JP6626449B2

JP6626449B2 - ＰＤＥ２阻害剤としての置換［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル化合物

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Publication number: JP6626449B2
Application number: JP2016549758A
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Filing date: 2015-04-22
Publication date: 2019-12-25
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Description

本発明は、ある特定の置換[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジニル化合物及びそのような化合物の誘導体;それらを含む医薬組成物;それらを作製する方法;並びにPDE2の阻害、及びPDE2に関わる神経学的障害、精神障害、認知症及び他の病態及び疾患を含め、1種又は複数の障害の治療を含め、様々な方法におけるそれらの使用に関する。

哺乳類のホスホジエステラーゼ(PDE)は、基質特異性、阻害剤に対する感受性、及びより近年には配列の相同性に基づいて11種類のファミリー(PDE1〜11)に分類された密接に関連した酵素群である。11種類のファミリーは21個の遺伝子によってコードされ、ファミリーの数種類に複数のメンバーをもたらす。哺乳類のPDEはすべて、タンパク質のCOOH末端部分に位置する保存触媒ドメインを共有する。GAFを含むPDEにおいて、一方又は両方のGAFは二量体化接触をもたらすことができる。更に、これらのタンパク質のそれぞれにおいてGAFの一方は、アロステリックcGMP結合(PDE2、PDE5、PDE6、PDE11)、アロステリックcAMP結合(PDE10)、及び触媒部位機能の制御(PDE2、PDE5、PDE6)を行う。PDEの他のファミリーは、活性の制御に寄与する様々なサブドメイン(UCR、NHR、PAS、膜会合)の独特な補体を有する。PDE1、2、3、及び4は多くの組織で発現されるが、他は限定されている。ファミリー間の相同性は、これらのサブタイプのそれぞれについて選択的阻害剤を開発することが可能でありうることを示唆する。多数の研究は概して、神経可塑性、認知及び記憶を引き起こすものを含めて、多くの生理的過程を制御する細胞内シグナル伝達経路をモジュレートする際にPDEが果たす役割を強調してきた(Mennitiら、2006、Nat Rev Drug Discov.、5、660〜670頁)。特に、PDEは、セカンドメッセンジャーであるcAMP及びcGMPを含む細胞内シグナル伝達経路において重要な役割を果たす(ホスホジエステラーゼ2及び10はcAMP及びcGMPを両方不活性化する)。これらの環状ヌクレオチドは、すべての哺乳類細胞において広範に存在する細胞内シグナル伝達分子として機能する。PDE酵素はホスホジエステル結合を切断して、対応するモノホスフェートを形成することによって、cAMP及びcGMPを加水分解する(Bender及びBeavo、Pharmacol. Rev.、2006、58(3)、488〜520頁)。PDE活性はアデニリルシクラーゼ(AC)及びグアニリルシクラーゼ(GC)活性と協調して直接的エフェクター及びフィードバック経路を介してモジュレートされ、それによってcAMP及びcGMPレベルがシグナルへの応答性に最適の範囲内に維持される。細胞外シグナルが細胞内環状ヌクレオチド濃度をモジュレートする能力によって、細胞は細胞膜の境界を超えて外的刺激に応答することができる。

環状ヌクレオチドシグナル伝達カスケードは、Gタンパク質共役受容体(GPCR)並びに電位作動性及びリガンド作動性イオンチャネルを含めて、多数の伝達系に応答するように適合してきた。環状ヌクレオチドは、3次配列の変形によって細胞においてそれらのシグナルを伝達する。これらのうち最も適切に記述されているものは、cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素(PKA)及びcGMP依存性タンパク質リン酸化酵素(PKG)である。環状ヌクレオチドの各酵素との結合によって、シグナル伝達カスケードにおいてエフェクター又は追加の要素として機能する下流酵素及びタンパク質のリン酸化が可能になる。記憶形成にとって特に重要なことは、cAMP応答配列結合タンパク質(CREB)をリン酸化するPKAのcAMP活性化である。pCREBは活性化転写因子であり、特定DNA遺伝子座に結合し、ニューロン可塑性に関与する同義遺伝子の転写を開始する。試験管内研究も生体内研究も、環状ヌクレオチド濃度における変化を認知機能に関係する生化学的及び生理的過程と関連付けた(Kelly及びBrandon、Progress in Brain Research、2009、179、67〜73頁; Schmidt、Current Topics in Medicinal Chemistry、2010、10、222〜230頁)。シグナル強度及びシナプスにおける同期活動のレベルは、特定シナプスにおける伝達を増強することができる確立した変数である。長期増強(LTP)は、これらのプロセスのうち最も適切に記述されているものであり、cAMPシグナル伝達カスケードとcGMPシグナル伝達カスケードの両方によってモジュレートされることが知られている。

PDE2阻害剤は、ラットにおいて、シナプス伝達の長期増強を強化し、物体認識試験及び社会認識試験において記憶獲得及び固定を改善することがわかってきた。PDE2阻害剤は、強制水泳試験及び明暗箱モデルにおいて活性を示し、高架式十字迷路、ホールボード及びオープンフィールド試験において抗不安様作用を示し、アポトーシス及び行動のストレス誘導性変化を防止することもわかってきた(Boessら、Neuropharmacology、2004、47(7) 1081〜92頁;Masoodら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、2009、331、690〜699頁)。更に、選択的PDE2阻害剤は新規物体認識試験、社会認識試験及びT字型迷路、作業記憶の動物モデルにおいて効果的であることが報告されている(Ruttenら、Eur. J. Neurosci.、2007、558(1-3)、107〜112頁)。更に、PDE2阻害剤は酸化ストレス誘導性不安(oxidative stress-induced anxiety)を低減する際に有益と思われ、酸化ストレスが関与するアルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症等の精神障害及び神経変性障害における不安を治療するのに有用であることが裏付けられる。(Masoodら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、2008、326、369〜379頁)。

そのような観察結果は、多数の障害の治療標的としてまた認知強化において、PDE2を含めてPDEを阻害することへの関心を強調している。様々な低分子PDE2酵素阻害剤、例えば置換トリアゾロピラジン(H. Lundbeck A/S社、国際公開第2013/034755号、2013年3月14日及び国際公開第2013/034758号、2013年3月14日)、ピリジン化合物(H. Lundbeck A/S社、国際公開第2013/034761号、2013年3月14日)、1-アリール-4-メチル-[l,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン(Janssen Pharmaceutica NV社、国際公開第2013/000924号、2013年1月3日)、ピラゾロピリミジン(Pfizer Inc.社、国際公開第2012/168817号、2012年12月13日)、イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン(Pfizer Inc.社、米国特許第8,598,155号、2012年8月23日)、(1,2,4)トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン(Boehringer Ingelheim International GmbH社、国際公開第2012/104293号、2012年8月9日)、キノリノン(Merck Sharp & Dohme Corp.社、国際公開第2011/011312号、2011年1月27日)、イミダゾ[5,1-c][1,2,4]ベンゾトリアジン(Biotie Therapies GmbH社、国際公開第2010/054260号、2010年5月14日)、トリアジン(Biotie Therapies GmbH社、国際公開第2010/054253号、2010年5月14日)、トリアゾロフタラジン(Altana Pharma AG社、米国特許第8,106,047号、2006年7月13日;米国特許第7,671,050号、2006年7月13日;米国特許第7,851,472号、2006年3月9日)、ベンゾ[1,4]ジアゼピン-2-オン(Neuro3d、米国特許第7,410,963号、2005年6月29日)、オキシンドール(Pfizer Products Inc.社、国際公開第2005/041957号、2005年5月12日)、及びイミダゾトリアジノン(Bayer AG社、米国特許第6,573,263号、2002年6月27日及び欧州特許第1,363,912号、2002年9月5日)が報告されている。

国際公開第2013/034755号国際公開第2013/034758号国際公開第2013/034761号国際公開第2013/000924号国際公開第2012/168817号米国特許第8,598,155号国際公開第2012/104293号国際公開第2011/011312号国際公開第2010/054260号国際公開第2010/054253号米国特許第8,106,047号米国特許第7,671,050号米国特許第7,851,472号米国特許第7,410,963号国際公開第2005/041957号米国特許第6,573,263号欧州特許第1,363,912号国際公開第2004/108136号米国特許第4,938,949号米国特許第7,868,015号米国特許第7,947,731号米国特許出願公開第2008-0188525号国際公開第2004/044234号米国特許出願公開第2009/0053140号

Mennitiら、2006、Nat Rev Drug Discov.、5、660〜670頁 Bender及びBeavo、Pharmacol. Rev.、2006、58(3)、488〜520頁 Kelly及びBrandon、Progress in Brain Research、2009、179、67〜73頁 Schmidt、Current Topics in Medicinal Chemistry、2010、10、222〜230頁 Boessら、Neuropharmacology、2004、47 (7) 1081〜92頁 Masoodら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009、331、690〜699頁 Ruttenら、Eur. J. Neurosci.、2007、558(1-3)、107〜112頁 Masoodら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、2008、326、369〜379頁 Design of Prodrugs、H. Bundgaard編、Elsevier、1985 Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins (2005) G.S. Paulekuhnら、Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database、J. Med. Chem. 2007、50、6665〜6672頁 Bergeら、Pharmaceutical Salts、J. Pharm. Sci. 1977、66、1〜19頁 Stahl及びWermuth(編)、Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use:第2改訂版、Wiley-VCS、Zurich、Switzerland (2011) Fleisherら、Adv. Drug Delivery Rev.、1996、19、115〜130頁 Robinsonら、J. Med. Chem.、1996、39、10〜18頁 Bundgard(編)、1985、Design of prodrugs, Elsevier Krogsgaard-Larsenら(編)、1991、Design and Application of Prodrugs、Harwood Academic Publishers Bertoliniら、J. Med. Chem.、1997、40、2011〜2016頁 Shanら、J. Pharm. Sci.、1997、86、765〜767頁 Bagshawe、Drug Dev. Res. 1995、34、220〜230頁 Bodor、Adv Drug Res.、1984、13、224〜231頁 Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association (現行版) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (編集者Lieberman、Lachman及びSchwartz)現行版、Marcel Dekker, Inc. Remington's Pharmaceutical Sciences (Osol編集)、1980、1553〜1593頁 Tullyら、Nat. Rev. Drug Discov.、2003、2、267〜277頁 Alberini、Physiol. Rev.、2009、89、121〜145頁 Crookら、Devel. Neuropsychol.、1986、2、261〜276頁 Arnaiz及びAlmkvist、Acta Neurol. Scand. Suppl.、2003、179、34〜41頁 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第5版、2013、American Psychiatric Association Kimら、J. Phys. Ther. Sci.、2014、26、1〜6頁 Allenら、Parkinsons Dis.、2012、2012、1〜15頁 Jaeggiら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2011、108、10081〜10086頁 Cheinら、Psychon. Bull. Rev.、2010、17、193〜199頁 Klingberg、Trends Cogn. Sci.、2010、14、317〜324頁 Owenら、Nature、2010、465、775〜778頁 Tsaoら、J. Pain、2010、11、1120〜1128頁 Lustigら、Neuropsychol. Rev.、2009、19、504〜522頁 Park及びReuter-Lorenz、Ann. Rev. Psych.、2009、60、173〜196頁 Oujamaaら、Ann. Phys. Rehabil. Med.、2009、52、269〜293頁 Frazzittaら、Movement Disorders、2009、8、1139〜1143頁 Jaeggiら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2008、105、6829〜6833頁 Volpeら、Neurorehabil. Neural Repair、2008、22、305〜310頁 Fischerら、Top. Stroke Rehab.、2007、14、1〜12頁 Jonsdottirら、Neurorehabil. Neural Repair、2007、21、191〜194頁 Stewartら、J. Neurol. Sci.、2006、244、89〜95頁 Krakauer、Curr. Opin. Neurol.、2006、19、84〜90頁 Bellevilleら、Dement. Geriatr. Cogn. Disord.、2006、22、486〜499頁 Klingbergら、J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry、2005、44、177〜186頁 Deanら、Arch. Phys. Med. Rehabil.、2000、81、409〜417頁 Whitallら、Stroke、2000、31、2390〜2395頁 Hummelsheim及びEickhof、Scand. J. Rehabil. Med.、1999、31、250〜256頁 Merzenichら、Science、1996、271、77〜81頁 Merzenichら、Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol.、1996、61、1〜8頁 Rider及びAbdulahad、Percept. Mot. Skills、1991、73、219〜224頁 1995 Clinical Guideline by the Department of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation Donzeau-Gougeら、2001、J. Physiol.、533、329〜340頁 Herringら、2001、Card. Res.、52: 446〜453頁 Keravisら、2000、J Vasc. Res.、37、235〜249頁 Woldaら、1999、J. Histochem. Cytochem.、47、895〜906頁 Dickinsonら、1997、Biochem. J.、323: 371〜377頁 Fischmeisterら、1997、J Clin. Invest.、99、2710〜2718頁 Houslayら、1996、Cell. Signal.、8、97〜110頁 Haynesら、1996、J. Pharm. Exp. Ther.、276、752〜757頁 OPRD、2004、13(2)、209〜224頁 Fanselow、Behav. Neurosci.、1984、98、269〜277頁 Fanselow、Behav. Neurosci.、1984、98、79〜95頁 Phillips及びLeDoux、Behav. Neurosci.、1992、106、274〜285頁 Kimら、Behav. Neurosci.、1993、107、1093〜1098頁 Bourtchouladzeら、Learn. Mem.、1998、5、365〜374頁 Marenら、Behav. Brain Res.、1997、88、261〜274頁 Marenら、Neurobiol. Learn. Mem.、1997、67、142〜149頁 Franklandら、Behav. Neurosci.、1998、112、863〜874頁 Bourtchouladzeら、Cell、1994、79、59〜68頁 Koganら、Current Biology、1997、7、1〜11頁 Silvaら、Current Biology、1996、6、1509〜1518頁 Abelら、Cell、1997、88、615〜626頁 Gieseら、Science、1998、279、870〜873頁 Logueら、Neuroscience、1997、80、1075〜1086頁 Chenら、Behav. Neurosci.、1996、110、1177〜1180頁 Nguyenら、Learn Mem.、2000、7、170〜179頁 Logueら、Behav. Neurosci.、1997、111、104〜113頁 Baradら、Proc Natl Acad Sci.、1998、95、15020〜15025頁 Petersら、Genes Brain Behav.、2009、8、320〜329頁 Ennaceur及びDelacour、Behav. Brain Res.、1988、31、47〜59頁 Bourtchouladzeら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2003、100、10518〜10522頁 Mitchell、Behav. Brain Res.、1998、97、107〜113頁 Tengら、J. Neurosci.、2000、20、3853〜3863頁 Mumby、Brain Res.、2001、127、159〜181頁 Eichenbaumら、Annu. Rev. Neurosci.、2007、30、127〜152頁 Squireら、Nat. Rev. Neurosci.、2007、8、872〜883頁 Vann及びAlabasser、Curr. Opin. Neurobiol.、2011、21、440〜445頁

しかし、効力、曝露、選択性、及び副作用プロファイル等の望ましい薬剤学的性質を有する強力なPDE2阻害剤が依然として求められている。本発明は、当技術分野におけるこれらをはじめとする要求に、強力で忍容性が良好なPDE2阻害剤として置換[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル化合物を開示することによって対処する。

いくつかの実施形態は、式(I):

(式中、
Xは-CH₂-又は-O-であり;
Yは-CH₂-又は-CF₂-であり;
Zは-CH₂-又は-C(=O)-であり;
R¹は、
(a)非置換フェニル又は1、2、3、4若しくは5個のR^aメンバー（member）で置換されているフェニル
(ここで、R^aはそれぞれ独立して、-H、-ハロ、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6ハロアルキル、-C_1〜6アルコキシ、-C_1〜6ハロアルコキシ、-CN、-N(C_1〜6アルキル)₂、-SF₅、-C_3〜6シクロアルキル、-ピロリジン、-モルホリン、-ピペリジン、-ピラゾール、-フラン、-イミダゾール、-チオフェン、-チアゾール、-ピリジン、及び-フェニルからなる群から選択され、フェニルは非置換であるか又は1、2、3、4若しくは5個のR^bメンバーで置換されており;
ここで、R^bはそれぞれ独立して、-H、-Cl及び-Fからなる群から選択され;又は場合によって、隣接する2個のR^aメンバーが一緒になって環を形成し、それぞれ場合によって非置換であるか又は-H、-ハロ、-C_1〜6アルキル若しくは-C_1〜6アルコキシから独立して選択される1個若しくは複数のメンバーで置換されている);
(b)それぞれ非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のR^cメンバーで置換されている、単環式又は二環式ヘテロ芳香族環
(ここで、R^cはそれぞれ独立して、-H、-ハロ、-C_1〜6アルキル、-C_1〜4ハロアルキル、-C_1〜4アルコキシ、-N(C_1〜6アルキル)₂、-(C_1〜6アルキル)シクロアルキル、-シクロプロピル、-モルホリン、-ピロリジン、-4-クロロフェノキシ、及び場合によって非置換であるか又は-ハロ、-C_1〜6アルキル若しくは-C_1〜4アルコキシで置換されている-フェニルからなる群から選択される);及び
(c)場合によって非置換であるか又は1つ若しくは複数の-H、-F、若しくは-OCH₃で置換されているヘテロシクロアルキル環
からなる群から選択されるメンバーであり;
R₂は、5個のフルオロメンバーで場合によって置換されている-C_1〜6アルキルである)
の化学物質を提供する。

一態様において、化学物質は、式(I)の化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式(I)の化合物の薬学的に許容される代謝産物からなる群から選択される。特定の態様において、化学物質は式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、以下の詳細な説明に記載又は例示された種から選択される化合物である。

いくつかの実施形態は、PDE2活性によって媒介された疾患、障害、又は医学的病態を治療するための医薬組成物であって、式(1)の化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式(I)の薬学的に活性な代謝産物から選択される少なくとも1種の化学物質を有効量含む医薬組成物を提供する。

実施形態による医薬組成物は、1種又は複数の薬学的に許容される添加剤を更に含んでもよい。

いくつかの実施形態は、PDE2活性によって媒介された疾患、障害、若しくは医学的病態を患っている又はその疾患、障害、若しくは医学的病態と診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に式(I)の化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式(I)の化合物の薬学的に活性な代謝産物から選択される有効量の少なくとも1種の化学物質を投与するステップを含む方法を提供する。治療方法は追加の実施形態が詳細な説明に記載されている。

式(I)の化合物の化学物質は広範囲の方法において有用である。同位体標識された化合物及びプロドラッグは、代謝及び反応速度論の研究、検出及び画像処理技術、及び放射線治療で使用することができる。いくつかの実施形態において、化学物質を使用して、PDE2の阻害、特にPDE2によって媒介された障害の治療、特にニューロン可塑性の強化、神経変性障害、認知障害、及び中枢神経系(CNS)障害を伴う認知欠損を含めて、神経学的障害の治療;神経保護及び神経回復の促進;並びに感染症、血液病、心血管疾患、胃腸病、及び皮膚病を含めて、末梢障害の治療を行うことができる。いくつかの実施形態において、化学物質は、動物技能訓練プロトコルを含めて、認知訓練及び運動訓練の効率を強化するための賦活剤としても有用である。実施形態は、参照により本明細書に組み込まれる、本明細書に付属している独立請求項及び従属請求項によってそれぞれ定義された一般的実施形態及び特定実施形態を更に対象とする。

本発明は、実施例を含めて、以下の説明を参照することによって、より深く理解されうる。別段の定義のない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語はすべて、当業者によって通常理解される意味と同じ意味をもつ。本明細書に記載するものに類似又は均等な方法及び材料を本発明の実施又は試験で使用することができるが、好適な方法及び材料を本明細書に述べる。更に、材料、方法、及び実施例は例示にすぎず、限定するものではない。

簡潔のために、本明細書に記載された特許出願、特許、及び他の引用文献を含めて、すべての出版物は参照によりそれらの全体として組み込まれる。しかし、そのようないずれの出版物の引用も、本発明に対する先行技術であると認めるものと解釈してはならない。

略語
明細書には多数の略語が含まれるが、それらの意味を次表に列挙する。

用語及び定義
この節及び本出願の他の節における「一般」、「化学」、「組成物」、「製剤」等の小見出しの使用は、参照の便宜上にすぎず、限定するものではない。

一般
本明細書では、「約(about)」又は「約(approximately)」は、特定の値について当業者によって判断される許容される範囲内を意味し、その値の測定又は決定方法、例えば計測システム又は技法の限界によっても影響を受けうる。例えば、「約」は、所与の値の両側に最大20%、最大10%、最大5%、又は最大1%以下の範囲を意味することができる。或いは、生物系又は過程に関して、「約」という用語は値の両側に1桁以内、5倍以内、又は2倍以内であるという意味でありうる。本明細書に記載された数量は別段の記載のない限り近似であり、「約(about)」又は「約(approximately)」という用語が明記されていないときそれを推察することができるという意味である。

より簡潔に説明するために、本明細書に記載された量的表現の一部は「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明記されていてもされていなくても、本明細書に記載されたあらゆる量は、実際の所与の値を指すことになっており、またそのような所与の値の実験及び/又は測定条件による同等値及び近似値を含めて、当技術分野における通常の知識に基づいて合理的に推察されるはずのそのような所与の値の近似を指すことになっていることも理解されよう。収率が百分率として記載されているときは常に、そのような収率は構成体の質量を指しており、特定の化学量論的条件下で得ることができる同じ構成体の最大量に対して得られた収率である。百分率として記載されている濃度は、別段の指示のない限り質量比を指す。

本明細書では、「a」、「an」、及び「the」という用語は、明らかに別段の記載のない限り単数と複数の両方を意味すると理解されるものとする。したがって、「a」、「an」、及び「the」(及び必要に応じてそれらの文法的変形)は1つ又は複数を指す。

本発明の品目、要素又は成分は単数形で記載又は特許請求されてよいが、単数に限定されることが明記されていない限り、複数もそれらの範囲内であると考えられる。

「含んでいる(comprising)」及び「含んでいる(including)」という用語は本明細書においてオープンで非限定的な意味で使用されている。本文献で使用されている他の用語及びフレーズ、並びにそれらのおよ変形は、別段の明記のない限り、オープンエンドとして、限定するものとは対照的に解釈されるべきである。前述の例として、「例」という用語は、論じている品目の網羅的又は限定的なリストではなく、その品目の典型例を与えるために使用される。「通常の」、「従来の」、「普通の」、「基準」、「公知の」、及び同様の意味を有する用語等の形容詞は、記載された品目を所与の時間又は所与の時間に利用可能な品目に限定するものと解釈されるべきではなく、代わりに、現在又は将来のいずれかの時点で利用可能又は公知でありうる通常の、従来の、普通の、又は基準の技術を包含するものと解釈されるべきである。同様に、本文献が当業者に自明又は公知であるはずの技術を指す場合、そのような技術には、現在又は将来のいずれかの時点で当業者に自明又は公知である技術が包含される。

いくつかの場合における「1つ又は複数」、「少なくとも」、「が〜に限定されない(but not limited to)」、又は他の同様なフレーズ等の拡大単語及びフレーズの存在は、そのような拡大フレーズが不在でありうる場合に狭い方の事例が意図又は必要とされるという意味であると解釈してはならない。当業者が本文献を読んだ後に明らかになるように、説明された実施形態及びそれらの様々な代替形態は説明された例に拘束されることなく実施されうる。

化学
「アルキル」という用語は、完全飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、1〜12個の炭素原子を鎖中に有する直鎖又は分枝鎖アルキル基でありうる。アルキル基の例としては、メチル(Me、また記号「

」で構造を表すこともできる)、エチル(Et)、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、並びに本明細書に記載されている当技術分野における通常の知識及び教示を考慮に入れて、前述の例のいずれか1つに等しいとみなされる基が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は1個又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、置換基としては、ヒドロキシル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、及びアミノアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルケニル」という用語は、場合によって置換されている少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有し、前記アルケニル部分のE及びZ異性体を含む不飽和脂肪族部分を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、1,4-ブタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。

「アルキニル」という用語は、場合によって置換されている不飽和脂肪族部分を指し、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有し、直鎖及び分枝鎖アルキニル基を含む。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。

「ハロアルキル」という用語は、1〜12個の炭素原子を鎖中に有し、水素をハロゲンで場合によって置換している直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CF₃、-CH₂CHF₂、-CH₂CH₂F、-CH₂CH₂Cl、-CH₂CF₂CF₃並びに本明細書に記載されている当技術分野における通常の知識及び教示を考慮に入れて、前述の例のいずれか1つに等しいとみなされる他の基が挙げられるが、これらに限定されない。

「アルコキシ」は酸素原子を含む直鎖又は分枝状のアルキル基を包含し、酸素原子がアルキル基を分子の残りの部分に連結させている。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ等が挙げられる。「アミノアルキル」、「チオアルキル」、及び「スルホニルアルキル」はアルコキシと類似しており、アルコキシの末端の酸素原子がそれぞれNH(又はNR)、S、及びSO₂で置換されている。

「ハロアルコキシ」という用語は、水素がハロゲンで場合によって置換されているアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、-OCF₃、-OCH₂CF₃、-OCH₂CHF₂、-OCH₂CH₂Cl、-OCH₂CF₂CF₃、-OCH(CH₃)CHF₂並びに本明細書に記載されている当技術分野における通常の知識及び教示を考慮に入れて、前述の例のいずれか1つに等しいとみなされる他の基が挙げられるが、これらに限定されない。

「アミノ」という用語は-NH₂基を指す。

「アルキルアミノ」という用語は-NRR'基を指し、式中、R及びR'は水素(しかし、RとR'が共に水素ではあり得ない)、アルキル、及びアリール基から独立して選択される。又は、RとR'は一緒になって環式環系を形成することができる。アミノ基の例としては、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-Nフェニル(CH₃)、-NHフェニル、-N(CH₂CH₃)(CH₃)等が挙げられるが、これらに限定されない。

「シアノ」という用語は-CN基を指す。

「アリール」という用語は、単環式又は縮合若しくはスピロ多環式の芳香族炭素環(環原子がすべて炭素である環構造)を指し、1個の環当たり3〜12個の環原子を有する(アリール基中の炭素原子はsp2混成である)。アリール基の具体例としては、以下の部分:

等が挙げられる。

「アリールオキシ」という用語は式-O-Rを有する基を指し、式中、Rはアリール基である。

「シクロアルキル」という用語は、炭素環1個当たり3〜12個の環原子を有する、単環式、縮合多環式、架橋単環式、架橋多環式、スピロ環式、又はスピロ多環式の炭素環等の飽和又は部分飽和炭素環を指す。シクロアルキルという用語が単環式、縮合多環式、架橋多環式、スピロ環式、及びスピロ多環式等の特定の特徴付けによって修飾されている場合、そのようなシクロアルキルという用語は、そのように特徴付けされた炭素環のみを指す。シクロアルキル基の具体例としては、部分を適切に結合させた形をとる以下の構成体が挙げられる。

「ヘテロシクロアルキル」は、飽和又は部分飽和であり、炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される最大3個のヘテロ原子から選択される環原子を環構造1個当たり3〜12個有する、単環式、又は縮合、架橋、若しくはスピロ多環式の環構造を指す。環構造は、最大2個のオキソ基を炭素又は硫黄環員上に場合によって含みうる。部分を適切に結合させた形をとる構成体の例としては、下記が挙げられる。

「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ環1個当たり3〜12個の環原子を有する、単環式、縮合二環式、又は縮合多環式の芳香族ヘテロ環(炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される最大4個のヘテロ原子から選択される環原子を有する環構造)を指す。ヘテロアリール基の具体例としては、部分を適切に結合させた形をとる以下の構成体が挙げられる。

以上に列挙又は図示されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール基の種は網羅的でないこと、これらの定義された用語の範囲内の追加の種も選択されうることを当業者は認識する。

「ハロゲン」という用語は塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。

本明細書では「ヘテロ原子」という用語は、例えばO(酸素)、S(硫黄)、又はN(窒素)を指す。

「置換された」という用語は、指定の基又は部分が1個又は複数の置換基を有するという意味である。「置換された」という用語が構造系を記述するのに使用されている場合、別段の指定のない限り、置換は、系において原子価によって許容される任意の位置において行われることになっている。「非置換」という用語は、指定の基が置換基を有していないという意味である。

式
本明細書に記載された式はいずれも、構造式及びある種の変形又は形で表された構造を有する化合物を表すよう意図されている。特に、本明細書に記載されたいずれの式の化合物も不斉中心を有することができ、したがって異なる鏡像異性体の形で存在しうる。一般式の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物は式の範囲内とみなされる。したがって、本明細書に記載された式はいずれも、ラセミ体、1つ又は複数の鏡像異性体の形、1つ又は複数のジアステレオマーの形、1つ又は複数のアトロプ異性体の形、及びそれらの混合物を表すよう意図されている。更に、ある種の構造は幾何異性体(すなわち、cis及びtrans異性体)、互変異性体、又はアトロプ異性体として存在しうる。

記号

は、本明細書に示された化学構造において同じ空間配置を意味するものとして使用される。同様に、記号

は、本明細書に示された化学構造において同じ空間配置を意味するものとして使用される。

化合物
本明細書では、「化合物」という用語は、(a)そのような化合物の実際に列挙された形;及び(b)指名されたときそのような化合物の検討が行われている媒体中における化合物の形のいずれかのうちのいずれか1つを指す。例えば、本明細書においてR-COOH等の化合物への言及は、例えばR-COOH(s)、R-COOH(sol)、及びR-COO-(sol)のいずれか1つへの言及を包含する。この例において、R-COOH(s)は、例えば錠剤又は何らかの他の固体医薬組成物又は調製物中に存在することができるような固体の化合物を指し、R-COOH(sol)は溶媒中における化合物の非解離の形を指し、R-COO-(sol)は、水性の環境中における化合物の解離した形等、そのような解離した形がR-COOHに由来しようと、その塩に由来しようと、又は考慮中である媒体中で解離によってR-COO-を生じる他の何らかの構成体に由来しようと、溶媒中における化合物の解離した形を指す。

本明細書では、「化学物質」という用語は、化合物を、塩、キレート、溶媒和物、配座異性体、非共有結合複合体、代謝産物、及びプロドラッグを含めて、化合物の誘導体とともに総称的に指す。

一態様において、化学物質は、式(I)の化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式(I)の化合物の薬学的に許容される代謝産物からなる群から選択される。

別の例において、「構成体を式R-COOHの化合物に曝露すること」等の表現は、そのような構成体をそのような曝露が行われる媒体中に存在する化合物R-COOHの1つ又は複数の形に曝露することを指す。更に別の例において、「構成体を式R-COOHの化合物と反応させること」等の表現は、(a)そのような構成体をそのような反応が行われる媒体中に存在するそのような構成体の化学的に関連した1つ又は複数の形で、(b)そのような反応が行われる媒体中に存在する化合物R-COOHの化学的に関連した1つ又は複数の形と反応させることを指す。この点に関しては、そのような構成体が例えば水性の環境中にある場合、化合物R-COOHはそのような同じ媒体中に存在し、したがって構成体はR-COOH(aq)及び/又はR-COO-(aq)等の種に曝露されていることが理解されよう。ここで、下付き文字「(aq)」は化学及び生化学におけるその通常の意味に従って「水性」を表す。これらの命名例において、カルボン酸官能基を選択した。しかし、この選択は限定するものではなく、例示するものにすぎない。類似した例を他の官能基で提供できることが理解されよう。他の官能基としては、ヒドロキシル、アミン中のもの等の塩基性窒素メンバー、及び化合物を含む媒体中で公知の方式に従って相互作用又は転換する他の何らかの基が挙げられるが、これらに限定されない。そのような相互作用及び転換としては、解離、会合、互変異性、加水分解を含めて、加溶媒分解、水和を含めて、溶媒和、プロトン化及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。この点に関しては、所与の媒体中におけるこれらの相互作用及び転換はいずれの当業者にも公知であるので、別の例は本明細書に記載されていない。

別の例において、双性イオンの形で明記されていない場合でさえ双性イオンを形成することが知られている化合物に言及することによって、「双性イオン」化合物が本明細書に包含されている。双性イオン、複数の双性イオン、及びそれらの同義語である双性イオン化合物等の用語は、周知であり、標準の確定した学名群の一部であるIUPAC推奨の標準の名称である。この点に関しては、双性イオンという名称に分子構成体のChemical Entities of Biological lnterest (ChEBI)辞典により名称識別CHEBI:27369が割り当てられている。一般に周知である通り、双性イオン又は双性イオン化合物は異符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は「分子内塩」と呼ばれることもある。他の供給源によって、これらの化合物は「双極イオン」と呼ばれるが、後者の用語は更に他の供給源によって誤称とみなされている。具体例として、アミノエタン酸(アミノ酸であるグリシン)は式H₂NCH₂COOHを有し、いくつかの媒体中(この場合、中性の媒体中)に双性イオン+H₃NCH₂COO-の形で存在する。これらの用語の公知で十分に確立した意味での双性イオン、双性イオン化合物、分子内塩、及び双極イオンは、どんな場合でも当業者がそのように認識するように本発明の範囲内である。当業者なら認知しているはずの実施形態を逐一指名する必要がないので、本発明の化合物と会合する双性イオン化合物の構造は本明細書に明記されていない。しかし、これらは本発明の実施形態の一部分である。所与の媒体中における相互作用及び転換によって、所与の化合物の様々な形に至ることはいずれの当業者にも公知であるので、別の例は本明細書に記載されていない。

同位体は、記載された化合物中に存在しうる。本明細書に具体的に又は包括的に記載された化合物中に存在している各化学元素としては、前記元素のいずれの同位体も挙げることができる。本明細書に記載されたいずれの式も、化合物の非標識の形及び同位体標識された形を表すよう意図されている。同位体標識された化合物は、1個又は複数の原子が選択される原子質量又は質量数を有する原子で置換されていること以外、本明細書に記載された式によって表された構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、及び¹²⁵I等、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。

本明細書に記載されたいずれの式を参照するときも、指定された可変要素に可能な種のリストから特定の部分を選択することは、他の場所に出現する可変要素に同じ種を選択することを定めるものではない。言い換えれば、可変要素が1回より多く出現する場合、指定されたリストから種を選択することは、別段の記述のない限り、式中の他の場所の同じ可変要素の選択とは無関係である。

置換基用語に関する第1の例として、置換基S¹ _例がS₁及びS₂の一方であり、置換基S² _例がS₃及びS₄の一方である場合、これらの割り当ては、S¹ _例はS₁であり、S² _例はS₃である;S¹ _例はS₁であり、S² _例はS₄である;S¹ _例はS₂であり、S² _例はS₃である;S¹ _例はS₂であり、S² _例はS₄であるという選択;及びそのような選択のそれぞれ1つの均等なものに従って与えられた本発明の実施形態を指す。「S¹ _例はS₁及びS₂の一方であり、S² _例はS₃及びS₄の一方である」という短い方の用語は、したがって本明細書で簡潔のために使用されているが、限定するために使用されているのではない。総称で記載された置換基用語に関する前述の第1の例は、本明細書に記載される様々な置換基割り当てを説明することになっている。置換基について本明細書に記載された前述の慣習は、適用可能なときにR¹、R²、R^a、R^b、R^c、R^d、X、Y、及びZ並びに本明細書で使用されている他の何らかの包括的置換基記号等のメンバーに及ぶ。

更に、1つより多い割り当てがいずれかのメンバー又は置換基に与えられているとき、本発明の実施形態は、独立して選ばれた、列挙された割り当て及びそれらの均等なものから作製することができる様々なグループ分けを含む。置換基用語に関する第2の例として、本明細書に置換基S_例がS₁、S₂及びS₃の1つであると記載されている場合、列挙は、S_例がS₁である;S_例がS₂である;S_例がS₃である;S_例がS₁及びS₂の一方である;S_例がS₁及びS₃の一方である;S_例がS₂及びS₃の一方である;S_例がS₁、S₂及びS₃の1つである;並びにS_例がこれらの選択のそれぞれ1つのいずれか均等なものである本発明の実施形態を指す。「S_実施例はS₁、S₂及びS₃の1つである」という短い方の用語は、したがって本明細書で簡潔のために使用されているが、限定するために使用されているのではない。総称で記載された置換基用語に関する前述の第2の例は、本明細書に記載される様々な置換基割り当てを説明することになっている置換基について本明細書に記載された前述の慣習は、適用可能なときにR¹、R²、R^a、R^b、R^c、R^d、X、Y、及びZ並びに本明細書で使用されている他の何らかの包括的置換基記号等のメンバーに及ぶ。

