のアミノ酸からなっていてもよい。さらに、本発明の抗体の抗原結合断片は、互いに、および／または１つもしくはそれ以上のＶＨもしくはＶＬドメインとの非共有的会合（例えば、ジスルフィド結合による）にある上記に列挙された可変および定常ドメインの構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含んでもよい。
完全な抗体分子と同様、抗原結合断片は一特異的または多特異的（例えば、二特異的）であってもよい。抗体の多特異的抗原結合断片は、典型的には、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、ここで、それぞれの可変ドメインは別々の抗原に、または同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。任意の多特異的抗体形式を、当業界で利用可能な日常的な技術を用いて、本発明の抗体の抗原結合断片の文脈における使用のために適合させることができる。
抗体の定常領域は、抗体が補体を固定し、細胞依存的細胞傷害性を媒介する能力において重要である。かくして、抗体のアイソタイプを、それが細胞傷害性を媒介する抗体にとって望ましいかどうかに基づいて選択することができる。
本明細書で用いられる用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列から誘導される可変および定常領域を有する抗体を含むことが意図される。それにも拘らず、本発明のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲおよび特定のＣＤＲ３中に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで無作為もしくは部位特異的突然変異誘発によって、またはｉｎ ｖｉｖｏで体細胞突然変異によって導入された突然変異）を含んでもよい。しかしながら、本明細書で用いられる用語「ヒト抗体」は、マウスのような別の哺乳動物種の生殖系列から誘導されるＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植された抗体を含むことは意図されない。
本明細書で用いられる用語「組換えヒト抗体」は、宿主細胞中にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを用いて発現される抗体（以下でさらに説明される）、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離される抗体（以下でさらに説明される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離される抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７〜６２９５頁）、または他のＤＮＡ配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングを含む任意の他の手段によって製造、発現、作出もしくは単離される抗体のような、組換え手段によって製造、発現、作出または単離される全てのヒト抗体を含むことが意図される。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列から誘導される可変および定常領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態においては、そのような組換えヒト抗体はｉｎ ｖｉｔｒｏ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックである動物を用いる場合、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞突然変異）にかけられ、かくして、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列から誘導され、それと関連するが、ｉｎ ｖｉｖｏでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然には存在しなくてもよい配列である。
ヒト抗体は、ヒンジ異種性と関連する２つの形態で存在してもよい。１つの形態においては、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合により一緒に保持される、およそ１５０〜１６０ｋＤａの安定な４鎖構築物を含む。第２の形態においては、二量体は鎖間ジスルフィド結合を介して連結されず、共有的に共役した軽鎖と重鎖を含む約７５〜８０ｋＤａの分子が形成される（半抗体）。これらの形態は、親和性精製後であっても分離するのが極めて困難であった。
様々な無傷のＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現頻度は、限定されるものではないが、抗体のヒンジ領域アイソタイプと関連する構造的相違に起因する。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域中の単一アミノ酸置換は、典型的には、ヒトＩｇＧ１ヒンジを用いた場合に観察されるレベルにまで、第２の形態の出現を有意に減少させることができる（Ａｎｇａｌら（１９９３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３０：１０５）。本発明は、例えば、所望の抗体型の収率を改善するために、生産において望ましいものであり得るヒンジ、ＣＨ２またはＣＨ３領域中に１つまたはそれ以上の突然変異を有する抗体を包含する。
本明細書で用いられる場合、「単離された抗体」は、その天然の環境の少なくとも１つの構成要素から同定ならびに分離および／または回収された抗体を意味する。例えば、抗体が天然に存在するか、もしくは天然に生産される、生物の少なくとも１つの構成要素から、または組織もしくは細胞から分離または除去された抗体は、本発明の目的のための「
単離された抗体」である。単離された抗体はまた、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕの抗体も含む。単離された抗体は、少なくとも１つの精製または単離工程にかけられた抗体である。ある特定の実施形態によれば、単離された抗体は、他の細胞材料および／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。
用語「特異的に結合する」などは、抗体またはその抗原結合断片が、生理的条件下で比較的安定である抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを決定するための方法は、当業界で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などが挙げられる。例えば、本発明の文脈において用いられる場合、ＩＬ−４Ｒに「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定された場合、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満または約０．５ｎＭ未満のＫＤでＩＬ−４Ｒまたはその部分に結合する抗体を含む。しかしながら、ヒトＩＬ−４Ｒに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種に由来するＩＬ−４Ｒ分子のような、他の抗原に対する交叉反応性を有してもよい。
本発明の方法にとって有用な抗ＩＬ−４Ｒ抗体は、抗体が誘導される対応する生殖系列配列と比較した場合、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域中に１つまたはそれ以上のアミノ酸置換、挿入および／または欠失を含んでもよい。本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば、公共の抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することにより、そのような突然変異を容易に確認することができる。本発明は、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかから誘導される抗体、およびその抗原結合断片の使用を含む方法であって、１つまたはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の１つまたはそれ以上のアミノ酸が、抗体が誘導された生殖系列配列の対応する残基に、または別のヒト生殖系列配列の対応する残基に、または対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換に突然変異された、前記方法を含む（そのような配列の変化を、本明細書では集合的に「生殖系列突然変異」と呼ぶ）。当業者であれば、本明細書に開示される重鎖および軽鎖可変領域配列から出発して、１つまたは複数の個体の生殖系列突然変異またはその組合せを含むいくつかの抗体および抗原結合断片を容易に生産することができる。ある特定の実施形態においては、ＶＨおよび／またはＶＬドメイン内の全てのフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基を、抗体が誘導された元の生殖系列配列中に見出される残基に復帰変異させる。他の実施形態においては、ある特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の最初の８個のアミノ酸内もしくはＦＲ４の最後の８個のアミノ酸内に見出される突然変異した残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内に見出される突然変異した残基のみを元の生殖系列配列に復帰変異させる。他の実施形態においては、１つまたはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基を、異なる生殖系列配列（すなわち、抗体が元々誘導された生殖系列配列とは異なる生殖系列配列）の対応する残基に突然変異させる。さらに、本発明の抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の２つ以上の生殖系列突然変異の任意の組合せを含有してもよく、例えば、ある特定の個々の残基を特定の生殖系列配列の対応する残基に突然変異させるが、元の生殖系列配列とは異なるある特定の他の残基を維持するか、または異なる生殖系列配列の対応する残基に突然変異させる。一度得られたら、１つまたはそれ以上の生殖系列突然変異を含有する抗体および抗原結合断片を、改善された結合特異性、増大した結合親和性、改善または増強された拮抗または作動生物特性（場合によっては）、低下した免疫原性などの１つまたはそれ以上の所望の特性について容易に試験することができる。この一般的様式で得られた抗体および抗原結合断片の使用は、本発明に包含される。
本発明はまた、１つまたはそれ以上の保存的置換を有する本明細書に開示されるＨＣＶ
Ｒ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかの変異体を含む抗ＩＬ−４Ｒ抗体の使用を含む方法も含む。例えば、本発明は、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比較して、例えば、１０個以下、８個以下、６個以下、４個以下などの保存的アミノ酸置換を含むＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＩＬ−４Ｒ抗体の使用を含む。
本明細書で用いられる用語「表面プラズモン共鳴」とは、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）システム（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ
ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を用いる、バイオセンサマトリックス内のタンパク質濃度の変化の検出によりリアルタイムの相互作用の分析を可能にする光学的現象を指す。
本明細書で用いられる用語「ＫＤ」は、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指すと意図される。
用語「エピトープ」とは、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域中の特定の抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原が、１つより多いエピトープを有してもよい。かくして、異なる抗体は抗原上の異なる領域に結合し、異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは立体構造または直線状であってもよい。立体構造エピトープは、直線状ポリペプチド鎖の異なるセグメントに由来する空間的に並置されたアミノ酸により生産される。直線状エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基により生産されるものである。ある特定の環境においては、エピトープは、抗原上にサッカリドの部分、ホスホリル基、またはスルホニル基を含んでもよい。
ヒト抗体の製造
トランスジェニックマウス中でヒト抗体を生成させる方法は当業界で公知である。任意のそのような公知の方法を本発明の文脈において用いて、ヒトＩＬ−４Ｒに特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（商標）技術（例えば、米国特許第６，５９６，５４１号、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）またはモノクローナル抗体を作成するための任意の他の公知の方法を用いて、ヒト可変領域とマウス定常領域とを有するＩＬ−４Ｒに対する高親和性キメラ抗体を最初に単離する。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、マウスが抗原刺激に応答してヒト可変領域とマウス定常領域とを含む抗体を生産するように、内因性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結されたヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの作成を含む。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結する。次いで、そのＤＮＡを、完全ヒト抗体を発現することができる細胞中で発現させる。
一般に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスに、対象となる抗原をチャレンジし、リンパ系細胞（Ｂ細胞など）を、抗体を発現するマウスから回収する。リンパ系細胞を、ミエローマ細胞系と融合して、不死化ハイブリドーマ細胞系を製造することができ、そのようなハイブリドーマ細胞系をスクリーニングおよび選択して、対象となる抗原に特異的な抗体を生産するハイブリドーマ細胞系を同定する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結することができる。そのような抗体タンパク質を、ＣＨＯ細胞のような細胞中で生産させることができる。あるいは、抗原特異的キメラ抗体または軽鎖および重鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡを、抗原特異的リンパ球から直接単離することができる。
最初に、ヒト可変領域とマウス定常領域とを有する高親和性キメラ抗体を単離する。当業者には公知の標準的な手順を用いて、親和性、選択性、エピトープなどの望ましい特徴について抗体を特性評価し、選択する。マウス定常領域を、所望のヒト定常領域と置き換えて、本発明の完全ヒト抗体、例えば、野生型または改変型ＩｇＧまたはＩｇＧ４を作成する。選択される定常領域は特定の使用に従って変化してもよいが、高親和性抗原結合および標的特異性特性は可変領域中に存在する。
一般に、本発明の方法において用いることができる抗体は、固相上または液相中に固定された抗原への結合によって測定された場合、上記のように高親和性を有する。マウス定常領域を、所望のヒト定常領域と置き換えて、本発明の完全ヒト抗体を作成する。選択される定常領域は特定の使用に応じて変化してもよいが、高親和性抗原結合および標的特異性特性は可変領域中に存在する。
本発明の方法の文脈において用いることができるＩＬ−４Ｒに特異的に結合するヒト抗体または抗体の抗原結合断片の特定例としては、配列番号２、１８、２２、２６、４２、４６、５０、６６、７０、７４、９０、９４、９８、１１４、１１８、１２２、１３８、１４２、１４６、１６２、１６６、１７０、１８６、１９０、１９４、２１０、２１４、２１８、２３４、２３８、２４２、２５８および２６２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む任意の抗体または抗原結合断片が挙げられる。この抗体または抗原結合断片は、配列番号１０、２０、２４、３４、４４、４８、５８、６８、７２、８２、９２、９６、１０６、１１６、１２０、１３０、１４０、１４４、１５４、１６４、１６８、１７８、１８８、１９２、２０２、２１２、２１６、２２６、２３６、２４０、２５０、２６０および２６４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含んでもよい。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定するための方法および技術は当業界で周知であり、これを用いて、本明細書に開示される特定のＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定することができる。ＣＤＲの境界を同定するために用いることができる例示的な慣例としては、例えば、Ｋａｂａｔの定義、Ｃｈｏｔｈｉａの定義、およびＡｂＭの定義が挙げられる。一般的な用語において、Ｋａｂａｔの定義は配列可変性に基づくものであり、Ｃｈｏｔｈｉａの定義は構造ループ領域の位置に基づくものであり、ＡｂＭの定義はＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａのアプローチの折衷である。例えば、Ｋａｂａｔ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１）；Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７〜９４８頁（１９９７）；およびＭａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：９２６８〜９２７２頁（１９８９）を参照されたい。抗体内のＣＤＲ配列を同定するために公共のデータベースも利用可能である。
本発明のある特定の実施形態においては、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２／１０、１８／２０、２２／２４、２６／３４、４２／４４、４６／４８、５０／５８、６６／６８、７０／７２、７４／８２、９０／９２、９４／９６、９８／１０６、１１４／１１６、１１８／１２０、１２２／１３０、１３８／１４０、１４２／１４４、１４６／１５４、１６２／１６４、１６６／１６８、１７０／１７８、１８６／１８８、１９０／１９２、１９４／２０２、２１０／２１２、２１４／２１６、２１８／２２６、２３４／２３６、２３８／２４０、２４２／２５０、２５８／２６０および２６２／２６４からなる群から選択される重鎖と軽鎖の可変領域アミノ酸配列対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）に由来する６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。
本発明のある特定の実施形態においては、抗体またはその抗原結合断片は、４／６／８／１２／１４／１６；２８／３０／３２／３６／３８／４０；５２／５４／５６／６０／６２／６４；７６／７８／８０／８４／８６／８８；１００／１０２／１０４／１０８／１１０／１１２；１２４／１２６／１２８／１３２／１３４／１３６；１４８／１５０／１５２／１５６／１５８／１６０；１７２／１７４／１７６／１８０／１８２／１８４；１９６／１９８／２００／２０４／２０６／２０８；２２０／２２２／２２４／２２８／２３０／２３２；および２４４／２４６／２４８／２５２／２５４／２５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３）を含む。
本発明のある特定の実施形態においては、抗体またはその抗原結合断片は、２／１０、１８／２０、２２／２４、２６／３４、４２／４４、４６／４８、５０／５８、６６／６８、７０／７２、７４／８２、９０／９２、９４／９６、９８／１０６、１１４／１１６、１１８／１２０、１２２／１３０、１３８／１４０、１４２／１４４、１４６／１５４、１６２／１６４、１６６／１６８、１７０／１７８、１８６／１８８、１９０／１９２、１９４／２０２、２１０／２１２、２１４／２１６、２１８／２２６、２３４／２３６、２３８／２４０、２４２／２５０、２５８／２６０および２６２／２６４からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。
医薬組成物
本発明は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストが医薬組成物内に含まれる、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを患者に投与することを含む方法を含む。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および好適な移動、送達、忍容性などを提供する他の薬剤と共に製剤化される。複数の適切な製剤を、あらゆる薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見出すことができる。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有小胞（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）など）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油および油中水乳濁液、エマルジョンカルボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびカルボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、ＰＤＡ（１９９８）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８〜３１１頁も参照されたい。
本発明の方法による患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢およびサイズ、症状、状態、投与経路などに応じて変化してもよい。用量は、典型的には、体重または体表面積に従って算出される。状態の重症度に応じて、処置の頻度および持続期間を調整することができる。抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む医薬組成物を投与するための有効な用量およびスケジュールを、経験的に決定することができる；例えば、定期的評価によって患者の進行をモニタリングし、それに応じて用量を調整することができる。さらに、用量の種間スケーリングを、当業界で周知の方法を用いて実施することができる（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８：１３５１頁）。本発明の文脈において用いることができる抗ＩＬ４Ｒ抗体の特定の例示的用量、およびそれを含む投与レジメンは、本明細書の他の場所に開示される。
様々な送達系が公知であり、本発明の医薬組成物を投与するために用いることができ、例えば、リポソーム中への封入、マイクロ粒子、マイクロカプセル、変異ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシスが挙げられる（例えば、Ｗｕら、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９〜４４３２頁を参照され
たい）。投与方法としては、限定されるものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、および経口経路が挙げられる。前記組成物を、任意の都合の良い経路により、例えば、輸注またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚系列（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介する吸収により投与してもよく、他の生物活性剤と一緒に投与してもよい。
本発明の医薬組成物を、標準的な注射針および注射筒を用いて皮下的または静脈内的に送達することができる。さらに、皮下送達に関して、ペン型送達デバイスが、本発明の医薬組成物を送達するのに容易に適用可能である。そのようなペン型送達デバイスは、再使用可能であるか、または使い捨てであってもよい。再使用可能なペン型送達デバイスは一般に、医薬組成物を含有する交換式カートリッジを用いる。一度、カートリッジ内の全ての医薬組成物が投与され、カートリッジが空になったら、空のカートリッジを容易に廃棄し、医薬組成物を含有する新しいカートリッジと交換することができる。次いで、ペン型送達デバイスを再使用することができる。使い捨てのペン型送達デバイスにおいては、交換式カートリッジはない。むしろ、使い捨てのペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバ中に保持された医薬組成物を予め充填されるようになる。一度、リザーバの医薬組成物が空になったら、デバイス全体が廃棄される。
いくつかの再使用可能なペン型および自己注射器型送達デバイスが、本発明の医薬組成物の皮下送達において適用可能である。例としては、限定されるものではないが、ほんの数例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ、Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。本発明の医薬組成物の皮下送達において適用可能である使い捨てのペン型送達デバイスの例としては、限定されるものではないが、ほんの数例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自己注射器（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ ＩＬ）が挙げられる。
