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JP6690032B2 - キナーゼ阻害剤としてのリン誘導体 - Google Patents

キナーゼ阻害剤としてのリン誘導体 Download PDF

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JP6690032B2
JP6690032B2 JP2019023097A JP2019023097A JP6690032B2 JP 6690032 B2 JP6690032 B2 JP 6690032B2 JP 2019023097 A JP2019023097 A JP 2019023097A JP 2019023097 A JP2019023097 A JP 2019023097A JP 6690032 B2 JP6690032 B2 JP 6690032B2
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チー、ジーウェイ
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チュー、シャオチァン
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ダルガーノ、ディビッド・シー
ロメロ、ジャン・アントワネット・シー
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アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
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Publication date
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Description

本発明は新規な群のリン化合物とガン及び他の疾患の治療におけるそれらの使用に関す
る。
プロテインキナーゼは多様な細胞プロセスの調節に中心的な役割を果たし、細胞機能全
体の制御を維持する大きな群のタンパク質である。そのようなキナーゼの一部の制限的で
はないリストとしては、ＡＬＫ、ａｂｌ、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、ｃ
−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ
５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｂＲａｆ、ｃＲａｆ１、Ｃ
ＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｐａｋ、ｆｅｓ、ＦＧ
ＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、ｆｌ
ｔ−３、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ１、Ｊａ
ｋ２、Ｊａｋ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＦＡＫ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩ
Ｋ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、Ｐｉｍ−１、Ｐ１３ｋ、ＴＲＫ及び
Ｚａｐ７０が挙げられる。異常なプロテインキナーゼ活性は、乾癬のような生命を脅かさ
ない疾患から「がん」のような極めて深刻な疾患に及ぶいくつかの疾患に関係してきた。
プロテインキナーゼのこの数の多さとプロテインキナーゼ関連疾患の数の多さとを考え
ると、プロテインキナーゼ阻害剤として有用で、従って、プロテインチロシンキナーゼに
関連する疾患の治療に有用な、高い選択性を有する新規な種類の化合物を提供することに
対する要望は常に存在している。
本発明は新規な群のリン化合物とガン及び他の疾患の治療におけるそれらの使用に関す
る。
１．本発明の化合物の一般的説明
本発明の化合物は、ガン（ガンの中でも、とりわけリンパ腫、充実性腫瘍及び白血病を
含む）、中でも進行がん並びに１種若しくは２種以上の他の治療法に耐性又は治療抵抗性
の症例を含むガンの治療用の薬剤組成物及び治療方法におけるそれらの使用を可能にする
、有用な広範囲の生物学的及び薬理学的活性を有することができる。
本発明は下記一般式Ｉで示される化合物、並びにその互変異性体及び薬剤に許容される
塩及び溶媒和物を包含する。
式中、
Ｘ1はＮＲb1又はＣＲbであり；
Ｘ2はＮＲc1又はＣＲcであり；
Ｘ3はＮＲd1又はＣＲdであり；
Ｘ4はＮＲe1又はＣＲeであり；
環Ａはアリール、又はＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含有す
る５若しくは６員環のヘテロアリール環であり;
Ｒa、Ｒb、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲeは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−Ｏ
Ｒ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ
1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ
(＝Ｎ-ＯＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ3)(ＹＲ3)、−Ｓ
ｉ(Ｒ3a)3、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、及び−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1
Ｒ2よりなる群から選ばれ、そしてＲb1、Ｒｃ1、Ｒｄ1及びＲｅ1は存在せず、各Ｙは独立
して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−であるか；或いは
Ｒb、Ｒb1、Ｒｃ、Ｒc1、Ｒｄ、Ｒd1、Ｒｅ及びＲe1から選ばれた２つの隣接する置換
基又は２つの隣接するＲa部分は、それらが結合している原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)r
から選ばれた０〜４個のヘテロ原子を含有し、１〜４個のＲf部分で置換された、飽和、
部分飽和若しくは不飽和の５、６若しくは７員環を形成していてもよく；ここで
各Ｒf部分は、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、
−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−
ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ
(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ-ＯＲ1)ＹＲ2、−
ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ3)(ＹＲ3)、−Ｓｉ(Ｒ3a)3、−ＮＲ1Ｓ