本明細書において置換基の一群に適用されるとき、j>iである「C_i〜j」という命名は、i及びjを含めて、i〜j個の炭素メンバー数の1つ1つが独立して実現されている本発明の実施形態を指すことになっている。例として、C_1〜3という用語は独立して、1個の炭素メンバー(C₁)を有する実施形態、2個の炭素メンバー(C₂)を有する実施形態、及び3個の炭素メンバー(C₃)を有する実施形態を指す。

C_n〜mアルキルという用語は、直鎖であれ、分枝状であれ、m>nである脂肪族鎖を指し、ここで鎖中の炭素メンバーの全数Nはn≦N≦mを満足する。

本明細書で言及されているいずれの2価置換基も、アタッチメントの可能性が1つより多く与えられるとき様々なアタッチメントの可能性を包含することになっている。例えば、A≠Bである2価置換基-A-B-への言及は、本明細書ではAが第1の置換メンバーに結合し、Bが第2の置換メンバーに結合しているそのような2価置換基を指し、Aが第2のメンバーに結合し、Bが第1の置換メンバーに結合しているそのような2価置換基も指す。

割り当て及び命名に関する前述の解釈的考慮によれば、本明細書におけるセットへの明示的な言及は、化学的に意味がありかつ別段の示唆のない限り、そのようなセットの実施形態への独立した言及、及び明示的に言及されたセットの部分集合の可能な実施形態の1つ1つへの言及を暗示することが理解されよう。

「プロドラッグ」という用語は、対象に投与した後、加溶媒分解若しくは酵素的開裂等の化学的又は生理的過程を経て、又は生理的条件下で化合物を生体内で生じる、指定化合物の前駆体を意味する(例えば、プロドラッグを生理学的pHにすると、式(I)の化合物に変換される)。

「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、好ましくは非毒性、生物学的忍容性、及びその他の点で対象に投与するのに生物学的に適しているプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的な手順が、例えば「Design of Prodrugs」、H. Bundgaard編、Elsevier、1985に記載されている。

「代謝産物」は、式(I)の化合物又はその塩の体内における薬理活性代謝産物を意味する。好ましくは、代謝産物は体外で単離された形である。

組成物
医薬組成物にみられるような「組成物」という用語は、活性成分、及び担体を構成する不活性成分(薬学的に許容される添加剤)を含む生成物、並びに成分のいずれか2種以上の組合せ、錯体化、若しくは凝集、又は成分の1種若しくは複数の解離、又は成分の1種若しくは複数の反応若しくは相互作用の他のタイプに直接的又は間接的に由来する任意の生成物を包含するよう意図されている。したがって、本発明の医薬組成物は、式(I)の化合物と薬学的に許容される添加剤を混合することによって作製された組成物を包含する。

本発明の組成物に関連して使用される「薬学的に許容される」という用語は、生理的忍容性が良好であり、動物(例えば、ヒト)に投与されたとき有害反応を通常生みださない、そのような組成物の分子構成体及び他の成分を指す。「薬学的に許容される」という用語は、動物(例えば、哺乳類)、更に詳細にはヒトに使用するために、連邦政府若しくは州政府の規制機関によって承認され、又は米国薬局方若しくは一般に認められている他の薬局方に列挙されているという意味でもありうる。

「薬学的に許容される添加剤」という用語は、薬理学的組成物に添加され、又はその他の方法で媒体、担体、若しくは希釈剤として使用されて、作用剤の投与を容易にする不活性物質等、非毒性、生物学的忍容性、及びその他の点で対象に投与するのに生物学的に適しており、かつ作用剤と相溶である物質を指す。添加剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々なタイプの澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。好適な薬学的担体としては、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005)に記載されているものが挙げられる。

「薬学的に許容される塩」は、非毒性、生物学的忍容性、又はその他の点で対象に投与するのに生物学的に適している、式(I)で表わされる化合物の遊離酸又は塩基の塩を意味するよう意図されている。一般に、G.S. Paulekuhnら、Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database、J. Med. Chem.、2007 、50、6665〜6672頁;Bergeら、Pharmaceutical Salts、J. Pharm. Sci.、1977、66、1〜19頁;Stahl及びWermuth(編)、Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use:第2改訂版、Wiley-VCS、Zurich、Switzerland(2011)を参照のこと。薬学的に許容される塩の例は、薬理学的に有効で、過度の毒性、刺激、又はアレルギー応答を生じることなく患者の組織と接触するのに適したものである。式(I)の化合物は十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方のタイプの官能基を有することができ、したがっていくつかの無機又は有機塩基並びに無機及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩の塩基を形成し、無機及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成することができる。

「担体」という用語は化合物と共に投与される佐剤、媒体、又は添加剤を指す。本発明の好ましい実施形態において、担体は固体の担体である。好適な薬学的担体としては、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005)に記載されているものが挙げられる。

本明細書では、「剤形」という用語は、用量が対象又は患者に投与される形態である。薬物は非医学的作用剤を含む製剤の一部分として投与されることが一般的である。剤形は独特の物理的及び薬学的特性を有する。例えば、剤形は固体、液体又は気体とすることができる。「剤形」としては、例えばカプセル剤、錠剤、カプレット剤、ゲルカプレット(ゲルキャップ)剤、シロップ剤、液体組成物、粉末、濃縮粉末、液体と混合された濃縮粉末、かみ砕き可能な形、嚥下可能な形、溶解可能な形、発泡剤、顆粒状の形、及び経口液体溶液を挙げることができる。特定の実施形態において、剤形は固体剤形であり、更に詳細には錠剤又はカプセル剤を含む。

本明細書では、「不活性」という用語は、記載された組成物の任意の不活性成分を指す。本明細書では「不活性成分」の定義は、米国連邦規則21巻201条3項(b)(8)に定義されている、米国食品医薬品局の定義に従い、薬剤の活性成分以外の任意の成分である。

方法及び使用
本明細書では、「障害」という用語は、「疾患」又は「病態」と同義に使用される。例えば、CNS障害はCNS疾患又はCNS病態という意味でもある。

本明細書では、「認知障害」という用語は、「認知機能障害」又は「認知欠損」と同義に使用され、すべて同じ治療適応症を包含するとみなされる。

「治療すること」、「治療」、及び「治療する」という用語は、対象におけるある病状に対する治療方法を包含し、(i)特に対象が病状になりやすいが、病状になっているとまだ診断されていないとき、病状が発症するのを予防すること;(ii)病状を抑制すること、例えばその発生(進行)を阻止し、又はその発症を遅延させること;及び(iii)病状を軽減すること、例えば所望のエンドポイントに到達するまで病状の退行を引き起こすことを含む。治療することには、疾患の症状を改善する(例えば、痛み、不快、又は欠損を低減する)ことも含まれ、そのような改善は患に直接影響を及ぼす(例えば、疾患の原因、伝播、又は発現に影響を及ぼす)こともがあり、又は疾患に直接影響を及ぼさないこともありうる。

本開示では、「有効量」という用語は「治療上有効量」と同義であり、本明細書に開示された特定の疾患、病態、又は障害を治療する際に有効な化合物又は組成物の量又は用量という意味であり、したがって「治療すること」は所望の予防、抑制、軽減、又は改善効果を生じることを包含する。本発明による治療方法において、本発明による少なくとも1個の化合物の「有効量」が対象(例えば、哺乳類)に投与される。「有効量」は、PDE2又は関連シグナル伝達経路の活性をモジュレートするのに有効な化合物又は組成物の量又は用量という意味でもある。

「有効量」は化合物、疾患、所望の治療のタイプ、及びその重症度、並びに年齢、体重等に応じて異なることになる。

「動物」という用語は「対象」と同義であり、脊椎動物、特に哺乳類、更に詳細にはヒトとすることができ、臨床試験若しくはスクリーニング又は活性実験に関連して実験動物を包含する。したがって、当業者が容易に理解することができるように、本発明の組成物及び方法は任意の脊椎動物、具体的には哺乳類、更に詳細にはヒトに投与するのに特に適している。

本明細書では、「対照動物」又は「正常動物」は、動物において転写依存性記憶形成を誘導するのに十分な条件下で訓練されたその動物と同じ種である、またその他の点でその動物に匹敵する(例えば、同様の年齢、性別)動物である。

「強化する(enhance)」、「強化すること(enhancing)」、又は「強化(enhancement)」は、生化学的又は生理的な作用又は効果を正常に対して増強し、増加し、改善し、又は大きく若しくはよくする能力を意味する。例えば、長期記憶形成の強化は、動物における長期記憶形成を動物又は対照の正常な長期記憶形成に対して(又は「比べて」)増強又は増加する能力を指す。その結果、長期記憶獲得はより速く又はよりよく保持される。認知タスクの強化性能は、動物による指定された認知タスクの性能を動物又は対照による認知タスクの正常な性能に対して増強又は改善する能力を指す。

本明細書では、「訓練プロトコル」又は「訓練すること」という用語は「認知訓練」又は「運動訓練」を指す。"

次に、本発明の実施形態について言及し、それらの例を添付の図面及び実施例で示し、図面及び実施例に関連して説明する。いくつかの実施形態が本明細書に記載されているが、記載された実施形態は本発明の範囲を限定するものではないことが理解されよう。一方、本開示は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれうる代替形態、修正形態、及び均等形態を含むよう意図されている。

化合物
本発明は、例えばPDE2酵素活性の阻害剤として有用なある特定の置換[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル誘導体を提供する。それらは、トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン(Vernalis Cambridge Limited社、国際公開第2004/108136号、2004年12月16日)及びケミカル・アブストラクツ・サービス登録番号1381754-80-8、1381750-79-3、1381747-28-9、1381743-97-0、1240215-31-9、1240208-98-3、1240201-99-3、1240195-90-7、1240195-65-6、1240181-24-1、1240169-61-2、1240166-99-7、1240166-22-6、1240153-22-3、1240128-18-0、1240115-42-7、1240102-95-7、1240093-87-1、1240091-60-4、1214610-92-0、1214601-85-0、1214591-56-6、1214486-88-0、1214427-36-7、958707-04-5、958706-09-7、958706-04-2、958618-14-9、958596-27-5、958586-25-9、958585-88-1、958583-82-9、958583-78-3のメチルスルホニル化合物と異なる。

いくつかの実施形態において、式(I)において、Xは-O-であり、Yは-CH₂-である。

いくつかの実施形態において、Xは-CH₂-であり、Yは-CF₂-である。

いくつかの実施形態において、Xは-CH₂-であり、Yは-CH₂-である。

いくつかの実施形態において、Zは-CH₂-である。

いくつかの実施形態において、Zは-C(=O)-である。

いくつかの実施形態において、R²は-CH₃である。

いくつかの実施形態において、R¹は非置換フェニル又は1、2、3、4若しくは5個のR^aメンバーで置換されているフェニルである。

いくつかの実施形態において、R^aは、H、ハロ、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6ハロアルキル、-C_1〜6アルコキシ、-C_1〜6ハロアルコキシ、-CN、-N(C_1〜6アルキル)₂、及び-C_3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーである。

いくつかの実施形態において、R^aは、-H、-Cl、-Br、-F、-I、-C_1〜4アルキル、-C_1〜4ハロアルキル、-C_1〜4アルコキシ、-C_1〜4ハロアルコキシ、-CN、-N(CH₃)₂、又は-シクロプロピルから独立して選択されるメンバーである。

いくつかの実施形態において、R^aは-ピロリジン、-モルホリン、-ピペリジン、-ピラゾール、-フラン、-イミダゾール、-チオフェン、-チアゾール、-ピリジン、又は1個若しくは複数の-H、-Cl若しくは-Fで置換されているフェニルから独立して選択されるメンバーである。

いくつかの実施形態において、隣接する2個のR^aメンバーが場合によって一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジン、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾール、チオフェン、ピロール、インドール、1,4-ジオキサン、又は1,3-ジオキソラン環を形成し、それぞれ場合によって非置換であるか又は-H、-ハロ、-C_1〜6アルキル若しくは-C_1〜6アルコキシから独立して選択される1個若しくは複数のメンバーで置換されている。

式(I)のいくつかの実施形態において、R¹はナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、6-メトキシナフタレン-2-イル、1-メトキシナフタレン-2-イル、3-メトキシナフタレン-2-イル、3-メトキシナフタレン-2-イル、6-フルオロナフタレン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル、2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル、2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、1-エチル-1H-インドール、インドール、イソキノリン、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル、3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル、1-ベンゾフラン、1-ベンゾフラン-5-イル、1,3-ベンゾチアゾール-6-イル、又は1-ベンゾチオフェン-5-イル。
式(I)のいくつかの実施形態において、R¹は1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピロール-2-イル、1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル、1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル、1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル、1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル、1-(4-クロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-(4-イソプロピルフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1,3-ベンゾチアゾール、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1,6-ナフチリジン-2-イル、1-ベンゾフラン-2-イル、1-ベンゾフラン-3-イル、1-ベンゾチオフェン-2-イル、1-ベンゾチオフェン-3-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル、1H-インドール-3-イル、1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル、1-メチル-1H-インダゾール-3-イル、1-メチル-1H-インドール-2-イル、1-メチル-1H-インドール-3-イル、1-メチル-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール、1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル、1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル、1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル、1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル、2-(3-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]メチル、2-(3-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル、2-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-3-イル、2-(4-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル、2-(ピロリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-イル、2,4-ジメチルチアゾール-5-イル、2,6-ジメチルピリジン-3-イル、2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル、2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-イル、2-メトキシピリジン-4-イル、2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-メチル-2H-インダゾール-3-イル、2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル、2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、2-メチルピリジン-3-イル、2-モルホリノチアゾール-5-イル、2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル、3,5-ジフルオロピリジン-2-イル、3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル、3,6-ジメチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル、3-ブロモ-1,2-オキサゾール-5-イル、3-クロロピリジン-4-イル、3-シクロプロピルイソオキサゾール-5-イル、3-フルオロピリジン-4-イル、3-イソプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル、3-メチルピリジン-2-イル、3-メチルピリジン-4-イル、4-クロロピリジン-2-イル、4-メチルピリジン-2-イル、5-ブロモ-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル、5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル、5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル、5-ブロモピリジン-2-イル、5-ブロモピリミジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-3-イル、5-シクロプロピルイソオキサゾール-3-イル、5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル、5-フルオロ-1H-インドール-3-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、6-メトキシピリジン-3-イル、6-メチルピリジン-2-イル、6-メチルピリジン-3-イル、ベンゾ[d]チアゾール-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-3-イル、N,N,4-トリメチルチアゾール-2-アミン、N,N-ジメチルチアゾール-2-アミン、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、キノリン-2-イル、キノリン-3-イル、キノリン-4-イル、又はキノキサリン-2-イルである。

いくつかの実施形態は式(I)の化合物により与えられ、式中、R¹はインドール、-ベンゾチオフェン、-ピラゾール、-ベンゾチアゾール、-ベンゾフラン、-オキサゾール、-インダゾール、-ベンゾイミダゾール、-チアゾール、-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール、-イミダゾ[1,2-a]ピリジン、-ピリジン、-キノキサリン、-キノリン、-イソキノリン、-ナフチリジン、又はピリミジンであり、それぞれ非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のR^cメンバーで置換されている。

式(I)のいくつかの実施形態において、R¹は-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾピラン、-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン、-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン、又は-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンであり、それぞれ場合によって非置換であるか又は1つ若しくは複数の-H、-F、若しくは-OCH₃で置換されている。

式(I)のいくつかの実施形態において、R¹はクロマン-2-イル、6-フルオロクロマン-2-イル、クロマン-3-イル、7-メトキシクロマン-3-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル、(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-イル、又は2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イルである。

いくつかの実施形態は式(I)の化合物により与えられ、式中、R¹は-H、-ハロ、及び-C_1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択される2又は3個のR^aメンバーで置換されているフェニルである。

いくつかの実施形態は式(I)の化合物により与えられ、式中、Zは-C=Oであり、-R¹は2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン、3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ナフタレン、キノリン、又はフェニルであり、ここで、フェニルは非置換であるか又は2、3、若しくは4個のR^aメンバーで置換されており、R^aは-H、-Cl、-Br、-F、-I、-C_1〜4アルキル、-C_1〜4ハロアルキル、-C_1〜4アルコキシ、-C_1〜4ハロアルコキシ、-CN、-N(CH₃)₂、又は-シクロプロピルから独立して選択されるメンバーである。

いくつかの実施形態は式(I)の化合物により与えられ、式中、Zは-CH₂であり、-R¹は非置換フェニル又は2、3、若しくは4個のR^aメンバーで置換されているフェニルであり、ここで、R^aは-H、-Cl、-Br、-F、-I、-C_1〜4アルキル、-C_1〜4ハロアルキル、-C_1〜4アルコキシ、CN、-N(CH₃)₂、又は-シクロプロピルから独立して選択されるメンバーである。

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示された実施例1〜566からなる群から選択される。

別の実施形態が式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式(I)の化合物の薬学的に活性な代謝産物によって提供される。

同位体標識化合物
本発明は、1個又は複数の原子が自然界に通常みられる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されている点以外は式Iにおいて記載されたものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、¹¹C、¹³C、¹⁴C、³⁶Cl、¹⁸F、²H、³H、¹²³I、¹²⁵I、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、及び^99mTcを含めて、炭素、塩素、フッ素、水素、ヨウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、及びテクネチウムの同位体が挙げられる。

上記の同位体又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物(及び薬学的に許容される塩やプロドラッグ等、そのような化合物の誘導体)は本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物は薬物及び基質の組織分布アッセイ並びに標的占有率アッセイにおいて有用である。例えば、同位体標識化合物は、本明細書に更に記述されているように、SPECT(単光子放出コンピュータ断層撮影)及びPET(陽電子放出断層撮影)に特に有用である。

誘導体
本発明は、式(I)の化学物質の誘導体も提供する。その誘導体としては、任意の塩、溶媒和物、配座異性体、又は結晶形/多形体が挙げられるが、これらに限定されない。

塩
したがって、一実施形態において、本発明は式(I)で表わされる化合物の薬学的に許容される塩、及びそのような塩を使用する方法を含む。

薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。

式(I)の化合物が塩基性窒素を含むとき、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野において利用可能な任意の好適な方法で、例えば遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等の無機酸、又は酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸等のピラノシジル酸、マンデル酸、クエン酸若しくは酒石酸等のα-ヒドロキシ酸、アスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタミン酸等のアミノ酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸若しくはケイ皮酸等の芳香族酸、ラウリルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸等の有機酸、本明細書に例として記載されているもの等の酸の任意の相溶性混合物、並びに当技術分野における通常の技能レベルを考慮に入れて均等物又は許容される代替物とみなされる他の何らかの酸及びその混合物で処理することによって調製することができる。

式(I)の化合物がカルボン酸又はスルホン酸等の酸であるとき、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法で、例えば遊離酸をアミン(第一級、第二級又は第三級)、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物等の無機又は有機塩基、本明細書に例として記載されているもの等の塩基の任意の相溶性混合物、並びに当技術における通常の技能レベルを考慮に入れて均等物又は許容される代替物とみなされる他の何らかの塩基及びその混合物で処理することによって調製することができる。好適な塩の具体例としては、アミノ酸(N-メチル-O-グルカミン、リシン、コリン、グリシン、及びアルギニン等)、アンモニア、炭酸塩、炭酸水素塩、第一級、第二級及び第三級アミン、環式アミン(トロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジン等)に由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。

溶媒和物
他の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物の溶媒和物、及びそのような溶媒和物の本発明の方法における使用を提供する。式(I)のいくつかの化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は溶媒和物として得ることができる。いくつかの実施形態において、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。

更に詳細には、溶媒和物としては、本発明の化合物と1種又は複数の溶媒との相互作用又は複合体から溶液として又は固体若しくは結晶形として形成されたものが挙げられる。そのような溶媒分子は、受容者にとって無害であることが知られている、製薬技術においてよく使用されるもの、例えば水、エタノール、エチレングリコール等である。メタノール、メチルt-ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、(S)-プロピレングリコール、(R)-プロピレングリコール、1,4-ブチン-ジオール等他の溶媒は、より望ましい溶媒和物の調製における中間溶媒和物として使用することができる。水和物としては、1個又は複数の水分子の取り込みによって形成された化合物が挙げられる。

配座異性体及び結晶形/多形体
他の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物の配座異性体及び結晶形、並びに本発明の方法におけるこれらの誘導体の使用を提供する。配座異性体は、立体配座異性体である構造である。立体配座異性は、同じ構造式を有するが回転結合の周りの原子の立体配座が異なる分子(配座異性体)の現象である。

多形体は、同じ化学式を有するが固体状態又は結晶構造が異なる組成物である。本発明のいくつかの実施形態において、式(I)の化合物は結晶形で得られた。更に、式(I)の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩のいくつかの結晶形は共結晶として得ることができる。更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、いくつかの結晶多形の1つで、結晶形の混合物として、結晶多形として、又は非晶形として得ることができる。

プロドラッグ
本発明はまた、式(I)の化合物のプロドラッグ、及び本発明の方法、特に治療方法におけるそのような薬学的に許容されるプロドラッグの使用にも関する。例示的なプロドラッグとしては、アミノ酸残基を有する化合物、又は式(I)の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ若しくはカルボン酸基にアミド若しくはエステル結合を介して共有結合している2個以上(例えば、2、3又は4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、3つの文字記号によって通常は指定される20種の天然アミノ酸、並びに4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。

プロドラッグの追加のタイプは、例えば式(I)の構造の遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することによって生成することができる。アミドの例としては、アンモニア、第一級C_1〜6アルキルアミン及び第二級ジ(C_1〜6アルキル)アミンに由来するものが挙げられる。第二級アミンとしては、5員又は6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、C_1〜3アルキル第一級アミン、及びジ(C_1〜2アルキル)アミンに由来するものが挙げられる。本発明のエステルの例としては、C_1〜6アルキル、C_1〜6シクロアルキル、フェニル、及びフェニル(C_1〜6アルキル)エステルが挙げられる。好ましいエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。プロドラッグは、Fleisherら、Adv. Drug Delivery Rev.、1996、19、115〜130頁に概要が記載されているもの等の手順に従って、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含めて、基を使用して、遊離ヒドロキシ基を誘導体化することによって調製することもできる。

ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグを生じることができる。ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもプロドラッグをもたらすことができる。アシル基が1種若しくは複数のエーテル、アミン、若しくはカルボン酸官能基で場合によって置換されているアルキルエステルでありうる、又はアシル基が上述されたアミノ酸エステルである、ヒドロキシ基の(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテルとしての誘導体化も、プロドラッグを生じるのに有用である。このタイプのプロドラッグは、Robinsonら、J. Med. Chem.、1996、39、10〜18頁に記載されているように調製することができる。遊離アミンは、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分のすべては、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含めて、基を組み入れることができる。

プロドラッグは、当技術分野において公知又は利用可能なルーチンの技法を使用して決定することができる(例えば、Bundgard(編)、1985、Design of prodrugs, Elsevier; Krogsgaard-Larsenら(編)、1991、Design and Application of Prodrugs、Harwood Academic Publishers)。

代謝産物
本発明はまた、本明細書に定義された式(I)の化合物の代謝産物及びその塩にも関する。本発明は更に、治療方法を含めて、本発明の方法におけるそのような代謝産物及びそれらの塩の使用にも関する。

化合物の代謝産物は、当技術分野において公知又は利用可能なルーチンの技法を使用して決定することができる。例えば、単離された代謝産物は酵素的及び合成的に生成することができる(例えば、Bertoliniら、J. Med. Chem.、1997、40、2011〜2016頁; Shanら、J. Pharm. Sci.、1997、86、765〜767頁; Bagshawe、Drug Dev. Res. 1995、34、220〜230頁;及びBodor、Adv Drug Res.、1984、13、224〜231頁)。

組成物
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を単独で又は1種若しくは複数の追加の活性成分と組み合わせて使用して、医薬組成物を製剤化する。本発明の医薬組成物は、(a)有効量の本発明による少なくとも1種の活性剤;及び(b)薬学的に許容される添加剤を含む。

製剤及び投与
本発明による化合物を投与するのに適した様々な製剤を調製するための手順を記載する標準的文献が多数利用可能である。可能性のある製剤及び調製物の例が、例えばHandbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association(現行版);Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(編集者Lieberman、Lachman及びSchwartz)現行版、Marcel Dekker, Inc.社によって出版、並びにRemington's Pharmaceutical Sciences (Osol編)、1980、1553〜1593頁に含まれている。

動物、特にヒトに本発明の化合物の有効投与量を提供するために、好適な任意の投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸内、局所的、非経口、眼球、肺及び経鼻等の経路を用いることができる。剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散体、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤等が挙げられる。

好適な担体、希釈剤及び添加剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び/又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料が挙げられる。使用される特定の担体、希釈剤、又は添加剤は、本発明の化合物が適用されている手段及び目的に依存する。溶媒は一般的に、動物に投与しても安全である(GRAS)と当業者に認知されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)等、及びそれらの混合物が挙げられる。製剤は、1種又は複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動化剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、矯味剤、及び薬物(すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物)の優れた提示をもたらし、又は薬学的製品(すなわち、医薬品)を製造する助けとなる他の公知の添加物も含んでよい。

製剤は、通常の溶解及び混合の手順を使用して調製することができる。例えば、バルク原薬[すなわち、本発明の化合物又は化合物の安定化させた形(例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体形成剤との複合体)]を上述の添加剤の1種又は複数の存在下で好適な溶媒に溶解する。典型的には、本発明の化合物を薬学的剤形に製剤化して、薬物の容易に制御可能で適切な投与量を実現する。

医薬組成物(又は製剤)は、薬物を投与するのに使用される方法に応じて様々な方式で包装することができる。一般に、流通用物品は容器を含み、その中に薬学的製剤が適切な形で配置されている。好適な容器は当業者に周知であり、ビン(プラスチック及びガラス)、サシェ、アンプル、ビニール袋、金属円筒等の材料が挙げられる。容器としては、パッケージの内容物への不用意な接近を防止するための不正開封防止組立体も挙げることができる。更に、容器の表面には、容器の内容物を記載するラベルが配置されている。ラベルには、適切な警告も含めることができる。

本化合物は、不活性希釈剤又は吸収可能な食用担体等の薬学的に許容される媒体と組み合わせて全身投与、例えば経口投与することができる。それらは、硬質若しくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入することができ、錠剤に圧縮することができ、又は患者の食事の食物と直接混ぜ合わせることができる。経口治療投与には、活性化合物を1種又は複数の添加剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハ等の形で使用することができる。そのような組成物及び調製物は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有するべきである。組成物及び調製物の百分率は当然様々であってよく、所与の単位剤形の重量の約2%〜約60%の間であることが好都合でありうる。そのような治療上有用な組成物の活性化合物の量は、有効な用量レベルが得られるような程度である。

錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン若しくはゼラチン等の結合剤;リン酸二カルシウム等の添加剤;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤;及びスクロース、フルクトース、ラクトース、アスパルテーム等の甘味剤も含有してよく、又はペパーミント、ウィンターグリーン油、若しくはサクランボフレーバリング等の矯味剤を加えてよい。単位剤形がカプセル剤であるとき、上記のタイプの材料に加えて、植物油又はポリエチレングリコール等の液体担体を含有することができる。様々な他の材料がコーティングとして又はその他の方法で固体単位剤形の物理的形を改変するために存在してよい。例えば、錠剤、丸剤、又はカプセルをゼラチン、ワックス、シェラック、又は糖等でコーティングすることができる。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてスクロース又はフルクトース、保存剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、並びにサクランボ又はオレンジフレーバー等の矯味剤を含有することができる。当然、任意の単位剤形を調製する際に使用される任意の材料は薬学的に許容されるものであり、使用量において実質的に非毒性であるべきである。更に、活性化合物を持効性調製物及び装置に組み入れることができる。

活性化合物は、注入又は注射により静脈内又は腹腔内投与してもよい。活性化合物又はその塩の溶液は水中で調製することができ、非毒性界面活性剤と場合によって混合される。分散体は、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合物中並びに油中で調製することもできる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有する。

注射又は注入に適した薬学的剤形としては、リポソームで場合によってカプセル化された、無菌水溶液若しくは分散体、又は注射可能若しくは注入可能な無菌溶液若しくは分散体の即時調製に適応させた、活性成分を含む無菌粉末を挙げることができる。どの場合でも、最終的な剤形は無菌であり、流体であり、かつ製造及び貯蔵の条件下で安定であるべきである。液体担体又は媒体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等)、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒又は液体分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えばリポソームの形成によって、分散体の場合に必要とされる粒径の維持によって、又は界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用は、様々な防菌防黴剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって阻止することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、緩衝剤、又は塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に使用することによってもたらすことができる。

滅菌注射可能溶液は、典型的には所要量の活性化合物を適切な溶媒中で以上に列挙された様々なその他の成分とともに混ぜ合わせ、続いて必要に応じて濾過滅菌を行うことによって調製される。無菌注射可能溶液を調製するための無菌粉末の場合、よくみられる調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技法であり、事前に無菌濾過された溶液中に存在している活性成分に任意の追加の所望成分を加えたものの粉末が得られる。

局所投与では、本化合物は純粋な形、すなわち液体であるとき適用することができる。しかし、それらを固体でも液体でもよい皮膚科学的に許容される担体と組み合わせた組成物又は製剤として皮膚に投与することが一般的に望ましい。

有用な固体担体としては、タルク、粘土、結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の微細化固形物が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール若しくはグリコール又は水-アルコール/グリコールブレンドが挙げられ、それらの液体担体に、本化合物は非毒性界面活性剤の助けによって有効なレベルで溶解又は分散することができる。芳香や追加の抗菌剤等の佐剤を添加して、特性を所与の使用に最適化することができる。得られた液体組成物は吸収パッドから適用され、包帯及び他の包帯材に含浸させるために使用され、又はポンプ型若しくはエアロゾル噴霧器を使用して患部に噴霧されうる。

合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース又は変性鉱物材料等の粘稠化剤を液体担体と共に用いて、展延可能なペースト、ゲル、軟膏、石けん等を形成し、使用者の皮膚に直接塗布することもできる。

投与量
式(I)の化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量のヒトへの外挿方法は、当技術分野に公知である。式(I)の化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量のヒトへの外挿方法は、当技術分野に公知である(例えば、米国特許第4,938,949号)。

本発明の治療方法において投与するのに最適な投与量は当業者が決定することができ、使用中の特定組成物、調製物の強度、投与様式及び時間、並びに疾患又は病態の進捗を含めて、複数の因子によって決まる。追加の因子としては、年齢、体重、性別、及び食事等治療対象の特徴を挙げることができる。

しかし、一般に、1日当たりのレシピエントの体重1kg当たりの好適な用量は、約0.01〜約100mg/kg/日、更に詳細には約0.1〜約100mg/kg/日、具体的には10〜約75mg/1kg/日、3〜約50mg/kg/日、0.5〜90mg/kg/日、又は1〜60mg/kg/日の範囲(又はその中の他の任意の値若しくは値の範囲)である。化合物は、例えば活性成分を1単位剤形当たり約1〜1000mg、具体的には約10〜750mg、更に詳細には約50〜500mgを含有する単位投与剤形で投与されることが好都合である。

好ましくは、活性成分は、活性化合物の最高血漿中濃度約0.5〜約75μM、好ましくは約1〜50μM、より好ましくは約2〜約30μMが実現するように投与されるべきである。これは、例えば場合によって生理食塩水中0.05〜5%活性成分溶液の静脈注射によって、又は約1〜100mgの活性成分を含有するボーラスとして経口投与して実現することができる。望ましい血中レベルは、約0.01〜5.0mg/kg/時の活性成分を供給する連続注入又は約0.4〜15mg/kgの活性成分を含有する間欠注入を行うことによって維持することができる。

所望の用量は、単回用量で、又は適切な間隔で投与される分割用量として、例えば1日当たり2回、3回、4回若しくはそれ以上の部分用量として提供されうることが好都合である。部分用量自体は、例えば本発明の組成物及び方法に従って使用されるいくつかの時間的に異なる投与に更に分割されてよい。

本発明の活性剤の有効量又は用量は、モデリング、用量漸増研究又は臨床試験等のルーチンの方法によって、また通常の因子、例えば投与又は薬物送達の様式又は経路、作用剤の薬物動態、疾患、障害又は病態の重症度及び過程、対象の以前又は継続中の療法、対象の健康状態及び薬物に対する応答、及び治療に当たる医師の判断を考慮することによって確認することができる。そのような組成物及び調製物は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有するべきである。組成物及び調製物の百分率は当然様々であってよく、所与の単位剤形の重量の2%〜約60%の間であることが好都合でありうる。そのような治療上有用な組成物の活性化合物の量は、有効な用量レベルが得られるような程度である。例示的な用量は、1日当たり対象の体重1kg当たり活性剤約0.001〜約200mg、好ましくは約0.05〜100mg/kg/日、若しくは約1〜35mg/kg/日、又は単回若しくは分割投与単位(例えば、1日2回、1日3回、1日4回)で約0.1〜10mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトの場合、好適な投与量の例示的な範囲は1〜200mg/日又は約5〜50mg/日である。

方法及び使用
同位体標識化合物の使用
一態様において、本発明は、本発明の同位体標識化合物及びプロドラッグを、(i)代謝研究(好ましくは¹⁴Cを用いる)、反応速度論研究(例えば、²H又は³Hを用いる);(ii)薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含めて、検出若しくは画像処理技術[陽電子放出断層撮影(PET)又は単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)等];又は(iii)患者の放射線治療において使用する方法を提供する。

本発明の同位体標識化合物及びそれらのプロドラッグは、一般的に非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用して、後述のスキーム又は実施例及び調製で開示された手順を実施することによって調製することができる。¹⁸F又は¹¹C標識化合物はPETに特に好ましい可能性があり、I¹²³標識化合物はSPECT研究に特に好ましい可能性がある。重水素、すなわち²H等のより重い同位体による別の置換は、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大又は必要投与量の低減によって生じるある種の治療上の利点をもたらすことができる。

治療方法
一般
本発明の化学物質は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化学物質を投与することによって、PDE2aによって媒介された障害を治療する方法において(又はそのような方法で使用するための医薬品の製造において)有用である。それらは、必要とする対象に有効量の本発明の化学物質を投与することによって、PDE2によって媒介される認知又は運動機能を強化する方法において(又はそのような方法で使用するための医薬品の製造において)も有用である。

一実施形態において、本発明は、PDE2活性によって媒介された障害を患っている又はその障害と診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に有効量の本発明の少なくとも1種の化学物質を投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、対象はPDE2活性によって媒介された障害と診断される。

本発明の化学物質は、健常な動物においては増大することができ、多数のCNS障害においては損なわれる恐れがある、脳の不可欠な特性であるニューロン可塑性を強化するのにも有用である。機序に限定されることなく、そのような化学物質は、細胞におけるサイクリックアデノシン一リン酸(cAMP)応答配列結合タンパク質(CREB)経路機能を強化し、シナプス可塑性に関与する同義遺伝子の転写をモジュレートすることができる。例えば、Tullyら、Nat. Rev. Drug Discov.、2003、2、267〜277頁;Alberini、Physiol. Rev.、2009、89、121〜145頁を参照のこと。したがって、本発明は、ニューロン可塑性を強化する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化学物質を投与するステップを含む方法を提供する。

本発明の化学物質は、訓練プロトコルの効率を賦活する「作用剤」(「賦活剤」と呼ぶこともある)としても有用であり、脳において標的とされた「ドメイン」(又は「機能」)の機能再構築を促進する。訓練プロトコルは、認知若しくは運動機能の修復又は強化を対象とすることができる。訓練プロトコル(認知又は運動訓練)は、特定の脳領域におけるニューロン活動を誘導し、特定の脳(認知又は運動)機能の改善された性能をもたらす。本発明の化学物質は「賦活剤」として働き、認知又は運動機能を修復する(又は強化する)方法が改善された性能又は機能的向上に帰着する時間を短縮する。したがって、そのような賦活訓練は、その根本的な陳述記憶、微細運動技能の性能、特定の移動機能、言語獲得、実行機能等特定の脳機能のための特定の訓練プロトコル、及びCREB経路強化薬の一般管理を含む。

神経学的障害
本発明の化学物質は、神経学的障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)の化学物質を投与するステップを含む方法において有用である。特定の態様において、方法は、神経学的障害を伴う(又は「による」)認知欠損(「認知障害」)又は運動欠損(「運動障害」)を対象とする。

神経学的障害(又は病態又は疾患)は身体の神経系の何らかの障害である。神経学的障害は、原発罹患部位、関連機能障害の主要種別、又は原因の主要種別に応じて分類することができる。最も大まかに分類すると、末梢神経系(PNS)障害と中枢神経系(CNS)障害(精神的及び精神医学的障害等)に分けられる。神経学的障害は当技術分野において周知であり、神経学的障害としては、以下の精神的及び精神医学的障害が挙げられるが、これらに限定されない。