ある特定の状況においては、医薬組成物を制御放出系において送達することができる。一実施形態においては、ポンプを用いることができる（Ｌａｎｇｅｒ、上掲；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１頁を参照されたい）。別の実施形態においては、ポリマー材料を用いることができる；Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、１９７４、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。さらに別の実施形態においては、制御放出系を、組成物の標的の近くに配置し、かくして、全身用量のほんの一部を要するようにすることができる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
ｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上掲、ｖｏｌ．２、１１５〜１３８頁を参照されたい）。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７〜１５３３頁による概説で考察されている。
注射用調製物は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴などのための剤形を含んでもよい。これらの注射用調製物を、公知の方法により製造することができる。例えば、注射用調製物を、例えば、注射のために従来用いられる滅菌水性媒体または油性媒体中に、上記の抗体またはその塩を溶解、懸濁または乳化することにより製造することができる。注射のための水性媒体としては、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などの適切な可溶化剤と共に用いることができる、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤などを含有する等張溶液が存在する。油性媒体としては、例えば、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と共に用いることができる、ゴマ油、大豆油などが用いられる。かくして製造された注射液を、適切なアンプル中に充填することができる。
有利には、上記の経口または非経口使用のための医薬組成物を、活性成分の用量に適合するように合わせた単位用量中の剤形に製造する。単位用量中のそのような剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射液剤（アンプル剤）、坐剤などが挙げられる。
本発明の文脈において用いることができる抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む例示的医薬組成物は、例えば、米国特許出願公開第２０１２／００９７５６５号に開示されている。
用量
本発明の方法に従って対象に投与されるＩＬ−４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ−４Ｒ抗体）の量は、一般には、治療上有効量である。本明細書で用いられる語句「治療上有効量」とは、（ａ）１つもしくはそれ以上のＡＤ関連パラメータ（本明細書の他の場所で定義される）の改善；および／または（ｂ）アトピー性皮膚炎の１つもしくはそれ以上の症状もしくは徴候の検出可能な改善の１つまたはそれ以上をもたらすＩＬ−４Ｒアンタゴニストの量を意味する。「治療上有効量」はまた、対象におけるＡＤの進行を阻害する、防止する、低下させる、または遅延させるＩＬ−４Ｒアンタゴニストの量も含む。
抗ＩＬ−４Ｒ抗体の場合、治療上有効量は、約０．０５ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体であってもよい。ある特定の実施形態においては、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体を、対象に投与する。
個々の用量中に含まれるＩＬ−４Ｒアンタゴニストの量を、患者の体重１キログラムあたりの抗体のミリグラム数（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）を単位として表すことができる。例
えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを、患者の体重１ｋｇあたり約０．０００１〜約１０ｍｇの用量で患者に投与することができる。
組合せ療法
本発明の方法は、ある特定の実施形態によれば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストと共に１つまたはそれ以上のさらなる治療剤を対象に投与することを含む。本明細書で用いられる表現「と共に」とは、さらなる治療剤を、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の前に、後に、またはそれと同時に投与することを意味する。用語「と共に」はまた、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストと第２の治療剤の連続的または同時的投与も含む。
例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「前」に投与する場合、さらなる治療剤を、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約７２時間前、約６０時間前、約４８時間前、約３６時間前、約２４時間前、約１２時間前、約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、約１時間前、約３０分前、約１５分前または約１０分前に投与することができる。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「後」に投与する場合、さらなる治療剤を、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約１０分後、約１５分後、約３０分後、約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約６０時間後または約７２時間後に投与することができる。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物と「同時」の、またはそれと共の投与は、さらなる治療剤を、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の５分未満以内に（前、後、もしくは同時に）別々の剤形中で対象に投与するか、またはさらなる治療剤とＩＬ−４Ｒアンタゴニストの両方を含む単一混合用量製剤として対象に投与することを意味する。
さらなる治療剤は、例えば、別のＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト（例えば、米国特許第６，９２７，０４４号に記載のＩＬ−１アンタゴニストを含む）、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−６Ｒアンタゴニスト（例えば、米国特許第７，５８２，２９８号に記載の抗ＩＬ−６Ｒ抗体を含む）、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ＴＮＦアンタゴニスト、ＩＬ−８アンタゴニスト、ＩＬ−９アンタゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＩＬ−５アンタゴニスト、ＩｇＥアンタゴニスト、ＣＤ４８アンタゴニスト、ＩＬ−３１アンタゴニスト（例えば、米国特許第７，５３１，６３７号に記載のものを含む）、胸腺間質リンホポエチン（ＴＳＬＰ）アンタゴニスト（例えば、米国特許出願第２０１１／０２７４６８号に記載のものを含む）、インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮγ）抗生物質、局所コルチコステロイド、タクロリムス、ピメクロリムス、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、クロモリンナトリウム、プロテイナーゼ阻害剤、またはその組合せであってもよい。ある特定の実施形態においては、抗ＩＬ４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を、紫外線（ＵＶ）療法のような非薬物療法と一緒に対象に投与する。
本発明の方法は、ＡＤを処置するための付加的または相乗的活性のための第２の治療剤と共にＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与することを含む。一実施形態においては、本発明は、中等度から重度のＡＤを処置するための方法を含む。本発明のある特定の実施形態は、ＴＣＳと同時にＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与することによって中等度から重度のＡＤを処置するための方法を含む。ＴＣＳは、ＩＩＩ群ＴＣＳのような強力なＴＣＳであってもよい。ＩＩ群ＴＣＳの例としては、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾンおよび吉草酸ベタメタゾンが挙げられる。いくつかの実施形態においては、ＴＣＳは、ＩＩ群ＴＣＳのような中等度のＴＣＳまたはＩ群ＴＣＳのような弱いＴＣＳであってもよい。
投与レジメン
本発明は、治療応答が達成される限り、週に約４回、週に２回、週に１回、２週間毎に
１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、８週間毎に１回、１２週間毎に１回の投与頻度で、またはそれより低い頻度でＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を含む。抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含むある特定の実施形態においては、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの量での週に１回の投与を用いることができる。
本発明のある特定の実施形態によれば、複数の用量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを、規定の時間経過にわたって対象に投与することができる。本発明のこの態様による方法は、複数用量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを対象に逐次的に投与することを含む。本明細書で用いられる場合、「逐次的に投与すること」とは、それぞれの用量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを、異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日、週または月）により隔てられた異なる日に対象に投与することを意味する。本発明は、単回初回用量のＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、次いで、１つまたはそれ以上の第２の用量のＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、場合により次いで、１つまたはそれ以上の第３の用量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを患者に逐次的に投与することを含む方法を含む。
用語「初回用量」、「第２の用量」および「第３の用量」とは、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与の時間的順序を指す。かくして、「初回用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用量である（「ベースライン用量」とも呼ばれる）；「第２の用量」は初回用量の後に投与される用量である；「第３の用量」は第２の用量の後に投与される用量である。初回、第２の、および第３の用量は全て、同じ量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含有してもよいが、一般には、投与頻度に関して互いに異なっていてもよい。しかしながら、ある特定の実施形態においては、初回、第２の、および／または第３の用量に含有されるＩＬ−４Ｒアンタゴニストの量は、処置の経過中に互いに異なる（例えば、必要に応じて上方または下方に調整される）。ある特定の実施形態においては、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、または５）の用量を、「負荷用量」として処置レジメンの開始時に投与した後、その後の用量をより低い頻度ベースで投与する（例えば、「維持用量」）。例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを、約３００ｍｇまたは約６００ｍｇの負荷用量でＡＤを有する患者に投与した後、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇの１つまたはそれ以上の維持用量で投与することができる。一実施形態においては、初回用量および１つまたはそれ以上の第２の用量はそれぞれ、５０ｍｇ〜６００ｍｇのＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、例えば、１００ｍｇ〜４００ｍｇのＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、例えば、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇのＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態においては、初回用量および１つまたはそれ以上の第２の用量はそれぞれ、同じ量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含有する。他の実施形態においては、初回用量は、第１の量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量はそれぞれ第２の量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む。例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの第１の量は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの第２の量の１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍もしくは５倍またはそれより多いものであってもよい。
本発明の１つの例示的実施形態においては、それぞれの第２の、および／または第３の用量は、直前の用量の１〜１４週間（例えば、１、１ １／２、２、２ １／２、３、３
１／２、４、４ １／２、５、５ １／２、６、６ １／２、７、７ １／２、８、８
１／２、９、９ １／２、１０、１０ １／２、１１、１１ １／２、１２、１２ １／２、１３、１３ １／２、１４、１４ １／２、またはそれ以上）後に投与される。本明細書で用いられる語句「直前の用量」とは、複数の投与の順序において、介入する用量がない順序ですぐ次の用量の投与の前に患者に投与されるＩＬ−４Ｒアンタゴニストの用量を意味する。
本発明のこの態様による方法は、任意の数の第２および／または第３の用量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを患者に投与することを含んでもよい。例えば、ある特定の実施形態においては、単一の第２の用量のみを患者に投与する。他の実施形態においては、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上）の第２の用量を患者に投与する。同様に、ある特定の実施形態においては、単一の第３の用量のみを患者に投与する。他の実施形態においては、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上）の第３の用量を患者に投与する。
複数の第２の用量を含む実施形態においては、それぞれの第２の用量を、他の第２の用量と同じ頻度で投与することができる。例えば、それぞれの第２の用量を、直前の用量の１〜２週間後に患者に投与することができる。同様に、複数の第３の用量を含む実施形態においては、それぞれの第３の用量を、他の第３の用量と同じ頻度で投与することができる。例えば、それぞれの第３の用量を、直前の用量の２〜４週間後に患者に投与することができる。あるいは、第２および／または第３の用量を患者に投与する頻度は、処置レジメンの経過にわたって変化してもよい。投与の頻度を、臨床検査後に個々の患者の必要性に応じて医師によって処置の経過中に調整することもできる。
本発明は、ＡＤを処置するための、患者へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストと第２の治療剤の連続的投与を含む方法を含む。いくつかの実施形態においては、本発明の方法は、１つまたはそれ以上の用量のＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、次いで、１つまたはそれ以上の用量の第２の治療剤を投与することを含む。例えば、１つまたはそれ以上の用量の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−４Ｒアンタゴニストを、１つまたはそれ以上の用量の第２の治療剤（例えば、本明細書の他の場所に記載される、局所コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤または任意の他の治療剤）を、ＡＤの１つまたはそれ以上の症状を処置する、軽減する、減少させるか、または改善するために投与した後に投与することができる。いくつかの実施形態においては、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを、１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータの改善をもたらす１つまたはそれ以上の用量で投与した後、ＡＤの少なくとも１つの症状の再発を防止するための第２の治療剤を投与する。本発明の代替的な実施形態は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストと第２の治療剤の同時的投与に関する。例えば、１つまたはそれ以上の用量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与し、第２の治療剤を、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストと比較して類似するか、または異なる頻度で別々の用量で投与する。いくつかの実施形態においては、第２の治療剤を、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの前、後、またはそれと同時に投与する。
ワクチンアジュバントとしてのＩＬ−４Ｒアンタゴニスト
本発明はまた、ワクチン適用において有用である組成物および方法も含む。例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニスト（例えば、本明細書に開示される抗ＩＬ−４Ｒ抗体）を、ワクチンにより惹起される免疫応答（体液性および細胞性免疫応答を含む）を改善するか、または強化するためのワクチンと一緒に、すなわち、ワクチンアジュバントとして対象に投与することができる。ある特定の実施形態においては、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを、対象へのワクチン組成物の投与の直前に、それと同時に、および／またはその後に投与する。例えば、本発明は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に最初に投与した後、抗原を含むワクチン組成物（そのままで、またはＩＬ−４Ｒアンタゴニストと共に）を対象に投与し、場合により、ワクチン抗原の投与後の一定期間にわたってさらなる用量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを対象に投与することによって、対象において抗原に対する免疫応答を惹起または増強する方法を含む。
本発明のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを、例えば、生ワクチン、生／弱毒化ワクチン、殺傷したワクチン、サブユニットワクチン、ＤＮＡワクチン、およびがん免疫治療ワクチンなどの任意の型のワクチンと共にアジュバントとして投与することができる。本発明のＩ
Ｌ−４Ｒアンタゴニストと一緒に用いることができるワクチンとしては、細菌病原体、ウイルス、寄生虫、および他の感染因子に対するワクチンが挙げられる。本発明のワクチン組成物および方法を標的化することができる感染因子および疾患の非限定例としては、例えば、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＲＳＶ、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、連鎖球菌、結核、マラリア、天然痘、ジフテリア、百日咳、破傷風、ポリオ、麻疹、風疹、おたふく風邪、インフルエンザ、炭疽病、ＳＡＲＳ、エボラウイルス、ハンタウイルス、デングウイルスなどが挙げられる。
本発明はまた、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストと１つまたはそれ以上のワクチン抗原とを含む医薬組成物も含む。本発明のこの態様による医薬組成物は、ＭＰＬ、ＭＤＰ、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、リポペプチド、サポニン、ｄｓＲＮＡ、低分子免疫増強剤などの１つまたはそれ以上のさらなる免疫増強剤を含んでもよい。
ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの他に、ＩＬ−４／ＩＬ−１３シグナリング経路の他の阻害剤（例えば、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−１３抗体、二特異的抗ＩＬ−４／抗ＩＬ−１３抗体など）を、本明細書に開示されるワクチン方法および組成物の文脈で用いることができる。
以下の実施例は、本発明の方法および組成物を作製および使用する方法の完全な開示および説明を当業者に提供するために記載されるものであり、本発明者らがその発明と見なすものの範囲を限定することを意図するものではない。用いられる数（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力が為されたが、いくらかの実験誤差および偏差もあるべきである。別途指摘しない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧または大気圧近くである。
〔実施例１〕
ヒトＩＬ−４Ｒに対するヒト抗体の作成
ヒト抗ｈＩＬ−４Ｒ抗体を、米国特許第７，６０８，６９３号に記載のように作成した。表１は、選択された抗ＩＬ−４Ｒ抗体およびその対応する抗体名の、重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列対、ならびにＣＤＲアミノ酸配列に関する配列識別子を記載する。
以下の実施例で用いられる例示的ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、表１でＨ１Ｈ０９８−ｂと表示されたヒト抗ＩＬ−４Ｒ抗体である（本明細書では「ｍＡｂ１」とも呼ばれる）。
〔実施例２〕
健康な対象における静脈内および皮下投与された抗ＩＬ−４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の単回漸増用量臨床試験
Ａ．試験設計
この試験は、健康な対象における静脈内（ＩＶ）および皮下（ＳＣ）投与されたｍＡｂ１の、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、連続、単回漸増用量試験であった。この試験の主な目的は、健康な対象における静脈内および皮下投与されたｍＡｂ１の安全性および忍容性を評価することであった。
スクリーニングを、−２１日目から−３日目まで行った。１日目（ベースライン）に、対象を無作為化して、２時間にわたって注入されるＩＶまたはＳＣ試験薬物（ｍＡｂ１またはプラセボ）を受けさせた。対象は、安全性評価および血液採取のために４、８、１１、１５、２２、２９、４３、５７および８５日目（試験最終日）に臨床検査に戻った。
合計４８人の対象が試験に参加した。４つの連続漸増用量コホート（１．０、３．０、８．０および１２．０ｍｇ／ｋｇ）をＩＶ投与のために計画し、２つの連続漸増用量コホート（１５０および３００ｍｇ）をＳＣ投与のために計画した。それぞれの用量コホートは、８人の対象（コホート拡張がなかった場合）からなっていた：６人はｍＡｂ１を受けるように無作為化し、２人はプラセボを受けるように無作為化した。安全性を最適化するために、ＩＶコホート１（１．０ｍｇ／ｋｇ）中の最初の３人の対象に少なくとも２４時間空けて投与し、残りの５人の対象には５〜７日後に投与した。その後のＩＶコホートにおいて、８人の対象のうちの３人に１日目に投与し、残りの５人の対象には５〜７日後に投与した。ＳＣ用量コホート１（１５０ｍｇ）中の８人全ての対象に同じ日に投与し、その後のＳＣコホート（３００ｍｇ）中の８人全ての対象に同じ日に投与した。ＳＣコホートを、ＩＶコホートが完了した後に投与した。
試験のための組入れ基準は以下の通りであった：（１）１８〜６５歳の男性または女性；（２）５０ｋｇを超え、１２０ｋｇを超えない体重；（３）出産可能な女性については、スクリーニング来院（来院１）時に血清妊娠試験陰性および−１日目の尿妊娠試験陰性；（４）試験期間の任意の２４時間に２回を超える標準的なアルコール飲料の消費を控える意欲。標準的なアルコール飲料とは、１２オンスのビール、５オンスのワイン、１．５オンスの強い酒と同等であると考えられた；（５）それぞれの試験来院前の２４時間にアルコールの消費を控える意欲；（６）男性および出産可能な女性については、試験の全期間に十分な避妊を行い、妊娠しないようにする（またはそのパートナーが妊娠しないようにする）意欲。十分な避妊の手段としては、子宮内デバイス（ＩＵＤ）；卵管結紮術；精