Ｏ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、及び−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2よりなる群から選
ばれるか、又は２つの隣接するＲf部分が、それらが結合している原子と共に、Ｎ、Ｏ及
びＳ(Ｏ)rから選ばれた０〜４個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されていても
よい、飽和、部分飽和若しくは不飽和の５、６若しくは７員環を形成していてもよく；
Ｒa、Ｒb、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒe、Ｒf、Ｒb1、Ｒc1、Ｒd1、及びＲe1の少なくとも１つは、
それが存在する場合、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2であるか又はそれを含むか、或いは環の構成部分
として−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)−部分を含有する環系であるか、それを含み；
ｒは０、２又は２であり；
ｓは１、２、３、４又は５であり；
ｎは０又は１であり；
Ｙは出てくるごとに独立して、単結合、−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；
Ｒ1及びＲ2は出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロ
環基（＝ヘテロサイクル）及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ3は出てくるごとに独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロ環基及びヘ
テロアリールから選ばれるか、又は隣接する２つのＲ3部分が一緒になってリン原子を含
有する環系を形成していてもよく、
Ｒ3ａは出てくるごとに独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロ環基及び
ヘテロアリールから選ばれ；
或いは、各ＮＲ1Ｒ2部分は、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた追加の０〜２個のヘテロ
原子を含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の５、６
又は７員環であってもよく；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環部分は場合により置換されてい
てもよい。
上記の各定義は、下記にさらに精密化及び例示され、特に指定のない範囲内においてそ
の後に出てくる場合にもいつも適用される。
２.化合物の特定化された種類とそれらの用途、一般説明
本発明で使用するのに特に興味ある１つの種類の化合物は、Ｘ2がＣＲcであり、Ｘ3が
ＣＲdであり、Ｘ4がＣＲeである、上記パート１に記載した通りの一般式Ｉで示される化
合物である。この種の化合物は次の一般式ＩＡで示される化合物により例示される。
式中、
Ｘ1はＮ又はＣＲbであり、そして環Ａ、Ｒa、Ｒb、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒe、ｎ及びｓは上で
一般式Ｉにおいて定義した通りである。
興味ある１種類の化合物としては環Ａがフェニルである化合物が挙げられる。
別の種類の興味ある化合物としては、環Ａが５又は６員環ヘテロアリールである化合物
が挙げられる。
本発明で使用するのに特に興味ある別の種類の化合物は、Ｘ1がＣＲbである上記一般式
ＩＡで示される化合物である。この種の化合物は次の一般式ＩＢで示される化合物により
例示される。
興味ある下位種としては、ｎが０である一般式ＩＢで示される化合物が挙げられる。
興味ある別の下位種としては、ｎが１である一般式ＩＢの化合物が挙げられる。
興味ある別の下位種としては、環Ａがフェニルである一般式ＩＢの化合物がある。
特に興味ある別の種類の化合物は、Ｘ1がＮであるパート１において上述した通りの一
般式ＩＡで示される化合物である。この種の化合物は次の一般式ＩＣ示される化合物によ
り例示される。
興味ある下位種としては、ｎが０である一般式ＩＣで示される化合物が挙げられる。
興味ある別の下位種としては、ｎが１である一般式ＩＣの化合物が挙げられる。
興味ある別の下位種としては、環Ａがフェニルである一般式ＩＣの化合物がある。
一般式ＩＢ及びＩＣにおいて、ｓ、Ｒa、Ｒb、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲeは一般式Ｉにおいて
上に定義した通りである。前述した種類及び下位種の具体的な態様において、Ｒaの１つ
が−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2基であるか、又はこれを含有する。−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2基を含有するＲ
aの例としては、これらに限られないが、−(ＣＨ2)m−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−(ＣＨ2)m−Ｎ
Ｒ1−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−(ＣＨ2)m−Ｏ−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−(ＣＨ2)m−ＮＲ1−(ＣＨ2)m
−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−(ＣＨ2)m−ＮＲ1−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−(ＣＨ
2)m−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)m−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)ＮＲ1−(ＣＨ2)m−Ｐ(＝
Ｏ)(Ｒ3)2（式中、ｍは０、１、２、３又は４）が挙げられる。
この種の化合物の代表例は下記の一般式ＩＡで示される化合物である。
一部の態様では、Ｒaは環式構造の一部として−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2置換基を含んでいる。
例えば、２つのＲ3基は一緒になってリン原子を含む環系を形成することができ、ここで
、この環系は、場合により置換されていてもよい５、６又は７員環飽和環であり；そして
この環系は場合によりＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた１個のヘテロ原子を含有すること
ができる。一部の態様では、Ｒaは次式のいずれかで示される基であるか、その基を含ん
でいる。
この種の具体例は、次のものを包含する一般式ＩＡの化合物である。
別の例では、Ｒaは環の構成要素として−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)−部分を含有する環系であり、
例えば、場合により置換されていてもよい５、６又は７員環飽和環であって；この環系は