知的能力低下障害(例えば、ルビンスタイン・テイビ症候群、ダウン症候群);コミュニケーション障害;自閉症スペクトラム障害;注意欠陥/多動性障害;特異的学習、言語、又は読字(例えば、失読症)障害;運動障害;胎児性アルコールスペクトラム障害(FASD);及び他の神経発達障害;等の神経発達障害(又は「発達」障害)、
統合失調症、統合失調症型(人格)障害、妄想性障害、及び統合失調症様障害、並びに他の統合失調症スペクトラム及び精神病性障害等の統合失調症スペクトラム及び他の精神病性障害;
I型及びII型双極性障害、気分循環性障害、並びに他の双極性及び関連障害等の双極性及び関連障害;
大うつ病性障害、持続性うつ病性障害(気分変調)、及び他のうつ病性障害等のうつ病性障害;
特定の恐怖症、社会不安障害(対人恐怖症)、パニック障害、全般性不安障害(GAD)、心的外傷後ストレス症候群(PTSD)、及び他の不安障害等の不安障害;
強迫性障害、身体醜形障害、並びに他の強迫性及び関連障害等の強迫性及び関連障害;
解離性同一性障害、解離性健忘、及び他の解離性障害等の解離性障害;
行為障害、反社会性人格障害、並びに他の破壊的、衝動制御、及び行為障害等の破壊的、衝動制御、及び行為障害;
心的外傷後ストレス障害、適応障害、並びに他の心的外傷及びストレス因関連障害等の心的外傷及びストレス因関連障害;
食欲不振、過食症、気晴らし食い障害、並びに他の栄養補給及び摂食障害等の栄養補給及び摂食障害;
不眠症、ナルコレプシー、睡眠時随伴症、及び他の睡眠覚醒障害等の睡眠覚醒障害;
興奮障害、性欲障害、物質・医薬品誘発性機能障害、及び他の性的障害等の性的障害;
アルコール、薬物、刺激薬、オピオイド、タバコが関与するもの、及び非物質関連障害;並びに他の物質関連及び嗜癖性障害等の物質関連及び嗜癖性障害;並びに
妄想性人格障害、反社会性人格障害、境界性人格障害、回避性人格障害、及び他の人格障害等の人格障害。

特定の実施形態において、障害は統合失調症、注意欠陥障害、又は不安障害である。

他の実施形態において、神経学的障害は後天性障害であり、その初期の臨床的特徴は認知機能の障害である。言い換えれば、それは、一次性認知欠損が生まれたときから又は極めて若齢期から存在していなかった障害であり、したがって以前に達成された機能レベルからの低下を表している。本明細書では「認知障害」又は「神経認知障害」と呼ばれうるそのような障害には、以下の1種又は複数が含まれる:

物質中毒(又は離脱)せん妄、医薬品誘発性せん妄、及び他のせん妄の形等のせん妄;

アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レビー小体病、ピック病、プリオン病(例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、前頭側頭葉変性症、及び大脳皮質基底核変性症等のHIV感染症による又は神経変性疾患による認知症及び他の認知障害;血管疾患による認知症(「血管疾患」);並びに他の認知症及び神経変性疾患;

加齢性記憶障害(AMI)と呼ぶこともある、加齢に伴う記憶障害(AAMI)を含めて、加齢に伴う認知欠損(例えば、Crookら、Devel. Neuropsychol.、1986、2、261〜276頁を参照のこと);及び軽度認知障害(MCI)の場合のように、認知低下の初期段階における患者に影響を及ぼす欠損(例えば、Arnaiz及びAlmkvist、Acta Neurol. Scand. Suppl.、2003、179、34〜41頁を参照のこと);

脳卒中(例えば、虚血性又は出血性脳卒中)又は虚血による血管疾患;糖尿病又は関節硬化症から起こる微小血管疾患;硬膜下血腫及び脳腫瘍を含めて脳外傷等の外傷性脳傷害(TBI);頭部外傷(閉鎖性及び穿通性);頭部傷害;視床又は側頭葉に影響を及ぼす脳腫瘍を含めて、神経系がん等の腫瘍;低酸素症;及びウイルス性感染症(例えば、脳炎);興奮毒性;及び発作等の認知機能の心的外傷依存性喪失;並びに

化学療法後認知障害(PCCI);化学療法誘導性認知機能不全若しくは障害;ケモブレイン;又はケモフォグ等の化学療法による認知障害。

そのような後天性障害は、必ずしも認知障害に限られているわけではない。例えば、脳卒中、外傷性脳傷害、頭部外傷、及び頭部傷害等の心的外傷関連障害は、運動機能の障害等他の神経学的機能の障害も包含しうる。

本明細書では、「神経発達障害」、「統合失調症スペクトラム及び他の精神医学的障害」、「双極性及び関連障害」、「うつ病性障害」、「不安障害」、「強迫性及び関連障害」、「解離性障害」、「破壊的、衝動制御、及び行為障害」、「心的外傷及びストレス因関連障害」、「栄養補給及び摂食障害」、「睡眠覚醒障害」、「性的障害」、「物質関連及び嗜癖性障害」、「人格障害」、「せん妄」、「神経認知障害」、「せん妄」、「認知症」、及び「外傷」という用語は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5;第5版、2013、American Psychiatric Association)に記載されている精神医学的障害の治療を包含する。当業者は、代替の命名及び分類体系が精神医学的障害には存在すること、これらの体系は医学的及び科学的進行と共に進展することを認識する。したがって、この段落に記載されている用語は、他の診断資料に記載されている同様の障害も包含するよう意図されている。

他の実施形態において、神経学的障害は運動(movement又はmotor)障害であり、下記を含むが、それらに限定されない一群である。パーキンソン病又は大脳皮質基底核変性症等の動揺病及び無動性硬直症候群;トゥーレット症候群、癲癇、筋痙攣、及び筋痙直又は衰弱を伴う障害;ジスキネジー(安静時振戦、姿勢時振戦及び企図振戦等の振戦を含む);ハンチントン病における舞踏病等の舞踏病;間代性筋痙攣(全身性ミオクローヌス及び焦点性ミオクローヌスを含む);チック(単純性チック、複雑性チック及び症候性チックを含む);ジストニア;下肢静止不能症候群;ウイルソン病;ハラーフォルデン-シュパッツ病;大脳基底核障害;多動、運動減少、及びジスキネジア性障害;薬物誘発性運動障害;並びに他の運動(movement及びmotor)障害。

賦活訓練
いくつかの実施形態において、本発明の化学物質は、認知訓練及び運動訓練プロトコルを含めて、訓練プロトコルの効率を強化するための賦活剤を提供する。そのような方法は、「賦活訓練」、更に詳細には「賦活認知訓練」又は「賦活運動訓練」と呼ばれている。

訓練(又は「訓練プロトコル」)は、所望の利益を達成するために、例えば脳卒中後の運動欠損又は言語欠損を修復するために多くのセッションを必要とするのが一般的である。これは費用と時間がかかり、服薬遵守及び長い時間にわたって持続する現実世界の利益の実現を妨げる恐れがある。そのような訓練プロトコルの効率は、ある種の作用剤(賦活剤と呼ばれている)を訓練プロトコルと共に投与することによって改善されうる(例えば、米国特許第7,868,015号;米国特許第7,947,731号;米国特許出願公開第2008-0188525号を参照のこと)。訓練プロトコル(又は「訓練」)と組み合わせて投与されると、賦活剤は脳において標的とされたドメイン(又は「機能」)の機能再構築を強化する。

訓練プロトコルによって標的とされうる認知ドメイン(又は機能)としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない。注意(例えば、持続的注意、分割的注意、選択的注意、処理速度);実行機能(例えば、計画、決定、及び作業記憶);学習及び記憶(例えば、即時記憶;自由再生、手掛かり再生、及び認識記憶を含めて、近接記憶;並びにエピソード記憶、意味記憶及び自伝的記憶等の顕在記憶(陳述記憶)と潜在記憶(手続記憶)とに分類することができる長期記憶);言語(例えば、呼称、喚語、流暢さ、文法、及び構文を含めて表出性言語;並びに受容性言語);知覚-運動機能(例えば、視覚認知、視覚構成、知覚-運動行為、及び認識の下に包含された能力);並びに社会的認知(例えば、感情認知、心の理論)。特定の実施形態において、認知機能は学習及び記憶であり、更に詳細には長期記憶である。

訓練プロトコルによって標的とされうる運動ドメイン(又は機能)としては、全身制御(gross body control)、協応、姿勢、及び平衡;両側協応;上肢及び下肢の協応;筋力及び敏捷さ;歩行運動及び動き;運動計画及び統合;手の協応及び器用さ;粗大及び微細運動技能;並びに目と手の協応に関与するものが挙げられるが、これらに限定されない。

訓練プロトコル
訓練プロトコル(又は「モジュール」)は、当技術分野において周知であり、典型的にプロセス固有又は技能ベースでありうる一連の異なったエクササイズを含む。例えば、Kimら、J. Phys. Ther. Sci.、2014、26、1〜6頁;Allenら、Parkinsons Dis.、2012、2012、1〜15頁;Jaeggiら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2011、108、10081〜10086頁;Cheinら、Psychon. Bull. Rev.、2010、17、193〜199頁;Klingberg、Trends Cogn. Sci.、2010、14、317〜324頁;Owenら、Nature、2010、465、775〜778頁;Tsaoら、J. Pain、2010、11、1120〜1128頁;Lustigら、Neuropsychol. Rev.、2009、19、504〜522頁;Park及びReuter-Lorenz、Ann. Rev. Psych.、2009、60、173〜196頁;Oujamaaら、Ann. Phys. Rehabil. Med.、2009、52、269〜293頁;Frazzittaら、Movement Disorders、2009、8、1139〜1143頁;Jaeggiら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2008、105、6829〜6833頁;Volpeら、Neurorehabil. Neural Repair、2008、22、305〜310頁;Fischerら、Top. Stroke Rehab.、2007、14、1〜12頁;Jonsdottirら、Neurorehabil. Neural Repair、2007、21、191〜194頁;Stewartら、J. Neurol. Sci.、2006、244、89〜95頁;Krakauer、Curr. Opin. Neurol.、2006、19、84〜90頁;Bellevilleら、Dement. Geriatr. Cogn. Disord.、2006、22、486〜499頁;Klingbergら、J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry、2005、44、177〜186頁;Deanら、Arch. Phys. Med. Rehabil.、2000、81、409〜417頁;Whitallら、Stroke、2000、31、2390〜2395頁;Hummelsheim及びEickhof、Scand. J. Rehabil. Med.、1999、31、250〜256頁;Merzenichら、Science、1996、271、77〜81頁;Merzenichら、Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol.、1996、61、1〜8頁;Rider及びAbdulahad、Percept. Mot. Skills、1991、73、219〜224頁を参照のこと。

プロセス特定の訓練は、注意、記憶、言語、実行機能又は運動機能等特定のドメインを改善することに集中する。ここで、訓練の目標は、同じ認知若しくは運動機能又はドメインに基づいて訓練活動から未訓練活動に移る一般的な改良を得ることである。

技能ベースの訓練は、新しい言語を学習する、楽器を演奏する、記憶を改善する、又は微細運動能力を学習する等特定の活動又は能力の性能を改善することを目標とする。そのようなプロトコル内の異なるエクササイズは、技能の基礎をなす1つ又は複数のドメイン内のコア成分に集中する。例えば、記憶を増加させるためのモジュールは、記憶処理、例えば事実の認識及び使用、並びに系統立った知識規則の獲得及び理解に関与する特定のドメインを対象とするタスクを含むことができる。

いくつかの実施形態において、一連のエクササイズは、単一の訓練セッションの一部分として投与される一態様において、訓練プロトコルは複数の訓練セッションを含み、それぞれ別個の間隔で分かれている。別の態様において、性能を改善するのに十分な訓練セッションの数は、訓練単独で生成されたのに比べて低減されている。

別の態様において、賦活剤はPDE2阻害剤であり、更に詳細には本発明の化学物質であり、訓練と共に投与される。「共に」は、賦活剤が訓練時においてCREB経路機能を強化するという意味である。いくつかの実施形態において、欠損は運動欠損である。他の実施形態において、欠損は認知欠損である。更に他の実施形態において、欠損は、認知と運動の両方の欠損を含むことができる。他の態様において、化合物は各訓練セッションの前及び最中に投与される。一態様において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は非ヒトであり、更に詳細には霊長類又はイヌである。

一態様において、本発明の化合物又は組成物は、脳における認知機能をモジュレートすることが意図されている任意の心理療法の手法と共に賦活剤として使用され、それによって利益を達成するのに必要なセッションの数を低減することによって、そのような療法の効能を強化させることができる。

脳卒中
いくつかの実施形態において、本発明の化学物質及び組成物は脳卒中を治療するのに有用であり、更に具体的な実施形態において、脳卒中後のリハビリテーション時に運動又は認知障害を治療するのに有用である。脳卒中のケアは、即時(急性期)治療及びその後のリハビリ療法を含む時間的連続体である。

急性期治療は、虚血性又は出血性脳卒中によって引き起こされたもの等初期損傷を直接標的とする。それらは通常、血餅を融解し、血流を元に戻して、組織損傷を低減し、患者を安定させる作用剤を使用するものである。急性期治療の効能は、典型的に脳卒中発症から数時間しか広がっていない短時間ウィンドウに限定される。

脳卒中治療の焦点は、患者が医学的に安定化された後、リハビリテーションへ移動する。リハビリテーション(「脳卒中のリハビリテーション」又は「脳卒中後のリハビリテーション」と呼ぶこともある)は、初期脳卒中傷害後に持続する認知及び運動欠損を対象とし、目標は、神経学的機能をできる限り元に戻し又は回復させて、永久組織損失を補償することである(例えば、1995 Clinical Guideline by the Department of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation)。

脳卒中のリハビリテーションは、典型的に医療専門家のチームによって調整された包括的プログラムである。チームの理学療法士は、例えば患肢における動き及び強さの範囲を維持する及び元に戻す、歩行時の動きやすさを最大限にする、手先の器用さを改善する、かつ他の運動及び感覚運動機能を修復することに集中することができる。精神保健専門家は、認知的技能の損失の治療に関与することができる。リハビリテーションサービスはリハビリテーション病院、長期療養施設、外来診療所、又は自宅等複数の環境で行われうる。

脳卒中によって影響を受けた(またリハビリテーション時に標的とされうる)神経学的機能としては、認知及び運動機能の障害が挙げられる。認知機能障害は、例えば発言又は書き物を理解する際の欠損(失語症)として、正しい単語を知っているが、それらをはっきりと言うのに苦労する際の欠損(構音障害)として、かつ注意、推論、計画、実行、並びに学習及び記憶等他の認知機能における欠損として表れうる。運動機能障害は、例えば平衡又は協応に関する問題によって全側面又は腕若しくは脚のみに影響を及ぼしうる、身体の片側の衰弱(不全片麻痺)又は麻痺(片麻痺)として、歩調や歩行速度等の粗大運動技能における欠損として、微細運動技能又は手先の器用さにおける欠損として、かつ上肢及び下肢機能における欠損として表れうる。

したがって、本発明は、脳卒中後のリハビリテーションを含めて、脳卒中の治療におけるPDE2阻害剤の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の化学物質は、脳卒中のリハビリテーション時に、障害を受けた神経学的機能によって生じた脳卒中欠損(又は「脳卒中後の欠損」)を治療するのに有用である。いくつかの実施形態において、本発明は、脳卒中後のリハビリテーション時に神経学的欠損を治療する方法であって、(a)それを必要とする対象に、PDE2阻害剤を対象の脳卒中からの回復時に投与するステップと、(b)神経学的機能の性能を改善するのに十分な条件下で対象に訓練を供するステップであって、障害は欠損によるものであるステップと、(c)ステップ(a)及び(b)を1回又は複数回繰り返し、それによって、性能を改善するのに十分な訓練の量が訓練単独で生成されたのに比べて低減されるステップとを含む方法を提供する。

一態様において、PDE2阻害剤は本発明の化学物質である。いくつかの実施形態において、欠損は運動欠損である。他の実施形態において、欠損は認知欠損であり、特に記憶形成における欠損であり、更に詳細には長期記憶形成の欠損である。更に他の実施形態において、欠損は、認知と運動の欠損を含むことができる。別の態様において、訓練は、神経学的機能を対象とする一連のタスクを含む。特定の態様において、訓練の量の低減は訓練セッションの数の低減である。

別の実施形態において、前記投与するステップ(a)は前記訓練するステップ(b)と共に行われる。一態様において、対象はヒトである。別の態様において、対象はニューロン幹細胞操作を受けた。他の態様において、化合物は各訓練セッションの前及び最中に投与される。

外傷性脳傷害
いくつかの実施形態において、本発明の化学物質及び組成物は外傷性脳傷害を治療するのに有用であり、更に具体的な実施形態において、初期の外傷後のリハビリテーション時に運動又は認知障害を治療するのに有用である。脳卒中のケアと同様に、TBIのケアは、即時(急性)治療及びその後のリハビリ療法を含む時間的連続体である。

したがって、本発明は、障害を受けた神経学的機能によって生じたTBI欠損(又は「TBI後の欠損」)を治療するためのTBIのリハビリテーション時を含めて、TBIの治療におけるPDE2阻害剤の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、TBI後のリハビリテーション時に神経学的欠損を治療する方法であって、(a)それを必要とする対象に、PDE2阻害剤を対象のTBIからの回復時に投与するステップと、(b)神経学的機能の性能を改善するのに十分な条件下における対象に訓練を供するステップであって、障害は欠損によるものであるステップと、(c)ステップ(a)及び(b)を1回又は複数回繰り返し、それによって、性能を改善するのに十分な訓練の量が訓練単独で生成されたのに比べて低減されるステップとを含む方法を提供する。

態様において、PDE2阻害剤は本発明の化学物質である。いくつかの実施形態において、欠損は運動欠損である。他の実施形態において、欠損は認知欠損であり、特に記憶形成における欠損であり、更に詳細には長期記憶形成の欠損である。更に他の実施形態において、欠損は、認知と運動の欠損を含むことができる。別の態様において、訓練は、神経学的機能を対象とする一連のタスクを含む。特定の態様において、訓練の量の低減は訓練セッションの数の低減である。

末梢障害
本発明の化学物質は、末梢障害、なわち一次性神経学的障害以外の障害を治療する方法において有用である。これらの使用はPDE2A発現研究及び他の観察結果によって裏付けられている。例えば、Bayer Healthcare AG社、国際公開第2004/044234号、2004年5月27日;Donzeau-Gougeら、2001、J. Physiol.、533、329〜340頁;Herringら、2001、Card. Res.、52: 446〜453頁;Keravisら、2000、J Vasc. Res.、37、235〜249頁;Woldaら、1999、J. Histochem. Cytochem.、47、895〜906頁;Dickinsonら、1997、Biochem. J.、323: 371〜377頁;Fischmeisterら、1997、J Clin. Invest.、99、2710〜2718頁;Houslayら、1996、Cell. Signal.、8、97〜110頁;及びHaynesら、1996、J. Pharm. Exp. Ther.、276、752〜757頁を参照のこと。

したがって、本発明は、末梢障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)の化学物質を投与するステップを含む方法を提供する。末梢障害としては、細菌、真菌、原虫、及びウイルス感染症等の感染症;貧血、骨髄増殖性疾患、出血性障害、白血球減少症、好酸球障害、白血病、リンパ腫、及び形質細胞異常症等の血液病;うっ血性心不全、心筋梗塞、虚血性疾患、心房性及び心室性不整脈、高血圧性血管疾患、並びにアテローム性動脈硬化症等の心血管疾患;食道、胃、十二指腸、膵臓、腸、及び肝臓の疾患等の消化器疾患;乾癬、皮膚炎、膿痂疹、毛包炎、メラノーマ等の皮膚科学障害;及び腎疾患、特に腎不全を含めて、他の末梢障害、並びに炎症性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。

動物技能訓練プロトコル
いくつかの実施形態において、本発明の化学物質は、動物における認知及び運動技能を対象とする訓練プロトコルの効率を強化するために使用される。そのような賦活訓練は、非ヒト動物において認知又は運動技能の獲得又は強化に必要な時間を低減する。

特定の実施形態において、動物は非ヒト動物であり、更に詳細には介助動物である。介助動物は、イヌ、ミニチュアホース、及びオマキザルが挙げられるが、これらに限定されないカテゴリーである。介助動物は、公益事業又は民間事業に関与することができ、訓練プロトコルはこれらの支障に適宜対応する。例えば、公益事業を対象とする訓練プロトコルは公序維持、捜索及び救助、並びに密輸品探知を含み、民間事業を対象とする訓練プロトコルは民間警備、障害者支援、ヘルスケア、精神医療支援、及び病害虫防除を含む。

訓練プロトコルは、介助動物において単一の薬物の検出等単一の技能を対照とすることができる。他の実施形態において、訓練プロトコルは、介助動物の捜索及び救助訓練の基礎をなすもの等一連の複雑な技能を対照とすることができる。したがって、一連の複雑な技能の場合、訓練には1つより多いタスクを含める。

したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、非ヒト動物に1種又は複数の技能を教示する方法であって、(a)それを必要とする非ヒト動物にPDE2阻害剤を投与するステップと、(b)前記1種又は複数の技能の性能を改善するのに十分な条件で、動物に訓練を供するステップと、(c)ステップ(a)及び(b)を1回又は複数回繰り返し、それによって、性能を改善するのに十分な訓練の量が訓練単独で生成されたのに比べて低減されるステップとを含む方法を提供する。

調製例
次に、本発明の方法において有用な例示的化合物を、下記のそれらの一般調製のための例示的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することにより記載する。

合成スキーム
本明細書中の様々な化合物を得るために、出発材料は、最終的に所望される置換基が、所望の生成物を得るために適宜保護を行い又は行わずに反応スキームを通して保有されるように、適当に選択されうることを当業者は認識する。或いは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して保有され、所望の置換基で適宜置換されうる好適な基を用いることが必要であり又は望ましいことがある。別段の指定のない限り、可変要素は、式(I)を参照して以上に定義されている通りである。反応は、-78℃から溶媒の還流温度の間で実施することができる。反応は、通常の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱することができる。反応は、密封圧力容器内で溶媒の通常の還流温度を超えて行うこともできる。

スキームAに従って、市販又は合成により利用可能な5-ヒドロキシニコチン酸を、例えば5-ヒドロキシニコチン酸のアルコール溶液を高温で酸を用いて24時間〜7日間処理することによって、エステル化条件下で反応させる。好ましい方法において、5-ヒドロキシニコチン酸をMeOHに溶解し、H₂SO₄で処理し、7日間加熱還流して、5-ヒドロキシニコチン酸メチルが得られる。5-ヒドロキシニコチン酸メチルをPd/C等のパラジウム触媒の存在下、H₂加圧下にAcOH等の溶媒中で室温〜60℃に及ぶ温度にて水素化を行うと、5-ヒドロキシピペリジン-3-カルボン酸メチルが得られる。5-ヒドロキシピペリジン-3-カルボン酸メチルをBOC等の好適な保護基で保護する。好ましい方法において、5-ヒドロキシピペリジン-3-カルボン酸メチルのアルコール溶液をTEA等の塩基、二炭酸ジ-tert-ブチル(BOC₂O)と室温で8〜24時間処理すると、式(II)の化合物が得られる。式(II)の化合物をスワーン酸化条件等当業者に公知である条件下で酸化すると、式(III)の化合物が得られる。式(III)の化合物を当業者に公知であるフッ素化条件下で処理する。例えば、DCM等の溶媒中でDAST(登録商標)、Deoxo-Fluor(登録商標)等のフッ素化剤と反応させる。その後、フルオロピペリジンを当業者に公知である条件下で鹸化すると、式(IV)のピペリジン酸化合物が得られる。

スキームBに従って、式(VI)のシアノモルホリン化合物は市販されており、又はOPRD、2004、13(2)、209〜224頁に以前に記述されている通常の合成方法を用いて2ステップで調製される。例えば、市販又は合成により利用可能な式(V)の2-アミノエタノール化合物(式中、PGはベンジルである)をマイケル付加にてトルエン、Et₂O等の溶媒中で2-クロロアクリロニトリルと-5℃〜40℃に及ぶ温度にて1〜24時間反応させる。その後の環化は、THF、トルエン、又はそれらの混合物等の溶媒中、t-BuOK等の塩基と-5℃〜15℃に及ぶ温度で1〜3時間反応させることによって達成される。式(VI)のシアノモルホリン化合物は、酸性条件下、例えばHCl、H₂SO₄等の酸の存在下で、トルエン、H₂O、又はそれらの混合物等の溶媒中、室温〜95℃に及ぶ温度にて1〜5時間で式(VII)のモルホリンカルボン酸化合物に加水分解されて、式(VII)の化合物が得られる。

スキームCに従って、式(XI)の化合物(式中、PGはCbz、BOC、等である)は式(VIII)のエノレート化合物及び式(X)の酸塩化物化合物から調製される。市販又は合成により利用可能な3-オキソブタン酸tert-ブチルとメチル塩化マグネシウム等を、THF等の溶媒中、0℃の温度で反応させ、続いて当業者に公知である方法を用いて、0℃〜室温に及ぶ温度にて1〜24時間で調製された式(X)の酸塩化物化合物を付加させることによって、式(XI)の化合物が得られる。式(XI)の化合物をp-トルエンスルホン酸等の酸を用いてトルエン等の溶媒中、70℃〜100℃に及ぶ温度にて6〜16時間酸触媒エステル加水分解/脱カルボキシル化を行うと、式(XII)の化合物が得られる。

スキームDに従って、式(XV)の化合物(式中、PGはBOCである)は、式(XIII)のフルオロピペリジンと好適な式(XIV)のヘテロアリール(式中、R²はC_1〜6アルキルである)、LiHMDS、NaHMDS、LDA、NaH等の塩基との、THF、DCM、DME等の溶媒中、約-78〜0℃の温度で約30分〜2時間の第1の反応により、2ステップで得られる。好ましい方法において、式(XIII)の化合物と式(XIV)の化合物、LiHMDSをTHF中、-78℃で45分間反応させる。その後の脱カルボキシル化を当業者に公知である条件下で、例えばLiOH等の塩基を用いて、MeOH、H₂O又はそれらの混合物等の溶媒中、0〜25℃に及ぶ温度にて16〜24時間行うと、式(XV)の化合物が得られる。

スキームEに従って、市販又は合成により利用可能な式(XVI)の化合物(式中、Yは-CH₂-又は-CF₂-であり;Xは-CH₂-又は-O-であり;PGはBn、CBz又はBOC等の好適な保護基である)をCDI等の試薬で活性化し、続いて式R²-C(=O)CH₃の化合物のエノレート(式中、R²は-C_1〜6アルキル等である)(ジイソピルアミンとn-BuLiをTHF等の溶媒中、約-70℃の温度で1時間反応させることによって調製されたLDAによって調製される)と約-60℃の温度で1時間反応させると、式(XVII)のジケト化合物が得られる。同様に、式R²-C(=O)CH₃の化合物(式中、R²は1個又は複数の-Fメンバーで置換されている-C_1〜6アルキルである)を使用してよい。1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミンと式(XVII)のジケト化合物をAcOH等の溶媒中、80℃〜100℃に及ぶ温度で8〜24時間縮合させると、式(XVIII)の化合物が得られる。保護基(PG)の除去は、当業者に公知である方法を用いて実施される。例えば、式(XVIII)の化合物のtert-ブチルカルバメート(BOC)保護基(PG)の除去は、MeOH、ジオキサン、又はCH₂Cl₂等の溶媒中、HCl、TFA、又はp-トルエンスルホン酸を用いて実施される。好ましい実施形態において、式(XVIII)の化合物をDCM中TFA又はHClで処理すると、式(XIX)の化合物が得られる。

その後、式(XIX)のアミンと好適な式R¹-CO₂Hの酸をアミド形成条件下で反応させることによって、式(I)の化合物(式中、Zは-C(=O)-である)が得られる。式R¹-CO₂Hの化合物(式中、R¹は式(I)に定義する通りである)は記載の通り市販されており、又は合成により利用可能な適宜置換されているアリール、シクロアルキル又はヘテロアリールカルボン酸である。好ましい実施形態において、式(XIX)の化合物(式中、R²は-CH₃である)を遊離塩基又は酸塩として、式R¹-CO₂Hの化合物と、HOBt/EDAC、HATU、HOAT等の脱水剤、DIPEA、TEA等の好適に選択される塩基の存在下で、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、DMF、THF、塩化メチレン等の有機溶媒又はその混合物中で反応させて、式(I)の化合物を得る。特に好ましい実施形態において、脱水剤はHATUであり、塩基はDIPEAである。

代替実施形態において、式R¹-CO₂Hの化合物(上述の通り)を最初に式R¹-COClの化合物に変換することができ、又は式R¹-COClの化合物は市販の置換塩化アリールである。式R¹-CO₂Hの化合物をトルエン等の溶媒中、塩化チオニルで処理して、式R¹-COClの化合物を得ることができる。式(I)の化合物は、式R¹-COClの化合物を式(XIX)の化合物、TEA等の好適に選択される第三級有機塩基で、DCM、THF等の溶媒中、室温から溶媒の還流温度の間の温度で処理して、式(I)の化合物が得られることによって得られる。

式(I)の化合物(式中、Zは-CH₂-である)は、その後、式(XIX)のアミンと好適な式R¹-CHOのアルデヒドを還元的アミノ化条件下で反応させることによって得られる。式R¹-CHOの化合物(式中、R¹は式(I)に定義する通りである)は記載の通り市販されており、又は合成により利用可能な適宜置換されているアリール、シクロアルキル又はヘテロアリールアルデヒドである。好ましい実施形態において、式(XIX)の化合物を遊離塩基又は酸塩として、式R¹-CHOの化合物と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下で、THF、DCM、MeOH等の溶媒中、0〜50℃に及ぶ温度で1〜4時間反応させて、式(I)の化合物を得る。

式(I)の化合物は、式(I)の非重水素化化合物をCD₃OD等の重水素化溶媒で、DIEA等の塩基の存在下、室温〜50℃に及ぶ温度で18〜100時間処理することによって重水素化される。例示的な調製物を実施例に記載する。重水素化のレベルはNMR分析及び質量分析によって決定することができる。

上述のスキームに従って調製された化合物は、エナンチオ特異的、ジアステレオ特異的、若しくは位置特異的な合成によって、又は分割によって単一の鏡像異性体、ジアステレオマー、又は位置異性体として得ることができる。本発明による化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在することができる。化合物が2個以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。そのような異性体及びそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に包含されると理解されるものとする。上記のスキームに従って調製された化合物は、或いはセミ(1:1)若しくは非ラセミ(1:1でない)混合物として、又はジアステレオマー若しくは位置異性体の混合物として得ることができる。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られた場合、キラルクロマトグラフィー、再結晶、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内転換、又は酵素転換等の当業者に公知である通常の分離方法を用いて、単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体又はジアステレオマー混合物が得られた場合、クロマトグラフィー又は結晶化等の通常の方法を用いて、単一の異性体を分離することができる。

以下の実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に説明するために記載されている。

化学:
下記の実施例に記載される化合物及び対応する分析データを得る際、別途指摘しない限り、以下の実験及び分析プロトコールに従った。

別途記述しない限り、反応混合物は窒素雰囲気下、室温(rt)で磁気撹拌した。溶液を「乾燥」させた場合、それらは一般に、Na₂SO₄又はMgSO₄等の乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液及び抽出液を「濃縮」させた場合、それらは典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。

マイクロ波照射条件下での反応は、Activentマイクロ波反応装置を備えるCEM社製Discover-SP、型番909150、又はBiotage Initiator、型番355302中で行った。

順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(FCC)は、充填された、又は予備包装されたカートリッジを用いるシリカ(SiO₂)で、示された溶媒で溶出して実施した。

LC/MSは、Waters社製2695分離ユニット、2487二波長吸光度検出器、ESIプローブを備えたMicromass社製ZQ、又はPDA eλ及びSQ検出器を備えたWaters社製Acquity(商標) Ultra performance LC (UPLC)で得た。

分取HPLCは、Waters社製SunFire(商標)OBD 30mm×100mm×2.5μm(粒径)C¹⁸カラムを用いる島津製作所製SIL-10APシステムで、水中の10〜100%アセトニトリルの15分勾配で、調整剤として0.05%トリフルオロ酢酸を両相に添加して実施した。溶出プロファイルは、254及び220nmのUVでモニターした。

核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Varian社製400MHz又はBruker社製400MHz NMRで得た。試料は、重水素化アセトン((CD₃)₂CO)、クロロホルム(CDCl₃)、メタノール-d₄(CD₃OD)、又はジメチルスルホキシド-d₆(DMSO-d₆)のいずれか中で分析した。CDCl₃試料について、¹Hの7.26での残存中心共鳴ピークを¹H NMRスペクトルについての化学シフトの帰属に用いた。CD₃ODについて、¹Hの3.31での残存中心共鳴ピークを化学シフトの帰属に用い、DMSO-d₆について、¹Hの2.50ppmでの残存中心共鳴ピークを化学シフトの帰属に用いた。以下の¹H NMRデータの形式は、テトラメチルシラン基準の低磁場側へのppm単位の化学シフト(多重度、Hz単位の結合定数J、積分値)である。

化学名は、ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft社、Cambridge、MA)又はChemAxonを用いて生成した。

中間体1. 2-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)モルホリン

ステップA. 4-ベンジルモルホリン-2-カルボニトリル。2-(ベンジルアミノ)エタノール(46g、304mmol)及び2-クロロアクリロニトリル(26.5g、304mmol)を室温で18時間撹拌した。THF(300mL)を添加し、続いて反応温度を<2℃に保ちながら、t-BuOK(38.9g、330mmol)を1時間かけて少量ずつ添加した。0℃で1時間撹拌後、混合物を飽和NaHCO₃水溶液でクエンチした。水層をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO₂、PE/EtOac=5/1)により、標題化合物(45g、73%)を油状物として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.36-7.27 (m, 5H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.67-2.54(m, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H).

ステップB. 4-ベンジルモルホリン-2-カルボン酸。トルエン(60mL)中の4-ベンジルモルホリン-2-カルボニトリル(20.2g、100mmol)の溶液に、6M HCl(100mL、600mmol)を添加した。反応混合物を110℃で1.5時間還流させ、次いで室温まで冷却し、18時間撹拌した。固体を濾過して、標題化合物(22g、99%)を白色固体として得た。

ステップC. 1-(4-ベンジルモルホリン-2-イル)ブタン-1,3-ジオン。THF(40mL)中のi-Pr2NH(7mL、50mmol)の溶液に、n-BuLi(20mL、50mmol)を0℃で添加し、0.5時間撹拌した。溶液を-78℃まで冷却し、アセトン(2.9g、50mmol)を滴下して添加し、混合物を-78℃で1時間撹拌した。THF(40mL)中のCDI(4.48g、27.5mmol)入りの4-ベンジルモルホリン-2-カルボン酸(5.52g、25mmol)の溶液を3時間撹拌したものを-78℃で滴下して添加した。混合物を1時間撹拌し、室温まで加温し、次いで10%のクエン酸で中和した。有機混合物をEtOAcで抽出し、有機相をNaHCO₃水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO₂、PE/EtOAc、5/1)により、標題化合物(3.5g、53%)を無色の油状物として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.25-7.19 (m, 5H), 5.77 (s, 1H), 4.06-4.03 (d, 1H), 3.88-3.84 (d, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.01-2.97 (d, 1H), 2.61-2.58 (d, 1H), 2.16-2.10 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 4H).

ステップD. 4-ベンジル-2-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)モルホリン。HOAc(10mL)中の1-(4-ベンジルモルホリン-2-イル)ブタン-1,3-ジオン(3.4g、13mmol)の溶液に4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(1.1g、13mmol)を添加した。反応混合物を125℃で1時間還流させ、次いで室温まで冷却した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO₂、PE/EtOAc、2/1)し、小容量になるまで濃縮して、標題化合物(3.5g、87%)を白色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.33 (s, 1H), 7.29-7.18 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 5.29-5.26 (d, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.65-3.62 (d, 1H), 3.52-3.48 (d, 1H), 3.42-3.38 (d, 1H), 2.72-2.68 (d, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H).

ステップE. 2-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)モルホリン。CH₂ClCH₂Cl(3.5mL)中の4-ベンジル-2-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)モルホリン(309mg、1.0mmol)の溶液にクロロギ酸1-クロロエチル(286mg、2mmol)を添加した。混合物を2時間還流させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をMeOHに溶解した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をMeOHに溶解し、混合物をAmberlyst-26(登録商標)(水酸化物型)で処理し、18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物(170mg、77%)を得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 8.60 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.11-5.08 (d, 1H), 4.00-3.97 (d, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.51-2.49 (m, 1H); [M+H] = 220.