管切除術；コンドームまたはペッサリーと、避妊用スポンジ、気泡またはゼリーが挙げられる；ならびに（７）全てのクリニック来院に戻り、全試験関連手順を完了する意欲、約束、および能力。
試験のための除外基準は以下の通りであった：（１）スクリーニング（来院１）前の４週間以内の新しい定期的運動の開始または以前の定期的運動に対する大きな変更。対象は、試験期間にわたって類似するレベルの運動を維持し、試験期間にわたって通常ではない激しい運動を控えることに意欲的でなければならない；（２）妊娠中または授乳中の女性；（３）心疾患、腎疾患、神経疾患、内分泌疾患、代謝疾患もしくはリンパ系疾患のような重大な合併症または重大な疾患の病歴、またはこの試験への対象の参加に有害に影響した任意の他の疾患もしくは状態；（４）スクリーニング来院中に観察された任意の臨床的に有意な異常；（５）スクリーニング（来院１）の６０日以内の任意の理由による入院；（６）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎もしくはＣ型肝炎の既知の病歴、および／またはスクリーニング来院時にＢ型肝炎表面抗原陽性、Ｃ型肝炎抗体陽性もしくはＨＩＶ血清陽性；（７）スクリーニング来院前の１年以内の薬物またはアルコール乱用の病歴または薬物スクリーニング陽性；（８）ドキシサイクリンまたは同様の化合物に対する過敏症の病歴；（９）スクリーニング来院前の被験薬物の３０日以内または少なくとも半減期の５倍以内（いずれか長い方）の別の被験薬物または療法を評価する任意の臨床研究試験への参加；（１０）任意の治療剤または被験生物剤への曝露；（１１）試験責任医師の意見において、対象を危険に晒す；試験への参加を妨げるか、または試験結果の解釈を妨げる任意の医学的または精神的状態；（１２）ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ結核（ＴＢ）試験陽性の対象；（１３）寄生虫感染の病歴または寄生虫流行地域への最近（以前の６カ月以内）の旅行；（１４）以前の５年以内のアルコールまたは物質の乱用の病歴；（１５）スクリーニング（来院１）時またはベースライン（来院２）時の尿中薬物スクリーニング結果陽性；ならびに／または（１６）スクリーニングの１２週間以内もしくは試験中の生／弱毒化ワクチン接種。
Ｂ．被験処置
ｍＡｂ１医薬品を、ＩＶまたはＳＣ投与のために２０ｍｌのガラスバイアル中に凍結乾燥粉末として供給した。ＩＶで送達する場合、ｍＡｂ１医薬品を、７．８ｍｌの注射用滅菌水を用いて単回使用バイアル中で再構成させ、５０ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ１を含有する溶液を得た。薬剤師または被指名人は必要な量の再構成されたｍＡｂ１（対象の用量および体重に依存する）またはプラセボを引き出し、ＩＶ送達のために０．９％生理食塩水を含む輸液バッグ中にそれを注入した。輸注を２時間にわたって与えた。
ＳＣで送達する場合、ｍＡｂ１医薬品を、２．３ｍｌの注射用滅菌水を用いて再構成させ、１５０ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ１を含有する溶液を得た。薬剤師または被指名人は、注射液を腹部に投与した；異なる吸収およびバイオアベイラビリティの可能性のため、四肢への投与は許容されなかった。同じ日に複数の注射液の投与が必要であった場合、それぞれの注射液を異なる注射部位で送達した。
試験したｍＡｂ１の用量レベルは、ＩＶ投与については１．０、３．０、８．０、および１２．０ｍｇ／ｋｇであり、ＳＣ投与については１５０および３００ｍｇであった。
プラセボ一致ｍＡｂ１を、ｍＡｂ１と同じ製剤中で製造したが、抗体は添加しなかった。
Ｃ．結果および結論
ｍＡｂ１は、好ましい安全性プロファイルで一般によく忍容された。全体的な有害事象（ＡＥ）プロファイルは、健康な集団に特徴的なものであった。ｍＡｂ１で処置された５
５％未満の対象（１９／３６）が、プラセボで処置された５９％未満の対象（７／１２）と比較して１つまたはそれ以上の処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した。最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、血中クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）の上昇、血圧上昇、鼻咽頭炎、および歯痛であった。多くの対象が、軽度または中等度の強度のＴＥＡＥを経験した；重篤であると考えられるＴＥＡＥが報告された対象は３人のみであった。１人だけの重篤なＴＥＡＥ（血中ＣＰＫ上昇）が処置と関連すると庁舎者によって考えられた。試験中に１つの重大な有害事象（ＳＡＥ）が報告されたが、これは試験責任医師によって試験薬物とは関連しないと考えられた。ＡＥのために試験を中止した対象はなく、死亡も報告されなかった。試験中に他の臨床的に意義のある臨床検査結果（血液化学検査、血液検査、または尿検査）は報告されなかった。いかなる検査パラメータにおいても平均／中央ベースラインの傾向は認められなかった。試験を通して、体温または脈拍におけるベースラインからの平均または中央変化における有意な傾向はなかった。身体診察結果、ＥＣＧまたはバイタルサインに関して臨床的に意義のある異常性は認められなかった。
この試験は、対象集団が高い割合の黒人／アフリカ系アメリカ人対象からなる点で有意であった（表２）。
対象は健康なボランティアであったが、グループとしてのアフリカ系アメリカ人はアトピー性疾患により罹りやすい可能性があり（Ｃａｇｇａｎａら、１９９９；Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｄ．１：２６７〜２７１頁）、従ってこの集団は探索的バイオマーカー分析に基づく機構の証明の評価にとって適切であると考えられる。
薬物動態（ＰＫ）分析に関しては、非線形動力学が観察された。除去の標的媒介性経路は、機能的ｍＡｂ１の濃度が約３０ｍｇ／Ｌより上である場合、８および１２ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量で飽和すると考えられた。９人の対象において抗薬物抗体の低力価が観察された。機能的ｍＡｂ１の濃度の突然の、および持続的な低下は観察されなかったが、これはＡＤＡがＰＫに対して大きな影響を有さなかったことを示している。
〔実施例３〕
健康な患者における抗ＩＬ−４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の皮下投与後の抗ＩＬ−４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の２つの異なる医薬品の臨床試験
Ａ．試験設計
この試験は、異なる細胞系および製造方法から作成された２つの異なる抗ＩＬ−４Ｒ ｍＡｂ（ｍＡｂ１）医薬品の皮下投与の安全性および薬物動態プロファイルを評価するための単施設、単回用量、二重盲検、無作為化、プラセボ対照のない試験であった。医薬品を１５０ｍｇ／ｍＬの２ｍＬ用量で提供し、３００ｍｇ（２ｍＬ）を、２つの平行群中の３０人の健康な成人（１群あたり１５人の対象）に皮下投与した。対象は、１９〜４５歳の年齢の２２人の男性（７３．３％）および８人の女性（２６．７％）の３０人であり、５４．８〜９４，３ｋｇの範囲の体重であった。
ｍＡｂ１の血清濃度を用いて、以下のＰＫパラメータを決定した：最大血清濃度（Ｃｍａｘ）、時間０から定量下限より上の最終濃度に対応するリアルタイム（ｔｌａｓｔ）までの［血清濃度対時間］曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）、および外挿された時間ゼロから無限までの血清濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）。また、最大濃度に達するまでの時間（ｔｍａｘ）および終末相半減期（ｔ１／２ｚ）も測定した。
Ｂ．評価および方法のための基準
投与後最大２カ月間の処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を含む有害事象、臨床検査評価（生化学検査、血液検査、尿検査）、バイタルサイン、自動読取り式心電図（ＥＣＧ）、抗ｍＡｂ１抗体（陰性または力価）、および局所忍容性評価（視覚的アナログスケール［ＶＡＳ；１００ｍｍの目盛が付いていない線］、紅斑［注射部位での直径ｍｍ］、および浮腫［注射部位での直径ｍｍ］を用いる注射部位疼痛を含む）を測定することにより、安全性を評価した。
注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）は、プロトコールに記載される特異的モニタリング、文書化、および管理を必要とする科学的および医学的関心があるＡＥ（重篤または非重篤）であった。以下のＡＥを、ＡＥＳＩと定義した：過敏症／アナフィラキシー：即時の処置を要するアナフィラキシー反応もしくは急性アレルギー反応、２４時間より長く続く重度の注射部位反応、重度の感染、任意の寄生虫感染、２ＵＬＮ以上のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加、ＱＴｃ≧５００ｍｓ、妊娠、または過剰投与。
血液学的および生化学的評価のために、投与前の−１日目および２日目（すなわち、投与後２４時間）および５７日目に、肝機能に限る生化学的評価については８、１５、２２、２９、３６、４３および５０日目に血液試料を採取した。
血清中の抗ｍＡｂ１抗体の決定のための血液試料を、１日目ならびに１５、２９および５７日目に採取した。
局所忍容性評価を投与前の１日目に、ならびに投与後２分、２時間、６時間および１２時間で、ならびにｍＡｂ１投与後２日目（すなわち、投与後２４時間）、３、４および８日目に実施した。
薬物動態学的および薬理遺伝学的サンプリングのために、投与前の１日目および投与後１２時間で、ならびにｍＡｂ１投与後２、３、４、８、１１、１５、２２、２９、３６、４３、５０、および５７日目に、血液試料を採取した。機能的ｍＡｂ１の血清濃度を、７８ｎｇ／ｍＬの定量下限（ＬＬＯＱ）を有する検証された酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて決定した。
任意選択の薬理遺伝学的分析のために、試料をベースライン時（投与前１日目）に採取した。
血清機能的ｍＡｂ１の薬物動態パラメータを、記述統計学（平均、幾何平均、中央値、標準偏差（ＳＤ）、変動係数［ＣＶ］、最小値、および最大値）を用いる処置群によりまとめた。対数変換したＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、およびＡＵＣについては、試験／参照処置比を、固定効果として性別および処置を用いる、ならびに共変量として体重を用いる線形固定効果モデルを用いて評価した。処置比に関する推定値および９０％信頼区間（ＣＩ）を、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣについて提供した。
安全性の評価は、個々の値および記述統計学の再検討に基づくものであった。全てのＡＥを、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）バージョン１５．０を用いて符号化し、処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の頻度を、器官別大分類（ｐｒｉｍａｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｏｒｇａｎ ｃｌａｓｓ）、基本語、および処置群によって分類および一覧化した（計数およびパーセント）。臨床検査データ、バイタルサイン、およびＥＣＧ値に関する臨床的に意義のある異常（ＰＣＳＡ；２００９年９月１４日付けのバージョン２．０による定義）ならびに臨床検査データに関する正常範囲外の値をフラグし、処置群によりまとめた。
抗ｍＡｂ１抗体の結果を、陰性として、または処置群、対象および来院による確認アッセイにおいて陽性である場合、力価値と共に列挙した。データを、処置群による陰性または陽性の抗薬物抗体（ＡＤＡ）応答を示す対象数（計数およびパーセント）としてまとめた。
疼痛ＶＡＳ、紅斑直径、および浮腫直径の記述統計学（平均、ＳＤ、最小値、中央値、および最大値）を、それぞれのスケジュール化された時点について処置群によって提供した。これらの測定値のそれぞれを、時間平均して（試験薬物投与から８日目の評価までが含まれる）、およびピーク値として（投与後評価を用いる）処置群によってさらにまとめた。
Ｃ．薬物動態の結果
推定値は、性別、体重、および処置に関する固定された項目を含む線形固定効果モデルに基づくものである。
Ｄ．安全性の結果
医薬品Ａ（試験医薬品）上にある１５人の対象のうちの１２人（８０．０％）と医薬品Ｂ（参照医薬品）上にある１５人の対象のうちの８人が、ＴＥＡＥを有していた。明らかな処置不均衡がいくつかの器官別大分類のみにおいて出現し、別の原因が同定されることが多かったため、ＩＭＰと関連しない事象に起因するものと考えられた。４つのＳＡＥが試験中に２人の対象において報告された。
医薬品１処置群の２３歳男性対象は、投与の４日後に始まった視力障害、発汗、発熱、および頭痛の症状を伴う「ＩＩ型単純ヘルペスウイルス感染」、次いで、腫れた舌（投与の６日後）ならびに咳、胸部鬱血、および両方のふくらはぎの筋肉痙攣（投与の７日後）を経験した。この事象の経過の間に、対象は数回救急処置室に行き、Ｓｏｌｕｍｅｄｒｏｌ（登録商標）（３回ＩＶ用量）、プレドニゾン（９日間）、Ｒｏｃｅｐｈｉｎ（登録商標）（１回ＩＶ用量）、Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ（登録商標）（５日間）を含む複数の処置を受けた。対象が投与の３カ月前にトングバーベルピアス（ｔｏｎｇｕｅ ｂａｒｂｅｌｌ
ｐｉｅｒｃｉｎｇ）を設置していたことは注目に値する。全ての症状は投与の１９日後に消散した。投与の１０日後に実施した初期単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ＩＩ ＩｇＧ力価は陰性であったが、投与の７週間後に再評価した時には陽性に転換していた。このＳＡＥは、試験責任医師および会社によりＩＭＰと関連すると判断された。投与の４週間を超えた後で、対象は、左側の「ベル麻痺」と診断され、試験責任医師によって、ＨＳＶ
ＩＩ感染の結果であると考えられた。この事象を、プレドニゾン（６日間）およびアシクロビル（１０日間）処置した。このＳＡＥは、ＨＳＶ ＩＩ感染の急性状態における複数かつ反復的なステロイド投与のため、試験責任医師によってＩＭＰと関連しないと見なされ、別の説明が考えられた。会社は、ＩＭＰとの因果関係を排除することはできないと考えた。両事象は試験の終わりには回復していた。この対象は、試験中のいかなる時点においてもＡＤＡを生じなかった。
医薬品Ａ処置群の２２歳男性対象は、「横紋筋融解症」（最大３９２ＵＬＮのクレアチンホスホキナーゼ）と一緒に「ＡＬＴ上昇」（最大１１．４ＵＬＮのＡＬＴ）を経験し、これらは両方とも投与の７週間後に日常的な臨床検査によって発見された。これらの事象に次いで、肉体的な課題（水泳、腕立て伏せ、懸垂、腹筋運動および他の持久型運動からなる；対象はライフガードである）および彼の三頭筋に対する損傷を経験した（ＮＳＡＥ）。対象は水分補給のために病院に収容された。肝機能試験の増加の肝臓側の原因は除外され、ＡＬＴの上昇（ならびに最大５０．５ＵＬＮへのアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］の上昇）は横紋筋融解症と関連すると判断された。クレアチニンおよ
び糸球体機能は、事象の経過中に正常範囲内にあった。両事象は３週間以内に消散した。これらの２つのＳＡＥは、試験責任医師によってＩＭＰと関連しないと見なされた。この対象はまた、２９日目（力価値＝１２０）に検出された陽性の力価で、および５８日目（力価値＝３０）にＥＯＳＶでＡＤＡを生じた。
ＡＬＴ増加とは別に、試験中に他のＡＥＳＩは観察されなかった。
４人の対象は、試験中に感染を経験した。上記の単純ヘルペス感染とは別に、軽度の上気道感染、咽頭炎、および副鼻腔炎の事例（それぞれ１事例）が、それぞれ、投与の５４、７および１日後に観察された。これらの３つの後者の事象は、Ｃ１Ｐ２で処置された対象において観察された。
注射部位反応の１５の事例が１２人の対象において生じた：紅斑（８人の患者に８事例、各群で４事例）、疼痛（３事例、Ｃ２Ｐ１で２人およびＣ１Ｐ２で１人）、結節（２事例、各群で１事例）、血腫（Ｃ１Ｐ２で１事例）、および掻痒感（Ｃ２Ｐ１で１事例）。全て軽度であり、注射の２４時間以内に消散した。
他のＴＥＡＥは、Ｃ２Ｐ１で処置した２人の対象における掻痒感（注射部位ではない）の２事例および頭痛の３事例（Ｃ２Ｐ１で処置した１人の対象およびＣ１Ｐ２で処置した２人の対象）を除いて、各処置群において１人を超える対象において観察されなかった。
既に記載された検査所見の異常とは別に、ＰＣＳＡの規定の閾値を超える他の検査値の増加があった。
抗ｍＡｂ１抗体は、試験を完了した２７人の対象のうちの６人（２２．２２％）において陽性であった（試験を完了しなかった対象はＡＤＡを検出されなかった）。陽性のＡＤＡ力価を有する６人の対象のうち、４人がＣ２Ｐ１で処置され、２人がＣ１Ｐ２で処置された。ＡＤＡの発生とＴＥＡＥとの間に関係は観察されなかった。
Ｅ．特異的局所忍容性評価
疼痛ＶＡＳについて、平均ピーク値は、Ｃ２Ｐ１およびＣ１Ｐ２処置群において、それぞれ４．４および４．２ｍｍ（１００ｍｍスケールで）であり、両群における中央値は２．０ｍｍであった。各群の１５人の対象のうちの５人は、「疼痛なし」（ピーク値０ｍｍ）であった。最も高い測定値は、Ｃ２Ｐ１およびＣ１Ｐ２処置群において、それぞれ１７および１８ｍｍであり、一般に投与の２分後に観察された（投与後２分〜１２時間の範囲）。
測定された紅斑直径の平均ピーク値は、Ｃ２Ｐ１およびＣ１Ｐ２処置群において、それぞれ１２．５および１０．９ｍｍであった。各群の１５人の対象のうちの９人は、任意の時点で紅斑を有さなかった。観察された最大値は、両群において４０ｍｍであり、最大値（３ｍｍ）が投与の４８時間後に観察された１人の対象を除いて、全て投与の２分後に観察された。
測定された浮腫直径の平均ピーク値は、Ｃ２Ｐ１およびＣ１Ｐ２処置群において、それぞれ１．１および０ｍｍであった。それぞれ、Ｃ２Ｐ１およびＣ１Ｐ２処置群の１５人の対象のうちの１３人および１５人の対象のうちの１５人が、任意の時点で浮腫を有さなかった。最大値は、Ｃ２Ｐ１処置群の２人の対象において１５および１ｍｍであり、投与の２時間後に観察された。
Ｆ．結論
健康な対象への３００ｍｇのｍＡｂ１の単回皮下投与後、血清機能的ｍＡｂ１曝露は、２つの試験医薬品において類似していた。９０％ＣＩを有する幾何平均処置比（ＤＰ１／ＤＰ２）は、Ｃｍａｘについては１．１０（０．８９〜１．３５）、ＡＵＣｌａｓｔについては０．９０（０．７１〜１．１６）、およびＡＵＣについては１．０５（０．８６〜１．２９）であった。
ｍＡｂ１は一般に良好に忍容された。ＤＰ１を投与された１人の対象は、「ＩＩ型単純ヘルペスウイルス感染」、次いで、「ベル麻痺」の重篤な有害事象を経験した。
臨床的に重要な局所忍容性の問題および処置群間の局所忍容性パラメータ（すなわち、疼痛、紅斑、および浮腫）における明らかな相違はなかった。
最も一般的なＴＥＡＥは、注射部位での紅斑（３０人の対象のうちの８人）であり、両処置群において同じ発生率で観察された（各群の１５人の対象のうちの４人［２６．７％］）。
結論として、健康な対象へのｍＡｂ１の単回３００ｍｇ ＳＣ投与の後、２つの異なる医薬品のＰＫプロファイル、安全性、および局部忍容性において同定された臨床的に重要な相違はなかった。
〔実施例４〕
健康な日本人成人男性対象における漸増単回皮下用量の抗ＩＬ−４Ｒ抗体の安全性、忍容性および薬物動態に関する臨床試験
Ａ．試験設計
この試験は、健康な日本人成人男性対象における漸増単回皮下用量の抗ＩＬ−４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。主な目的は、健康な日本人男性対象における漸増単回皮下用量後のｍＡｂ１の安全性および忍容性を評価することであった。第２の目的は、健康な日本人男性対象における漸増単回皮下用量のｍＡｂ１の薬物動態、免疫原性および探索的薬力学を評価することであった。
ｍＡｂ１を、細胞系２から誘導し、バイアル中に７５ｍｇ／ｍＬまたは１５０ｍｇ／ｍＬ濃度の液体製剤で供給した。ｍＡｂ１の７５、１５０、３００、および６００ｍｇの単回漸増用量を１日目に皮下投与した（７５ｍｇおよび１５０ｍｇについては１回注射；３００ｍｇについては２回注射；ならびに６００ｍｇについては４回注射）。観察期間は、それぞれの対象につき、およそ１１週間（投与前の２〜２１日間のスクリーニング期間、クリニックでの５日間［１回の処置日を含む−１日目〜４日目］、および投与後最大５７日間の外来フォローアップ来院を含む）であった。
Ｂ．評価のための基準
安全性：有害事象（ＡＥ）、身体診察、臨床検査評価（血液検査、生化学検査、尿検査）、バイタルサイン（臥位および立位血圧ならびに心拍数、体温）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、ならびに抗ｍＡｂ１抗体。
薬物動態：以下のｍＡｂ１血清機能的薬物動態パラメータを、ノンコンパートメント分析を用いて算出した−最大観測血清濃度（Ｃｍａｘ）、最大血清濃度到達時間（ｔｍａｘ）、用量正規化Ｃｍａｘ（Ｃｍａｘ／用量）、時間ゼロから定量下限より上の最終濃度に対応するリアルタイムｔｌａｓｔまでの血清濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）、用量正規化ＡＵＣｌａｓｔ（ＡＵＣｌａｓｔ／用量）、外挿された時間ゼロから無限までの血清濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）、安定状態での分布の見かけの容量（Ｖｓｓ／Ｆ）、見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、平均滞留時間（ＭＲＴ）、および終末相半
減期（ｔ１／２ｚ）。
薬力学（ＰＤ）：総ＩｇＥおよびＴＡＲＣに対するｍＡｂ１の薬力学的効果。
ＰＫ評価のための血液試料を、投与前（１日目）ならびにｍＡｂ１投与後１、２、４、８、１１、１５、１８、２２、２５、２９、３６、４３、５０、および５７日目（１５〜２５日目については±１日；２９〜５７日目については±２日）に採取した。ｍＡｂ１の血清濃度を、７８ｎｇ／ｍＬ（０．０７８ｍｇ／ｍＬ）の定量下限（ＬＬＯＱ）を有する検証されたＥＬＩＳＡを用いて決定した。ＰＤ評価のための血液試料を、投与前の−１日目および１日目、次いで、ｍＡｂ１投与後８、１５、２２、２９、４３および５７日目（１５〜２５日目については±１日；２９〜５７日目については±２日）に採取した。総ＩｇＥおよびＴＡＲＣに関する血清スクリーニングを、検証された方法を用いて決定した。
Ｃ．統計学的方法
安全性の評価は、個々の値および記述統計学の再検討に基づくものであった。全ての有害事象を、ＭｅｄＤＲＡバージョン１５．１を用いて符号化し、処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の頻度を、器官別大分類、基本語、および処置群によって分類および一覧化した（計数およびパーセンテージ）。臨床検査データ、バイタルサイン、およびＥＣＧデータに関する臨床的に意義のある異常ならびに臨床検査データに関する正常範囲外の値をフラグし、処置群によりまとめた。さらに、バイタルサイン、ＥＣＧ、および限定された検査パラメータについての生データおよびベースラインからの変化を、記述統計学においてまとめた。
血清機能的ｍＡｂ１の薬物動態パラメータを、記述統計学（平均、幾何平均、平均の標準誤差［ＳＥＭ］、中央値、標準偏差［ＳＤ］、および変動係数［ＣＶ］、最小値および最大値）を用いて各用量群についてまとめた。用量比例を、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、およびＡＵＣのパワーモデルを用いて評価した。ｔ１／２ｚに対する用量効果を、線形固定効果モデルを用いて評価した。ｔｍａｘ値の分布を、ヒストグラムプロットにより表した。ｍＡｂ１ ＰＤバイオマーカー（総ＩｇＥおよびＴＡＲＣ：ＣＣＬ１７）を、記述統計学を用いて各用量群についてまとめた。
Ｄ．安全性の結果
最大６００ｍｇの単回皮下用量のｍＡｂ１投与は、６５．１ｋｇの中央体重を有する健康な日本人成人男性対象において良好に忍容された。試験中に重篤なＴＥＡＥまたは早期中止は報告されなかった。投与後の５７日間の観察期間に、以下のような３２人の試験対象間で合計３つのＴＥＡＥが報告された：プラセボ群における８人の対象のうちの１人（インフルエンザ）、１５０ｍｇ群の６人の対象のうちの１人（インフルエンザ）および６００ｍｇ群の６人の対象のうちの１人（起立性低血圧）。
最大２．０ｍＬの容量ｘ４部位（６００ｍｇ）で注射部位に局部皮膚反応または不快感はなかった。
抗ｍＡｂ１抗体（ＡＤＡ）は、低力価レベルを有する３２人の対象のうちの５人（７５ｍｇの１人、１５０ｍｇ群の２人、３００ｍｇ群の１人、および６００ｍｇ群の１人）において陽性であった。ＡＤＡは、全ての対象においてベースライン時およびプラセボ群で検出不可能であった。ＡＤＡ陽性対象はいかなるＴＥＡＥも経験しなかった。
血液および生化学検査値における非常に少ないＰＣＳＡが、用量−発生関係なしにｍＡｂ１処置群において同定された。特に、肝酵素の変化は観察されなかった。バイタルサインまたはＥＣＧについては少しのＰＣＳＡがあったが、用量関係はなかった。対象はＱＴ
ｃＢの延長（＞４５０ｍｓ）を経験せず、６０ｍｓを超えるベースラインからの変化は試験中に観察されなかった。
Ｅ．薬物動態の結果
単回皮下用量後の平均（ＳＤ）血清機能的ｍＡｂ１濃度−時間プロファイルを、図１に示す。血清機能的ｍＡｂ１に関する薬物動態パラメータを、表５中にｍＡｂ１で処置した全対象についてまとめる。
ｍＡｂ１の中央ｔｍａｘは、全ての用量で７日であった。平均終末相半減期（ｔ１／２ｚ）は、用量依存的（ｐ＜０．０１）であり、７５ｍｇでの２．７７日から６００ｍｇでの８．７７日の範囲であった。７５ｍｇから６００ｍｇへの用量の８倍の増加は、幾何平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣの、それぞれ１３．１倍、３０．４倍および２４．２倍の増加をもたらした。
Ｆ．薬力学の結果
