KR20220044563A

KR20220044563A - Il-4r 길항제를 투여함에 의해 아토피 피부염을 치료하기 위한 방법

Info

Publication number: KR20220044563A
Application number: KR1020227007522A
Authority: KR
Inventors: 아시시 반살; 닐 그레이엄; 파올라 미나-오소리오; 존 데이비스; 모하메드 카말
Original assignee: 리제너론 파아마슈티컬스, 인크.
Priority date: 2019-08-05
Filing date: 2020-08-05
Publication date: 2022-04-08
Also published as: AU2020326713A1; WO2021026205A1; US20210040222A1; US12090201B2; MX2022001247A; IL289930A; CA3147113A1; EP4010373A1; BR112022000377A2; CN114173816A; SG11202113310UA; JP2022543612A

Abstract

소아 대상체에서 중등도-내지-중증 또는 중증의 아토피 피부염을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 하나의 양상에서, 상기 방법은 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 같은 인터류킨-4 수용체 (IL-4R)의 하나 이상의 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

IL-4R 길항제를 투여함에 의해 아토피 피부염을 치료하기 위한 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

[001] 본 출원은 PCT 국제 특허 출원으로서 2020년 8월 5일자로 출원되었고 2019년 8월 5일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/882,946호; 2019년 11월 25일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/940,108호; 2020년 3월 5일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/985,715호; 2020년 5월 13일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/024,467호; 및 2020년 5월 29일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/032,408호에 대한 우선권을 주장하고, 이들 각각의 내용은 본원에 참조로 인용된다.

서열 진술

[002] 본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 인용된다. 2020년 8월 4일에 생성한 상기 ASCII 사본의 파일명은 40848-0098USU1-SEQLIST.TXT이고 11 킬로바이트 크기이다.

[003] 본원의 개시내용은 아토피 피부염을 치료하기 위한 인터류킨-4 수용체 (IL-4R) 길항제의 용도에 관한 것이다.

[004] 아토피 피부염(AD)은 심한 가려움증(소양증), 건조증(피부 건조) 및 습진성 병변을 특징으로 하는 만성/재발성 염증성 피부 질환으로 이의 특성은 홍반, 침윤/구진, 딱지와 함께 삼출, 찰상 및 태선화를 포함한다. 이는 흔히 다른 아토피 장애, 예를 들어, 알레르기성 비염 및 천식과 연관된다. 중증 질환은 주요 심리학적 문제, 심각한 수면 상실, 높은 사회경제적 비용을 초래하는 삶의 질 손상 등의 여러 요인으로 인해 극도로 장애가 될 수 있다. 평가된 성인의 2% 내지 10%는 AD에 의해 영향받는다(문헌참조: Bieber 2008, N. Engl. J. Med. 358:1483-94).

[005] AD는 소아기에서 가장 흔한 염증성 피부 질환이다(문헌참조: Illi et al 2004, J. Allergy Clin. Immunol. 113: 925-31). 상기 질환은 일반적으로 조기 유아기 및 소아기 동안에 나타나지만, 이것은 성인기까지 지속할 수 있거나 성인기에 개시할 수 있다(문헌참조: Kay et al 1994, J. Am. Acad. Dermatol. 30: 35-9). 상기 질환은 선진 국가에서 어린이의 15~30%와 성인의 2~10%에 영향을 미친다(문헌참조: Bieber 2008, N. Engl. J. Med. 358: 1483-94). 소아기에서 천식 및 알레르기에 대한 국제 연구의 단계 1에서는 호주, 영국 및 스칸디나비아에서 1년 기간 유병률이 20% 만큼 높은 것으로 나타났다(Williams et al 1999, J. Allergy Clin. Immunol. 103: 125-38). 흔히 AD는 아토피 진행(하나의 아토피 질환으로부터 또 다른 질환으로의 진행)의 제1 단계를 구성한다. AD 환자의 최대 약 60%가 천식 또는 알레르기성 비염 또는 음식 알레르기를 동반한다(문헌참조: Hong et al 2012, Envt. Health Toxicol. 27: e2012006).

[006] AD의 임상 패턴은 연령에 따라 다양하다. 영아는 전형적으로 뺨, 이마 또는 두피 상에 홍반성 구진과 수포가 나타나며, 이는 삼출성이며 심한 가려움증이다. 소아 단계는 전형적으로 2세에서 사춘기까지 발생한다. 어린이는 유아기의 삼출성 병변을 가질 가능성이 적고, 대신 손, 발, 손목, 발목, 전주 및 슬와 영역을 포함하는 더 만성 질환을 나타내는 태선화된 구진 및 플라크를 더 많이 나타낸다. AD의 성인 단계는 사춘기에 개시되어 종종 성인기까지 계속된다. 관여하는 주된 영역은 굴곡 주름, 얼굴과 목, 상완과 등, 손, 발, 손가락 및 발가락의 등이다. 발진은 건조하고 인설되는 홍반 구진 및 플라크, 병변 만성으로 인한 큰 태선화 플라크 형성을 특징으로 한다.

[007] 상기 질환은 건선 및 여드름과 같은 다른 일반적인 피부 질환에서 나타나는 것보다 크게 환자의 삶의 질(QOL)에 현저한 영향을 미치는 것으로 나타났다(문헌참조: Lewis-Jones et al 1995, Brit. J. Dermatol. 132: 942-9). 종종 심한 가려움증은 AD의 보편적인 소견이며 종종 영향을 받은 환자와 가족 구성원 모두에게 수면 장애, 과민성 및 일반화된 스트레스를 유도한다(문헌참조: Kim et al 2012, J. Kor. Med. Sci. 27: 1327-32). 불쾌감, 수면 상실 및 심리학적 사회적 문제를 일으키는 것 외에도 AD는 직접적인 의료, 가사 숙박 및 결근에 대해 가족에게 큰 재정적 부담을 줄 수 있다(문헌참조: Su et al 1997, Arch. Dis. Child. 76: 159-62; Verboom et al 2002, Brit. J. Dermatol. 147: 716-24; Williams 2005, New Engl. J. Med. 352: 2314-24).

[008] 어린이들에게 특히 흥미로운 것은 아토피 질환의 임상 징후의 전형적인 진행 순서를 특징으로 하는 "아토피 진행" 현상이다. 일반적으로 AD와 음식 알레르기의 임상 징후는 천식과 알레르기성 비염의 발병보다 먼저 나타나 AD가 후속 알레르기 질환의 "진입점"임을 시사한다(문헌참조: Spergel 2003, J Allergy Clin Immunol. 112(6 Suppl):S118-27). AD의 중증도는 천식 및 알레르기성 비염의 발병과 상관관계가 있다(문헌참조: Zheng 2011, Allergy Asthma Immunol Res. 3(2):67-73). 생후 4년 동안 습진이 발병한 6세 이상 어린이의 천식 유병률은 약 35%인 것으로 추정된다(문헌참조: Van der Hulst 2007, J Allergy Clin Immunol. 120(3):565-9). 유아기에 습진이 있는 소아를 추적한 '아토피 진행'에 대한 전향적 연구에서 환자의 47%는 알레르기성 비결막염을 갖고 29%는 천식을 가졌다(문헌참조: Ekback 2014, PLoS One. 9(6):e99609). 더 중증의 피부 질환은 동반 질환(천식, 알레르기성 비염, 음식 알레르기 및 정신 건강 장애) 발병 위험이 더 높은 것과 직접적인 관련이 있으며 더 심각한 동반 질환과 관련이 있다(문헌참조: Silverberg 2013, Pediatr Allergy Immunol. 24(5):476-86). 불안, 우울증 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)와 같은 정신 건강 장애의 발병률도 AD 소아에서 더 높다(문헌참조: Yaghmaie 2013, J Allergy Clin Immunol. 131(2):428-33). 학교에 다니는 어린이의 질환 경과는 포진 습진과 같은 잠재적으로 생명을 위협하는 합병증으로 인해 복잡해질 수 있다(문헌참조: Luca 2012, Pediatr. 161(4):671-5).

[009] 환경 조절 조치(예를 들어, 항원 및 피부 자극제 방지) 및 피부 관리 조치(예를 들어, 피부 연화제 사용을 통한 피부 수화 유지)를 포함하는 AD의 비약리학적 관리는 특히 중등도 내지 중증 질환을 갖는 어린이에서 지지적인 역할을 수행한다. 어린이에서 AD의 약리학적 관리는 주로 국소 코르티코스테로이드(TCS) 및 국소 칼시뉴린 억제제(TCI)를 사용한 국소 치료요법으로 제한한다. 그러나 어린이에서 TCS의 장기 사용은 비가역적인 피부 위축, 색소 침착, 여드름 모양 발진 및 전신 흡수와 관련된 위험(예를 들어, 성장 지연, 시상하부 뇌하수체 축 효과 등)의 위험 때문에 권장되지 않는다. 타크롤리무스 및 피메크롤리무스와 같은 국소 칼시뉴린 억제제도 AD에서 TCS의 대안으로 또는 TCS와 함께 사용된다. 보다 효과적인 TCI 생성물(예를 들어, 타크롤리무스 0.1%)은 6세에서 11세 사이의 어린이에게 사용하도록 승인되지 않았다. 더욱이, TCI의 사용은 종종 피부 자극과 관련이 있다. 추가로, 악성 종양(림프종 및 피부암)의 가능한 증가된 위험이 TCI에 대해 주지되었다.

[010] 전신 제제는 6세에서 11세 사이의 어린이에서 오프-라벨(off-label)로 사용된다(사이클로스포린, 전신 스테로이드, 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 미코페놀레이트 모페틸). 유럽에서 수행된 최근 조사(“European TREatment of Severe Atopic Eczema in Children Taskforce (TREAT)”)는 응답자의 대략 70%가 중증의 AD를 갖는 어린이에 대한 전신 치료요법을 개시하였음을 밝혔다(문헌참조: Proudfoot 2013, Br J Dermatol. 169(4):901-9). 이러한 모든 전신 작용제는 성장 장애, 당뇨병, 피부 위축, 고혈압, 골다공증, 중단 후 반동 악화(코르티코스테로이드), 골수 억제 및 간독성(메토트렉세이트), 신독성 및 고혈압(사이클로스포린), 악성 종양(사이클로스포린, 아자티오프린) 및 위장 장애의 증가된 위험 및 백혈구 감소증(아자티오프린)을 포함하여, 어린이에서 유의적인 부작용을 갖는다. 더욱이, 전신 제제에 의해 초기에 질환이 조절되는 환자의 높은 비율은 치료 중단 직후 재발을 겪는다(문헌참조: Schmitt 2009, Brit J Dermatol; journal compilation:1-8).

[011] 따라서, 현재, 어린이에서 Ad에 대해 안전하고 효과적인 치료요법에 대한 높은 의학적 요구가 충족되지 않고 있다.

개요

[012] 하나의 양상에서, 대상체에서 아토피 피부염 (AD)을 치료하거나 Ad-연관 파라미터를 개선시키기 위한 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 중등도 내지 중증 또는 중증 AD가 있는 소아 대상체에게 하나 이상의 용량의 인터류킨-4 수용체 (IL-4R) 길항제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체는 ≥6세 내지 <12세 이다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.

[013] 일부 구현예에서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:

(a) 중증 AD를 갖는 대상체를 선택하는 단계로서, 상기 대상체가 ≥6세 내지 <12세인, 단계; 및

(b) 상기 대상체에게 하나 이상의 용량의 인터류킨-4 수용체 (IL-4R) 길항제를 투여하는 단계로서, 상기 IL-4R 길항제가 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, 상기 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)을 포함하는, 단계.

[014] 일부 구현예에서, 상기 대상체는 국소 AD 약물로 적절하게 제어될 수 없거나 국소 치료가 의학적으로 권장되지 않는 중증 AD를 갖는 대상체이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 국소 코르티코스테로이드(TCS)를 사용한 치료에 부적절하게 반응한다. 일부 구현예에서, 대상체는 전신 치료요법의 후보물인 중증 AD를 갖는 대상체이다.

[015] 일부 구현예에서, 상기 대상체는:

(i) 조사자의 글로벌 평가 (IGA) 스코어 ≥ 4의 기준선을 갖고;

(ii) 습진 영역 및 중증도 지수 (EASI) 스코어 ≥ 21의 기준선을 갖고;

(iii) AD ≥ 15%에 의해 영향받은 체표면적 (BSA)을 갖고/갖거나;

(iv) 치료 개시 적어도 1년 전에 진단된 만성 AD를 갖는다.

[016] 일부 구현예에서, 상기 대상체는:

(i) 조사자의 글로벌 평가 (IGA) 스코어 = 4의 기준선을 갖고;

(iii) AD ≥ 15%에 의해 영향받은 체표면적 (BSA)의 기준선을 갖고/갖거나;

(iv) 치료 개시 적어도 1년 전에 진단된 만성 AD를 갖는다.

[017] 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 하나의 동시발생 알레르기성 병태를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 알레르기성 비염, 천식, 음식 알레르기, 알레르기성 결막염, 두드러기(hive), 만성 비부비동염, 비용종 및 호산구성 식도염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동시발생 알레르기 상태를 갖는다.

[018] 일부 구현예에서, 상기 IL-4R 길항제는 초기 용량에 이어서 하나 이상의 2차 용량으로 투여되고, 여기서, 각각의 2차 용량이 직전 투약 후 1 내지 4주에 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 IL-4R 길항제는 초기 용량에 이어서 하나 이상의 2차 용량으로 투여되고, 여기서, 각각의 2차 용량이 직전 투약 후 1 내지 4주에 투여되고, 여기서:

(i) <30 kg의 체중을 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제의 초기 용량은 200 mg이고 각각의 2차 용량은 100 mg이거나;

(ii) ≥30 kg의 체중을 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제의 초기 용량은 400 mg이고 각각의 2차 용량은 200 mg이거나;

(iii) IL-4R 길항제의 초기 용량은 600 mg이고 각각의 2차 용량은 300　mg이다.

[019] 일부 구현예에서, 대상체는 <30 kg의 체중을 갖고, IL-4R 길항제는 200mg의 초기 용량에 이어서 2주 마다 (Q2W) 100mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 ≥30 kg의 체중을 갖고, IL-4R 길항제는 400mg의 초기 용량에 이어서 2주 마다 (Q2W) 200mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 600 mg의 초기 용량에 이어서 4주 마다 (Q4W) 300mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여된다.

[020] 일부 구현예에서, 상기 IL-4R 길항제는 초기 용량에 이어서 하나 이상의 2차 용량으로 피하 투여되고, 여기서:

(i) <30 kg의 체중을 갖는 대상체에 대해, 상기 IL-4R 길항제는 600mg의 초기 용량에 이어서 Q4W 300mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여되거나;

(ii) ≥30 kg 내지 <60kg의 체중을 갖는 대상체에 대해, 상기 IL-4R 길항제는 400mg의 초기 용량에 이어서 Q2W 200mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여되거나;

(iii) ≥60 kg의 체중을 갖는 대상체에 대해, 상기 IL-4R 길항제는 600mg의 초기 용량에 이어서 Q2W 300mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여된다.

[021] 일부 구현예에서, 대상체는 <30 kg의 체중을 갖고, IL-4R 길항제는 600mg의 초기 용량에 이어서 Q4W 300mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 ≥15 kg 내지 <30kg의 체중을 갖고, IL-4R 길항제는 600mg의 초기 용량에 이어서 Q4W 300mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 ≥30 kg 내지 <60kg의 체중을 갖고, IL-4R 길항제는 400mg의 초기 용량에 이어서 Q2W 200mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 ≥60 kg의 체중을 갖고, IL-4R 길항제는 600mg의 초기 용량에 이어서 Q2W 300mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여된다.

[022] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 초기 또는 부하 용량의 존재 또는 부재하에 약 50 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 피하 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 초기 또는 부하 용량의 존재 또는 부재하에 100mg Q2W 용량으로 대상체(예를 들어, <30 kg의 체중을 갖는 대상체 또는 ≥15 kg 내지 <30 kg의 체중을 갖는 대상체)에게 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 초기 또는 부하 용량의 존재 또는 부재하에 200 mg Q2W 용량으로 대상체(예를 들어, ≥30 kg의 체중을 갖는 대상체 또는 ≥30 kg 내지 <60 kg의 체중을 갖는 대상체)에게 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 초기 또는 부하 용량의 존재 또는 부재하에 300 mg Q4W 용량으로 대상체(예를 들어, <30 kg의 체중을 갖는 대상체 또는 ≥15 kg 내지 <30 kg의 체중을 갖는 대상체)에게 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 초기 또는 부하 용량의 존재 또는 부재하에 300 mg Q2W 용량으로 대상체(예를 들어, ≥60 kg의 체중을 갖는 대상체)에게 투여된다.

[023] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 “분할 용량”으로서, 예를 들어, 2일 이상의 별도의 날짜에 투여되는 초기 또는 부하 용량의 존재하에 약 50 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 피하 투여된다. 일부 구현예에서, 초기 또는 부하 용량은 약 1주, 약 2주, 약 3주 또는 약 4주의 과정 동안 분할 용량으로서 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 600mg의 초기 용량에 이어서 Q4W 300mg의 하나 이상의 2차 용량으로 대상체에게 투여되고, 상기 초기 용량은 2개 이상의 용량으로 분할된다(예를 들어, 첫번째 300mg의 용량 및 두번째 300mg의 용량). 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 400mg의 초기 용량에 이어서 Q2W 200 mg의 하나 이상의 2차 용량으로 대상체에게 투여되고, 상기 초기 용량은 2개 이상의 용량으로 분할된다(예를 들어, 첫번째 200mg의 용량 및 두번째 200mg의 용량). 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 600mg의 초기 용량에 이어서 Q2W 300mg의 하나 이상의 2차 용량으로 대상체에게 투여되고, 상기 초기 용량은 2개 이상의 용량으로 분할된다(예를 들어, 첫번째 300mg의 용량 및 두번째 300mg의 용량). 일부 구현예에서, 초기 용량의 일부는 제1일에 투여되고, 이어서 초기 용량의 나머지는 1주 후, 2주 후, 3주 후, 또는 4주 후에 투여되고, 이어서 초기 용량의 나머지가 투여된 후 하나 이상의 2차 용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 초기 용량의 일부는 제1일에 투여되고, 이어서 초기 용량의 나머지는 8일째(1주 후), 15일째(2주 후), 또는 22일째(3주 후)에 투여되고, 이어서 초기 용량의 나머지가 투여된 후 하나 이상의 2차 용량이 투여된다.

[024] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 1일째 300mg의 초기 용량, 이어서 15일째 (2주)에 300mg, 이어서 15일 후 대상체에게 투여되고, 후속 용량은 Q4W 300mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 <30 kg의 체중을 갖는 대상체 또는 ≥15 kg 내지 <30 kg의 체중을 갖는 대상체에게 300mg의 초기 용량에 이어서 2주 후에 300mg으로 투여되고, 이어서 후속 용량은 Q4W 300mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 <30 kg의 체중을 갖는 대상체 또는 ≥15 kg 내지 <30 kg의 체중을 갖는 대상체에게 1일째 300mg의 초기 용량에 이어서 15일째(2주) 300mg으로 투여되고, 이어서 15일 후 Q4W 300mg의 용량으로 투여된다.

[025] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 Q4W 300 mg의 용량으로 대상체에게 투여되고, 추가 용량은 2주차(예를 들어, 15일째)에 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 <30kg의 체중을 갖는 대상체 또는 ≥15kg 내지 <30kg의 체중을 갖는 대상체에게 Q4W 300 mg의 용량으로 투여되고, 추가 용량은 2주차(예를 들어, 15일째)에 투여된다.

[026] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 300mg의 초기 용량으로 대상체에게 투여되고, 이어서 상기 초기 용량 후 2주에 개시하여 Q4W 300mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 <30 kg의 체중을 갖는 대상체 또는 ≥15 kg 내지 <30 kg의 체중을 갖는 대상체에게 300mg의 초기 용량에 이어서 상기 초기 용량 후 2주에 개시하여 Q4W 300mg의 용량으로 투여된다.

[027] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제(예를 들어, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편)은 Q4W 300mg의 용량으로 대상체 (예를 들어, 전신 치료요법을 위한 후보물인 중등도-내지-중증 또는 중증 AD를 갖는 ≥6세 내지 <12세 연령의 대상체)에게 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제의 약 400mg 또는 약 600mg의 초기 또는 부하 용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 어떠한 초기 또는 부하 용량이 투여되지 않는다. 일부 구현예에서, 분할 부하 용량이 투여된다.

[028] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편)는 대상체가 ≥15 kg 내지 <30 kg의 체중을 갖는 경우 Q4W 300mg의 용량으로, 또는 대상체가 ≥30 kg 내지 <60 kg의 체중을 갖는 경우 Q2W 200mg의 용량으로, 또는 대상체가 ≥60 kg의 체중을 갖는 경우 Q2W 300mg의 용량으로 대상체 (예를 들어, 전신 치료요법을 위한 후보인 중등도-내지-중증 또는 중증의 AD를 갖는 ≥6세 내지 <12 세 연령의 대상체)에게 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제의 약 400mg 또는 약 600mg의 초기 또는 부하 용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 어떠한 초기 또는 부하 용량이 투여되지 않는다. 일부 구현예에서, 분할 부하 용량이 투여된다.

[029] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제(예를 들어, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편)은 대상체가 ≥60kg의 체중을 갖는 경우 QW 200mg 또는 QW 300mg의 용량으로 대상체 (예를 들어, 전신 치료요법을 위한 후보물인 중등도-내지-중증 또는 중증 AD를 갖는 ≥6세 내지 <12세 연령의 대상체)에게 투여된다.

[030] 일부 구현예에서, 대상체에는 국소 약물(예를 들어, 국소 코르티코스테로이드 (TCS) 또는 국소 비스테로이드성 약물)과 조합된 IL-4R 길항제를 투여한다. 일부 구현예에서, 대상체에는 TCS와 조합된 IL-4R 길항제가 투여된다. 일부 구현예에서, TCS는 중간 효능의 TCS이다. 일부 구현예에서, TCS는 저-효능 TCS이다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 기준선에 상대적으로 대상체에게 투여되는 TCS의 양을 감소시킨다.

[031] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 하기로부터 선택되는 AD-연관된 파라미터를 개선시킨다:

(i) IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 16주까지 0 또는 1의 IGA 스코어를 달성하기 위해 IGA 스코어에서 기준선으로부터의 감소; 및

(ii) IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 16주까지 EASI 스코어 (EASI-75)에서 기준선으로부터 적어도 75%의 감소.

[032] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 일부 구현예에서, 상기 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 두필루맙 또는 이의 생등가물이다.

[033] 일부 구현예에서, 대상체에서 AD를 치료하거나, AD 연관된 파라미터를 개선시키기 위한 방법은 중등도-내지-중증 또는 중증 AD를 갖는 대상체에게 IL-4R 길항제를 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 대상체는 ≥6세 내지 <12 세의 연령이고, 상기 IL-4R 길항제는 IL-4R에 특이적으로 결합하고, 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, 상기 HCDR1은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR3은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR2는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR3은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 IL-4R 길항제는 초기 용량에 이어서 하나 이상의 2차 용량으로 피하 투여되고, 여기서:

(i) ≥15 kg 내지 <30 kg의 체중을 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제는 600mg의 초기 용량에 이어서 Q4W 300mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여되거나;

[034] 일부 구현예에서, 대상체에는 국소 약물(예를 들어, 국소 코르티코스테로이드 (TCS) 또는 국소 비스테로이드 약물, 예를 들어, 칼시뉴린 억제제 또는 크리사보롤)이 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 TCS에 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, TCS는 중간 효능의 TCS이다. 일부 구현예에서, TCS는 저-효능 TCS이다.

[035] 일부 구현예에서, 대상체에서 AD를 치료하거나 AD-연관된 파라미터를 개선시키기 위한 방법이 제공되고, 여기서, 상기 대상체는 ≥6세 내지 <18 세 연령이고, 중등도-내지-중증 또는 중증 AD를 갖고, 상기 방법은 상기 대상체에게 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR의 HCDR 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR의 LCDR을 포함하는 항-IL-4R 항체를 투여하는 단계를 포함하고; 여기서:

(i) ≥15 kg 내지 <30 kg의 체중을 갖는 대상체에 대해, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 600mg의 초기 용량에 이어서 Q4W 300mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여되거나;

(ii) ≥30 kg 내지 <60 kg의 체중을 갖는 대상체에 대해, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 400mg의 초기 용량에 이어서 Q2W 200mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여되거나;

(iii) ≥60 kg의 체중을 갖는 대상체에 대해, 상기 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 600mg의 초기 용량에 이어서 Q2W 300mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여된다.