１個のリン原子を含有し、さらに場合によりＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた１個のヘテ
ロ原子を含有することができる。一部の態様では、Ｒaは次式のいずれかで示される基で
あるか、その基を含んでいる。
−
この種の具体例は、次のものを包含する一般式ＩＡの化合物である。
興味ある１つの下位種では、Ｒaの１つが−(ＣＨ2)m−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2である。この種
は次の一般式ＩＩで示される化合物で例示される。
式中、Ｒ3、Ｒa、ｎ、環Ａ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は上で一般式Ｉにおいて定義した通
りであり、ｍは０、１、２、３又は４である。
本発明で使用するのに特に興味ある１つの種類の化合物は上記一般式ＩＩで示される化
合物において、Ｘ2がＣＲcであり、Ｘ3がＣＲdであり、Ｘ4がＣＲeであるものである。こ
の種類は次の一般式ＩＩＡで示される化合物により例示される。
式中、Ｒ3、Ｒa、環Ａ、ｎ、Ｘ1、Ｒc、Ｒd及びＲeは上で一般式Ｉにおいて定義した通
りであり、ｍは０、１、２、３又は４である。
興味ある１つの下位種は、ｍが０である一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＡで示される化合物
である。別の下位種ではｍは１である。
興味ある別の下位種は、ＸがＮである一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＡで示される化合物で
ある。
興味ある別の下位種は、ＸがＣＲbである一般式ＩＩ又は一般式ＩＩＡで示される化合
物である。
興味ある別の下位種はｎが０である上記種類又は下位種の化合物である。別の下位種で
は、ｎは１である。
特に興味ある１つの種類の化合物は、環Ａがフェニルである一般式ＩＩＡで示される化
合物である。
この態様の制限しない例としては、下記一般式ＩＩＡで示される化合物が挙げられる。
１態様において、Ｒc1、Ｒd1、Ｒｃ及びＲdから選ばれた２つの隣接する置換基は、そ
れらが結合している原子と共に、５、６若しくは７員環の飽和、部分飽和若しくは不飽和
環Ｂを形成し、この環Ｂは１〜４個のＲfで置換され、そしてＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ば
れた０〜４個のヘテロ原子を含有する。この種類は次の一般式ＩＩＩで示される化合物に
より例示される。
式中、Ｒa、Ｒf、環Ａ、ｎ、ｓ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は一般式Ｉにおいて記載した通
りであり、ｔは１、２、３又は４である。
本発明で使用するのに特に興味ある１つの種類の化合物は、上記の通りの一般式ＩＩＩ
で示される化合物において、Ｘ2がＣＲcであり、Ｘ3がＣＲdであり、Ｘ4がＣＲeであり、
Ｒｃ及びＲd部分は、それらが結合している原子と共に、５、６若しくは７員環の飽和、
部分飽和若しくは不飽和環Ｂを形成している化合物である。この種類は次の一般式ＩＩＩ
Ａで示される化合物により例示される。
式中、Ｒa、Ｘ1、環Ａ、ｎ、ｓ、ｔ、Ｘ1、Ｒe及びＲfは一般式ＩＩＩにおいて上述し
た通りである。
ある特定の態様では、１つのＲaが−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2であるか又はそれを含むか、或い
は環の構成部分として−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)−部分を含有する環系であるか又はそれを含む（
例えば、−(ＣＨ2)m−Ｐ(＝Ｏ)(アルキル)2、ここでｍは０、１、２、３又は４、並びに
上に列挙した環式のものを含むリン含有置換基の他の例）。別の特定の態様では、Ｒfが
Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2であるか又はそれを含むか、或いは環の構成部分として−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)
−部分を含有する環系であるか又はそれを含む（例えば、−(ＣＨ2)m−Ｐ(＝Ｏ)(アルキ
ル)2、ここでｍは０、１、２、３又は４、並びに上に列挙した環式のものを含むリン含有
置換基の他の例）。
特に興味ある１つの種類の化合物は、環Ａフェニルである一般式ＩＩＩ又はＩＩＩＡで
示される化合物である。
この種類の化合物を例示すると、 下記の一般式ＩＩＩＡで示される化合物である。
この種の化合物の他の例を例示すると、下記の一般式ＩＩＩで示される化合物である。
別の態様において、Ｒd1、Ｒe1、Ｒd及びＲdから選ばれた２つの隣接する置換基は、そ
れらが結合している原子と共に、５、６若しくは７員環の飽和、部分飽和若しくは不飽和
環Ｃを形成し、この環Ｃは１〜４個のＲfで置換され、そしてＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ば
れた０〜４個のヘテロ原子を含有する。この種類は次の一般式ＩＶで示される化合物によ
り例示される。
式中、環Ａ、Ｒa、Ｒf、ｓ、ｎ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は一般式Ｉにおいて定義した通
りであり、ｔは１、２、３又は４である。
この種類の代表例を例示すると、下記の一般式ＩＶで示される化合物である。
本発明で使用するのに特に興味ある１つの種類の化合物は、上記の通りの一般式ＩＶで
示される化合物において、Ｘ1がＣＲbであり、Ｘ2がＣＲcであり、Ｘ3がＣＲdであり、Ｘ
4がＣＲeであり、Ｒd及びＲe部分は、それらが結合している原子と共に、５、６若しくは
７員環の飽和、部分飽和若しくは不飽和環Ｃを形成している化合物である。この種類は次
の一般式ＩＶＡで示される化合物により例示される。
式中、環Ａ、環Ｃ、Ｒa、ｓ、ｎ、Ｒb、Ｒc、Ｒf及びｔは上で一般式ＩＶにおいて定義
した通りである。
この態様のある特定の形態では、１つのＲaが、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2であるか又はそれを
含み、或いは環の構成部分として−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)−部分を含有する環系であるか又はそ
れを含む。
この態様の別の形態では、Ｒfの１つがＰ(＝Ｏ)(Ｒ3)2であるか又はそれを含み、或い
は環の構成部分として−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)−部分を含有する環系であるか又はそれを含む。
この態様の別の形態では、ＲcがＰ(＝Ｏ)(Ｒ3)2であるか又はそれを含み、或いは環の
構成部分として−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)−部分を含有する環系であるか又はそれを含む。
特に興味ある１つの種類の化合物は、環Ａフェニルである一般式ＩＶ又はＩＶＡで示さ
れる化合物である。
この種類の化合物を例示すると、下記の一般式ＩＶＡで示される化合物である。
別の態様において、Ｒb、Ｒc、Ｒb1及びＲc1から選ばれた２つの隣接する置換基は、そ