血清ＩｇＥおよびＴＡＲＣ値は処置群内で高度に変動性であった。血清ＩｇＥに関して（ベースラインからの変化率）、７５ｍｇおよび１５０ｍｇの皮下用量の単回投与時に経時的に薬物関連効果は観察されなかった。３００ｍｇおよび６００ｍｇでは、処置後に血清ＩｇＥを減少させる傾向があった。処置効果はＴＡＲＣに関して観察された。７５ｍｇ〜６００ｍｇの皮下用量の単回投与は、プラセボと比較した血清ＴＡＲＣレベルの減少と関連していた。より持続的な減少は用量の増加と関連していた。
Ｇ．結論
最大６００ｍｇの単回皮下用量のｍＡｂ１は、健康な日本人男性対象において良好に忍容された。試験中に重篤なＴＥＡＥまたは早期中止は報告されなかった。３２人の試験対象間で合計３つのＴＥＡＥが報告された。最大２．０ｍＬの容量ｘ４部位（６００ｍｇ）で注射部位の局部皮膚反応または不快感はなかった。全体として、報告されたＴＥＡＥおよび検査値、バイタルサインおよびＥＣＧ評価は、用量関連効果を示唆しなかった。
健康な日本人成人男性への単回用量後、ｍＡｂ１は７日の中央ｔｍａｘで吸収され、７５ｍｇでの２．７７日から６００ｍｇでの８．７７日の範囲の用量依存的平均終末相半減期（ｔ１／２ｚ）で除去された。平均血清機能的ｍＡｂ１曝露は用量比例様式よりも大きく増加し、７５ｍｇから６００ｍｇへの用量の８倍の増加は、幾何平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣの、それぞれ１３．１倍、３０．４倍および２４．２倍の増加をもたらした。
薬力学的効果が観察された。ＴＡＲＣの血清レベルは、ｍＡｂ１を用いる処置後に減少した。より持続的な減少は用量の増加と関連していた。低力価のＡＤＡが３２人の対象のうちの５人において検出された。ＡＤＡは全ての対象においてベースライン時およびプラセボ群で検出不可能であった。ＡＤＡ陽性対象はいかなるＴＥＡＥも経験しなかった。
〔実施例５〕
健康なボランティアに皮下投与されたｍＡｂ１の安全性および忍容性に対する注入速度の効果を評価するための臨床試験
Ａ．概要および試験設計
この試験は、ｍＡｂ１を投与するための大容量注入デバイスの開発を支援するために行われた。この試験は、２つの異なる皮下（ＳＣ）送達デバイスの対応する属性を近似する２つの異なる注入速度を比較評価するものであった：速い注入は自己注射器であり、遅い注入はマイクロインフューザである。試験の主な目的は、正常な健康なボランティアに２つの異なる速度でＳＣ投与された単回３００ｍｇ／２ｍＬ用量のｍＡｂ１の相対的安全性および忍容性を評価することであった。試験の第２の目的は、ＮＨＶの２つの別々のコホートにおいて２つの異なる速度でＳＣ投与された単回３００ｍｇ／２ｍＬ用量のｍＡｂ１の薬物動態（ＰＫ）パラメータを比較すること；およびＮＨＶにおいて２つの異なる速度でＳＣ投与された単回３００ｍｇ／２ｍＬ用量のｍＡｂ１の相対的免疫原性を評価することであった。
これは、２つの異なる注入速度でＳＣ投与されたｍＡｂ１の安全性、忍容性、ＰＫおよび免疫原性に関する非盲検、無作為化、平行群、単一用量試験であった。試験は、試験処置に対象を割当てる際の任意の潜在的な偏りを回避し、転帰に影響し得るベースライン変数に関して処置群間の系統的差異を最小化するために無作為化された。試験は非盲検であったので、注入方法および持続期間を有効に盲検化することはできなかった。３６人の対象（処置群あたり１８人の対象）を米国において動員し、１つの施設で無作為化した。この試験のサンプルサイズは経験的に選択された。主要評価項目に基づく正式なサンプルサイズまたは検出力の計算は用いられなかった。しかしながら、０．０５の有意性レベルで２側検定で疼痛ＶＡＳにおいて一般的な標準偏差が２０．８であると仮定して、１群あたり１８人の対象の登録は２群値の疼痛ＶＡＳにおける２０の差異を検出する８０％の検出力を提供すると見積もられた。
対象は−１４日目〜−２日目にスクリーニングを受けた。−１日目に、対象は注射手順に関して訓練し、慣れるためにクリニックに収容され、第１群（速い注入）または第２群（遅い注入）のいずれかに無作為化された：
・第１群（速い注射）：対象は３０秒にわたって投与される手動でのＳＣ注射により試
験薬物を受けた。
・第２群（遅い注射）：対象は１０分で２ｍＬを送達するようにプログラムされたシリンジポンプに接続されたＳＣ輸液セットにより試験薬物を受けた。
−１日目に、全ての対象は、ＳＣ輸液セットを皮膚に簡単に装着するモック注射を受けた。このプロセスは、２７Ｇの６ｍｍ針を挿入して約１０〜１５秒間留置した後、除去することを含んでいた。対象は、以下のようなモック注射手順のそれぞれ対応する工程に関連するその疼痛／不快感を評価した：
・針を挿入し、針を除去してすぐに（１０秒以内）、対象は手順のそれぞれ対応する工程に関連するその疼痛／不快感を評価した。
・包括評価（ＧＡ）：針を除去して１分後、対象は全手順の間に経験した疼痛／不快感を思い出し、評価することによってＧＡを提供するよう求められた。
・相対評価（ＣＡ）：針の除去のおよそ１分後（ＧＡの直後）、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）に加えて、対象は、その包括的な疼痛／不快感を、蜂刺されまたはインフルエンザの予防接種のような、よくある経験と関連させることによってＣＡを提供した。
１日目に、全ての対象は、２ｍＬ容量中の３００ｍｇのｍＡｂ１を受け、図２のダイアグラムに記載のＶＡＳ評価を完了した。
紅斑、浮腫、硬化、圧痛、および痒みのような注射部位反応（ＩＳＲ）の発生率、程度、および重症度に関する情報を、全ての対象（第１群および第２群）についてモニタリングした。紅斑、浮腫、および硬化の程度（最大直径ｍｍ）ならびに紅斑および浮腫の重症度を、注射の完了後１、２、４および８時間ならびに試験の終わりまでのフォローアップ来院時または評価された全てのパラメータに基づいて２回の連続する評価において注射部位が正常化されたと考えられるまで評価した。また、対象は、ＶＡＳを用いて存在するあらゆる掻痒感（痒み）および圧痛（触診時の疼痛）を評価するよう求められた。
対象は２日目にクリニックから退院した。対象は、４、８、１１、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７および６４日目（試験最終日）に外来フォローアップ来院のためにクリニックに戻った。８、１１および１５日目のクリニック来院は、＋／−１日の枠内で行われた。２２日目から６４日目までの来院は、＋／−２日の枠内で行われた。それぞれの対象に関する全観察期間は、１日目の投与後９週間であった。
Ｂ．分析変数および統計方法
以下の人口統計およびベースライン特性変数をまとめた：スクリーニング時の年齢（歳）、性別、民族、人種、ベースライン体重（ｋｇ）、身長（ｍ）、おおびＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）、疼痛／不快感ＶＡＳ。主要な変数は、安全性および忍容性に関する以下の測定値を含む：（ｉ）６４日目（試験最終日）までの処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率および重症度；６４日目までのＩＳＲの発生率、程度、重症度および持続期間；（ｉｉ）注射手順と関連する全体的な疼痛／不快感（ＧＡ）；（ｉｉｉ）針の挿入時、試験薬物を注射する間および針を除去する時の個々の疼痛／不快感の構成要素；ならびに（ｉｖ）経時的な残留疼痛／不快感：試験投与後５分、１０分、１５分、３０分、１、２、４および８時間、ならびにその後の試験来院時で存在する疼痛／不快感。
紅斑、浮腫、硬化、圧痛、および痒みのようなＩＳＲの発生率、程度、および重症度の情報を、全ての対象についてモニタリングした（第１群および第２群）。紅斑、浮腫および硬化の程度（最大直径ｍｍ）を評価した。さらに、紅斑および浮腫の重症度を、注射の完了後１、２、４、および８時間で、ならびに試験の終わりまでのフォローアップ来院時に、または評価した全てのパラメータに基づいて２回の連続する評価において注射部位が正常化したと考えられるまで、標準的な０〜４の皮膚忍容性スケール（Ｄｒａｉｚｅ）を
用いて定性的に評価した。
以下のスケールを用いて、紅斑および浮腫の重症度を等級付けた：
紅斑：
０＝紅斑なし
１＝非常にわずかな紅斑（かろうじて認知できる）
２＝明確に定義された紅斑
３＝中等度から重度の紅斑
４＝重度の紅斑（ビートのような発赤）からわずかな痂皮形成（深い傷害）
浮腫：
０＝浮腫なし
１＝非常にわずかな浮腫（かろうじて認知できる）
２＝わずかな浮腫（明確に定義された端部）
３＝中等度の浮腫（１ｍｍを超える隆起）
４＝重度の浮腫（１ｍｍを超え、曝露領域を超える隆起）。
ＶＡＳは、患者が試験薬物注射と関連するその疼痛／不快感を評価するために用いられる連続評価スケール（０〜１００ｍｍ）である。ＶＡＳを、左側の「疼痛／不快感なし」と右側の「考えられる最悪の疼痛／不快感」により固定した。同じスケールを用いて、注射部位の痒みおよび圧痛を定量し、ＩＳＲの一部として評価した。
ｍＡｂ１の安全性および忍容性を、身体診察、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、および臨床検査評価により評価した。対象は、インフォームドコンセントにサインした時から６４日目の試験来院の最終日までに経験した全ての有害事象（ＡＥ）をモニタリングし、報告するよう求められた。有害事象、重度の有害事象、および処置中に発生した有害事象は、本明細書の他の場所で定義されている。
ベースライン時に開始して試験毎に（１日目、投与前および投与後［注射の終わり、ならびに投与後１、２、４、８および１２時間］）ＰＫ分析のために血液試料を採取した。１日目（投与前）、ならびに２９日目および６４日目（試験最終日）に抗ｍＡｂ１抗体レベルの分析のために、血液試料を採取した。
連続的変数について、記述統計学は以下のものを含んでいた：計算に反映される患者数（ｎ）、平均、中央値、標準偏差、最小値、および最大値。分類または順序データについては、頻度およびパーセンテージをそれぞれのカテゴリーについて表示した。
Ｃ．結果
注射時の疼痛および残留疼痛：両注射様式−速いおよび遅い−は良好に忍容され、比較的低レベルの注射時の疼痛と関連していた。両様式について、疼痛は注射の開始後およそ１５〜３０秒でピークに達した。平均ピーク疼痛レベルは、０〜１００ｍｍのＶＡＳ上で１５ｍｍより下であった。包括評価（注射の１分後に思い出した全体的疼痛）、ならびに経時的な残留疼痛を含む、平均疼痛スコアは、速い注射と遅い注射の間で同等であった；観察された差異は臨床的に関連しなかった（すなわち、０〜１００のＶＡＳスケールでΔ＜１０）。遅い注射を受けたより多くの対象が、速い注射を受けた対象と比較して、皆無かそれに近い疼痛を報告した（ＶＡＳ＜５ｍｍ）。全体として、注射疼痛プロファイルは、遅い注射の方がわずかにより好ましいと考えられたが、２つの注射様式を明確に区別するものではなかった。
注射部位反応：ＩＳＲの全体の発生率は、２つの試験群間で類似していた（速い注射の８９％と、遅い注射の９４％）。しかしながら、客観的ＩＳＲ知見（紅斑および／または
硬化）の発生率は、特に、注射部位の紅斑に関して（それぞれ、６１％と１１％）、速い注射群（４４％）と比較して遅い注射群（８３％）においてより高かった。主観的ＩＳＲは、注射部位での圧痛および掻痒感を含み、その発生率は、特に注射部位の圧痛に関して（それぞれ、７２％と３９％）、遅い注射（５６％）と比較して速い注射（７２％）についていくらかより高かった。ＩＳＲの開始は、注射後１時間から数日であった。ＩＳＲ消散までの時間も、開始後１時間から数日で報告された。全体として、ＩＳＲプロファイルは、速い注射群の方がいくらかより好ましいと考えられたが、２つの注射様式間の明確な区別を提供するものではなかった。
有害事象：処置中に発生した有害事象の数および発生率は、速い注射群（１１人の対象中で報告された１９のＴＥＡＥ）と比較して、遅い注射群（１５人の対象中で報告された３５のＴＥＡＥ）においてより高かった。多くのＴＥＡＥは、臨床的関連性の試験責任医師による評価に基づいて有害事象として報告されたＩＳＲであった。中止をもたらしたＴＥＡＥはなかった。試験薬物または注射様式と関連しない１つの事例と関連する３つの重度のＴＥＡＥがあった。全体として、有害事象プロファイルは、多くは有害事象として報告されたＩＳＲのため、速い注射群の方がわずかにより好ましいと考えられた。
Ｄ．結論
試験は、プロトコールに記載された第１および第２の目的を達成した。ｍＡｂ１は、速いか、または遅い注射のいずれかにより投与された場合、安全であり、良好に忍容された。試験の結果は、２つの注射様式の間の明確な区別を提供しなかった。
〔実施例６〕
中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における皮下投与された抗ＩＬ−４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の連続漸増反復用量臨床試験
Ａ．試験設計
この試験は、中等度から重度の外因性アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する患者において皮下投与されたｍＡｂ１の第１ｂ相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、連続漸増、反復用量試験であった。３０人の患者を、試験において無作為化した（プラセボに６人、７５ｍｇ、１５０ｍｇおよび３００ｍｇ群にそれぞれ８人）。２８人の患者は全ての処置を受けた。処置期間は、持続期間で４週間であった；患者を、処置期間が終わった後８週間にわたってフォローした。患者を４：１の比に無作為化して、それぞれの３つの漸増用量コホート（７５、１５０または３００ｍｇのｍＡｂ１）においてｍＡｂ１またはプラセボを受けさせた。試験の第１の目的は、第２の目的としてのＰＫと共に、安全性および忍容性を評価することであった。探索目的は、効能およびバイオマーカー評価項目を含んでいた。探索的効能変数は、（ｉ）４週目まで、およびそれぞれの試験来院で０または１のＩＧＡスコアを達成した患者の割合；（ｉｉ）ベースラインからそれぞれの来院までのＢＳＡ、ＥＡＳＩおよび５−Ｄ掻痒感スケールの変化および変化率；ならびに（ｉｉｉ）ＮＲＳスケールのベースラインからの週毎の変化を含んでいた。
Ｂ．効能変数
効能変数ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５−Ｄ掻痒感スケール、および掻痒感ＮＲＳ評価は、本明細書に他の場所に記載されている（例えば、実施例７を参照されたい）。
ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩおよびＳＣＯＲＡＤスコアを、クリニック来院毎に評価した。患者は、以下の来院時には５−Ｄ掻痒感評価を受けた：スクリーニング、１日目／ベースライン（投与前）、ならびに１５、２９、４３、５７、７１および８５日目（試験最終日）または早期終結。患者は、最後の試験来院まで１日２回、その掻痒感ＮＲＳスコアを記録するためにＩＶＲＳを用いた。
効能変数に関するベースラインは、無作為化の日付またはそれより前の最後の非欠測値と定義される。彼／彼女の無作為化の日付またはそれより前に値を有さない患者については、１回目の用量注射の日付またはそれより前の最後の非欠測値をベースラインとして用いる。
Ｃ．統計学的方法
安全性および探索的効能変数の概要を、用量群および全体により作成した。安全性および忍容性の概要を、安全性分析セット（ＳＡＦ）に基づいて行った。安全性分析は、報告された有害事象（ＡＥ）、臨床検査評価、バイタルサイン、および１２誘導心電図に基づくものであった。
全ての分類変数を、名目上のｐ値および報告された信頼区間を用いるＦｉｓｈｅｒの直接確率検定を用いて分析した。
全ての連続変数を、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）により分析した。別途特定しない限り、連続尺度のベースラインからの変化の評価および信頼区間の構築は、主要因としての処置および共変量としてのベースライン値を含むＡＮＣＯＶＡモデルに基づくものであった。２つの処置群間のベースラインからの調整された平均変化の差異の点推定値および９５％ＣＩを提供した。この試験の小さいサンプルサイズのため、探索的効能変数の試験からのｐ値は、記述目的で提供された。欠測値を、最終観察繰越（ＬＯＣＦ）により帰属させた。
Ｄ．患者の素因
プラセボ群の患者は最も若く、全患者が非ヒスパニック系ではない処置群と比較して、プラセボ群の患者の３３％がヒスパニック系またはラテン系であった。表６は、患者集団の人口特性をまとめたものである。
表７は、患者集団のベースライン疾患特性をまとめたものである。
試験参加者の平均ベースラインＩＧＡ、ＥＡＳＩ、ＢＳＡ、および掻痒感ＮＲＳは、それぞれ、およそ３．８、２８．２、４８．５、および６．４であった。
Ｅ．結果
中等度から重度のＡＤを有する患者へのｍＡｂ１の皮下投与は、この試験において安全であり、良好に忍容された。単一の重篤な有害事象を、運動に関連するＣＰＫ増加と診断された１５０ｍｇ群の患者について記録した。死亡は報告されなかった。２５人の処置された患者または８３％が、少なくとも１つの処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した。処置群に由来する最も頻繁なＴＥＡＥは、感染および侵入（ｎ＝７［２９％］対プラセボの１［１７％］）であり、ｍＡｂ１を投与した患者においては頭痛であった（ｎ＝３［１３％］対プラセボの１［１７％］）。
試験から得られたベースラインおよび探索的効能の結果を、図３〜１４にまとめた。ｍＡｂ１の投与は、いずれのＡＤの探索的評価項目の統計的に有意な改善も誘導しなかった。これは、小さいサンプルサイズおよびプラセボ患者が活性処置群よりも重症度が低く、若かったという事実に起因する可能性がある。
〔実施例７〕
中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における皮下投与された抗ＩＬ−４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の臨床試験
Ａ．試験設計
この試験は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者における、本明細書では「ｍＡｂ１」と呼ばれる抗ＩＬ−４Ｒ ｍＡｂの皮下投与の安全性および薬物動態プロファイルを評価するための、１２週間の、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、連続漸増、反復用量試験であった。中等度から重度のＡＤを有する患者は、１２以上の湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）ならびに最小１０％の体表面積病変を有していた。処置期間は、持続期間で４週間であり、患者は処置期間が終わった後８週間フォローされる。患者を、ベースライン前の少なくとも１週間、局所薬剤（例えば、ピメクロリムス、タクロリムス、および局所コルチコステロイド）から離脱させた。経口コルチコステロイドおよび免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、ミコフェノール酸−モフェチル、ＩＦＮγ）も、ベースラインの前の４週間以上禁止した。
患者を３：１の比で無作為化して、２つの漸増用量コホート（１５０ｍｇまたは３００ｍｇ）のそれぞれにおいてｍＡｂ１またはプラセボを受けさせた。この試験は、スクリーニング期間（−１４日目から−３日目まで）、処置期間（１日目から２９日目まで）（局
所ステロイドは許可されなかった）、およびフォローアップ期間（２９日目から８５日目まで）（局所ステロイドが許可された）からなっていた。処置期間の間に、患者は、安全性、検査値評価のために少なくとも週に１回、および臨床効果評価のために１、４、８、１５、２２、２５および２９日目（４週目）にクリニックで診察された。患者は、１、８、１５および２２日目に試験薬剤の用量を受けた。患者を、試験薬剤の各用量の後２時間にわたって試験部位でモニタリングした。処置期間の試験来院の終わりは、２９日目（４週目）であった。フォローアップ期間の間に、患者は３６、４３、５０、５７、６４、７１および８５日目（試験来院最終日）にフォローアップ評価のためにクリニックで診察された。
Ｂ．効能変数
この試験で測定された探索的効能変数は、（１）４週目およびそれぞれの試験来院までに０または１の試験責任医師包括評価（ＩＧＡ）スコアを達成した患者の割合；（２）ベースラインから各来院までのアトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）、湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）、ＳＣＯＲＡＤ、および５−Ｄ掻痒感スケールの変化および変化率；（３）掻痒感数値評価スケール（ＮＲＳ）のベースラインからの週の変化；（４）４週目までの循環好酸球、ＴＡＲＣ、エオタキシン−３、および総ＩｇＥのベースラインからの変化；（５）１２週目までの循環好酸球、ＴＡＲＣ、エオタキシン−３、および総ＩｇＥのベースラインからの変化；ならびに（６）４週目までの応答と関連する好酸球、ＴＡＲＣ、エオタキシン−３、Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）結果、および総ＩｇＥのベースラインからの変化を含んでいた。
効能変数のベースラインは、無作為化の日付での、またはその前の最後の非欠測値と定義される。彼／彼女の無作為化の日付で、またはその前に値を有さない患者については、最初の用量注射の日付での、またはその前の最後の非欠測値を、ベースラインとして用いる。
試験責任医師包括評価（ＩＧＡ）：ＩＧＡは、０（消失）から５（非常に重篤）までの範囲の６点スケールでＡＤの重症度および処置に対する臨床応答を決定するための臨床試験において用いられる評価スケールである。ＩＧＡスコアを、クリニック来院毎に評価した。
アトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）：ＡＤにより影響されたＢＳＡを、身体のそれぞれの主要部分（頭部、胴体、上肢、および下肢）について評価し、それぞれの身体部分に由来するパーセンテージの合計として報告した。患者を、以下の来院時にＢＳＡについて評価した：スクリーニング、１日目／ベースライン（投与前）、ならびに１５、２９、３６、４３、５７、７１、および８５日目（試験最終日）または早期終結。
湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）：ＥＡＳＩは、ＡＤの重症度および程度を評価するための臨床実務および臨床試験において用いられる検証された尺度である（Ｈａｎｉｆｉｎら、２００１、Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍｅｔｏｌ．１０：１１〜１８頁）。ＥＡＳＩスコア計算は、個々の徴候の医師による評価［紅斑（Ｅ）、硬化／丘疹形成（Ｉ）、擦りむき（Ｘ）、および苔蘚化（Ｌ）］に基づき、ここで、それぞれの徴候は、０＝なし、１＝軽度、２＝中等度、または３＝重度とスコア化され、また、面積スコア［罹患した（ＢＳＡ）％に基づく］に基づき、ここで、０＝０％ＢＳＡ、１＝１〜９％ＢＳＡ、２＝１０〜２９％ＢＳＡ、３＝３０〜４９％ＢＳＡ、４＝５０〜６９％ＢＳＡ、５＝７０〜８９％ＢＳＡ、６＝９０〜１００％ＢＳＡである。
身体の主要部分のそれぞれ（頭部、上肢、胴体および下肢）について、ＥＡＳＩスコア＝（Ｅ＋Ｉ＋Ｘ＋Ｌ）ｘ面積スコアである。総ＥＡＳＩスコアは、重量１０％＝頭部、２
０％＝上肢、３０％＝胴体、４０％＝下肢を用いる部分ＥＡＳＩの加重合計である。可能なＥＡＳＩスコアの最小値は０であり、可能なＥＡＳＩスコアの最大値は７２であり、ここで、より高いスコアは、アトピー性皮膚炎の重症度が高いことを示す。ＥＡＳＩ５０の達成（ＥＡＳＩスコアの５０％以上の改善）は、評価項目として用いるための臨床的に意義のあるレベルの改善であると皮膚科学試験責任医師によって考えられる。
患者は、以下の来院時にＥＡＳＩスコア評価を受けた：スクリーニング、１日目／ベースライン（投与前）、ならびに１５、２９、３６、４３、５７、７１および８５日目（試験最終日）または早期終結。
ＳＣＯＲＡＤ：ＳＣＯＲＡＤは、ＡＤの程度および重症度の評価を標準化するために開発された臨床研究および臨床実務において用いられる検証されたツールである（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ １９９３、１８６：２３〜３１頁）。ＡＤの程度は、それぞれの規定の体面積のパーセンテージとして評価され、全面積の合計として報告され、最大スコアは１００％である（全体ＳＣＯＲＡＤ計算において「Ａ」と割当てられる）。ＡＤの６つの特異的症状（紅斑、浮腫／丘疹形成、擦りむき、苔蘚化、滲出／かさぶたおよび乾燥）の重症度を、以下のスケールを用いて評価する：なし（０）、軽度（１）、中等度（２）、または重度（３）（最大１８の合計点について、全体ＳＣＯＲＡＤ計算において「Ｂ」と割当てられる）。痒みおよび睡眠不足の主観的評価を、患者がそれぞれの症状について記録するか、または視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）上で比較し、ここで、０は痒み（または睡眠不足）なしであり、１０は想像できる最悪の痒み（または睡眠不足）であり、可能なスコアの最大値は２０である。このパラメータは、全体ＳＣＯＲＡＤ計算において「Ｃ」と割当てられる。ＳＣＯＲＡＤスコアは、Ａ／５＋７Ｂ／２＋Ｃと計算される。最大ＳＣＯＲＡＤスコアは、１０３である。
患者は、以下の来院時にＳＣＯＲＡＤ評価を受けた：スクリーニング、１日目／ベースライン（投与前）、ならびに１５、２９、３６、４３、５７、７１および８５日目（試験最終日）または早期終結。
５−Ｄ掻痒感スケール：５−Ｄ掻痒感スケールは、５次元のバックグラウンドの痒み：程度、持続期間、方向、身体障害、および分布を評価するための臨床試験において用いられる５つの質問のツールである（Ｅｌｍａｎら、２０１０、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１６２：５８７〜５９３頁）。患者は、先行する２週間にわたってその症状を「存在する」または１〜５のスケールで評価し、５が程度、持続期間、方向および身体障害における各質問について最も影響されている。単一項目ドメインスコア（持続期間、程度および方向）は、応答選択の下に示される値に等しい（１〜５の範囲）。
身体障害ドメインは、日常活動に対する痒みの影響を評価する４つの項目を含む：睡眠、娯楽／社会活動、家事／用事および仕事／学校。身体障害ドメインに関するスコアは、４項目のいずれかに関して最も高いスコアを取ることにより達成される。
分布ドメインについては、罹患した身体部分の数を集計（潜在的な合計０〜１６）し、その合計を５つのスコアリング瓶に選別する：０〜２の合計＝１のスコア、３〜５の合計＝２のスコア、６〜１０の合計＝３のスコア、１１〜１３の合計＝４のスコア、および１４〜１６の合計＝５のスコア。