[036] 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 6세 내지 <12세의 연령이다. 일부 구현예에서, 대상체는 중증의 AD를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 전신 치료요법을 위한 후보이다.

[037] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편)는 유리 바이알, 주사기, 예비 충전된 주사기, 개방 전달 장치 및 자동주사기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용기에 함유된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 예비 충전된 주사기에 함유된다. 일부 구현예에서, 예비 충전된 주사기는 단일 용량의 예비 충전된 주사기이다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 자동주사기에 함유된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 개방 전달 장치 (예를 들어, 예비-충전된 펜)에 함유된다.

[038] 또 다른 양상에서, IL-4R 길항제를 포함하는 치료학적 투여 형태의 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제의 치료학적 용량은 2 mg/kg이고, 대상체에게 4주 동안 투여 형태를 매주 투여하면 74(±20) mg/L의 IL-4R 길항제의 평균 혈청 농도를 제공한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제의 치료학적 용량은 2 mg/kg이고, 대상체에게 적어도 24주 동안 투여 형태를 매주 투여하면 약 61mg/L 내지 77 mg/L의 IL-4R 길항제의 평균 혈청 농도를 제공한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제의 치료학적 용량은 4 mg/kg이고, 대상체에게 4주 동안 투여 형태를 매주 투여하면 161(±60) mg/L의 IL-4R 길항제의 평균 혈청 농도를 제공한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제의 치료학적 용량은 4 mg/kg이고, 대상체에게 적어도 24주 동안 투여 형태를 매주 투여하면 약 143 mg/L 내지 약 181 mg/L의 IL-4R 길항제의 평균 혈청 농도를 제공한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제의 평균 혈청 농도는 치료학적 투여 형태가 매주 투여되는 경우 적어도 48주 동안 유지된다.

[039] 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 치료학적 투여 형태는 IL-4R 길항제를 포함하고 대상체에게 16주 동안 투여 형태를 매주 투여하면 80-100 mg/L의 IL-4R 길항제의 평균 혈청 농도를 제공한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제의 치료학적 용량은 2주 마다 200mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제의 치료학적 용량은 4주 마다 300mg으로 투여된다.

[040] 일부 구현예에서, 치료학적 투여 형태는 ≥6세 내지 <18세 연령의 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 6세 내지 <12세의 연령이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 12세 내지 <18세의 연령이다.

[041] 일부 구현예에서, 상기 치료학적 투여 형태는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 IL-4R 길항제이다.

[042] 다른 구현예는 계속되는 하기의 발명의 상세한 설명의 검토로부터 명백해질 것이다.

[043] 도 1a-1i 전체 집단 및 기준선 중량 <30 kg 및 ≥30 kg 서브그룹에서 시간 경과에 따라 특정된 평가변수를 달성하는 환자의 비율. (A-C) 전체 집단에서(A), 기준선 중량 <30 kg 서브그룹에서 (B) 및 ≥30 kg 서브그룹에서(C) 시간 경과에 따른 IGA 0/1의 동시 1차 평가변수를 달성하는 환자의 비율. (D-F) 전체 집단에서(D), 기준선 중량 <30 kg 서브그룹에서 (E) 및 ≥30 kg 서브그룹에서(F) 시간 경과에 따른 EASI-75의 동시 1차 평가변수를 달성하는 환자의 비율. (G-I) 전체 집단에서(G), 기준 체중 <30kg 서브그룹에서(H) 및 ≥30kg 서브그룹에서(I) 시간 경과에 따른 EASI의 최소 제곱(LS) 퍼센트 변화. EASI = 습진 영역 및 중증도 지수; EASI-75 = EASI 스코어에서 기준선으로부터 ≥75% 개선; IGA = 조사자의 글로벌 평가; LS = 최소-제곱; Q2W = 2주 마다; Q4W = 4주 마다.
[044] 도 2a-2f 전체 집단에서(A, D), 기준 중량 <30kg 서브그룹에서(B, E) 및 ≥30kg 서브그룹(C, F)에서 시간 경과에 따른 최고 소양증 수치 평가 스케일의 주간 평균에서 ≥3-개선(A-C) 및 ≥4-점 개선(D-F)을 갖는 환자의 비율. Q2W = 2주 마다; Q4W = 4주 마다.
[045] 도 3은 위약 + 국소 코르티코스테로이드 (TCS), 두필루맙 300 mg Q4W + TCS, 또는 두필루맙 100/200 mg Q2W + TCS를 투여받은 대상체에 대해 시간 경과에 따른 총 SCORAD를 그래프로 도시한다. **P < 0.01; ***P < 0.001 대 위약+TCS.
[046] 도 4a 및 4b는 규정 시간 경과에 따른 혈청 내 두필루맙의 평균 로그 스케일 농도를 그래프로 도시한다. 도 4a: 단계 2a 연구. 수직 화살표는 두필루맙 2 mg/kg 또는 4 mg/kg이 투여된 시점을 나타낸다. 도 4b: 3 단계 OLE. OLE에서의 환자들은 매주 두필루맙 2mg/kg 또는 매주 4mg/kg을 투여받았다. C_max, 최대 농도; LLOQ, 정량의 하한치; SD, 표전 편차; t_max, 최대 농도를 달성하는 시간.
[047] 도 5a 및 5b는 규정 시간 경과에 따른 혈청 내 두필루맙의 평균 로그 스케일 농도를 그래프로 도시한다. 도 5a: 단계 2a 연구의 농도-시간 프로필. 수직 화살표는 두필루맙 2 mg/kg 또는 4 mg/kg이 투여된 시점을 나타낸다. 도 5b: 단계 3 OLE 연구의 농도-시간 프로필. (A) 및 (B) 둘다에 대해, 정량 한계치 미만의 농도는 LLOQ/2로서 설정하였다(점선으로서 나타냄).

[048] 본원 발명을 기재하기에 앞서, 본 발명은 방법 및 조건이 다양할 수 있으므로 기재된 특정 방법 및 실험 조건으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야만 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 기술할 목적인 것이고 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이기 때문에 제한하는 것으로 의도지 않는 것으로 이해되어야만 한다.

[049] 달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.

[050] 용어 “도(FIG.)”, “도(FIGS.)”, “도(Figure)”, 및 “도(Figures)”는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

[051] 본원에 사용된 바와 같은 용어 “약”이 특정 인용된 수치 값을 언급하기 위해 사용되는 경우 상기 값은 언급된 값의 1% 이하까지 다양할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이 표현 “약 100”은 99 및 101, 및 이들 사이의 모든 값 (예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.

[052] 본원에 사용된 바와 같이, 용어 “치료한다”, “치료하는” 등은 일시적 또는 영구적 기반으로 증상을 완화시키거나, 증상의 원인을 제거하거나, 언급된 장애 또는 병태의 증상 출현을 예방하거나 서행시키는 것을 의미한다.

[053] 본원에 사용된 바와 같은 "아토피 피부염" 또는 "AD"는 심한 가려움증(예를 들어, 중증의 가려움증) 및 비늘 모양의 건조한 습진 병변을 특징으로 하는 염증성 피부 질환을 의미한다. "아토피 피부염"이라는 용어는 표피 장벽 기능부전, 알레르기(예를 들어, 특정 음식, 꽃가루, 곰팡이, 집먼지 진드기, 동물 등에 대한 알레르기), 방사선 노출 및 /또는 천식에 의해 유발되거나 이와 연관된 Ad를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원의 개시내용은 중등도-내지-중증 또는 중증의 AD를 갖는 환자를 치료하는 방법을 포괄한다. 본원에 사용된 "중등도 내지 중증 AD"는 지속적인 세균성, 바이러스성 또는 진균성 감염에 의해 종종 복잡해지는 광범위한 피부 병변인 강렬한 가려움증을 특징으로 한다. 중등도-내지-중증 AD는 또한 환자에서 만성 AD를 포함한다. 많은 경우에 만성 병변에는 두꺼워진 피부 플라크, 태선화 및 섬유성 구진이 포함된다. 중등도-내지-중증 AD에 의해 영향받은 환자는 또한 일반적으로 환부 신체 피부의 20%초과 또는 피부 10% 초과를 갖고, 눈, 손 및 신체 주름이 관여한다. 중증도-내지-중증 Ad는 또한 국소 코르티코스테로이드를 사용한 빈번한 치료를 요구하는 환자에서 나타나는 것으로 고려된다. 환자는 또한 환자가 국소 코르티코스테로이드 또는 칼시뉴린 억제제에 의한 치료에 내성이거나 난치성인 경우 중등도-내지-중증의 AD를 갖는 것으로 일컬어질 수 있다. 본원에 사용된 "중증 AD"는 광범위한 피부 병변, 끊임없는 가려움증, 또는 환자의 삶의 질을 상당히 손상시키는 신체적 또는 정서적 무능화 질환의 존재를 특징으로 한다. 일부 경우에는 중증 AD를 갖는 환자는 찰상, 광범위한 피부 비후, 출혈, 진물 및/또는 피부 균열, 색소 침착의 변경과 같은 하나 이상의 증상을 나타낸다. 일부 구현예에서, 중증 AD는 국소 치료요법(예를 들어, 국소 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 크리사보롤, 또는 광치료요법)에 의한 치료에 대해 난치성이다.

[054] 본원에 사용된 용어 "이를 필요로 하는 대상체"는 AD(예를 들어, 중등도-내지-중증 AD 또는 중증 AD)를 갖는 사람 또는 비사람 동물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "이를 필요로 하는 대상체"는 중등도-내지-중증 AD 환자를 지칭하며, 여기서 환자는 ≥12세 및 <18세(청소년)이다. 다른 구현예에서, 용어 "이를 필요로 하는 대상체"는 중등도-내지-중증 또는 중증 AD 환자를 지칭하며, 여기서 환자는 ≥6세 및 <12세(어린이)이다. 용어 “대상체” 및 “환자”는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

[055] 일부 구현예에서, 용어 "이를 필요로 하는 대상체"는 6세 내지 18세 (예를 들어, ≥12세 및 <18세의 청소년 환자 또는 ≥6세 및 <12세의 소아 환자)이고, 전신 요법에 대한 후보인 중등도-내지-중증 또는 중증 AD를 갖는 환자를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 대상체의 질환이 국소 치료요법으로 적절히 제어되지 않는 경우 및/또는 국소 치료요법이 권고되지 않는 경우(예를 들어, 안전성 문제로 인해) 전신 치료요법을 위한 후보이다. 일부 구현예에서, 용어 "이를 필요로 하는 대상체"는 6세 내지 18세 (예를 들어, ≥12세 및 <18세의 청소년 환자 또는 ≥6세 및 <12세의 소아 환자)이고, 전신 치료요법으로 사전 치료를 받은, 중등도-내지-중증 또는 중증 AD를 갖는 환자를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “전신 치료요법”은 전신 투여되는 치료학적 제제(예를 들어, 경구 투여된 코르티코스테로이드)를 지칭한다. 상기 용어는 전신 면역억제제 또는 면역조절제를 포함한다. 본원 개시내용과 관련하여 용어 “전신 면역억제제”는 사이클로스포린 A, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 전신 또는 국소 코르티코스테로이드 및 인터페론-감마를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 상기 용어는 또한 면역생물학 제제, 예를 들어, 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 억제제 (예를 들어, 항-TNFα 항체, 예를 들어, 인플릭시맙), CD11a 억제제 (예를 들어, 항-CD11a 항체, 예를 들어, 에팔리주맙), IgE 억제제 (예를 들어, 오말리주맙), CD20 억제제 (예를 들어, 리툭시맙)을 포함한다. 전신 면역억제제를 포함한 전신 치료요법은 발적의 단기 치료 또는 질환 제어를 위한 일시적인 조치로 사용될 수 있지만 이들의 용도는 어린이 성장 지연, 쿠싱 증후군, 고혈압, 내당능 장애, 근육병증, 골괴사증, 녹내장 및 백내장과 같은 심각한 부작용으로 인해 제한된다. 전신 면역억제제의 사용은 또한 반동 현상의 위험을 수반하는데, 여기서, 질환의 증상은 치료 중단 후 상당히 악화될 수 있다. 특정 구현예에서, 용어 "전신 치료요법", "전신 치료학적 제제" 및 "전신 면역억제제"는 본원 개시내용 전체에 걸쳐 상호교환적으로 사용되었다.

[056] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "TCS"는 그룹 I, 그룹 II, 그룹 III 및 그룹 IV 국소 코르티코스테로이드를 포함한다. 세계보건기구의 해부학적 치료 분류 시스템(Anatomical Therapeutic Classification System)에 따르면, 코르티코스테로이드는 하이드로코르티손과 비교하여 이들의 활성에 따라 약함(그룹 I), 중간 효능(그룹 II) 및 강력(그룹 III) 및 매우 강력(그룹 IV)으로 분류된다. 그룹 IV TCS (매우 강력한)은 하이드로코르티손 보다 최대 600배 강력하고 클로베타솔 프로피오네이트 및 할시노니드를 포함한다. 그룹 III TCS(강력)는 하이드로코르티손보다 50 내지 100배 강력하고, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 디플루코톨론 발레레이트, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 모메타손 푸로에이트 및 메틸프레드니솔론 아세포네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그룹 III TCS(중간정도로 강력한; 또한 본원에서 상호교환적으로 “중간 효능”으로서 언급됨)는 하이드로코르티손 보다 2 내지 25배 강력하고, 클로베타손 부티레이트 및 트리암시놀론 아세트아미드를 포함하지만 이에 제한?? 않는다. 그룹 I TCS (경미한; 또한 “낮은 효능”으로서 본원에서 상호교환적으로 언급됨)는 하이드로코르티손을 포함한다.

[057] 본원에 기재된 것들과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본원 개시내용의 실시에 사용될 수 있지만, 현재 전형적인 방법 및 재료가 기재된다. 본원에서 언급한 모든 간행물들은 전문이 본원에 참고로 포함된다.

치료학적 방법

[058] 하나의 양상에서, 대상체에서 아토피 피부염 (AD)을 치료하거나 AD-연관 파라미터를 개선시키기 위한 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 중증 AD가 있는 대상체에게 하나 이상의 용량의 인터류킨-4 수용체 (IL-4R) 길항제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체는 ≥6세 내지 <12세이다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 국소 코르티코스테로이드 (TCS) 또는 국소 비스테로이드 약물(예를 들어, 칼시뉴린 억제제 또는 크리사보롤)과 함께 동시에 투여된다.

[059] 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료될 대상체는 국소 치료요법(예를 들어, 국소 칼시뉴린 억제제(TCI)가 있거나 없는 TCS)에 부적절하게 반응하는 중증 AD를 갖거나 국소 요법이 권장되지 않는(예를 들어, 부작용 또는 안전 위험으로 인해) ≥6세 내지 <12세의 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 국소 AD 약물(들)을 사용한 충분한 외래 환자 치료 과정에 대한 부적절한 반응의 문서화된 이력을 갖는다. 본원에 사용된 "부적절한 반응"은 국소 치료요법으로 적어도 28일 동안 치료했음에도 불구하고(예를 들어, 중간 내지 높은 효능의 TCS 용법, 적절한 경우 ± TCI) 관해 또는 낮은 질병 활성 상태(조사자의 글로벌 평가[IGA] 0=부재 내지 2=경증에 상응하는)를 달성 및 유지하는데 실패하였음을 지칭한다. 일부 구현예에서, 대상체는 AD에 대해 문서화된 전신 치료를 받은 경우 대상체는 "부적절한 반응"을 갖는다.

[060] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 소양증(즉, 가려움증), 건조증(피부 건조), 습진 병변, 홍반, 구진, 부종, 진물/딱지, 찰상, 태선화, 수면 장애, 불안 및 우울증을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 대상체에서의 AD의 하나 이상의 증상을 개선시키거나, 완화시키거나 감소시킨다.

[061] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 대상체에서 하나 이상의 AD 연관된 파라미터를 개선시킨다. “AD 연관된 파라미터”의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: (a) 조사자의 글로벌 평가(IGA); (b) 아토피 피부염의 체표면적 관여(BSA); (c) 습진 영역 및 중증도 지수(EASI); (d) SCORAD; (e) 5-D 소양증 스케일; 및 (f) 소양증 수치 평가 스케일(NRS). "AD 연관된 파라미터의 개선"은 IGA, BSA, EASI, SCORAD, 5-D 소양증 스케일, NRS/최악의 가려움증 스코어, 변화의 환자의 전반적 느낌, 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI), 환자 지향 습진 측정(POEM), 피부염 가족 지수(DFI) 스코어, 또는 환자 보고 결과 측정 정보 시스템(PROMIS) 불안 및/또는 우울증 스코어 중 하나 이상의 기준선으로부터 감소를 의미한다. AD 연관 파라미터와 관련된 용어 "기준선"은 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 투여 전 또는 투여 시점에 대상체에 대한 AD 연관된 파라미터의 수치를 의미한다.

[062] AD-연관된 파라미터가 “개선”되었는지를 결정하기 위해, 상기 파라미터는 기준선에서 및 본원 개시내용의 약제학적 조성물의 투여 후 하나 이상의 시점에서 정량한다. 예를 들어, AD 연관된 파라미터는 본원 개시내용의 약제학적 조성물을 사용한 초기 치료 후 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 14 일, 15 일, 22 일, 25 일, 29 일, 36 일, 43 일, 50 일, 57 일, 64 일, 71 일, 85 일; 또는 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주 이상의 말기에서 측정될 수 있다. 치료 개시 후 특정 시점에서 파라미터의 값과 기준선에서의 파라미터의 값 간의 차이를 사용하여 AD 연관된 파라미터에서 “개선” (예를 들어, 감소)되었는지를 확립한다. AD 연관된 파라미터는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 공개 번호 제2014/0072583호에 기재되어 있다.

[063] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 따른 IL-4R 길항제를 사용한 치료는 기준선에 상대적으로 대상체에 대한 IGA 스코어에서의 개선을 유도한다. 대상체에 대한 IGA 스코어를 결정하기 위한 방법은 하기의 실시예에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 기준선 IGA 점수 ≥ 3(예를 들어, IGA 스코어 3 또는 IGA 스코어 4)을 갖는다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 16주까지 IGA 점수의 기준선으로부터 (예를 들어, 기준선 IGA 스코어 ≥4로부터) 적어도 1점의 감소를 유도한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 16주까지 기준선으로부터(예를 들어, IGA 점수 ≥4로부터) IGA 스코어 0 또는 1로의 감소를 유도한다.

[064] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 16주까지 IGA 점수의 기준선으로부터 (예를 들어, 기준선 IGA 스코어 ≥3로부터) 적어도 1점의 감소를 유도한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 16주까지 기준선으로부터(예를 들어, IGA 점수 ≥3로부터) IGA 스코어 0 또는 1로의 감소를 유도한다.

[065] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 따른 IL-4R 길항제를 사용한 치료는 기준선에 상대적으로 대상체에 대한 EASI 스코어에서의 개선을 유도한다. 대상체에 대한 EASI 스코어를 결정하기 위한 방법은 하기의 실시예에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 기준선 EASI 스코어 ≥ 21(예를 들어, EASI 스코어 ≥30)을 갖는다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 16주까지 EASI 스코어에서 기준선으로 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 똔느 적어도 90%의 감소를 유도한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 대상체에서 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 16주까지 EASI-75 반응 (즉, 기준선으로부터 ≥ 75% 개선)을 유도한다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 대상체에서 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 16주까지 EASI-50 반응 (즉, 기준선으로부터 ≥ 50% 개선)을 유도한다.

[066] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 따른 IL-4R 길항제를 사용한 치료는 기준선에 상대적으로 대상체에 대한 BSA 스코어에서의 개선을 유도한다. 대상체에 대한 BSA 스코어를 결정하기 위한 방법은 하기의 실시예 섹션에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 ≥ 15% (예를 들어, ≥ 20%, ≥ 30%, ≥ 40%, ≥ 50%, ≥ 75%, 또는 ≥ 90%)의 기준선 BSA 스코어를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 ≥ 50%의 기준선 BSA 스코어를 갖는다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 16주까지 AD에 의해 영향받은 퍼센트 BSA에서의 기준선으로부터 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 또는 그 이상의 감소를 유도한다.

[067] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 따른 IL-4R 길항제를 사용한 치료는 소양증 스코어, 예를 들어, 본원에서 소양증 수치 등급 스케일(NRS)로도 지칭되는 "최악의 가려움증 스케일" 스코어의 개선을 유도한다. 소양증 스코어를 결정하기 위한 방법은 하기의 실시예 섹션에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 ≥ 4(예를 들어, ≥ 7)인 최대 가려움증 강도에 대한 기준선 최악 가려움증 스코어 주간 평균 점수를 갖는다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량 투여 후 16주까지 기준선으로부터 매일 소양증 스코어 (예를 들어, 최악의 가려움증 스코어)의 매주 평균의 ≥ 3점 (예를 들어, ≥ 4점)의 감소를 유도한다.

[068] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 따른 IL-4R 길항제를 사용한 치료는 기준선에 상대적으로 대상체에 대한 SCORAD 스코어에서의 개선을 유도한다. 대상체에 대한 SCORAD 스코어를 결정하기 위한 방법은 하기의 실시예 섹션에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 기준선 SCORAD 스코어 ≥ 40 (예를 들어, SCORAD 스코어 ≥ 50, ≥ 60, 또는 ≥ 70)을 갖는다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 16주까지 기준선으로부터 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%의 SCORAD 스코어의 감소를 유도한다.

[069] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 AD에 대한 국소 치료요법의 효능 및/또는 안전성을 증진시킨다. 본원에 사용된 바와 같은 국소 치료요법(예를 들어, TCS) 용법은 하기의 결과 또는 현상 중 하나 이상이 대상체에서 관찰되거나 성취된 경우 “증진된다”: (1) 동시에 투여되는 국소 제제(예를 들어, TCS)의 양이 감소됨; (2) 국소 제제(예를 들어, TCS)가 동시에 투여되는 일수가 감소됨; (3) 환자에게 더 낮은 효능의 국소 제제가 투여됨(예를 들어, 환자가 중간 효능 TCS에서 저 효능 TCS로 전환됨), (4) 국소 제제 (예를 들어, TCS)로 인한 하나 이상의 부작용이 감소하거나 제거됨; 또는 (5) 국소 제제(예를 들어, TCS)로 인한 독성이 감소됨. 일부 구현예에서, 대상체에게 동시에 투여되는 국소 제제(예를 들어, TCS)의 양은 대상체에 대한 기준선 값과 비교하거나 IL-4R 억제제가 투여되지 않은 대상체와 비교하여 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 이상 감소된다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 국소 제제(예를 들어, TCS)를 사용한 동시 치료가 점차 줄어들거나 중단되도록 한다.

인터류킨-4 수용체 길항제

[070] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법은 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 중증 AD 또는 중등도-내지-중증 AD를 갖는 소아 대상체)에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R) 길항제 또는 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "IL-4R 길항제"(또한 본원에서 "IL-4R 억제제", "IL-4R 차단제" 또는 "IL-4Rα 길항제"로 지칭됨)는 IL-4Rα 또는 IL-4R 리간드에 결합하거나 상호작용하고 1형 및/또는 2형 IL-4 수용체의 정상적인 생물학적 신호 전달 기능을 억제하거나 약화시키는 임의의 제제이다. 사람 IL-4Rα는 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는다. 1형 IL-4 수용체는 IL-4Rα 쇄 및 γc 쇄를 포함하는 이량체 수용체이다. 2형 IL-4 수용체는 IL-4Rα 쇄 및 IL-13Rα1 쇄를 포함하는 이량체 수용체이다. 1형 IL-4 수용체는 IL-4와 상호작용하고 이에 의해 자극되고, 2형 IL-4 수용체는 IL-4 및 IL-13 둘다와 상호작용하고 이들에 의해 자극된다. 따라서, 본원의 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 IL-4R 길항제는 IL-4-매개된 신호 전달, IL-13-매개된 신호 전달, 또는 IL-4- 및 IL-13-매개된 신호 전달 둘다를 차단함에 의해 기능할 수 있다. 본원 개시내용의 IL-4R 길항제는 따라서 IL-4 및/또는 IL-13과 1형 또는 2형 수용체의 상호작용을 차단할 수 있다.

[071] IL-4R 길항제의 카테고리의 비제한적인 예는 소분자 IL-4R 억제제, 항-IL-4R 압타머, 펩타이드-기반 IL-4R 억제제 (예를 들어, “펩티바디” 분자), “수용체-바디” (예를 들어, IL-4R 성분의 리간드-결합 도메인을 포함하는 가공된 분자), 및 사람 IL-4Rα에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 IL-4R 길항제는 또한 IL-4 및/또는 IL-13에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질을 포함한다.