れらが結合している原子と共に、５、６若しくは７員環の飽和、部分飽和若しくは不飽和
環Ｄを形成し、この環Ｄは１〜４個のＲf基で置換され、そしてＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選
ばれた０〜４個のヘテロ原子を含有する。この種類は次の一般式Ｖで示される化合物によ
り例示される。
式中、Ｒa、ｓ、ｎ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3，Ｘ4及びＲfは上で一般式Ｉにおいて定義した通り
であり、ｔは１、２、３又は４である。
この種類の化合物例を例示すると、下記の一般式Ｖで示される化合物である。
本発明で使用するのに特に興味ある１つの種類の化合物は、上記の通りの一般式Ｖで示
される化合物において、Ｘ1がＣＲbであり、Ｘ2がＣＲcであり、Ｘ3がＣＲdであり、Ｘ4
がＣＲeであり、Ｒb及びＲbは、それらが結合している原子と共に、５、６若しくは７員
環の飽和、部分飽和若しくは不飽和環Ｄを形成している化合物である。この種類は次の一
般式ＩＶＡで示される化合物により例示される。
式中、Ｒa、ｓ、ｎ、ｔ、環Ａ、環Ｄ、Ｒd、Ｒe 及びＲfは上で一般式Ｖにおいて定義
した通りである。
この態様のある特定の形態では、１つのＲaが、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2であるか又はそれを
含み、或いは環の構成部分として−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)−部分を含有する環系であるか又はそ
れを含む。
この態様の別の形態では、Ｒfの１つがＰ(＝Ｏ)(Ｒ3)2であるか又はそれを含むか、或
いは環の構成部分として−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)−部分を含有する環系であるか又はそれを含む
。
特に興味ある１つの種類の化合物は、環Ａフェニルである一般式Ｖ又はＶＡで示される
化合物である。
この種類の化合物を例示すると、下記の一般式ＶＡで示される化合物である。
本発明はまた次の一般式ＶＩで示される化合物にも関する。
式中、
Ｘ1はＮＲb1又はＣＲbであり；
Ｘ3はＮＲd1又はＣＲdであり；
Ｘ4はＮＲe1又はＣＲeであり；
環Ａはアリール、又はＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含有す
る５若しくは６員環ヘテロアリール環であり;
環Ｅは、アリール環、炭素環、又は炭素原子と独立してＯ、Ｎ及びＳ(Ｏ)rから選ばれ
た１〜４個のヘテロ原子とを含む５、６若しくは７員ヘテロ環又はヘテロアリール環を表
し、環Ｅは場合により５、６若しくは７員環の飽和、部分飽和若しくは不飽和環と縮合し
ており、そして環Ｅは、炭素原子上又はヘテロ原子上で１〜７個のＲg基により置換され
ている。
Ｌは、単結合、Ｏ(ＣＨ2)y、ＮＲ4(ＣＨ2)y、Ｓ(Ｏ)r(ＣＨ2)y、(ＣＨ2)y、(ＣＨ2)yＳ
Ｏ2ＮＲ4、(ＣＨ2)yＮＲ4ＳＯ2、(ＣＨ2)yＣＨ＝ＣＨ、(ＣＨ2)yＣ≡Ｃ、
(ＣＨ2)yＣ(Ｏ)ＮＲ4、(ＣＨ2)yＮＲ4Ｃ(Ｏ)であり、ｙは０、１、２、３又は４であり、
ｐは１、２、３、４、５、６又は７であり、ｒは０、１又は２であり、Ｒ4はＨ又はアル
キルであり、リンカーＬは、どちらの方向を向いて含まれていてもよい。
Ｒa、Ｒb、Ｒｄ及びＲeは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ
1、−ＯＲ2、−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2、−Ｃ(
Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)
ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ-Ｏ
Ｒ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ3)(ＹＲ3)、−Ｓｉ(Ｒ3a)
3、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、及び−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2より
なる群から選ばれ、そしてＲb1、Ｒｄ1及びＲｅ1は存在せす、各Ｙは独立して、単結合、
−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−であるか；或いは
Ｒb、Ｒb1、Ｒｄ、Ｒd1、Ｒｅ及びＲe1から選ばれた２つの隣接する置換基又は２つの
隣接するＲa部分は、それらが結合している原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた
０〜４個のヘテロ原子を含有し、１〜４個のＲf部分で置換された飽和、部分飽和若しく
は不飽和の５、６若しくは７員環を形成していてもよく；ここで
各Ｒf部分は、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、
−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−
ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ
(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ-ＯＲ1)ＹＲ2、−
ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ3)(ＹＲ3)、−Ｓｉ(Ｒ3a)3、−ＮＲ1Ｓ
Ｏ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、及び−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2よりなる群から選
ばれるか、又は２つの隣接するＲf部分が、それらが結合している原子と共に、Ｎ、Ｏ及
びＳ(Ｏ)rから選ばれた０〜４個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されていても
よい、飽和、部分飽和若しくは不飽和の５、６若しくは７員環を形成していてもよく；
各Ｒg部分は独立して、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−
Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｏ
Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(
＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ-ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｙ
Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ3)(ＹＲ3)、−Ｓｉ(Ｒ3a)3、−ＮＲ1ＳＯ2
Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、及び−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2よりなる群から選ばれ