５つのドメインのそれぞれのスコアを別々に達成した後、一緒に合計して、総５−Ｄスコアを得る。５−Ｄスコアは、潜在的には５（掻痒感なし）〜２５（最も重篤な掻痒感）の範囲であってよい。
患者は、以下の来院時に５−Ｄ掻痒感評価を受けた：スクリーニング、１日目／ベースライン（投与前）、ならびに１５、２９、３６、４３、５７、７１および８５日目（試験最終日）または早期終結。
掻痒感数値評価スケール（ＮＲＳ）：掻痒感ＮＲＳは、以前の１２時間におけるＡＤの結果としての患者の最悪の痒みを評価するために用いられた単一質問形式の評価ツールである。患者は、スクリーニング来院の夕方から１日２回、ＩＶＲＳに電話し、以下の質問「０〜１０のスケールで、０は「痒みなし」であり、１０は「想像できる最悪の痒み」である場合、あなたは以前の１２時間に経験した痒みの最悪の程度をどのように評価するか？」と尋ねられる。患者は、ＩＶＲＳを使用する際に、スクリーニング来院時のその掻痒感ＮＲＳスコアを記録するように指示され、それぞれの以降のクリニック来院時にコンプライアンスについて問い合わせる。患者は、最後の試験来院まで１日２回、評価スケールを完了させる。
ベースラインＮＲＳは、スクリーニング来院の直後とベースライン来院の直前の間の報告されたＮＲＳの平均と定義される。ベースライン後のＮＲＳについては、週平均のＮＲＳは、その週内の報告された毎日のＮＲＳの平均として計算される（日割平均）。
Ｃ．安全性評価
有害事象および重篤な有害事象をモニタリングすることにより、試験を通して安全性を評価した。
有害事象（ＡＥ）は、医薬品を投与された対象または臨床調査対象におけるあらゆる望ましくない医学的出来事である。ＡＥは、従って、医薬品の使用と時間的に関連のある、あらゆる好ましくない、意図しない徴候（例えば、検査所見異常）、症状、または疾患であってよく、医薬（被験）品との因果関係の有無は問わない。ＡＥはまた、試験薬物の使用と時間的に関連する元々存在する状態の任意の悪化（すなわち、頻度および／または強度の任意の臨床的に意義のある変化）；試験責任医師によって臨床的に意義があると考えられる検査所見異常；ならびに任意の望ましくない医学的出来事も含む。
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、任意の用量で死亡をもたらす；命を脅かす；入院患者の入院もしくは存在する入院の延長を必要とする；持続的もしくは有意な身体障害／無能をもたらす；先天異常／出生異常である；または重要な医学的事象である、あらゆる望ましくない医学的出来事である。
さらに、検査値安全性変数、バイタルサイン変数、１２誘導心電図（ＥＣＧ）変数、および身体診察変数を、試験を通して測定した。
臨床検査データは、血液検査、血液化学検査および尿検査からなる。血液検査のための血液試料を、試験来院毎に採取した；血清化学検査のための血液試料および尿検査のための尿試料を、スクリーニング時、１日目／ベースライン（投与前）、８日目、１５日目、２９日目、３６日目、５７日目、８５日目（試験最終日）または対象が試験を中止した場合、早期終結時に全体的な患者の健康を測定するために採取した。
バイタルサインパラメータとしては、呼吸数（ｂｐｍ）、脈拍数（ｂｐｍ）、収縮期および拡張期血圧（ｍｍＨｇ）ならびに体温（℃）が挙げられる。バイタルサインを、スクリーニング時および１日目／ベースライン（投与前、投与日）、ならびに４、８、１５、２２、２５、２９、３６および８５日目（試験最終日）または早期終結時に収集した。バイタルサインを、１、８、１５、および２２日目の試験薬物投与後、注射後１および２時間で取った。
１２誘導ＥＣＧパラメータとしては、心室ＨＲ、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、補正されたＱＴ間隔（ＱＴｃＦ＝ＱＴ／［ＲＲ０．３３］およびＱＴｃＢ＝ＱＴ／［ＲＲ０．５］）ＥＣＧ状態：正常、臨床的に意義のない異常または臨床的に意義のある異常が挙げられる。標準的な１２誘導ＥＣＧを、スクリーニング時、２９日目、および８５日目（試験最終日）または早期終結時に実施した。
徹底的、完全な身体診察を、スクリーニング時、２９日目、および８５日目（試験最終日）または早期終結時に実施した。
Ｄ．データ分析
１．探索的効能変数の分析
全分類変数を、名目上のｐ値および報告された信頼区間を用いるＦｉｓｈｅｒの直接確率検定を用いて分析した。全連続変数を、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）により分析した。別途特定しない限り、連続尺度のベースラインからの変化の評価および信頼区間の構築は、主要因としての処置および共変量としてのベースライン値を含むＡＮＣＯＶＡモデルに基づくものであった。２つの処置群間のベースラインからの調整された平均変化の差異の点推定値および９５％ＣＩを提供した。欠測値を、最終観察繰越（ＬＯＣＦ）法により帰属させた。モデル仮定が保証されなかった事象においては、共変量の順位に基づく分析を用いた。相関分析を、Ｓｐｅａｒｍａｎの相関係数を用いて実施した。
２．安全性データの分析
安全性分析は、報告されたＡＥ、臨床検査評価、バイタルサイン、および１２誘導ＥＣＧに基づく。検査値変数、バイタルサインおよびＥＣＧにおける潜在的に臨床的に意義のある値（ＰＣＳＶ）の閾値は、ＳＡＰで定義される。任意の事象または異常を検出するための時間間隔は、試験医薬の注入と試験の終わりの間である。この間隔の外側で収集されたデータは、記述統計学の計算ならびに検査値の評価、バイタルサインおよびＥＣＧに関する異常の同定から除外される。
Ｅ．結果
上記のように、患者を、４週間にわたって週に１回、１５０ｍｇもしくは３００ｍｇの皮下ｍＡｂ１、またはプラセボで処置した。３００ｍｇ処置群における診断時のより高い年齢を除いて、人口特性および臨床特性は、一般に処置間で類似していた（表８）。試験集団は主に男性（６２．２％）、白人（９４．６％）であり、平均年齢は４３．６（１５．４）歳である。３７人の患者のうち、３１人（８３．８％）が処置を完了し、２５人（６７．６％）が全試験を完了した。離脱の最多の理由は、効能の欠如であった（４人のプラセボ患者および各処置群の１人）。投与されたｍＡｂ１に関する有害事象に起因する離脱はなかった。
試験から得られたベースラインおよび探索的効能の結果を、表９〜１４にまとめる。
Ｆ．結論
中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者への抗ＩＬ−４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の皮下投与は、１５０または３００ｍｇの４週間用量後に一般に安全であり、良好に忍容され、有害事象（ＡＥ）率はプラセボと類似し、用量限定毒性または重篤なＡＥはなかった。ｍＡｂ１に関する最も一般的なＡＥは、鼻咽頭炎および頭痛であった。ｍＡｂ１は掻痒感を迅速に（８日目までに）減少させ、用量依存的様式で皮膚疾患を改善させた。１５０および３００ｍｇでのｍＡｂ１の投与は、ベースラインと比較して、平均ならびに絶対変化および変化率の両方において、早ければ８日目から８５日目までにＩＧＡ、ＥＡＳＩ、ＢＳＡ、ＳＣＯＲＡＤおよびＮＲＳ掻痒感の有意な改善をもたらした（表９〜１４を参照されたい）。２９日目の３００ｍｇ群において、ＥＡＳＩ５０応答を達成した患者の割合は、７１．４％であったのに対して、プラセボについては１８．８％（ｐ＝０．００２５）であり、ＮＲＳ掻痒感スコアは４５．４％減少したのに対して、プラセボについては１８．６％であった（ｐ＝０．００１６）。その効果は、ＥＡＳＩ５０については８５日目まで、ＮＲＳ掻痒感については７５日目まで持続した。３００ｍｇ処置群については
、プラセボからの差異は、処置期間の終了後、追加の６週間にわたって有意であった。ｍＡｂは、２９日目での他の臨床転帰、ＩＧＡ（ｐ＝０．０００２）、ＥＡＳＩ（ｐ＜０．０００１）、ＢＳＡ（ｐ＝０．００３７）および５Ｄ掻痒感（ｐ＜０．０００１）の平均変化率を有意に改善させた。これらの改善は一般に、８日目までに観察され、処置の終了後も持続した。処置の終了後にリバウンド現象は観察されなかった。
従って、本実施例に示された結果は、ｍＡｂ１がアトピー性皮膚炎の処置にとって安全であり、有効であることを示している。
〔実施例８〕
抗ＩＬ−４Ｒ抗体を用いる中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者の処置：プールされた第１ｂ相試験の分析
中等度から重度のＡＤを有する患者においてＡＤ効能パラメータを測定し、２つの別々の臨床試験からの分析のためにプールした。「試験Ａ」は、アトピー性皮膚炎を有する患者における投与された抗ＩＬ−４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の安全性および忍容性を評価するための１２週間の二重盲検、無作為化、プラセボ対照、連続漸増用量試験であった。処置期間は４週間であり、患者は処置期間の終了後に８週間フォローされた。患者を４：１の比で無作為化して、３つの漸増用量コホート（７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇ）のそれぞれにおいてｍＡｂ１またはプラセボを受けさせた。この試験は、スクリーニング期間（−１４日目〜−３日目）、処置期間（１日目から２９日目まで）、およびフォローアップ期間（２９日目から８５日目まで）からなっていた。処置期間の間に、患者を、１、４、８、１５、２２、２５および２９日目（４週目）に安全性、検査値および臨床効果の評価のために週に１回、クリニックで診察した。患者は、１、８、１５および２２日目にｍＡｂ１またはプラセボの用量を受けた。処置期間の終了日は、２９日目（４週目）であった。患者を、１日目の注射（ｍＡｂ１またはプラセボ）後６時間、ならびに８、１５および２２日目の注射後３時間にわたって試験部位でモニタリングした。フォローアップ期間の間に、患者を、３６、４３、５０、５７、６４、７１および８５日目（試験来院の終わり）でフォローアップ評価のためにクリニックで診察した。
「試験Ｂ」は、中等度から重度のＡＤを有する患者における、１２週間の、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、連続漸増、反復用量試験であった。ＡＤ対象に、試験の１、８、１５および２２日目（４つの週用量）に、１５０ｍｇもしくは３００ｍｇのｍＡｂ１、またはプラセボを投与した（本明細書の実施例３を参照されたい）。両試験の全ての投与は、皮下であった。
組入れ基準は、（１）１８歳以上の男性または女性であること；（２）３年にわたる慢性アトピー性皮膚炎を有すること；（３）１２以上のＥＡＳＩを有すること；（４）３以上のＩＧＡ；（５）１５％以上のＡＤ病変のＢＳＡ（米国内）または１０％以上のＡＤ病変のＢＳＡ（米国外）；（６）局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）またはカルシニューリン阻害剤の安定なレジメンに対する不十分な応答の病歴であった。
除外基準は、（１）３．５ｘ１０３／μｌ未満のＷＢＣ；（２）１２５ｘ１０３／μｌの血小板；（３）１．７５ｘ１０３／μｌ未満の好中球；（４）ＵＬＮの１．５倍を超えるＡＳＴ／ＡＬＴ；（５）Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎陽性；および（６）ベースラインの１週間以内のＴＣＳまたはカルシニューリン阻害剤を用いる処置。
試験の主要評価項目は、ベースラインから１２週目までの処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生をモニタリングすることであった。効能変数のための探索的評価項目は、（ｉ）４週目までの０または１のＩＧＡの達成率（％）；（ｉｉ）ベースラインからのＢＳＡおよびＥＡＳＩの改善率（％）；ならびに（ｉｉｉ）ＮＲＳスケールのベースライ
ンからの変化であった。
効能変数ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５−Ｄ掻痒感スケール、および掻痒感ＮＲＳ評価は、本明細書の他の場所に記載されている（例えば、実施例４を参照されたい）。
ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩおよびＳＣＯＲＡＤスコアを、クリニック来院毎に評価した。患者は、以下の来院時に５−Ｄ掻痒感評価を受けた：スクリーニング、１日目／ベースライン（投与前）、ならびに１５、２９、３６、４３、５７、７１および８５日目（試験最終日）または早期終結。患者は、ＩＶＲＳを用いて、その掻痒感ＮＲＳスコアを最後の試験来院まで１日２回記録した。
効能変数に関するベースラインは、無作為化の日付での、またはそれより前の最後の非欠測値と定義される。彼／彼女の無作為化の日付またはそれより前に値を有さない患者については、１回目の用量注射の日付またはそれより前の最後の非欠測値をベースラインとして用いる。
患者集団のベースライン人口を、以下の表１５に提供する。
平均ベースライン疾患特性を、表１６に与える。
プールされた試験から得られた探索的効能結果を、表１７および図１５〜２２にまとめ
る。
ｍＡｂ１は、中等度から重度のＡＤを有する成人において良好に忍容され、有効であった。ｍＡｂ１の投与によりＡＤ疾患活動性および重症度を有意に改善した。４週間で、１５０ｍｇおよび３００ｍｇのｍＡｂ１は、ＢＳＡ％（ｐ＜０．０５）（図１５）、ＩＧＡ（ｐ＜０．００１）（図１６）、ＥＡＳＩ（ｐ＜０．００１）（図１７）、および掻痒感ＮＲＳ（ｐ＜０．０１、３００ｍｇ）（図１８）のベースラインからの変化について、プラセボに対して有意な改善を達成した。多くの患者は、１５０ｍｇ（５４．５％）および３００ｍｇ（７１．４％）のｍＡｂ１対プラセボ（１８．８％；両方についてｐ＜０．０５）を用いた場合、ＥＡＳＩスコアが５０％以上低下した（図１９および２０）。多くの
患者は、４週目で、プラセボと比較してｍＡｂ１を用いた場合にＥＡＳＩ−２５、ＥＡＳＩ−５０およびＥＡＳＩ−７５を達成した（図２１）。
３００ｍｇのｍＡｂ１について、ＢＳＡ％（ｐ＜０．０２）、ＩＧＡ（ｐ＜０．０５）およびＥＡＳＩ（ｐ＜０．０００１）の有意な改善が２週間以内に認められた。ＢＳＡ、ＩＧＡおよびＥＡＳＩの改善（ｐ＜０．０５対プラセボ）は、８週間維持された。４週目でＩＧＡ０または１を有する患者の割合は、プラセボより高かったが、統計的に有意ではなかった（図２２）。
ｍＡｂ１投与に関する最も一般的な処置中に発生した有害事象（ＡＥ）は、鼻咽頭炎（１９．６％対プラセボの１２．５％）および頭痛（１１．８％対プラセボの６．３％）であった。
〔実施例９〕
中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者における皮下投与された抗ＩＬ−４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の平行群、用量範囲臨床試験
Ａ．試験設計
この試験は、中等度から重度のＡＤを有する成人におけるｍＡｂ１の週用量の用量応答プロファイルを評価するための、３２週間の無作為化、二重盲検、プラセボ対照、平行群試験であった。試験の主な目的は、中等度から重度のＡＤを有する成人患者における、プラセボと比較した複数のｍＡｂ１用量レジメンの効能を評価することであった。第２の目的は、（１）中等度から重度のＡＤを有する成人患者における、プラセボと比較した複数のｍＡｂ１用量レジメンの安全性を評価すること；（２）中等度から重度のＡＤを有する成人患者における、複数のｍＡｂ１用量レジメンの薬物動態（ＰＫ）を評価すること；および（３）中等度から重度のＡＤを有する成人患者における、プラセボと比較した複数のｍＡｂ１用量レジメンにわたる潜在的な免疫応答を評価することであった。
標的集団は、局所医薬を用いて十分に制御することができなかったか、またはさもなければ局所的処置が勧められない（例えば、副作用または安全性のリスク）、中等度から重度のＡＤを有する成人を含んでいた。およそ２４０〜２８８人の患者を登録した。適格患者を１：１：１：１：１：１の比で無作為化して、６つの週処置レジメン（５つの活性薬剤、１つのプラセボ）のうちの１つを受けさせた。無作為化は、疾患の重症度（中等度対重度のＡＤ）および地域（日本対その他の世界）により層別化した。行われた投薬スケジールを、表２６に与える。
全ての患者は、１日目に２回の注射（負荷用量）を受けた後、毎週の注射を受けた。２週間毎（ｑ２ｗ）および４週間毎（ｑ４ｗ）の用量レジメンについて、次の用量の試験薬物を、それぞれ２週目および４週目に投与した。ｑ２ｗおよびｑ４ｗ用量レジメンに割当てられた患者は、ｍＡｂ１が投与されなかった場合、毎週、容量を一致させたプラセボを受けた。インフォームドコンセントを提供した後、患者をスクリーニング来院時に試験適格性について評価した。適格性基準を満たした患者は、１日目／ベースライン評価、無作為化を受けた後、１日目から１５週目まで試験薬物の毎週の注射を受けた。この時間に、患者は毎週のクリニック来院に戻り、数週間は電話での接触のみを要した。患者（および／または医療提供者）は、２、３、４、５、および６回目の来院時に試験薬物を注射する訓練を受け、電話での接触のみを要するより後の試験来院時には試験薬物を自己注射した。患者を、最初の５回の毎週の注射のそれぞれの後、最小で１時間にわたって試験部位で密接にモニタリングした。安全性、検査値、および臨床効果の評価を、特定のクリニック来院時に実施した。処置期間来院の終わりは、主要評価項目を評価した場合、１６週目であり、試験薬物の最後の投与の１週間後であった。フォローアップ来院は１８週目から３２週目まで、２週間毎に行った。試験来院の終わりは３２週目であった。必要に応じて、試験責任医師の裁量で、ＡＤのための救命処置（医薬および／または光線療法）を試験患者に提供した。救命処置を必要とした患者は、試験薬物をすぐに中止したが、試験評価のスケジュールに従うことを継続するよう求められた。任意の救命処置を投与する直前に、効能測定値を取得した（試験責任医師包括評価［ＩＧＡ］、湿疹面積および重症度指数［ＥＡＳＩ］など）。ＤＮＡ分析のための１つの試料およびＲＮＡ分析のための複数の試料を、任意選択のゲノムサブ試験に参加することに同意する患者から採取した。
試験処置：ｍＡｂ１皮下投与：１日目から１５週目まで、毎週（ｑｗ）３００ｍｇ、３００ｍｇ ｑ２ｗ、３００ｍｇ ｑ４ｗ、２００ｍｇ ｑ２ｗ、または１００ｍｇ ｑ４ｗ、または１日目から１５週目まで、週に１回のプラセボの皮下投与。基本的な商標の局所軟化剤を、−７日目から８日目まで１日２回適用した。
試験の評価項目：試験の主要評価項目は、ベースラインから１６週目までのＥＡＳＩスコアの変化率であった。副次的評価項目は、（１）１６週目にＩＧＡ０（消失）または１（ほぼ消失）を達成する患者の割合；（２）１６週目に２以上のＩＧＡスコアの低下を達成する患者の割合；（３）ベースラインから１６週目までのＥＡＳＩスコアの絶対変化；
（４）１６週目にＥＡＳＩ−５０、ＥＡＳＩ−７５およびＥＡＳＩ−９０（ＥＡＳＩスコアのベースラインからの５０、７５および９０％の低下）を達成する患者の割合；（６）１６週目にＳＣＯＲＡＤ−５０、ＳＣＯＲＡＤ−７５およびＳＣＯＲＡＤ−９０（ＳＣＯＲＡＤスコアのベースラインからの５０、７５および９０％の低下）を達成する患者の割合；（７）掻痒感スコア（ＮＲＳおよび４点分類スケール）のベースラインからの絶対変化および変化率；（８）ＰＯＥＭスコアのベースラインからの絶対変化および変化率；（９）ＧＩＳＳ構成要素（紅斑、浸潤／集団、擦りむき、および苔蘚化）のベースラインからの変化；（１０）ＧＩＳＳ累積スコアのベースラインからの変化；（１１）ベースラインから３２週目までの処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生；ならびに（１２）複数のｍＡｂ１用量レジメンの薬物動態プロファイルを含んでいた。
他の探索的評価項目は、（１）疾患重症度スコア（例えば、ＩＧＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ）の分布およびベースラインから１６週目までの様々な時点での変化；（２）ベースラインから１６週目までの様々な時点での掻痒感ＮＲＳ、掻痒感分類スケール、ＳＣＯＲＡＤ（掻痒感ＶＡＳおよび睡眠障害ＶＡＳ）、疾患状態の患者包括評価、処置効果の患者包括評価、ＤＬＱＩ、ＰＯＥＭ、ＥＱ−５Ｄ、痒みＱＯＬ、およびＨＡＤＳの変化；（３）ベースラインから１６週目までの様々な時点での、ＢＳＡ％、ＳＣＯＲＡＤスコア、ＥＡＳＩおよび掻痒感ＮＲＳの絶対変化および変化率；（４）ベースラインから１６週目までの様々な時点で２以上のＩＧＡスコアの低下を達成する患者の割合；（５）ベースラインから１６週目までの様々な時点で３以上のＩＧＡスコアの低下を達成する患者の割合；（６）１６週目から３２週目までの効能パラメータの変化；（７）ｍＡｂ１ ＡＤＡの発生およびプロファイル（経時的力価）；（８）ＡＤＡの形成および持続性に対するｍＡｂ１血漿濃度の効果；（９）ｍＡｂ１血漿濃度に対するＡＤＡの効果；（１４）臨床転帰（安全性および効能）に対するＡＤＡの効果；（１０）臨床転帰に対するＰＫパラメータ（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）の効果；ならびに（１１）薬物曝露および臨床転帰に対する体重の効果を含んでいた。
試験設計の原理：この試験の目的は、確認的第３相試験においてさらに調査される最適な用量レジメンを見出すことであった。この第２ｂ相試験の設計は、中等度から重度のＡＤを有する患者において１２週間連続で毎週（ｑｗ）投与された３００ｍｇ用量のｍＡｂ１の安全性および効能を調査した、以前のｍＡｂ１試験からの結果により情報提供されたものであった。第２ｂ相用量レジメンの選択はまた、以前の臨床試験からの薬物動態（ＰＫ）と薬力学（ＰＤ）パラメータ（ＰＫ／ＰＤモデル）との、観察され、シミュレートされた相関によっても支持された。用量範囲の高いアンカー（ａｎｃｈｏｒ）として３００ｍｇ ｑｗ（すなわち、第２ａ相で試験された用量レジメン）を用いる場合の目標は、最大もしくはほぼ最大の効能を示す最も低い用量レジメンを同定すること、および／またはｍＡｂ１により生じる安全性プロファイルに応じて、最良の利益／危険比を示す用量レジメンを見出すことであった。従って、潜在的に治療レベルを超える用量レジメン（すなわち、高いアンカー）と、明らかに最適ではない効能（すなわち、低いアンカー）との間のスペクトルを合理的に包含するように、５つのｍＡｂ１用量レジメンを選択した。このプロトコールはまた、対照とのそれぞれの活性用量レジメンの比較を可能にするプラセボ群も含んでいた。
負荷用量の使用：多くの患者は、その後の来院で投与された２倍の名目上の用量からなる、負荷用量を１日目に受けた。これにより、定常状態に到達するｍＡｂ１の全身濃度および標的化された全身濃度が、臨床利益が得られるまでの時間をより速く、潜在的に減少させることができる。機能的ｍＡｂ１の全身濃度が調査された全用量レジメンについて安定化することができるように、試験処置を１６週間投与した。薬物動態モデリングにより、「４週間毎」（ｑ４ｗ）の用量レジメンが初期負荷用量後にトラフ濃度の減少をもたらし得ることが示唆された。結果として、これらのレジメンの免疫能力を、より短い処置経
過内で完全に発現させることができない。試験薬物の最後の用量後、全ての患者をさらに１６週間フォローし、ｍＡｂ１のクリアランスが試験来院が終わる前に実質的に完了することを確保した（定量下限以下の血漿濃度）。
用量選択のための原理：この試験で投与された最も高いｍＡｂ１用量レジメンは、３００ｍｇ ｑｗであった。短い（４週間）処置経過として与えた場合、この用量レジメンは安全であり、それをより低い用量レジメン（１５０ｍｇ ｑｗおよび７５ｍｇ ｑｗ）と一緒に調査した初期第１ｂ相臨床試験において最も有効であると考えられた。薬物動態モデリングにより、３００ｍｇ ｑｗが長い実行においては治療レベルを超える可能性があることが示唆された：ｍＡｂ１血漿濃度は４週目までに定常状態に到達せず、標的、すなわち、ＩＬ−４受容体の膜結合アルファサブユニットを飽和するのに必要とされるものよりかなり上のレベルで安定化するよう計画された。しかしながら、血漿濃度が調査した全ての用量レジメンについて定常状態に到達することができるように、より長い試験処置（１２週間以上）の文脈において、３００ｍｇ ｑｗを、より低い用量レジメンと比較することによってこれを確認する必要があった。３００ｍｇ ｑｗを初期の試験（例えば、第２ａ相概念実証）において１２週間投与したが、この用量レジメンを第２ｂ相において繰り返して、第２ａ相の結果を確認し、同じ試験内でのより低い用量レジメンとの直接比較が可能になった。従って、３００ｍｇ ｑｗは、本試験における用量範囲の高いアンカーであった。
用量レジメン範囲の低いアンカーは、ｑ４ｗで投与された１００ｍｇであった。ＰＫ／ＰＤモデリングに基づいて、定常状態での得られるｍＡｂ１血漿濃度は、一貫して標的媒介性クリアランスより下（すなわち、ｍＡｂ１除去が主にＩＬ−４受容体へのその結合により達成されるような十分に低いレベルで）であると期待されたが、これはこの用量レジメンと関連する臨床応答が不完全であったことを示唆している。他の３つの用量レジメンを、高いアンカーと低いアンカーとの間で選択した。これらの用量レジメンおよびその選択のための主な原理の概要を、以下に提供する：
・３００ｍｇ ｑｗ：高いアンカー。第２ａ相で試験されたものと同じ用量レジメン。
・２週間毎（ｑ２ｗ）に３００ｍｇ：ＰＫ／ＰＤデータおよびモデルに基づく高い成功確率。複数の投薬間隔にわたって治療薬物レベルを維持するのに十分であり得る。
・３００ｍｇ ｑ４ｗ：ＰＫモデリングにより、ｍＡｂ１血漿レベルが負荷用量の投与後急速に６０ｍｇ／Ｌより上に上昇し、速い作用開始と関連することが示された。ｑ４ｗ投与は、長時間にわたって治療効果を維持するのに十分であり得る。３００ｍｇ用量は利用可能な最も高いものであるため、このレジメンはｑ４ｗ投与の効能を証明する最良の機会を有していた。
・２００ｍｇ ｑ２ｗ：最大治療効果に達することなく、いくつかの効能が期待された。用量応答評価およびさらなるＰＫ／ＰＤモデリングにとって有用である。ｑ２ｗレジメンの全スペクトルを評価するのに役立つ。
・１００ｍｇ ｑ４ｗ：低いアンカー。おそらく最適ではない有効用量。
・プラセボ：任意の見かけの薬物効果のための信頼できる参照を提供した。
組入れ基準および除外基準：患者は、試験への含有にとって適格であるための以下の基準を満たさなければならなかった：（１）１８歳以上の男性または女性；（２）スクリーニング来院前に少なくとも３年間存在した、慢性ＡＤ（ＡＡＤコンセンサス基準［Ｅｉｃｈｅｎｆｅｌｄ ２００４］による）；（３）スクリーニングおよびベースライン来院時に１６以上のＥＡＳＩスコア；（４）スクリーニングおよびベースライン来院時に３以上のＩＧＡスコア（０〜４のＩＧＡスケールで）；（５）スクリーニングおよびベースライン来院時に１０％以上のＡＤ病変の体表面積（ＢＳＡ）；（６）局所医薬を用いる外来処置に対する不十分な応答の最近の履歴（スクリーニング来院前の３カ月以内）が文書化された患者、または局所処置がさもなければ勧められない患者（例えば、重要な副作用もし