항-IL-4Rα 항체 및 이의 항원 결합 단편

[072] 본원 개시내용의 특정 예시적인 구현예에서, IL-4R 길항제는 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “항체”는 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄가 디설파이드 결합에 의해 상호 연결된 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 이의 다량체 (예를 들어, IgM)를 포함한다. 전형적인 항체에서, 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 HCVR 또는 V_H로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, C_H1, C_H2 및 C_H3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 LCVR 또는 V_L로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인(C_L1)을 포함한다. V_H 및 V_L 영역은 추가로 프레임워크 영역 (FR)으로 호칭되는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는 상보성 결정 영역 (CDR)으로 호칭되는 초가변 영역으로 세분될 수 있다. 각각의 V_H 및 V_L은 하기의 순서로 아미노 말단으로부터 카복시 말단으로 정렬된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체 (또는 이의 항원-결합 부분)의 FR은 사람 생식계열 서열과 동일하다. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체(또는 이의 항원-결합 단편의 하나 이상의 FR은 천연적으로 또는 인공적으로 변형된다.

[073] 본원에 사용된 바와 같은 용어 “항체”는 또한 전체 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된 항체의 "항원 결합 부분", 항체의 "항원 결합 단편" 등의 용어는, 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 자연 발생하거나, 효소에 의해 수득할 수 있거나, 합성 또는 유전학적으로 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원 결합 단편은, 단백질 가수분해와 같은 임의의 적합한 표준 기법 또는 항체 가변 및 임의로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전자 조작 기법을 사용하여, 예를 들어, 전장 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 상기 DNA는 공지되어 있고/있거나 예를 들어, 상업적 공급원, DNA 라이브러리 (예를 들어, 파아지-항체 라이브러리를 포함하는)로부터 용이하게 가용하거나, 합성될 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용함에 의해 서열 분석되고 조작되어, 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 구성으로 정렬하거나 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성시키거나, 아미노산을 변형시키거나, 첨가하거나 결실시키는 것등을 할 수 있다.

[074] 항원 결합 단편의 비제한적 예로는 하기를 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) 　F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 　단일쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인지 유닛 (예를 들어, 단리된 상보성 결정 영역 (CDR), 예를 들어, CDR3 펩타이드), 또는 속박된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드. 다른 가공된 분자, 예를 들어, 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실된 항체, 키메라 항체, CDR-이식 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디 (예를 들어. 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈러 면역약제(SMIP), 및 샤크 가변 IgNAR 도메인은 또한 본원에 사용된 바와 같은 용어 “항원 결합 단편”에 포함된다.

[075] 항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함한다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접해 있거나 프레임내에 있는 적어도 하나의 CDR을 포함한다. V_L 도메인과 연합된 V_H 도메인을 갖는 항원 결합 단편에서, V_H 및 V_L 도메인은 서로에 대해 임의의 적합한 정열로 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고 V_H-V_H, V_H-V_L 또는 V_L-V_L 이량체를 함유한다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체성 V_H 또는 V_L 도메인을 함유할 수 있다.

[076] 특정 구현예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유적으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본원 개시내용의 항체의 항원 결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적인 예시적 구성은 다음을 포함한다: (i) V_H-C_H1; (ii) V_H-C_H2; (iii) V_H-C_H3; (iv) V_H-C_H1-C_H2; (v) V_H-C_H1-C_H2-C_H3; (vi) V_H-C_H2-C_H3; (vii) V_H-C_L; (viii) V_L-C_H1; (ix) V_L-C_H2; (x) V_L-C_H3; (xi) V_L-C_H1-C_H2; (xii) V_L-C_H1-C_H2-C_H3; (xiii) V_L-C_H2-C_H3; 및 (xiv) V_L-C_L. 상기 열거된 예시적 임의의 구성을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나 완전한 또는 부분적 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 적어도 2개 (예를 들어, 5개, 10개, 15개, 20개, 40개, 60개 또는 그 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있으며, 이는 단일 폴리펩타이드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이에서 가요성 또는 반가요성 결합을 유도한다. 더욱이, 본원 개시내용의 항체의 항원 결합 단편은 서로 간에 및/또는 하나 이상의 단량체 V_H 또는 V_L 도메인과 함께 (예를 들어, 디설파이드 결합(들)에 의해) 비-공유적 연합하에 상기 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 구성의 동종-이량체 또는 이종-이량체(또는 다른 다량체)를 포함할 수 있다.

[077] 항체의 불변 영역은 보체를 고정화시키고 세포 의존성 세포독성을 매개하는 항체의 능력에서 중요하다. 따라서, 일부 구현예에서, 항체의 이소타입은 항체가 세포독성을 매개하는 것이 바람직할 수 있는지의 여부에 기초하여 선택될 수 있다.

[078] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 또한 다중특이적 (예를 들어, 이특이적) 항체를 포함한다. 항체의 다중특이적 항체 또는 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함하고, 여기서, 각각의 가변 도메인은 별도의 항원에 특이적으로 결합할 수 있거나 동일한 항원 상에 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 임의의 다중특이적 항체 포맷은 당업계에서 가용한 통상적인 기술을 사용하여 본원 개시내용의 항체 또는 항체의 항원-결합 단편과 관련된 사용을 위해 채택될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법은 이특이적 항체의 사용을 포함하고, 여기서, 면역글로불린의 하나의 아암은 IL-4Rα 또는 이의 단편에 특이적이고 면역글로불린의 다른 아암은 제2 치료학적 제제에 특이적이거나 치료학적 모이어티에 접합된다. 본원의 개시내용과 관련하여 사용될 수 있는 기타 예시적인 이특이적 포맷으로는, 제한 없이, 예를 들어, scFv-기반 또는 디아바디 이특이적 포맷, IgG-scFv 융합체, 이중 가변 도메인 (DVD)-Ig, 콰드로마(Quadroma), 놉-인투-홀(knob-into-hole), 공통 경쇄 (예를 들어, 놉-인투-홀을 갖는 공통 경쇄 등), CrossMab, CrossFab, (SEED)바디, 류신 지퍼(zipper), 듀오바디(Duobody), IgG1/IgG2, 이중 작용성 Fab (DAF)-IgG 및 Mab² 이특이적 포맷을 포함한다 (상기 포맷들에 대해 살펴보려면, 예를 들어, 문헌 [Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11] 및 해당 문헌에 인용된 참고문헌들을 참조한다). 이특이적 항체는 또한 펩타이드/핵산 접합을 사용하여 작제될 수 있고, 예를 들어, 여기서, 직교 화학적 반응성을 갖는 비천연 아미노산을 사용하여 부위-특이적 항체-올리고뉴클레오타이드 접합체를 생성하고 이는 이어서 한정된 조성, 결합가 및 기하학적 구조를 갖는 다량체성 복합체로 자가 어셈블리한다(문헌참조: 예를 들어, Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec. 4, 2012]).

[079] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 사용되는 항체는 사람 항체이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “사람 항체”는 사람 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 그럼에도 불구하고 본원 개시내용의 사람 항체는 CDR 및 특히 CDR3에서 사람 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되어 있지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 도입된 돌연변이 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같은 용어 “사람 항체”는 마우스와 같은 또 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 사람 프레임워크 서열 상으로 접목된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.

[080] 본원 개시내용의 방법에 사용되는 항체는 재조합 사람 항체일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “재조합 사람 항체”는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 모든 사람 항체, 예를 들어, 숙주 세포로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(하기에 추가로 기재된), 재조합의 조합 사람 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 (추가로 하기에 기재된), 사람 면역글로불린 유전자에 대해 유전자전이된 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(문헌참조: 예를 들어, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) 또는 사람 면역글로불린 유전자 서열의 다른 DNA 서열로의 스플라이싱을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 재조합 사람 항체는 사람 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 특정 구현예에서, 그러나, 상기 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이유발 (또는 사람 Ig 서열에 대해 유전자전이된 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)에 적용되고 따라서, 재조합 항체의 V_H 및 V_L 영역의 아미노산 서열은 사람 생식계열 V_H 및 V_L 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만 천연적으로 생체내 사람 항체 생식계열 레퍼토리내에 존재하지 않을 수 있는 서열이다.

[081] “단리된 항체”는 이의 천연 환경의 적어도 하나의 성분으로부터 동정되고 분리되고/되거나 회수된 항체를 지칭한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 성분으로부터 또는 항체가 천연적으로 존재하거나 천연적으로 생산되는 조직 또는 세포로부터 분리되거나 제거된 항체는 “단리된 항체”이다. 단리된 항체는 또한 재조합 세포 내 동일계 항체를 포함한다. 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계에 적용되는 항체이다. 특정 구현예에 따라, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.

[082] 특정 구현예에 따라, 본원 개시내용의 방법에 사용되는 항체는 IL-4Rα에 특이적으로 결합한다. 용어 “특이적으로 결합한다”는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 생리학적 조건하에서 비교적 안정한 항원과 복합체를 형성함을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합할지를 결정하기 위한 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고 예를 들어, 평형 투석, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 일부 구현예에서, IL-4Rα에 “특이적으로 결합하는” 항체는 표면 플라스몬 공명 검정(예를 들어, BIAcore™, Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ)에 의한 측정 시 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, l약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 0.5 nM 미만, 약 0.25 nM 미만, 약 0.1 nM 미만 또는 약 0.05 nM 미만의 평형 해리 상수(K_D)로 IL-4Rα 또는 이의 부분에 결합한다. 일부 구현예에서, 표적 항원에 특이적으로 결합하는 항체(예를 들어, IL-4Rα)는 또한 또 다른 항원, 예를 들어, 표적 항원의 동원체에 특이적으로 결합할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 사람 IL-4Rα에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예를 들어, 다른 (비-사람) 종 기원의 IL-4Rα 분자에 대해 교차-반응성을 나타낸다.

[083] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 중쇄 가변 영역 (HCVR), 경쇄 가변 영역 (LCVR), 및/또는 미국 특허 제7,608,693호 제시된 바와 같은 항-IL-4R 항체의 임의의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역(CDER)을 포함하는 항-IL-4Rα 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 구현예에서, 상기 IL-4R 길항제는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)을 포함하는 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 구현예에서, 상기 IL-4R 길항제는 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, 여기서, 상기 HCDR1은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR3은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR1은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR2는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR3은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함한다.

[084] 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 서열번호 3, 4, 5, 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하고, 추가로 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 HCVR 및 서열번호 2의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 LCVR을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1을 포함하는 HCVR 및 서열번호 2를 포함하는 LCVR을 포함한다.

[085] 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

[086] 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 예시적 항체는 두필루맙으로서 공지된 완전한 사람 항-IL-4R 항체이다. 특정 예시적 구현예에 따라, 본원 개시내용의 방법은 두필루맙, 또는 이의 생등가물의 용도를 포함한다. 두필루맙과 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "생등가물"은 이의 흡수율 및/또는 흡수 정도가 유사한 실험적 조건하에 동일한 몰 용량, 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여되는 경우 두필루맙의 것과 상당한 차이를 보여주지 않는 약제학적 등가물 또는 약제학적 대체물인 항-IL-4R 항체 또는 IL-4R-결합 단백질 또는 이의 단편을 언급한다. 일부 구현예에서, 상기 용어는 이들의 안정성, 순도 및/또는 효능에서 두필루맙과 임상적으로 유의적인 차이를 갖지 않는 IL-4R에 결합하는 항원 결합 단백질을 언급한다.

[087] 본원 개시내용의 방법과 관련하여 사용될 수 있는 다른 항-IL-4Rα 항체는 예를 들어, AMG317 (문헌참조: Corren et al., 2010, Am J Respir Crit Care Med., 181(8):788-796), 또는 MEDI 9314, 또는 미국 특허 제7,186,809호, 미국 특허 제7,605,237호, 미국 특허 제7,638,606호, 미국 특허 제8,092,804호, 미국 특허 제8,679,487호, 또는 미국 특허 제8,877,189호에 제시된 바와 같은 임의의 항-IL-4Rα 항체로서 당업계에 언급되고 공지된 항체를 포함한다.

[088] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 사용되는 항-IL-4Rα 항체는 pH 의존성 결합 특징을 가질 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 항-IL-4Rα 항체는 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-4Rα로의 감소된 결합을 나타낼 수 있다. 대안적으로, 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 항-IL-4Rα 항체는 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 이의 항원으로의 증진된 결합을 나타낼 수 있다. 표현 "산성 pH"는 약 6.2 미만, 예를 들어, 약 6.0, 5.95, 5,9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 이하의 pH 값을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35, 및 7.4의 pH 값을 포함한다.

[089] 특정 경우에, "중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-4Rα로의 감소된 결합"은 중성 pH에서 IL-4Rα로의 항체 결합의 K_D 값에 대한 산성 pH에서 IL-4Rα로의 항체 결합의 K_D 값의 비율로 나타낸다(또 그 역으로). 예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 약 3.0 이상의 산성/중성 K_D 비율을 나타내는 경우, 본원 개시내용의 목적을 위해 “중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-4Rα로의 감소된 결합”을 나타내는 것으로서 간주될 수 있다. 특정 예시적 구현예에서, 본원 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편에 대한 산성/중성 K_D 비율은 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0, 또는 그 이상일 수 있다.

[090] pH-의존성 결합 특징을 갖는 항체는 예를 들어, 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 특정 항원으로의 감소된 (또는 증진된) 결합에 대해 항체 집단을 스크리닝함에 의해 수득될 수 있다. 추가로, 아미노산 수준에서 항원 결합 도메인의 변형은 pH-의존성 특징을 갖는 항체를 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 도메인 (예를 들어, CDR 내)의 하나 이상의 아미노산을 히스티딘 잔기로 치환함에 의해, 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 감소된 항원 결합을 갖는 항체가 수득될 수 있다.

사람 항체의 제조

[091] 유전자전이 마우스에서 사람 항체를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 공지된 임의의 방법은 본 발명의 내용과 관련하여 사람 IL-4R에 특이적으로 결합하는 사람 항체를 제조하기 위해 사용될 수 있다.

[092] VELOCIMMUNE® 기법 [예를 들어, US 6,596,541호, 리제네론 파마슈티컬즈(Regeneron Pharmaceuticals), VELOCIMMUNE® 참조] 또는 모노클로날 항체를 생성하기 위한 임의의 기타 공지된 방법을 사용하여, 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는, IL-4R에 대한 높은 친화도의 키메라 항체를 먼저 분리시킨다. VELOCIMMUNE® 기법은 마우스가 항원의 자극에 반응하여 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생성하도록 내인성 마우스 불변 영역 유전자 좌에 작동가능하게 연결된 사람 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 유전자전이 마우스의 생성을 수반한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA를 분리시켜 사람 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 암호화하는 DNA에 작동가능하게 연결시킨다. 다음으로, 상기 DNA를 전장 사람 항체를 발현할 수 있는 세포 중에서 발현시킨다.

[093] 일반적으로, VELOCIMMUNE® 마우스를 관심대상 항원으로 면역유발시키고, 항체를 발현하는 마우스로부터 림프성 세포 (예컨대, B-세포)를 회수한다. 상기 림프성 세포를 골수종 세포주와 융합시켜 불멸성 하이브리도마 세포주를 제조할 수 있으며, 이러한 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고 선별하여 관심대상 항원에 특이적인 항체를 생성하는 하이브리도마 세포주를 동정한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA를 단리하여 중쇄 및 경쇄의 목적하는 이소타입 불변 영역에 연결시킬 수 있다. 이러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생성할 수 있다. 다르게는, 항원 특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 암호화하는 DNA를 항원 특이 림프구로부터 직접 단리할 수도 있다.

[094] 처음에, 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 높은 친화도 키메라 항체를 분리한다. 항체는 당업자에게 공지된 표준 절차를 사용하여 친화성, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특성에 대해 특징화되고 선택된다. 상기 마우스 불변 영역들을 목적하는 사람 불변 영역으로 대체하여 본원 개시내용의 전장 사람 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 제조한다. 선택된 불변 영역이 특정 용도에 따라 다양할 수 있지만, 높은 친화성의 항원 결합 및 표적 특이성 특징들은 가변 영역에 남아 있다.

[095] 일반적으로, 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항체는 고체 상에 또는 용액 상에 고정화된 항원에 대한 결합에 의해 측정될 때 상기 기재된 바와 같이 높은 친화성을 갖는다. 상기 마우스 불변 영역은 목적하는 사람 불변 영역으로 대체하여 본원 개시내용의 전장 사람 항체를 제조한다. 선택된 불변 영역이 특정 용도에 따라 다양할 수 있지만, 높은 친화성의 항원 결합 및 표적 특이성 특징들은 가변 영역에 남아 있다.

[096] 하나의 구현예에서, IL-4R에 특이적으로 결합하고 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있는 사람 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (HCVR)내 함유된 3개의 중쇄 CDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내 함유된 3개의 경쇄 CDR (LCVR1, LCVR2, LCVR3)을 포함한다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 동정하기 위한 방법 및 기술은 당업계에 널리 공지되어 있으며 본원에 개시된 특정 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 동정하는데 사용될 수 있다. CDR의 경계를 확인하는데 사용될 수 있는 예시적인 방법으로는, 예를 들어, 카바트(Kabat) 정의, 초티아(Chothia) 정의, 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적으로, 카바트 정의는 서열 변동성을 기반으로 하고, 초티아 정의는 구조적 루프 영역의 위치를 기반으로 하며, AbM 정의는 카바트와 초티아 접근 방법을 절충한 것이다. 예를 들어 문헌(Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); and Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989))을 참조한다. 공용 데이터베이스도 항체 내의 CDR 서열을 동정하는데 활용될 수 있다.

약제학적 조성물

[097] 하나의 양상에서, 본원의 개시내용은 IL-4R 길항제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 상기 IL-4R 길항제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클, 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 내에 함유된다. 다양한 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa)을 참조한다. 일부 구현예에서, 담체는 정맥내, 근육내, 경구, 복막내, 척추강내, 경피, 국소 또는 피하 투여를 위해 적합하다.

[098] 투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 및 경구 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 조성물은 임의의 간편한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼러스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내벽(예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 피하 투여된다.

[099] 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 주사가능한 제제, 예를 들어, 정맥내, 피하, 경피 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여 형태를 포함한다. 이들 주사가능한 제제는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는 예를 들어,, 주사를 위해 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 오일 매질 중에 상기된 바와 같은 항체 또는 이의 염을 용해시키거나, 현탁시키거나 유화시킴에 의해 제조될 수 있다. 주사를 위한 수성 매질로서 예를 들어, 생리학적 식염수, 글루코스를 함유하는 등장성 용액 및 다른 보조제 등이 있고, 이는 적당한 가용화제, 예를 들어, 알콜 (예를 들어, 에탄올), 폴리알콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50 (수소화된 아주까리유의 폴리옥시에틸렌 (50 mol) 부가물)] 등과 조합하여 사용될 수 있다. 오일 매질로서, 예를 들어, 참깨유, 대두유 등이 사용되고, 이것은 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서 제조된 주사액은 적당한 앰푸울에 충전될 수 있다.

[0100] 본원의 개시내용의 방법에 따라 대상체에게 투여되는 항체의 용량은 대상체의 연령 및 크기, 증상, 병태, 투여 경로 등에 따라 다양할 수 있다. 상기 용량은 전형적으로 체중 또는 체표면적에 따라 계산된다. 질환의 중증도에 따라, 치료의 빈도 및 지속시간을 조절할 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 유효 용량 및 스케줄은 경험적으로 결정될 수 있고; 예를 들어, 대상체 경과는 주기적 평가에 의해 모니터링될 수 있고 용량은 상응하게 조정된다. 더욱이, 용량의 종간 스케일링은 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다(예를 들어, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351). 본원의 개시내용과 관련하여 사용될 수 있는 항-IL4R 항체의 특정 예시적 용량 및 이를 포함하는 투여 용법은 본원의 다른 곳에 기재되어 있다.

[0101] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 약제학적 조성물은 용기내에 함유된다. 따라서, 또 다른 양상에서 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-IL-4R 항체와 같은 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물)을 포함하는 용기가 제공된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 유리 바이알, 주사기, 개방 전달 장치 및 자동주사기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용기내에 함유된다.

[0102] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 약제학적 조성물은 예를 들어, 표준 바늘 및 주사기를 사용하여 피하 또는 정맥내 전달된다. 일부 구현예에서, 주사기는 예비 충전된 주사기이다. 일부 구현예에서, 펜 전달 장치 또는 자동주사기를 사용하여 본원 개시내용의 약제학적 조성물을 전달한다(예를 들어, 피하 전달을 위해). 펜 전달 장치는 재사용할 수 있거나 1회용일 수 있다. 전형적으로, 재사용가능한 펜 전달 장치는 약제학적 조성물을 함유하는 대체가능한 카트릿지를 사용한다. 일단 카트릿지 내 약제학적 조성물이 투여되고 카트릿지가 속 빈 상태가 되면, 속 빈 카트릿지는 용이하게 처분될 수 있고 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트릿지로 대체될 수 있다. 이어서 펜 전달 장치는 재사용될 수 있다. 1회용 펜 전달 장치에서는 대체가능한 카트릿지가 없다. 차라리, 1회용 펜 전달 장치는 장치내 저장소에 유지되는 약제학적 조성물로 미리 채워진다. 일단 저장소에 약제학적 조성물이 비워지면 전체 장치를 버린다.

[0103] 적합한 펜 및 자동주사기 장치의 예는, AUTOPEN™ [영국 우드스탁 소재의 오웬 멈포드 인코포레이티드(Owen Mumford, Inc.)사 제조], DISETRONIC™ 펜 [스위스 버그도프 소재의 디세트로닉 메디컬 시스템즈(Disetronic Medical Systems)사 제조], HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜 [미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 엘리 릴리 앤 컴퍼니(Eli Lilly and Co.)사 제조], NOVOPEN™ I, II 및 III [덴마트 코펜하겐 소재의 노보 노디스크(Novo Nordisk)사 제조], NOVOPEN JUNIOR™ (덴마트 코펜하겐 소재의 노보 노디스크사 제조), BD™ 펜 [미국 뉴저지주 플랭클린 레이크 소재의 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)사 제조], OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ 및 OPTICLIK™ [독일 프랑크푸르트 소재의 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)사 제조]를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원 개시내용의 약제학적 조성물의 피하 전달에 응용되는 1회용 펜 전달 장치의 예는 SOLOSTAR™ 펜 (사노피-아벤티스), FLEXPEN™ (노보 노디스크) 및 KWIKPEN™ (엘리 릴리), SURECLICK ™ 자동주사기 [미국 캘리포니아주 싸우전드 오크스 소재의 암젠(Amgen)사 제조], PENLET ™ [독일 슈투트가르트 소재의 하셀마이어(Haselmeier)사 제조], EPIPEN [데이 엘.피.(Dey, L.P.)사 제조] 및 HUMIRA ™ 펜 [미국 일리노이주 애보트 파크 소재의 애보트 랩스(Abbott Labs)사 제조]를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

[0104] 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 조절 방출 시스템을 사용하여 전달된다. 하나의 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌참조: Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). 또 다른 구현예에서, 중합체 물질이 사용될 수 있고; 문헌(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida)을 참조한다. 또 다른 구현예에서, 조절 방출 시스템은 조성물의 표적에 인접하게 위치할 수 있고 따라서 전신 용량의 분획만을 필요로 한다(문헌참조, 예를 들어, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138). 다른 조절 방출 시스템은 문헌 (Langer, 1990, Science 249:1527-1533)에 의한 검토에서 논의된다. 다른 전달 시스템은 공지되어 있고 이를 사용하여 약제학적 조성물을 투여할 수 있고, 예를 들어, 리포좀 내 캡슐화, 미세입자, 미세캡슐, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 엔도시토시스(문헌참조: 예를 들어, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262: 4429-4432).

[0105] 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 약제학적 조성물은 활성 성분들의 용량에 맞게 적합화된 유닛 용량 내 투여 형태로 제조된다. 이러한 유닛 용량의 투여 형태로는, 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐, 주사제 (앰푸울), 좌제 등을 포함한다.

[0106] 본원의 개시내용과 관련하여 사용될 수 있는 항-IL-4R 항체를 포함하는 예시적 약제학적 조성물은 예를 들어, 미국 특허 제8,945,559호에 기재되어 있다.

용량 및 투여

[0107] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)는 치료학적 유효량으로 본원 개시내용의 방법에 따라 대상체에게 투여된다. IL-4R 길항제와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 “치료학적 유효량”은 하기 중 하나 이상을 유도하는 IL-4R 길항제의 양을 의미한다: (a) 하나 이상의 AD 연관된 파라미터 (본원의 다른 곳에 언급된 바와 같이)에서의 개선; 및/또는 (b) 아토피 피부염의 하나 이상의 증상 또는 징후에서 검출가능한 개선.