キラル分離:
ラセミ中間体1(5g、22.8mmol)は、Chiralpak(登録商標)OZ-H(2×25cm)カラムを備えた分取SFC装置を使用し、30% 1:1 メタノール:ACN(0.1% NH₄OH)/CO₂、100バールで溶出して分割して、純粋なエナンチオマーを得た。2つの純粋なエナンチオマーが得られ、第1の溶出化合物(0.87mg、>99%純度、97% ee)を(R)-立体配置と決定し、第2の溶出化合物(1.1g、>99%純度、99% ee)を(S)-立体配置と決定した。精製したエナンチオマーは、Chiralpak(登録商標)OZ-H(25×0.46cm)カラムを使用し、20%メタノール(DEA)/CO₂、100バールで溶出して、分析した。

中間体2. 5-メチル-7-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン。

ステップA. tert-ブチル3-(3-オキソブタノイル)ピペリジン-1-カルボキシレート。-78℃のTHF(850mL)中のi-Pr₂NH(372mL、2.6mol)の溶液に、n-BuLi(1040mL、2.6mol)を添加した。反応混合物を1.5時間撹拌後、アセトン(209mL、2.6mol)を-78℃で滴下して添加し、混合物を更に1時間撹拌した。同時に、THF(1L)中の1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸(300g、1.3mol)の溶液に0℃でCDI(233.4g、1.44mol)を添加し、室温で2時間撹拌した。この溶液を-78℃で滴下して添加し、得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した後、室温まで加温した。混合物を氷/水の上に注ぎ、EtOAc(2×2L)で抽出し、EtOAc層を10%クエン酸、NaHCO₃水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮し、精製(FCC、SiO₂、PE)して、標題化合物(300g、43%)を黄色油状物として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 5.48 (s, 1H), 3.85-4.00 (m, 2H), 2.65-2.81 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.96(s, 3H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.49-1.62 (m, 3H), 1.36 (s, 9H).

ステップB. tert-ブチル3-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート。HOAc(300mL)中のtert-ブチル3-(3-オキソブタノイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(150g、0.56mol)の溶液に4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(47g、0.56mol)を添加した。反応混合物を125℃で2時間還流させ、次いで室温まで冷却した。水を添加し、混合物をEtOAc(3×1L)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を結晶化(PE/EtOAc; 50/1〜15/1)により精製して、標題化合物(160g、90%)を白色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.42 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.27-4.30 (m, 1H), 3.94-3.96 (m, 1H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 1H), 3.04-3.09 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.24-2.26 (m, 1H), 1.70-1.89 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).

ステップC. 5-メチル-7-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン。DCM(800mL)中のtert-ブチル3-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(160g、0.504mol)の溶液にHCL/MeOH(800mL)を添加した。30℃で3時間撹拌後、反応混合物を濾過し、固体を収集し乾燥させた。収集した固体をMeOH(1L)中に溶解し、Amberlyst-26(登録商標)(水酸化物型)で処理し、次いで濾過し、濃縮した。残留物をMeOH(1L)中に溶解し、過剰の固体Na₂CO₃で塩基性化し、次いで濾過し減圧下で濃縮した。残留物をDCM(600mL)中に溶解し、濾過して、標題化合物(50.52g、46.2%)を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.53 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.27-3.29 (m, 1H), 2.96-2.99 (m, 1H), 2.69-2.75 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.48-2.53 (m, 1H), 2.06-2.09 (m, 1H). 1.53-1.74 (m, 3H).

キラル分離:
ラセミ中間体2(8g、36.8mmol)を、Chiralcel(登録商標)OD250×50mm I.D.カラムを備えた島津製作所製LC-20AP分取HPLCを使用し、n-ヘキサン及びエタノール(0.05%IPAm)の80/20混合物で溶出して分割して、純粋なエナンチオマーを得た。2つの純粋なエナンチオマーが得られ、第1の溶出化合物(3.2g、97.3%純度、97.6% ee)は、(R)-立体配置と決定し、第2の溶出化合物(3.1g、97.7%純度、96.5% ee)を(S)-立体配置と決定した。精製したエナンチオマーは、Chiralcel(登録商標)OD-H、250×4.6mm I.D.カラムを備えた島津製作所製LC-20AB分析用HPLC機器を使用し、n-ヘキサン及びエタノール(0.05%IPAm)の80/20混合物で溶出して、分析した。

中間体3. 7-(5,5-ジフルオロピペリジン-3-イル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5,-a]ピリミジン。

方法A
ステップA. 5-ヒドロキシニコチン酸メチル。メタノール(6.7L)中の5-ヒドロキシニコチン酸(833g、5.99mol)の溶液に、混合物の温度を30℃未満に維持するような速さでH₂SO₄(292mL)を滴下して添加した。添加後、反応混合物を還流状態で7日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水(4L)を添加し、混合物をNaHCO₃でpH8に調整し、白色固体の沈殿物を生じさせた。反応混合物を室温にて1時間撹拌後、固体を濾過し、60℃で3日間真空下で乾燥させて、標題化合物(783g、85%)を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.46 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34-8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.85 (s, 3H).

ステップB. 5-ヒドロキシピペリジン-3-カルボン酸メチル。AcOH(1000mL)中の5-ヒドロキシニコチン酸メチル(100g、0.65mol)の溶液に、Pd/C(20g)を室温で添加した。混合物を水素雰囲気下(50psi)で、60℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を褐色油状物として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 3.62 (s, 3H), 2.68-2.99 (m, 4H), 2.33-2.45 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 2H), 1.37-1.82 (m, 3H).

ステップC. 1-tert-ブチル3-メチル5-ヒドロキシピペリジン-1,3-ジカルボキシレート。MeOH(3L)中の5-ヒドロキシピペリジン-3-カルボン酸メチル(300g、1.89mol)の撹拌溶液に、TEA(382.5g、3.78mol)及びBoc₂O(412g、1.89mol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、DCM(3L)で希釈した。混合物を飽和クエン酸水溶液(2L)で洗浄した。有機層を分離し、水層をDCM(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1L)及びブライン(500mL)で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄₎、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO₂、PE/EtOAc、30:1〜5:1)により、標題化合物(170g、35%)を褐色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.95-4.04 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.93-3.11 (m 2H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.57 (bs, 1H), 2.21-2.34 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.58-1.71 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).

ステップD. 1-tert-ブチル3-メチル5-オキソピペリジン-1,3-ジカルボキシレート。無水DCM(400mL)中の塩化オキサリル(98g、772mmol)の溶液に、窒素下で、混合物の温度が-60℃未満を維持するような速度でDCM(400mL)中のDMSO(60.2g、772mmol)の溶液を滴下して添加した。30分間撹拌後、1-tert-ブチル3-メチル5-ヒドロキシピペリジン-1,3-カルボキシレート(100g、386mmol)を添加した。混合物を-60℃で1時間撹拌後、TEA(195.3g、1.93mol)を添加した。溶液を更に1時間撹拌し、次に、氷水(1L)を添加する前に、室温まで加温した。混合物のpHは、クエン酸水溶液を添加することによって6に調節した。有機層を分離し、水層をDCM(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1L)、ブライン(1L)で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を褐色油状物として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 4.03 (s, 2H), 3.79-3.91 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.05-3.13 (m, 1H), 2.72-2.80 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).

ステップE. 1-tert-ブチル3-メチル5,5-ジフルオロピペリジン-1,3-ジカルボキシレート。無水DCM(600mL)中の1-tert-ブチル3-メチル5-オキソピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(102g、396.8mmol)の溶液に、DCM(200mL)中のDAST(95.8g、595.2mmol)の溶液を-20℃で滴下して添加した。TLC(PE/EtOAc、2:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和NH₄Cl水溶液(1L)でクエンチした。有機層を分離し、水層をDCM(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を水(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO₂、PE/EtOAc、30:1〜5:1)により、標題化合物(87g、78%)を褐色油状物として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 4.22-4.38 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.76-2.96 (m, 3H), 2.41 (bs, 1H), 1.85-2.00 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).

ステップF. 1-(tert-ブトキシカルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-3-カルボン酸。MeOH(1425mL)及び水(75mL)中の1-tert-ブチル3-メチル5,5-ジフルオロピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(220g、0.79mmol)の溶液に、NaOH(48g、1.2mol)を0℃で少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水(1L)を添加した。混合物のpH値は、クエン酸によって6に調整した。得られた白色固体を濾過した。濾過ケーキを収集し、真空乾燥オーブン中で乾燥させて、標題化合物(173g、83%)を白色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 4.17-4.32 (m, 2H), 2.76-2.92 (m, 3H), 2.40-2.42 (m, 1H), 1.89 - 2.03 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).

ステップG. tert-ブチル3,3-ジフルオロ-5-(3-オキソブタノイル)ピペリジン-1-カルボキシレート。THF(400mL)中のジイソプロピルアミン(76g、754mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(301.6mL、754mmol)を-70℃で滴下して添加した。混合物を-70℃で1時間撹拌した。アセトン(43.7g、754mmol)を-70℃で滴下して添加し、混合物を-70℃で1時間撹拌した。別のフラスコ中、THF(800mL)中の1-(tert-ブトキシカルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-3-カルボン酸(100g、377mmol)の溶液に、CDI(61.13g、377mmol)を0℃で少量ずつ添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、窒素雰囲気下-60℃で、エノラート溶液に滴下して添加した。反応混合物を-60℃で1時間撹拌し、TLC(PE/EtOAc、3:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を室温まで加温し、EtOAc(1L)を添加した。混合物のpH値を、飽和クエン酸水溶液によって6に調整した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(500mL)及びブライン(500mL)で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO₂、PE/EtOAc、50:1〜3:1)により、標題化合物(60g、52%)を黄色油状物として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 15.22 (br s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.17-4.32 (m, 2H), 2.76-2.92 (m, 3H), 2.40-2.42 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).

ステップH. tert-ブチル3,3-ジフルオロ-5-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート。AcOH(400mL)中のtert-ブチル3,3-ジフルオロ-5-(3-オキソブタノイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(80g、262mmol)の溶液に、室温で4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(22g、262mmol)を添加した。次いで、反応混合物を125℃に2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水(1L)中に注ぎ、EtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO₃水溶液(1L)及びブライン(500mL)で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物(80g)を褐色油状物として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.26-4.44 (m, 3H), 3.81 (bs, 1H), 3.32-3.39 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).

ステップI. 7-(5,5-ジフルオロピペリジン-3-イル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5,-a]ピリミジンHCl塩。EtOAc(200mL)中のtert-ブチル3,3-ジフルオロ-5-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(115g、325.8mmol)の溶液に、EtOAc(600mL)中の4N塩酸の溶液を0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた白色沈殿物を濾過し、濾過ケーキを収集し、粗製のまま次のステップで使用した。

ステップJ. 7-(5,5-ジフルオロピペリジン-3-イル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5,-a]ピリミジン。7-(5,5-ジフルオロピペリジン-3-イル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5,-a]ピリミジンHCl塩を、DCM(500mL)及びTEA(200mL)と0℃で混合した。3時間撹拌後、反応混合物は均一になった。水(300mL)を添加し、有機層を分離した。水層をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(92g)を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.77 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.09-3.15 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 2H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.32-2.36 (m, 2H); [M+H] = 254.1.

方法B.
ステップA. tert-ブチル3,3-ジフルオロ-5-(5-メチル-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート。-78℃まで冷却したTHF(1038mL、0.2M)中1-tert-ブチル3-メチル5,5-ジフルオロピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(58.0g、207.6mmol)の溶液に、LiHMDS(207.6mL、207.6mmol、THF中1M)を16分かけて滴下して添加した。反応混合物を-78℃で45分間撹拌後、7-クロロ-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン(35.0g、207.61mmol)を添加した。反応混合物の温度を0℃まで上げ、25分間撹拌した。水(32mL)、MeOH(67mL)及びLiOH(4260mg、1245.7mmol)を添加し、反応混合物を0〜25℃で18時間撹拌した。反応混合物をDCM(500mL)で希釈し、H₂O(500mL)でクエンチした。水層をジクロロメタン(2×500mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(LC、EtOAc/MeOH/ヘキサン 45:5:50)により、標題化合物(62.8g、86%)を黄色泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.60 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.37 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.69 - 3.80 (m, 1H), 3.37 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 3.20 (br s, 1H), 2.50 - 2.66 (m, 5H); [M+H] = 354.4.

ステップB. 7-(5,5-ジフルオロピペリジン-3-イル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン。0℃まで冷却したMeOH(444mL、0.4M)中のtert-ブチル3,3-ジフルオロ-5-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(62.8g、177.7mmol)の溶液に、ジオキサン(600mL)中の4N HClをゆっくりと添加した。混合物を0〜25℃で4時間撹拌し、減圧下で濃縮し、標題化合物(58.1g、100%)をベージュ色の固体(ビスHCl塩)として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.12 (br s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.08 (tt, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.87 (m, 1H), 3.46 - 3.66 (m, 2H), 3.31 - 3.42 (m, 1H), 2.54 - 2.76 (m, 5H); [M+H] = 254.4.

キラル分離:
ラセミ中間体3(3.97g、15.3mmol)は、Chiralpak(登録商標) OZ-H(2×25cm)カラムを備えた分取SFC装置を使用し、25% 1:1 MeOH:ACN(0.1% NH₄OH)/CO₂、100バールで溶出して分割して、純粋なエナンチオマーを得た。2つの純粋なエナンチオマーが得られ、第1の溶出化合物(0.51mg、>99%純度、>99% ee)を(R)-立体配置と決定し、第2の溶出化合物(0.5g、>99%純度、>99% ee)を(S)-立体配置と決定した。精製したエナンチオマーは、Chiralpak(登録商標)OZ-H(25×0.46cm)カラムを使用し、30%メタノール/CO₂、100バールで溶出して分析した。

(実施例1)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-(ナフタレン-2-イルメチル)ピペリジン。

1,2-ジクロロエタン(0.50mL)中の5-メチル-7-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン*TFA塩(47.75mg、0.14mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(50.21μL、0.29mmol)、及び2-ナフトアルデヒド(29.26mg、0.19mmol)の溶液にNaBH(OAc)₃(40.00mg、0.19mmol)を添加した。混合物を50℃で21時間撹拌した。反応混合物をDCM(5mL)及び水(5mL)で希釈し、水層をDCM(3×5mL)中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO₂、0〜10% MeOH/DCM)により、標題化合物(44.1mg、86%)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.54 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.03 Hz, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 3.61 - 3.81 (m, 3H), 3.09 (d, J = 10.16 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.44 (t, J = 9.79 Hz, 1H), 2.20 - 2.34 (m, 1H), 2.05 (br s, 1H),1.63 - 1.81 (m, 3H); [M+H] = 358.2.

(実施例2)
(3R)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-(ナフタレン-2-イルメチル)ピペリジン。

ラセミの実施例1(112mg、0.31mmol)は、Chiralpak(登録商標)AD-H、250×30mm I.D. 5μmカラムを備えたThar80分取SFC装置を使用し、超臨界CO₂中30% MeOHで溶出して分割して、純粋なエナンチオマーを得た。2つの純粋なエナンチオマーが得られ、第1の溶出化合物(標題化合物、36.5mg、65%、99.2% ee)を(R)-立体配置に任意に割り当て、第2の溶出化合物(40.7mg、72%、95.2% ee)を、(S)-立体配置の実施例3に割り当てた。精製したエナンチオマーは、Chiralpak(登録商標)AS-H、150×4.6mm I.D. 5μmカラムを備えた島津製作所製LC-20ABを使用し、ヘキサン中10% 2-プロパノールで溶出して、分析した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.38 (s, 1H), 7.77-7.82 (m, 4H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.65 - 3.85 (m, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.84-2.96 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.40- 2.50 (m, 1H), 2.30- 2.39 (m, 1H), 2.04- 2.18 (m, 1H), 1.70- 1.86 (m, 3H); [M+H] = 358.2.

(実施例3)
(3S)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-(ナフタレン-2-イルメチル)ピペリジン。

実施例2に類似する方法で、標題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.38 (s, 1H), 7.77-7.82 (m, 4H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.65 - 3.85 (m, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.84-2.96 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.40- 2.50 (m, 1H), 2.30- 2.39 (m, 1H), 2.04- 2.18 (m, 1H), 1.70- 1.86 (m, 3H); [M+H] = 358.2.

(実施例4)
(3-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)(ナフタレン-2-イル)メタノン。

DCM(1mL)中の5-メチル-7-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン(21.7mg、0.10mmol)、DIPEA(80μL、0.50mmol)の溶液に、DCM(1mL)中の2-ナフトイルクロリド(28.6mg、0.15mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を10% NaOH水溶液で洗浄し、乾燥させ(K₂CO₃)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(0.1% TFAを添加した水中のACN 5〜95%溶媒勾配による、逆相prep-LCMS)により標題化合物を得た。合わせた純粋画分を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO₃水溶液で中和し、DCM中に抽出し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(23mg、62%)を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.00 (s, 1H), 7.84 - 7.96 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 6.15, 3.14 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.00 - 3.69 (m, 2H), 2.73 (br s, 3H), 2.39 (br s, 1H), 1.94 - 2.14 (m, 1H); [M+H] = 372.2.

(実施例5)
(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)(3-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン。

DMF(0.5mL)中の2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボン酸(42.93mg、0.26mmol)の溶液に、DIPEA(0.10mL、0.57mmol)及び2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(104.52mg、0.27mmol)を添加した。混合物を室温で、密封バイアル中で撹拌した。30分後、DMF(0.5mL)中の5-メチル-7-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン(55.30mg、0.25mmol)を添加し、混合物を室温で、更に16時間撹拌した。混合物をDMFで希釈し、濾過し、精製(逆相prep-HPLC、15〜60% ACN/H₂O/0.1% TFA)により、標題化合物をTFA塩(56mg、40%)として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.56 (br s, 1H) 6.96 - 7.53 (m, 4H) 3.91 - 4.95 (m, 1H) 3.53 - 3.85 (m, 1H) 3.21 - 3.47 (m, 1H) 2.97 - 3.20 (m, 1H) 2.88 (br s, 4H) 2.63 (s, 3H) 2.13 - 2.28 (m, 1H) 1.78 - 2.10 (m, 4H) 1.48 - 1.75 (m, 2H); [M+H] = 362.2.

(実施例6)
(S)-(3-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)(ナフタレン-2-イル)メタノン。

ラセミの実施例4(101mg、0.27mmol)は、Chiralpak(登録商標) AS-H、250×30mm I.D. 5μmカラムを備えたThar 80分取SFC装置を使用し、超臨界CO₂中30% MeOHで溶出して分割して、純粋なエナンチオマーを得た。2つの純粋なエナンチオマーが得られ、第1の溶出化合物(標題化合物、35.5mg、70%、>99% ee)を(S)-立体配置に任意に割り当て、第2の溶出化合物(36.1mg、71%、97.7% ee)を(R)-立体配置に割り当てた。精製したエナンチオマーは、Chiralpak(登録商標) AS-H、150×4.6mm I.D. 5μmカラムを備えた島津製作所製LC-20AB機器を使用し、ヘキサン中40%エタノールで溶出して、分析した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.40 - 8.60 (m, 1H), 7.80 - 8.10 (m, 4H), 7.40 - 7.60 (m, 3H), 7.05 - 7.25 (m, 1H), 4.60 - 5.00 (m, 1H), 4.20 - 4.35 (m, 1H), 3.70 - 3.90 (m, 1H), 3.30 - 3.50 (m, 1H), 3.10 - 3.25 (m, 1H), 2.55 - 2.70 (m, 3H), 2.25 - 2.40 (m, 1H), 1.70 - 2.20 (m, 3H); [M+H] = 372.1.

(実施例7)
(3-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)(キノリン-4-イル)メタノン。

1ドラムねじ口バイアルに、キノリン-4-カルボン酸(0.11mmol)、HATU(DMF中0.55M溶液0.2mL、0.11mmol)及びDIPEA(20μL、0.11mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、5-メチル-7-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン(0.109mmol、DIPEA及びDMF中0.1817M溶液0.6mL)を添加した。バイアルを密封し、室温で一晩振とうした。混合物を濾過し、5μL分取して200μLのDMFで希釈し、逆相UPLC分析を行った。所望の生成物質量が観察された。その後、UPLC分析から所望の生成物の保持時間を基準として、対応するPREP-HPLC勾配が推奨され、化合物を精製した。標題化合物(15mg、29%)をTFA塩として得た。[M+H]=373.2。

(実施例8)
(2-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)モルホリノ)(キノリン-2-イル)メタノン。

2-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)モルホリン(50.00mg、0.23mmol)をDCM(1.14mL)中に溶解した。DIPEA(79.45μL、0.46mmol)及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(121.04mg、0.27mmol)を添加し、続いてキノリン-2-カルボン酸(47.39mg、0.27mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO₂、0〜5% MeOH/DCM)し、更に、逆相HPLCによる精製により標題化合物をオフホワイト固体(41.00mg、37%)として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.69 - 8.25 (m, 2H), 8.15 - 7.99 (m, 2H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 5.45 - 5.24 (m, 1H), 4.79 - 4.38 (m, 1H), 4.29 - 4.00 (m, 1H), 3.89 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 3H); [M+H] = 375.

(実施例9)
(3,3-ジフルオロ-5-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)(3-ヨード-4-メトキシフェニル)メタノン。

DCM(0.32mL)中の7-(5,5-ジフルオロピペリジン-3-イル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン(35mg、0.10mmol)の溶液に、TEA(15.94μl、0.11mmol)、3-ヨード-4-メトキシ安息香酸(26.50mg、0.10mmol)、HOBt(17.51mg、0.11mmol)及びEDCI(21.92mg、0.11mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。粗反応物を濾過し、残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標題化合物(14mg、29%)を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.58 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.41, 2.15 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 4.52 - 4.85 (m, 1H), 4.03 (br s, 2H), 3.88 - 3.99 (m, 3H), 3.23 - 3.58 (m, 2H), 2.65 - 2.76 (m, 5H), [M+H] = 514.1.

(実施例10)
(3R)-1-[(3R)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

分取超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)は、定組成条件下で、Regis Technologies社製2.1cm×25cm(S,S)WhelkO(登録商標)-1カラムを使用し、CO₂と共溶媒として45% MeOHを70mL/分、100バール、25℃で使用して、実施した。溶出プロファイルは、UVでモニターした。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.50 - 8.35 (m, 1H), 7.20 - 6.77 (m, 5H), 4.92 - 4.74 (m, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 1H), 4.44 - 3.97 (m, 2H), 3.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.42 - 2.62 (m, 8H), 2.47 - 2.24 (m, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.78 (d, J = 10.2 Hz, 1H); [M+H] = 377.7.

(実施例11)
7-(1-(3-ブロモベンジル)ピペリジン-3-イル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン。

DCE(1mL)及びMeOH(1mL)の混合物に懸濁させた5-メチル-7-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン塩酸塩(136mg、0.53mmol)に、DIPEA(280μL、1.60mmol)を添加した。懸濁液を、混合物が完全に均一になるまで、超音波処理した。この溶液に、3-ブロモベンズアルデヒド(75μL、0.64mmol)を添加し、続いてTHF中NaBH₃CN(321μL、1.00mol/L、0.32mmol)を添加した。得られた乳状混合物を室温で一晩撹拌した。DCMで希釈後、反応混合物を飽和NaHCO₃で洗浄し、濃縮した。精製(FCC、SiO₂、0〜5% MeOH/DCM)により、標題化合物を黄色油状物(75.3mg、37%)として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.62 (s, 2H), 7.82 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.33-4.47 (m, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.79 (d, J = 11.67 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.67 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 11.11 Hz, 1H), 3.06 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.78-2.25 (m, 4H); [M+H]= 386.1, 388.1.

(実施例12)
7-(1-((4'-クロロ-3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピペリジン-3イル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン。

エチレングリコールジメチルエーテル(1.50mL)、EtOH(0.50mL)及び水(0.50mL)中の、7-(1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジル)ピペリジン-3-イル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン(65mg、0.15mmol)、Pd(PPh₃)₄(18mg、0.02mmol)、4-クロロ-フェニル-ボロン酸(48mg、0.31mmol)及びK₂CO₃(54mg、0.39mmol)からなる混合物を、マイクロ波照射を用いて140℃で20分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、濃縮して粗物質を得て、これを精製(逆相prep-HPLC、20〜80% ACN/H2O/0.1% TFA)して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩(36mg、41%)として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.61 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.41 (br s, 2H), 3.50-3.86 (m, 3H), 2.86-3.26 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.72-2.18 (m, 4H); [M+H] = 454.2, 456.2.

(実施例13)
7-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)ピペリジン-3-イル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン。

1,2-ジクロロエタン(1.20mL)及びMeOH(1.20mL)に懸濁させた5-メチル-7-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン塩酸塩(308.00mg、1.21mmol)に、DIPEA(212μL、1.21mmol)を添加し、完全に溶解するまで超音波処理した。溶液をDCE/MeOH(1:1)で、終濃度0.40Mになるように最終容量3mLまで希釈した。DCE/MeOH(110μL)中に溶解したトリアゾロ[1,5-a]ピリミジン溶液(250μL、0.1mmol)及び[1,1'-ビフェニル]-4-カルバルデヒド(20mg、0.11mmol)を含む1ドラムねじ口バイアルに、THF中に溶解したAcOH(58μL、0.1mmol)及びNaBH₃CN(100μL、1.00mol/L)を添加した。得られた乳状混合物を含むバイアルを密封し、室温で一晩振とうした。所要時間経過後に、反応バイアルをDCE/MeOH(1:1)200μLで希釈し、DCE/MeOH(1:1)200μLで湿らせた100mg SiO₂濾板を通して濾過し、追加のDCE/MeOH(1:1)200μLで溶出した。溶液は、濾過後、生成物の溶出を確実にするように品質制御し、物質を含む反応バイアルを減圧下で濃縮した。UPLC分析から所望の生成物の保持時間を基準として、対応するPREP-HPLC勾配が推奨され、化合物を精製した。

実施例14〜39は、実施例12に類似する方法で、出発材料及び試薬を適切に置き換えて調製した。

(実施例14)
1-{[4-(3-クロロフェニル)-2,6-ジフルオロフェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.62 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69-7.81 (m, 3H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 4.41 (br s, 2H), 3.72-4.05 (m, 2H), 3.32-3.65 (m, 2H), 3.12 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.77-2.18 (m, 4H); [M+H] = 454.2.

(実施例15)
1-{[4-(2-クロロフェニル)-2,6-ジフルオロフェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 8.61 (s, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 3.72-4.66 (m, 4H), 3.51 (br s, 2H), 3.15 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.78-2.19 (m, 4H); [M+H] = 454.2.

(実施例16)
1-{[4-(4-クロロフェニル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.60 (s, 1H), 7.70-7.85 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.42 (br s, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.50-3.86 (m, 2H), 3.32 (br s, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.01-2.20 (m, 2H), 1.87 (br s, 2H); [M+H] = 418.2.

(実施例17)
1-{[4-(3-クロロフェニル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 10.02 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.44 (br s, 2H), 3.71-4.09 (m, 2H), 3.57 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 11.17 Hz, 1H), 3.07 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.79-2.22 (m, 4H); [M+H] = 418.2.

(実施例18)
1-{[4-(2-クロロフェニル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.04 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.53-7.69 (m, 5H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 4.46 (br s, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.85 (d, J = 11.80 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 11.42 Hz, 1H), 3.36 (br s, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.78-2.25 (m, 4H); [M+H] = 418.2.

(実施例19)
1-{[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.00 (br s, 1H), 8.57-8.70 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 3H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 6.34, 8.47 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 2.51, 8.47 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.45 (br s, 2H), 3.94 (d, J = 11.17 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 9.41 Hz, 1H), 3.09 (br s, 1H), 2.62-2.70 (m, 3H), 1.81-2.24 (m, 4H); [M+H] = 436.2.

(実施例20)
1-{[4-(4-クロロフェニル)-2-フルオロフェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.16 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.67-7.77 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 3.75-4.14 (m, 2H), 3.58 (br s, 1H), 3.41 (br s, 1H), 3.12 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.76-2.23 (m, 4H); [M+H] = 436.2.

(実施例21)
1-{[4-(3-クロロフェニル)-2-フルオロフェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.17 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69-7.82 (m, 4H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 3.98 (br s, 1H), 3.84 (br s, 1H), 3.57 (br s, 1H), 3.42 (br s, 1H), 3.13 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.78-2.22 (m, 4H); [M+H] = 436.2.

(実施例22)
1-{[4-(2-クロロフェニル)-2-フルオロフェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.22 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.40-7.53 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 3.77-4.09 (m, 2H), 3.33-3.71 (m, 2H), 3.17 (br s, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.84-2.21 (m, 4H); [M+H] = 436.2.

(実施例23)
4-{3-フルオロ-4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}ピリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.10 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.97 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 3.71-4.09 (m, 2H), 3.58 (br s, 1H), 3.44 (br s, 1H), 3.16 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.78-2.23 (m, 4H); [M+H] = 403.2.

(実施例24)
1-{[5-(2-クロロフェニル)-2-フルオロフェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.19 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.27 Hz, 1H), 7.55-7.68 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 3.95 (br s, 1H), 3.84 (br s, 1H), 3.57 (br s, 1H), 3.38 (br s, 1H), 3.13 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.79-2.19 (m, 4H); [M+H] = 436.2.

(実施例25)
1-{[5-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-フルオロフェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 9.96-10.24 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.45, 8.85 Hz, 2H), 7.42-7.54 (m, 2H), 7.37 (dt, J = 2.38, 8.47 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 3.71-4.09 (m, 2H), 3.58 (br s, 1H), 3.38 (br s, 1H), 3.12 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.77-2.20 (m, 4H); [M+H] = 454.2.

(実施例26)
3-{4-フルオロ-3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}ピリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 8.98 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.51-8.76 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 7.92-8.00 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 4.89, 7.91 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 9.10 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.51 (br s, 2H), 3.82-4.06 (m, 2H), 3.58 (br s, 1H), 3.46 (br s, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.62-2.70 (m, 3H), 1.81-2.23 (m, 4H); [M+H] = 403.2.

(実施例27)
4-{4-フルオロ-3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}ピリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 8.85 (d, J = 5.90 Hz, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.08-8.15 (m, 1H), 8.00 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 9.10 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.52 (br s, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.38-3.66 (m, 2H), 3.17 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.80-2.22 (m, 4H); [M+H] = 403.2.

(実施例28)
1-{[3-(4-クロロフェニル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.06 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.49-7.62 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 4.44 (br s, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.84 (d, J = 11.29 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 3.32 (br s, 1H), 3.07 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.79-2.23 (m, 4H); [M+H] = 418.2.

(実施例29)
1-{[3-(3-クロロフェニル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 10.03 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.44-7.63 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 4.45 (br s, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.84 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 11.17 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 3.07 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.78-2.25 (m, 4H); [M+H] = 418.2.

(実施例30)
1-{[3-(2-クロロフェニル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ= 10.02 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.52-7.64 (m, 5H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 4.44 (d, J = 10.79 Hz, 2H), 3.93 (br s, 1H), 3.82 (d, J = 11.29 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 10.92 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 3.06 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.79-2.21 (m, 4H); [M+H] = 418.2.

(実施例31)
4-{4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}ピリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 8.83 (d, J = 6.02 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 7.97-8.13 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.28 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.81 (d, J = 9.91 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 11.80 Hz, 1H), 3.09 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.80-2.24 (m, 4H); [M+H] = 385.3.

(実施例32)
1-{[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-フルオロフェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.20 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.53 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.51, 8.78 Hz, 1H), 7.32-7.54 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.84 (br s, 1H), 3.55 (br s, 1H), 3.43 (br s, 1H), 3.14 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.78-2.21 (m, 4H); [M+H] = 454.2.

(実施例33)
1-{[5-(4-クロロフェニル)-2-フルオロフェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.10 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.90 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.97 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 3.71-4.05 (m, 2H), 3.55 (br s, 1H), 3.42 (br s, 1H), 3.15 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.76-2.20 (m, 4H); [M+H] = 436.2.

(実施例34)
1-{[5-(3-クロロフェニル)-2-フルオロフェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.14 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.65 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.40-7.58 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 3.71-4.2 (m, 2H), 3.55 (br s, 1H), 3.43 (br s, 1H), 3.14 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.79-2.23 (m, 4H); [M+H] = 436.2.

(実施例35)
1-{[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.01 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.46-7.63 (m, 6H), 7.36 (dt, J = 2.32, 8.38 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.44 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 3.93 (br s, 2H), 3.56 (d, J = 11.42 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 9.41 Hz, 1H), 3.06 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.79-2.22 (m, 4H); [M+H] = 436.2.

(実施例36)
3-{3-フルオロ-4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}ピリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 9.04 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 7.78 (br s, 2H), 7.62 (dd, J = 4.83, 7.84 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.85 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 10.79 Hz, 1H), 3.43 (br s, 1H), 3.15 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.82-2.22 (m, 4H); [M+H] = 403.2.

(実施例37)
7-(1-(2,6-ジフルオロ-4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 9.07 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 4.89, 7.91 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.46 (br s, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.84 (br s, 1H), 3.40-3.66 (m, 2H), 3.09-3.22 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.78-2.18 (m, 4H); [M+H] = 421.2.

(実施例38)
3-{3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}ピリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.21 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 7.58-7.74 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 4.48 (br s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.87 (d, J = 10.29 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 11.67 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 10.92 Hz, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.80-2.24 (m, 4H); [M+H] = 385.2.

(実施例39)
4-{3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}ピリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.30 (br s, 1H), 8.85 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 6.02 Hz, 3H), 7.60-7.82 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.50 (br s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.86 (d, J = 9.91 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 10.79 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 11.61 Hz, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.81-2.24 (m, 4H); [M+H] = 385.3.

実施例40〜131は、実施例13に類似する方法で、出発材料及び試薬を適切に置き換えて調製した。

(実施例40)
1-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 368.2.

(実施例41)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペリジン。

[M+H] = 358.2.

(実施例42)
1-[(4-クロロ-2-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 356.1.

(実施例43)
4-{4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}モルホリン。

[M+H] = 393.2.

(実施例44)
1-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 394.1.

(実施例45)
1-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 374.2.

(実施例46)
1-メチル-3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1H-インドール。

[M+H] = 361.2.

(実施例47)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]メチル}ピペリジン。

[M+H] = 391.1.

(実施例48)
3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン。

[M+H] = 309.1.

(実施例49)
2-{3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}ピリジン。

[M+H] = 385.2.

(実施例50)
4-{2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}モルホリン。

[M+H] = 393.2.

(実施例51)
3-フルオロ-4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン。

[M+H] = 327.2.

(実施例52)
2,6-ジメチル-3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン。

[M+H] = 337.2.

(実施例53)
4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン。

[M+H] = 309.1.

(実施例54)
2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン。

[M+H] = 309.1.

(実施例55)
1-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 376.1, 378.1.

(実施例56)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]メチル}ピペリジン。

[M+H] = 373.2.

(実施例57)
1-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 364.1.

(実施例58)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]ピペリジン。

[M+H] = 374.2.

(実施例59)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(ピロリジン-1-イル)フェニル]メチル}ピペリジン。

[M+H] = 377.2.

(実施例60)
1-[(2,5-ジクロロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 376.1, 378.1.

(実施例61)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[2-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル}ピペリジン。

[M+H] = 374.2.

(実施例62)
1-[(4-クロロ-2-メトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 372.1.

(実施例63)
1-[(3-メトキシ-4-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 352.2.

(実施例64)
1-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 368.2.

(実施例65)
1-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イルメチル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 352.2.

(実施例66)
1-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 376.1, 378.1.

(実施例67)
1-{[2-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 374.2.

(実施例68)
1-[(4-クロロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 342.1.

(実施例69)
2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]キノリン。

[M+H] = 359.2.

(実施例70)
1-[(2-メトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 338.2.

(実施例71)
1-[(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 378.1.

(実施例72)
1-[(2,5-ジメトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 368.2.

(実施例73)
1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 366.2.

(実施例74)
1-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 356.1.

(実施例75)
1-[(2-クロロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 342.1.

(実施例76)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(4-メチルフェニル)メチル]ピペリジン。

[M+H] = 322.2.

(実施例77)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル}ピペリジン。

[M+H] = 374.2.

(実施例78)
1-ベンジル-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 308.2.

(実施例79)
1-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 360.1.