、ここで各Ｙは独立して単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；、そしてＲa、Ｒ
b、Ｒｄ、Ｒe又はＲgの少なくとも１つは、それが存在する場合、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2であ
るか又はそれを含み、或いは環の構成部分として−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)−部分を含有する環系
であるか、それを含み；
ｒは０、１又は２であり；
ｓは１、２、３、４又は５であり；
ｎは０又は１であり；
ｐは１、２、３又は４であり；
Ｙは出てくるごとに独立して、単結合、−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；
Ｒ1及びＲ2は出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロ
環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ3は出てくるごとに独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロ環基及びヘ
テロアリールから選ばれるか、又は隣接する２つのＲ3部分が一緒になってリン原子を含
有する環系を形成していてもよく、
Ｒ3ａは出てくるごとに独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロ環基及び
ヘテロアリールから選ばれ；
或いは、各ＮＲ1Ｒ2部分は、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた追加のヘテロ原子０〜２
個を含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又
は７員環であってもよく；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環部分のそれぞれは場合により置
換されていてもよい。
１態様において、一般式ＶＩで示される化合物ではＲaの１つが−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2であ
るか又はそれを含む。
別の態様において、一般式ＶＩで示される化合物ではＲgの１つが−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2で
あるか又はそれを含む。
１態様において、一般式ＶＩで示される化合物ではＬが単結合である。この種類の化合
物の制限しない例としては下記の化合物が挙げられる。
別の態様では、一般式ＶＩで示される化合物においてＬはＮＲ4(ＣＨ2)yである。１つ
の具体的形態では、ＬはＮＲ4である。別の具体的形態では、ＬはＮＲ4(ＣＨ2)1-3である
。リンカーＬの制限しない具体例は、ＮＨＣＨ2ＣＨ2、ＮＨＣＨ2、ＮＨ及びＮＣＨ3であ
る。この種類の化合物の制限しない例としては下記化合物が挙げられる。
別の態様では、一般式ＶＩの化合物においてＬはＯ(ＣＨ2)yである。この種類の化合物
の制限しない具体例としては下記化合物が挙げられる。
別の態様では、一般式ＶＩの化合物においてＬが(ＣＨ2)yＣ(Ｏ)ＮＲ4又は(ＣＨ2)yＮ
Ｒ4Ｃ(Ｏ)である。この種類の化合物の制限しない例としては下記化合物が挙げられる。
別の態様では、一般式ＶＩの化合物において、ＬがＳ(ＣＨ2)yである。この種類の化合
物の制限しない例としては下記化合物が挙げられる。
さらに別の態様では、一般式ＶＩの化合物において、環Ｅは１〜５個のＲg基で置換さ
れたアリール基である。この種類の化合物の制限しない例としては下記種類の化合物が挙
げられる。
別の態様では、一般式ＶＩで示される化合物において、環Ｅは、炭素原子とＯ、Ｎ及び
Ｓ(Ｏ)rから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子とを含む、５、６若しくは７員ヘテ
ロ環であり、環Ｅは炭素原子上又はヘテロ原子上で１〜７個のＲg基により置換されてい
る。置換基Ｒgの総数が正規な利用可能な価数を超えることがないのは当然である。この
種の化合物の制限しない例は、環Ｅが下記種類のものである一般式ＶＩの化合物である。
制限しない具体例は、次式で示される化合物である。
別の態様では、一般式ＶＩで示される化合物において、環Ｅが炭素環であり、環Ｅが１
〜７個のＲg基により置換されている。この種類の化合物の制限しない例は、次式で示さ
れる化合物である。
前述した態様の別の形態では、環Ｅは、炭素原子とＯ、Ｎ及びＳ(Ｏ)rから独立して選
ばれた１〜３個のヘテロ原子とを含む、５、６若しくは７員環ヘテロアリール環である。
例えば、環Ｅは炭素原子と１〜３個の窒素原子とを含む５員環ヘテロアリールであること
ができる。この種類の化合物の制限しない例は、環Ｅが下記種類のものである化合物であ
る。
ある態様では、環Ｅが次式を有する。
別の興味あるものは、Ｒgが−Ｒ1及び−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2よりなる群から選ばれる上述した
種類の化合物である。興味ある別の下位種は、Ｒgがアリール、ヘテロアリール、置換ア
ルキル又はヘテロ環基である上記態様の化合物である。置換アルキルの制限しない例は、
−(ＣＨ2)zＣ(＝Ｏ)ＮＲ1Ｒ2、−(ＣＨ2)zＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ2、−(ＣＨ2)zＮＲ1Ｒ2、−(Ｃ
Ｈ2)zＣ(＝Ｏ)ＯＲ1、−(ＣＨ2)zヘテロ環、−(ＣＨ2)zアリール及び−(ＣＨ2)zヘテロア
リールであり、ここでｚは１、２、３又は４であり、アルキルは直鎖（すなわち、非分岐
若しくは非環式）、分岐、及び環式アルキル基を包含し、そしてアルキル、アリール、ヘ
テロアリール及びヘテロ環基は場合により置換されていてもよい。
置換基Ｒgを含有するこのような環Ｅの具体例としては、制限しないが、下記のものが
挙げられる。
この種類の化合物の制限しない具体例は、次式で示される化合物である。
別の態様では、環Ｅが炭素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する５員環ヘテロアリー
ル環であり、このヘテロアリール環が窒素原子を介してコア（核）部分に連結している。
この態様の１つの好適形態において、Ｌは単結合又は(ＣＨ2)yである。
別の興味ある種類は、Ｒgが−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ(Ｏ
)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、及び
−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2よりなる群から選ばれる上記種類の化合物である。別の興味ある下
位種では、Ｒgがアリール、ヘテロアリール、置換アルキル又はヘテロ環基である上記態
様の化合物である。Ｒgの制限しない例は、−(ＣＨ2)yＣ(＝Ｏ)ＮＲ1Ｒ2、−(ＣＨ2)yＮ
ＨＣ(＝Ｏ)Ｒ2、−(ＣＨ2)yＮＲ1Ｒ2、−(ＣＨ2)yヘテロ環、−(ＣＨ2)yアリール、−(Ｃ