[0108] 항-IL-4R 항체의 경우에, 치료학적 유효량은 항-IL-4R 항체의 약 0.05 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 또는 약 600 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 약 75 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg이다. 특정 구현예에서, 항-IL-4R 항체의 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg 또는 300 mg이 대상체에게 투여된다.

[0109] 개별 용량 내에 함유된 항-IL-4R 길항제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 양은 대상체 체중의 킬로그램 당 밀리그램 (즉, mg/kg)으로 나타낼 수 있다. 예를 들어, IL-4R 길항제는 약 0.0001 내지 약 10 mg/kg 대상체 체중, 예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량, 약 2 mg/kg 내지 약 9 mg/kg의 용량, 또는 약 3 mg/kg 내지 약 8 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, IL-4R 길항제는 약 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 또는 10 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다.

[0110] 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 항-PD-1 길항제를 주당 약 4회, 주당 2회, 주당 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 8주마다 1회, 12주마다 1회, 또는 치료학적 반응이 성취되는 한, 적은 빈도의 투여 빈도로 대상체에게 투여함을 포함한다.

[0111] 일부 구현예에서, IL-4R 길항제의 다중 용량은 한정 시간 과정 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 본원의 개시내용의 방법은 후속적으로 다중 용량의 IL-4R 길항제를 대상체에게 투여함을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "연속적으로 투여하는"은 IL-4R 길항제의 각각의 용량이 상이한 시점에서, 예를 들어, 미리 결정된 간격 (예를 들어, 시간, 일수, 주 또는 개월)에 의해 분리된 상이한 날짜에 대상체에게 투여됨을 의미한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법은 IL-4R 길항제의 단일 초기 용량에 이어서 IL-4R 길항제의 하나 이상의 2차 용량 및 이어서 임의로 IL-4R 길항제의 하나 이상의 3차 용량을 대상체에게 연속적으로 투여하는 단계를 포함한다.

[0112] “초기 용량", "2차 용량" 및 "3차 용량"이라는 용어는 IL-4R 길항제의 일시적 투여 순서를 언급한다. 따라서, "초기 용량"은 치료 용법의 개시에 투여되는 용량(또한 “부하 용량”으로서 언급됨)이고; "2차 용량"은 초기 용량 후 투여되는 용량이고; "3차 용량"은 2차 용량 후 투여되는 용량이다. 상기 초기, 2차 및 3차 용량은 모두 동일한 양의 IL-4R 길항제를 함유할 수 있으나, 일반적으로 투여 빈도의 관점에서는 서로 상이할 수 있다. 특정 구현예에서, 그러나, 초기, 2차 및/또는 3차 용량에 함유되는 IL-4R 길항제의 양은 치료 과정 동안에 서로 다양하다(예를 들어, 적당히 상향 또는 하향 조정됨). 특정 구현예에서, 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5)의 용량은 "부하 용량"으로서 치료 용법의 개시에 투여되고 이어서 덜 빈번한 기준 (예를 들어, “유지 용량”)으로 투여되는 후속적 용량으로 투여된다.

[0113] 일부 구현예에서, 부하 용량은 별도의 날짜에 투여되는 2개 이상의 용량 (예를 들어, 2, 3, 4, 또는 5개 용량)으로서 투여되는 “분할 용량”이다. 일부 구현예에서, 부하 용량은 분할 용량으로서 투여되고, 상기 2개 이상의 용량은 적어도 약 1주 간격으로 투여된다. 일부 구현예에서, 부하 용량은 분할 용량으로서 투여되고, 상기 2개 이상의 용량은 약 1주, 2주, 3주, 또는 4주 간력으로 투여된다. 일부 구현예에서, 부하 용량은 2개 이상의 용량에 걸쳐 균등하게 분할된다(예를 들어, 부하 용량의 절반이 제1 부분으로서 투여되고 부하 용량의 절반이 제2 부분으로서 투여됨). 일부 구현예에서, 부하 용량은 2개 이상의 용량에 걸쳐 불균등하게 분할된다(예를 들어, 부하 용량의 절반 초과가 제1 부분으로서 투여되고 부하 용량의 절반 미만이 제2 부분으로서 투여됨). 일부 구현예에서, 부하 용량은 제1일에 부하 용량의 제1 부분(예를 들어, 제1 절반)이 투여되고 부하 용량의 제2 부분(예를 들어, 제2 절반)이 1주 후(예를 들어, 8일째), 2주 후(예를 들어, 15일째), 3주 후(예를 들어, 22일째), 또는 4주 후(예를 들어, 29일째) 투여되고, 이어서 1회 이상의 2차 또는 유지 용량이 투여된다.

[0114] 예를 들어, IL-4R 길항제는 약 200mg, 400 mg 또는 약 600mg의 부하 용량에 이어서 약 75 mg 내지 약 300mg의 하나 이상의 유지 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 초기 용량 및 하나 이상의 2차 용량은 각각 IL-4R 길항제의 50 mg 내지 600 mg, 예를 들어, IL-4R 길항제의 100mg, 150 mg, 200mg, 250 mg, 300 mg, 400mg, 500 mg 또는 600mg을 포함한다. 일부 구현예에서, 초기 용량 및 하나 이상의 2차 용량은 각각 동일한 양의 IL-4R 길항제를 함유한다. 다른 구현예에서, 초기 용량은 IL-4R 길항제의 제1 양을 포함하고, 하나 이상의 제2 용량은 각각 IL-4R 길항제의 제2 양을 포함한다. 예를 들어, IL-4R 길항제의 제1 양은 IL-4R 길항제의 제2 양 보다 1.5x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x 또는 5x 이상일 수 있다. 하나의 예시적인 구현예에서, IL-4R 길항제는 약 400 mg 또는 약 600 mg의 부하 용량에 이어서 약 200mg 또는 300mg의 하나 이ㅏㅇ의 유지 용량에서 대상체에게 투여된다. 또 다른 예시적 구현예에서, 체중이 < 30 kg(예를 들어, ≥ 15 kg 내지 < 30 kg)인 대상체에 대해, IL-4R 길항제가 약 200 mg의 부하 용량에 이어서 약 100 mg의 하나 이상의 유지 용량, 또는 약 600 mg의 부하 용량에 이어서 약 300 mg의 하나 이상의 유지 용량으로 대상체에게 투여된다. 또 다른 예시적 구현예에서, 체중이 ≥30 kg(예를 들어, ≥ 30 kg 내지 < 60 kg)인 대상체에 대해, IL-4R 길항제가 약 400 mg의 부하 용량에 이어서 약 200 mg의 하나 이상의 유지 용량, 또는 약 600 mg의 부하 용량에 이어서 약 300 mg의 하나 이상의 유지 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 또 다른 예시적 구현예에서, 체중이 ≥60 kg인 대상체에 대해, IL-4R 길항제가 약 600 mg의 부하 용량에 이어서 약 300 mg의 하나 이상의 유지 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체에는 부하 용량 없이 IL-4R 길항제 (예를 들어, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 약 mg의 하나 이상의 용량)를 투여한다.

[0115] 일부 구현예에서, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 직전 투여 후 1 내지 14 (예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 이상) 주에 투여된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "직전 용량”은 다중 투여 순서에서 어떠한 중간 용량 없이 순서에 있어서 바로 다음 용량의 투여 전 환자에게 투여되는 IL-4R 길항체의 용량을 의미한다.

[0116] 본원 개시내용의 방법은 IL-4R 길항제의 임의의 수의 2차 및/또는 3차 용량을 환자에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 단일 2차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2개 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 2차 용량이 환자에게 투여된다. 또한, 특정 구현예에서, 단일 3차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2개 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 3차 용량이 환자에게 투여된다.

[0117] 다중 2차 용량을 포함하는 일부 구현예에서, 각각의 2차 용량은 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여된다. 예를 들어, 각각의 2차 용량은 직전 선행 용량 후 1 내지 2주에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다중 3차 용량을 포함하는 일부 구현예에서, 각각의 3차 용량은 다른 3차 용량과 동일한 빈도로 투여된다. 예를 들어, 각각의 3차 용량은 직전 선행 용량 후 2 내지 4주에 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 용법의 과정에 따라 다양할 수 있다. 투여 빈도는 또한 임상 조사 후 개별 환자의 요구에 의존하여 담당의에 의해 치료 과정 동안에 조정될 수 있다.

[0118] 일부 구현예에서, ≥6세 내지 <12 세 연령인 중증 AD를 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 초기 (부하) 용량에 이어서 하나 이상의 2차 (유지) 용량을 포함하고, 여기서, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 초기 용량은 200mg을 포함하고, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 각각의 2차 용량은 100mg을 포함하고, 환자가 체중이 <30 kg인 경우 2주 마다 (Q2W) 투여된다.

[0119] 일부 구현예에서, ≥6세 내지 <12 세 연령인 중증 AD를 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 초기 (부하) 용량에 이어서 하나 이상의 2차 (유지) 용량을 포함하고, 여기서, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 초기 용량은 400mg을 포함하고, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 각각의 2차 용량은 200mg을 포함하고, 환자가 체중이 ≥30 kg인 경우 2주 마다 (Q2W) 투여된다.

[0120] 일부 구현예에서, ≥6세 내지 <12 세 연령인 중증 AD를 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 초기 (부하) 용량에 이어서 하나 이상의 2차 (유지) 용량을 포함하고, 여기서, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 초기 용량은 600mg을 포함하고, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 각각의 2차 용량은 300mg을 포함하고, 4주 마다 (Q4W) 투여된다.

[0121] 일부 구현예에서, ≥6세 내지 <12 세 연령인 중증 AD를 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 초기 (부하) 용량에 이어서 하나 이상의 2차 (유지) 용량을 포함하고, 여기서, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 초기 용량은 600mg을 포함하고, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 각각의 2차 용량은 300mg을 포함하고, 환자가 체중이 <30 kg인 경우 4주 마다 (Q4W) 투여된다.

[0122] 일부 구현예에서, ≥6세 내지 <12 세 연령인 중증 AD를 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 초기 (부하) 용량에 이어서 하나 이상의 2차 (유지) 용량을 포함하고, 여기서, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 초기 용량은 600mg을 포함하고, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 각각의 2차 용량은 300mg을 포함하고, 환자가 체중이 ≥15kg 내지 <30 kg인 경우 4주 마다 (Q4W) 투여된다. 일부 구현예에서, 초기 용량은 300mg이 1일째 투여되고 300mg이 2주 후 투여되는 분할 용량으로서 투여된다.

[0123] 일부 구현예에서, ≥6세 내지 <12 세 연령인 중증 AD를 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 초기 (부하) 용량에 이어서 하나 이상의 2차 (유지) 용량을 포함하고, 여기서, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 초기 용량은 400mg을 포함하고, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 각각의 2차 용량은 200mg을 포함하고, 환자가 체중이 ≥30 kg 내지 <60kg인 경우 2주 마다 (Q2W) 투여된다.

[0124] 일부 구현예에서, ≥6세 내지 <12 세 연령인 중증 AD를 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 초기 (부하) 용량에 이어서 하나 이상의 2차 (유지) 용량을 포함하고, 여기서, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 초기 용량은 600mg을 포함하고, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 각각의 2차 용량은 300mg을 포함하고, 환자가 체중이 ≥60 kg인 경우 2주 마다 (Q2W) 투여된다.

[0125] 일부 구현예에서, 상기 IL-4R 길항제는 초기 또는 부하 용량 없이 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, ≥6세 내지 <12세인 중증 AD를 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 대상체가 체중이 <30kg인 경우 2주 마다 (Q2W) 투여되는 100mg을 포함하는 IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 용량을 포함한다.

[0126] 일부 구현예에서, ≥6세 내지 <12세인 중증 AD를 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 대상체가 체중이 ≥30kg인 경우 2주 마다 (Q2W) 투여되는 200mg을 포함하는 IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 용량을 포함한다.

[0127] 일부 구현예에서, ≥6세 내지 <12세인 중증 AD를 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 4주 마다 (Q4W) 투여되는 300mg을 포함하는 IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 용량을 포함한다.

[0128] 일부 구현예에서, ≥6세 내지 <12세인 중증 AD를 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 대상체가 체중이 <30kg인 경우 4주 마다 (Q4W) 투여되는 300mg을 포함하는 IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 용량을 포함한다.

[0129] 일부 구현예에서, ≥6세 내지 <12세인 중증 AD를 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 대상체가 체중이 ≥15kg인 경우 4주 마다 (Q4W) 투여되는 300mg을 포함하는 IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 용량을 포함한다.

[0130] 일부 구현예에서, ≥6세 내지 <12세인 중증 AD를 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 대상체가 체중이 ≥30kg 내지 <60kg인 경우 2주 마다 (Q2W) 투여되는 200mg을 포함하는 IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 용량을 포함한다.

[0131] 일부 구현예에서, ≥6세 내지 <12세인 중증 AD를 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 대상체가 체중이 ≥60kg인 경우 2주 마다 (Q2W) 투여되는 300mg을 포함하는 IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 용량을 포함한다.

[0132] 일부 구현예에서, ≥6세 내지 <12세인 중증 AD를 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 대상체가 체중이 ≥60kg인 경우 매주 (QW) 투여되는 200mg을 포함하는 IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 용량을 포함한다.

[0133] 일부 구현예에서, ≥6세 내지 <12세인 중증 AD를 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 대상체가 체중이 ≥60kg인 경우 매주 (QW) 투여되는 300mg을 포함하는 IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 용량을 포함한다.

치료학적 투여 형태

[0134] 또 다른 양상에서, 본원의 개시내용은 IL-4R 길항제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편)의 치료학적 투여 형태를 제공하고, 일정 시기 동안 (예를 들어, 4주, 8주, 12주, 16 이상 동안) 대상체로의 상기 투여 형태의 투여는 IL-4R 길항제의 지속적 혈청 농도를 유도한다.

[0135] 또 다른 양상에서, 본원의 개시내용은 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 투여 형태를 제공하고, 상기 치료학적 용량은 2 mg/kg이고, 4주 동안 대상체에게 투여 형태의 매주 투여는 74 (± 20) mg/L의 평균 혈청 농도를 제공한다. 본원 개시내용에 따른 치료학적 투여 형태의 하나의 구현예에서, IL-4R 길항제의 평균 혈청 농도는 치료학적 투여 형태가 매주 투여되는 경우 적어도 48주 동안 유지된다.

[0136] 여전히 또 다른 양상에서, 본원의 개시내용은 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 투여 형태를 제공하고, 상기 치료학적 용량은 4mg/kg이고, 4주 동안 대상체에게 투여 형태의 매주 투여는 161 (± 60) mg/L의 평균 혈청 농도를 제공한다. 본원 개시내용에 따른 치료학적 투여 형태의 하나의 구현예에서, IL-4R 길항제의 평균 혈청 농도는 치료학적 투여 형태가 매주 투여되는 경우 적어도 48주 동안 유지된다.

[0137] 여전히 또 다른 양상에서, 본원의 개시내용은 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 투여 형태를 제공하고, 16주 동안 대상체에게 투여 형태의 매주 투여는 80-100 mg/L의 평균 혈청 농도를 제공한다. 본원 개시내용에 따른 치료학적 투여 형태의 하나의 구현예에서, 치료학적 용량은 2주 마다 투여되는 200 mg이다. 본원 개시내용에 따른 치료학적 투여 형태의 또 다른 구현예에서, 치료학적 용량은 4주 마다 투여되는 300 mg이다.

[0138] 본원 개시내용에 따른 치료학적 투여 형태의 특정 구현예에서, 대상체는 ≥6세 내지 <18세 연령이다. 상기 개시내용에 따른 치료학적 투여 형태의 추가의 구현예에서, 상기 IL-4R 길항제는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.

용량 상향 적정

[0139] 또 다른 양상에서, 본원의 개시내용은 ≥6 내지 <18세 연령인 대상체에서 AD (예를 들어, 중등도-내지-중증 AD 또는 중증 AD)를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 IL-4R 길항제의 용량은 대상체가 적절히 초기 투여 용법에 응답하지 않는 경우 상향 적정된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:

(a) 본원에 기재된 바와 같은 IL-4R 길항제(예를 들어, IL-4R 항체)의 제1 투여 용법을 중증도-내지-중증 AD 또는 중증 Ad를 갖는 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 대상체가 ≥6세 내지 <18세 연령인, 단계;

(b) 대상체가 제1 투여 용법에 대해 부적절한 임상 반응을 갖는지의 여부를 결정하는 단계; 및

(c) 부적절한 임상 반응을 갖는 대상체에 대해, IL-4R 길항제의 제2 투여 용법을 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 제2 투여 용법이 (i) 대상체가 <60kg의 체중을 갖는 경우 Q2W 200mg의 용량으로; 또는 (ii) 대상체가 체중이 ≥ 60 kg인 경우 Q2W 300mg의 용량으로 IL-4R 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 단계.

[0140] 일부 구현예에서, 대상체는 중증 AD를 갖는 소아 대상체 (≥6 내지 <12세 연령). 일부 구현예에서, 소아 대상체에 대한 초기 투여 용법은 600mg의 초기 용량에 이어서 4주 마다 (Q4W) 300mg의 하나 이상의 2차 용량을 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 초기 투여 용법은 적어도 16주의 지속기간을 갖는다.

[0141] 일부 구현예에서, 대상체는 중증도-내지-중증 AD를 갖는 청소년 대상체 (≥12 내지 <18세 연령)이다. 일부 구현예에서, 청소년 대상체에 대한 초기 투여 용법은 600mg의 초기 용량에 이어서 4주 마다 (Q4W) 300mg의 하나 이상의 2차 용량을 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 초기 투여 용법은 적어도 16주의 지속기간을 갖는다.

[0142] 일부 구현예에서, "부적절한 임상적 반응"은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 AD-연관 파라미터 (예를 들어, IGA 또는 EASI 스코어)를 평가함에 의해 결정된다. 일부 구현에에서, 대상체는 대상체가 제1 투여 용법을 사용한 적어도 16주의 치료 후 IGA 스코어 ≥ 2를 갖는 경우 “부적절한 임상적 반응”을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 제1 투여 용법을 사용한 적어도 16주의 치료 후 기준선으로부터 적어도 50% 까지(예를 들어, 적어도 75%까지) 감소되지 않는 EASI 스코어를 갖는 경우 “부적절한 임상적 반응”을 갖는다. 제1 투여 용법에 대한 부적절한 임상적 반응을 갖는 것으로서 동정된 대상체에 대해, 상기 방법은 IL-4R 길항제의 용량을, 체중을 기준으로 하기의 용법 중 하나로 상향-적정함을 포함하고: <60 kg의 체중을 갖는 환자에 대해, IL-4R 길항제의 용량은 Q2W 200mg의 용량으로 상향 적정되고; ≥ 60 kg의 체중을 갖는 환자에 대해, IL-4R 길항제의 용량은 Q2W 300mg의 용량으로 상향-적정된다.

조합 치료요법

[0143] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법은 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 조합된 IL-4R 길항제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 추가의 치료학적 제제는 국소 치료학적 제제, 예를 들어, TCS, 또는 TCI 또는 크리사보롤과 같은 국소 비스테로이드 약물이다. 본원에 사용된 바와 같은 표현 "와 조합된"은 국소 치료요법 (예를 들어, TCS)이 IL-4R 억제제 전에, 후에 또는 이와 동시에 투여됨을 의미한다. 용어 “와 조합된”은 또한 IL-4R 억제제 및 국소 치료요법 (예를 들어, TCS)의 연속 또는 동시 투여를 포함한다.

[0144] 예를 들어, IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 “전”에 투여되는 경우, 추가의 치료학적 제제는 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전 약 72시간, 약 60시간, 약 48시간, 약 36시간, 약 24시간, 약 12시간, 약 10 시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 또는 약 30분, 약 15분 또는 약 10분에 투여될 수 있다. IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 “후”에 투여되는 경우, 추가의 치료학적 제제는 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 60시간 또는 약 72시간에 투여될 수 있다. IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물과 “동시에” 또는 이와 함께 투여는 추가의 치료학적 제제가 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여의 5분 미만 이내 별도의 투여 형태로 대상체에게 투여되거나 (전에, 후에 또는 동시에) 추가의 치료학적 제제 및 IL-4R 길항제 둘다를 포함하는 단일 조합된 투여 제형으로서 대상체에게 투여됨을 의미한다.

[0145] 일부 구현예에서, 추가의 치료학적 제제는 TCS이다. 일부 구현예에서, TCS는 중간 효능의 TCS이다. 일부 구현예에서, TCS는 저-효능 TCS이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료학적 제제는 TCI이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료학적 제제는 크리사보롤이다.

실시예

[0146] 하기의 실시예는 당업자에게 본원 개시내용의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 범의 완전한 기재 및 기술을 제공하기 위해 제시된 것이고 발명자가 이들의 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 사용되는 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 확실히 정확하게 하기 위해 노력하였지만 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야만 한다. 달리 지정되지 않는 경우, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.

실시예 1: 중증 아토피 피부염을 갖는 소아 환자에서 두필루맙의 효능을 조사하는 임상적 시험

연구 디자인 및 목적

[0147] 이것은 중증 AD가 있는 소아 환자에서 국소 코르티코스테로이드(TCS)와 동시 투여된 두필루맙의 효능 및 안전성을 조사하기 위한 단계 3 다중센터, 무작위화된, 이중 맹검, 병행 그룹 연구였다. 연구 모집단에는 이의 질환이 국소 약물로 질병을 적절히 조절할 수 없는 중증 AD가 있는 ≥6세 내지 <12세의 환자가 포함되었다. 두필루맙은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 서열번호 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍; 및 서열번호 3-8을 포함하는 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 완전한 사람 항-IL-4R 항체이다.

[0148] 스크리닝 절차를 성공적으로 완료한 적격의 환자를 다음 치료 그룹 중 하나로 무작위화하였다:

(1) 2주마다 두필루맙(Q2W) 치료군 그룹: <30kg 환자에 대해 100mg 또는 ≥30kg 환자에 대해 200mg

(2) 4주마다 두필루맙(Q4W) 치료 그룹: 300mg

(3) 위약.

[0149] 소아 집단에서 신체 크기 차이를 설명하고 두필루맙의 관찰된 큰 치료학적 지수를 고려하기 위해, 단계적 고정된 투여 용법이 선택되었다. 상기 접근법은 체중 기반 투여에서 발생할 수 있는 투여 오류의 위험을 줄이고 사전 충전된 주사기/장치를 사용하여 투여를 단순화하여 투여 편의성을 가능하게 한다. 두필루맙은 다음과 같이 투여되었다: 두필루맙 Q2W 치료 그룹에 대해, 기준선 체중이 <30kg인 환자는 1일째 200mg의 부하 용량 후 2주차부터 14주차까지 100mg 두필루맙(150mg/mL 용액 0.7mL)의 Q2W SC 주사를 받는다. 기준선 체중이 ≥30kg인 환자는 1일째 400mg의 부하 용량 후 2주차부터 14주차까지 200 mg 두필루맙(175 mg/mL 용액 1.14mL)의 Q2W SC 주사를 받는다. 두필루맙 Q4W 치료 그룹에 대해, 체중과 상관 없이 모든 환자는 1일째 600mg의 부하 용량 후 4주차부터 12주차까지 300 mg 두필루맙(150mg/mL 용액 2mL)의 Q4W SC 주사를 받는다. 위약 치료 그룹에 대해, 환자는 일치하는 위약을 받는다(부하 용량과 일치시키기 위해 1일째 위약의 양을 두 배로 하는 것을 포함).

[0150] 상기 연구는 하기의 기간으로 이루어져있다: (1) 9주까지의 스크리닝 기간; (2)　2주의 TCS 표준화 기간; (3) 16주의 치료 기간; 및 (4) 12주의 후속 기간(OLE에 진입하지 못한 환자에 대해). 상기 스크리닝 기간 동안에, AD에 대한 전신 치료는 경우에 따라 제외시켰다. TCS(±TCI)의 사용은 -14일까지의 스크리닝 기간 동안 조사자의 재량에 따라 허용되었다. -14일째부터 모든 환자는 표준화된 TCS 치료 용법을 개시하였다.

[0151] 치료 기간 동안 환자는 4주차까지 매주 병원 내 방문을 한 후 Q4W에서 16주차까지 병원 방문을 했으며 병원 방문 사이에 매주 전화 방문을 하였다. 부모/간병인은 병원 방문 3(1일차), 방문 5(2주차) 및 방문 7(4주차) 동안 연구 약물 주사에 대해 교육을 받았다(연구 동안 Q2W 치료를 받은 환자의 경우). 병원 방문이 예정되어 있지 않은 주 동안, 부모/간병인은 환자에게 연구 약물을 투여하였다. 환자에게 연구 약물을 투여하기를 원하지 않는 부모/간병인에게는 병원 직원이 병원에서 모든 연구 약물 주사를 투여하도록 하는 옵션이 주어졌다. 안전성, 실험실 및 임상 평가는 지정된 병원 방문에서 수행되었다. 치료 기간 방문 종료는 Q2W 치료 그룹 또는 위약 Q2W 그룹에 무작위화된 환자의 경우 연구 약물의 마지막 투여 후 2주, Q4W 치료 또는 Q4W 위약 그룹에 무작위화된 환자의 경우 연구 약물의 마지막 투여 후 4주째인 16주에 이루어졌다. 동시 1차 평가변수는 이번 방문에서 평가하였다.