(実施例80)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}ピペリジン。

[M+H] = 366.2

(実施例81)
1-[(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 356.2.

(実施例82)
1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 326.2.

(実施例83)
1-[(4-クロロ-3-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 360.1.

(実施例84)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}ピペリジン。

[M+H] = 350.2.

(実施例85)
1-[(4-メトキシ-2-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 352.2.

(実施例86)
1-[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 372.2.

(実施例87)
4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1H-インドール。

[M+H] = 347.2.

(実施例88)
1-[(3-メトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 338.2.

(実施例89)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(2-メチルフェニル)メチル]ピペリジン。

[M+H] = 322.2.

(実施例90)
N,N-ジメチル-4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]アニリン。

[M+H] = 351.2.

(実施例91)
1-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 344.2.

(実施例92)
1-{[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 394.1.

(実施例93)
1-[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 336.2.

(実施例94)
1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 338.2.

(実施例95)
1-[(3-フルオロ-5-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 340.2.

(実施例96)
1-{[2-メトキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 380.2.

(実施例97)
1-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 352.2.

(実施例98)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(2-フェニルフェニル)メチル]ピペリジン。

[M+H] = 384.2.

(実施例99)
3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1H-インドール。

[M+H] = 347.2.

(実施例100)
1-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 374.2.

(実施例101)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(3-メチルフェニル)メチル]ピペリジン。

[M+H] = 322.2.

(実施例102)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペリジン。

[M+H] = 376.2.

(実施例103)
1-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 356.2.

(実施例104)
1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 348.2.

(実施例105)
1-[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 344.2.

(実施例106)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペリジン。

[M+H] = 376.2.

(実施例107)
1-メチル-2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール。

[M+H] = 362.2.

(実施例108)
5-フルオロ-3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1H-インドール。

[M+H] = 365.2.

(実施例109)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン。

[M+H] = 391.1.

(実施例110)
1-[(3-クロロ-4-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 356.1.

(実施例111)
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 326.2.

(実施例112)
1-(1-ベンゾフラン-3-イルメチル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 348.2.

(実施例113)
1-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 360.1.

(実施例114)
1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 326.2.

(実施例115)
1-[(2,3-ジメチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 336.2.

(実施例116)
1-(1-ベンゾチオフェン-3-イルメチル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 364.1.

(実施例117)
1-[(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 356.2.

(実施例118)
1-[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 360.1.

(実施例119)
1-({3,6-ジメチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル}メチル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 382.2.

(実施例120)
7-(1-((6-メトキシナフタレン-2-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン。

[M+H] = 388.2.

(実施例121)
1-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 388.1.

(実施例122)
1-{[3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 368.2.

(実施例123)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピロール-2-イル]メチル}ピペリジン。

[M+H] = 380.1.

(実施例124)
2-メチル-6-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン。

[M+H] = 323.2.

(実施例125)
1-{[4-(フラン-2-イル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 374.2.

(実施例126)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[3-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}ピペリジン。

[M+H] = 366.2.

(実施例127)
4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]キノリン。

[M+H] = 359.2.

(実施例128)
1-{[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 374.2.

(実施例129)
1-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 374.2.

(実施例130)
5-クロロ-2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン。

[M+H] = 343.1.

(実施例131)
3-クロロ-4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン。

[M+H] = 343.1.

実施例132〜141は、実施例11に類似する方法で、出発材料及び試薬を適切に置き換えて調製した。

(実施例132)
1-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δ = 8.52 - 8.39 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 2H), 4.08 - 3.93 (m, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.02 - 2.83 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.52 - 2.35 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 2H); [M+H] = 404.1.

(実施例133)
(3R)-1-[(4-ブロモフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δ = 8.54 - 8.38 (m, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.37 - 4.14 (m, 2H), 4.07 - 3.88 (m, 1H), 3.69 (br s, 3H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 2.27 - 1.99 (m, 4H); [M+H] = 388.1.

(実施例134)
(3S)-1-[(4-ブロモフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δ = 8.51 - 8.37 (m, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 2H), 4.06 - 3.90 (m, 1H), 3.69 (br s, 3H), 2.98 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 3H), 2.58 - 2.33 (m, 1H), 2.17 (s, 4H); [M+H] = 388.1.

(実施例135)
5-ブロモ-2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン。

¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δ = 8.83 - 8.73 (m, 1H), 8.54 - 8.46 (m, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 2H), 4.19 - 3.97 (m, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.25 - 1.96 (m, 3H); [M+H] = 388.1.

(実施例136)
5-ブロモ-4-メチル-2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン。

¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δ = 8.79 - 8.67 (m, 1H), 8.53 - 8.45 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.19 - 3.95 (m, 3H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.21 - 1.98 (m, 3H); [M+H] = 401.1.

(実施例137)
3-ブロモ-2-メチル-6-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン。

¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δ = 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 4.62 - 4.44 (m, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 2.70 (d, J = 8.2 Hz, 6H), 2.41 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 1.97 (m, 3H); [M+H] = 401.1.

(実施例138)
5-ブロモ-2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリミジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δ = 8.88 - 8.76 (m, 2H), 8.46 - 8.37 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.48 - 2.30 (m, 2H), 2.23 - 2.03 (m, 2H), 1.33 - 1.17 (m, 2H); [M+H] = 388.1.

(実施例139)
1-[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δ = 8.52 - 8.41 (m, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 2H), 4.10 - 3.94 (m, 1H), 3.78 - 3.57 (m, 4H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.59 - 2.38 (m, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 2H); [M+H] = 406.1.

(実施例140)
(3R)-1-[(4-クロロ-3-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δ = 8.50 - 8.42 (m, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.55 - 2.38 (m, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 2.17 - 1.99 (m, 1H); [M+H] = 360.1.

(実施例141)
(3S)-1-[(4-クロロ-3-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

実施例142〜206は、実施例1に類似する方法で、出発材料及び試薬を適切に置き換えて調製した。

(実施例142)
1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルメチル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 1.58 - 1.75 (m, 3H), 1.95 - 2.08 (m, 3H), 2.21 (br s, 1H), 2.38 (t, J = 10.16 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.70 - 2.78 (m, 1H), 2.83 (q, J = 7.32 Hz, 4H), 3.02 (d, J = 9.91 Hz, 1H), 3.43 - 3.57 (m, 2H), 3.60 - 3.70 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); [M+H] = 348.3.

(実施例143)
1-[(4-ブロモフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ = 8.40 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.79 (br s, 1H), 3.45-3.63 (m, 2H), 3.07 (d, J = 10.42 Hz, 1H), 2.77 (br s, 1H), 2.68 (s, 4H), 2.44 (br s, 1H), 2.31 (br s, 1H), 2.15 (dd, J = 4.08, 12.11 Hz, 1H), 1.68-1.82 (m, 3H); [M+H] = 386.1, 388.1.

(実施例144)
1-[(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ = 8.40 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.10-7.16 (m, 3H), 3.79 (br s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.01 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 2.68 (s, 5H), 2.51 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 1.95-2.14 (m, 1H), 1.66-1.84 (m, 3H); [M+H] = 422.1, 424.1.

(実施例145)
1-[(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ = 8.41 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.09 (br s, 1H), 6.95 (t, J = 9.10 Hz, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.00-3.13 (m, 1H), 2.70 (m, 4H), 2.52-2.64 (m, 1H), 2.47 (br s, 1H), 2.10 (d, J = 6.90 Hz, 1H), 1.77 (br s, 3H); [M+H] = 404.1, 406.1.

(実施例146)
1-エチル-6-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1H-インドール。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.17 (br s, 1H), 8.54-8.65 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.89 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.89 Hz, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.23 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 11.86 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 11.80 Hz, 1H), 3.25-3.43 (m, 1H), 3.06 (d, J = 10.29 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.02-2.21 (m, 2H), 1.79-1.99 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.15 Hz, 3H); [M+H] = 375.2.

(実施例147)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]メチル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.30 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.39-4.54 (m, 2H), 3.90-4.02 (m, 1H), 3.79 (d, J = 10.42 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.54 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 11.36 Hz, 1H), 3.07 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.79-2.23 (m, 4H); [M+H] = 391.2.

(実施例148)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ= 10.39 (br s, 1H), 8.52-8.69 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.37-4.52 (m, 2H), 3.90-4.03 (m, 1H), 3.80 (d, J = 10.92 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.54 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 11.48 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 10.16 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.79-2.22 (m, 4H); [M+H] = 374.2.

(実施例149)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(2-メチルプロピル)フェニル]メチル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.07 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 7.20-7.29 (m, 3H), 4.25-4.41 (m, 2H), 3.92 (t, J = 11.36 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.79 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 11.92 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 6.90 Hz, 1H), 3.02 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (d, J = 7.15 Hz, 2H), 1.75-2.19 (m, 5H), 0.85 (d, J = 6.53 Hz, 6H); [M+H] = 364.2.

(実施例150)
1-[(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.16 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.78-7.95 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.37 (br s, 2H), 3.91 (br s, 1H), 3.75 (d, J = 9.66 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 9.41 Hz, 1H), 3.29 (br s, 1H), 3.02 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.77-2.19 (m, 4H); [M+H] = 420.1, 422.1.

(実施例151)
1-[(4-シクロプロピルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.04 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 4.23-4.39 (m, 2H), 3.92 (t, J = 11.48 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.29 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11.67 Hz, 1H), 3.19-3.34 (m, 1H), 2.99 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.75-2.20 (m, 5H), 0.93-1.03 (m, 2H), 0.69 (q, J = 4.89 Hz, 2H); [M+H] = 348.2.

(実施例152)
1-[(4-ブロモ-2-クロロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 8.61 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60-7.81 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.46 (br s, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.76 (br s, 1H), 3.48 (br s, 2H), 3.14 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.76-2.19 (m, 4H); [M+H] = 420.1, 422.1.

(実施例153)
1-[(4-tert-ブチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.00 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.48 (q, J = 8.28 Hz, 4H), 7.24 (s, 1H), 4.35 (br s, 2H), 3.94 (t, J = 11.36 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.54 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.17 Hz, 1H), 3.25-3.40 (m, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.79-2.21 (m, 4H), 1.30 (s, 9H); [M+H] = 364.3.

(実施例154)
7-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]イソキノリン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 9.49 (br s, 1H), 8.54-8.69 (m, 2H), 8.30 (br s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.82-8.06 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.61 (br s, 2H), 3.77-4.01 (m, 2H), 3.57 (br s, 1H), 3.38 (br s, 1H), 3.11 (br s, 2H), 2.61-2.70 (m, 3H), 1.81-2.24 (m, 3H); [M+H] = 359.2.

(実施例155)
1-[(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 8.62 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 4.44 (br s, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.79 (d, J = 9.41 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 10.29 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 10.92 Hz, 1H), 3.09 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.78-2.20 (m, 4H); [M+H] = 358.2.

(実施例156)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 10.09 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.33-4.54 (m, 2H), 3.93 (br s, 1H), 3.78 (d, J = 11.17 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.92 Hz, 1H), 3.32 (br s, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.78-2.22 (m, 4H); [M+H] = 392.2.

(実施例157)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.62 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.79 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 10.79 Hz, 2H), 3.14 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.81-2.24 (m, 4H); [M+H] = 392.2.

(実施例158)
1-{[2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 10.00 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.42 (br s, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 3.95 (s, 4H), 3.80 (d, J = 10.29 Hz, 1H), 3.36-3.57 (m, 2H), 3.09 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.74-2.20 (m, 4H); [M+H] = 406.2.

(実施例159)
7-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]キノリン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 10.26 (br s, 1H), 9.01 (d, J = 4.02 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 4.20, 8.22 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.57-4.72 (m, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.83 (d, J = 11.17 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.92 Hz, 1H), 3.40 (br s, 1H), 3.13 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.80-2.20 (m, 4H); [M+H] = 359.2.

(実施例160)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(チオフェン-2-イル)フェニル]メチル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 10.21 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 7.53-7.62 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (t, J = 4.33 Hz, 1H), 4.33-4.47 (m, 2H), 3.94 (t, J = 11.42 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 11.92 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 10.73 Hz, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.77-2.21 (m, 4H); [M+H] = 390.2.

(実施例161)
1-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 10.15 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.27-4.46 (m, 2H), 3.94 (t, J = 11.17 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.17 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 11.67 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 11.36 Hz, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.78-2.20 (m, 4H); [M+H] = 340.2.

(実施例162)
1-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 10.28 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.80 (t, J = 7.15 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.38, 8.78 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 2.38, 8.41 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.80 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 3.43-3.59 (m, 2H), 3.19 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.77-2.20 (m, 4H); [M+H] = 360.1.

(実施例163)
1-{[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 10.01 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.64-7.80 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 4.48 (br s, 2H), 3.91-4.03 (m, 1H), 3.78 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 3.53 (br s, 2H), 3.20 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.77-2.21 (m, 4H); [M+H] = 390.2.

(実施例164)
1-{[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.61 (s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.51 (br s, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.80 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 10.42 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 11.73 Hz, 1H), 3.09 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.78-2.24 (m, 4H); [M+H] = 410.1.

(実施例165)
1-[(4-クロロ-3-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.62 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.36 (br s, 2H), 3.95 (br s, 1H), 3.77 (d, J = 10.92 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.67 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 11.61 Hz, 1H), 2.97-3.13 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.78-2.22 (m, 4H); [M+H] = 356.1.

(実施例166)
1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.63 (s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.32-4.49 (m, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.78 (d, J = 10.92 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.17 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 11.29 Hz, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.78-2.24 (m, 4H); [M+H] = 376.1, 378.1.

(実施例167)
1-[(4-クロロ-3-メトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 4.39 (br s, 2H), 3.86-4.04 (m, 4H), 3.79 (d, J = 11.17 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.67 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 11.67 Hz, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.77-2.23 (m, 4H); [M+H] = 372.2.

(実施例168)
1-[(3-ブロモ-4-クロロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 10.19 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 3.93 (br s, 1H), 3.78 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.29 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 11.48 Hz, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.78-2.22 (m, 4H); [M+H] = 420.1-424.1.

(実施例169)
1-[(3-ブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 10.17 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.36 (br s, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.77 (d, J = 10.67 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 11.92 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 11.36 Hz, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.78-2.23 (m, 4H); [M+H] = 400.1, 402.1.

(実施例170)
1-[(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.99 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 7.05-7.31 (m, 2H), 4.33 (br s, 2H), 3.85-3.98 (m, 4H), 3.77 (d, J = 11.80 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 11.67 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 3.02 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.76-2.22 (m, 4H); [M+H] = 416.1, 418.1.

(実施例171)
1-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.62 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.50 (t, J = 8.60 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 3.93 (br s, 1H), 3.78 (d, J = 10.42 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.67 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 11.54 Hz, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.76-2.23 (m, 4H); [M+H] = 404.2, 406.2.

(実施例172)
1-[(4-ブロモ-3-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 10.21 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.35 (br s, 2H), 3.88-4.02 (m, 1H), 3.77 (d, J = 11.17 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 11.80 Hz, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.72-2.21 (m, 4H); [M+H] = 400.1, 402.1.

(実施例173)
1-[(4-ヨードフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 10.25 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.28-4.45 (m, 2H), 3.88-4.00 (m, 1H), 3.75 (d, J = 11.17 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.80 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 11.73 Hz, 1H), 2.96-3.11 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.75-2.21 (m, 4H); [M+H] = 434.1.

(実施例174)
(3R)-1-[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.51 - 8.35 (m, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.36 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 3.91 (m, 1H), 3.76 - 3.56 (m, 3H), 3.00 - 2.79 (m, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.53 - 2.37 (m, 1H), 2.33 - 2.01 (m, 3H); [M+H] = 405.1.

(実施例175)
3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.52 - 8.40 (m, 1H), 7.86 - 7.68 (m, 3H), 7.65 - 7.53 (m, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 4.10 - 3.91 (m, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 3H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.54 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 2.01 (m, 3H); [M+H] = 333.1.

(実施例176)
2-フルオロ-5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.52 - 8.36 (m, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.41 - 4.18 (m, 2H), 4.08 - 3.90 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 3.02 - 2.85 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.57 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.02 (m, 3H); [M+H] = 351.1.

(実施例177)
4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.52 - 8.33 (m, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 6.98 - 6.83 (m, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 3H), 3.01 - 2.84 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.53 - 2.40 (m, 1H), 2.32 - 2.03 (m, 3H); [M+H] = 333.1.

(実施例178)
1-{[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.50 - 8.38 (m, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.56 - 2.39 (m, 1H), 2.32 - 2.03 (m, 3H); [M+H] = 394.1.

(実施例179)
(3S)-1-{[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.50 - 8.39 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 6.99 - 6.82 (m, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 3H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 3H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 1H), 2.33 - 2.02 (m, 3H); [M+H] = 394.3.

(実施例180)
2-メチル-5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.51 - 8.36 (m, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 1H), 3.77 - 3.55 (m, 3H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.55 (s, 4H), 2.17 (s, 3H); [M+H] = 347.2.

(実施例181)
1-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.48 - 8.37 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 1H), 3.80 - 3.59 (m, 3H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.54 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.04 (m, 3H); [M+H] = 394.2.

(実施例182)
1-[(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.48 - 8.37 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 6.99 - 6.87 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 3H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.52 - 2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.05 (m, 3H); [M+H] = 378.2.

(実施例183)
2-フルオロ-4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.48 - 8.38 (m, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 2H), 6.98 - 6.83 (m, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 4H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.57 - 2.42 (m, 1H), 2.33 - 2.03 (m, 3H); [M+H] = 351.2.

(実施例184)
(3R)-1-[(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.32 - 8.49 (m, 1H), 7.12 - 7.22 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.16 - 4.34 (m, 2H), 3.90 - 4.06 (m, 1H), 3.52 - 3.76 (m, 3H), 2.85 - 3.01 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.32 - 2.48 (m, 1H), 2.00 - 2.32 (m, 3H); [M+H] = 378.1.

(実施例185)
1-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.39 - 8.49 (m, 1H), 6.99 - 7.08 (m, 2H), 6.85 - 6.97 (m, 2H), 4.15 - 4.33 (m, 2H), 3.91 - 4.07 (m, 1H), 3.56 - 3.74 (m, 4H), 2.81 - 2.99 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.38 - 2.55 (m, 1H), 2.02 - 2.32 (m, 3H); [M+H] = 344.2.

(実施例186)
(3R)-1-[(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 2.04 - 2.32 (m, 3H), 2.34 - 2.53 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.86 - 3.00 (m, 1H), 3.60 - 3.77 (m, 3H), 3.90 - 4.05 (m, 1H), 4.17 - 4.34 (m, 2H), 6.86 - 6.97 (m, 1H), 7.06 - 7.19 (m, 2H), 8.38 - 8.50 (m, 1H); [M+H] = 423.1.

(実施例187)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.61 (s, 1H), 7.46 - 7.64 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.33 (br s, 2H), 3.69 - 4.01 (m, 2H), 3.21 - 3.54 (m, 2H), 2.87 - 3.06 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.74 - 2.22 (m, 4H); [M+H] = 362.2.

(実施例188)
1-{[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.59 (s, 1H), 7.64 - 7.81 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 3.63 - 4.02 (m, 4H), 3.02 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.76 - 2.21 (m, 4H); [M+H] = 410.3.

(実施例189)
1-{[3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.61 (s, 1H), 8.24 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.86 (m, 1H), 7.69 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.53 - 6.66 (m, 1H), 4.42 (br s, 2H), 3.69 - 4.04 (m, 4H), 3.23 - 3.43 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.76 - 2.22 (m, 4H); [M+H] = 392.3.

(実施例190)
(3S)-1-{[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ=9.22 - 9.22 (m, 1H), 8.44 - 8.57 (m, 1H), 7.40 - 7.52 (m, 2H), 7.16 - 7.24 (m, 1H), 4.43 - 4.54 (m, 2H), 3.98 - 4.11 (m, 1H), 3.87 - 3.98 (m, 1H), 3.57 - 3.68 (m, 1H), 3.33 - 3.43 (m, 1H), 3.07 - 3.24 (m, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.26 - 2.36 (m, 1H), 2.16 - 2.25 (m, 1H), 1.98 - 2.14 (m, 2H); [M+H] = 412.1.

(実施例191)
(3S)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=8.53 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 2.71 - 2.80 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.34 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.13 - 2.24 (m, 1H), 1.99 - 2.08 (m, 1H), 1.58 - 1.77 (m, 3H); [M+H] = 362.3.

(実施例192)
3-フルオロ-5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ=8.56 - 8.71 (m, 2H), 8.43 - 8.54 (m, 1H), 7.85 - 7.97 (m, 1H), 7.15 - 7.30 (m, 1H), 4.48 - 4.65 (m, 2H), 3.93 - 4.15 (m, 2H), 3.64 - 3.76 (m, 1H), 3.34 - 3.50 (m, 1H), 3.08 - 3.29 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.15 - 2.37 (m, 2H), 1.94 - 2.15 (m, 2H); [M+H] = 327.1.

(実施例193)
1-[(2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ=8.41 - 8.53 (m, 1H), 7.72 - 7.84 (m, 1H), 7.11 - 7.22 (m, 1H), 4.58 - 4.70 (m, 2H), 3.81 - 4.07 (m, 2H), 3.54 - 3.67 (m, 1H), 3.32 - 3.37 (m, 1H), 3.02 - 3.16 (m, 1H), 2.69 (br s, 3H), 2.12 - 2.37 (m, 2H), 1.94 - 2.12 (m, 2H); [M+H] = 393.1.

(実施例194)
1-[(2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ=8.37 - 8.47 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 1H), 7.19 - 7.29 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.12 - 3.24 (m, 1H), 2.78 - 2.93 (m, 1H), 2.60 - 2.73 (m, 6H), 2.45 - 2.56 (m, 1H), 2.28 - 2.40 (m, 1H), 2.07 - 2.21 (m, 1H), 1.67 - 1.92 (m, 4H); [M+H] = 329.2.

(実施例195)
1-{[2-(4-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ=8.45 - 8.56 (m, 1H), 7.94 - 8.07 (m, 3H), 7.18 - 7.32 (m, 3H), 4.71 - 4.81 (m, 2H), 3.98 - 4.12 (m, 2H), 3.66 - 3.80 (m, 1H), 3.34 - 3.46 (m, 1H), 3.11 - 3.26 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.17 - 2.39 (m, 2H), 2.03 - 2.15 (m, 2H); [M+H] = 409.1.

(実施例196)
1-{[2-(3-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ=8.35 - 8.62 (m, 1H), 8.03 - 8.11 (m, 1H), 7.67 - 7.82 (m, 2H), 7.46 - 7.58 (m, 1H), 7.17 - 7.34 (m, 2H), 4.74 - 4.82 (m, 2H), 3.99 - 4.13 (m, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 1H), 3.34 - 3.45 (m, 1H), 3.14 - 3.28 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.20 - 2.36 (m, 2H), 1.99 - 2.14 (m, 2H); [M+H] = 409.2.

(実施例197)
1-{[2-(3-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.39 - 8.56 (m, 1H), 7.98 - 8.07 (m, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.33 - 7.45 (m, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 1H), 7.00 - 7.12 (m, 1H), 4.72 - 4.83 (m, 2H), 3.97 - 4.13 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.66 - 3.82 (m, 1H), 3.34 - 3.47 (m, 1H), 3.10 - 3.27 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.19 - 2.38 (m, 2H), 2.00 - 2.14 (m, 2H); [M+H] = 421.1.

(実施例198)
4-{5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}モルホリン.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.44 - 8.57 (m, 1H), 7.33 - 7.45 (m, 1H), 7.09 - 7.28 (m, 1H), 4.46 - 4.61 (m, 2H), 3.91 - 4.10 (m, 2H), 3.72 - 3.82 (m, 4H), 3.63 - 3.72 (m, 1H), 3.45 - 3.53 (m, 4H), 3.34 - 3.39 (m, 1H), 3.07 - 3.17 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.16 - 2.35 (m, 2H), 2.02 - 2.11 (m, 2H); [M+H] = 400.1.

(実施例199)
1-[(2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.45 - 8.55 (m, 1H), 7.76 - 7.91 (m, 1H), 7.11 - 7.25 (m, 1H), 4.45 - 4.63 (m, 2H), 3.97 - 4.11 (m, 2H), 3.67 - 3.77 (m, 1H), 3.34 - 3.47 (m, 1H), 3.10 - 3.28 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.98 - 2.37 (m, 5H); [M+H] = 393.1.

(実施例200)
1-[(2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.41 - 8.61 (m, 1H), 7.67 - 7.92 (m, 1H), 7.10 - 7.29 (m, 1H), 4.66 - 4.80 (m, 2H), 3.92 - 4.11 (m, 2H), 3.61 - 3.75 (m, 1H), 3.33 - 3.43 (m, 1H), 3.08 - 3.21 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.15 - 2.38 (m, 2H), 1.91 - 2.14 (m, 2H); [M+H] = 393.1.

(実施例201)
N,N-ジメチル-5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-アミン。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.46 - 8.58 (m, 1H), 7.43 - 7.51 (m, 1H), 7.16 - 7.24 (m, 1H), 4.47 - 4.60 (m, 2H), 3.91 - 4.10 (m, 2H), 3.61 - 3.73 (m, 1H), 3.32 - 3.41 (m, 1H), 3.21 (s, 7H), 2.70 (s, 3H), 1.96 - 2.37 (m, 5H); [M+H] = 358.2.

(実施例202)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[2-(ピロリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.44 - 8.60 (m, 1H), 7.54 - 7.65 (m, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 1H), 4.48 - 4.62 (m, 2H), 3.90 - 4.13 (m, 2H), 3.63 - 3.72 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 4H), 3.34 - 3.45 (m, 1H), 3.07 - 3.19 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.25 - 2.34 (m, 1H), 2.17 (s, 7H); [M+H] = 384.1.

(実施例203)
1-[(3-ブロモ-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.40 - 8.56 (m, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 1H), 6.87 - 7.00 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.87 - 4.09 (m, 2H), 3.58 - 3.67 (m, 1H), 3.32 - 3.42 (m, 1H), 3.09 - 3.24 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.95 - 2.34 (m, 4H); [M+H] = 377.2.

(実施例204)
1-[(3-ブロモ-4,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.52 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 10.2, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 11.7, 9.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 3.61 - 3.71 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 2.70 - 2.80 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.49 - 2.54 (m, 1H), 2.28 - 2.38 (m, 1H), 1.99 - 2.10 (m, 1H), 1.59 - 1.76 (m, 3H); [M+H] = 422.2.

(実施例205)
1-[(5-ブロモ-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.46 - 8.57 (m, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 1H), 4.61 - 4.76 (m, 2H), 4.00 - 4.16 (m, 2H), 3.69 - 3.80 (m, 1H), 3.38 - 3.49 (m, 1H), 3.15 - 3.28 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.26 - 2.35 (m, 1H), 1.95 - 2.23 (m, 3H); [M+H] = 407.1.

(実施例206)
N,N,4-トリメチル-5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-アミン。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.47 - 8.54 (m, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.94 - 4.11 (m, 2H), 3.65 - 3.75 (m, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 1H), 3.27 (s, 6H), 3.11 - 3.21 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.24 - 2.39 (m, 4H), 2.17 - 2.22 (m, 1H), 2.02 - 2.12 (m, 2H); [M+H] = 372.1.

実施例207〜289は、実施例4に類似する方法で、出発材料及び試薬を適切に置き換えて調製した。

(実施例207)
1-[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.85 (br s, 1H), 1.98 - 2.15 (m, 1H), 2.40 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 3.17 - 3.35 (m, 3H), 3.45 (t, J = 11.29 Hz, 1H), 3.67 - 3.83 (m, 1H), 4.58 - 4.85 (m, 6H), 6.82 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H); [M+H] = 364.4.

(実施例208)
1-[(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.95 - 2.13 (m, 4H), 2.40 (d, J = 10.29 Hz, 1H), 2.76 (s, 4H), 2.82 (t, J = 6.27 Hz, 3H), 3.44 (t, J = 11.17 Hz, 1H), 3.67 - 3.82 (m, 1H), 4.13 - 4.31 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.93 (br s, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 2H), 8.52 (br s, 1H); [M+H] = 378.4.

(実施例209)
4-[(3-ヨードフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.68 - 8.42 (m, 1H), 7.84 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 7.55 (br s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 4.25 - 3.86 (m, 2H), 3.77 - 3.51 (m, 3H), 2.61 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 1H); [M+H] = 450.1.

(実施例210)
2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-[(ナフタレン-2-イル)カルボニル]モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.68 - 8.42 (m, 1H), 7.84 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 7.55 (br s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 4.25 - 3.86 (m, 2H), 3.77 - 3.51 (m, 3H), 2.61 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 1H); [M+H] = 374.2.

(実施例211)
3,3-ジフルオロ-1-[(3-ヨードフェニル)カルボニル]-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.77 - 8.35 (m, 1H), 7.78 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.92 - 3.31 (m, 5H), 2.59 (br s, 5H); [M+H] = 484.2.

(実施例212)
4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.58 (br s, 1H), 7.70 - 7.47 (m, 2H), 7.35 - 7.12 (m, 3H), 5.33 - 3.67 (m, 5H), 3.23 - 2.78 (m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 3H); [M+H] = 342.2.

(実施例213)
4-ベンゾイル-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.73 - 8.40 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 5H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 5.37 - 3.49 (m, 5H), 3.19 - 2.80 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); [M+H] = 324.2.

(実施例214)
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.75 - 8.40 (m, 1H), 7.89 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.11 (m, 1H), 5.49 - 3.75 (m, 5H), 3.27 - 2.70 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 3H); [M+H] = 376.2.

(実施例215)
4-[(3-フルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.78 - 8.34 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 5H), 5.40 - 4.87 (m, 2H), 4.52 - 3.73 (m, 3H), 3.21 - 2.78 (m, 2H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 342.2.

(実施例216)
4-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.82 - 8.24 (m, 1H), 7.92 (br s, 2H), 7.64 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.12 (m, 1H), 5.42 - 5.08 (m, 1H), 4.61 - 3.36 (m, 4H), 3.23 - 2.74 (m, 2H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 410.2.

(実施例217)
4-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.60 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 5.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.02 - 3.80 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.27 - 2.82 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); [M+H] = 354.2.

(実施例218)
2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-[(4-フェニルフェニル)カルボニル]モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.74 - 8.51 (m, 1H), 7.86 - 7.19 (m, 10H), 5.51 - 3.40 (m, 5H), 3.14 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 3H); [M+H] = 400.2.

(実施例219)
4-[(4-クロロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.70 - 8.48 (m, 1H), 7.54 (s, 4H), 7.35 - 7.20 (m, 1H), 5.40 - 3.43 (m, 5H), 3.27 - 2.71 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); [M+H] = 358.2.

(実施例220)
4-[(3-クロロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.49 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (br s, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 5.66 - 2.70 (m, 7H), 1.60 (br s, 3H); [M+H] = 358.2.

(実施例221)
2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.75 - 8.27 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 3H), 7.27 (br s, 1H), 5.39 - 3.95 (m, 4H), 3.52 - 2.81 (m, 3H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 408.2.

(実施例222)
4-[(3,5-ジクロロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.74 - 8.38 (m, 1H), 7.74 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 2H), 7.36 - 7.13 (m, 1H), 5.52 - 4.92 (m, 1H), 4.54 - 3.33 (m, 4H), 3.20 - 2.76 (m, 2H), 2.62 (br s, 3H); [M+H] = 392.2.

(実施例223)
4-[(2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン-4-イル)カルボニル]ベンゾニトリル。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.74 - 8.41 (m, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.81 - 7.58 (m, 2H), 7.42 - 7.08 (m, 1H), 5.40 - 5.10 (m, 1H), 4.55 - 3.35 (m, 4H), 3.22 - 2.77 (m, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 3H); [M+H] = 349.2.

(実施例224)
4-[(3,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.84 - 8.33 (m, 1H), 7.87 - 7.06 (m, 4H), 5.43 - 5.04 (m, 1H), 4.59 - 3.44 (m, 3H), 3.22 - 2.78 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); [M+H] = 360.2.

(実施例225)
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(ナフタレン-2-イル)カルボニル]ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.22 - 7.86 (m, 4H), 7.77 - 7.44 (m, 3H), 7.40 - 7.18 (m, 1H), 5.07 - 4.74 (m, 1H), 4.70 - 3.33 (m, 4H), 2.83 - 2.53 (m, 5H); [M+H] = 408.3.

(実施例226)
4-[(3-ブロモフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.78 - 8.35 (m, 1H), 7.88 - 7.13 (m, 5H), 5.64 - 3.34 (m, 6H), 3.17 - 2.80 (m, 1H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 402.2.

(実施例227)
3-[(2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン-4-イル)カルボニル]ベンゾニトリル。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.71 - 8.36 (m, 1H), 8.18 - 7.54 (m, 4H), 7.40 - 7.18 (m, 1H), 5.52 - 3.71 (m, 5H), 3.15 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.62 (br s, 3H); [M+H] = 349.3.

(実施例228)
2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.79 - 8.26 (m, 1H), 8.04 - 7.66 (m, 4H), 7.36 - 7.14 (m, 1H), 5.50 - 3.39 (m, 5H), 3.25 - 2.80 (m, 2H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 392.2.

(実施例229)
2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.77 - 8.29 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.42 - 7.13 (m, 1H), 5.49 - 3.40 (m, 5H), 3.23 - 2.68 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 3H); [M+H] = 392.2.

(実施例230)
4-[(3-エトキシフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.75 - 8.22 (m, 1H), 7.49 - 7.14 (m, 2H), 7.07 - 6.92 (m, 3H), 5.43 - 3.33 (m, 8H), 3.25 - 2.74 (m, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H] = 368.3.

(実施例231)
4-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.73 - 8.45 (m, 1H), 8.12 - 7.80 (m, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.25 (br s, 1H), 5.46 - 4.96 (m, 1H), 4.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.60 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 2.75 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); [M+H] = 421.2.

(実施例232)
1-[(3-クロロフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.75 - 8.34 (m, 1H), 7.52 (s, 5H), 5.00 - 4.55 (m, 1H), 4.49 - 3.31 (m, 4H), 2.59 (m, 5H); [M+H] = 392.2.

(実施例233)
1-[(3,5-ジクロロフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.75 - 8.36 (m, 1H), 7.91 - 7.71 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 1H), 4.93 - 4.66 (m, 1H), 4.14 - 3.65 (m, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 1H), 2.81 - 2.51 (m, 6H); [M+H] = 426.2.

(実施例234)
1-[(3-ブロモフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.74 - 8.31 (m, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 1H), 5.12 - 4.51 (m, 1H), 4.24 - 3.65 (m, 3H), 2.59 (br s, 6H); [M+H] = 437.2.

(実施例235)
1-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.57 (br s, 1H), 7.82 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.61 (m, 2H), 7.27 (br s, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.02 - 4.26 (m, 1H), 3.59 - 3.97 (m, 2H), 3.32 - 3.52 (m, 1H), 2.53 - 2.81 (m, 5H); [M+H] = 454.2.

(実施例236)
3-[(3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ベンゾニトリル。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.75 - 8.36 (m, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.83 - 7.65 (m, 2H), 7.42 - 7.07 (m, 1H), 4.94 - 4.61 (m, 1H), 4.18 - 3.74 (m, 3H), 2.59 (br s, 6H); [M+H] = 383.2.

(実施例237)
3,3-ジフルオロ-1-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.68 - 8.35 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 1H), 4.96 - 4.61 (m, 1H), 4.17 - 3.77 (m, 3H), 2.70 - 2.58 (m, 6H); [M+H] = 444.3.

(実施例238)
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.68 - 8.30 (m, 1H), 7.89 - 7.74 (m, 4H), 7.37 - 7.15 (m, 1H), 5.06 - 4.71 (m, 1H), 4.19 - 3.76 (m, 3H), 2.75 - 2.57 (m, 6H); [M+H] = 426.2.

(実施例239)
1-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.67 - 8.47 (m, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.36 - 7.15 (m, 1H), 4.93 - 4.65 (m, 1H), 4.23 - 3.68 (m, 3H), 2.75 - 2.53 (m, 6H); [M+H] = 410.2.

(実施例240)
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.75 - 8.44 (m, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.41 - 7.13 (m, 1H), 5.01 - 4.75 (m, 1H), 4.17 - 3.71 (m, 3H), 2.78 - 2.57 (m, 6H); [M+H] = 426.2.

(実施例241)
(2R)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-[(ナフタレン-2-イル)カルボニル]モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.78 - 8.24 (m, 1H), 8.21 - 7.85 (m, 4H), 7.68 - 7.47 (m, 3H), 7.28 (br s, 1H), 5.54 - 3.48 (m, 5H), 3.24 - 2.77 (m, 2H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 374.3.