Ｈ2)yヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール及び−ＮＨヘテロ環
であり、ここでｙは０、１、２、３又は４であり、アルキルは直鎖（すなわち、非分岐若
しくは非環式）、分岐、及び環式アルキル基を包含し、そしてアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール及びヘテロ環基は場合により置換されていてもよい。
このような化合物の制限しない具体例としては、環Ｅが次式で示されるトリアゾールで
ある一般式ＶＩの化合物が挙げられる。
別の態様では、環Ｅは次式で示されるピラゾールである。
前述した態様の別の形態では、環Ｅは次式で示されるテトラゾールである。
別の態様では、環Ｅは、炭素原子とＮ及びＯから選ばれた１〜３個のヘテロ原子とを含
む５員環ヘテロアリールである。制限しないその例は、環Ｅが次式で示される種類のもの
である一般式ＶＩで示される化合物である。
上記式中、ｐは既に定義した通りであり、置換基Ｒgの総数は正規の利用可能な価数を
超えない。
ある特定の態様では、環Ｅは次式で示される。
上記式中、環Ｅは１〜２個のＲg置換基で置換されている。
別の興味ある種類は、Ｒgが−Ｒ1、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−ＯＲ2、−ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ(Ｏ
)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2及び−
ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2よりなる群から選ばれる上記種類の化合物である。別の興味ある下位
種では、Ｒgが−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ1、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ1、−Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル又はヘテロ環基である上
記態様の化合物である。Ｒgの制限しない例は、−(ＣＨ2)yＣ(＝Ｏ)ＮＲ1Ｒ2、−(ＣＨ2)
yＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ2、−(ＣＨ2)yＮＲ1Ｒ2、−(ＣＨ2)yＯＲ2、−(ＣＨ2)yヘテロ環、−(Ｃ
Ｈ2)yアリール、−(ＣＨ2)yヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリー
ル及び−ＮＨヘテロ環、−(ＣＨ2)mＰ(＝Ｏ)(アルキル)2であり、ここでｙ及びｍは独立
して０、１、２、３及び４から選ばれ、アルキルは直鎖（すなわち、非分岐若しくは非環
式）、分岐、及び環式アルキル基を包含し、そしてアルキル、アリール、ヘテロアリール
及びヘテロ環基は場合により置換されていてもよい。
この種類の化合物の制限しない例としては、環Ｅが次式で示される一般式ＶＩで示され
る化合物が挙げられる。
この種類の化合物の制限しない具体例としては、置換された環Ｅが次式で示されるもの
である一般式ＶＩの化合物が挙げられる。
別の具体的な態様では、環Ｅは、次式に例示するように炭素原子とＮ及びＳから選ばれ
た１〜３個のヘテロ原子とを含む５員ヘテロアリール環である。
上記式中、ｐは既に定義した通りであり、置換基Ｒgの総数は正規の利用可能な価数を
超えない。
特に興味あるのは、Ｒgが−Ｒ1、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−ＯＲ2、−ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ(Ｏ)
ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2及び−
ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2よりなる群から選ばれる上記種類の化合物である。別の興味ある下位
種では、Ｒgが−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ1、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ1Ｒ2、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ
ＨＲ1、−ＮＲ1Ｒ2、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル又はヘテロ環基である上
記態様の化合物である。Ｒgの制限しない例は、−(ＣＨ2)yＣ(＝Ｏ)ＮＲ1Ｒ2、−(ＣＨ2)
yＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ2、−(ＣＨ2)yＮＲ1Ｒ2、−(ＣＨ2)yＯＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−(ＣＨ2
)yＳＲ2、−(ＣＨ2)yヘテロ環、−(ＣＨ2)yアリール、−(ＣＨ2)yヘテロアリール、−Ｎ
Ｈ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨヘテロ環及び−(ＣＨ2)mＰ(＝Ｏ)(アル
キル)2であり、ここでｙ及びｍは独立して０、１、２、３及び４から選ばれ、アルキルは
直鎖（すなわち、非分岐若しくは非環式）、分岐、及び環式アルキル基を包含し、そして
アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環基は場合により置換されていてもよい
。
この種類の化合物の制限しない例としては、環Ｅが次式で示される一般式ＶＩで示され
る化合物が挙げられる。
この種の化合物の制限しない具体例としては、置換された環Ｅが次式で示されるもので
ある一般式ＶＩで示される化合物が挙げられる。
別の制限しない例としては、環Ｅが次式で示されるフラン又はチオフランである一般式
ＶＩで示される化合物が挙げられる。
上記式中、ｐは既に定義した通りであり、置換基Ｒgの総数は正規の利用可能な価数を
超えない。
この種の化合物の制限しない具体例としては、置換された環Ｅが次式で示されるもので
ある一般式ＶＩで示される化合物が挙げられる。
別の態様では、環Ｅは６員環ヘテロアリール環である。例えば、環Ｅは次式で示される
種類のピリミジンであってもよい。
上記式中、ｐは既に定義した通りであり、置換基Ｒgの総数は正規の利用可能な価数を
超えない。
特に興味あるのは、Ｒgが−Ｒ1、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−ＯＲ2、−ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ(Ｏ)
ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2及び−
ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2よりなる群から選ばれる上記種類の化合物である。別の興味ある下位