[0152] 연구에 참여한 환자들은 치료 기간이 종료했을 때(16주차) OLE 연구에 참여하기 위해 선별할 기회가 제공되었다. OLE 연구 등록을 거부하거나 OLE 연구에 대한 적격 기준에 실패한 환자는 12주의 후속 기간을 가졌다. 이들 환자에 대해, 16주 후, 후속 방문은 20주 내지 28주까 4주 마다 수행하였다. 후속 기간 동안에, 환자는 안전성 및 관용성에 대해 모니터링하였고 연구 및 임상 평가를 갖는다.

연구 집단

[0153] 상기 연구는 국소 AD 약물로 적절하게 제어될 수 없는 중증 AD가 있는 소아 환자(스크리닝시 ≥6세에서 <12세)를 등록하였다.

[0154] 포함 기준: 환자는 연구에 포함시키기에 적격성인 하기의 기준을 충족해야만 한다: (1) 스크리닝 방문시 ≥6세 내지 <12세의 남성 또는 여성; (2) 스크리닝 방문 시 미국 피부과 학회(American Academy of Dermatology) 합의 기준(Eichenfield 2003)에 따른 AD 진단; (3) 스크리닝 방문 최소 1년 전에 진단된 만성 AD; (4) 스크리닝 및 기준선 방문 시 IGA =4; (5) 스크리닝 및 기준선 방문에서 EASI ≥ 21; (6) 스크리닝 및 기준선 방문 시 BSA ≥ 15%; (7) 최대 가려움증 강도에 대한 기준선 최악의 가려움증 점수 주간 평균 스코어 ≥4 (참고: 최대 가려움증 강도에 대한 기준선 최악의 가려움증 평균 스코어는 무작위화 직전 7일 동안에 최대 가려움증 강도에 대한 일일 최악의 가려움증 스코어의 평균을 기반으로 결정된다(일일 스코어 범위는 0에서 10). 7일 중에 최소 4일이 기준선 평균 스코어를 계산하기 위해 요구된다. 완전한 일일 스코어는 다음 두 질문에 대한 답변으로 이루어진다: 당신이 오늘 겪었던 최악의 가려움증은 무엇입니까?" 및 "당신이 지난 밤에겪은 가장 심한 가려움증은 무엇이었습니까?" 계획된 무작위화 날짜 직전 7일 동안 보고된 적어도 4의 일일 스코어를 갖지 않은 환자의 경우, 이 요구 사항이 충족될 때까지 무작위화를 연기해야 하지만 스크리닝 및 TCS 표준화를 위한 77일의 최대 지속기간을 초과하지 않는다) (8) 국소 AD 약물(들)에 대한 부적절한 반응의 보고된 최근 이력(기준선 방문 전 6개월 이내). (참고: 부적절한 반응은 적어도 28일동안 적용되는 중간 내지 높은 효능의 TCS(적절한 경우 ±TCI)의 일일 용법을 사용한 치료에도 불구하고 관해 또는 낮은 질환 활성 상태(IGA 0=부재에서 2=경증에 상응함)를 달성 및 유지하지 못하는 것으로 정의된다, 과거 6개월에서 AD에 대한 보고된 전신 치료를 한 환자도 국소 치료에 대한 부적절한 응답자로서 간주되며 적절한 제외 후 두필루맙 치료에 잠재적으로 적격이다. (9) 기준선 방문 직전 연속 7일 동안 1일 2회 국소 연화제(습윤화제)의 안정적인 용량의 적어도 11회 (총 14회 중) 적용; (10) 모든 병원 방문 및 연구 관련 절차를 기꺼이 준수하고 준수할 수 있음; (11) 환자는 단독으로 또는 적절한 경우 부모/법적 보호자의 도움을 받아 연구 관련 설문지를 이해하고 완성할 수 있어야한다; (12) 부모 또는 법적 보호자는 서명된 서면 동의서를 제공해야 한다. 환자는 또한 연구에 등록하기 위해 별도의 서면 동의서를 제공하고 부모/법적 보호자가 서명한 별도의 사전 동의 양식(IAF) 또는 사전 동의 양식(ICF)에 서명하고 날짜를 제공해야한다(해당하는 경우 현지 규정 및 요구 사항에 따라).

[0155] 배제 기준: 하기는 연구를 위한 제외 기준이었다: (1) 이전 두필루맙 임상 연구 참여; (2) 기준선 방문 전에 전신 연구 약물을 사용한 치료; (참고: 전신 연구 약물을 사용한 치료는 아직 시판되지 않은 약물로 임상 연구에서 받은 치료를 언급한다); (3) 기준선 방문 전 2주 이내에 국소 연구 약물을 사용한 치료; (4) 기준선 방문 전 2주 이내에 크리사바롤을 사용한 치료; (5) 조사자 또는 환자의 치료 의사가 평가한 바와 같이 중간 효능 국소 코르티코스테로이드의 중요한 부작용(예를 들어, 치료에 대한 불내성, 과민 반응, 심각한 피부 위축, 전신 효과)의 병력; (6) 기준선 방문 전 2주 이내에 TCI를 사용한 치료; (7) 기준선 방문 전 4주 이내에 다음 치료 중 하나를 사용한 적이 있거나 조사자의 의견에 따라 연구 치료의 처음 4주 동안 이러한 치료(들)가 필요할 것 같은 상태: (a) 면역억제/면역 조절 약물(예를 들어, 전신 코르티코스테로이드, 사이클로스포린, 마이코페놀레이트-모페틸, 인터페론 감마, 야누스 키나제 억제제, 아자티오프린, 메토트렉세이트 등); (b) AD에 대한 광선 치료요법; (8) 다음과 같은 생물학적 제제를 사용한 치료: (a) 리툭시맙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 세포 고갈제: 기준선 방문 전 6개월 이내 또는 림프구 및 CD 19+ 림프구 수가 정상으로 돌아올 때까지 중 더 긴 기간; (b) 기타 생물학적 제제: 5 반감기(알고 있는 경우) 또는 기준선 방문 전 16주 중 더 긴 기간; (9) 기준선 방문 전 4주 이내에 생(약독화) 백신으로 치료. (참고: 연구 기간 중 계획된 약독화 생백신을 사용한 백신 접종을 가진 환자(국가 백신 접종 일정/지역 가이드라인 기준)에 대해, 소아과 의사와 상의 후 환자의 건강을 손상시키는 것 없이 연구 종료 후때까지 백신 투여를 연기할 수 있거나 연구 개시전에 연기될 수 있는지가 결정된다. 생(약독화) 백신 투여를 안전하게 연기할 수 있는 환자는 연구에 등록할 자격이 있다. 백신 접종이 연기된 환자는 백신 투여 후 4주의 경과 후에만 연구에 등록할 수 있다]. (10) 연구 치료 중 임의의 금지된 약물 및 절차의 계획 또는 예상된 사용; (11) 기준선에서 체중 <15kg; (12) 스크리닝 기간 동안에 세라마이드, 히알루론산, 요소 또는 필라그린 분해 생성물과 같은 첨가제를 함유한 처방 습윤화제 또는 습윤화제(환자는 스크리닝 방문 전에 시작된 경우 이러한 습윤화제의 안정적인 용량을 계속 사용할 수 있다); (13) 기준선 방문 8주 이내에 태닝 부스(tanning booth)/팔러(parlor)의 정기적 사용(주당 2회 이상 방문). (14) 기준선 방문 전 2주 이내에 전신 항생제, 항바이러스제, 항원충제 또는 항진균제로 치료가 필요한 활성 만성 또는 급성 감염. (참고: 감염이 해결된 후 환자를 다시 선별할 수 있다); (15) 1차 면역결핍 장애(예를 들어, 중증 복합 면역결핍증, 위스콧 알드리치(Wiskott Aldrich) 증후군, 디조지(DiGeorge) 증후군, X-연관 무감마글로불린혈증, 통상적인 가변성 면역결핍증) 또는 2차 면역결핍증의 진단 확정 (16) 과거 또는 현재 결핵 또는 기타 마이코박테리아 감염의 병력; (17) 스크리닝 방문 시 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 또는 HIV 혈청양성의 알려진 병력; (18) 스크리닝시 B형 간염 바이러스 감염의 진단 확정 스크리닝시 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 B형 간염 코어 항체(HBcAb) 양성(참고: 백신 접종 후 B형 간염 바이러스 감염에 대해 면역을 얻은 환자(HBsAg 음성, B형 간염 표면 항체[HBsAb] 양성 및 HBcAb 음성인 환자)는 연구에 적합함); (19) 스크리닝시 C형 간염 바이러스 감염의 확립된 진단 또는 스크리닝 방문 시 C형 간염 항체에 대해 양성; (20) 급성 또는 만성 간염, 간경변 또는 간부전을 포함하나 이에 제한되지 않는 간 질환에 대한 현재 치료에 대해, 또는 지속적(≥2주 간격으로 반복 검사에 의해 확인됨) 상승된 트랜스아미나제(알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT] 및/또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 [AST])가 스크리닝 기간 동안 정상 상한치(ULN)의 3배 이상에 의해 지적된 바와 같이 간 질환의 증거를 가짐; (21) 스크리닝시 실험실 검사 결과에서 다음 중 하나 이상의 이상이 있는 경우: (i) 혈소판 ≤100 × 103/μL; (ii) 호중구 <1.5 × 103/μL; (iii) 크레아틴 포스포키나제 (CPK) >5 × ULN; (iv) 혈청 크레아티닌 >1.5 × ULN. (참고: 스크리닝에서 비정상 값이 검출되면 이상을 확인하기 위해 반복 시험을 수행해야 함); (22) 옴, 지루성 피부염, 피부 T 세포 림프종, 건선 등과 같은 병태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 연구 평가를 방해할 수 있는 피부 동반 질환의 존재; (23) 기준선 방문 전 악성 종양의 병력; (24) 진단된 활성 내부기생충 감염; 임상 및 (필요한 경우) 실험실 평가에서 무작위화 전에 활성 감염이 배제되지 않는 경우 내부 기생충 감염이 의심되거나 높은 위험; (25) 연구자의 판단에 따라 연구에 대한 환자의 참여에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 심각한 동반 질병. 예로는 기대 수명이 짧은 환자, 조절되지 않는 당뇨병 환자(헤모글로빈 A1c ≥9%), 심혈관 질환이 있는 환자(예를 들어, New York Heart Association 분류에 따른 부류 III 또는 IV 심부전), 중증 신장 병태(예를 들어, 투석 중인 환자), 간담도 병태(예를 들어, Child-Pugh 부류 B 또는 C), 신경계 병태(예를 들어, 탈수초성 질환), 활동성 주요 자가면역 질환(예를 들어, 루푸스, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염) 등), 기타 심각한 내분비 질환, 위장 질환, 대사 질환, 폐 질환 또는 림프계 질환. 이 기준에 따라 제외된 환자에 대한 구체적인 정당성은 연구 문서(차트 노트, 사례 보고서 양식[CRF] 등)에 기록되고; (26) 조사자의 의견에 따르면 새로운 및/또는 충분히 이해되지 않은 질환을 시사하는 스크리닝 시 관련 실험실 이상을 포함하는 임의의 다른 의학적 또는 심리학적 병태는 연구 환자에게 이 임상 시험에 참여하거나 환자의 참여를 신뢰할 수 없게 만들거나 연구 평가를 방해할 수 있고; (27) 이 연구에 환자가 참여하는 동안 계획된 주요 수술 절차; (28) 환자 또는 그의 직계 가족이 두필루맙 연구 팀의 구성원이고; (29) 환자가 임신 중이거나, 모유 수유 중이거나, 연구 기간 동안 임신 또는 모유 수유를 계획 중인 여성이고; (30) 사법 또는 행정 당국의 명령에 따라 기관에 위탁된 환자; (31) 환자는 가임기*및 성생활 활동적이며, 초기 투여 전, 연구 중 및 연구 약물의 마지막 투여 후 적어도 12주 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하기를 꺼리는 여성이다. 매우 효과적인 피임법에는 스크리닝 전 2회 이상의 월경 주기 이전에 시작된 배란 억제와 관련된 호르몬 피임법(경구, 질, 경피) 또는 프로게스토겐-단독 피임법(경구, 주사, 이식)의 안정적인 사용(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유); 자궁내 장치(IUD); 자궁내 호르몬 방출 시스템(IUS); 양측 난관 결찰; 정관수술 파트너; 및/또는 성적인 금욕**이 포함된다. [*이 연구의 목적을 위해, 첫번째 월경 기간(초경)이 있고 성적으로 활발한 여성은 가임 가능성이 있는 것으로 간주된다. 연구 개시 시 가임기가 없지만 연구 과정 동안 초경이 시작되고 성적으로 활발한 여성 환자도 연구에 계속 참여하기 위해 적절한 피임 방법을 따라야 한다. **성적 금욕은 연구 치료와 관련된 전체 위험 기간 동안 이성애 성교를 자제하는 것으로 정의된 경우에만 매우 효과적인 방법으로 간주된다. 성적인 금욕의 신뢰도는 임상시험 기간과 대상체의 선호 및 평소 생활방식과 관련하여 평가할 필요가 있다.]

연구 치료

[0156] 조사 및 참조 치료:

두필루맙 175 mg/mL: 스냅오프 캡(snap-off cap)이 있는 각 1.14mL 1회용 미리 채워진 유리 주사기는 200mg의 연구 약물(175mg/mL 용액 1.14mL)을 전달한다.

두필루맙 150 mg/mL: 스냅오프 캡(snap-off cap)이 있는 각 2.25mL 1회용 미리 채워진 유리 주사기는 300mg의 연구 약물(150 mg/mL 용액 2.0mL)을 전달한다.

두필루맙 150 mg/ml: 스냅오프 캡(snap-off cap)이 있는 각 0.7mL 1회용 미리 채워진 유리 주사기는 100mg의 연구 약물(150 mg/mL 용액 0.7mL)을 전달한다.

위약 일치 두필루맙은 단백질(즉, 활성 물질, 항-IL-4Rα 모노클로날 항체)을 첨가하지 않고 동일한 제형으로 제조하였다. 3개의 일치하는 위약 제형이 사용되었다(300mg 두필루맙 제형과 일치하는 2mL 위약, 200mg 두필루맙 제형과 일치하는 1.14mL 위약, 및 100mg 두필루맙 제형과 일치하는 0.7mL 위약).

[0157] 연구 약물의 피하 주사 부위는 2회 연속 투여 동안 동일한 부위가 주사되지 않도록 복부(배꼽 및 허리 부위를 피함), 대퇴부 및 상완의 서로 다른 사분면 사이에 교대로 하였다. 가능한 주사 부위 반응의 적절한 평가를 허용하기 위해, 연구 약물은 정상으로 보이는 피부 영역에만 투여하였다(100% BSA가 관여하는 환자에 대해, 환자는 가능한 한 정상으로 보이는 피부에 주사를 투여하도록 지시받았다).

[0158] 기본 치료: 환자들은 무작위화 직전 적어도 연속 7일 동안 적어도 2회 매일 습윤화제(연화제)를 적용하도록 지시받았다. 무작위화 후, 환자는 연구 전반에 걸쳐(해당되는 경우 28주 모두) 습윤화제를 계속 적용해야 했다. 그러나 피부 건조를 적절하게 평가할 수 있도록 각 병원 방문 전에 적어도 8시간 동안 습윤화제를 도포하지 않아야 한다. 모든 유형의 습윤화제가 허용되지만 환자는 스크리닝 기간 또는 연구 기간 동안 처방된 습윤화제(예를 들어, EpiCeram®과 같은 세라마이드 함유 생성물) 또는 첨가제가 함유된 습윤화제(세라마이드, 히알루론산, 요소, 필라그린 분해 생성물)를 사용한 치료를 개시해서는 안된다. 스크리닝 방문 전에 개시되는 경우 환자는 이러한 습윤화제의 안정적인 용량을 계속 사용할 수 있다.

[0159] -14일부터 개시하여, 모든 환자는 다음 지침에 따라 표준화된 용법을 사용하여 TCS로 치료를 개시해야 한다.

·활성 병변이 있는 부위에 중간 효능의 TCS를 하루에 1회 적용한다. 조사자의 판단에 따라 저역가 TCS는 피부가 얇은 부위(얼굴, 목, 간질 및 생식기 부위, 피부 위축 부위 등) 또는 중간 효능 TCS로 계속 치료하는 것이 안전하지 않은 것으로 간주되는 부위에 1일 1회 사용할 수 있다.

· 환자가 IGA 스코어 2 이하를 달성하면 중간 효능 TCS 사용 빈도를 주당 3회로 줄이고 이어서 병변이 사라지면 중단한다(IGA 0). 환자는 활동성 병변에만 TCS를 사용하고 병원 방문 사이에 병변이 완전히 사라지면 TCS 사용을 중단하도록 지시받아야 한다.

· 병변이 재발하면, 병변 해결 시 위에서 설명한 것과 동일한 단계적 접근 방식으로 중간 효능 TCS로 치료를 다시 개시한다.

· 중간 효능 스테로이드에 국소(예를 들어, 임박한 피부 위축) 또는 전신 TCS 독성의 징후가 있는 경우 환자는 저효능 스테로이드로 전환되어야 한다.

· 중간 효능의 TCS로 매일 치료하는 동안 병변이 지속되거나 악화되는 경우, 보다 높은 효능의 TCS가 안전하지 않은 것으로 간주되지 않는 한, 환자는 높은 효능의 TCS(초강력/초고효능 스테로이드는 구제에도 허용되지 않음)로 치료(구제)될 수 있다(강력한 TCS는 정상적으로 민감하지 않은 피부 부위[얼굴, 굴곡, 사타구니 제외]에만 사용하도록 제한해야 하며 피부 위축 및 부신축 억제의 발병을 예방하기 위해 장기간 사용해서는 안된다. 이러한 발적 동안 약한 피부 부위(얼굴, 굴곡, 사타구니)에는 일반적으로 저효능 스테로이드를 사용해야한다.

[0160] 사용에 허용되는 스테로이드 목록이 조사자에게 제공되었다. 환자는 중간 효능의 경우 트리암시놀론 아세토니드 0.1% 크림, 플루오시놀론 아세토니드 0.025% 크림 또는 클로베타손 부티레이트 0.05%를 사용하고 낮은 효능의 경우 하이드로코르티손 아세테이트 1% 크림을 사용하도록 권장했다. TCS를 사용한 구제가 필요한 경우 환자는 고효능 스테로이드로서 모메타손 푸로에이트 0.1% 연고를 사용하도록 권장되었다. 이러한 스테로이드에 내성 문제가 있는 환자 또는 스테로이드가 시판되지 않는 경우, 연구 참조 매뉴얼에 제공된 목록에서 동일한 효능의 생성물로 대체할 수 있었다. 매우 높은 효능 또는 초강력 TCS의 사용은 12세 미만의 환자에게 권장되지 않기 때문에 연구 기간 동안 금지되었다.

[0161] 구제 치료: AD에 대한 구제 치료는 하기의 지침에 따라 연구 기간 동안 환자에게 가용하다. 조사자는 구조 치료를 개시하기 전에 IGA 평가를 수행하고 IGA 스코어가 4이거나 참을 수 없는 증상을 갖는 환자에게만 구제 치료를 개시해야 한다. 가능하다면 조사자는 초기에 국소 치료(예를 들어, 고효능 TCS)로 구조제 고려하고 적어도 7일의 국소 치료 후에도 적절하게 반응하지 않는 환자에 대해서만 전신 약물로 확대하도록 고무된다. 구제가 국소 약물로 이루어진 경우 환자는 연구 치료를 계속할 수 있다. 매우 높은 효능 또는 초강력 TCS의 사용은 금지된다. 매우 높은 효능의 국소 코르티코스테로이드는 다음을 포함한다:

베타메타손 디프로피오네이트는 0.05% 연고를 증강시켰다.

크로베타솔 프로피오네이트 0.05% 용액, 발포, 크림 또는 연고

디플로라손 디아세테이트 0.05% 연고

할로베타솔 프로피오네이트 0.05% 크림 또는 연고.

[0162] 연구 기간 동안 구제 약물로 전신 코르티코스테로이드 또는 전신 비스테로이드성 면역억제 약물(예를 들어, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트-모페틸, 아자티오프린 등)를 투여받은 환자는 연구 약물에서 영구적으로 중단되었다.

과정 및 평가

[0163] 다양한 파라미터는 연구동안에 수집하여 두필루맙 치료요법의 효능 및 안전성을 평가하였다. 효능 파라미터는 최악의 가려움증 스코어, 환자의 전반적인 질환 느낌, 환자의 전반적인 변화 느낌, CDLQI, POEM, DFI, 환자 보고된 결과 측정 정보 시스템(Patient Reported Outcomes Measurements Information Systems(PROMIS)) 불안 및 우울증 스코어, 얼굴 통증 스케일 및 조사자 보고된 평가(AD의 영향을 받는 BSA, SCORAD, 전반적인 개별 징후 소크어(Global Individual Signs Score(GISS)), AD의 정도와 중증도를 측정하는 EASI, 및 AD의 전반적인 중증도를 평가하는 IGA 포함)을 포함하는 환자 보고된 평가를 포함한다. 안전 파라미터는 활력 징후, 신체 검사, 임상 실험실 시험, 12-리드 심전도(ECG) 및 임상 평가를 포함하였다. 환자들은 이들의 마지막 연구 방문때까지 서면 동의서/승인 시점으로부터 경험한 모든 부작용(AE)를 모니터링할 것을 요구받았다.

효능 평가

[0164] 최악의 가려움증 스케일을 사용한 소양증의 환자 평가: 최악의 가려움증 스케일은 환자가 이들의 소양증(가려움증)의 강도를 보고하는 데 사용하는 간단한 평가 도구이다. 0은 가려움증이 없고 10은 최악의 가려움증을 나타내는 11점 스케일(0 내지 10)이다. 환자들은 하기의 2개 질문을 요구받았다:

“당신이 오늘 겪은 최악의 가려움증은 무엇인가?”

“당신이 지난밤에 겪은 최악의 어려움증은 무엇인가?”

[0165] 환자들은 전체 연구 기간 동안 매일 이들 2가지 질문에 대한 답변을 제공하도록 요청받았다. 두 문항 모두 저녁에 답변하였으며, 1일 최악의 가려움증 스코어는 2개의 문항에 대한 스코어 중 나쁜 것으로 계산되었다.

[0166] 환자의 전반적인 질환 느낌: 환자는 다음과 같이 5단계 스케일에 따라 질환을 평가하였다. "일반적으로 지난 7일 동안 얼마나 가려웠습니까?” · 전혀 가렵지 않음 · 약간 가렵다 · 보통 가렵다 · 꽤 가렵다 · 매우 가렵다. 환자는 기준선 및 15, 29, 57, 85 및 113일(연구 종료) 또는 조기 종료 시점에 스크리닝 시 상기 평가를 받았다.

[0167] 환자의 전반적인 변화 느낌: 환자는 다음과 같이 5-수준 스케일을 기준으로 이들의 질환을 평가하였다. "당신이 연구 약물을 시작한 후 가려움증이 어떻게 바뀌었습니까?” · 훨씬 나아짐 · 약간 나아짐 · 동일함 · 약간 나빠짐 · 훨씬 나빠짐. 환자는 스크리닝 및 15, 29, 57, 85 및 113일(연구 종료) 또는 조기 종료 시점에 상기 평가를 받았다.