(実施例242)
(2S)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-[(ナフタレン-2-イル)カルボニル]モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.73 - 8.27 (m, 1H), 8.24 - 7.89 (m, 4H), 7.73 - 7.53 (m, 3H), 7.28 (br s, 1H), 5.64 - 3.51 (m, 5H), 3.21 - 2.71 (m, 2H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 374.3.

(実施例243)
1-ベンゾイル-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.70 - 8.38 (m, 1H), 7.46 (br s, 5H), 7.39 - 7.19 (m, 1H), 4.87 - 4.46 (m, 1H), 3.99 - 3.35 (m, 3H), 2.87 - 2.55 (m, 6H); [M+H] = 358.3.

(実施例244)
1-[(3,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ= 8.71 - 8.26 (m, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 4.94 - 4.58 (m, 1H), 3.98 - 3.73 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.75 - 2.56 (m, 6H); [M+H] = 394.2.

(実施例245)
3,3-ジフルオロ-1-[(3-フルオロフェニル)カルボニル]-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.71 - 8.39 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 4.91 - 4.67 (m, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 6H); [M+H] = 376.2.

(実施例246)
3,3-ジフルオロ-1-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.59 (br s, 1H), 7.67 - 7.42 (m, 2H), 7.31 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 5.02 - 4.51 (m, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 2.60 (s, 6H); [M+H] = 376.2.

(実施例247)
4-[(3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ベンゾニトリル。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.75 - 8.44 (m, 1H), 8.02 - 7.85 (m, 2H), 7.65 (br s, 2H), 7.45 - 7.15 (m, 1H), 4.92 - 4.69 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.57 (br s, 6H); [M+H] = 383.3.

(実施例248)
1-[(3-エトキシフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.70 - 8.35 (m, 1H), 7.45 - 7.16 (m, 2H), 7.10 - 6.78 (m, 3H), 4.96 - 4.53 (m, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 2H), 4.34 - 3.95 (m, 3H), 3.94 - 3.61 (m, 2H), 3.52 - 3.31 (m, 1H), 2.60 (br s, 5H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H); [M+H] = 402.3.

(実施例249)
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.71 - 8.32 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.13 (m, 1H), 4.93 - 4.70 (m, 1H), 4.27 - 3.35 (m, 4H), 2.78 - 2.59 (m, 5H); [M+H] = 442.2

(実施例250)
(2R)-4-[(3-ブロモフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.83 - 8.33 (m, 1H), 7.83 - 7.61 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 1H), 5.65 - 4.99 (m, 2H), 4.55 - 3.90 (m, 3H), 3.24 - 2.85 (m, 2H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 402.2.

(実施例251)
(2R)-4-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) d = 8.70 - 8.44 (m, 1H), 8.02 - 7.85 (m, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 1H), 5.47 - 5.02 (m, 2H), 4.55 - 3.92 (m, 3H), 3.19 - 2.91 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); [M+H] = 420.2.

(実施例252)
(2S)-4-[(3,5-ジクロロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.75 - 8.33 (m, 1H), 7.74 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.33 - 7.18 (m, 1H), 5.56 - 5.00 (m, 2H), 4.47 - 3.88 (m, 3H), 3.17 - 2.82 (m, 2H), 2.62 (br s, 3H); [M+H] = 392.2.

(実施例253)
(2S)-4-[(3-ブロモフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.71 - 8.43 (m, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 5.49 - 4.96 (m, 2H), 4.51 - 3.92 (m, 3H), 3.14 (s, 2H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 402.2.

(実施例254)
(2S)-4-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.73 - 8.45 (m, 1H), 8.03 - 7.82 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.25 (br s, 1H), 5.45 - 5.01 (m, 1H), 4.49 - 3.79 (m, 3H), 3.66 - 3.38 (m, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 1H), 2.94 - 2.74 (m, 1H), 2.63 (s, 3H); [M+H] = 420.3.

(実施例255)
(2R)-4-[(3,5-ジクロロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.70 - 8.37 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 5.60 - 5.02 (m, 2H), 4.47 - 3.77 (m, 3H), 3.18 - 2.82 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 3H); [M+H] = 392.2.

(実施例256)
4-[(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.78 - 8.33 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 5.54 - 4.99 (m, 1H), 4.52 - 3.73 (m, 3H), 3.56 - 3.36 (m, 1H), 3.17 - 2.77 (m, 2H), 2.62 (br s, 3H); [M+H] = 420.2.

(実施例257)
4-[(3,5-ジブロモフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.75 - 8.43 (m, 1H), 7.97 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.39 - 7.18 (m, 1H), 5.50 - 5.04 (m, 1H), 4.50 - 3.77 (m, 3H), 3.56 - 3.36 (m, 1H), 3.22 - 2.73 (m, 2H), 2.62 (br s, 3H); [M+H] = 482.1

(実施例258)
1-[(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.66 - 8.42 (m, 1H), 7.78 - 7.62 (m, 1H), 7.50 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 4.99 - 4.59 (m, 1H), 4.27 - 3.73 (m, 3H), 2.71 - 2.57 (m, 6H); [M+H] = 454.2.

(実施例259)
1-[(3,5-ジブロモフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.70 - 8.42 (m, 1H), 8.06 - 7.91 (m, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.21 (m, 1H), 4.94 - 4.69 (m, 1H), 4.18 - 3.71 (m, 3H), 2.59 (br s, 6H); [M+H] = 516.1.

(実施例260)
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[3-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]カルボニル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.71 - 8.36 (m, 1H), 8.10 - 7.76 (m, 4H), 7.46 - 7.09 (m, 1H), 4.96 - 4.68 (m, 1H), 4.27 - 3.61 (m, 3H), 2.60 (br s, 6H); [M+H] = 484.3.

(実施例261)
2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-{[3-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]カルボニル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.77 - 8.27 (m, 1H), 8.10 - 7.63 (m, 4H), 7.43 - 7.13 (m, 1H), 5.43 - 5.08 (m, 1H), 4.55 - 3.79 (m, 3H), 3.73 - 3.33 (m, 2H), 3.23 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 3H); [M+H] = 450.3.

(実施例262)
1-[(3-ブロモ-4-メチルフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.71 - 8.39 (m, 1H), 7.75 - 7.60 (m, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 1H), 4.91 - 4.51 (m, 1H), 4.33 - 3.34 (m, 3H), 2.60 (br s, 6H), 2.37 (s, 3H); [M+H] = 450.2.

(実施例263)
4-[(3-ブロモ-4-メチルフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.69 - 8.34 (m, 1H), 7.89 - 7.66 (m, 1H), 7.56 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (br s, 1H), 5.47 - 4.99 (m, 1H), 4.52 - 3.45 (m, 4H), 3.22 - 2.76 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); [M+H] = 416.2.

(実施例264)
4-[(4-クロロピリジン-2-イル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.54 - 8.12 (m, 1H), 8.05 - 7.45 (m, 2H), 7.21 - 7.05 (m, 1H), 5.56 - 5.21 (m, 1H), 5.14 - 4.73 (m, 2H), 4.37 - 3.70 (m, 3H), 3.48 - 2.82 (m, 3H), 2.76 - 2.47 (m, 4H); [M+H] = 359.0.

(実施例265)
4-クロロ-2-[(3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.58 - 8.28 (m, 2H), 7.90 - 7.75 (m, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 1H), 6.94 - 6.80 (m, 1H), 4.97 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 1H), 4.10 - 3.32 (m, 4H), 2.71 (d, J = 13.7 Hz, 4H); [M+H] = 393.0.

(実施例266)
2-(4-クロロフェノキシ)-3-[(3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.60 - 8.19 (m, 2H), 7.83 (br s, 2H), 7.47 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 6.95 (m, 3H), 4.92 - 3.63 (m, 7H), 2.70 (br s, 3H); [M+H] = 485.2.

(実施例267)
4-{[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.54 - 8.12 (m, 1H), 8.05 - 7.41 (m, 2H), 7.20 - 7.06 (m, 1H), 5.59 - 4.73 (m, 2H), 4.39 - 2.94 (m, 3H), 2.92 - 2.50 (m, 6H); [M+H] = 407.1.

(実施例268)
(5R)-1-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.75 - 8.44 (m, 1H), 7.92 - 7.71 (m, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 2H), 7.36 - 7.05 (m, 1H), 5.04 - 3.74 (m, 4H), 2.79 - 2.58 (m, 6H); [M+H] = 456.2.

(実施例269)
(5S)-1-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.69 - 8.48 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.37 - 7.18 (m, 1H), 5.04 - 4.62 (m, 1H), 4.31 - 3.64 (m, 3H), 2.60 (br s, 6H); [M+H] = 456.2.

(実施例270)
(5R)-1-(3-ブロモ-5-フルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.75 - 8.35 (m, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 1H), 7.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 1H), 4.93 - 4.67 (m, 1H), 4.17 - 3.74 (m, 3H), 2.77 - 2.56 (m, 6H); [M+H] = 454.2.

(実施例271)
(5S)-1-(3-ブロモ-5-フルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.46 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.50 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.37 (qd, J = 1.2, 8.6 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 4.90 - 4.67 (m, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 1H), 3.92 - 3.67 (m, 2H), 2.59 (br s, 6H); [M+H] = 454.2.

(実施例272)
3-(3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボニル)-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.28 - 7.29 (m, 3H), 7.30 - 7.29 (m, 1H), 6.95 - 6.70 (m, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 5.02 - 4.74 (m, 1H), 3.93 - 3.32 (m, 3H), 3.18 - 2.90 (m, 1H), 2.68 - 2.20 (m, 8H); M+H = 441.0.

(実施例273)
(2S)-4-(3,5-ジブロモベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.78 - 8.44 (m, 1H), 7.98 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (br s, 2H), 7.32 - 7.14 (m, 1H), 5.46 - 5.07 (m, 1H), 4.47 - 3.77 (m, 3H), 3.55 - 3.38 (m, 1H), 3.16 - 2.76 (m, 2H), 2.64 (br s, 3H); [M+H] = 482.1.

(実施例274)
(5R)-1-(3,5-ジブロモベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.78 - 8.38 (m, 1H), 8.09 - 7.92 (m, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.45 - 7.01 (m, 1H), 4.89 - 4.60 (m, 1H), 4.28 - 3.39 (m, 3H), 2.61 (br s, 6H); [M+H] = 516.1.

(実施例275)
(5S)-1-(3,5-ジブロモベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.73 - 8.44 (m, 1H), 8.09 - 7.92 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.18 (m, 1H), 4.89 - 4.67 (m, 1H), 4.19 - 3.40 (m, 3H), 2.62 (d, J = 9.8 Hz, 6H); [M+H] = 516.1.

(実施例276)
(5S)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.68 - 8.19 (m, 2H), 8.14 (s, 2H), 7.40 - 7.13 (m, 1H), 5.04 - 4.69 (m, 1H), 4.15 - 3.35 (m, 3H), 2.57 (br s, 6H); [M+H] = 494.2.

(実施例277)
(5S)-1-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.75 - 8.32 (m, 1H), 7.42 - 7.19 (m, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.03 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 5.36 - 3.30 (m, 5H), 2.59 (br s, 5H), 2.30 (s, 6H); [M+H] = 386.3.

(実施例278)
(2S)-4-(3-ブロモ-5-クロロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.75 - 8.37 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 - 7.55 (m, 2H), 7.39 - 7.12 (m, 1H), 5.48 - 4.94 (m, 1H), 4.52 - 3.34 (m, 4H), 3.16 - 2.81 (m, 2H), 2.63 (d, J = 10.2 Hz, 3H); [M+H] = 438.1.

(実施例279)
(2S)-4-(3-ブロモ-5-フルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.80 - 8.29 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 5.50 - 5.02 (m, 1H), 4.42 - 3.37 (m, 4H), 3.18 - 2.76 (m, 2H), 2.62 (br s, 3H); [M+H] = 420.2.

(実施例280)
(5S)-1-(3,5-ジクロロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.71 - 8.42 (m, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.24 (br s, 1H), 5.09 - 3.30 (m, 5H), 2.59 (br s, 5H); [M+H] = 436.3.

(実施例281)
(5S)-1-(4-ブロモベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.61 - 8.47 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 4.92 - 3.32 (m, 5H), 2.79 - 2.54 (m, 5H); [M+H] = 438.3.

(実施例282)
(5S)-1-(3-ブロモ-2,4,5,6-テトラフルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.69 - 8.27 (m, 1H), 7.23 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.93 - 3.35 (m, 5H), 2.76 - 2.56 (m, 5H); [M+H] = 508.2.

(実施例283)
(5S)-1-(3-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.77 - 8.30 (m, 1H), 7.33 (br s, 2H), 6.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.94 - 4.63 (m, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 3.47 - 3.07 (m, 2H), 2.81 - 2.53 (m, 5H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.11 - 0.94 (m, 2H), 0.89 - 0.69 (m, 2H); [M+H] = 434.4.

(実施例284)
(2S)-4-[3-メチル-4-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゾイル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.37 (s, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.58 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.20 (br s, 1H), 2.90 (dd, J = 10.0, 13.1 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.35 (d, J = 5.9 Hz, 6H); [M+H] = 395.7.

(実施例285)
(2S)-4-(4-エトキシ-3-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.38 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.21 (br s, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 3H); [M+H] = 381.9.

(実施例286)
(2S)-4-(3-ブロモ-5-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.78 - 8.36 (m, 1H), 7.52 (s, 4H), 5.58 - 4.91 (m, 1H), 4.52 - 3.35 (m, 4H), 3.18 - 2.73 (m, 2H), 2.63 (br s, 3H), 2.36 (br s, 3H); [M+H] = 416.4.

(実施例287)
(2S)-4-(3-クロロ-5-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.71 - 8.40 (m, 1H), 7.46 - 7.20 (m, 4H), 5.58 - 3.78 (m, 4H), 3.64 - 3.47 (m, 1H), 3.16 - 2.81 (m, 2H), 2.63 (br s, 3H), 2.37 (br s, 3H); [M+H] = 372.3.

(実施例288)
(2S)-4-[1-メチル-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.42 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.25 (dd, J = 2.2, 10.4 Hz, 1H), 5.10 (br s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.26 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 2.87 (m, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 4H), 1.31 (dd, J = 4.9, 6.8 Hz, 7H); [M+H] = 370.5.

(実施例289)
(2S)-4-[3,5-ジメチル-4-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゾイル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.34 (br s, 1H), 7.22 (br s, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.27 (dd, J = 1.6, 10.2 Hz, 1H), 4.22 (七重線, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.90 (dd, J = 10.4, 13.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 1.30 (dd, J = 0.8, 5.9 Hz, 6H); [M+H] = 410.7.

実施例290〜333は、実施例8に類似する方法で、出発材料及び試薬を適切に置き換えて調製した。

(実施例290)
2-[(3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]キノリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.69 - 8.23 (m, 2H), 8.11 - 7.99 (m, 2H), 7.91 - 7.62 (m, 3H), 7.41 - 7.20 (m, 1H), 5.06 - 4.81 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.63 - 3.33 (m, 2H), 2.78 - 2.53 (m, 6H); [M+H] = 409.3.

(実施例291)
4-[(3-ブロモ-5-クロロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.73 - 8.36 (m, 1H), 7.85 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.58 (m, 2H), 7.36 - 7.07 (m, 1H), 5.45 - 5.11 (m, 1H), 4.51 - 4.13 (m, 2H), 4.06 - 3.75 (m, 2H), 3.13 - 2.74 (m, 2H), 2.62 (br s, 3H); [M+H] = 438.1.

(実施例292)
1-[(3-ブロモ-5-クロロフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.69 - 8.43 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 1H), 4.93 - 4.67 (m, 1H), 4.15 - 3.73 (m, 3H), 2.59 (br s, 6H); [M+H] = 472.1.

(実施例293)
3-[(2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン-4-イル)カルボニル]イソキノリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 9.43 - 9.22 (m, 1H), 8.72 - 8.62 (m, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 1.2, 7.0, 8.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 2.3, 10.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.42 (m, 1H), 4.27 - 3.99 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.27 - 2.88 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 3H); [M+H] = 375.3.

(実施例294)
3-[(2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン-4-イル)カルボニル]キノリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.74 - 8.48 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (ddd, J = 1.6, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.63 (m, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 1H), 5.52 - 5.17 (m, 1H), 4.59 - 3.52 (m, 4H), 3.22 - 2.87 (m, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 3H); [M+H] = 375.3.

(実施例295)
6-[(2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン-4-イル)カルボニル]キノリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.97 (dd, J = 2.0, 4.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.41 - 8.11 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.35 - 7.16 (m, 1H), 5.55 - 5.12 (m, 1H), 4.60 - 3.86 (m, 3H), 3.75 - 3.40 (m, 1H), 3.15 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 375.3.

(実施例296)
6-[(2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン-4-イル)カルボニル]イソキノリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 9.38 (s, 1H), 8.59 (br s, 2H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (br s, 1H), 7.77 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.15 (m, 1H), 5.52 - 4.41 (m, 2H), 4.39 - 3.41 (m, 3H), 3.23 - 2.85 (m, 2H), 2.63 (d, J = 18.0 Hz, 3H); [M+H] = 375.3.

(実施例297)
7-[(2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン-4-イル)カルボニル]イソキノリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 9.40 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 - 8.08 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.43 - 7.18 (m, 1H), 5.54 - 5.06 (m, 1H), 4.57 - 3.83 (m, 3H), 3.74 - 3.39 (m, 1H), 3.22 - 2.78 (m, 2H), 2.71 - 2.54 (m, 3H); [M+H] = 375.3.

(実施例298)
7-[(2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン-4-イル)カルボニル]キノリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.98 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 1H), 5.50 - 5.13 (m, 1H), 4.65 - 3.78 (m, 3H), 3.69 - 3.47 (m, 1H), 3.26 - 2.83 (m, 2H), 2.66 (d, J = 11.3 Hz, 3H); [M+H] = 375.3.

(実施例299)
1-[(4-シクロプロピルフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.64 - 8.44 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 3.94 - 3.76 (m, 1H), 3.68 - 3.51 (m, 3H), 3.19 - 3.05 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.05 - 0.93 (m, 2H), 0.75 - 0.64 (m, 2H); [M+H] = 398.0.

(実施例300)
4-[(4-シクロプロピルフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.64 - 8.52 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.43 - 5.12 (m, 1H), 4.76 - 3.38 (m, 4H), 3.18 - 2.79 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 3H), 2.10 - 1.80 (m, 1H), 1.06 - 0.90 (m, 2H), 0.81 - 0.60 (m, 2H); [M+H] = 364.3.

(実施例301)
(2S)-4-(4-シクロプロピルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 9.54 - 9.33 (m, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 6.18 - 5.96 (m, 1H), 5.26 - 4.55 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 2H); [M+H] = 364.4.

(実施例302)
(5S)-1-(4-シクロプロピルベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.58 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 3.95 - 3.32 (m, 3H), 2.76 - 2.52 (m, 7H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.63 (m, 2H); [M+H] = 398.3.

(実施例303)
4-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.75 - 8.32 (m, 1H), 8.19 - 7.82 (m, 3H), 7.32 - 7.13 (m, 1H), 5.47 - 3.40 (m, 5H), 3.19 - 2.94 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 3H); [M+H] = 470.2.

(実施例304)
1-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ= 8.71 - 6.93 (m, 5H), 5.01 - 3.44 (m, 3H), 2.88 - 2.53 (m, 7H); [M+H] = 504.2.

(実施例305)
(5S)-1-[3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.21 - 8.10 (m, 2H), 7.94 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 3.85 (br s, 3H), 3.53 - 3.31 (m, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 5H); [M+H] = 505.1.

(実施例306)
(5S)-1-(3-ブロモ-5-フルオロ-4-メチルベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.70 - 8.19 (m, 1H), 7.73 - 7.52 (m, 1H), 7.39 - 7.09 (m, 2H), 4.94 - 4.69 (m, 1H), 3.91 - 3.34 (m, 3H), 2.76 - 2.53 (m, 6H), 2.36 - 2.18 (m, 3H); [M+H] = 568.2.

(実施例307)
(5S)-3,3-ジフルオロ-1-(4-フルオロ-3,5-ジメチルベンゾイル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.14 (br s, 2H), 7.38 - 7.14 (m, 2H), 3.89 (br s, 3H), 3.53 - 3.30 (m, 2H), 2.88 - 2.51 (m, 5H); [M+H] = 404.2.

(実施例308)
(5S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.70 - 8.23 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 1H), 3.94 (s, 5H), 2.67 - 2.57 (m, 5H); [M+H] = 440.1.

(実施例309)
(5S)-1-(3,4-ジフルオロ-5-メチルベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.66 - 8.40 (m, 1H), 8.30 - 8.00 (m, 1H), 7.38 (ddd, J = 2.0, 7.5, 10.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 (br s, 3H), 3.56 - 3.31 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 5H); [M+H] = 408.2.

(実施例310)
(5S)-1-(3,5-ジブロモ-4-メチルベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.68 - 8.47 (m, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.40 - 7.15 (m, 1H), 5.16 - 3.52 (m, 3H), 3.23 - 2.55 (m, 7H); [M+H] = 528.0.

(実施例311)
(5S)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-(3,4,5-トリフルオロベンゾイル)ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.27 - 8.03 (m, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.11 (m, 1H), 3.85 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 2.69 - 2.54 (m, 7H); [M+H] = 412.1.

(実施例312)
(5S)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-(3,4,5-トリクロロベンゾイル)ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.48 (br s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.23 (br s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.28 - 2.72 (m, 2H), 2.67 - 2.51 (m, 5H); [M+H] = 460.1.

(実施例313)
(5S)-1-(3,5-ジクロロ-4-フルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.71 - 8.21 (m, 1H), 7.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.10 (m, 1H), 4.94 - 4.55 (m, 1H), 4.15 - 3.81 (m, 2H), 3.56 - 3.22 (m, 2H), 2.60 (br s, 5H); [M+H] = 444.1.

(実施例314)
(5S)-1-(3-クロロ-4,5-ジフルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.75 - 8.32 (m, 1H), 7.75 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.19 (m, 1H), 4.90 - 4.63 (m, 1H), 4.26 - 3.85 (m, 2H), 3.44 - 3.28 (m, 1H), 2.79 - 2.55 (m, 6H); [M+H] = 428.4.

(実施例315)
(5S)-1-(3-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.72 - 8.40 (m, 1H), 7.65 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.09 (m, 1H), 5.04 - 4.58 (m, 1H), 4.21 - 3.80 (m, 2H), 3.50 - 3.29 (m, 1H), 2.60 (br s, 6H); [M+H] = 472.3.

(実施例316)
(2S)-4-(3-シクロプロピルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.78 - 8.31 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 5H), 5.43 - 4.92 (m, 1H), 4.40 - 3.69 (m, 3H), 3.48 - 3.32 (m, 1H), 3.14 - 2.72 (m, 2H), 2.63 (br s, 3H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 0.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.70 (td, J = 2.1, 4.8 Hz, 2H); [M+H] = 364.4.

(実施例317)
(5S)-1-(3-シクロプロピルベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.71 - 8.43 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 5.04 - 4.44 (m, 1H), 3.91 - 3.69 (m, 2H), 2.79 - 2.53 (m, 7H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 0.97 (ddd, J = 2.3, 3.9, 8.2 Hz, 2H), 0.74 - 0.66 (m, 2H); [M+H] = 398.4.

(実施例318)
(2S)-4-(3-シクロプロピル-4-フルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.64 (s, 1H), 7.36 - 7.08 (m, 4H), 5.45 - 3.97 (m, 3H), 3.95 - 2.65 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.16 - 1.96 (m, 1H), 1.05 - 0.92 (m, 2H), 0.76 (br s, 2H); [M+H] = 382.4.

(実施例319)
(5S)-1-(3-シクロプロピル-4-フルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.57 (s, 1H), 7.40 - 6.85 (m, 4H), 4.82 - 3.83 (m, 5H), 2.60 (s, 5H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 0.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 0.76 (dd, J = 5.3, 18.6 Hz, 2H); [M+H] = 416.4.

(実施例320)
(2S)-4-(3-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.70 - 8.42 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 5.43 - 4.99 (m, 2H), 3.99 - 2.89 (m, 5H), 2.64 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.86 - 0.74 (m, 2H); [M+H] = 400.4.

(実施例321)
(5S)-1-(4-シクロプロピル-3-フルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.83 - 8.34 (m, 1H), 7.35 - 7.03 (m, 4H), 5.06 - 3.85 (m, 4H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 2.60 (s, 5H), 2.20 - 1.74 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.77 (d, J = 4.3 Hz, 2H); [M+H] = 416.4.

(実施例322)
(5S)-1-(4-シクロプロピル-2,3-ジフルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.68 - 8.26 (m, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 6.72 (m, 2H), 5.06 - 4.45 (m, 1H), 4.04 - 3.75 (m, 4H), 2.77 - 2.54 (m, 5H), 2.17 - 2.01 (m, 1H), 1.04 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 0.91 - 0.73 (m, 2H); [M+H] = 434.4.

(実施例323)
(2S)-4-(4-シクロプロピル-3-フルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.83 - 8.27 (m, 1H), 7.43 - 7.15 (m, 3H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.40 - 4.24 (m, 2H), 3.79 - 2.72 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.05 - 0.98 (m, 2H), 0.86 - 0.67 (m, 2H); [M+H] = 382.4.

(実施例324)
(2R)-4-(4-シクロプロピル-3-フルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.78 - 8.25 (m, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 3H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.35 - 4.43 (m, 2H), 3.85 - 2.81 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 2.15 - 1.95 (m, 1H), 1.06 - 0.92 (m, 2H), 0.85 - 0.68 (m, 2H); [M+H] = 382.4.

(実施例325)
(2S)-4-(4-シクロプロピル-2,3-ジフルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.70 - 8.23 (m, 1H), 7.35 - 7.10 (m, 2H), 6.99 - 6.83 (m, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.00 (br s, 3H), 3.48 - 2.84 (m, 3H), 2.63 (d, J = 18.8 Hz, 3H), 2.19 - 2.00 (m, 1H), 1.09 - 0.99 (m, 2H), 0.81 (d, J = 5.1 Hz, 2H); [M+H] = 400.4.

(実施例326)
(2R)-4-(4-シクロプロピル-2,3-ジフルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.69 - 8.29 (m, 1H), 7.35 - 7.10 (m, 2H), 6.97 - 6.83 (m, 1H), 5.26 - 5.10 (m, 1H), 4.50 - 3.93 (m, 3H), 3.50 - 2.77 (m, 3H), 2.63 (d, J = 18.8 Hz, 3H), 2.20 - 1.97 (m, 1H), 1.10 - 0.98 (m, 2H), 0.81 (d, J = 5.1 Hz, 2H); [M+H] = 400.4.

(実施例327)
(5S)-1-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.81 - 8.36 (m, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.51 - 7.09 (m, 2H), 4.89 - 4.71 (m, 1H), 4.35 - 4.10 (m, 2H), 3.57 - 3.29 (m, 1H), 2.61 (br s, 5H); [M+H] = 472.3.

(実施例328)
(2R)-4-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.71 - 8.45 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 1H), 5.46 - 4.89 (m, 1H), 4.42 - 3.99 (m, 4H), 3.57 - 3.28 (m, 1H), 3.12 - 2.79 (m, 1H), 2.65 (br s, 3H); [M+H] = 436.3.

(実施例329)
(2S)-4-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.79 - 8.40 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.36 (m, 1H), 7.25 (br s, 1H), 5.54 - 5.00 (m, 1H), 4.52 - 3.65 (m, 4H), 3.13 - 2.72 (m, 2H), 2.65 (br s, 3H); [M+H] = 436.3.

(実施例330)
(2S)-4-(3-クロロ-4-シクロプロピルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.63 - 7.52 (m, 1H), 7.37 - 6.96 (m, 4H), 5.39 - 4.95 (m, 2H), 4.45 - 2.85 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 1.12 - 0.98 (m, 2H), 0.80 - 0.69 (m, 2H); [M+H] = 398.4.

(実施例331)
(5S)-1-(3-クロロ-4-シクロプロピルベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.71 - 8.40 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.23 - 6.93 (m, 2H), 4.90 - 4.58 (m, 1H), 3.99 - 2.66 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.14 - 0.94 (m, 2H), 0.75 (d, J = 3.1 Hz, 2H); [M+H] = 432.4.

(実施例332)
(2S)-4-(3-フルオロ-5-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.74 - 8.34 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 3H), 5.56 - 4.94 (m, 1H), 4.57 - 3.71 (m, 3H), 3.65 - 2.75 (m, 3H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 2.45 - 2.29 (m, 3H); [M+H] = 356.4.

(実施例333)
(2S)-4-(4-フルオロ-3-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.58 (br s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 5.56 - 5.11 (m, 1H), 4.44 - 3.97 (m, 6H), 2.69 - 2.62 (m, 3H), 2.35 - 2.26 (m, 3H); [M+H] = 356.4.

実施例334〜338は、実施例6に類似する方法で、出発材料及び試薬を適切に置き換えて調製した。

(実施例334)
(3R)-1-[(3S)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.52 - 8.25 (m, 1H), 7.24 - 7.05 (m, 2H), 6.97 - 6.78 (m, 3H), 4.85 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.70 - 3.99 (m, 3H), 3.73 - 3.00 (m, 5H), 2.91 - 2.60 (m, 4H), 2.46 - 2.26 (m, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 2H), 1.80 (br s, 1H); [M+H] = 377.7.

(実施例335)
(3S)-1-[(3S)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.51 - 8.36 (m, 1H), 7.17 - 6.79 (m, 5H), 4.93 - 4.74 (m, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 1H), 4.43 - 4.00 (m, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 3.42 - 3.08 (m, 4H), 2.88 - 2.68 (m, 4H), 2.46 - 2.25 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 1H); [M+H] = 377.7.

(実施例336)
(3S)-1-[(3R)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.49 - 8.25 (m, 1H), 7.23 - 7.04 (m, 2H), 6.96 - 6.78 (m, 3H), 4.93 - 4.77 (m,.5H), 4.64 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.29 (m, 1H), 4.13 (dt, J = 3.5, 10.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.3 Hz,.5H), 3.73 - 2.99 (m, 5H), 2.91 - 2.59 (m, 4H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 2H), 1.80 (br s, 1H); [M+H] = 377.7.

(実施例337)
(2R)-4-[3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.76 - 8.37 (m, 1H), 8.19 - 8.01 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.13 (m, 1H), 5.55 - 4.32 (m, 2H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.35 (m, 2H), 3.19 - 2.79 (m, 2H), 2.63 (d, J = 16.4 Hz, 3H); [M+H] = 472.3.

(実施例338)
(3R)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(ナフタレン-2-イル)カルボニル]ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.40 - 8.60 (m, 1H), 7.80 - 8.10 (m, 4H), 7.40 - 7.60 (m, 3H), 7.05 - 7.25 (m, 1H), 4.60 - 5.00 (m, 1H), 4.20 - 4.35 (m, 1H), 3.70 - 3.90 (m, 1H), 3.30 - 3.50 (m, 1H), 3.10 - 3.25 (m, 1H), 2.55 - 2.70 (m, 3H), 2.25 - 2.40 (m, 1H), 1.70 - 2.20 (m, 3H); [M+H] = 372.1.

実施例339〜347は、実施例9に類似する方法で、出発材料及び試薬を適切に置き換えて調製した。

(実施例339)
1-[(4-クロロ-3-ヨードフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.52 - 8.65 (m, 1H),, 7.95 - 8.06 (m, 1H),, 7.49 - 7.63 (m, 1H),, 7.42 (dd, J = 7.83, 1.96 Hz, 1H),, 6.92 (br s, 1H),, 3.92 (br s, 2H),, 3.72 (br s, 3H),, 2.61 - 2.85 (m, 5H),; [M+H] = 518.1.

(実施例340)
3,3-ジフルオロ-1-[(4-フルオロ-3-ヨードフェニル)カルボニル]-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.56 (s, 1H),, 7.93 (d, J = 4.30 Hz, 1H),, 7.34 - 7.60 (m, 1H),, 7.12 - 7.26 (m, 1H),, 6.92 (br s, 1H),, 3.93 (br s, 1H),, 3.38 (br s, 5H),, 2.64 - 2.76 (m, 4H); [M+H] = 502.1.

(実施例341)
(5S)-1-(1-ベンゾフラン-5-カルボニル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.40 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 4.75 (br s, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.71 (s, 6H); [M+H] = 398.5.

(実施例342)
(5S)-3,3-ジフルオロ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.43 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 4.88 - 4.29 (m, 2H), 3.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.63 - 3.32 (m, 2H), 2.76 - 2.56 (m, 5H), 2.57 - 2.55 (m, 1H), 2.25 (s, 3H); [M+H] = 402.58.

(実施例343)
(2S)-4-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.38 (s, 1H), 7.40 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.32 - 5.26 (m, 1H), 4.21 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.22 (br s, 1H), 2.91 (dd, J = 10.2, 12.9 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); [M+H] = 368.5.

(実施例344)
1-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.60 - 8.29 (m, 1H), 7.04 - 6.63 (m, 4H), 4.98 - 3.95 (m, 4H), 3.71 - 3.53 (m, 1H), 3.47 - 2.97 (m, 4H), 2.71 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.86 - 2.62 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.77 (d, J = 10.2 Hz, 1H); [M+H] = 396.3.

(実施例345)
4-[1-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.60 - 8.13 (m, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.80 - 6.69 (m, 1H), 6.06 - 4.55 (m, 3H), 4.34 - 3.84 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.16 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 3H); [M+H] = 422.1.

(実施例346)
1-{5-メチル-1-[4-(プロパン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.53 - 8.18 (m, 1H), 7.43 - 7.15 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.69 - 6.49 (m, 1H), 5.15 - 4.40 (m, 2H), 3.84 - 2.90 (m, 4H), 2.67 (d, J = 16.4 Hz, 3H), 2.32 (d, J = 16.4 Hz, 4H), 2.14 - 1.90 (m, 3H), 1.28 (br s, 6H); [M+H] = 444.5.

(実施例347)
4-{5-メチル-1-[4-(プロパン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.51 - 8.13 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 4H), 7.18 (br s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.10 - 5.13 (m, 2H), 4.77 - 3.42 (m, 3H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 2.96 (td, J = 6.7, 13.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 6H); [M+H] = 446.3.

実施例348〜384は、実施例5に類似する方法で、出発材料及び試薬を適切に置き換えて調製した。

(実施例348)
1-[(6-フルオロナフタレン-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.26 - 8.72 (m, 1H), 8.05 - 8.18 (m, 2H), 7.96 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.45 - 7.64 (m, 2H), 7.10 - 7.39(m, 1H), 4.42 - 4.93 (m, 1H), 3.99 - 4.24 (m, 1H), 3.69 (br s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.88 - 3.11 (m, 1H), 2.61 (br s, 3H), 2.23 (d, J = 10.42 Hz, 1H), 1.98 (br s, 1H), 1.73 (br s, 1H); [M+H] = 390.2.

(実施例349)
6-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]キノリン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.04 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.18 (br s, 2H), 8.03 - 8.14 (m, 1H), 7.77 - 7.91 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.22, 4.33 Hz, 1H),, 7.13 - 7.37 (m, 1H), 4.77 - 4.89 (m, 1H), 4.48 - 4.57 (m, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.57 - 3.77 (m, 2H), 2.93 - 3.18 (m, 1H), 2.54 - 2.70 (m, 3H), 2.23 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 2.00 (br s, 1H), 1.74 (br s, 1H); [M+H] = 373.2.

(実施例350)
1-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.37 - 8.66 (m, 1H), 7.43 - 7.60 (m, 2H), 7.15 - 7.36 (m, 2H), 4.71 (br s, 1H), 3.57 - 4.08 (m, 2H), 3.24 (br s, 2H), 2.86 - 3.06 (m, 1H), 2.61 (br s, 3H), 2.20 (d, J = 10.04 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 1.70 (br s, 1H); [M+H] = 402.1.

(実施例351)
1-[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.43 - 8.63 (m, 1H), 7.06 - 7.37 (m, 3H), 6.71 - 7.03 (m, 2H), 4.32 - 4.70 (m, 3H), 3.56 - 3.85 (m, 1H), 3.34 -3.51 (m, 1H), 3.14 - 3.26 (m, 2H), 2.93 - 3.05 (m, 1H), 2.54 - 2.66 (m, 3H), 2.18 (d, J = 10.29 Hz, 1H), 1.88 - 1.96 (m, 1H), 1.53 - 1.78 (m, 2H); [M+H] = 364.2.