種では、Ｒgが−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ1、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ1、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ1、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ
1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル又はヘテロ環基である上記
態様の化合物である。Ｒaの制限しない例は、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)
ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＮＲ1Ｒ2、−(ＣＨ2)yＣ(＝Ｏ)ＮＲ1Ｒ2、−(ＣＨ2)yＮＨＣ(＝
Ｏ)Ｒ2、−(ＣＨ2)yＮＲ1Ｒ2、−(ＣＨ2)yＯＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−(ＣＨ2)yＳＲ2、
−(ＣＨ2)yヘテロ環、−(ＣＨ2)yアリール、−(ＣＨ2)yヘテロアリール、−ＮＨ−アリー
ル、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨヘテロ環及び−(ＣＨ2)mＰ(＝Ｏ)(アルキル)2であ
り、ここでｙ及びｍは独立して０、１、２、３及び４から選ばれ、アルキルは直鎖（すな
わち、非分岐若しくは非環式）、分岐、及び環式アルキル基を包含し、そしてアルキル、
アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環基は場合により置換されていてもよい。
この種類の化合物の制限しない例としては、環Ｅが次式で示される一般式ＶＩで示され
る化合物が挙げられる。
この種類の化合物の制限しない具体例としては、環Ｅが次式のものである一般式ＶＩで
示される化合物が挙げられる。
別の態様では、環Ｅは１〜４個のＲg基で置換されたピリジンである。特に興味あるの
は、Ｒgが−Ｒ1、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−ＯＲ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｒ2、−ＮＲ1
ＳＯ2Ｒ2よりなる群から選ばれる上記種類の化合物である。別の興味ある下位種では、Ｒ
gが−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ4、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル又はヘテロ
環基である上記態様の化合物である。Ｒgの制限しない例は、−(ＣＨ2)yＣ(＝Ｏ)ＮＲ1Ｒ
2、−(ＣＨ2)yＣ(＝Ｏ)アリール、−(ＣＨ2)yＣ(＝Ｏ)ヘテロアリール、−(ＣＨ2)yＣ(＝
Ｏ)ヘテロ環、−(ＣＨ2)yＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ2、−(ＣＨ2)yＮＲ1Ｒ2、−(ＣＨ2)yＯＲ2、−(
ＣＨ2)yＳＲ2、−(ＣＨ2)yヘテロ環、−(ＣＨ2)yアリール、−(ＣＨ2)yヘテロアリール、
−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨヘテロ環及び−(ＣＨ2)mＰ(＝Ｏ)(
アルキル)2であり、ここでｙ及びｍは独立して０、１、２、３及び４から選ばれ、アルキ
ルは直鎖（すなわち、非分岐若しくは非環式）、分岐、及び環式アルキル基を包含し、そ
してアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環基は場合により置換されていても
よい。
この種類の化合物の制限しない例としては、環Ｅが次式で示される一般式ＶＩで示され
る化合物が挙げられる。
この種類の化合物の制限しない具体例としては、環Ｅが次式のものである一般式ＶＩで
示される化合物が挙げられる。
別の態様では、環Ｅは１〜３個のＲg基で置換されたピラジンである。この種類の化合
物の制限しない例としては、環Ｅが次式で示される化合物が挙げられる。
この種類の化合物の制限しない具体例としては、環Ｅが次式のものである一般式ＶＩで
示される化合物が挙げられる。
別の態様では、環Ｅは１〜２個のＲg基で置換されたトリアジンである。例としては、
環Ｅが次式で示される化合物が挙げられる。
上記式中、ｐは既に定義した通りであり、置換基Ｒgの総数は最大の利用可能な価数を
超えない。トリアジンの場合、ｐは０、１又は２である。
１態様において、環Ｅは、５、６若しくは７員環の飽和、部分飽和若しくは不飽和環と
縮合しているアリール、炭素環又は５、６若しくは７員環ヘテロ環若しくはヘテロアリー
ル環であって、環Ｅは場合により１〜５個のＲg基により置換されている。
一部の態様において、環Ｅは５,６−又は５,５−二環式縮合環系である。制限しない例
としては、環Ｅが次式で示される一般式ＶＩの化合物が挙げられる。
そして、上に示した縮合環系はさらにＲｇ基で置換されうる。
興味ある別の一部の態様では、環Ｅは６,６−又は６,５−二環式縮合環系である。この
種の化合物の制限しない例としては、環Ｅが次式で示される一般式ＶＩの化合物が挙げら
れる。
そして、上に示した縮合環系はさらにＲｇ基で置換されうる。
この種の化合物の制限しない具体例としては、置換された環Ｅが次式で示されるもので
ある一般式ＶＩの化合物が挙げられる。
他の興味ある一部の態様では、環Ｅは、５、６若しくは７員環の飽和、部分飽和若しく
は不飽和環と縮合しているアリールであって、環Ｅは１〜５個のＲg基により置換されて
いる。この種の化合物の制限しない例としては、環Ｅが次式で示される一般式ＶＩの化合
物が挙げられる。
この種類の化合物の制限しない具体例としては、置換された環Ｅが次式で示されるもの
である一般式ＶＩの化合物が挙げられる。
一般式ＶＩで示される化合物の一部の態様において、環Ａは６員環ヘテロアリールであ
る。この種の化合物の例は、上記の種類及び下位種の化合物において環Ａがピリジン、ピ
ラジン、ピリダジン、ピリミジン又はトリアジンである化合物である。
さらに別の態様では、環Ａは５員環ヘテロアリールである。この種の化合物の例は、上
記の種類及び下位種の化合物において環Ａがイミダゾール、ピラゾール、テトラゾール、
オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピロールなどである化合物である。
特に興味あるのは、Ｒaがハロゲン、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−ＮＲ1Ｒ2
、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｒ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＮＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ1、−ＳＯ2
ＮＲ1Ｒ2、−ＳＯ2Ｒ1、及び−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2よりなる群から選ばれる上記種類の化合物
である。別の興味ある下位種では、Ｒaが−Ｐ(＝Ｏ)(アルキル)2、アルキル、アルキニル