[0168] 어린이 피부과 생활의 질 지수: CDLQI는 어린이의 QOL에 대한 피부 질환의 영향을 측정하기 위해 설계된 검증된 설문지이다(문헌참조: Lewis-Jones et al 1995, Brit. J. Dermatol. 132: 942-9). 설문지의 목적은 지난 주의 회상 기간 동안 환자의 피부 문제가 환자에게 얼마나 영향을 미쳤는지 측정하는 것이었다. 설문지를 완성하기 위해, 환자는 10개 질문에 대한 응답을 제공해야 한다(질문은 증상, 질환과 관련된 감정, 여가, 학교 또는 휴가에 대한 질환의 영향, 대인 관계, 수면 및 피부 질환에 대한 치료의 부작용과 같은 영역에 초점을 맞춘다). 기기의 회수 기간은 7일이다. 10개 질문 중 9개는 하기와 같이 스코어링한다: ·매우 그렇다 = 3 · 상당히 많다 = 2 · 약간만 그렇다 = 1 · 전혀 그렇지 않다 = 0 · 답이 없는 질문 = 0 질문 7은 3 스코어로 할당되는 추가 가능한 응답(학교 금지)을 갖는다. 환자에 대한 CDLQI는 각 질문의 점수의 합으로 최대 30, 최소 0이다. 스코어가 높을수록 QOL에 미치는 영향이 보다 크다. CDLQI는 가능한 최대 스코어인 30에 대한 퍼센트로서 나타낼 수도 있다. 환자는 스크리닝, 기준선 및 15, 29, 57, 85 및 113일(연구 종료) 또는 조기 종료 시점에 상기 평가를 받았다.

[0169] 환자 지향 습진 측정: POEM은 어린이 및 성인의 질환 증상을 평가하기 위해 임상 수행 및 임상 시험에 사용되는 7개 항목의 검증된 설문지이다(문헌참조: Charman et al 2004, Arch. Dermatol. 140: 1513-9). 포맷은 지난 1주 동안 이들 질환 증상의 빈도를 기준으로 7개 항목(건조, 가려움증, 벗겨짐, 갈라짐, 수면 상실, 출혈, 울음)에 대한 응답(즉, 0=일 없음, 1=1 내지 2일), 2 = 3 내지 4일, 3 = 5 내지 6일, 4 = 모든 날)이고,　스코어링 시스템은 0 내지 28이고 총 스코어는 질환 관련 이환율을 반영한다. 설문지는 스크리닝, 기준선 및 15, 29, 57, 85 및 113일(연구 종료) 또는 조기 종료에 적용되었다.

[0170] 피부염 가족 지수: DFI는 가족 QOL에 대해 AD를 갖는 영향을 평가한다(문헌참조: Lawson 1998). 10개 항목의 질환 특이적 설문지는 민족지학적 인터뷰 후에 형성되었으며 포커스 그룹은 AD에 의해 영향을 받는 가족 QOL의 영역을 드러냈다. 자가 투여된 기구는 피부염에 걸린 어린이의 성인 가족 구성원에 의해 작성된다. 문항은 가사, 음식 준비, 수면, 가족 여가 활동, 쇼핑, 지출, 피로, 정서적 고통, 대인 관계 및 치료를 돕는 것이 1차 간병인의 삶에 미치는 영향에 대해 묻는다. DFI 질문은 총 DFI 스코어가 0에서 30까지가 되도록 0에서 3까지의 4점 Likert 스케일로 스코어링된다. 참조 시간 프레임은 지난 주이다. DFI 스코어가 높을수록 AD의 영향을 받는 가족 QOL의 손상이 더 크다는 것을 지적한다. 설문지는 스크리닝, 기준선 및 15, 29, 57, 85 및 113일(연구 종료) 또는 조기 종료에 적용되었다.

[0171] 얼굴 통증 스케일 - 개정됨: 얼굴 통증 스케일 - 개정됨(FPS-R)는 어린이를 위해 개발된 통증 강도의 자가 보고 척도이다(문헌참조: Hicks 2001). 이것은 널리 수용되는 0에서 10까지의 척도에서 통증의 감각을 스코어링하는 것을 가능하게 하기 위해 얼굴 통증 스케일에서 조정되었다. 상기 스케일은 4세에서 16세 사이의 연령 범위에 걸쳐 가시적 아날로그 통증 스케일과 밀접한 선형 관계를 보여준다. 관리하기 쉽고 얼굴을 복사하는 것 외에는 장비가 필요하지 않다. 상기 장비는 잘 확립된 심리 측정 성질을 가지고 있으며 학교에 다니는 어린이에서 검증되었다. 설문지는 기준선 및 15, 29, 57 및 85일 또는 조기 종료에 적용되었다.

[0172] PROMIS 불안 및 우울증 스케일: PROMIS 불안 도구는 자기 보고된 공포(두려움, 공황), 불안한 불행(걱정, 공포), 과각성(긴장, 신경과민, 안절부절) 및 각성과 관련된 신체 증상(두근거리는 심장, 현기증)을 측정한다. PROMIS 우울증 도구는 자가 보고된 부정적인 기분(슬픔, 죄책감), 자신에 대한 관점(자기 비판, 무가치함), 사회적 인지(외로움, 대인 관계 소외), 및 감소된 긍정적인 감정 및 참여(관심, 의미, 목적 상실)를 평가한다. 설문지는 스크리닝, 기준선 및 15, 29, 57, 85 및 113일(연구 종료) 또는 조기 종료에 적용되었다.

[0173] 조사자의 글로벌 평가: IGA는 임상 연구에서 0(부재)에서 4(중증) 범위의 5점 스케일을 기반으로 전반적으로 AD의 중증도를 평가하는데 사용되는 평가 도구이다. IGA 스코어는 스크리닝, 기준선 및 8, 15, 22, 29, 57, 85 및 113일(연구 종료) 또는 조기 종료에 평가하였다.

[0174] 습진 영역 및 중증도 지수: EASI는 AD의 중증도 및 정도를 평가하기 위해 임상 실습 및 임상 시험에서 사용되는 검증된 척도이다(문헌참조: Hanifin et al 2001, Exp. Dermatol. 10: 11-18). EASI는 0에서 72 사이의 스코어를 갖는 종합 지수이다. 4개의 AD 질환 특징(홍반, 두께[경결, 구진, 부종], 긁힘[찰상] 및 태선화)은 각각 "0"(부재)에서 "3"(중증)의 스케일로 조사자 또는 피지명인에 의해 중증도에 대해 평가된다. 또한 AD 관여 면적을 머리, 몸통, 상지, 하지의 신체 면적에 의한 퍼센트로 평가하여 0 내지 6 스코어로 환산하였다. 각각의 신체 영역에서 면적은 0, 1(1% 내지 9%), 2(10% 내지 29%), 3(30% 내지 49%), 4(50% 내지 69%), 5( 70% 내지 89%) 또는 6(90% 내지 100%)으로서 나타낸다. EASI는 스크리닝, 기준선 및 8, 15, 22, 29, 57, 85 및 113일(연구 종료) 또는 조기 종료 시점에 수집하였다.

[0175] 전반적인 개별 징후 스코어: AD 병변의 개별 성분들(홍반, 침윤/구진, 찰상 및 태선화)은 EASI 심각도 등급 기준을 사용하는 4점 스케일(0=부재 내지 3=중증)로 전체적으로 (즉, 해부학적 영역이 아니라 전신에 대해 각각 평가됨) 평가된다. 전반적인 개별 징후 스코어(GISS)는 스크리닝, 기준선 및 8, 15, 22, 29, 57, 85 및 113일(연구 종료) 또는 조기 종료에 평가하였다.

[0176] 스코어링 아토피 피부염: 스코어링(SCORing) 아토피 피부염(SCORAD)은 AD의 정도와 중증도 평가를 표준화하기 위해 개발된 임상 연구 및 임상 수행에서 사용되는 검증된 도구이다(European Task Force on Atopic Dermatitis 1993, Dermatol. 186: 23-31). 평가에 대해 3개의 요소가 있다: A = 정도 또는 영향을 받는 BSA, B = 중증도, C = 주관적 증상. AD의 정도는 정의된 각 신체 영역의 퍼센트로서 평가되고 모든 영역의 합계로 보고되며 최대 스코어는 100%이다(전체 SCORAD 계산에서 "A"로 지정). AD의 6가지 특정 증상(발적, 종창, 진물/딱지, 찰상, 피부 비후/태선화 및 건조)의 중증도는 다음 스케일을 사용하여 평가된다: 부재(0), 경증(1), 중등도(2) 또는 중증(3)(전체 SCORAD 계산에서 "B"로 지정되는 최대 총점 18점). 가려움증과 불면증에 대한 주관적인 평가는 각 증상에 대해 환자 또는 친척이 가시적 유사체 스케일(Visual Analogue Scale)에 대해 기록되고, 여기서 0은 가려움중 부재(또는 불면증)이고 10은 상상할 수 있는 최악의 가려움증(또는 불면증)이며 가능한 최대 스코어는 20이다. 상기 파라미터는 전체 SCORAD 계산에서 “C”로서 할당된다. SCORAD는 다음과 같이 계산한다: A/5 + 7B/2 + C, 여기서 최대는 103이다. 환자는 스크리닝, 기준선 및 8, 15, 22, 29, 57, 85 및 113일(연구 종료) 또는 조기 종료 시점에 상기 평가를 받았다.

[0177] 아토피 피부염의 체표면적 관여: AD에 의해 영향받은 체표면적은 9개의 원칙 (각각의 영역에 대해 가능한 최고 스코어는: 두경부 [9%], 전방의 줄기(anterior trunk) [18%], 등(back) [18%], 상지 [18%], 하지 [36%], 및 생식기 [1%])을 사용하여 신체의 각 부분에 대해 평가하고, 모든 조합된 주요 신체 부위의 퍼센트로서 보고된다. 환자는 스크리닝, 기준선 및 8, 15, 22, 29, 57, 85 및 113일(연구 종료) 또는 조기 종료 시점에 상기 평가를 받았다.

[0178] 학교 결석 일수의 평가: 학교에 등록된 환자는 마지막 연구 평가 이후 학교 결석 일수를 보고하도록 요청된다. 환자는 기준선 및 29, 57, 85 및 113일(연구 종료) 또는 조기 종료 시점에 상기 평가를 받았다.

[0179] 결근 일수의 간병인 평가: 상기 설문지는 간병인에게 AD가 있는 자녀가 이들의 근무일에 미치는 영향을 보고하도록 요청한다. 고용된 간병인은 마지막 연구 평가 이후 병가일수를 보고하도록 요청받았다. 간병인은 기준선 및 29, 57, 85 및 113일(연구 종료) 또는 조기 종료 시점에 상기 평가를 받았다.

[0180] 국소 코르티코스테로이드 의무: TCS 표준화 방문 이후의 모든 병원 방문에서 현장 직원은 사용된 TCS의 유형, 양, 빈도 및 효능을 기록하였다. 사용되는 TCS의 양은 연구 종료까지 각각의 방분에서 튜브의 무게를 칭량함에 의해 결정하였다.

안전성 평가

[0181] 생체 신호, 신체 검사, 임상 실험실 시험, 12-리드 심전도(ECG), 임상 평가를 모니터링하고 부작용(AE) 및 중증 부작용을 모니터링하여 안전성을 평가하였다.

[0182] 부작용(AE)은 약제학적 생성물이 투여된 대상체 또는 임상 조사 대상체에서 임의의 예기치 않은 의학적 사건이다. 따라서, AE는 의약 생성물의 용도와 일시적으로 연관된, 임의의 바람직할 수 없고 의도되지 않은 징후 (비정상적 연구 발견을 포함하는), 증상 또는 질환, 상기 의약 (조사) 생성물과 관련된 것으로 고려되거나 고려되지 않는 지의 여부일 수 있다. AE는 또한 다음을 포함한다: 연구 약물의 사용과 일시적으로 연관된 기존의 병태의 임의의 악화(즉, 빈도 및/또는 강도에서 임의의 임상적으로 유의적인 변화); 조사자에 의해 임상적으로 유의적인 것으로 고려되는 비정상적 연구 발견; 및 임의의 예기치 않은 의학적 사건.

[0183] 중증 부작용(SAE)은 어떤 용량에서도 사망을 초래하는 모든 예기치 않은 의학적 사건이거나; 생명을 위협하거나; 입원 또는 기존 입원의 연장을 필요로 하거나; 지속적이거나 유의적인 장애/무능력을 유도하거나; 선천적 기형/선천적 결함이거나; 중요한 의료 사건이다.

통계학적 분석

[0184] 1차 효능 분석을 위해, 무작위화 계층(기준 체중 그룹 및 영역)에 의해 조정된 코크란-만텔-하엔스젤(Cochran-Mantel-Haenszel) 시험을 사용하여 16주차에 IGA 0 또는 1을 가진 환자의 퍼센트 또는 16주에 EASI-75를 가진 환자의 퍼센트를 분석하였다. 만텔-플레이스(Mantel-Fleiss)(MF) 기준을 확인하였고, 충족되지 않을 경우 CMH 시험에서 각 계층화 요인을 개별적으로 포함하는 민감도 분석을 수행하였다.

[0185] 효능 효과에 대한 구제 치료의 영향을 설명하기 위한 것: 1차 효능 평가변수(이중 효능 평가변수인)에 대해, 구제 치료가 사용된 경우, 환자는 구제가 사용된 시점부터 무반응자로 분류하였다. 환자가 연구에서 철회한 경우, 상기 환자는 철회 후 평가변수에 대해 무반응자로 계산되었다.

[0186] 16주차에 환자의 상태를 결정하기 위해 마지막 관찰 이월(LOCF) 접근법을 사용한 민감도 분석을 수행하여 누락된 데이터 취급과 관련된 1차 효능 분석의 견고성을 평가하였다. 구제 치료가 사용된 후 효능 데이터가 누락된 것으로 설정되었고, 이어서 LOCF 방법을 사용하여 16주차에 환자의 상태를 결정하였다. 또한, 구제 치료의 사용 여부에 관계없이 관찰된 모든 데이터에 대해 무작위화 계층에 의해 조정된 코크란-만텔-하엔스젤(Cochran-Mantel-Haenszel) 방법을 수행하였다. 데이터가 누락된 환자는 무응답자로 계수하였다.

결과

기준선 특징

[0187] 기준선 인구 통계 및 질환 특징은 표 1A-1B, 2 및 3A-B에 요약되어 있다.

[표 1A]

[표 1B]

[표 2]

[표 3A]

[표 3B]

[0188] 기준선 인구 통계는 3개의 치료 그룹에서 상응하였다. 상기 연구에서 환자는 평균 연령이 8.5세이고 AD의 긴 지속기간을 가졌다(평균 7.3년). 모든 치료 그룹 전반에 걸쳐 아토피 동반 질환의 높은 발병률이 관찰되었다. 전반적으로, 환자의 91.7%는 적어도 하나의 동시 발생 알레르기 병태를 가졌다. AD에 의한 평균 BSA는 57.6%였다. 거의 모든 (99.7%) 환자는 IGA 4 (중증 질환)를 가졌다. 평균 EASI 스코어는 37.9였다. 평균 최대 소양증 NRS 스코어는 7.8이었다. 평균 POEM 스코어는 20.9/30이었다. 평균적으로, 환자들은 삶의 질에 대해 매우 큰 효과를 보고하였다(평균 CDLQI 스코어 15.1/30). 평균 SCORAD 스코어는 73.6/103이었다.

[0189] 무작위화되고 치료를 받은 환자의 경우, 모든 치료 그룹에서 높은 환자 유지율이 관찰되었다(표 4).

[표 4]

효능

[0190] 두필루맙+TCS 용법 둘다(체중-적정된 100/200 mg Q2W+TCS 및 비-체중-적정된 300 mg Q4W+TCS) 대 위약+TCS는 모든 사전 특정된 효능 평가변수를 유의적으로 개선시켰다. 표 5a-5b 및 6a-6b는 두필루맙으로 치료받은 환자에서 다양한 AD-연관된 파라미터에서의 개선을 요약한다.

[표 5A]

[표 5B]

[표 6A]

[표 6B]

[0191] 통계학적 유의성은 두필루맙 치료 아암 둘다(300 mg Q4W 및 100/200mg Q2W) (IGA(0/1) 의 응답자 비율: 위약: 11.4; 300 mg Q4W 32.8%; 100/200 mg Q2W: 29.5%; EASI-75 응답자 비율: 위약: 26.8%; 300 mg Q4W 69.7%; 100/200 mg Q2W: 67.2%)에 대한 16주에 1차 평가변수 (IGA/01) 및 동시-1차 평가변수 (EASI-75)에 대해 성취하였다. 표 5A 및 도 1a 및 1d를 참조한다. 통계학적 유의성은 두필루맙 치료 아암 둘다 (EASI에서 평균 % 변화: 위약: -48.6%; 300 mg Q4W: -82.1%; 100/200 mg Q2W: -78.4%; 소양증 NRS에서 평균 % 변화: 위약: -25.9%; 300 mg Q4W: -54.6%; 100/200 mg Q2W: -57.0%)에 대한 주요 2차 효능 평가변수에 대해 성취되었다. 표 5A 및 도 1g를 참조한다. 두필루맙 치료 아암 둘다(표 5A) 및 추가 평가변수(표 6A)에 대한 계층에서의 나머지 모든 평가변수에 대해 통계학적 유의성이 달성되었고; 도 2a 및 2d를 참조한다.

[0192] 상기 연구에서 효능 결과는 동시 발생 TCS (CHRONOS)을 사용한 성인 단계 3 연구에서 중증 AD 서브그룹에 상응하였다: 1차 평가변수 IGA 0/1에 대해, 300mg Q4W의 32.8% 및 100/200 mg의 29.5%는 응답자이고 중증 AD 서브그룹에서 성인의 28.3%와 대비되었다. EASI-75% 응답자 비율은 중증 AD 서브그룹에서 300 mg Q4W에 대해 69.7%, 100/200 mg Q2W에 대해 67.2%, 및 성인에 대해 67.9%였다. 결과는 또한 2차 평가변수 % 변화 EASI, % 변화 소양증 NRS, PNRS에서 ≥4점 감소, PNRS에서 ≥3점 감소, EASI-50, EASI-90, POEM 변화, SCORAD에서 변화 %에 대한 것에 상응하였다.

[0193] 용량 및 체중 그룹에 의한 전체 효능 결과는 표 5b 및 6b에 나타내고 또한 표 7에 요약한다. <30kg 서브그룹의 환자의 경우, 300mg Q4W 치료 그룹의 환자의 보다 높은 퍼센트는 100mg Q2W 치료 그룹과 비교하여 IGA 0/1 평가변수를 충족하였다(29.5% 대 20.6%). 300mg Q4W 치료 그룹의 환자의 보다 높은 퍼센트는 100mg q2w 치료 그룹과 비교하여 EASI-75 동시-1차 평가변수를 충족하였다(75.4% 대 60.3%). 여러 2차 평가변수에 대한 결과는 100mg Q2W 치료 그룹과 비교하여 300 mg Q4W 치료 그룹에 대해 수치적으로 보다 높았다: EASI에서 보다 높은 퍼센트 변화는 300mg Q4W 치료 그룹에서 관찰되었고(-84.3% 대 -76.7%); 300mg Q4W 치료 그룹에서 더 많은 환자가 EASI-50을 성취하였고(95.1% 대 79.4%); 더 많은 환자가 300mg Q4W 치료 그룹에서 EASI-90을 성취하였다(45.9% 대 25.4%). 도 1b, 1e 및 1h를 참조한다. 그러나 소양증 NRS의 퍼센트 변화, ≥4점 NRS 감소, ≥3점 NRS 감소, POEM 스코어에서의 변화 및 CDLQI 스코어에서의 변화와 같은 다른 2차 평가변수에 대해, 상응하는 효능은 300mg Q4W 및 100mg Q2W 치료 그룹에서 나타났다. 도 2b 및 2e를 참조한다.

[0194] ≥30kg 서브그룹의 환자의 경우, 결과는 카테고리별 가려움증 평가변수에 대해 300mg Q4W 치료 그룹과 비교하여 200mg Q2W 치료 그룹에서 수치적으로 더 높았다: 200mg Q2W 치료 그룹에서 환자 중 61.4%는 300mg Q4W 치료 그룹에서 환자의 47.5%와 비교하여 ≥4점의 NRS 감소를 나타냈고; 200mg Q2W 치료 그룹에서 환자 중 66.7%는 300mg Q4w 치료 그룹에서 환자 중 58.3%와 비교하여 ≥3점 NRS 감소를 나타냈다. 도 2c 및 2f를 참조한다. 동시-1차 평가변수 EASI-75에 대해, 응답자는 300mg Q4W 치료 그룹과 비교하여 200 mg Q2W 치료 그룹에서 보다 높았다(74.6% 대 63.9%). 도 1f를 참조한다. 다른 1차 및 2차 평가변수는 일반적으로 300 mg Q4W와 200 mg Q2W 치료 그룹 간에 유사하였다(표 7 및 도 1c 및 1i).

[표 7]

[0195] 16주차의 1차 평가변수 IGA 0/1에 대해, 300mg Q4W와 100/200mg Q2W 치료 그룹 사이에 유사한 효능이 관찰되었다. 16주차에 위약 + TCS 그룹에서 환자 중 단지 11.4%와 비교하여, 300mg Q4W 치료 그룹에서 환자 중 32.8%와 100/200mg Q2W 치료 그룹에서의 환자 중 29.5%는 0 또는 1의 IGA를 성취하였다. IGA 0 또는 1을 성취한 환자 비율에서의 증가는 300mg Q4W 치료 그룹(반응자로서 환자의 5.7% 대 위약 그룹에 대한 환자의 1.6%)에 대한 치료 2주차부터 조기에 명백하였고, 8주차까지, 300mg Q4W 치료 그룹에서 환자 중 24.6%는 0 또는 1의 IGA를 성취하였다(이와 대비하여 위약의 경우 7.3%). 100/200 mg Q2W 치료 그룹에 대해, 6주차에 환자 중 6.6%는 0 또는 1의 IGA를 성취하였고 (이와 대비하여 위약의 경우 3.3%), 8주차까지, 100/200mg Q2W 치료 그룹에서 환자 중 23%는 0 또는 1의 IGA를 성취하였다(이와 대비하여 위약의 경우 7.3%).

[0196] 16주차에서 동시-1차 평가변수 EASI-75에 대해, 300mg Q4W와 100/200mg Q2W 치료 그룹 사이에 유사한 효능이 관찰되었다. 16주차에 위약 + TCS 그룹에서 환자 중 단지 26.8%와 비교하여, 300mg Q4W 치료 그룹에서 환자 중 69.7%와 100/200mg Q2W 치료 그룹에서의 환자 중 67.2%는 EASI-75를 성취하였다. EASI-50/75/90 응답 역치 각각에 대해 Q4W 및 Q2W 치료 그룹에 대해 유사한 효능이 관찰되었지만(표 5), Q2W 치료 그룹의 경우 12-16주부터 응답자 비율에서 약간의 감소가 관찰되었다(EASI-50의 경우, 12주차에 86.1%에서 16주차에 82.8%로 감소, EASI-90의 경우, 12주차에 31.1%에서 16주차에 30.3%로 감소). 기준선으로부터 16주차까지 EASI 퍼센트 변화에서 유사한 효능은 두필루맙 치료 그룹 간에 관찰되었다(300mg Q4W 치료 그룹의 경우 -82.1% 및 100/200mg Q2W 치료 그룹의 경우 -78.4%, 이와 대비하여 위약 + TCS 그룹의 경우 -48.6%). 두필루맙 치료 아암 둘다에 대해, EASI-75 반응률 및 EASI 퍼센트 변화의 효능은 중증 AD 서브그룹에서 성인에 대해 동시에 TCS와 함께 두필루맙에 대해 관찰된 효능과 유사하였다.

[0197] 소양증 NRS 반응율은 카테고리별 가려움증 평가변수에 대해 100/200mg Q2W에 대해 수치적으로 보다 높았다. 16주차에 평가변수 NRS ≥ 3 반응에 대해, 100/200mg Q2W 치료 그룹에서 환자 중 67.5%가 응답자였고, 300mg Q4W 치료 그룹에서 환자 중 60.3%가 응답자였다. 치료 그룹 둘다는 위약 보다 유의적으로 보다 크다(21.1%). 16주차에 평가변수 NRS ≥ 4 반응에 대해, 100/200mg Q2W 치료 그룹에서 환자 중 58.3%가 응답자였고, 300mg Q4W 치료 그룹에서 환자 중 50.8%가 응답자였다. 치료 그룹 둘다는 위약 보다 유의적으로 보다 크다(12.3%). 가려움증에 대한 효과는 두필루맙 치료 아암 둘다에서 2주차에 명백하였다: 위약 그룹에서 환자 중 단지 6.5%와 비교하여, 2주차에 300mg Q4W 치료 그룹 에서 환자 중 17.4%와 100/200mg Q2W 치료 그룹에서 환자 중 12.5%는 NRS ≥ 3을 성취하였다. 두필루맙 치료 그룹 둘다는 기준선으로부터 소양증 NRS 퍼센트 변화에서 상응하는 효능을 나타내었다(300mg Q4W 치료 그룹의 경우 -54.6% 및 100/200mg Q2W 치료 그룹의 경우 -57%, 이와 대비하여 위약의 경우 -25.9%).