くは安全性のリスクのため）＊；（７）患者はベースライン来院前の少なくとも７日間にわたって１日２回、安定用量の添加剤を含まない基本的商標の皮膚軟化剤を適用していなければならない；（８）全てのクリニック来院および試験関連手順を満たす意思およびそれをできること；（９）試験関連質問票を理解し、完了することができること；ならびに（１０）インフォームドコンセントに署名すること。＊注意：このプロトコールの目的のために、不十分な応答とは、少なくとも２８日間または製剤処方情報により推奨される最大期間（例えば、超強力な局所コルチコステロイドについては、１４日間）のいずれか短い方にわたって毎日適用される中程度から高い効力の局所コルチコステロイド（±必要に応じて、局所カルシニューリン阻害剤）を用いる処置にも拘らず、寛解または低い疾患活動状態（例えば、ＩＧＡ０＝消失から２＝軽度まで）を達成し、維持することができないことを表した。重要な副作用または安全性の危険は、試験責任医師または患者の主治医により評価された場合、潜在的な処置利益を上回るもの（例えば、過敏性反応、有意な皮膚萎縮、全身効果など、またはその切迫）である。
以下の基準のいずれかを満たした患者は、この試験に参加するのに不適格であった：（１）ｍＡｂ１を用いる以前の処置；（２）ベースライン来院前の、８週間以内または５半減期以内（既知の場合）のいずれか長い方の被験薬物を用いる処置；（３）ベースライン来院前の４週間以内の以下の処置、または試験処置の最初の４週間のそのような処置を必要とし得る任意の状態：全身コルチコステロイド、免疫抑制薬／免疫調節薬（例えば、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、ＩＦＮ−γ、アザチオプリンもしくはメトトレキサート）、またはＡＤのための光線療法；（４）ベースライン来院前の１週間以内の局所コルチコステロイド、タクロリムス、および／またはピメクロリムスを用いる処置；（５）以下のようなバイオ医薬品を用いる処置：限定されるものではないが、ベースライン来院前の６カ月以内、もしくはリンパ球およびＣＤ１９＋リンパ球計数が正常に戻るまでのいずれか長い方のリツキシマブなどの任意の細胞枯渇剤、任意の適応症についてベースライン来院前の１６週間以内、もしくは皮膚科学的適応症については５年以内の、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴール、アバタセプト、エタネルセプト、アナキンラ、または５半減期（既知の場合）もしくは１６週間以内のいずれか長い方の他のバイオ医薬品；（６）ベースライン来院前の１週間以内の、医学的デバイスとして分類される処方保湿剤（例えば、Ａｔｏｐｉｃｌａｉｒ（登録商標）、ＭｉｍｙＸ（登録商標）、Ｅｐｉｃｅｒｕｍ（登録商標）、Ｃｅｒａｖｅ（登録商標）など）を用いるＡＤの処置；（７）ベースライン来院前の４週間以内の日焼け室／日焼けサロンの規則的使用（週に２回を超える来院）；（８）試験処置中の任意の禁止医薬および手順（限定されるものではないが、局所タクロリムスおよびピメクロリムス；コルチコステロイド；Ａｔｏｐｉｃｌａｉｒ（登録商標）、ＭｉｍｙＸ（登録商標）、Ｅｐｉｃｅｒｕｍ（登録商標）、Ｃｅｒａｖｅ（登録商標）などの医学的デバイスとして分類される処方保湿剤；アレルゲン免疫療法；免疫抑制／免疫調節物質を用いるＡＤのための全身処置；生（弱毒化）ワクチンまたは被験薬物（ｍＡｂ１以外のもの）を用いる処置；主な選択的手術）の使用の計画または予測；（９）ベースライン来院前の１２週間以内の生（弱毒化）ワクチンを用いる処置；（１０）スクリーニング来院前の４週間以内の抗生物質、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗原虫剤、もしくは抗真菌剤を用いる処置を要する慢性もしくは急性感染、またはスクリーニング来院前の１週間以内の表在性皮膚感染；（１１）試験責任医師により判定された場合、感染の消散にも拘らず、侵襲性日和見感染（例えば、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスティス症、アスペルギルス症）の病歴などの既知の免疫抑制、もしくは免疫抑制の疑い、またはさもなければ、異常な頻度の感染再発、もしくは免疫不全状態を示唆する長期感染；（１２）スクリーニング来院時でのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染またはＨＩＶ血清陽性の既知の病歴；（１３）スクリーニング来院時のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）、またはＣ型肝炎抗体陽性または不確定；（１４）スクリーニング来院時の正常上限値を３倍以上（＞３ｘＵＬＮ）のトランスアミナーゼ（ＡＬＴおよび／またはＡ
ＳＴ）の上昇；（１５）処置された膣トリコモナス症以外の、ベースライン来院前の１２カ月以内の臨床内部寄生虫症の病歴；（１６）試験評価を妨害し得る皮膚合併症の存在；（１７）完全に処置された頸部のｉｎ ｓｉｔｕがん腫、完全に切除された皮膚の非転移性扁平上皮がん腫または基底細胞がん腫を除く、ベースライン来院前の５年以内の悪性腫瘍の病歴；（１８）非悪性リンパ増殖性障害の病歴；（１９）その後の医学的評価（例えば、糞便検査、血液試験など）が寄生虫感染／侵入の可能性を除外しない限り、環境が寄生虫曝露と一致する内部寄生虫症の流行領域（例えば、滞在の延長、田舎またはスラム地域、流水の欠如、調理されていない、あまり調理されていない、またはさもなければ潜在的に汚染された食品の消費、キャリアまたはベクターとの密接な接触など）での滞在またはそこへの最近の旅行（ベースライン来院前の１２カ月以内）などの、寄生虫感染の高い危険性；（２０）スクリーニング来院前の２年以内のアルコールまたは薬物乱用の病歴；（２１）試験責任医師の判断において、試験への患者の参加に有害に影響する重度の併発疾患。例としては、限定されるものではないが、平均余命が短い患者、糖尿病が制御されていない患者（ＨｂＡ１ｃ≧９％）、心血管状態（例えば、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの分類によるステージＩＩＩまたはＩＶの心不全）、重度の腎臓状態（例えば、透析患者）、肝臓−胆管状態（例えば、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｉｇクラスＢまたはＣ）、神経状態（例えば、脱髄疾患）、活動性の主な自己免疫疾患（例えば、狼瘡、炎症性腸疾患、関節リウマチなど）、他の重度の内分泌、胃腸、代謝、肺、またはリンパ系疾患を有する患者が挙げられる。この基準の下で除外される患者の特定の理由を、試験文書（チャートノート、症例報告書［ＣＲＦ］など）に書き留める；（２２）試験責任医師の意見において、新しい、および／または不十分に理解された疾患が、この臨床試験への彼／彼女の参加の結果として試験患者に対して不合理な危険をもたらし得る、患者の参加を信頼性の低いものにし得る、または試験評価を妨害し得ることを示唆する、スクリーニング時の関連する検査値異常などの任意の他の医学的または心理学的状態。この基準の下で除外される患者の特定の理由を、試験文書（チャートノート、ＣＲＦなど）に書き留める；（２３）患者がこの試験に参加している間の大きな手術の計画；（２４）患者が調査チームの一員または彼／彼女の近親者である；（２５）妊娠中または授乳中の女性；ならびに（２６）生殖能力があり、性的に活発である場合、十分な避妊を用いる意欲がないこと。十分な避妊は、試験期間を通して、および試験薬物の最後の投与後１６週間にわたって、有効かつ許容される避妊方法を一貫して実施することに対する同意と定義される。
Ｂ．安全性
有害事象および重篤な有害事象をモニタリングすることによって、試験を通して安全性を評価した。
有害事象（ＡＥ）は、医薬品を投与された対象または臨床調査対象における任意の望ましくない医学的出来事である。ＡＥは、従って、医薬品の使用と時間的に関連のある、あらゆる好ましくない、意図しない徴候（例えば、検査所見異常）、症状、または疾患であってよく、医薬（調査的）品との因果関係の有無は問わない。ＡＥはまた、試験薬物の使用と時間的に関連する元々存在する状態の任意の悪化（すなわち、頻度および／または強度の任意の臨床的に意義のある変化）；試験責任医師によって臨床的に意義があると考えられる検査所見異常；ならびに任意の望ましくない医学的出来事も含む。
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、任意の用量で死亡をもたらす；命を脅かす；入院患者の入院もしくは存在する入院の延長を必要とする；持続的もしくは有意な身体障害／無能をもたらす；先天異常／出生異常である；または重要な医学的事象である、あらゆる望ましくない医学的出来事である。
さらに、検査値安全性変数、バイタルサイン変数、１２誘導心電図（ＥＣＧ）変数、お
よび身体診察変数を、試験を通して測定した。
臨床検査データは、血液検査、血液化学検査および尿検査からなる。血液検査のための血液試料を、試験来院毎に採取した；血清化学検査のための血液試料および尿検査のための尿試料を、スクリーニング時、１日目／ベースライン（投与前）、１５日目、２９日目、４３日目、５７日目、７１日目、８５日目、９９日目、１１３日目、１４１日目、１６９日目、および１９７日目（試験最終日）または対象が試験を中止した場合、早期終結時に全体的な患者の健康を測定するために採取した。
バイタルサインパラメータとしては、呼吸数（ｂｐｍ）、脈拍数（ｂｐｍ）、収縮期および拡張期血圧（ｍｍＨｇ）ならびに体温（℃）が挙げられる。バイタルサインを、スクリーニング時および１日目／ベースライン（投与前、投与日）、ならびに４、８、１５、２２、２５、２９、４３、６４、７１、８５、９９、１１３、１２７、１４１、１５５、１６９、１８３、１９７および２１１日目（試験最終日）または早期終結時に収集した。バイタルサインを、１、８、１５、および２２日目の試験薬物投与後、注射後１および２時間で取った。
１２誘導ＥＣＧパラメータとしては、心室ＨＲ、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、補正されたＱＴ間隔（ＱＴｃＦ＝ＱＴ／［ＲＲ０．３３］およびＱＴｃＢ＝ＱＴ／［ＲＲ０．５］）ＥＣＧ状態：正常、臨床的に意義のない異常または臨床的に意義のある異常が挙げられる。標準的な１２誘導ＥＣＧを、スクリーニング時、２９日目、および１１３日目（処置最終日）または早期終結時に実施した。
徹底的、完全な身体診察を、スクリーニング時、２９日目、および１１３日目（処置最終日）または早期終結時に実施した。
Ｃ．効能変数
効能変数ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５−Ｄ掻痒感スケール、および掻痒感ＮＲＳ評価は、本明細書の他の場所に記載されている（例えば、実施例７を参照されたい）。
ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩおよびＳＣＯＲＡＤスコアを、クリニック来院毎に評価した。患者は、以下の来院時に５−Ｄ掻痒感評価を受けた：スクリーニング、１日目／ベースライン（投与前）、１１３日目（処置最終日）、および２１１日目（試験最終日）または早期終結。患者はＩＶＲＳを用いて、その掻痒感ＮＲＳスコアを最後の試験来院まで１日２回記録した。
さらに、包括個人徴候スコア（ＧＩＳＳ）、掻痒感分類スケール、患者向け湿疹尺度（ＰＯＥＭ）、皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）、痒みＱＯＬ、ＥＱ−５０、ＨＡＤＳ、ならびに疾患状態および処置効果の患者包括評価などの他の変数も評価した。
効能変数に関するベースラインは、無作為化の日付またはそれより前の最後の非欠測値と定義された。彼／彼女の無作為化の日付またはそれより前に値を有さない患者については、１回目の用量注射の日付またはそれより前の最後の非欠測値をベースラインとして用いた。
〔実施例１０〕
中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者における皮下投与された抗ＩＬ−４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の反復用量臨床試験
Ａ．試験設計
この試験は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者において皮下投与された、本明細書では「ｍＡｂ１」と呼ばれる、抗ＩＬ−４Ｒ ｍＡｂの２８週間の無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。処置期間は、患者については１２週間の期間、次いで、処置が終わった後さらに１６週間であった。
１０９人の患者が含まれ、試験のために１：１の比で無作為化した（プラセボの５４人および３００ｍｇの抗体の５５人）。４３人の患者（プラセボの３０人および３００ｍｇ群の１３人）が試験から離脱した。無作為化を、ＩｇＥレベルによって層別化して（スクリーニング来院時にＩｇＥ＜１５０ｋＵ／Ｌ対≧１５０ｋＵ／Ｌ）、外因型または内因型のＡＤを有する患者においてｍＡｂ１の効能を試験した。適格性基準を満たした患者は、１日目／ベースライン評価、無作為化を受けた後、３００ｍｇのｍＡｂ１またはプラセボＳＣを受けた。それぞれの週用量の試験薬物を、１回の２ｍＬ注射として与えたか、または２回の１ｍＬ注射に分割した。患者は毎週のクリニック来院に戻り、８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１および７８日目に試験薬物の注射を受けた。患者を、試験薬物の各用量後に最小で２時間にわたって試験部位で密接にモニタリングした。処置期間の終わりは８５日目であった。フォローアップ来院は９２、９９、１０６、１１３、１２０、１２７、１３４、１４１、１４８、１５５、１６２、１６９、１７６、１８３、１９０日目、ならびに１９７日目の試験来院の終わりに行った。
組入れ基準は以下の通りであった：（１）１８歳以上の男性または女性；（２）スクリーニング来院前に少なくとも３年間存在していた、ＨａｎｎｉｆｉｎおよびＲａｊｋａのＥｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ改訂基準により診断された、慢性ＡＤ；（３）スクリーニングおよびベースライン来院時に１６以上のＥＡＳＩスコア；（４）スクリーニングおよびベースライン来院時に３以上のＩＧＡスコア；（５）スクリーニングおよびベースライン来院時に１０％以上のＡＤ病変のＢＳＡ；（６）スクリーニング来院より前の最後の３カ月以内のＡＤのための処置としての局所コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤を用いる安定（１カ月以上）なレジメンに対する不十分な応答の履歴；（７）患者はベースライン来院前の少なくとも７日間にわたって１日２回、安定用量の添加剤を含まない基本的商標の皮膚軟化剤を適用していなければならない；（８）全てのクリニック来院に戻り、全ての試験関連手順を完了させる意思、約束、および能力ならびにインフォームドコンセント（ＩＣＦ）に署名する意思と能力。
除外基準は以下の通りであった：（１）ｍＡｂ１を用いる以前の処置；（２）スクリーニング来院時の以下の検査値異常のいずれかの存在：３．５ｘ１０３／μＬ未満の白血球数；１２５ｘ１０３／μＬ未満の血小板数；１．７５ｘ１０３／μＬ未満の好中球数；ＵＬＮの１．５倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；およびＵＬＮの２倍を超えるＣＰＫ；（３）スクリーニング来院時のＢ型肝炎表面抗原、Ｂ型肝炎コア抗体、またはＣ型肝炎抗体陽性または不確定結果；（４）スクリーニング（来院１）前の４週間以内の新しい定期的運動の開始または以前の定期的運動に対する大きな変更。対象は、試験期間にわたって同様の運動レベルを維持し、試験期間にわたる通常ではない激しい運動を控える意思を有さなければならなかった；（５）ベースライン来院前の、８週間以内または既知の場合、５半減期以内のいずれか長い方の被験薬物を用いる処置；（６）ベースライン来院より前の１２週間以内の生（弱毒化）ワクチンを用いる処置；（７）ベースライン来院前の６カ月以内のアレルゲン免疫療法を用いる処置；（８）ベースライン来院前の４週間以内のロイコトリエン阻害剤を用いる処置；（９）ベースライン来院前の４週間以内の全身コルチコステロイドを用いる処置；（１０）ベースライン来院前の１週間以内の局所コルチコステロイド、タクロリムス、および／またはピメクロリムスを用いる処置；（１１）ベースライン来院前の４週間以内の、免疫抑制／免疫調節物質、例えば、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、ＩＦＮ−γ、光線療法（狭帯域ｕｖＢ、ｕｖＢ、ｕｖＡ１、プソラレン＋
ｕｖＡ）、アザチオプリン、メトトレキサート、またはバイオ医薬品を用いるＡＤのための全身処置；（１２）ベースライン来院前の４週間以内の任意の週での３回以上の漂白浴；（１３）ベースライン来院前の１週間以内の、医学的デバイス（例えば、Ａｔｏｐｉｃｌａｉｒ（登録商標）、ＭｉｍｙＸ（登録商標）、Ｅｐｉｃｅｒｕｍ（登録商標）、Ｃｅｒａｖｅ（登録商標）など）を用いるＡＤの処置；（１４）スクリーニング来院前の４週間以内の経口もしくはＩＶの抗生物質、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗原虫剤、もしくは抗真菌剤を用いる処置を要する慢性もしくは急性感染、またはスクリーニング来院前の１週間以内の表在性皮膚感染；（１５）ＨＩＶ感染の既知の病歴；（１６）ドキシサイクリンまたは関連化合物に対する過敏性反応の病歴；（１７）膣トリコモナス症以外の臨床寄生虫感染の病歴；（１８）完全に処置された頸部のｉｎ ｓｉｔｕがん腫、および皮膚の非転移性扁平上皮がん腫または基底細胞がん腫の病歴を有する患者を除く、ベースライン来院前の５年以内の悪性腫瘍の病歴；（１９）試験への患者の参加の長さの間の手術の計画；（２０）スクリーニング来院前の４週間以内の日焼け室／日焼けサロンの使用；（２１）精神、心臓、腎臓、神経、内分泌、代謝もしくはリンパ系疾患などの有意な併発疾患もしくは有意な疾患の病歴、またはこの試験への対象の参加に有害に影響した任意の他の疾患もしくは状態；（２２）妊娠中または授乳中の女性；ならびに／または（２３）十分な避妊を用いる意欲。十分な避妊は、試験期間を通して、および試験薬物の最後の投与後１６週間にわたって、有効かつ許容される避妊方法を一貫して実施することに対する同意と定義される。女性については、十分な避妊方法は、ホルモン避妊薬、子宮内デバイス（ＩＵＤ）、または二重障壁避妊（すなわち、コンドーム＋ペッサリー、コンドームまたはペッサリー＋殺精子剤ゲルまたは気泡）と定義される。男性については、十分な避妊方法は、二重障壁避妊（すなわち、コンドーム＋ペッサリー、コンドームまたはペッサリー＋殺精子剤ゲルまたは気泡）と定義される。女性については、更年期は生理がない２４カ月と定義される；問題がある場合、２５Ｕ／ｍＬ以上の卵胞刺激ホルモンを記録しなければならない。子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管結紮術を、必要に応じて記録しなければならない。
Ｂ．効能変数
主要評価項目は、ベースラインから１２週目までのＥＡＳＩスコアの変化率であった。この試験で測定された副次的評価項目は、（１）１２週目で０または１の試験責任医師包括評価（ＩＧＡ）スコアを達成した患者の割合；（２）ベースラインから１２週目までにＥＡＳＩスコアの５０％以上の全体的改善（ＥＡＳＩ５０とも呼ばれる）を達成した患者の割合；（３）ベースラインから１２週目までのＥＡＳＩスコアの変化；（４）ＩＧＡスコア、アトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）、湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）、ＳＣＯＲＡＤ、掻痒感ＮＲＳおよび５−Ｄ掻痒感スケールの、ベースラインから１２週目までの変化および変化率；（５）ベースラインから２８週目までのＴＥＡＥの発生；（６）応答と関連する好酸球、ＴＡＲＣ、Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）結果、および総ＩｇＥのベースラインからの変化；（７）ベースラインから１２週目までのＱｏＬＩＡＤの変化；（８）ベースラインから１２週目までに２以上のＩＧＡスコアの低下を達成する患者の割合；（９）ベースラインから１２週目までに３以上のＩＧＡスコアの低下を達成する患者の割合；ならびに（１０）循環好酸球、ＴＡＲＣおよび総ＩｇＥのＰＤ応答を含んでいた。
効能変数に関するベースラインは、無作為化の日付またはそれより前の最後の非欠測値と定義される。彼／彼女の無作為化の日付またはそれより前に値を有さない患者については、１回目の用量注射の日付またはそれより前の最後の非欠測値をベースラインとして用いる。
調査手順
効能変数ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５−Ｄ掻痒感スケール、および掻
痒感ＮＲＳ評価は、本明細書の他の場所に記載されている（例えば、実施例７を参照されたい）。
ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩおよびＳＣＯＲＡＤスコアを、クリニック来院毎に評価した。患者は、以下の来院時に５−Ｄ掻痒感評価を受けた：スクリーニング、１日目／ベースライン（投与前）、ならびに１５、２９、４３、５７、７１、８５、９９、１１３、１２７、１４１、１５５、１６９、１８３および１９７日目（試験最終日）または早期終結。患者はＩＶＲＳを用いて、その掻痒感ＮＲＳスコアを最後の試験来院まで１日２回記録した。
アトピー性皮膚炎に関する生活の質指数（ＱｏＬＩＡＤ）：ＱｏＬＩＡＤは、ＱｏＬに対するＡＤ疾患症状および処置の影響を評価するための臨床実務および臨床試験において用いられる２５項目の検証された質問票である。その形式は０〜２５のスコアリングシステムを用いる２５項目の単純なｙｅｓ／ｎｏの応答である；スコアが高いほど、ＱｏＬが良くないことを示す。質問票を、スクリーニング時および１日目／ベースライン（投与前）、ならびに２９、５７、８５、９９、１１３、１２７、１４１、１５５、１６９、１８３および１９７日目（試験最終日）または早期終結時に施した。
Ｃ．被験処置
ｍＡｂ１医薬品は、ＳＣ投与のために５ｍｌのガラスバイアル中で凍結乾燥粉末として供給された。ＳＣ送達した場合、ｍＡｂ１医薬品を２．５ｍｌの注射用滅菌水で再構成させて、１５０ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ１を含有する溶液を得た。試験したｍＡｂ１の用量レベルは、ＳＣ投与について３００ｍｇであった。ｍＡｂ１またはプラセボを、１日目／ベースラインならびに８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１および７８日目にクリニックで１回（２ｍＬ）または２回（１ｍＬ）ＳＣ注射として投与した。各週用量の試験薬物を１回の２ｍＬ注射として与えるのが好ましかったが、各週用量を２つの１ｍＬ注射に分割することができる。皮下注射部位を、以下の部位：腕の後ろ、腹部（臍または腰部を除く）、および大腿上方の間で交代させた。四肢への投与は、異なる吸収およびバイオアベイラビリティの可能性のため許容されなかった。同日に複数の注射の投与が必要であった場合、それぞれの注射を異なる注射部位で送達した（例えば、一方の注射は腹部の右下四半部に投与し、他方の注射は腹部の左下四半部に投与する）。皮下注射部位を交代させて、同じ部位に２週連続で注射しないようにした。
プラセボ一致ｍＡｂ１を、ｍＡｂ１と同じ製剤中で製造したが、抗体は添加しなかった。
患者を、試験薬物の各用量後、最小で２時間、試験部位でモニタリングした。
さらに、患者は、ベースライン来院前の少なくとも７日間および試験参加を通して１日２回、添加剤を含まない、基本的な商標の皮膚軟化剤の安定用量を適用することが必要であった。患者は、ＩＶＲＳまたはＩＷＲＳを用いて試験中のバックグラウンド処置のコンプライアンスを報告した。このシステムは、患者に、皮膚軟化剤使用に関する以下の質問：「あなたは皮膚の罹患領域に試験医師によって認可された保湿剤を使用しましたか？」に答えるよう促すものであった。
Ｄ．安全性評価
有害事象および重篤な有害事象をモニタリングすることにより、試験を通して安全性を評価した。
有害事象（ＡＥ）は、医薬品を投与された対象または臨床調査対象における任意の望ま
しくない医学的出来事である。ＡＥは、従って、医薬品の使用と時間的に関連のある、あらゆる好ましくない、意図しない徴候（例えば、検査所見異常）、症状、または疾患であってよく、医薬（被験）品との因果関係の有無は問わない。ＡＥはまた、試験薬物の使用と時間的に関連する元々存在する状態の任意の悪化（すなわち、頻度および／または強度の任意の臨床的に意義のある変化）；試験責任医師によって臨床的に意義があると考えられる検査所見異常；ならびに任意の望ましくない医学的出来事も含む。
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、任意の用量で死亡をもたらす；命を脅かす；入院患者の入院もしくは存在する入院の延長を必要とする；持続的もしくは有意な身体障害／無能をもたらす；先天異常／出生異常である；または重要な医学的事象である、あらゆる望ましくない医学的出来事である。
さらに、検査値安全性変数、バイタルサイン変数、１２誘導心電図（ＥＣＧ）変数、および身体診察変数を、試験を通して測定した。
臨床検査データは、血液検査、血液化学検査および尿検査からなる。血液検査のための血液試料を、試験来院毎に採取した；血清化学検査のための血液試料および尿検査のための尿試料を、スクリーニング時、１日目／ベースライン（投与前）、１５日目、２９日目、４３日目、５７日目、７１日目、８５日目、９９日目、１１３日目、１４１日目、１６９日目、および１９７日目（試験最終日）または対象が試験を中止した場合、早期終結時に全体的な患者の健康を測定するために採取した。
バイタルサインパラメータとしては、呼吸数（ｂｐｍ）、脈拍数（ｂｐｍ）、収縮期および拡張期血圧（ｍｍＨｇ）ならびに体温（℃）が挙げられる。バイタルサインを、スクリーニング時および１日目／ベースライン（投与前、投与日）、ならびに８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１、７８、８５、９９、１１３、１４１、１６９、および１９７日目（試験最終日）または早期終結時に収集した。バイタルサインを、１、８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１および７８日目の試験薬物投与後、注射後１および２時間で取った。