(実施例352)
1-[(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.48 - 8.61 (m, 1H), 7.04 - 7.26 (m, 3H), 6.71 - 6.91 (m, 2H), 4.26 - 4.65 (m, 2H), 3.86 - 4.12 (m, 2H), 3.24 -3.62 (m, 3H), 2.68 - 3.18 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.20 (d, J = 11.80 Hz, 1H), 1.78 - 2.01 (m, 2H), 1.45 - 1.76 (m, 1H); [M+H] = 378.2.

(実施例353)
1-[(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.52 - 8.66 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 16.00, 10.60 Hz, 1H), 6.98 - 7.13 (m, 2H), 6.66 - 6.88 (m, 2H), 5.02 - 5.16(m, 1H), 3.96 - 4.71 (m, 2H), 3.04 - 3.79 (m, 3H), 2.68 - 2.87 (m, 2H), 2.54 - 2.64 (m, 3H), 2.19 (br s, 1H), 1.79 - 2.04 (m, 4H), 1.55 (br s, 1H); [M+H] = 378.2.

(実施例354)
1-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.49 - 8.62 (m, 1H), 7.17 - 7.31 (m, 1H), 6.77 - 7.01 (m, 4H), 5.18 - 5.35 (m, 1H), 4.06 - 4.60 (m, 4H), 3.45(d, J = 11.80 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.67 - 3.01 (m, 1H), 2.56 - 2.65 (m, 3H), 2.20 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 1.83 - 2.04 (m, 2H), 1.44 - 1.80 (m, 1H); [M+H] = 380.2.

(実施例355)
1-[(6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.49 - 8.62 (m, 1H), 7.13 - 7.31 (m, 1H), 6.65 - 7.01 (m, 3H), 4.98 - 5.16 (m, 1H), 4.29 - 4.66 (m, 2H), 4.03(d, J = 10.79 Hz, 1H), 3.09 - 3.67 (m, 2H), 2.67 - 2.91 (m, 3H), 2.55 - 2.64 (m, 3H), 2.19 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 1.79 - 2.08 (m, 4H); [M+H] = 396.2.

(実施例356)
2-メチル-3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.30 - 8.70 (m, 1H), 7.14 - 7.40 (m, 5H), 4.81 - 5.06 (m, 1H), 4.45 - 4.71 (m, 2H), 4.26 - 4.44 (m, 1H), 3.91 -4.06 (m, 1H), 3.52 - 3.82 (m, 2H), 3.08 - 3.46 (m, 3H), 2.80 - 3.02 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.58 - 2.58 (m, 1H), 2.16 - 2.37 (m, 1H), 1.93 (br s, 2H); [M+H] = 391.2.

(実施例357)
1-[(3-ヨードフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.44 - 8.69 (m, 1H), 7.78 (br s, 2H), 7.45 (br s, 1H), 7.27 (br s, 2H), 4.32 - 4.86 (m, 1H), 3.64 (t, J = 10.67Hz, 2H), 3.19 (br s, 1H), 2.81 - 3.06 (m, 1H), 2.62 (br s, 3H), 2.19 (d, J = 11.29 Hz, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.71 (br s, 2H); [M+H] = 448.1.

(実施例358)
1-[(4-ヨードフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.37 - 8.61 (m, 1H), 7.75 (br s, 2H), 7.17 (br s, 3H), 4.22 - 4.78 (m, 1H), 3.43 - 4.07 (m, 2H), 2.69 - 3.40 (m, 2H), 2.54 (br s, 3H), 2.13 (d, J = 10.29 Hz, 1H), 1.75 - 1.96 (m, 2H), 1.48 - 1.73 (m, 1H); [M+H] = 448.1.

(実施例359)
4-[(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.50 - 8.26 (m, 1H), 7.25 - 6.80 (m, 5H), 5.43 - 5.07 (m, 2H), 4.90 - 4.75 (m, 1H), 4.67 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.29 - 4.05 (m, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 1H), 3.62 - 3.41 (m, 1H), 3.35 - 2.91 (m, 4H), 2.74 (s, 3H); [M+H] = 380.1.

(実施例360)
4-[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.38 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.01 - 4.73 (m, 1H), 4.63 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (br s, 1H), 4.21 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.26 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 2.93 (dd, J = 10.0, 13.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H); [M+H] = 366.1.

(実施例361)
4-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.48 - 8.24 (m, 2H), 7.35 (dtd, J = 2.3, 8.4, 14.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.77 (m, 1H), 5.11 - 3.75 (m, 4H), 3.69 - 3.31 (m, 2H), 2.96 - 2.54 (m, 4H); [M+H] = 361.1.

(実施例362)
1-[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.53 - 8.21 (m, 1H), 7.24 - 6.74 (m, 4H), 5.23 - 2.75 (m, 11H), 2.72 (br s, 3H); [M+H] = 400.1.

(実施例363)
1-[(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.49 - 8.25 (m, 1H), 7.23 - 6.74 (m, 5H), 5.26 - 4.60 (m, 2H), 4.54 - 3.55 (m, 3H), 3.54 - 3.09 (m, 3H), 2.72 (br s, 6H); [M+H] = 414.1.

(実施例364)
4-(3,4-ジクロロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.76 - 8.33 (m, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 1H), 5.54 - 5.14 (m, 1H), 4.54 - 3.59 (m, 4H), 3.60 - 3.35 (m, 1H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 392.2.

(実施例365)
3,3-ジフルオロ-1-(7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.50 - 7.98 (m, 1H), 7.14 - 6.74 (m, 2H), 6.58 - 6.30 (m, 2H), 5.21 - 3.81 (m, 4H), 3.75 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.72 - 2.75 (m, 6H), 2.70 (s, 4H), 2.14 - 1.85 (m, 1H) ; [M+H] = 444.1.

(実施例366)
1-[(3R)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.50 - 8.22 (m, 1H), 7.24 - 6.75 (m, 5H), 4.93 - 4.55 (m, 2H), 4.44 - 4.02 (m, 2H), 3.68 - 3.02 (m, 5H), 2.92 - 2.61 (m, 4H), 2.47 - 2.19 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.68 (m, 1H); [M+H] = 378.6.

(実施例367)
1-[(3S)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.54 - 8.29 (m, 1H), 7.24 - 6.79 (m, 5H), 4.93 - 4.56 (m, 2H), 4.47 - 3.99 (m, 2H), 3.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.01 (m, 4H), 2.90 - 2.60 (m, 4H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 1H); [M+H] = 378.5.

(実施例368)
(2S)-4-[3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.72 - 8.40 (m, 1H), 8.18 - 8.00 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 7.35 - 7.16 (m, 1H), 5.62 - 4.37 (m, 2H), 4.25 - 3.85 (m, 2H), 3.56 - 3.35 (m, 1H), 3.12 (br s, 1H), 2.88 (br s, 1H), 2.63 (d, J = 16.8 Hz, 3H); [M+H] = 472.2.

(実施例369)
(2S)-4-(3-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.78 - 8.40 (m, 1H), 7.88 - 7.59 (m, 2H), 7.27 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 5.58 - 4.99 (m, 1H), 4.07 - 3.82 (m, 3H), 3.64 - 3.41 (m, 1H), 3.25 - 2.77 (m, 2H), 2.65 (br s, 3H); [M+H] = 438.3.

(実施例370)
(2S)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-(3,4,5-トリクロロベンゾイル)モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.81 - 8.41 (m, 1H), 7.86 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.16 (m, 1H), 5.53 - 5.06 (m, 1H), 4.48 - 3.96 (m, 3H), 3.60 - 3.42 (m, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 1H), 2.65 (d, J = 11.7 Hz, 3H); [M+H] = 426.3.

(実施例371)
(2S)-4-(3,5-ジクロロ-4-フルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.52 (br s, 1H), 7.84 (br s, 2H), 7.64 - 7.06 (m, 1H), 5.53 - 5.14 (m, 1H), 4.44 - 4.17 (m, 2H), 4.05 - 3.85 (m, 1H), 3.61 - 3.33 (m, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.64 (br s, 3H); [M+H] = 410.3.

(実施例372)
(2S)-4-(1-ベンゾフラン-5-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃, CD₃OD) δ = 8.29 (br s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 2.0, 10.2 Hz, 1H), 4.93 - 3.79 (m, 4H), 3.24 (br s, 1H), 3.02 - 2.82 (m, 1H), 2.70 (s, 4H); [M+H] = 364.1.

(実施例373)
(2S)-4-(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.45 (br s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.81 - 3.70 (m, 4H), 3.21 (br s, 1H), 3.03 - 2.86 (m, 1H), 2.73 (s, 3H); [M+H] = 404.6.

(実施例374)
(2S)-4-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃, CD₃OD) δ = 8.29 (br s, 1H), 7.75 (br s, 2H), 7.49 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 6.92 (m, 1H), 5.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.14 - 4.04 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.93 - 3.76 (m, 1H), 3.08 (br s, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 3H); [M+H] = 404.2.

(実施例375)
(2S)-4-[(3R)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.51 - 8.30 (m, 1H), 7.25 - 7.05 (m, 3H), 6.99 - 6.81 (m, 2H), 5.41 - 4.62 (m, 3H), 4.50 - 3.75 (m, 4H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.26 - 2.61 (m, 7H); [M+H] = 380.1.

(実施例376)
(2S)-4-[(3S)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.49 - 8.41 (m, 1H), 7.24 - 6.99 (m, 3H), 6.94 - 6.80 (m, 2H), 5.42 - 4.79 (m, 2H), 4.75 - 3.77 (m, 5H), 3.54 - 2.66 (m, 8H); [M+H] = 380.6.

(実施例377)
1-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.52 - 8.20 (m, 1H), 7.03 - 6.70 (m, 5H), 5.16 - 3.09 (m, 7H), 2.94 - 2.57 (m, 4H), 2.44 - 2.23 (m, 1H), 2.12 - 1.70 (m, 3H); [M+H] = 380.4.

(実施例378)
1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-カルボニル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.41 (br s, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 1H), 6.96 - 6.68 (m, 3H), 4.93 - 2.83 (m, 9H), 2.69 (s, 3H), 2.42 - 1.89 (m, 4H); [M+H] = 364.4.

(実施例379)
1-[(2R)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.51 - 8.13 (m, 1H), 7.02 - 6.69 (m, 5H), 5.16 - 2.75 (m, 8H), 2.72 (s, 3H), 2.46 - 2.24 (m, 1H), 2.11 - 1.70 (m, 3H); [M+H] = 380.1.

(実施例380)
4-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃, D₂O) δ = 8.53 - 8.15 (m, 1H), 8.10 - 7.75 (m, 2H), 7.42 - 7.17 (m, 4H), 7.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.11 - 5.11 (m, 2H), 4.35 - 4.14 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.64 - 2.79 (m, 3H), 2.74 (s, 3H); [M+H] = 408.1.

(実施例381)
4-[1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃, D₂O) δ= 8.58 - 8.14 (m, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 1H), 7.64 - 7.32 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.99 - 5.11 (m, 2H), 4.74 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.10 (m, 1H), 4.04 - 3.82 (m, 1H), 3.64 - 2.80 (m, 2H), 2.73 (br s, 3H); [M+H] = 424.0.

(実施例382)
4-[1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃, D₂O) δ = 8.55 - 8.23 (m, 1H), 7.99 - 7.83 (m, 2H), 7.71 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.35 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 1H), 6.06 - 5.11 (m, 2H), 4.71 (br s, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.67 - 2.81 (m, 2H), 2.74 (s, 3H); [M+H] = 468.0.

(実施例383)
4-[1-(4-クロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃及びD₂O) δ = 8.54 - 8.14 (m, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 4H), 7.21 (br s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.06 - 4.65 (m, 3H), 4.69 (br s, 1H), 4.35 - 2.78 (m, 5H), 2.73 (s, 3H), 2.41 - 2.33 (m, 3H); [M+H] = 438.1.

(実施例384)
4-[1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

¹H NMR (400MHz, CDCl₃, D₂O) δ= 8.57 - 8.32 (m, 1H), 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.37 (m, 3H), 7.30 - 7.00 (m, 3H), 6.23 - 5.14 (m, 2H), 4.73 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.14 (m, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 1H), 3.72 - 2.82 (m, 2H), 2.75 (s, 3H); [M+H] = 408.2.

実施例385〜564は、実施例7に類似する方法で、出発材料及び試薬を適切に置き換えて調製した。

(実施例385)
4-メチル-2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン。

[M+H] = 337.2.

(実施例386)
2-メトキシ-5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン。

[M+H] = 353.2.

(実施例387)
3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン。

[M+H] = 323.2.

(実施例388)
2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,6-ナフチリジン。

[M+H] = 374.2.

(実施例389)
3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン。

[M+H] = 373.2.

(実施例390)
3-メチル-4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン。

[M+H] = 337.2.

(実施例391)
2-メチル-6-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン。

[M+H] = 337.2.

(実施例392)
4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン。

[M+H] = 323.2.

(実施例393)
3-メチル-5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン。

[M+H] = 337.2.

(実施例394)
1-({イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル}カルボニル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 362.2.

(実施例395)
2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン。

[M+H] = 323.2.

(実施例396)
7-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]キノリン。

[M+H] = 373.2.

(実施例397)
7-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン。

[M+H] = 373.2.

(実施例398)
3-メチル-2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン。

[M+H] = 337.2.

(実施例399)
1-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン。

[M+H] = 373.2.

(実施例400)
2-メチル-3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン。

[M+H] = 337.2.

(実施例401)
3-クロロ-5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン。

[M+H] = 357.2.

(実施例402)
2-メトキシ-4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン。

[M+H] = 353.2.

(実施例403)
3-フルオロ-5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン。

[M+H] = 341.1.

(実施例404)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-({2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペリジン。

[M+H] = 376.2.

(実施例405)
3-クロロ-4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン。

[M+H] = 357.1.

(実施例406)
2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]キノリン。

[M+H] = 373.2.

(実施例407)
6-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン。

[M+H] = 373.2.

(実施例408)
1-({イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}カルボニル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 362.2.

(実施例409)
1-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 325.2.

(実施例410)
1-[(2-メトキシ-5-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 366.2.

(実施例411)
1-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 340.2.

(実施例412)
1-[(2-フルオロ-3-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 354.2.

(実施例413)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(ナフタレン-1-イル)カルボニル]ピペリジン。

[M+H] = 372.2.

(実施例414)
1-[(3-クロロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 356.1.

(実施例415)
1-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 370.2.

(実施例416)
1-[(2-メトキシ-4-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 366.2.

(実施例417)
1-[(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 370.2.

(実施例418)
1-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 354.2.

(実施例419)
2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]キノキサリン。

[M+H] = 374.2.

(実施例420)
1-メチル-3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール。

[M+H] = 375.2.

(実施例421)
6-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3-ベンゾチアゾール。

[M+H] = 379.1.

(実施例422)
1-[(3-メトキシ-2-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 366.2.

(実施例423)
1-[(1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 362.2.

(実施例424)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)カルボニル]ピペリジン。

[M+H] = 376.2.

(実施例425)
1-[(3-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 353.2.

(実施例426)
1-[(2-クロロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 356.1.

(実施例427)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(2-フェニルフェニル)カルボニル]ピペリジン。

[M+H] = 398.2.

(実施例428)
1-[(2,3-ジフルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 358.1.

(実施例429)
1-[(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-4-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 353.2.

(実施例430)
1-[(1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 402.2.

(実施例431)
1-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 340.2.

(実施例432)
1-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 340.2.

(実施例433)
1-[(2,5-ジフルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 358.1.

(実施例434)
1-[(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 353.2.

(実施例435)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}ピペリジン。

[M+H] = 354.2.

(実施例436)
1-[(2,4-ジクロロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 390.1.

(実施例437)
1-{[1-メチル-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]カルボニル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 368.2.

(実施例438)
1-[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 390.1.

(実施例439)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ピペリジン。

[M+H] = 388.2.

(実施例440)
1-[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 374.1.

(実施例441)
1-[(5-フルオロ-2-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 354.2.

(実施例442)
1-[(3,4-ジメトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 382.2.

(実施例443)
1-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 340.2.

(実施例444)
1-[(4-クロロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 356.1.

(実施例445)
1-[(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 402.2.

(実施例446)
1-[(1-メトキシナフタレン-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 402.2.

(実施例447)
1-[(6-メトキシナフタレン-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 402.2.

(実施例448)
1-[(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 366.1.

(実施例449)
1-[(3-メトキシナフタレン-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 402.2.

(実施例450)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[3-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン。

[M+H] = 364.2.

(実施例451)
1-[(2,3-ジメトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 382.2.

(実施例452)
1-[(1-ベンゾチオフェン-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 378.1.

(実施例453)
1-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 380.2.

(実施例454)
1-[(2,4-ジメチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 350.2.

(実施例455)
1-[(2-メトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 352.2.

(実施例456)
1-[(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 370.2.

(実施例457)
1-[(1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 378.1.

(実施例458)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン。

[M+H] = 364.2.

(実施例459)
2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3-ベンゾチアゾール。

[M+H] = 379.1.

(実施例460)
1-[(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 370.2.

(実施例461)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(3-フェニルフェニル)カルボニル]ピペリジン。

[M+H] = 398.2.

(実施例462)
1-メチル-3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-1H-インダゾール。

[M+H] = 376.2.

(実施例463)
1-[(1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 362.2.

(実施例464)
1-[(3-メトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 352.2.

(実施例465)
1-メチル-2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール。

[M+H] = 375.2.

(実施例466)
1-[(2,5-ジメチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 350.2.

(実施例467)
1-[(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 370.2.

(実施例468)
1-[(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 370.2.

(実施例469)
1-[(3-フルオロ-2-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 354.2.

(実施例470)
1-[(1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 378.1.

(実施例471)
1-[(3-クロロ-5-フルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 374.1.

(実施例472)
1-[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 358.1.

(実施例473)
1-[(ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 357.1.

(実施例474)
1-[(5-クロロ-2-フルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 374.1.

(実施例475)
1-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 354.2.

(実施例476)
2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ベンゾニトリル。

[M+H] = 347.2.

(実施例477)
2-メチル-3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-2H-インダゾール。

[M+H] = 376.2.

(実施例478)
2-メチル-5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン。

[M+H] = 337.2.

(実施例479)
1-ベンゾイル-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 322.2.

(実施例480)
1-[(4-クロロ-3-フルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 374.1.

(実施例481)
1-[(4-メトキシ-3-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 366.2.

(実施例482)
1-[(2-クロロ-5-フルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 374.1.

(実施例483)
1-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 374.1.

(実施例484)
1-[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 354.2.

(実施例485)
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 358.1.

(実施例486)
1-[(3,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 358.1.

(実施例487)
1-[(2,3-ジメチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 350.2.

(実施例488)
1-[(2-クロロ-3-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 370.1

(実施例489)
1-{[4-(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン.

[M+H] = 372.2.

(実施例490)
4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ベンゾニトリル。

[M+H] = 347.2.

(実施例491)
1-[(4-メトキシ-2-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 366.2.

(実施例492)
1-[(2-フルオロ-5-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 354.2.

(実施例493)
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(4-フェニルフェニル)カルボニル]ピペリジン。

[M+H] = 398.2.

(実施例494)
1-[(2,6-ジメチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.27 - 8.61 (m, 1H), 7.03 - 7.24 (m, 3H), 6.75 - 6.97 (m, 1H), 4.80 - 5.04 (m, 1H), 3.53 - 4.01 (m, 2H), 2.87 - 3.52 (m, 2H), 2.66 - 2.78 (m, 5H), 2.27 - 2.49 (m, 4H), 2.03 - 2.25 (m, 3H), 1.60 - 2.02 (m, 2H); [M+H] = 350.1.

(実施例495)
1-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.23 - 8.65 (m, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 2H), 7.15 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 6.80 - 7.12 (m, 1H), 4.40 - 4.89 (m, 1H), 3.95 - 4.21 (m, 1H), 3.59 - 3.87 (m, 1H), 2.91 - 3.52 (m, 2H), 2.71 - 2.76 (m, 4H), 2.31 (br s, 2H), 1.67 - 1.95 (m, 1H); [M+H] = 374.0.

(実施例496)
1-[(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.22 - 8.65 (m, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 1H), 6.85 - 7.20 (m, 1H), 6.58 - 6.84 (m, 2H), 4.30 - 4.75 (m, 1H) 3.98 - 4.27 (m, 1H), 3.60 - 3.96 (m, 4H), 3.13 - 3.54 (m, 2H), 2.72 - 2.76 (m, 4H), 1.81 - 2.38 (m, 3H), 1.81 - 2.38 (m, 3H), 1.56 - 1.78 (m, 1H); [M+H] = 370.1.

(実施例497)
1-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.29 - 8.67 (m, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 1H), 7.10 - 7.26 (m, 2H), 6.81 - 7.10 (m, 1H), 4.43 - 5.02 (m, 1H) 3.67 - 4.20 (m, 2H), 3.31 - 3.64 (m, 1H), 2.91 - 3.28 (m, 1H), 2.67 - 2.79 (m, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.27 - 2.42 (m, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.81 - 2.10 (m,1H), 1.57 - 1.80 (m, 1H); [M+H] = 370.1.

(実施例498)
2-(3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール。

[M+H] = 411.5.

(実施例499)
1-(1-ベンゾフラン-5-カルボニル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 398.4.

(実施例500)
3,3-ジフルオロ-1-(4-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 402.5.

(実施例501)
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)ピペリジン。

[M+H] = 412.5.

(実施例502)
3-(3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール。

[M+H] = 411.4.

(実施例503)
1-(1-ベンゾチオフェン-5-カルボニル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 414.4.

(実施例504)
1-(3-クロロ-5-フルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 410.4.

(実施例505)
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-(4-フェニルベンゾイル)ピペリジン。

[M+H] = 434.5.

(実施例506)
3,3-ジフルオロ-1-(2-メトキシ-4-メチルベンゾイル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 402.5.

(実施例507)
3,3-ジフルオロ-1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 398.4.

(実施例508)
2-(3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボニル)キノキサリン。

[M+H] = 410.4.

(実施例509)
3,3-ジフルオロ-1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニル}-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 398.4.

(実施例510)
1-(1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 414.4.

(実施例511)
3,3-ジフルオロ-1-(2-メトキシ-5-メチルベンゾイル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 402.4.

(実施例512)
1-[4-(ジフルオロメチル)ベンゾイル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 408.4.

(実施例513)
1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 418.5.

(実施例514)
1-(5-クロロ-2-フルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 410.4.

(実施例515)
3,3-ジフルオロ-1-(4-フルオロ-3-メチルベンゾイル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 390.4.

(実施例516)
3,3-ジフルオロ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 402.5.

(実施例517)
3,3-ジフルオロ-1-(3-メトキシベンゾイル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 388.4.

(実施例518)
1-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボニル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 402.4.

(実施例519)
1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボニル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 416.4.

(実施例520)
3,3-ジフルオロ-1-(3-メトキシナフタレン-2-カルボニル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 438.5.

(実施例521)
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[4-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]ピペリジン。

[M+H] = 400.5.

(実施例522)
3,3-ジフルオロ-1-(2-フルオロ-5-メチルベンゾイル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 390.4.

(実施例523)
3,3-ジフルオロ-1-(3-フルオロ-5-メトキシベンゾイル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 406.4.

(実施例524)
1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボニル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 398.5.

(実施例525)
3,3-ジフルオロ-1-(1-メトキシナフタレン-2-カルボニル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 438.5.

(実施例526)
3,3-ジフルオロ-1-(6-メトキシナフタレン-2-カルボニル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 438.5.

(実施例527)
3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 438.5.

(実施例528)
3,3-ジフルオロ-1-(6-フルオロナフタレン-2-カルボニル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 426.5.

(実施例529)
2-(3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボニル)-1,3-ベンゾチアゾール。

[M+H] = 415.4.

(実施例530)
1-(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボニル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 438.4.

(実施例531)
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[3-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]ピペリジン。

[M+H] = 400.5.

(実施例532)
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ピペリジン。

[M+H] = 424.5.

(実施例533)
1-メチル-2-(2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン-4-カルボニル)-1H-インドール。

[M+H] = 377.4.

(実施例534)
4-(1-ベンゾフラン-5-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 364.4.

(実施例535)
4-(1-ベンゾチオフェン-5-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 380.4.

(実施例536)
4-(3-クロロ-5-フルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 376.4.

(実施例537)
4-(2-メトキシ-4-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 368.5.

(実施例538)
4-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 364.4.

(実施例539)
4-(1-ベンゾフラン-2-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 364.4.

(実施例540)
2-(2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン-4-カルボニル)キノキサリン。

[M+H] = 376.4.

(実施例541)
4-(1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 380.4.

(実施例542)
4-(2-メトキシ-5-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 368.4.

(実施例543)
4-[4-(ジフルオロメチル)ベンゾイル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 374.4.

(実施例544)
4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 384.4.

(実施例545)
4-(5-クロロ-2-フルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 376.4.

(実施例546)
4-(4-フルオロ-3-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 356.4.

(実施例547)
4-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 368.4.

(実施例548)
4-(3-メトキシベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 354.4.

(実施例549)
4-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 368.4.

(実施例550)
4-(2-メトキシピリジン-4-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 355.4.

(実施例551)
4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 382.4.

(実施例552)
4-(3-メトキシナフタレン-2-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 404.5.

(実施例553)
2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-[4-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]モルホリン。

[M+H] = 366.5.

(実施例554)
4-(2-フルオロ-5-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 356.4.

(実施例555)
4-(3-フルオロ-5-メトキシベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 372.4.

(実施例556)
4-(1-メトキシナフタレン-2-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 404.5.

(実施例557)
4-(6-メトキシナフタレン-2-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 404.5.

(実施例558)
4-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 404.5.

(実施例559)
4-(6-フルオロナフタレン-2-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 392.4.

(実施例560)
4-(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 404.4.

(実施例561)
2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-[3-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]モルホリン。

[M+H] = 366.5.

(実施例562)
3,3-ジフルオロ-1-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボニル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 432.5.

(実施例563)
1-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボニル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン。

[M+H] = 414.5.

(実施例564)
4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン。

[M+H] = 380.4.

(実施例565)
(3,5-ジブロモフェニル)(2-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)モルホリノ)メタノン-d₄。

CD₃OD(0.35mL、0.18mol/L)中の(3,5-ジブロモフェニル)(2-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)モルホリノ)メタノン(30.00mg、0.00mol)の溶液を、65℃で4日間、DIEA(5.44μL)で処理した。溶液を室温まで冷却した。固体を濾過し、ヘプタンで洗浄した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) ppm 2.61 - 2.68 (m, 1H) 3.06 - 3.16 (m, 1H) 3.40 - 3.55 (m, 1H) 3.86 - 4.02 (m, 1H) 4.13 - 4.47 (m, 2H) 7.16 - 7.36 (m, 1H) 7.72 - 7.87 (m, 2H) 7.97 - 8.03 (m, 1H) 8.48 - 8.72 (m, 1H); [M+H] = 486.1.

実施例566は、実施例565に類似する方法で作製した。

(実施例566)
(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)(3,3-ジフルオロ-5-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン-d₄。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm 2.64 - 2.76 (m, 2H) 3.34 - 3.60 (m, 2H) 4.56 (s, 2H) 7.14 - 7.30 (m, 1H) 7.34 - 7.46 (m, 1H) 7.52 - 7.62 (m, 1H) 7.79 - 7.91 (m, 1H) 8.43 - 8.63 (m, 1H); [M+H] = 459.1.

薬理学的例
本開示を以下の薬理学的例によって更に説明する。これらの例は、例示にすぎないと理解され、本明細書に開示される本発明の範囲を限定するものではない。

酵素アッセイ
PDE2Aアイソフォームを使用して、IMAP TR-FRETベースのホスホジエステラーゼアッセイを開発した。IMAP技術は、ナノ粒子上の固定化金属(MIII)配位錯体によるホスフェートの高親和性結合に基づいている。IMAP「結合試薬」は、PDE反応におけるcAMP又はcGMPから産生されたAMP又はGMP上のホスフェート基を認識する。ホスホジエステル結合を有するが、遊離ホスフェートを有さない環状ヌクレオチドは、結合試薬によって認識されない。時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)は、ナノ粒子に予め結合させたテルビウム(Tb)ドナーによって可能になる。FRETは、PDE反応の蛍光標識AMP又はGMP生成物がTbドナー複合体に結合又はごく接近すると起こる。Tb蛍光の長期寿命のため、検出は時間分解モードで実施して、自家蛍光化合物から干渉を低減又はなくすことができる。

IMAP TR-FRET PDE2Aアッセイは1536ウェルの白色プレートで行った。1ウェル当たり合計250pgのFLAGタグ付きPDE2A1(アミノ酸2〜941)を、10mM Tris pH 7.2、10mM MgCl₂、1mM DTT、及び0.1%脂肪酸不含BSAからなるIMAPアッセイバッファー2.5μLに分注した。次いで、Kalypsys Pintoolを使用して、30nLの化合物をDMSO中1mMのストックから添加した。プレートを室温で5分間インキュベートした後、533nM FAM-cAMP基質1.5μLを分注して、最終濃度200nMにした。短時間遠心した後、プレートを室温で30分間インキュベートした。製造業者(Molecular Devices社)の推奨事項に従って調製したIMAP結合試薬Tb複合体5μLを各ウェルに添加して、アッセイを終了した。プレートを更に90分間室温でインキュベートし、Viewluxプレートリーダーで読み取った。すべての化合物をDMSO中10mMの濃度で溶媒和し、11点のハーフログ(half-log)用量反応で試験した。曲線適合及びIC₅₀値は、標準4パラメータフィットを用いて決定した。

生物学的例
本開示を以下の生物学的例によって更に説明する。これらの例は、例示にすぎないと理解され、本明細書に開示される本発明の範囲を限定するものではない。

行動アッセイ
文脈条件づけ(例えば、恐怖条件づけ)、時間条件づけ(例えば、痕跡条件づけ)、及び物体認識を含めて、候補化合物が記憶形成を強化する能力を評価するために、多数の行動アッセイが利用可能である。記憶を評価するための好適なアッセイは限定されるものではないが、例えば他に、複数の訓練セッション、分散訓練セッション、単一又は複数試行による文脈的恐怖訓練、単一又は複数試行による痕跡恐怖条件づけ、一般文脈記憶、時間記憶、空間記憶、エピソード記憶、受動的回避記憶、能動的回避記憶、食物嗜好記憶、条件づけ味覚回避、及び社会認識記憶を組み入れ又はそれらに関連するもの等が挙げられる。

行動アッセイは、当業者が理解するように、本発明に従って使用することもできる。これらのアッセイは、海馬依存性、皮質依存性及び/若しくは扁桃体依存性記憶形成又は認知能力を含むが、これらに限定されない項目の評価を対象とすることができる。

生物学的例1
PDE2阻害剤の文脈記憶に及ぼす効果
原理的説明
文脈的恐怖条件づけは、動物が、以前にフットショック等の嫌悪刺激(無条件刺激、US)と一対にされた訓練環境(条件刺激、CS)を認識することを学習する連合学習の形をとる。条件づけ動物は後に同じ文脈に曝露されると、すくみ行動を含めて様々な条件恐怖応答を示す。試験時に動物がそのようなすくみを示す時間(%)は、文脈的連想記憶の定量的尺度を提供する(例えば、Fanselow、Behav. Neurosci.、1984、98、269〜277頁;Fanselow、Behav. Neurosci.、1984、98、79〜95頁;並びにPhillips及びLeDoux、Behav. Neurosci.、1992、106、274〜285頁)。

文脈条件づけは、恐怖動機づけ学習を媒介する神経基質を調査するために広範囲に使用されてきた(例えば、Phillips及びLeDoux、Behav. Neurosci.、1992、106、274〜285頁;Kimら、Behav. Neurosci.、1993、107、1093〜1098頁;及び Bourtchouladzeら、Learn. Mem.、1998、5、365〜374頁)。マウス及びラットにおける研究は、文脈条件づけ訓練時に海馬系と非海馬系の間の機能的相互作用を示す証拠を提供した(例えば、Marenら、Behav. Brain Res.、1997、88、261〜274頁;Marenら、Neurobiol. Learn. Mem.、1997、67、142〜149頁;並びにFranklandら、Behav. Neurosci.、1998、112、863〜874頁)。具体的には、海馬の訓練後病変は文脈的恐怖を大幅に低減した(が訓練前病変はそうではなかった)。これは、1)海馬は文脈記憶に不可欠であるが、文脈学習自体には不可欠ではないこと、2)訓練時において、海馬の非存在下で、非海馬系は文脈条件づけを支援できること
を示唆している。

文脈条件づけは、様々な突然変異の海馬依存性学習に及ぼす影響、並びにマウスにおける系統及び遺伝的背景の差異を研究するために広範囲に使用されてきた(例えば、Bourtchouladzeら、Cell、1994、79、59〜68頁;Bourtchouladzeら、Learn Mem.、1998、5、365〜374頁; Koganら、Current Biology、1997、7、1〜11頁;Silvaら、Current Biology、1996、6、1509〜1518頁;Abelら、Cell、1997、88、615〜626頁;Gieseら、Science、1998、279、870〜873頁;Logueら、Neuroscience、1997、80、1075〜1086頁;Chenら、Behav. Neurosci.、1996、110、1177〜1180頁;及び Nguyenら、Learn Mem.、2000、7、170〜179頁)。

ロバスト学習は数分の訓練セッションで引き起こすことができるので、文脈条件づけは、短期及び長期記憶の時間的に別々のプロセスの生物学を研究するために特に有用であった(例えば、Kimら、Behav. Neurosci.、1993、107、1093〜1098頁;Bourtchouladzeら、Cell、1994、79、59〜68頁;Abelら、Cell、1997、88、615〜626頁;Logueら、Behav. Neurosci.、1997、111、104〜113頁;Bourtchouladzeら、Learn. Mem.、1998、5、365〜374頁;及び Nguyenら、Learn. Mem.、2000、7、170〜179頁)。したがって、文脈条件づけは、新規薬物化合物の海馬依存性記憶形成に及ぼす効果を評価するための優れたモデルを提供する。

手順
先行する調査によって、1×又は2×のCS-US対での訓練は、野生型マウスにおいて最大下(弱い)記憶を誘発することが確立された(例えば、米国特許出願公開第2009/0053140号;Tullyら、Nat. Rev. Drug Discov.、2003、2、267〜77頁;及び Bourtchouladzeら、Learn. Mem.、1998、5、365〜374頁)。そのような最大下記憶は、CREBを賦活することによって促進され、CREBを阻害すると、5×CS-US対で誘発される最大記憶が損なわれる(Baradら、Proc Natl Acad Sci.、1998、95、15020〜15025頁;Petersら、Genes Brain Behav.、2009、8、320〜329頁)。したがって、この研究における文脈条件づけは、Baradら、Proc Natl Acad Sci.、1998、95、15020〜15025頁及び Petersら、Genes Brain Behav.、2009、8、320〜329頁によって記載されているように行った。若年成体(10〜12週齢)のC57BL/6雄性マウス及びLong-Evans雄性ラットを使用した。マウス及びラットを標準実験室で群飼いし、12:12の明暗サイクル下で維持した。実験は常にサイクルの明相時に行った。試験時間を除いて、動物に飼料と水を自由摂取させた。文脈記憶を評価するするため、本来CREBノックアウトマウスにおける記憶を評価するために開発された修正文脈的恐怖条件づけタスクを使用した(Bourtchouladzeら、1994)。訓練セッションは、条件づけチャンバ(Med Associates社)におけるベースライン期間と、続いて60秒間隔で分散させた無条件刺激(1〜5回のフットショック、それぞれ0.2〜1.0mAで2秒間)の提示とを含むものであった。最後のショックから30秒後に、動物をホームケージに戻した。1日〜7日後に、動物をチャンバに戻し、すくみ行動のスコアをつけた。すくみ(呼吸を除いて完全な不動)のスコアを、Video Freezeソフトウェア(Med Associates, Inc.社)で8分の試験時間にわたってつけた。認知強化剤(cognition enhancer)を用いた処置は、対照に比べて有意にすくみを増加させるものと予想される。

実験はすべて、均衡方式で設計され、行われた。各実験において、実験者は訓練及び試験中、対象の処置を知らされていなかった(盲検)。訓練及び試験のセッションはデジタルビデオファイルとして記録した。GraphPad Prismソフトウェアパッケージを使用して、一元配置ANOVAと適切なポストホックテストにより、データを解析した。

結果
例示化合物は恐怖条件づけアッセイで文脈記憶を強化したことがわかった。0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、及び3mg/kgを含めて、いくつかの濃度で、有意な強化効果が認められた。