[0198] 중등도-내지-중증 AD를 앓는 어린이에서 피부 병변은 종종 넓은 체표면적(BSA)을 포함하여 소양증과 수면 부족을 유발하여 젊은 환자와 이들의 간병인의 삶의 질에 큰 영향을 미친다. 스코어링 AD(SCORAD)는 조사자가 평가한 영향을 받는 BSA와 징후의 중증도, 소양증 및 수면 상실의 환자 보고 증상을 평가하는 유럽 AD 가이드라인에 의해 권장되는 AD 특정된 측정 도구이다. 표준화된 국소 치료와 함께 두필루맙이 SCORAD 및 그 구성 요소에 미치는 효과는 총 SCORAD(스코어 범위 0-103) 및 해당 구성 요소에 대한 최소 제곱(LS) 평균(표준 오차[SE]) 스코어를 사용하여 평가되었다. AD의 영향을 받는 BSA(0-100%); 객관적인 SCORAD(o-SCORAD, 0-83); SCORAD 소양증 가시적 아날로그 스케일(VAS, 0-10); 및 수면 상실 VAS(0-10). 구제 치료 사용 후 검열과 함께 다중 전가 방법이 사용되었다.

[0199] 기준선 인구 통계 및 질환 특징은 하기 표 8에 나타낸다. 두필루맙+TCS를 사용한 치료는 Q4W+TCS를 사용한 1주차 및 Q2W+TCS를 사용한 2주차까지 총 SCORAD 스코어에서 상당한 개선을 유도하였고, 추가 개선은 16주차에 치료가 종료될 때까지 나타났다(도 3, 표 8). 2주차까지 두필루맙 치료 용법 둘다에서 영향을 받은 BSA에서 유의적인 감소가 관찰되었고, 16주차까지 추가 감소가 관찰되었다. o-SCORAD는 1주차와 같이 조기에 두필루맙 Q4W+TCS와 2주차까지 두필루맙 Q2W+TCS를 사용하여 유의적으로 개선되었고, 이 둘다는 위약+TCS를 사용한 것과 대비되었고, 이러한 결과는 16주차까지 계속 개선되었다. 2주차까지, 소양증 및 수면 상실의 증상은 SCORAD 소양증 VAS 및 수면 상실 VAS로 측정한 바와 같이 위약+TCS에 비해 두필루맙 치료 용법 둘다 를 사용하여 유의적으로 개선되었고, 둘 다 16주차에 치료가 종료될 때까지 계속 개선되었다(표 8).

[표 8]

[0200] 따라서 중증 AD가 있는 ≥6세 내지 <12세 연령의 어린이에서 두필루맙과 이와 수반된 TCS를 사용한 치료는 AD에 의해 영향받은 BSA에서 급격히 유의적인 감소 및 총 SCORAD 및 SCORAD 요소에 의한 평가시 AD 징후, 소양증 및 수면 상실에서의 개선을 유도하였다.

[0201] 16주차에 표 8에서의 데이터를 기준으로 총 SCORAD 및 SCORAD 구성 요소 파라미터에서 퍼센트 개선이 계산되었다. 위약 및 TCS를 투여받은 대상체의 총 SCORAD 스코어에 대해 16주차 스코어 51.3은 초기(기준선) 총 SCORAD 스코어 72.9의 약 70%에 달하였다. 다시 말해서, 위약과 TCS를 받은 대상체들은 기준선으로부터 총 SCORAD 스코어에서 약 30% 감소(100%-70%)만을 나타냈다. 대조적으로, 두필루맙 300mg Q4W 및 TCS를 투여받은 대상체의 총 SCORAD 스코어에 대해 16주차 스코어 27.4은 초기(기준선) 총 SCORAD 스코어 75.6의 약 36%에 달하였다. 다시 말해서, 두필루맙 300mg Q4W와 TCS를 투여받은 대상체들은 기준선으로부터 총 SCORAD 스코어에서 약 64% 감소(100%-36%)를 나타냈다. 그리고, 두필루맙 100/200mg Q2W 및 TCS를 투여받은 대상체의 총 SCORAD 스코어에 대해, 16주차 스코어 29.5는 초기(기준선) 총 SCORAD 스코어 72.3의 약 40%에 달하였다. 다시 말해서, 두필루맙 100/200mg Q2W와 TCS를 투여받은 대상체들은 기준선으로부터 총 SCORAD 스코어에서 약 60% 감소(100%-40%)를 나타냈다.

[0202] 300 mg Q4W와 100/200 mg Q2W 치료 그룹 사이에 구제 치료의 유사한 비율이 관찰되었고; 두필루맙 치료 그룹에 대한 구제 치료의 비율은 위약 그룹보다 유의적으로 낮았다(위약의 경우 16주차까지 환자의 19.5%가 구제 치료를 요구한 반면, 300mg Q4W의 환자의 2.5% 및 100/200 Q2W 치료 그룹에서 환자의 4.1%는 구제 치료를 요구하였다). 이들 소아 두필루맙 치료 환자에 대한 구제 비율은 전반적으로 중증 AD가 있는 청소년 및 성인의 구제 비율보다 낮았다(표 9).

[표 9]

안전성

[0203] 성인 또는 청소년 환자의 시험에서 나타난 것들과 비교하여 시험에서 새로운 부작용이나 예상치 못한 부작용은 관찰되지 않았다. 하기 표 10을 참조한다. 16주 치료 기간 동안, 부작용의 전체 비율은 위약과 비교하여 두필루맙 그룹에서 보다 낮았다(두필루맙 300mg Q4W에 대해 65%, 두필루맙 100/200mg Q2W에 대해 67.2%, 및 위약에 대해 73.3%). 모든 심각한 부작용은 연구 약물과 관련이 없었다. AE로 인한 치료 중단은 통상적이지 않았다(위약 + TCS, n=2; 100/200 mg Q2W +TCS, n=2). 연구 기간 동안 과민성 또는 아나필락시스의 사망 또는 치료 관련 사건은 발생하지 않았다. 어떠한 새로운 안전성 신호가 관찰되지 않았다. 두필루맙에서 더 높은 비율로 관찰된 부작용은 결막염(좁은 CMQ)(좁은 결막염의 경우 6.7%, 4주마다 두필루맙의 경우 6.7%, 이에 비해 두필루맙의 경우 2주마다 14.8%, 위약의 경우 4.2%); 결막염(광범위한 CMQ)(위약의 경우 7.5%에 비해 4주마다 두필루맙의 경우 8.3% 및 2주마다의 두필루맙의 경우 18.9%); 및 주사 부위 반응(위약의 경우 5.8%에 비해 4주마다 두필루맙의 경우 10%, 2주마다 두필루맙의 경우 10.7%)을 포함하였다. 대부분의 결막염 사건은 연구 약물 치료 동안 표준 안과 치료로 회복되었거나 회복되고 있었다. 결막염의 가장 높은 발병률(24%)은 가장 낮은 노출(100mg Q2W + TCS)을 한 치료 그룹에서 나타났고, 이는 두필루맙 치료와 관련된 결막염이 안구 구획 내 상대적인 과소 치료로 인해 발생할 수 있음을 시사하는 이전 분석과 일치한다(문헌참조: Akinlade et al. ., Br J Dermatol, 2019, 181(3):459-473). Q2W 치료 그룹과 비교하여 Q4W 치료 그룹에서 결막염 발병률이 보다 낮은 것으로 관찰되었다. 성인 및 청소년 환자에 대한 시험에서 알 수 있고 두필루맙 치료를 사용한 장기간의 경험과 일치하는 바와 같이, 위약 그룹에 비해 두필루맙 치료 그룹에서 판정된 피부 감염 및 헤르페스 바이러스 감염이 보다 낮은 비율로 관찰되었다(판정된 피부 감염: 위약의 경우 13.3%, 4주 마다 두필루맙의 경우 5.8%, 2주 마다 두필루맙의 경우 8.2%; 헤르페스 바이러스 감염: 위약의 경우 5%, 4주 마다 두필루맙의 경우 1.7%, 및 2주 마다 두필루맙의 경우 3.3%).

[0204] 동반이환 2형 염증성 질환에 대한 부담이 높고 이러한 병태에 대한 두필루맙의 입증된 효능을 고려할 때 예상되는 바와 같이 상기 환자 집단에서, 2형 염증성 AE의 발생률은 더 높은 두필루맙 노출과 함께 보다 낮았다. <30kg의 환자 중에서, AD 악화, 천식 및 알레르기성 비염의 AE는 100mg Q2W + TCS보다 300mg Q4W + TCS 그룹에서 덜 통상적이었다(표 10). ≥30kg의 환자에서 유사한 경향이 나타났으며, 200mg Q2W +TCS에서 300mg Q4W +TCS보다 발병률이 더 낮았다.

[0205] 상기된 16주 임상 시험에서 소아 대상체를 대상으로 한 두필루맙 및 TCS 치료의 장기 안전성은 공개 라벨 연장 연구에서 평가되었다. 상기 연구에 참여한 환자 중 110명(30%)은 중등도를 갖고, 72명(20%)은 공개-표지 연장 연구에 등록 당시 중증 아토피 피부염을 앓고 있었다. 공개 표지 연장 52주차까지 이어지는 대상체에서 두필루맙 + TCS의 안전성 프로파일은 16주 시험에서 16주차에 관찰된 안전성 프로필과 유사하였다. 소아 환자에서 관찰된 두필루맙 + TCS의 장기 안전성 프로필은 아토피 피부염을 갖는 성인 및 청소년기에서 관찰된 것과 일치하였다.

[표 10]

임상 약리학 및 약동력학

[0206] 300mg Q4W 및 200mg Q2W 용법은 더 낮은 트로프 농도(50mg/L)를 성취한 100mg Q2W 용법과 비교하여 유사한 정상 상태(16주차) 트로프 농도(80mg/L)를 성취하였다. 체중 카테고리 및 치료 그룹에 의한 16주차에 기능성 두필루맙의 트로프 농도는 100mg Q2W <30kg 그룹과 300mg Q4W ≥ 30kg 그룹에서 더 낮은 농도를 보여주었다. 효능 분석과 일치하게, 300mg Q4W +TCS 용법은 <30kg 계층에서 100mg Q2W +TCS보다 실질적으로 보다 높은 트로프 혈액 수준을 유지하였다(16주차 평균 C_트로프 99mg/L 대 63mg/L). ≥30kg 그룹에서 200mg Q2W + TCS 용법은 300mg Q4W +TCS(86mg/L 대 54mg/L)보다 지속적으로 보다 높은 트로프 혈액 수준을 유지하였다. EASI의 기준선으로부터의 퍼센트 변화 및 IGA 0/1을 성취한 환자의 퍼센트에 대한 노출의 사분위수 분석 및 이중 평가변수(EASI-50, EASI-75, EASI-90 및 IGA 0/1)에 대한 로지스틱 회귀 분석에 의해 평가된 시간 경과에 따른 노출/반응 관계는 C_트로프가 증가함에 따라 약물 효과가 증가하는 경향을 지적하였다(데이터는 나타내지 않음).

결론

[0207] 국소 약물 처방으로 부적절하게 조절되는 중증 AD가 있는 6-11세 연령의 소아 환자에서, 두필루맙을 16주 동안 치료한 결과 가려움증, 불안, 및 우울증을 포함한 AD 연관 파라미터와 수면 및 QoL 중 임상적으로 의미 있고 통계적으로 유의하며 신속한 개선을 유도하였다. 대부분의 효능 측정이 16주차 시점에서 개선을 계속 보였기 때문에, 더 긴 치료로 더 많은 이득이 누적될 수 있다.

[0208] 매월 (300 mg Q4W) 및 체중-기반(<30kg의 환자의 경우 100 mg Q2W, ≥30 kg의 환자의 경우 200mg Q2W) 투여 용법은 대부분 평가변수에 대해 유사하였다. 체중이 <30kg인 환자의 서브그룹의 경우, 일부 평가변수(16주 종료 시 IGA 0/1, 16주 종료 시 EASI-50/75/90; EASI에서 퍼센트 변화)에 대해 Q4W 용법은 Q2W 용법보다 수치적으로 우수하였다. 그러나 특정 다른 평가변수(소양증 NRS, ≥4점 NRS 감소, ≥3점 NRS 감소, POEM 스코어에서의 변화, CDLQI 스코어에서의 변화)의 경우, Q4W 및 Q2W 용법은 효능이 유사하였다. 체중이 ≥30kg인 환자의 서브그룹의 경우, 일부 평가변수(≥4점 NRS 감소, ≥3점 NRS 감소 및 EASI-75)에 대해 Q2W 용법은 Q4W 용법보다 수치적으로 우수했지만 Q2W 및 Q4W 용법은 다른 1차 및 2차 평가변수에서 유사한 효능을 나타냈다.

[0209] 어떠한 새로운 안전성 신호가 관찰되지 않았다. AD에서 두필루맙의 이전 연구와 관련하여, 위약에 비해 두필루맙의 주사 부위 반응과 결막염만 현저하게 증가되었고, 대부분의 경우는 경증-내지- 중등도였으며 시험 과정동안에 해결되었다. 전체 TEAE 발생률은 두필루맙 치료를 사용하여 보다 낮았다. 상기 관찰은 피부 감염뿐만 아니라 동반이환 2형 염증 병태에 대한 두필루맙의 효과와 관련이 있는 것으로 보인다. 특히, 중증 AD가 있는 이 소아 연구 집단은 동반이환 2형 또는 알레르기 병태의 매우 높은 부담을 앓고 있다: 이들 어린이의 거의 절반은 천식을 앓고 있고; 약 60%는 알레르기성 비염을 갖고; 약 65%는 음식 알레르기를 보고한다. 추가로, 중증의 AD를 갖는 어린이는 피부 감염에 대해 현저히 증가된 위험에 처해있다. 중증 AD를 앓고 있는 환자가 Th-2 극성화로 인한 면역 축의 전신 교란을 겪는다는 개념과 일치하게, 두필루맙 치료는 이들 환자의 모든 AD 측정을 개선했을 뿐만 아니라 결과적으로 2형 AE를 감소시켰다. 추가로, 이들 환자의 감염은 피부 통합성의 붕괴로 인해 발생하고 두필루맙 치료가 피부 통합성을 회복할 수 있기 때문에, 두필루맙 치료는 피부 및 헤르페스바이러스 감염의 보다 낮은 비율과 연관되어 있었다. 두필루맙과 관련된 2형 동반질환 및 감염의 감소는 약동력학적 노출과 상관관계가 있었다. 감염에 대한 두필루맙의 이득은 대부분의 다른 면역조절 치료요법-예를 들어, 야누스 키나제 억제제, 종양 괴사 인자 억제제, 인터류킨-23 억제제, 코르티코스테로이드, 사이클로스포린, FK506 억제제 등-매우 면역억제성인 경향이 있는 대부분의 다른 면역조절 치료요법을 사용한 경험과 상반된다. 면역 억제를 피하면서 관련된 동반이환 아토피 병태를 해결할 수 있는 AD 치료에 대해 상기 소아 집단에서 명백한 이득이 있다. 요약하면, 상기 연구는 중증 AD가 있는 ≥6세 내지 <12세의 소아 환자에서 TCS와 동시 투여된 두필루맙의 효능 및 안전성을 입증한다.

실시예 2: 비조절된 중등도-내지-중증 아토피 피부염을 갖는 소아 및 청소년 환자에서 두필루맙의 약동력학 분석

[0210] 중등도-내지-중증 AD가 있는 어린이(≥6세 내지 <12세) 및 청소년(≥12세 내지 <18세)에서 두필루맙의 약동력학 프로필을 특징분석하기 위해, 이의 전문이 본원에 인용된 단계 2a 연구 NCT02407756에 등록한 37명의 어린이 및 40명의 청소년 및 이의 전문이 본원에 인용된 단계 3 OLE 연구 NCT02612454에 등록된 33명의 어린이 및 36명의 청소년이 추적되었다. 단계 2a 및 단계 3 OLE 연구에 등록하기 위해 선택된 환자에는 국소 약물로 부적절하게 조절되거나 국소 치료요법이 권장되지 않는 AD가 있는 소아 환자(≥6세 내지 <18세)가 포함되었다. 적격의 환자는 미국 피부과 학회 기준; 3 또는 4 스코어를 갖는 하나의 기준선 IGA, 및 AD에 의해 영향받은 ≥ 10% BSA를 기반으로 스크리닝 전 >1 동안 Ad를 가졌다.

[0211] 단계 2a 연구는 최대 35일의 스크리닝 기간, 기준선 방문 및 2개 처리 단계로 이루어졌다: 환자가 단일 용량의 두필루맙 (2mg/kg 또는 4mg/kg)을 투여 받고 이어서 전신 약물 농도에 대해 8주 샘플링 기간을 거친 파트 A; 및 환자가 4주 동안 매주 동일한 용량을 투여받고 이어서 8주 안전성 후속 기간을 거친 파트 B. 단계 2a 연구에서, 1차 결과는 두필루맙의 약동력학의 특징 분석이었다.

[0212] 단계 3 OLE 연구에는 이전 두필루맙 AD 시험(현재 기재된 단계 2a 연구 및 기타 연구)에 참여한 소아 환자가 등록되었다. OLE 연구에 등록된 환자는 매주 2 mg/kg 또는 4 mg/kg의 두필루맙을 계속 투여받았고; 상기 연구는 스크리닝 기간(-28일 내지 -1일), 해당 지역의 환자 연령 그룹에 대한 생성물의 규제 승인까지 지속되는 치료 기간 및 12주의 후속 기간으로 이루어져 있다. OLE 연구의 기준선 방문으로부터 최대 52주까지의 데이터가 본원에 보고된다.

결과

[0213] 단계 2a 연구의 1차 평가변수는 시간 경과에 따른 혈청 내 기능성 두필루맙 농도 및 기타 PK 파라미터였고; 주요 2차 결과는 치료 응급 부작용(TEAE)의 발생률과 습진 면적 및 중증도 지수(EASI), 스코어링 아토피 피부염 (SCORAD) 및 최고 소양증 수치 평가 스케일(NRS)의 기준선 대비 퍼센트 변화를 포함하였다. 단계 3 OLE 1차 평가변수는 TEAE의 발생률 및 비율(사건/환자 연도[PY])이었다. 주요 2차 평가변수는 심각한 TEAE 및 특별한 관심 대상 TEAE의 발생률 및 비율(사건/PY); IGA 스코어가 0/1인 환자의 비율; 모 연구의 기준선으로부터의 EASI(EASI 75)가 ≥75% 감소한 환자의 비율; EASI 스코어에서 모 연구의 기준선으로부터의 퍼센트 변화; SCORAD 스코어에서 모 연구의 기준선으로부터의 퍼센트 변화 및 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDQLI)의 OLE 기준선으로부터의 변화를 포함하였다.

약동력학

[0214] PK 샘플은 단계 2a 연구의 파트 A에서 반-조밀 방식으로 수거되었고 단계 2a 및 OLE 연구의 파트 B에서 드문 시점에서 수거되었다. 상기 소아 집단에서 채혈을 제한하기 위해 환자는 잠재적인 시점의 서브세트를 포함하는 샘플링 스케줄에 무작위화하였다. 평균 농도-시간 프로필은 수거된 모든 샘플의 풀링으로부터 생성되었으며, 시간 0에서 파트 A(AUC_last)의 마지막 측정 가능한 농도 시간까지의 최대 평균 농도(t_max) 및 농도-시간 곡선 아래 면적을 결정하는 데 사용되었다. 혈청 내 최대 두필루맙 농도(C_max)는 tmax 시점에서 PK 샘플을 수집한 환자에 대해 계산되었다. OLE에서 정상 상태 C_트로프 샘플은 24-48주에 걸쳐 평가되었다. 두필루맙에 대한 혈청 샘플은 0.078 mg/L의 정량 하한으로 검증된 효소 결합 면역흡착 검정을 사용하여 분석하였다. PK 분석 세트는 연구 약물의 첫 번째 투여 후 ≥1 비-누락 기능성 두필루맙 결과를 갖는 환자를 포함하였다.

통계 분석

[0215] 공식적인 샘플 크기나 검정력 계산은 수행되지 않았다. PK, 안전성 및 효능 변수를 기술적으로 요약하였고; 치료 아암 간의 비교를 허용하기 위해 통계 분석 계획에 추론 통계 시험이 미리 특정되지 않았다. PK, 안전성 및 효능 변수의 기재 요약에서 관찰된 임의의 차이는 수치 비교를 기반으로 하였다. 연구 둘다에 대한 모든 통계적 분석에 대한 안전성 및 효능 분석 세트는 임의의 연구 약물을 투여받은 모든 환자를 포함하였다. 단계 2a 연구의 파트 B 동안 구제 치료 사용 후 데이터는 누락된 것으로 설정되었다. 연속 평가변수의 경우, 치료 종료 방문까지 파트 B의 4주 반복 투여 치료 기간 동안 누락된 값은 마지막 관찰 이월 방법에 의해 귀속되었다. 파트 B에서 치료가 종료된 후 누락된 데이터는 귀속되지 않았다. 카테고리별 변수의 경우, 누락값을 갖는 환자는 무응답자로서 간주되었다. 연구에서 철회된 환자는 철회 후 무응답자로서 계산되었다. 파트 B 동안 구제 치료를 받은 환자는 구제 사용 시점부터 무반응자로서 간주되었다. 단계 3 OLE의 경우, 구제조 치료 사용 여부 또는 치료 철회 후 데이터 수집 여부(누락값이 귀속되지 않음)에 관계없이 모두 관찰된 방법이 사용되었다. 통계 분석 소프트웨어(SAS) 버전 9.2(SAS Institute, Inc)는 모든 분석에 사용되었다.

결과 - 청소년 (≥12 내지 <18세 연령)

[0216] 중등도-내지-중증 AD를 갖는 청소년에서, 두필루맙 약동력학 프로필은 성인에서 관찰된 것과 유사하였다. 두필루맙은 비-선형 표적-매개된 약동력학을 보여주었다. 단일 투여 후, C_max(±SD)는 2 mg/kg 및 4 mg/kg 투여 그룹에 대해 각각 10(±2) mg/L 및 23(±9) mg/L였고; t_max는 4 내지 8일이었다(도 4a). OLE에서 두필루맙 농도는 기준선에서 48주차까지 2 mg/kg과 4 mg/kg 용법 사이에서 용량 비례 방식보다 약간 더 크게 증가하여 74(± 19) mg/L 및 161(± 60) mg/L 혈청 내 평균 트로프 두필루맙 농도(± SD)를 달성하였다(도 4b).

결과 - 어린이 (≥6 내지 <12세 연령)

[0217] 38명의 어린이(≥6세-<12세 연령)가 단계 2 연구에 등록되었다. 4 mg/kg 용량 그룹에서 1명의 환자(3%)는 파트 A 동안 연구에서 철회되었다(연구 주사에 대한 두려움 때문에 동의 철회). 37명의 어린이(97%)는 파트 A와 파트 B를 완료했다. 모든 37명의 환자는 소아 OLE에 계속 참여하였고, 4는 등록 당시 12세가 되었으며 이 분석에 포함되지 않는다. 단계 2a 연구의 마지막 용량과 OLE에서 첫 번째 용량 사이의 평균 지속기간은 2mg/kg 및 4mg/kg 용량 그룹에서 각각 118일 및 97일이었다.

[0218] 기준선 인구 통계 및 질환 특징은 표 11에 나타낸다. 평균(±표준편차[SD]) 연령은 8(2)세였고 AD의 평균 지속기간은 용량 그룹 둘다에서 7(2)년이었다. 표 11에 나타낸 바와 같이, 단계 2a 연구 기준선에서 질환 특징은 중증 AD와 일치하였다. 평균(SD) EASI 스코어는 33(16) 및 39(19)였고; 최고 소양증 NRS 스코어는 6(2) 및 7(2)이었고 영향을 받은 BSA의 퍼센트는 2 mg/kg 및 4 mg/kg 그룹에서 각각 59%(22) 및 62%(30)이었다. 기준선 질환 중증도는 단계 2a 및 OLE 연구 둘다에서 4 mg/kg 대 2 mg/kg 그룹에서 수치적으로 더 높았다. 3명(17%, 2mg/kg) 및 7명의 환자(37%, 4mg/kg)는 단계 2a 연구의 기준선 이전에 비스테로이드성 면역억제제를 투여받았으며, 이 중 각각 1명(6%) 및 5명(26%)은 상기 치료에 반응하지 않았다. 대부분의 환자(78%, 2mg/kg 및 90%, 4mg/kg)는 천식, 알레르기 비염 및 음식 알레르기를 포함한 다른 수반되는 아토피/알레르기 질환을 갖고 있다.