１２誘導ＥＣＧパラメータとしては、心室ＨＲ、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、補正されたＱＴ間隔（ＱＴｃＦ＝ＱＴ／［ＲＲ０．３３］およびＱＴｃＢ＝ＱＴ／［ＲＲ０．５］）ＥＣＧ状態：正常、臨床的に意義のない異常または臨床的に意義のある異常が挙げられる。標準的な１２誘導ＥＣＧを、スクリーニング時、１４１日目、および１９７日目（試験最終日）または早期終結時に実施した。
研究試料（血清／ＲＮＡ／血漿）を、スクリーニング時および１日目／ベースライン（投与前）、ならびに８、１５、２２、２９、５７、８５、および１９７日目（試験最終日）または早期終結時、ならびにスケジュールにない来院時に採取した。
徹底的、完全な身体診察を、スクリーニング時、８５日目、および１９７日目（試験最終日）または早期終結時に実施した。
Ｅ．データ分析
１．探索的効能変数の分析
全分類変数を、名目上のｐ値および報告された信頼区間を用いるＦｉｓｈｅｒの直接確率検定を用いて分析した。全ての連続変数を、ベースラインＩｇＥ層（スクリーニング来院時に＜１５０ｋＵ／Ｌ対≧１５０ｋＵ／Ｌ）を用いる共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）により分析した。別途特定されない限り、連続尺度のベースラインからの変化の評価および信頼区間の構築は、主要因としての処置および共変量としてのベースライン値を含むＡＮＣ
ＯＶＡモデルに基づくものであった。２つの処置群間のベースラインからの調整された平均変化の差異の点推定値および９５％ＣＩを提供した。欠測値を、最終観察繰越（ＬＯＣＦ）法により帰属させる。モデル仮定が保証されない事象においては、共変量の順位に基づく分析を用いる。
２．安全性データの分析
安全性分析は、報告されたＡＥ、臨床検査評価、バイタルサイン、および１２誘導ＥＣＧに基づく。検査変数、バイタルサインおよびＥＣＧにおける潜在的に臨床的に意義のある値（ＰＣＳＶ）の閾値は、ＳＡＰで定義される。任意の事象または異常を検出するための時間間隔は、試験医薬の注入と試験の終わりの間である。この間隔の外側で収集されたデータは、記述統計学の計算ならびに検査値の評価、バイタルサインおよびＥＣＧに関する異常の同定から除外される。
Ｆ．安全性：結果
ｍＡｂ１は一般に好ましい安全性プロファイルで良好に忍容された。全体的な有害事象（ＡＥ）プロファイルは、健康な集団に特徴的なものであった。死亡は報告されなかった。ＳＡＥを示した患者は８人であり、そのうちの１人はｍＡｂ１群（顔面骨骨折）にあり、７人はプラセボ群（狭心症、蜂巣炎、ヘルペス性湿疹、皮膚細菌感染、腎不全、喘息による危機、肺障害およびアトピー性皮膚炎）にあった。試験薬物の中止をもたらすＴＥＡＥを示した患者は８人であり、そのうちの１人はｍＡｂ１群にあり、７人はプラセボ群にあった。少なくとも１つのＴＥＡＥを示した患者は８７人（ｍＡｂ１群のｎ＝４３人［７８．２％］とプラセボ群の４４人［８１．５％］）であった。最も頻繁なＴＥＡＥは、ｍＡｂ１を投与された対象における鼻咽頭炎感染であった（ｎ＝２２人［４０％］とプラセボの１０人［１８．５％］）。処置群における他のＴＥＡＥは、眼の感染、神経系障害、および一般的な障害ならびに投与部位状態を含んでいた。その他の臨床的に意義のある臨床検査結果（血液化学検査、血液検査、または尿検査）は試験中に報告されなかった。あらゆる検査パラメータの平均／中央ベースラインにおける傾向は認められなかった。試験を通して体温または脈拍のベースラインからの平均または中央変化に有意な傾向はなかった。身体診察結果、ＥＣＧまたはバイタルサインに関する臨床的に意義のある異常は認められなかった。
中等度から重度のＡＤを有する成人患者へのｍＡｂ１の皮下投与は、一般に安全であり、良好に忍容された。
Ｇ．効能：結果
試験から得られたベースラインおよび探索的効能結果を、図２３〜３３および表２７〜３５にまとめる。上記のように、患者を１２週間にわたって週１回、３００ｍｇの皮下ｍＡｂ１、またはプラセボで処置した。
Ｈ．結論
中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者への抗ＩＬ−４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の皮下投与は、１２週間の３００ｍｇの投与後に一般に安全であり、良好に忍容された。３００ｍｇでのｍＡｂ１の投与は、ベースラインと比較した場合、平均ならびに絶対変化および変化率の両方において８５日目までにＩＧＡ、ＥＡＳＩ、ＢＳＡ、ＳＣＯＲＡＤおよびＮＲＳ掻痒感の有意な改善をもたらした（表２７〜３３を参照されたい）。３００ｍｇ群について８５日目で０または１のＩＧＡスコアを達成する患者の割合は４０．０％であったが、プラセボに関する同じ数は７．４％であった（表３４）。８５日目で、ＥＡＳＩスコアの５０％の低下率（「ＥＡＳＩ−５０」）を達成した患者の割合は、３００ｍｇ群については８５．５％であったが、８５日目でのプラセボ処置された患者のＥＡＳＩ−５０は３５．２％であった（表３５）。ｍＡｂ１のベースラインから１２週目までのＥＡＳＩスコアの変化率は、プラセボ群とは統計的有意差があった（−７４．０％と−２３．０％、ｐ値＜０．０００１）。処置群は、全ての副次的効能評価項目においてプラセボ群と統計的に有意に異なっていた。以下は、それぞれ、ＩＧＡ応答者（０または１）（＜０．０００１）、ＥＡＳＩ応答者（＜０．０００１）、ベースラインからのＥＡＳＩ絶対変化（＜０．０００１）、ベースラインからのＩＧＡの絶対変化（＜０．０００１）、ベースラインからのＩＧＡの変化率（＜０．０００１）、ＢＳＡの絶対変化（＜０．０００１）、ＳＣＯＲＡＤの絶対変化（＜０．０００１）、掻痒感ＮＲＳの絶対変化（＜０．０００１）、およびベースラインから１２週目までの５−Ｄ掻痒感スケールの絶対変化（＜０．０００１）のｐ値であった。
〔実施例１１〕
中等度から重度のＡＤを有する患者に局所コルチコステロイドと同時に投与されたｍＡｂ１の安全性を評価するための臨床試験
Ａ．試験設計
この試験は、中等度から重度のＡＤを有する患者においてＡＤを処置するために局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）と同時に投与されたｍＡｂ１の反復皮下用量の安全性を評価し、効能を調査するための無作為化、二重盲検、平行群、プラセボ対照試験であった。患者を２：１で無作為化して、皮下注射により４週間連続で週に１回（１、８、１５および２２日目）、３００ｍｇのｍＡｂ１またはプラセボを受けさせた。全ての患者は、アセポン酸メチルプレドニゾロン０．１％、フロ酸モメタゾン０．１％、または吉草酸ベタメタゾン０．１％のような強力なＴＣＳ製品（ヒドロコルチゾンの５０〜１００倍強力である
）を用いる最大２８日間の同時的な非盲検の毎日の処置を受けた。より低い効力のＴＣＳまたは局所カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）のような他の局所医薬を用いて、顔面部、屈曲部および生殖器部に位置するＡＤ病変を処置した。
スクリーニング来院から開始して、患者は、ベースライン来院前の少なくとも７日間、１日２回、添加剤を含まない基本的商標の皮膚軟化剤を適用し始め、試験を通してその使用を継続した（ＴＣＳ適用の領域において処置日に１日１回）。環境制御手段および非薬学的処置モダリティ、例えば、アレルゲン回避および漂白浴を、試験責任医師の裁量で許容した。
スクリーニングは、−２１日目〜−１日目に行った。患者は、合計４回の週用量について、１日目にその最初の薬物注射（３００ｍｇ ｍＡｂ１、またはプラセボ）を受け、８、１５および２２日目（＋／−１日）にさらなる薬物注射のためにクリニックに戻った。１日目に開始して、患者は１日１回、夕方に上記の局所医薬を適用し、制御が最大２８日間達成されるまで全てのＡＤ罹患領域（すなわち、活動性ＡＤ病変を有する領域）への適用を継続した。制御が達成された後、活動性の病変を有さないＡＤになりやすい領域（すなわち、病変が消失した領域）へのＴＣＳ適用は、２８日目の試験日まで毎週２日に限定した。２８日後、全ての残留ＡＤ病変の局所処置を必要に応じて継続した。試験を通して、患者は、１日２回（局所医薬を用いて処置された領域に局所処置日に１日１回）、添加剤を含まない基本的商標の皮膚軟化剤を適用し続けた。患者は、２９、３６、５０、６４および７８日目（試験最終日）にクリニック来院に戻った。
組入れ基準は、（１）１８歳以上の男性または女性；（２）スクリーニング前に少なくとも２年間存在していた、ＨａｎｎｉｆｉｎおよびＲａｊｋａのＥｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ改訂基準により診断された、慢性ＡＤ；（３）強力なＴＣＳを用いる処置が指示される１つまたはそれ以上の活動性ＡＤに関する、スクリーニングおよびベースライン来院時の３以上のＩＧＡスコアおよび２０を超えるＳＣＯＲＡＤにより評価されたＡＤ活動性；（４）スクリーニングおよびベースライン来院時のＡＤに罹患した少なくとも１０％のＢＳＡ；（５）患者は、ベースライン来院前の少なくとも７日間にわたって１日２回、添加剤を含まない基本的商標の皮膚軟化剤を適用しなければならない；（６）クリニック来院および試験関連手順を順守する意思および能力；ならびに（７）インフォームドコンセントを読み、理解する能力があり、署名する意思を有することであった。
除外基準は、（１）ｍＡｂ１を用いる以前の処置；（２）コルチコステロイドに対する、または試験中に用いられるＴＣＳ製品に含有される任意の他の成分に対する過敏症；（３）顔面部、屈曲部および生殖器部に主に位置するＡＤ病変（累積病変部の５０％以上）；（４）試験評価を妨げ得る皮膚併存疾患の存在；（５）ベースライン来院前の４週間以内の以下の処置または試験中にそのような処置を必要とし得る任意の状態：全身コルチコステロイド、免疫抑制薬または免疫調節薬、例えば、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、ＩＦＮ−ガンマ、アザチオプリンまたはメトトレキサート；（６）以下のようなバイオ医薬品を用いる処置：（ａ）ベースライン来院前の６カ月以内の、またはリンパ球およびＣＤ１９＋リンパ球計数が正常に戻るまでのいずれか長い方の、限定されるものではないが、リツキシマブなどの任意の細胞枯渇剤、（ｂ）ベースライン来院前の８週間以内のインフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴール、アバタセプト、エタネルセプト、アナキンラ、ならびに（ｃ）５半減期（既知の場合）または８週間以内のいずれか長い方のその他のバイオ医薬品；（７）ベースライン前の４週間以内の皮膚疾患のための任意の光線療法（狭帯域ＵＶＢ、ＵＶＢ、ＵＶＡ１、プソラレン＋ＵＶＡ）；（８）ベースライン来院前の４週間以内の日焼け室／日焼けサロンの規則的使用（週に２回を超える来院）；（９）ベースライン来院より前の１２週間以内の生弱毒化ワクチンを用いる処置；（１０）ベースライン来院前の、８週間以内または５半減期以内
のいずれか長い方の被験薬物を用いる処置；（１１）スクリーニング来院前の４週間以内の経口もしくはＩＶの抗生物質、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗原虫剤、もしくは抗真菌剤を用いる処置を要する慢性もしくは急性感染、またはスクリーニング来院前の１週間以内の表在性皮膚感染；（１２）消散にも拘らず、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、カンジダ症、ニューモシスティス・ジロベシ（ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉ）、アスペルギルス症のような侵襲性日和見感染、ＪＣウイルス（進行性多巣性白質脳症）の病歴；（１３）ＨＩＶ感染の既知の病歴；（１４）スクリーニング来院時のＢ型肝炎表面抗原、Ｂ型肝炎コア抗体、またはＣ型肝炎抗体陽性または不確定；（１５）スクリーニング来院時の以下の検査値異常のいずれかの存在：正常上限値（ＵＬＮ）の２倍を超えるクレアチンホスホキナーゼ；ＵＬＮの２倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）および／またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；１．７５ｘ１０３／μＬ未満の好中球数；１００ｘ１０３／μｌ未満の血小板計数；（１６）無作為化の前の２週間以内の新しい定期的運動の開始もしくは以前の定期的運動に対する大きな変更、または試験への参加の長さを通して肉体的活動の現在のレベルを維持する（増加させない）ことに対する不同意；（１７）ドキシサイクリンまたは他のテトラサイクリンに対する過敏性反応の病歴；（１８）処置された膣トリコモナス症以外の、ベースライン来院の１２カ月以内の臨床内部寄生虫感染の病歴；（１９）完全に処置された頸部のｉｎ ｓｉｔｕがん腫、完全に切除された皮膚の非転移性扁平上皮がん腫または基底細胞がん腫以外の、ベースライン来院前の５年以内の悪性腫瘍の病歴；（２０）非悪性リンパ増殖性障害の病歴；（２１）妊娠中または授乳中の女性；（２２）避妊手段を実施する意思のない出産可能性のある男性または女性；（２３）スクリーニング来院の２年以内のアルコールまたは薬物乱用の病歴；（２４）アフリカの発展途上国またはアジアの熱帯／亜熱帯地域のような、寄生虫感染の流行地域への最近の旅行（無作為化の１２カ月以内）；（２５）試験への患者の参加に有害に影響する有意な併存疾患、例えば、ステージＩＩＩまたはＩＶの心不全、重度の腎疾患、神経疾患、内分泌疾患、ＧＩ疾患、肝臓−胆管疾患、代謝疾患、肺疾患またはリンパ系疾患の以前の、または現在の病歴；ならびに（２６）試験患者に不合理な危険をもたらし得る、または患者の参加を信頼できないものにし得る、または試験評価を妨げ得る任意の他の状態であった。
試験の主要評価項目は、有害事象の発生および重症度であった。副次的評価項目は、事実上探索的なものであり、（１）ＥＡＳＩ５０指数−ベースラインから２９日目まで、および他のベースライン後の観察時点でＥＡＳＩの５０％以上の低下が達成されるかどうかのバイナリー応答変数；（２）２９日目、および他のベースライン後の観察時点での１以下のＩＧＡスコア（消失またはほぼ消失）の達成；（３）ＩＧＡ≦１およびＥＡＳＩ５０までの時間；（４）ベースラインから２９日目まで、および他のベースライン観察時点までのＩＧＡ、ＥＡＳＩおよびＳＣＯＲＡＤスコアの変化；ならびに（５）観察期間の終了まで再発がないままである、４週目で１以下のＩＧＡを有する患者の割合を含んでいた。
Ｂ．効能変数
効能変数ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、および掻痒感ＮＲＳ評価は、本明細書の他の場所に記載されている（例えば、実施例７を参照されたい）。ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、掻痒感ＮＲＳおよびＳＣＯＲＡＤスコアを、クリニック来院ごとに評価した。
Ｃ．手順および評価
１日目から７８日目までの有害事象（本明細書に他の場所に記載）（ＡＥ）の発生を評価することにより、ならびに詳細な病歴、完全な身体診察、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、および臨床検査試験により、安全性を評価した。盲検安全性データを、継続的に再検討した。適用可能な場合、スクリーニングから７８日目（試験最終日）または早期終結まで、同時医薬および手順を収集した。それぞれのクリニック来院時に安全性、検査値
、および効能の評価を実施した。ベースライン（１日目）に開始する処置の前の試験来院毎に機能的ｍＡｂ１の全身トラフ濃度の決定のために血液試料を採取した。所定の時点で抗ｍＡｂ１抗体レベルの分析のために血液試料を採取した。研究試料および探索的バイオマーカー分析のための試料も採取した。ｍＡｂ１の効能を、ＥＡＳＩ、ＩＧＡ、ＳＣＯＲＡＤ、掻痒感数値評価スケール（ＮＲＳ）、およびＡＤ病変の体表面積（ＢＳＡ）％により評価した。所定の時点で薬物動態（ＰＫ）分析、および抗ｍＡｂ１抗体レベルの分析のために血液試料を採取した。研究試料および探索的バイオマーカー分析のための試料も採取した。
Ｄ．統計学的方法
このセクションに記載される全ての統計分析は事実上探索的なものであったため、Ｉ型誤差に関する多重度調整はなかった。各検定は５％有意差レベルであった。分類変数（それぞれのベースライン後の来院時のＥＡＳＩ−５０およびＩＧＡ応答者、その後の再発がない２９日目でのＩＧＡ応答者）を、ｍＡｂ１群とプラセボ群との間の比較から算出された名目上のｐ値を有するＦｉｓｈｅｒの直接確率検定を用いて分析した。比率の点推定値および信頼区間を提示した。経時的な比率のグラフを提供した。全ての連続変数（ベースラインからそれぞれのベースライン後の来院までのＩＧＡ、ＥＡＳＩおよびＳＣＯＲＡＤ、ＮＲＳの変化または変化率）を、共分散分析（ＡＮＯＣＯＶＡ）により分析した。別途特定されない限り、連続尺度のベースラインからの変化の評価および信頼区間の構築は、主要因としての処置および共変量としてのベースライン値を含むＡＮＣＯＶＡモデルに基づくものであった。２つの処置群間のベースラインからの調整された平均変化の差異の点推定値および９５％ＣＩを提供した。ｍＡｂ１群とプラセボ群との比較に由来する名目上のｐ値を提供する。モデル仮定が保証されなかった事象においては、共変量の順位に基づく分析を用いた。経時的なベースラインからの平均変化のグラフを提供した。事象発生時間変数（ＥＡＳＩ５０までの時間およびＩＧＡ応答までの時間）を、対数順位検定を用いて分析して、ｍＡｂ１群とプラセボ群とを比較した。２つの処置群にわたるＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存曲線を提供した。以下の分析手法をこの試験のために実施した：（ａ）打ち切りＬＯＣＦ：効能データを、禁止医薬を用いた後または患者が試験を中止した後の欠測値に設定した。次いで、全ての欠測値を単純ＬＯＣＦにより帰属させた。（ｂ）単純観察事例（ＯＣ）手法：観察された事例のみを分析した。
Ｅ．安全性
全体として、ｍＡｂ１はこの試験において安全であり、良好に忍容された。死亡は報告されなかった。プラセボ群の患者について単一の重篤な有害事象（ＳＡＥ）が記録され、この患者は意識喪失を経験し、結果として試験から離脱した。他の患者は処置中止をもたらす有害事象を経験しなかった。試験に登録した３１の患者のうちの合計１９人が、少なくとも１つの処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を報告し、プラセボ群の７人の患者（７０％）およびｍＡｂ１群の１２人の患者（５７％）であった。器官別大分類（ＳＯＣ）により、ｍＡｂ１処置群について報告された最も頻繁なＴＥＡＥは、感染および侵入であり、１２人の患者（５７％）とプラセボ群の３人の患者（３０％）であった。最も頻繁な感染は、鼻咽頭炎であり、ｍＡｂ１群の５人の患者（２４％）とプラセボ群の２人の患者（２０％）であった。重篤な感染も日和見感染もなかった。１人を超える患者において報告された他のＴＥＡＥは、頭痛（ｍＡｂ１群の３人の患者（１４％）とプラセボ群の１人の患者（１０％））、眠気（ｍＡｂ１群の２人の患者（９．５％）とプラセボ群の０％）、口腔咽頭痛（ｍＡｂ１群の３人の患者（１４％）とプラセボ群の１人の患者（１０％））、および咳（ｍＡｂ１群の２人の患者（９．５％）とプラセボ群の０％）のような非特異的症状を含んでいた。多くのＡＥは軽度から中等度であり、一般に２週間以内に消散した。単一の重篤なＡＥがｍＡｂ１群において報告された：細菌性気管支炎であり、６３日目（２２日目の試験薬物の最後の投与）に始まり、試験処置と関連しないと考えられた。皮膚レベルで望ましくない薬物−薬物（ｍＡｂ１−ＴＣＳ）相互作用を示唆するｍＡｂ
１群における有害事象はなかった。安全性臨床検査、バイタルサイン、およびＥＣＧに関する処置中の潜在的な臨床的に意義のある値（ＰＣＳＶ）の分析により、ＰＣＳＶの比は一般的には２つの試験群間で平衡しており、体系的分布または異なる傾向はないことを示し、これはＰＣＳＶの出現が偶発的なものであり、試験処置とは関連しないことを示唆している。
Ｆ．結果
この試験では、ｍＡｂ１を、中等度から重度のＡＤを有する患者にＴＣＳと同時に投与した。ＡＤにおけるケアの現在の基準と一致して、制御されたＴＣＳレジメンが、本明細書の他の場所に記載のように、最初の４週間に必要であった（すなわち、試験処置と同時に）。表３６は、試験に参加する患者によって用いられたＴＣＳ医薬を列挙するものである。患者は、病変の消失まで、毎日、１日１回、全ての活動性病変にＴＣＳを適用した後、１週間あたり２日間、１日１回、病変になりやすい領域（病変が消失した）に適用した。強力なＴＣＳ（クラスＩＩＩ）を病変の少なくとも５０％に適用する必要があった。顔面部、皮膚の折畳み部分、または生殖器部分（強力なＴＣＳが通常指示されない）に位置する病変については、より低効力のＴＣＳ（クラスＩまたはＩＩ）が許容された。各週に用いたＴＣＳの量を、それらを患者に調剤した時点で、および彼らが次の試験来院でクリニックに戻る際に、ＴＣＳ容器を計量することによって測定した。表３７および表３８は、１日目から２９日目までのＴＣＳ使用をまとめたものである。
人口統計および疾患特性は、多くの部分について２つの処置群間で均一であった（表３９および表４０）。平均ベースラインＡＤ疾患重症度スコア（ＩＧＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、ＢＳＡ、および掻痒感ＮＲＳ）を、同様に合理的に平衡化させた。
試験から得られた探索的効能結果を、図３４〜４７および表４１〜４４にまとめる。比較的小さいサンプルサイズおよび限られた処置期間にも拘らず、分析により、ＥＡＳＩ−５０応答者率、ならびにＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、ＩＧＡ、および掻痒感ＮＲＳのベースラインからの変化および変化率などの、重要な探索的効能評価項目におけるｍＡｂ１とプラセボの統計的に有意な、および臨床的に関連する効果が示され、いくつかの改善は試験処置の中止後も数週間持続した。ＥＡＳＩ−５０については、ｍＡｂ１＋ＴＣＳ群の患者
の１００％が２９日目に応答者基準を満たしたのに対し、プラセボ＋ＴＣＳ群では５０％であった（Ｐ値０．００１５）。ＩＧＡ０〜１応答者率のような他の評価項目は、プラセボより優れた数値を示したが、統計的有意性には達しなかった（４７．６％対プラセボの３０．０％）。注目すべきことに、ｍＡｂ１で処置した患者は、平均でおよそ５０％少ないＴＣＳを用いたが、プラセボ（ＴＣＳのみ）比較群と比較してｍＡｂ１処置効果を低く見積もった可能性がある。
ＴＣＳと同時に処置された中等度から重度のＡＤを有する成人患者へのｍＡｂ１の皮下投与は、一般に安全であり、良好に忍容された。ＴＣＳと同時に投与されたｍＡｂ１を用いる処置は、ＴＣＳ処置のみと比較して有意に優れた転帰と関連していた。ＥＡＳＩ−５０を達成する患者の割合は、ｍＡｂ１を単剤療法として用いた最近の試験において見られたものよりも数値的に多かった（今までのところ最良のＥＡＳＩ−５０は７５％であった）が、これはｍＡｂ１とＴＣＳが付加的または相乗的に作用することを示唆していた。しかしながら、それは部分的には小さいサンプルサイズおよび試験間の患者集団のわずかな相違に起因するものでもあり得る。
この試験により、ＴＣＳ処置を受ける中等度から重度のＡＤを有する患者におけるｍＡｂ１により提供されるさらなる効能が示された。これらの結果は、組合せ療法が、単剤療法として用いられるいずれかの処置と比較して、中等度から重度のＡＤを有する患者に対してさらなる臨床利益を提供することができることを示唆していた。この結果はまた、ＡＤを有する患者のより安全な長期的管理をもたらすことができる、ｍＡｂ１のＴＣＳ節約効果の可能性を示唆していた。
〔実施例１２〕
バイオマーカー分析
バイオマーカー分析を、ｍＡｂ１の臨床試験に参加した対象から取得した試料に対して行った。特に、ＩｇＥならびに胸腺および活性化ケモカイン（ＴＡＲＣ）レベルを、ベースライン時に、および試験処置の開始後の様々な時点で患者由来試料中で測定した。Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）試験を行って、抗原特異的ＩｇＥを検出した。さらに、分子プロファイリングを、ｍＡｂ１の臨床試験に参加した患者の皮膚病変に対して実行した。
Ａ．健康な対象へのｍＡｂ１の投与
最初の臨床試験において、対象に、単回静脈内（ＩＶ）（１．０、３．０、８．０および１２．０ｍｇ／ｋｇ）または皮下（ＳＣ）（１５０および３００ｍｇ）用量のｍＡｂ、またはプラセボを投与した（本明細書の実施例２を参照されたい）。バイオマーカー分析のための試料を、抗体およびプラセボで処置された対象から、１日目（ベースライン）、８日目、２９日目、および８５日目（または早期終結時）に採取した。ＩｇＥおよびＴＡＲＣのレベルを、各試料中で測定した。０．１０未満のｐ値を、小さいサンプルサイズを許容するため統計的に有意であると考えた。混合効果反復測定モデルを、平均分析のために使用し、非パラメータ検定を中央値分析のために使用した。患者試料由来のＩｇＥおよびＴＡＲＣレベルの中央変化率を、それぞれ、表４５および表４６にまとめる。
ＩｇＥのベースラインレベルは、処置群あたりの平均および中央ベースラインＩｇＥの比較において示されたように高度に可変性であった（図４８Ａ）。用いられたＩｇＥアッセイの検査値参考範囲は０〜１１４ｋＵ／Ｌであり、４０人の対象のうちの１５人がベースライン時に１１４ｋＵ／Ｌを超える総ＩｇＥレベルを有していた。表４３および図４８Ｂに示されるように、ＩｇＥレベルは一般にｍＡｂ１用量および曝露時間に比例して減少した。投与後８５日目までに、ＳＣ投与されたｍＡｂ１を受ける対象は、１６．５％（１５０ｍｇ）および１７．２％（３００ｍｇ）のＩｇＥレベルの中央減少率を示した。ＩＶ投与されたｍＡｂ１を受ける患者においても有意なＩｇＥ減少が観察され、８ｍｇ／ｋｇおよび１２ｍｇ／ｋｇ群において、それぞれ１０．７％および２５．６％のＩｇＥの減少が観察された。対照的に、ＩｇＥレベルは、プラセボ処置対象においては時間と共に増加した。