生物学的例2
PDE2阻害剤の新規物体認識に及ぼす効果
原理的説明
新規物体認識(NOR)は、認識学習及び記憶想起のアッセイであり、それは、新規物体を見慣れたものと比較して調査するげっ歯類の自発的嗜好を利用する。それは、動物行動学的に重要なタスクであり、恐怖条件づけとは対照的に、負の強化(フットショック)に由来するものではない(例えば、Ennaceur及びDelacour、Behav. Brain Res.、1988、31、47〜59頁)。

NOR試験は、ハイスループットスクリーニングに由来する新規化合物の潜在的認知強化特性を評価するために広範囲に使用されてきた。物体認識において、タスクは、げっ歯類がそれらの環境において見慣れたものよりも新規物体を探索するという生得の好奇心に依存している。明らかに、「見慣れ」ている物体について、動物は、以前にそれに注目し、その経験を覚えていたに違いない。したがって、より良好な記憶を有する動物は、見慣れた物体よりも新たな物体に注目し、探索する。試験時に、動物は、訓練用物体及び第2の新規物体を提示される。訓練用物体の記憶によって、その物体は動物にとって見慣れたものとなり、次に動物は見慣れたものより新たな新規物体を探索するのに多くの時間を費やす(Bourtchouladzeら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2003、100、10518〜10522頁)。

神経画像処理、薬理及び病変の研究によって、海馬及び隣接する鼻周囲皮質が、げっ歯類、サル及びヒトにおける物体認識記憶にクリティカルであると実証された(例えば、Mitchell、Behav. Brain Res.、1998、97、107〜113頁;Tengら、J. Neurosci.、2000、20、3853〜3863頁;Mumby、Brain Res.、2001、127、159〜181頁;Eichenbaumら、Annu. Rev. Neurosci.、2007、30、127〜152頁;Squireら、Nat. Rev. Neurosci.、2007、8、872〜883頁;並びにVann及びAlabasser、Curr. Opin. Neurobiol.、2011、21、440〜445頁)。したがって、物体認識は、海馬及び皮質の機能に関連した認知タスクに及ぼす薬物化合物の効果を評価するための優れた行動モデルを提供する。

手順
以下のプロトコルを使用して、物体認識を若年Long-Evans頭巾斑雄性ラットにおいて試験した。動物は、訓練の2〜5日前、実験者によって短時間取り扱われた。各化合物を、訓練の15分〜24時間前又は後に投与した。習慣化セッション(1〜3日にわたり、継続時間1〜20分)を実施して、動物を活動領域に慣らした。訓練試行(継続時間1〜20分)時に、動物に2つの同一物体を探索させておいた。次いで、試験試行(継続時間1〜20分)を1〜96時間後に行った。

新規物体認識のため、1つの物体を新規の物体と置き換えた。特定の位置又は物体に対する嗜好に起因しうる潜在的先入観を低減するために、物体の組合せ及び位置はすべてバランスのとれた方式で使用した。訓練及び試験の試行を記録し、ビデオ追跡ソフトウェア(例えば、Noldus Ethovision)でスコアをつけた。動物は、頭部が物体の方へ1〜2cm(ラット)の範囲内に向向けられたとき、又は鼻が物体に触れたとき、物体を探索しているとスコアがつけられた。物体を回転させたり、物体に上ったり又は座ったりすることは、探索とみなさなかった。動物は、見慣れた物体に対して長期記憶を生成した場合、保持試験時に見慣れた物体に比べて新規物体を探索するのに有意に長い時間を費やす(したがって、認知強化剤は見慣れた物体と新規物体のこの識別を容易にするものと予想される)。

識別指数を、すでに記載されているように算出した(Bourtchouladzeら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2003、100、10518〜10522頁)。各実験において、実験者は訓練及び試験中、対象の処置を知らされていなかった(盲検)。GraphPad Prism又はJMPソフトウェアパッケージを使用して、一元配置ANOVAと適切なポストホックテストにより、データを解析した。

結果
式(I)の例示化合物は、ラットにおいてNORに対する24時間記憶を有意に強化したことがわかった。0.1mg/kg、1mg/kg、及び3mg/kgを含めて、いくつかの濃度で、有意な強化効果が認められた。

実施例を含めて、本明細書は例示にすぎないものであり、本発明において、様々な修正形態及び変形形態を本発明の範囲又は趣旨から逸脱することなく行うことができることは、当業者に明らかである。

更に、添付の特許請求の範囲によって定義されている本発明の十分な理解を伝えるために、本開示におけるいくつかの詳細が記載されているが、いくつかの実施形態がこれらの詳細なしに実施できることは、当業者に明らかである。更に、いくつかの場合において、周知の方法、手順又は他の特定の詳細は、添付の特許請求の範囲によって定義されている本発明の態様を不必要に不明瞭にすることを回避するために記載されていない。

Claims

式(I):

［式中、
Xは-CH₂-又は-O-であり、
Yは-CH₂-又は-CF₂-であり、
Zは-CH₂-又は-C(=O)-であり、
但し、
Zが-CH₂-である場合には、Xは-CH₂-であり且つYは-CH₂-であり、
Zが-C(=O)-である場合には、Xは-CH₂-であり且つYは-CH₂-であるか、Xは-O-であり且つYは-CH₂-であるか、あるいはXは-CH₂-であり且つYは-CF₂-であり、
R¹は、
(a)非置換フェニル又は1、2、3、4若しくは5個のR^aメンバーで置換されているフェニル
(ここで、R^aはそれぞれ独立して、-ハロ、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6ハロアルキル、-C_1〜6アルコキシ、-C_1〜6ハロアルコキシ、-CN、-N(C_1〜6アルキル)₂、-SF₅、-C_3〜6シクロアルキル、-ピロリジニル、-モルホリニル（すなわち-モルホリノ）、-ピペリジニル、-ピラゾリル、-フラニル、-イミダゾリル、-チオフェニル、-チアゾリル、-ピリジニル、及び-フェニルからなる群から選択され、フェニルは非置換であるか又は1、2、3、4若しくは5個のR^bメンバーで置換されており、
ここで、R^bは独立して、-Cl若しくは-Fであり;又は場合によって、隣接する2個のR^aメンバーが一緒になって環を形成し、それぞれ場合によって非置換であるか又は-ハロ、-C_1〜6アルキル及び-C_1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1個若しくは複数のメンバーで置換されている)、
(b)それぞれ非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のR^cメンバーで置換されている、単環式又は二環式ヘテロ芳香族環
(ここで、R^cはそれぞれ独立して、-ハロ、-C_1〜6アルキル、-C_1〜4ハロアルキル、-C_1〜4アルコキシ、-N(C_1〜6アルキル)₂、-(C_1〜6アルキル)シクロアルキル、-シクロプロピル、-モルホリニル（すなわち-モルホリノ）、-ピロリジニル、-4-クロロフェノキシ、及び場合によって非置換であるか又は-ハロ、-C_1〜6アルキル若しくは-C_1〜4アルコキシで置換されている-フェニルからなる群から選択される)、及び
(c)非置換であるか、あるいは1つ若しくは複数の-F若しくは-OCH₃で置換されているヘテロシクロアルキル環
からなる群から選択されるメンバーであり、
R²は-CH₃である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Xが-O-であり、Yが-CH₂-である、請求項1に記載の化合物。
Zが-C(=O)-である、請求項1に記載の化合物。
R¹が非置換フェニル、又は1、2、3、4若しくは5個のR^aメンバーで置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物。
R^aが、-ハロ、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6ハロアルキル、-C_1〜6アルコキシ、-C_1〜6ハロアルコキシ、-CN、-N(C_1〜6アルキル)₂、及び-C_3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーである、請求項1に記載の化合物。
R^aが、-Cl、-Br、-F、-I、-C_1〜4アルキル、-C_1〜4ハロアルキル、-C_1〜4アルコキシ、-C_1〜4ハロアルコキシ、-CN、-N(CH₃)₂、又は-シクロプロピルから独立して選択されるメンバーである、請求項1に記載の化合物。
R^aが、-ピロリジニル、-モルホリニル（すなわち-モルホリノ）、-ピペリジニル、-ピラゾリル、-フラニル、-イミダゾリル、-チオフェニル、-チアゾリル、-ピリジニル、又は1個若しくは複数の-Cl若しくは-Fで置換されているフェニルから独立して選択されるメンバーである、請求項1に記載の化合物。
R¹がナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、6-メトキシナフタレン-2-イル、1-メトキシナフタレン-2-イル、3-メトキシナフタレン-2-イル、3-メトキシナフタレン-2-イル、6-フルオロナフタレン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル、2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル、2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、1-エチル-1H-インドール、インドール、イソキノリン、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル、3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル、1-ベンゾフラン、1-ベンゾフラン-5-イル、1,3-ベンゾチアゾール-6-イル、又は1-ベンゾチオフェン-5-イルである、請求項1に記載の化合物。
R¹が1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピロール-2-イル、1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル、1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル、1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル、1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル、1-(4-クロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-(4-イソプロピルフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1,3-ベンゾチアゾール、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1,6-ナフチリジン-2-イル、1-ベンゾフラン-2-イル、1-ベンゾフラン-3-イル、1-ベンゾチオフェン-2-イル、1-ベンゾチオフェン-3-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル、1H-インドール-3-イル、1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル、1-メチル-1H-インダゾール-3-イル、1-メチル-1H-インドール-2-イル、1-メチル-1H-インドール-3-イル、1-メチル-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール、1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル、1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル、1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル、1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル、2-(3-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]メチル、2-(3-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル、2-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-3-イル、2-(4-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル、2-(ピロリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-イル、2,4-ジメチルチアゾール-5-イル、2,6-ジメチルピリジン-3-イル、2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル、2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-イル、2-メトキシピリジン-4-イル、2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-メチル-2H-インダゾール-3-イル、2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル、2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、2-メチルピリジン-3-イル、2-モルホリノチアゾール-5-イル、2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル、3,5-ジフルオロピリジン-2-イル、3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル、3,6-ジメチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル、3-ブロモ-1,2-オキサゾール-5-イル、3-クロロピリジン-4-イル、3-シクロプロピルイソオキサゾール-5-イル、3-フルオロピリジン-4-イル、3-イソプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル、3-メチルピリジン-2-イル、3-メチルピリジン-4-イル、4-クロロピリジン-2-イル、4-メチルピリジン-2-イル、5-ブロモ-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル、5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル、5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル、5-ブロモピリジン-2-イル、5-ブロモピリミジン-2-イル、5-クロロピリジン-2-イル、5-クロロピリジン-3-イル、5-シクロプロピルイソオキサゾール-3-イル、5-シクロプロピルイソオキサゾール-4-イル、5-フルオロ-1H-インドール-3-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-メチルピリジン-3-イル、6-メトキシピリジン-3-イル、6-メチルピリジン-2-イル、6-メチルピリジン-3-イル、ベンゾ[d]チアゾール-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-3-イル、N,N,4-トリメチルチアゾール-2-アミン、N,N-ジメチルチアゾール-2-アミン、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、キノリン-2-イル、キノリン-3-イル、キノリン-4-イル、又はキノキサリン-2-イルである、請求項1に記載の化合物。
R¹が、クロマン-2-イル、6-フルオロクロマン-2-イル、クロマン-3-イル、7-メトキシクロマン-3-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル、(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-イル、又は2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イルである、請求項1に記載の化合物。
R¹が、-ハロ、及び-C_1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択される2又は3個のR^aメンバーで置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物。
Zが-C=Oであり、-R¹が2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル、3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ナフタレニル、キノリニル、又はフェニルであり、ここで、フェニルは非置換であるか又は2、3、若しくは4個のR^aメンバーで置換されており、R^aは-Cl、-Br、-F、-I、-C_1〜4アルキル、-C_1〜4ハロアルキル、-C_1〜4アルコキシ、-C_1〜4ハロアルコキシ、-OCF₂H、-CN、-N(CH₃)₂、又は-シクロプロピルから独立して選択されるメンバーである、請求項1に記載の化合物。
(3-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)(ナフタレン-2-イル)メタノン;
(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)(3-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
(S)-(3-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)(ナフタレン-2-イル)メタノン;
(3-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)(キノリン-4-イル)メタノン;
(2-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)モルホリノ)(キノリン-2-イル)メタノン;
(3,3-ジフルオロ-5-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)(3-ヨード-4-メトキシフェニル)メタノン;
(3R)-1-[(3R)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
4-[(3-ヨードフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-[(ナフタレン-2-イル)カルボニル]モルホリン;
3,3-ジフルオロ-1-[(3-ヨードフェニル)カルボニル]-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-ベンゾイル-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-[(3-フルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-[(4-フェニルフェニル)カルボニル]モルホリン;
4-[(4-クロロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-[(3-クロロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}モルホリン;
4-[(3,5-ジクロロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-[(2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン-4-イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
4-[(3,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(ナフタレン-2-イル)カルボニル]ピペリジン;
4-[(3-ブロモフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
3-[(2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン-4-イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}モルホリン;
2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}モルホリン;
4-[(3-エトキシフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
1-[(3-クロロフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3,5-ジクロロフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3-ブロモフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-[(3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
3,3-ジフルオロ-1-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペリジン;
1-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペリジン;
(2R)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-[(ナフタレン-2-イル)カルボニル]モルホリン;
(2S)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-[(ナフタレン-2-イル)カルボニル]モルホリン;
1-ベンゾイル-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-1-[(3-フルオロフェニル)カルボニル]-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-1-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
4-[(3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
1-[(3-エトキシフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}ピペリジン;
(2R)-4-[(3-ブロモフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2R)-4-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-[(3,5-ジクロロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-[(3-ブロモフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2R)-4-[(3,5-ジクロロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-[(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-[(3,5-ジブロモフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
1-[(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3,5-ジブロモフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[3-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]カルボニル}ピペリジン;
2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-{[3-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]カルボニル}モルホリン;
1-[(3-ブロモ-4-メチルフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
4-[(3-ブロモ-4-メチルフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-[(4-クロロピリジン-2-イル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-クロロ-2-[(3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン;
2-(4-クロロフェノキシ)-3-[(3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン;
4-{[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(5R)-1-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5S)-1-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5R)-1-(3-ブロモ-5-フルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5S)-1-(3-ブロモ-5-フルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-(3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボニル)-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン;
(2S)-4-(3,5-ジブロモベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(5R)-1-(3,5-ジブロモベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5S)-1-(3,5-ジブロモベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5S)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5S)-1-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(2S)-4-(3-ブロモ-5-クロロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-(3-ブロモ-5-フルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(5S)-1-(3,5-ジクロロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5S)-1-(4-ブロモベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5S)-1-(3-ブロモ-2,4,5,6-テトラフルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5S)-1-(3-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(2S)-4-[3-メチル-4-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゾイル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-(4-エトキシ-3-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-(3-ブロモ-5-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-(3-クロロ-5-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-[1-メチル-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-[3,5-ジメチル-4-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゾイル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
2-[(3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]キノリン;
4-[(3-ブロモ-5-クロロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
1-[(3-ブロモ-5-クロロフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-[(2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン-4-イル)カルボニル]イソキノリン;
3-[(2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン-4-イル)カルボニル]キノリン;
6-[(2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン-4-イル)カルボニル]キノリン;
6-[(2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン-4-イル)カルボニル]イソキノリン;
7-[(2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン-4-イル)カルボニル]イソキノリン;
7-[(2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン-4-イル)カルボニル]キノリン;
1-[(4-シクロプロピルフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
4-[(4-シクロプロピルフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-(4-シクロプロピルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(5S)-1-(4-シクロプロピルベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
4-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
1-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5S)-1-[3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5S)-1-(3-ブロモ-5-フルオロ-4-メチルベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5S)-3,3-ジフルオロ-1-(4-フルオロ-3,5-ジメチルベンゾイル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5S)-1-(3-クロロ-5-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5S)-1-(3,4-ジフルオロ-5-メチルベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5S)-1-(3,5-ジブロモ-4-メチルベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5S)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-(3,4,5-トリフルオロベンゾイル)ピペリジン;
(5S)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-(3,4,5-トリクロロベンゾイル)ピペリジン;
(5S)-1-(3,5-ジクロロ-4-フルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5S)-1-(3-クロロ-4,5-ジフルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5S)-1-(3-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(2S)-4-(3-シクロプロピルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(5S)-1-(3-シクロプロピルベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(2S)-4-(3-シクロプロピル-4-フルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(5S)-1-(3-シクロプロピル-4-フルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(2S)-4-(3-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(5S)-1-(4-シクロプロピル-3-フルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5S)-1-(4-シクロプロピル-2,3-ジフルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(2S)-4-(4-シクロプロピル-3-フルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2R)-4-(4-シクロプロピル-3-フルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-(4-シクロプロピル-2,3-ジフルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2R)-4-(4-シクロプロピル-2,3-ジフルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(5S)-1-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(2R)-4-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-(4-ブロモ-3-クロロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-(3-クロロ-4-シクロプロピルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(5S)-1-(3-クロロ-4-シクロプロピルベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(2S)-4-(3-フルオロ-5-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-(4-フルオロ-3-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(3R)-1-[(3S)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(3S)-1-[(3S)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(3S)-1-[(3R)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(2R)-4-[3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(3R)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(ナフタレン-2-イル)カルボニル]ピペリジン;
1-[(4-クロロ-3-ヨードフェニル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-1-[(4-フルオロ-3-ヨードフェニル)カルボニル]-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5S)-1-(1-ベンゾフラン-5-カルボニル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(5S)-3,3-ジフルオロ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(2S)-4-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
1-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
4-[1-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
1-{5-メチル-1-[4-(プロパン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
4-{5-メチル-1-[4-(プロパン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニル}-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
1-[(6-フルオロナフタレン-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
6-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]キノリン;
1-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
2-メチル-3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;
1-[(3-ヨードフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-ヨードフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
4-[(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
1-[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-イル)カルボニル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
4-(3,4-ジクロロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
3,3-ジフルオロ-1-(7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3R)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3S)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(2S)-4-[3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-(3-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-(3,4,5-トリクロロベンゾイル)モルホリン;
(2S)-4-(3,5-ジクロロ-4-フルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-(1-ベンゾフラン-5-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-[(3R)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-[(3S)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
1-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-カルボニル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2R)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
4-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-[1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-[1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-[1-(4-クロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-[1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-メチル-2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン;
2-メトキシ-5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン;
3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン;
2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,6-ナフチリジン;
3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン;
3-メチル-4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン;
2-メチル-6-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン;
4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン;
3-メチル-5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン;
1-({イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル}カルボニル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン;
7-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]キノリン;
7-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン;
3-メチル-2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン;
1-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン;
2-メチル-3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン;
3-クロロ-5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン;
2-メトキシ-4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン;
3-フルオロ-5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-({2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペリジン;
3-クロロ-4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン;
2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]キノリン;
6-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン;
1-({イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}カルボニル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2-メトキシ-5-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2-フルオロ-3-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(ナフタレン-1-イル)カルボニル]ピペリジン;
1-[(3-クロロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2-メトキシ-4-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2-フルオロ-4-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]キノキサリン;
1-メチル-3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール;
6-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3-ベンゾチアゾール;
1-[(3-メトキシ-2-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)カルボニル]ピペリジン;
1-[(3-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2-クロロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(2-フェニルフェニル)カルボニル]ピペリジン;
1-[(2,3-ジフルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-4-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2,5-ジフルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}ピペリジン;
1-[(2,4-ジクロロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[1-メチル-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]カルボニル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ピペリジン;
1-[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(5-フルオロ-2-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3,4-ジメトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-クロロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(1-メトキシナフタレン-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(6-メトキシナフタレン-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3-メトキシナフタレン-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[3-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン;
1-[(2,3-ジメトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(1-ベンゾチオフェン-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2,4-ジメチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2-メトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン;
2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,3-ベンゾチアゾール;
1-[(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(3-フェニルフェニル)カルボニル]ピペリジン;
1-メチル-3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-1H-インダゾール;
1-[(1-ベンゾフラン-2-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3-メトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-メチル-2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール;
1-[(2,5-ジメチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3-フルオロ-2-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3-クロロ-5-フルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(5-クロロ-2-フルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
2-メチル-3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]-2H-インダゾール;
2-メチル-5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン;
1-ベンゾイル-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-クロロ-3-フルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-メトキシ-3-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2-クロロ-5-フルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3,4-ジフルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2,3-ジメチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2-クロロ-3-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[4-(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
1-[(4-メトキシ-2-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2-フルオロ-5-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(4-フェニルフェニル)カルボニル]ピペリジン;
1-[(2,6-ジメチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
2-(3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール;
1-(1-ベンゾフラン-5-カルボニル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-1-(4-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)ピペリジン;
3-(3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール;
1-(1-ベンゾチオフェン-5-カルボニル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-(3-クロロ-5-フルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-(4-フェニルベンゾイル)ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-1-(2-メトキシ-4-メチルベンゾイル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
2-(3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボニル)キノキサリン;
3,3-ジフルオロ-1-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニル}-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-(1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-1-(2-メトキシ-5-メチルベンゾイル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[4-(ジフルオロメチル)ベンゾイル]-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-(5-クロロ-2-フルオロベンゾイル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-1-(4-フルオロ-3-メチルベンゾイル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-1-(3-メトキシベンゾイル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボニル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボニル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-1-(3-メトキシナフタレン-2-カルボニル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[4-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-1-(2-フルオロ-5-メチルベンゾイル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-1-(3-フルオロ-5-メトキシベンゾイル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボニル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-1-(1-メトキシナフタレン-2-カルボニル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-1-(6-メトキシナフタレン-2-カルボニル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-1-(6-フルオロナフタレン-2-カルボニル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
2-(3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボニル)-1,3-ベンゾチアゾール;
1-(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボニル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[3-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]ピペリジン;
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ピペリジン;
1-メチル-2-(2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン-4-カルボニル)-1H-インドール;
4-(1-ベンゾフラン-5-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-(1-ベンゾチオフェン-5-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-(3-クロロ-5-フルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-(2-メトキシ-4-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-(1-ベンゾフラン-2-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
2-(2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン-4-カルボニル)キノキサリン;
4-(1-ベンゾチオフェン-3-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-(2-メトキシ-5-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-[4-(ジフルオロメチル)ベンゾイル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-(3,4-ジメトキシベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-(5-クロロ-2-フルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-(4-フルオロ-3-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-(4-メトキシ-3-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-(3-メトキシベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-(2-メトキシピリジン-4-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-(3-メトキシナフタレン-2-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-[4-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]モルホリン;
4-(2-フルオロ-5-メチルベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-(3-フルオロ-5-メトキシベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-(1-メトキシナフタレン-2-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-(6-メトキシナフタレン-2-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-(6-フルオロナフタレン-2-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-[3-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]モルホリン;
3,3-ジフルオロ-1-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボニル)-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボニル)-3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
4-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボニル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(3,5-ジブロモフェニル)(2-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)モルホリノ)メタノン-d₄;
(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)(3,3-ジフルオロ-5-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン-d₄
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-(ナフタレン-2-イルメチル)ピペリジン;
(3R)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-(ナフタレン-2-イルメチル)ピペリジン;
(3S)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-(ナフタレン-2-イルメチル)ピペリジン;
7-(1-(3-ブロモベンジル)ピペリジン-3-イル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン;
7-(1-((4'-クロロ-3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン;
7-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)ピペリジン-3-イル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン;
1-{[4-(3-クロロフェニル)-2,6-ジフルオロフェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[4-(2-クロロフェニル)-2,6-ジフルオロフェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[4-(4-クロロフェニル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[4-(3-クロロフェニル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[4-(2-クロロフェニル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[4-(4-クロロフェニル)-2-フルオロフェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[4-(3-クロロフェニル)-2-フルオロフェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[4-(2-クロロフェニル)-2-フルオロフェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
4-{3-フルオロ-4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}ピリジン;
1-{[5-(2-クロロフェニル)-2-フルオロフェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[5-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-フルオロフェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{4-フルオロ-3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}ピリジン;
4-{4-フルオロ-3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}ピリジン;
1-{[3-(4-クロロフェニル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[3-(3-クロロフェニル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[3-(2-クロロフェニル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
4-{4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}ピリジン;
1-{[4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-フルオロフェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[5-(4-クロロフェニル)-2-フルオロフェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[5-(3-クロロフェニル)-2-フルオロフェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{3-フルオロ-4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}ピリジン;
7-(1-(2,6-ジフルオロ-4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-3-イル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン;
3-{3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}ピリジン;
4-{3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}ピリジン;
1-[(3,4-ジメトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペリジン;
1-[(4-クロロ-2-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
4-{4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}モルホリン;
1-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-メチル-3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1H-インドール;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]メチル}ピペリジン;
3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン;
2-{3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}ピリジン;
4-{2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}モルホリン;
3-フルオロ-4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン;
2,6-ジメチル-3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン;
4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン;
2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン;
1-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]メチル}ピペリジン;
1-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(ピロリジン-1-イル)フェニル]メチル}ピペリジン;
1-[(2,5-ジクロロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[2-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル}ピペリジン;
1-[(4-クロロ-2-メトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3-メトキシ-4-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イルメチル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[2-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-クロロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]キノリン;
1-[(2-メトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2,5-ジメトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2-クロロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(4-メチルフェニル)メチル]ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル}ピペリジン;
1-ベンジル-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}ピペリジン;
1-[(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-クロロ-3-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}ピペリジン;
1-[(4-メトキシ-2-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1H-インドール;
1-[(3-メトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(2-メチルフェニル)メチル]ピペリジン;
N,N-ジメチル-4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]アニリン;
1-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3-フルオロ-5-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[2-メトキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(2-フェニルフェニル)メチル]ピペリジン;
3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1H-インドール;
1-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(3-メチルフェニル)メチル]ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペリジン;
1-[(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペリジン;
1-メチル-2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
5-フルオロ-3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1H-インドール;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピペリジン;
1-[(3-クロロ-4-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-(1-ベンゾフラン-3-イルメチル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2,3-ジメチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-(1-ベンゾチオフェン-3-イルメチル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-({3,6-ジメチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル}メチル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
7-(1-((6-メトキシナフタレン-2-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン;
1-[(2,2-ジフルオロ-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[1-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-ピロール-2-イル]メチル}ピペリジン;
2-メチル-6-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン;
1-{[4-(フラン-2-イル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[3-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}ピペリジン;
4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]キノリン;
1-{[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
5-クロロ-2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン;
3-クロロ-4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン;
1-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(3R)-1-[(4-ブロモフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(3S)-1-[(4-ブロモフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
5-ブロモ-2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン;
5-ブロモ-4-メチル-2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン;
3-ブロモ-2-メチル-6-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン;
5-ブロモ-2-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリミジン;
1-[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(3R)-1-[(4-クロロ-3-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(3S)-1-[(4-クロロ-3-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルメチル)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-ブロモフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-エチル-6-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1H-インドール;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]メチル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(2-メチルプロピル)フェニル]メチル}ピペリジン;
1-[(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-シクロプロピルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-ブロモ-2-クロロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-tert-ブチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
7-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]イソキノリン;
1-[(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペリジン;
1-{[2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
7-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]キノリン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[4-(チオフェン-2-イル)フェニル]メチル}ピペリジン;
1-[(3-フルオロ-4-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-クロロ-3-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-クロロ-3-メトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3-ブロモ-4-クロロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3-ブロモ-4-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-ブロモ-3-メチルフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-ヨードフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(3R)-1-[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル;
2-フルオロ-5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル;
4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル;
1-{[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(3S)-1-{[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
2-メチル-5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル;
1-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
2-フルオロ-4-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル;
(3R)-1-[(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(3R)-1-[(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]ピペリジン;
1-{[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(3S)-1-{[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
(3S)-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]ピペリジン;
3-フルオロ-5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]ピリジン;
1-[(2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[2-(4-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[2-(3-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-{[2-(3-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
4-{5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル}モルホリン;
1-[(2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
N,N-ジメチル-5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-アミン;
3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[2-(ピロリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}ピペリジン;
1-[(3-ブロモ-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3-ブロモ-4,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(5-ブロモ-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
N,N,4-トリメチル-5-[(3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2-アミン
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
薬学的に許容される添加剤、並びに、式(I):

［式中、
Xは-CH₂-又は-O-であり、
Yは-CH₂-又は-CF₂-であり、
Zは-CH₂-又は-C(=O)-であり、
但し、
Zが-CH₂-である場合には、Xは-CH₂-であり且つYは-CH₂-であり、
Zが-C(=O)-である場合には、Xは-CH₂-であり且つYは-CH₂-であるか、Xは-O-であり且つYは-CH₂-であるか、あるいはXは-CH₂-であり且つYは-CF₂-であり、
R¹は、
(a)非置換フェニル、又は1、2、3、4若しくは5個のR^aメンバーで置換されているフェニル
(ここで、R^aはそれぞれ独立して、-ハロ、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6ハロアルキル、-C_1〜6アルコキシ、-C_1〜6ハロアルコキシ、-CN、-N(C_1〜6アルキル)₂、-SF₅、-C_3〜6シクロアルキル、-ピロリジニル、-モルホリニル（すなわち-モルホリノ）、-ピペリジニル、-ピラゾリル、-フラニル、-イミダゾリル、-チオフェニル、-チアゾリル、-ピリジニル、及び-フェニルからなる群から選択され、フェニルは非置換であるか又は1、2、3、4若しくは5個のR^bメンバーで置換されており、
ここで、R^bは独立して、-Cl若しくは-Fであり;又は場合によって、隣接する2個のR^aメンバーが一緒になって環を形成し、それぞれ場合によって非置換であるか又は-ハロ、-C_1〜6アルキル若しくは-C_1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1個若しくは複数のメンバーで置換されている)、
(b)それぞれ非置換であるか又は1、2、3若しくは4個のR^cメンバーで置換されている、単環式又は二環式ヘテロ芳香族環
(ここで、R^cはそれぞれ独立して、-ハロ、-C_1〜6アルキル、-C_1〜4ハロアルキル、-C_1〜4アルコキシ、-N(C_1〜6アルキル)₂、-(C_1〜6アルキル)シクロアルキル、-シクロプロピル、-モルホリニル（すなわち-モルホリノ）、-ピロリジニル、-4-クロロフェノキシ、及び場合によって非置換であるか又は-ハロ、-C_1〜6アルキル若しくは-C_1〜4アルコキシで置換されている-フェニルからなる群から選択される)、及び
(c)場合によっては非置換であるか又は1つ若しくは複数の-F若しくは-OCH₃で置換されているヘテロシクロアルキル環
からなる群から選択されるメンバーであり、
R²は-CH₃である］
の化合物及び式(I)の化合物の薬学的に許容される塩から選択される、有効量の少なくとも1種の化合物、を含む医薬組成物。
薬学的に許容される添加剤、及び有効量の請求項13に記載の化合物を少なくとも1種含む医薬組成物。
薬学的に許容される添加剤、及び有効量の請求項14に記載の化合物の少なくとも1種、を含む医薬組成物。
R¹が非置換フェニル又は1、2、3、4若しくは5個のR^aメンバーで置換されているフェニルである、請求項15に記載の医薬組成物。
R^aが、-ハロ、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6ハロアルキル、-C_1〜6アルコキシ、-C_1〜6ハロアルコキシ、-CN、-N(C_1〜6アルキル)₂、及び-C_3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーである、請求項15に記載の医薬組成物。
R^aが、-Cl、-Br、-F、-I、-C_1〜4アルキル、-C_1〜4ハロアルキル、-C_1〜4アルコキシ、-C_1〜4ハロアルコキシ、-CN、-N(CH₃)₂、及び-シクロプロピルから独立して選択されるメンバーである、請求項15に記載の医薬組成物。
R^aが、-ピロリジニル、-モルホリニル（すなわち-モルホリノ）、-ピペリジニル、-ピラゾリル、-フラニル、-イミダゾリル、-チオフェニル、-チアゾリル、-ピリジニル、又は1個若しくは複数の-Cl若しくは-Fで場合によって置換されているフェニルから独立して選択されるメンバーである、請求項15に記載の医薬組成物。
(2S)-4-[(3,5-ジクロロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-[3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-(3-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(3R)-1-[(3R)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
4-[(3-ヨードフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-[(ナフタレン-2-イル)カルボニル]モルホリン;
3,3-ジフルオロ-1-[(3-ヨードフェニル)カルボニル]-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(2S)-4-[(3,5-ジクロロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(2S)-4-[3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(2S)-4-(3-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゾイル)-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
薬学的に許容される添加剤、及び有効量の請求項22〜27のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも1種、を含む医薬組成物。
神経学的障害を治療するための、請求項15〜17のいずれか一項又は請求項28に記載の医薬組成物であって、
神経学的障害が、中枢神経系(CNS)障害、発達障害;統合失調症スペクトラム又は精神医学的障害;うつ病性障害;不安障害;強迫性障害;解離性障害;破壊的、衝動制御、又は行為障害;心的外傷又はストレス因関連障害;栄養補給又は摂食障害;睡眠覚醒障害;性的障害;物質関連又は嗜癖性障害;及び人格障害からなる群から選択される医薬組成物。
神経学的障害を治療するための、請求項15〜17のいずれか一項又は請求項28に記載の医薬組成物であって、
神経学的障害が、せん妄、認知症、加齢に伴う認知欠損、心的外傷依存性機能喪失、及び化学療法による認知障害からなる群から選択される後天性障害である医薬組成物。
前記神経学的障害が神経変性疾患による認知症である、請求項30に記載の医薬組成物。
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レビー小体病、ピック病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、前頭側頭葉変性症、及び大脳皮質基底核変性症からなる群から選択される、請求項31に記載の医薬組成物。
前記加齢に伴う認知欠損が加齢に伴う記憶障害(AAMI)又は軽度認知障害(MCI)である、請求項30に記載の医薬組成物。
前記心的外傷依存性機能喪失が、脳卒中、外傷性脳傷害(TBI)、頭部外傷、及び頭部傷害からなる群から選択される、請求項30に記載の医薬組成物。
前記心的外傷依存性機能喪失が運動機能の障害である、請求項30に記載の医薬組成物。
前記心的外傷依存性機能喪失が認知機能の障害である、請求項30に記載の医薬組成物。
脳卒中のリハビリテーション時における神経学的欠損を治療するための、請求項15〜17のいずれか一項又は請求項28に記載の医薬組成物。
前記神経学的欠損が運動欠損である、請求項37に記載の医薬組成物。
前記神経学的欠損が認知欠損である、請求項37に記載の医薬組成物。
前記認知欠損が記憶形成における欠損である、請求項39に記載の医薬組成物。
前記記憶形成における欠損が長期記憶形成における欠損である、請求項40に記載の医薬組成物。
末梢障害を治療するための、請求項15〜17のいずれか一項又は請求項28に記載の医薬組成物であって、
前記末梢障害が、感染症、血液病、心血管疾患、胃腸病、及び皮膚病からなる群から選択される医薬組成物。
外傷性脳傷害(TBI)のリハビリテーション時における欠損を治療するための、請求項15〜17のいずれか一項又は請求項28に記載の医薬組成物。
前記欠損が運動欠損である、請求項43に記載の医薬組成物。
前記欠損が認知欠損である、請求項43に記載の医薬組成物。
前記TBIが脳外傷、頭部外傷、又は頭部傷害である、請求項43に記載の医薬組成物。
3,3-ジフルオロ-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-1-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}ピペリジン;
(2R)-4-[(3-ブロモフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2R)-4-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-[(3,5-ジクロロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-[(3-ブロモフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(2S)-4-[(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
(3-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)(ナフタレン-2-イル)メタノン;
(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)(3-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン;
(S)-(3-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)(ナフタレン-2-イル)メタノン;
(3-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)(キノリン-4-イル)メタノン;
(2-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)モルホリノ)(キノリン-2-イル)メタノン;
(3,3-ジフルオロ-5-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)(3-ヨード-4-メトキシフェニル)メタノン;
(3R)-1-[(3R)-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
1-[(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-6-イル)カルボニル]-3-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
4-[(3-ヨードフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-4-[(ナフタレン-2-イル)カルボニル]モルホリン;
3,3-ジフルオロ-1-[(3-ヨードフェニル)カルボニル]-5-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}ピペリジン;
4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-ベンゾイル-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-[(3-フルオロフェニル)カルボニル]-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン;
4-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-2-{5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}モルホリン
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。