[표 11]

[0219] 단계 2a 연구 1일차에 두필루맙의 단일 피하 투여 후 혈청 내 평균 농도-시간 프로필로부터 계산된 AUC_last는 각각 2 mg/kg 대 4mg/kg 그룹에 대해 160일*mg/L 및 330일*mg/L이었다. 2 mg/kg 그룹에서, t_max는 투여 후 2일째에 관찰되었고, C_max (±SD)는 14.3 mg/L (5.9)이다. 4 mg/kg 그룹에서, t_max는 투여 후 4일째 관찰되었고, C_max (±SD)는 32.4 mg/L (7.0)이었다(도 5a). OLE에서 24~48주차의 정상 상태의 두필루맙 트로프 평균(±SD) 농도는 매주 2mg/kg 그룹에서 61.3mg/L(35.0) 내지 76.8mg/L(35.8) 범위였으며 매주 4mg/kg 그룹에서 143 mg/L(40.3) 내지 181mg/L(65.9)의 범위이다(도 5b).

[0220] 표 12에 나타낸 바와 같이, 단계 2a에서 보고된 TEAE의 대부분은 경증 또는 중등도의 중증도였다(14%의 환자가 중증 TEAE를 보고함). 중증의 TEAE의 전체 발생률은 낮았고, 2명의 환자(11%)가 연구 파트 A의 4mg/kg 용량 그룹에서 둘다 중증의 TEAE를 경험하였다. 중증의 TEAE는 세균성 관절염, 감염된 피부염 및 AD 악화를 포함하였고, 이는 치료와 관련이 없는 것으로 간주되었다. 상기 사건의 어느 것도 영구적 치료 중단을 유도하지 않았다. 가장 흔한 TEAE는 비인두염 및 AD 악화이다. TEAE가 있는 환자의 비율은 2 mg/kg 용량 코호트에서 보다 4 mg/kg 용량 코호트에서 수치적으로 더 높았고, 이는 피부 감염(고수준 용어), 기침(선호되는 용어[PT]). 및 감염된 피부염(PT)의 보다 높은 발병률에 의해 구동되었다. 피부 감염 및 AD 악화는 TEAE 발병 시점(파트 A 또는 B의 후속 기간)에 두필루맙 치료를 받지 않은 환자에서 주로 발생하였다. 주사 부위 반응은 경미하여 4 mg/kg 용량 그룹에서만 발생하였다. 3명의 환자는 결막염 사건을 보고하였고, 모두 4 mg/kg 용량 그룹(파트 A 및 B 둘다)에서 중증이거나 심하거나 치료 중단으로 이어진 환자는 없었고; 결막염은 2명의 환자에서 해결되었다. 용량 그룹당 1명의 환자는 연구의 파트 A에서 비헤르페스 바이러스 감염을 보고하였다.

[0221] OLE에서, 거의 모든 어린이는 ≥1 TEAE를 보고하였다(표 12). 그러나 심각한 TEAE는 드물었고 2mg/kg 및 4mg/kg 용량 그룹에서 각각 2명(12%) 및 3명(19%)의 환자가 ≥1의 심각한 TEAE를 경험했으며 치료와 관련이 없거나 연구 약물 중단으로 이어지지 않았다. OLE에서 가장 빈번한 TEAE는 비인두염과 AD 악화였다. 피부 감염을 포함한 TEAE 환자의 비율은 4mg/kg과 2mg/kg 용량 그룹 간에 유사하였다. 그러나 노출 조정 발생률(nP/100PY)을 볼 때 4mg/kg 그룹 대 2mg/kg 그룹에서 수치적으로 더 높은 TEAE에 대한 경향이 있었다. 2명(12%) 및 4명(25%) 환자는 헤르페스 바이러스 감염을 보고하였다. 주사-부위 반응은 경미하였고 용량 그룹 둘다에 걸쳐 3명의 환자에서 발생하였다. 7명의 환자는 결막염 사건을 보고하였다: 2 mg/kg 및 4 mg/kg 용량 그룹에서 각각 2명(12%) 및 5명(31%), 이 중 4mg/kg 그룹에서 1명의 환자(6.3%)에서 결막염이 치료와 관련된 것으로 보고되었고; 결막염은 모든 환자에서 해결되었다. 어떠한 사건도 중증이거나 심각하지 않거나 치료 중단으로 이어졌다.

[0222] 단계 2a 및 단계 3 OLE 연구에 대한 효능 결과는 표 13에 나타낸다. 단계 2a 연구의 2주차까지 EASI는 2mg/kg 및 4mg/kg의 두필루맙의 단일 용량 후 각각 -37(34) 및 -33(28)의 기준선으로부터 평균(±SD) 퍼센트 변화와 함께 감소하였고; EASI에서의 개선은 각각 2 mg/kg 및 4 mg/kg 그룹에서 OLE(-92 [14] 및 -84 [17])에서 52주까지 유지되었다. 단계 2a 연구에서 12주차에 EASI-75 또는 IGA 0 또는 1을 성취한 환자의 비율은 OLE에서 52주차까지 추가로 증가하였다. 단계 2a 연구 12주차까지, 각각 두필루맙 2mg/kg 및 4mg/kg을 투여 받은 환자의 56% 및 47%는 EASI-75를 성취하였고, 비율은 각각 OLE의 52주차에 94% 및 75%로 증가한다. 유사하게, 단계 2a의 12주까지 17% 및 21%가 각각 IGA 0 또는 1을 성취하였고 비율은 OLE의 52주차에 76% 및 25%로 추가로 증가했다. 최고 소양증 NRS 스코어는 각각 두필루맙 2mg/kg 및 4mg/kg의 단일 용량 후 단계 2a 연구 2주차에 평균(±SD) 퍼센트 -17%(46) 및 -20%(47)만큼 기준선으로부터 감소하였고; 개선은 OLE에서 52주까지 유지되었다(각각 -70% [32] 및 -58% [33], 2 mg/kg 및 4 mg/kg]. 다른 소양증 결과(최고 소양증 NRS에서 기준선으로부터 ≥ 3점 또는 ≥ 4점 감소한 환자)의 추가 개선은 OLE에서 52주차까지 나타났다. EASI-50, EASI-90, SCORAD 및 52주까지의 단계 2a 및 OLE 연구에서 AD의 영향을 받는 퍼센트 BSA에서도 지속적인 개선이 나타났다. POEM 및 CDLQI에 의해 평가된 AD 증상 및 QoL은 OLE의 기준선에서 48주차까지 개선되었다.

[0223] 전반적으로, 단계 2a 연구의 2mg/kg 및 4mg/kg 두필루맙 그룹 내 환자의 89% 및 95%는 각각 국소 치료를 병용 약물로서 사용하였고; 치료 아암 둘다에서 가장 일반적으로 사용된 국소 치료는 강력한 TCS(그룹 III)였다. OLE에서 어린이의 82%(2mg/kg) 및 94%(4mg/kg)는 국소 약물을 동시에 사용하였으며 대다수(65% 및 69%)는 강력한(그룹 III) TCS를 사용한다.　

[표 12]

[표 13]

논의

[0224] 중증 AD가 있는 ≥6-<12세의 어린이에서 최대 52주까지의 두필루맙은 양호한 안전성 프로필과 새로운 안전성 문제 없이 관용성이 양호했으며, 이는 중등도 내지 중증 AD가 있는 청소년 및 성인에 대한 연구와 일치한다. 어떠한 부작용도 치료 중단을 유도하지 않았고, 보고된 심각한 TEAE 중 어느 것도 두필루맙과 관련된 것으로 간주되지 않았다.

[0225] TEAE 발생률은 단계 2a 연구에서 4mg/kg 대 2mg/kg 용량 그룹에서 더 높았지만 TEAE 발생률은 OLE에서 유사하였다. 두 용량 용법 간에 치료 중단을 유도하는 SAE 또는 TEAE의 실질적인 차이는 관찰되지 않았다. 더욱이, 상기 순차적 코호트 연구에서의 환자는 OLE 기준선 질환 중증도의 차이로 이어지는 용량 용법에 무작위화되지 않았고, 각 용량 용법에서 환자 수는 적었고; 따라서 용량 용법 간의 엄격한 비교는 불가능하였다. 단계 2a 연구에서 4mg/kg 대 2mg/kg 용량에서 더 높은 피부 감염 발생률이 나타났지만 비율은 OLE에서 유사하였다. 피부 감염은 TEAE 발병 시점에 두필루맙으로 치료를 받지 않은 환자에서 주로 발생하였다(환자는 파트 A 또는 B의 후속 기간에 있었다). 많은 AD 환자들은 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 의한 피부 콜로니화가 있고 AD 환자들은 피부 감염을 발병하는 경향이 있다. AD를 치료함에 의한 두필루맙은 피부 감염에서의 감소를 유도해야만 한다. AD를 갖는 성인 및 청소년기에서 단계 3 시험은 피부 감염의 발생률이 위약에 비해 두필루맙으로 치료된 환자에서 수치적으로 보다 낮음을 보여주었다. 문헌(Simpson et al., JAMA Dermatol 2020, 156:44-56)을 참조한다.

[0226] 소양증을 포함한 AD 징후 및 증상은 단계 2a 연구에서 2mg/kg 및 4mg/kg 용량 둘다에서 단일 용량 두필루맙을 사용한 신속한 개선을 보주었다. 임상 스코어(EASI, SCORAD) 및 최고 소양증 NRS에서의 개선은 OLE에서 52주까지 계속된 치료에 대한 추가 개선과 함께 2주차 정도로 조기에 관찰되었다. QoL은 또한 장기 치료로 개선되었다. 중증 AD를 갖는 어린이에서 PK 프로필은 중증도-내지-중증 Ad를 갖는 성인 및 청소년에서의 것과 유사하였고, 비선형 표적 매개된 동력학을 특징으로 한다. 이들 안전성 및 효능 결과는 중증 AD가 있는 ≥ 6세에서 <12세 연령의 어린이의 지속적인 장기 치료로서 두필루맙의 용도를 지지한다.

[0227] 본 발명은 본원에 기재된 구체적 구현예에 의한 범위에서 제한되지 않아야 한다. 정확히 말하자면, 본원에 기술된 것들 이외의 이에 대한 다양한 변형들은 상기 상세한 설명과 첨부한 도면으로부터 당업계의 숙련자들에게는 명백해질 것이다. 상기 변형은 첨부된 청구항의 범위내에 있는 것으로 의도된다.

SEQUENCE LISTING <110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc. <120> Methods for Treating Atopic Dermatitis by Administering an IL-4R Inhibitor <130> 10637P5-US <160> 11 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCVR <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 <210> 2 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCVR <400> 2 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 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160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys 195 200 205 Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 210 215 220 Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Leu Gly 450 <210> 10 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LC <400> 10 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 11 <211> 207 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hIL-4Ralpha <400> 11 Met Lys Val Leu Gln Glu Pro Thr Cys Val Ser Asp Tyr Met Ser Ile 1 5 10 15 Ser Thr Cys Glu Trp Lys Met Asn Gly Pro Thr Asn Cys Ser Thr Glu 20 25 30 Leu Arg Leu Leu Tyr Gln Leu Val Phe Leu Leu Ser Glu Ala His Thr 35 40 45 Cys Ile Pro Glu Asn Asn Gly Gly Ala Gly Cys Val Cys His Leu Leu 50 55 60 Met Asp Asp Val Val Ser Ala Asp Asn Tyr Thr Leu Asp Leu Trp Ala 65 70 75 80 Gly Gln Gln Leu Leu Trp Lys Gly Ser Phe Lys Pro Ser Glu His Val 85 90 95 Lys Pro Arg Ala Pro Gly Asn Leu Thr Val His Thr Asn Val Ser Asp 100 105 110 Thr Leu Leu Leu Thr Trp Ser Asn Pro Tyr Pro Pro Asp Asn Tyr Leu 115 120 125 Tyr Asn His Leu Thr Tyr Ala Val Asn Ile Trp Ser Glu Asn Asp Pro 130 135 140 Ala Asp Phe Arg Ile Tyr Asn Val Thr Tyr Leu Glu Pro Ser Leu Arg 145 150 155 160 Ile Ala Ala Ser Thr Leu Lys Ser Gly Ile Ser Tyr Arg Ala Arg Val 165 170 175 Arg Ala Trp Ala Gln Cys Tyr Asn Thr Thr Trp Ser Glu Trp Ser Pro 180 185 190 Ser Thr Lys Trp His Asn Ser Tyr Arg Glu Pro Phe Glu Gln His 195 200 205

Claims

대상체에서 아토피 피부염 (AD)을 치료하거나 AD 연관된 파라미터를 개선시키기 위한 방법으로서, 상기 방법이
(a) 중등도 내지 중증 또는 중증 AD를 갖는 대상체를 선택하는 단계로서, 상기 대상체가 ≥6세 내지 <12세인, 단계; 및
(b) 상기 대상체에게 하나 이상의 용량의 인터류킨-4 수용체 (IL-4R) 길항제를 투여하는 단계로서, 상기 IL-4R 길항제가 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)을 포함하는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체가 국소 AD 약물로 적절하게 제어될 수 없거나 국소 치료가 의학적으로 권장되지 않는 중증 AD를 갖는 대상체인, 방법.
제2항에 있어서, 상기 대상체가 국소 코르티코스테로이드(TCS)를 사용한 치료에 부적절하게 반응하는, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 전신 치료요법을 위한 후보인, 중증 AD를 갖는 대상체인, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가
(i) 조사자의 글로벌 평가 (IGA) 스코어 = 4의 기준선을 갖고/갖거나;
(ii) 습진 영역 및 중증도 지수 (EASI) 스코어 ≥ 21의 기준선을 갖고/갖거나;
(iii) AD ≥ 15%에 의해 영향받은 체표면적 (BSA)의 기준선을 갖고/갖거나;
(iv) 치료 개시 적어도 1년 전에 진단된 만성 AD를 갖는, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 초기 용량에 이어서 하나 이상의 2차 용량으로 피하 투여되고, 여기서, 각각의 2차 용량이 직전 투약 후 1 내지 4주차에 투여되고,
(i) <30 kg의 체중을 갖는 대상체에 대해, 상기 IL-4R 길항제의 초기 용량은 200 mg이고 각각의 2차 용량은 100 mg이거나;
(ii) ≥30 kg의 체중을 갖는 대상체에 대해, 상기 IL-4R 길항제의 초기 용량은 400 mg이고 각각의 2차 용량은 200 mg이거나;
(iii) 상기 IL-4R 길항제의 초기 용량은 600 mg이고 각각의 2차 용량은 300　mg인, 방법.
제6항에 있어서, 상기 대상체가 <30 kg의 체중을 갖고, 상기 IL-4R 길항제가 200mg의 초기 용량에 이어서 2주 마다 (Q2W) 100mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여되는, 방법.
제6항에 있어서, 상기 대상체가 ≥30 kg의 체중을 갖고, 상기 IL-4R 길항제가 400mg의 초기 용량에 이어서 2주 마다 (Q2W) 200mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여되는, 방법.
제6항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 600 mg의 초기 용량에 이어서 4주 마다 (Q4W) 300mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 초기 용량에 이어서 하나 이상의 2차 용량으로 피하 투여되고,
(i) <30 kg의 체중을 갖는 대상체에 대해, 상기 IL-4R 길항제는 600mg의 초기 용량에 이어서 Q4W 300mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여되거나;
(ii) ≥30 kg 내지 <60kg의 체중을 갖는 대상체에 대해, 상기 IL-4R 길항제는 400mg의 초기 용량에 이어서 Q2W 200mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여되거나;
(iii) ≥60 kg의 체중을 갖는 대상체에 대해, 상기 IL-4R 길항제는 600mg의 초기 용량에 이어서 Q2W 300mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여되는, 방법.
제10항에 있어서, 상기 대상체가 <30 kg의 체중을 갖고, 상기 IL-4R 길항제가 600mg의 초기 용량에 이어서 Q4W 300mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여되는, 방법.
제11항에 있어서, 상기 대상체가 ≥15 kg 내지 <30 kg의 체중을 갖는, 방법.
제10항에 있어서, 상기 대상체가 ≥30 kg 내지 <60kg의 체중을 갖고, 상기 IL-4R 길항제가 400mg의 초기 용량에 이어서 Q2W 200mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여되는, 방법.
제10항에 있어서, 상기 대상체가 ≥60 kg의 체중을 갖고, IL-4R 길항제가 600mg의 초기 용량에 이어서 Q2W 300mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 알레르기성 비염, 천식, 음식 알레르기, 알레르기성 결막염, 두드러기, 만성 비부비동염, 비용종 및 호산구성 식도염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동시발생 알레르기 병태를 갖는, 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 TCS와 함께 투여되는, 방법.
제16항에 있어서, 상기 TCS가 중간 효능 TCS인, 방법.
제16항에 있어서, 상기 TCS가 낮은 효능 TCS인, 방법.
제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제를 사용한 치료가 기준선에 상대적으로 대상체에게 투여되는 TCS의 양을 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제를 사용한 치료가 하기로부터 선택되는 AD 연관된 파라미터의 개선을 유도하는, 방법:
(i) 상기 IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 16주차까지 0 또는 1의 IGA 스코어를 달성하기 위해 IGA 스코어의 기준선으로부터의 감소; 및
(ii) 상기 IL-4R 길항제의 제1 용량의 투여 후 16주차까지 EASI 스코어 (EASI-75)에서 기준선으로부터 적어도 75%의 감소.
대상체에서 아토피 피부염 (AD)을 치료하거나 AD 연관된 파라미터를 개선시키기 위한 방법으로서, 상기 방법이
(a) IL-4R 길항제의 제1 투여 용법을 중증도 내지 중증 AD 또는 중증 AD를 갖는 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 대상체가 ≥6세 내지 <18세 연령인, 단계;
(b) 상기 대상체가 상기 제1 투여 용법에 대해 부적절한 임상 반응을 갖는지의 여부를 결정하는 단계; 및
(c) 부적절한 임상 반응을 갖는 대상체에 대해, 상기 IL-4R 길항제의 제2 투여 용법을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제2 투여 용법이 (i) 상기 대상체가 <60kg의 체중을 갖는 경우 Q2W 200mg의 용량, 또는 (ii) 상기 대상체가 ≥60kg을 갖는 경우 Q2W 300mg의 용량으로 상기 IL-4R 길항제를 투여하는 단계를 포함하고; 상기 IL-4R 길항제가 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)을 포함하는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 방법.
제21항에 있어서, 상기 결정 단계 (b)가, 상기 대상체가 상기 제1 투여 용법을 사용한 적어도 16주의 치료 후 IGA 스코어 ≥ 2를 갖는지의 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 제1 투여 용법이 600 mg의 초기 용량에 이어서 4주 마다 (Q4W) 300mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여함을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 초기 용량에 이어서 하나 이상의 2차 용량으로 피하 투여되고, 각각의 2차 용량이 직전 투약 후 1 내지 4주차에 투여되고,
(i) <30 kg의 체중을 갖는 대상체에 대해, 상기 IL-4R 길항제의 초기 용량은 200 mg이고 각각의 2차 용량은 100 mg이거나;
(ii) ≥30 kg의 체중을 갖는 대상체에 대해, 상기 IL-4R 길항제의 초기 용량은 400 mg이고 각각의 2차 용량은 200 mg이거나;
(iii) 상기 IL-4R 길항제의 초기 용량은 600 mg이고 각각의 2차 용량은 300　mg이고;
상기 대상체에게 적어도 하나의 국소 코르티코스테로이드 (TCS)가 동시에 투여되는, 방법.
제24항에 있어서, 상기 대상체가 <30 kg의 체중을 갖고, 상기 IL-4R 길항제가 200mg의 초기 용량에 이어서 2주 마다 (Q2W) 100mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여되는, 방법.
제24항에 있어서, 상기 대상체가 ≥30 kg의 체중을 갖고, 상기 IL-4R 길항제가 400mg의 초기 용량에 이어서 2주 마다 (Q2W) 200mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여되는, 방법.
제24항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 600 mg의 초기 용량에 이어서 4주 마다 (Q4W) 300mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여되는, 방법.
제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 TCS가 중간 효능 TCS 또는 낮은 효능 TCS인, 방법.
제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 16주차에 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 파라미터 개선의 적어도 하나를 나타내는, 방법:
(a) 기준선으로부터 적어도 약 60%의 총 SCORAD 스코어의 감소;
(b) 기준선으로부터 적어도 약 67%의 AD에 의해 영향받은 BSA의 퍼센트의 감소;
(c) 기준선으로부터 적어도 약 57%의 객관적 SCORAD 스코어의 감소;
(d) 기준선으로부터 적어도 약 67%의 SCORAD 소양증 VAS 스코어의 감소; 및
(e) 기준선으로부터 적어도 약 70%의 SCORAD 수면 상실 VAS 스코어의 감소.
대상체에서 AD를 치료하거나 AD 연관된 파라미터를 개선시키기 위한 방법으로서, 상기 대상체가 ≥6세 내지 <18세 연령이고, 중등도 내지 중증 또는 중증 AD를 갖고, 상기 방법이 상기 대상체에게 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR의 HCDR 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR의 LCDR을 포함하는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 피하로 투여하는 단계를 포함하고;
(i) ≥15 kg 내지 <30 kg의 체중을 갖는 대상체에 대해, 상기 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 600mg의 초기 용량에 이어서 Q4W 300mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여되거나;
(ii) ≥30 kg 내지 <60 kg의 체중을 갖는 대상체에 대해, 상기 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 400mg의 초기 용량에 이어서 Q2W 200mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여되거나;
(iii) ≥60 kg의 체중을 갖는 대상체에 대해, 상기 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 600mg의 초기 용량에 이어서 Q2W 300mg의 하나 이상의 2차 용량으로 투여되는, 방법.
제30항에 있어서, 상기 대상체가 ≥6세 내지 <12세인, 방법.
제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 대상체가 전신 치료요법을 위한 후보인, 방법.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, 상기 HCDR1이 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR2가 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR3이 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR1이 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR2가 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR3이 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함하고, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-4R 항체가 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 두필루맙 또는 이의 생등가물인, 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 유리 바이알, 주사기, 예비 충전된 주사기, 펜 전달 장치 및 자동주사기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용기에 함유되는, 방법.
제37항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 예비 충전된 주사기에 함유되는, 방법.
제38항에 있어서, 상기 예비 충전된 주사기가 단일 용량 예비 충전된 주사기인, 방법.
제37항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 자동주사기에 함유되는, 방법.
제37항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 펜 전달 장치에 함유되는, 방법.
IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 투여 형태(dosage form)로서, 상기 IL-4R 길항제의 치료학적 용량이 2 mg/kg이고, 대상체에게 4주 동안 투여 형태의 매주 투여가 74(±20) mg/L의 IL-4R 길항제의 평균 혈청 농도를 제공하는, 치료학적 투여 형태.
IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 투여 형태로서, 상기 IL-4R 길항제의 치료학적 용량이 2 mg/kg이고, 대상체에게 적어도 24주 동안 투여 형태의 매주 투여가 약 61mg/L 내지 77 mg/L의 IL-4R 길항제의 평균 혈청 농도를 제공하는, 치료학적 투여 형태.
제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 치료학적 투여 형태가 매주 투여되는 경우, 상기 IL-4R 길항제의 평균 혈청 농도가 적어도 48주 동안 유지되는, 치료학적 투여 형태.
IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 투여 형태로서, 상기 IL-4R 길항제의 치료학적 용량이 4 mg/kg이고, 대상체에게 4주 동안 투여 형태의 매주 투여가 161(±60) mg/L의 IL-4R 길항제의 평균 혈청 농도를 제공하는, 치료학적 투여 형태.
IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 투여 형태로서, 상기 IL-4R 길항제의 치료학적 용량이 4 mg/kg이고, 대상체에게 적어도 24주 동안 투여 형태의 매주 투여가 약 143 mg/L 내지 약 181 mg/L의 IL-4R 길항제의 평균 혈청 농도를 제공하는, 치료학적 투여 형태.
제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 치료학적 투여 형태가 매주 투여되는 경우, 상기 IL-4R 길항제의 평균 혈청 농도가 적어도 48주 동안 유지되는, 치료학적 투여 형태.
IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 투여 형태로서, 대상체에게 16주 동안 투여 형태의 투여가 80-100 mg/L의 IL-4R 길항제의 평균 혈청 농도를 제공하는, 치료학적 투여 형태.
제48항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제의 치료학적 용량이 2주 마다 투여되는 200mg인, 치료학적 투여 형태.
제48항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제의 치료학적 용량이 4주 마다 투여되는 300mg인, 치료학적 투여 형태.
제42항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 ≥6세 내지 <18세인, 치료학적 투여 형태.
제42항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 길항제가 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 치료학적 투여 형태.
제52항에 있어서, 상기 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함하고, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR를 포함하는, 치료학적 투여 형태.