ベースライン時の中央血清ＴＡＲＣレベルは一般に、処置群間で同等であり（図４９Ａ）、文献に報告されたものより高かった。平均ベースラインＴＡＲＣは６１６ｐｇ／ｍＬであり、その範囲は１３４〜１３２７ｐｇ／Ｌであった。健康な対象におけるＴＡＲＣレベルは、１０６〜４３１ｎｇ／Ｌの範囲で報告されていた（Ｈｉｊｎｅｎら、２００４、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１３：３３４〜３４０）。ＴＡＲＣの有意な減少が、両皮下用量を用いるプラセボと比較して、ｍＡｂ１処置対象から採取した試料中で観察された（１５０ｍｇについてはｐ＝０．０４４および３００ｍｇについてはｐ＝０．０４７）（図４９Ｂおよび表４４）。例えば、単回ＳＣ用量の３００ｍｇのｍＡｂ１は、８日目でＴＡＲＣレベルのほぼ３５％の中央減少率を引き起こしたが（ｐ＝０．０５２）、プラセボ処置患者においてはＴＡＲＣレベルは７．７％増加した。ＴＡＲＣレベルの有意な減少は、ＳＣおよびＩＶ投与群の両方において２９日目から試験最終日（８５日目）までｍＡｂ１処置患者において持続した。ｍＡｂ１で処置した全対象についてデータをプールした場合、ＴＡＲＣのベースラインからの変化率に関するｍＡｂ１とプラセボとの全体的な差異は有意であった（ｐ＝０．００４）（図５０）。有意差は８日目（
ｐ＝０．０１２）および２９日目（ｐ＝０．０２２）でも観察された。
Ｂ．アトピー性皮膚炎を有する対象へのｍＡｂ１の投与
バイオマーカーレベルを、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象を含む２つの別々の臨床試験に由来する試料においても測定した。「試験Ａ」において、ＡＤ対象に、試験の１、８、１５および２２日目（すなわち、４回の週用量）に、ｍＡｂ１（７５、１５０もしくは３００ｍｇ）またはプラセボのいずれかを投与した。「試験Ｂ」においては、ＡＤ対象に、試験の１、８、１５および２２日目（すなわち、４回の週用量）に、１５０ｍｇもしくは３００ｍｇのｍＡｂ１、またはプラセボを投与した（本明細書の実施例７を参照されたい）。両試験に関する全ての投与は、皮下（ＳＣ）であった。バイオマーカー分析のために試料を、１日目（ベースライン）、４、８、１５、２２、２５、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１および８５日目（または早期終結時）に、両試験に由来する抗体およびプラセボ処置対象から採取した。ＩｇＥ、ＴＡＲＣ、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、および抗原特異的ＩｇＥ（Ｐｈａｄｉａｔｏｐ）のレベルを、各試料中で測定した。
血清ＴＡＲＣを、検証されたアッセイ（Ｈｕｍａｎ ＣＣＬ１７／ＴＡＲＣ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｑｕｅｓｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓにより行われた検証およびアッセイ）を用いて測定した。総血清ＩｇＥレベルを、ＩｍｍｕｎｏＣＡＰ（登録商標）Ｔｏｔａｌ ＩｇＥテスト（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＦＤＡ認可テスト；Ｑｕｅｓｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓにより行われた）を用いて決定した。乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｄｕｌａｒテスト（ＦＤＡ認可；Ｃｏｖａｎｃｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにより行われた）を用いて測定した。Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（登録商標）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＦＤＡ認可テスト）アッセイは、Ｖｉｒａｃｏｒ−ＩＢＴにより行われた。２サンプル中央テストを用いて、ｍＡｂ１に関するベースラインからのバイオマーカー変化を、プラセボと比較した。
試験「Ｂ」に登録された全てのＡＤ患者の血清ＴＡＲＣ、総ＩｇＥおよびＬＤＨの平均ベースラインレベルは、報告された正常上限値（ＵＬＮ）よりも高かった（表４７および図５１）。
平均ベースライン好酸球レベルは、参照範囲の上限であった（表４７）。試験した利用
できるデータを有する２人の患者を除く全ての患者が、Ｐｈａｄｉａｔｏｐ試験で陽性であった。これらの患者は両者とも、正常な総血清ＩｇＥレベルを有していた。Ｐｈａｄｉａｔｏｐの結果は、１人の患者について利用不可能であった。
ベースラインＴＡＲＣおよびＩｇＥの広いスペクトルが、登録された中等度から重度のＡＤ集団において観察された。２７／３６の患者は１０００ｐｇ／ｍＬを超える血清ＴＡＲＣレベルを有していた（健康なボランティアについて報告された平均レベルの約２倍）（図５１Ａ）。３２／３６人の患者は１５０ｋＵ／Ｌ以上のＩｇＥレベルを有していた（外因性と内因性ＡＤとを区別するために引用されたカットオフ）（図５１Ｂ）。１７／３７人は、２３４Ｕ／Ｌを超えるＬＤＨレベルを有していた（図５１Ｃ）。１００Ｕ／Ｌを下回るＬＤＨレベルを有する患者はいなかった。
局所線形回帰を用いて、両用量群においてプラセボと比較した、総血清ＩｇＥに対する全体的なｍＡｂ１処置効果（ベースラインからの変化率）を、観察した（ｐ＜０．０００１）（図５２）。総血清ＩｇＥレベルはｍＡｂ１処置について減少したが、プラセボ処置群においては試験最終日で全体的な増加が観察された。
試験ＡとＢの両方（組み合わせたデータ）に由来する各群のベースラインからのＩｇＥレベルの中央変化率を、表４８にまとめる。
表４８および図５２に示されるように、ＩｇＥの統計的に有意な減少が、プラセボと比較してｍＡｂ１処置対象に由来する試料中で観察された。８５日目でのＩｇＥの中央変化率は、プラセボ群の４１．７％の増加と比較して、３００ｍｇのｍＡｂ１で処置した患者において−２３．９％であった（ｐ＜０．０００１）。プラセボと比較した１５０ｍｇ群におけるベースラインからの中央変化率は、２９〜８５日目の全ての時点で有意であった（ｐ＜０．０３）。プラセボと比較した３００ｍｇ群におけるベースラインからの中央変化率は、１５〜８５日目の全ての時点で有意であった（ｐ＜０．０４）。
局所線形回帰を用いて、ＬＤＨについて全体的な処置効果を観察した。３００ｍｇ処置群においてＬＤＨの統計的に有意な減少があった（ｐ＝０．００５１）（図５３）。任意の単一の時点では中央変化率は統計的に有意ではなかったが、時間的傾向が観察された（ｐ＝０．００８）。
ｍＡｂ１処置は、ＡＤ患者において血清ＴＡＲＣレベルを迅速に抑制した（図５４）。両試験（組合せたデータ）に由来する各群に関するベースラインからのＴＡＲＣレベルの中央変化率を、表４９にまとめる。
プラセボと比較して３００ｍｇのｍＡｂ１で処置した患者において、血清ＴＡＲＣの統計的に有意な減少が観察された（ｐ＜０．０００１；局所線形回帰分析）。最後の用量（試験の２１日目に投与された）のおよそ１カ月後に、３００ｍｇ ｍＡｂ１で処置された患者において５０日目まで統計的に有意な抑制が維持された。１５０ｍｇ群は同等の規模の抑制を達成したが、レベルは３００ｍｇ群においてより素早く増加することが観察された。１５０ｍｇ群（ｐ＜０．０３）において３６および４３日目で、ならびに３００ｍｇ群（ｐ＜０．０４）については２２、２５、２９、３６、および５０日目で、統計的に有意な抑制（プラセボと比較したベースラインからのＴＡＲＣの中央変化率）が観察された。
ＴＡＲＣレベルの患者内変動性が、プラセボ処置患者において試験の経過にわたって観察された。プラセボ処置群における高い脱落率のため、試験の終わりで利用可能であったのは、４人のその群の患者からのデータだけであった。
結論として、Ｔｈ２浸潤および／またはＡＤ疾患活動性と関連するＴＡＲＣ、ＩｇＥおよびＬＤＨバイオマーカーは、ＡＤ患者におけるｍＡｂ１処置によって全て抑制された。ｍＡｂ１は、プラセボと比較して、ＡＤ患者における血清ＴＡＲＣレベルを迅速に低下さ
せた。抑制の持続期間は用量と関連すると考えられ、データはその効果が薬物を中止した後も持続し得ることを示唆していた。総血清ＩｇＥレベルはｍＡｂ１処置された患者において有意に減少した。ＩｇＥは３００ｍｇ群において処置期の後に減少し続けた（中央変化率）が、これは最大のＩｇＥ抑制がまだ達成されていないことを示唆している。ベースラインからのＬＤＨレベルの一貫した低下は、ｍＡｂ１で処置された患者において観察された。ＬＤＨとＩＬ−４およびＩＬ−１３との直接的な関係は不明であるが、疾患重症度とのその関連は、ＬＤＨがＡＤ患者における皮膚損傷の程度の尺度であり得ることを示唆していた。ＴＡＲＣおよびＩｇＥの抑制は、ｍＡｂ１がＴｈ２炎症の強力な阻害剤であることを示していた。
バイオマーカーおよびＡＤ関連パラメータ間の相関
試験「Ｂ」（実施例７を参照されたい）において、重度のＡＤを有する患者に、４週間にわたって１５０もしくは３００ｍｇのｍＡｂ１またはプラセボ（ＰＢＯ）を投与した。１日２回の掻痒感数値評価スケール（ＮＲＳ；０〜１０の範囲）を用いて掻痒感を測定して、平均週ＮＲＳスコアおよび２週間毎の５−Ｄ掻痒感スケール評価を作成した。５−Ｄスケールは、複数の次元の痒み：程度、持続期間、方向、身体障害、および分布を評価するために用いられる５つの質問のツールである。平均ベースラインＮＲＳおよび５−Ｄスコアは、それぞれ、５．５および１９であった。平均週ＮＲＳスコアは、３００ｍｇ群において２週目で３１．９％（ｐ＜０．０２）に、および７週目で５５．２％（ｐ＝０．０１）、迅速に低下した（ベースラインからの平均変化率）のに対して、ＰＢＯ群においてはそれぞれ＋１．３％および−１７．３％であった。５−Ｄスコアの迅速な低下は、３００ｍｇのｍＡｂ１で処置した患者においても観察された（１５日目で−２８．２％の平均変化率、ｐ＝０．０００９；２９日目で−３７．１％、ｐ＝０．０００７；４３日目で−４２．５％、ｐ＝０．０１２；ＰＢＰ群においては、それぞれ＋３．６％、＋８．１％および−９．４％）。ＩＬ４／ＩＬ１３活性のマーカーであるＣＣＬ１７の血清レベルも、処置の際に迅速に低下した。ＣＣＬ１７と掻痒感は両方とも、処置が終わった後も数週間にわたって抑制された。表５０は、掻痒感（５ＤおよびＮＲＳ）と、皮膚炎（ＥＡＳＩ）およびＣＣＬ１７の転帰との相関を示す。
全体として、全ての処置群について、５Ｄスコアはこの試験においてＣＣＬ１７（ベースライン時でｒ＝０．４６、ｐ＝０．００４；２９日目でｒ＝０．５５、ｐ＝０．００２）およびＥＡＳＩスコア（ベースライン時でｒ＝０．４１、ｐ＝０．０１１；２９日目で０．６２、ｐ＜０．０００１）と有意に相関した。５Ｄの変化率は、１５および２９日目に全体の処置群についてＥＡＳＩ（１５日目でｒ＝０．６５、ｐ＜０．０００１；および２９日目でｒ＝０．６１、ｐ＜０．０００１）ならびにＣＣＬ１７（１５日目でｒ＝０．
４６、ｐ＝０．００８９；および２９日目でｒ＝０．４８、ｐ＝０．０１０５）のベースラインからの変化率と有意に相関した。また、処置群を、掻痒感５ＤとＥＡＳＩおよびＣＣＬ１７との相関について個別に評価した。１５日目で、１５０ｍｇ群のみが、ＥＡＳＩの変化率と５Ｄの変化率との強く有意な相関を示した（ｒ＝０．８１、ｐ＝０．０００５）。同様に、２９日目では、有意な相関は１５０ｍｇ群についてのみであった（ｒ＝０．５７、ｐ＝０．００３６）。１５日目および２９日目の両方において、ＣＣＬ１７の変化率と５Ｄスコアの変化率との間に有意な全体的相関があったが、個々の処置群はいずれも、それぞれの日でそのような相関を示さなかった。
ＮＲＳを用いて評価された掻痒感の重症度は、ＥＡＳＩとの中程度から強い相関を示したが、これは有意であった。しかしながら、ＮＲＳ値はベースライン時でのみＣＣＬ１７値と相関し、ベースラインからの変化率については有意な相関はなかった。ｍＡｂ１で処置された成人ＡＤ患者において観察された掻痒感の迅速かつ持続的な改善は、ＩＬ−４／ＩＬ−１３シグナリングがＡＤ掻痒感にとって重要な機構であることを示唆している。掻痒感とＣＣＬ１７レベルとの相関は、重度のＡＤにおけるＩＬ−４／ＩＬ−１３により媒介される炎症、ＡＤ疾患活動性および掻痒感の間の関係を強調するものである。
Ｃ．中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する対象へのｍＡＢ１の反復投与
中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象を含む臨床試験に由来する試料中で、ＩｇＥおよびＴＡＲＣレベルを測定した。ＡＤ対象に、試験の１、８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１および７８日目に（すなわち、１２回の週用量）、３００ｍｇのｍＡｂ１またはプラセボを投与した（本明細書の実施例１０を参照されたい）。両試験に関する全ての投与は、皮下（ＳＣ）であった。バイオマーカー分析のための血清試料を、１日目（ベースライン）、８、１５、２２、２５、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１、８５、９９、１１３、１２７、１４１、１５５、１６９、１８３および１９７日目（試験最終日）または早期終結時に両試験に由来する抗体およびプラセボで処置された対象から採取した。ＩｇＥ、ＴＡＲＣおよび抗原特異的ＩｇＥ（Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）試験）のレベルを、各試料において測定した。
ＴＡＲＣは、ＡＤの疾患重症度と強く関係し、疾患の発症に関与し得ることが示されているＩＬ−４／ＩＬ−１３により誘導されるケモカインである。ベースラインＴＡＲＣレベルを、処置応答に関する潜在的な予測値について評価した。処置後の試料を、ＴＡＲＣに対するｍＡｂ１の薬力学的効果について評価した。
ＡＤを有する患者は、ＩｇＥが上昇することが多い。総ＩｇＥレベルはＡＤ重症度と相関し、疾患の発症に関与し得ることがわかっている。ベースラインＩｇＥレベルを、処置応答に関する潜在的な予測値について評価した。処置後の試料を、総ＩｇＥに対するｍＡｂ１の薬力学的効果について評価した。
Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）試験は、一般的な吸入抗原に対する抗原特異的ＩｇＥを検出するために用いられるｉｎ ｖｉｔｒｏ診断スクリーニングツールである。Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）試験のベースライン結果を、処置応答に関する潜在的な予測値について評価した。処置後の試料を、Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）抗原パネルに対するｍＡｂ１の薬力学的効果について評価した。
初期の臨床試験から得られた結果と一致して（上記のセクションＡおよびＢを参照されたい）、ＴＡＲＣおよびＩｇＥレベルは低下し、１６週間の処置後フォローアップ期間までベースラインより下に抑制されたままであった（図５５〜５６）。
４週間のｍＡｂ１と比較して、１６週間のフォローアップ中の１２週間の３００ｍｇの
ｍＡｂ１処置について、より大規模のＩｇＥ抑制が観察された（−５７％の中央値）。ＴＡＲＣ抑制の規模は、１２週間（−８３％の中央値）および週間（−７６％の中央値）のｍＡｂ１処置後の処置終了時に同等であった。
Ｄ．中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者におけるｍＡｂ１と局所コルチコステロイドの同時投与
中等度から重度のＡＤを有する成人患者における局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）と組み合わせたｍＡｂ１の安全性および効能を評価する試験において、ＴＡＲＣおよびＩｇＥの調節を試験した。２つの処置群を比較した（４週間にわたる毎週の投与）：（３００ｍｇのｍＡｂ１＋ＴＣＳ）対（プラセボ＋ＴＣＳ）。ＴＣＳを１日目から２８日目まで投与した（患者は病変が消失した場合、ＴＣＳ処置を停止させた）（本明細書の実施例１１を参照されたい）。患者を、スクリーニング時、ベースライン時（１日目）、５週目まで毎週、次いで、１１週目まで隔週で評価した。ＴＡＲＣレベルは両処置群において低下し、プラセボ（ＰＢＯ）＋ＴＣＳと比較してｍＡｂ１＋ＴＣＳ群においてより強く抑制される傾向があった。差異は２２、２９および５０日目で統計的に有意であった。ＩｇＥレベルも両処置群において低下した。群間でＩｇＥ抑制に統計的有意差はなかった。
ＴＡＲＣは、Ｒ＆Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓのヒトＴＡＲＣ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。表５１は、処置群別のベースラインＴＡＲＣレベルをまとめたものである。両処置群に関する平均および中央ベースラインＴＡＲＣレベルは、１０６〜４３１ｐｇ／ｍＬの正常範囲（Ｗｅｉｈｒａｕｃｈら、２００５；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６５：１３頁）、ならびに上記のセクションＡに記載の観察されたベースラインレベルより上であった。
ＴＡＲＣレベルは、両処置群においてベースラインから低下し、かくして、ＴＣＳ単独でもＡＤ患者における血清ＴＡＲＣレベルを低下させることができる。ベースラインからのＴＡＲＣの中央変化率（％）の規模は、プラセボ＋ＴＣＳ群と比較してｍＡｂ１＋ＴＣＳ群において一貫して大きかったが、その差異は２２、２９および５０日目でのみ統計的に有意であった（共分散分析から見積もられた最小二乗平均差）（表５２）。
平均および中央ベースラインＩｇＥレベルを、表５３にまとめる。
ＩｇＥレベルは両処置群において低下した。２９日目の後、ＩｇＥの中央変化率の規模はｍＡｂ１＋ＴＣＳ群においてより大きくなる傾向があり、試験中の任意の時点で統計的有意差はなかった（共分散分析から見積もられたＬＳ平均差；表５４）。
およそ５０％の患者が、プラセボ＋ＴＣＳ上で２９日目までに少なくともＥＡＳＩ５０を達成し、この群におけるＴＡＲＣおよびＩｇＥの抑制は観察された臨床的改善と一致していた。ｍＡｂ１＋ＴＣＳにある全ての患者が、２９日目までに少なくともＥＡＳＩ５０を達成した（実施例１１を参照されたい）。プラセボ＋ＴＣＳと比較してｍＡｂ１＋ＴＣＳにおいて、ＴＡＲＣおよびＩｇＥのより強い抑制に関する傾向が観察された。しかしながら、統計的有意差は、２２、２９および５０日目でのＴＡＲＣ抑制においてのみ観察された。
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によってその範囲を限定されるものではない。実際、本明細書に記載のものに加えて本発明の様々な改変が上記説明および添付の図面から当業者には明らかとなる。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。

Claims (22)

  1. 中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する患者における掻痒感を処置する、軽減する、改善する、または防止するための方法で使用するための、治療上有効量の抗ヒトインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物であって、前記抗体またはその抗原結合断片が、それぞれ、配列番号１４８、１５０、１５２を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、それぞれ、配列番号１５６、１５８および１６０を含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列とを含む、前記医薬組成物。
  2. 抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１６２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、配列番号１６４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 患者が、局所コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤のいずれかによる処置に対して耐性である、非応答性である、または十分に応答しない、中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 患者が、局所コルチコステロイドまたは局所カルシニューリン阻害剤に関連する副作用または安全性のリスクの履歴を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 医薬組成物の患者への投与が、
    （ａ）５−Ｄ掻痒感スケールスコアのベースラインからの少なくとも２５％の低下；または
    （ｂ）掻痒感数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアのベースラインからの少なくとも４５％の低下；
    をもたらす、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 患者が、医薬組成物の投与後に1つまたはそれ以上のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）関連パラメータの改善を示し、ここで、前記1つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータの改善が：
    （Ｉ）試験責任医師包括評価（ＩＧＡ）スコアのベースラインからの少なくとも２５％の低下；
    （ＩＩ）湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアのベースラインからの少なくとも４５％の低下；
    （ＩＩＩ）アトピー性皮膚炎スコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）スコアのベースラインからの少なくとも３０％の低下；
    （ＩＶ）アトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）スコアのベースラインからの少なくとも３５％の低下、
    からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 患者が、医薬組成物の投与後に1つまたはそれ以上のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）関連パラメータの改善を示し、ここで、前記1つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータの改善が：
    （ａ）ＩＬ−４Ｒに結合する抗体またはその抗原結合断片の投与後２９日目の、ＩＧＡの少なくとも５０％の；
    （ｂ）ＩＬ−４Ｒに結合する抗体またはその抗原結合断片の投与後２９日目の、ＮＲＳの少なくとも６５％の；
    （ｃ）ＩＬ−４Ｒに結合する抗体またはその抗原結合断片の投与後２９日目の、ＥＡＳＩの少なくとも７０％の；または
    （ｄ）ＩＬ−４Ｒに結合する抗体またはその抗原結合断片の投与後２９日目の、ＳＣＯＲＡＤの少なくとも６０％の；
    ベースラインからのスコアの低下である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 方法が、医薬組成物の初回用量の患者への投与、続いて医薬組成物の１つまたはそれ以上のその後の用量の患者への投与を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 方法で投与される医薬組成物の各用量が、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片を５０〜６００ｍｇ含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 方法で投与される医薬組成物の各用量が、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片を３００ｍｇ含む、請求項８または９に記載の医薬組成物。
  11. 初回用量が、その後の用量の量の２倍である、請求項８または９に記載の医薬組成物。
  12. 方法が、ＡＤを有する患者に、６００ｍｇの負荷用量で、続いて３００ｍｇの１つまたはそれ以上の維持用量で、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. 各用量が、直前の用量の１週間または２週間後に投与される、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. 方法が、さらに局所コルチコステロイドを同時に投与することを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  15. 方法における初回処置期間において局所コルチコステロイドが投与され、そして、方法におけるその後の処置期間において局所コルチコステロイドの投与を完全に停止もしくは離脱させる、または、初回処置期間の間の用量と比較して約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％またはそれ以上減少させる、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 抗体またはその抗原結合断片が、皮下投与される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  17. 抗体またはその抗原結合断片が、シリンジ、プレフィルドペン型送達デバイス、自己注射器、ガラスバイアル、およびマイクロインフューザーからなる群から選択される容器に含まれる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  18. 抗体またはその抗原結合断片が、シリンジに含まれる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  19. 抗体またはその抗原結合断片が、プレフィルドペン型送達デバイスに含まれる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  20. 抗体またはその抗原結合断片が、自己注射器に含まれる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  21. 抗体またはその抗原結合断片が、ガラスバイアルに含まれる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  22. 抗体またはその抗原結合断片が、マイクロインフューザーに含まれる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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