、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−Ｏ−アルキル（例、ＯＭｅなど）
、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロ環
、−ＯＨ、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＨＳ(Ｏ)2−アルキル又は−ＮＨＳ(Ｏ)2−アリールである上
記態様の化合物である。Ｒaの制限しない例は、−(ＣＨ2)mＰ(＝Ｏ)(Ｍｅ)2、−(ＣＨ2)m
Ｐ(＝Ｏ)(Ｅｔ)2、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−(ＣＨ2)yＣ(＝Ｏ)ＮＲ1Ｒ2、
−(ＣＨ2)yＣ(＝Ｏ)アリール、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、低級アルキル、−(Ｃ
Ｈ2)yＣ(＝Ｏ)ヘテロアリール、−(ＣＨ2)yＣ(＝Ｏ)ヘテロ環、−(ＣＨ2)yＮＨＣ(＝Ｏ)
Ｒ2、−(ＣＨ2)yＮＲ1Ｒ2、−(ＣＨ2)yＯＲ2、−(ＣＨ2)yＳＲ2、−(ＣＨ2)yヘテロ環、
−(ＣＨ2)yアリール、−(ＣＨ2)yヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロア
リール、又は−ＮＨヘテロ環であり、ここでｙ及びｍは独立して０、１、２、３及び４か
ら選ばれ、アルキルは直鎖（すなわち、非分岐若しくは非環式）、分岐、及び環式アルキ
ル基を包含し、そしてアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環基は場合により
置換されていてもよい。
本発明はまた下記一般式ＶＩａで示される化合物にも関する。
式中、
Ｘ1はＮＲb1又はＣＲbであり、
Ｘ3はＮＲd1又はＣＲdであり、
Ｘ4はＮＲe1又はＣＲeであり、
環Ａ及び環Ｅはそれぞれ独立してアリール又はヘテロアリール環から選ばれ、該ヘテロ
アリール環はＮ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含有する５若しく
は６員環であり;
Ｒa、Ｒb、Ｒｄ、Ｒe及びＲｇは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2
、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2
、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ
(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝
Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ3)(ＹＲ3)、−Ｓｉ
(Ｒ3a)3、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、及び−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ
2よりなる群から選ばれ；又はＲa及びＲｇは、それぞれ独立して選ばれた−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3
)2部分であるか又はそれを含み、或いは環の構成部分として−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)−部分を含
んだ環系であるか、それを含んでいてもよく；
Ｒb1、Ｒｄ1及びＲｅ1は存在せず；
或いは、Ｒｄ、Ｒd1、Ｒｅ及びＲe1から選ばれた２つの隣接する置換基又は２つの隣接
するＲa部分は、それらが結合している原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた０〜
４個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ環に適した置換基（下記参照）（その多様な例が本書
に開示した例示化合物中に示されている）を４個まで含有しうる、飽和、部分飽和若しく
は不飽和環の縮合５、６若しくは７員環を形成していてもよく；
ＲaとＲｇの少なくとも一方は、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2部分であるか又はそれを含んでいる
か、或いは環の構成部分として−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)−部分を含んだ環系であるか、それを含
んでおり；
ＬはＯ又はＮＨであり；
ｒは０、１又は２であり；
ｓは１、２、３、４又は５であり；
ｐは１、２、３又は４であり；
Ｙは出てくるごとに独立して、単結合、−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；
Ｒ1及びＲ2は出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロ
環基及びヘテロアリール基から選ばれ；
Ｒ3は出てくるごとに独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロ環基及びヘ
テロアリール基から選ばれるか、又は隣接する２つのＲ3部分が一緒になってリン原子を
含有する環系を形成していてもよく、
Ｒ3ａは出てくるごとに独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロ環基及び
ヘテロアリールから選ばれ；
或いは、各ＮＲ1Ｒ2部分は、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた追加のヘテロ原子０〜２
個を含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又
は７員環であってもよく；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環基は場合により置換されていて
もよい。
一般式ＶＩＡで示される化合物の一部の態様では、さらに次のように定義される：
(1)Ｘ1がＮである；(2)Ｘ3がＮで、Ｘ4がＣＲeである；(3)Ｘ3がＣＲdで、Ｘ4がＣＲeで
ある；(4)Ｘ1がＣＲbである；(5)Ｘ3がＮで、Ｘ4がＣＲeである；又は(6)Ｘ3がＣＲdで、
Ｘ4がＣＲeである。
一般式ＶＩＡで示される化合物の一部の特定態様では、Ｘ3がＣＲdであり、ＲdはＣｌ
、Ｆ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、及
びアルキニルから選ばれる。かかる態様において、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ及びシクロプロピルが
特に興味ある基である。
一般式ＶＩＡで示される化合物の別の態様では、Ｘ3がＣＲd、Ｘ4がＣＲeであって、Ｒ
ｄとＲｅは、それらが結合している原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳ(Ｏ)rから選ばれた０〜４
個のヘテロ原子を含有し、４個までの置換基を含有しうる、飽和、部分飽和若しくは不飽
和の縮合５、６若しくは７員環を形成している。
上述した個々の態様を包含する全体として一般式ＶＩＡで示される化合物で特に興味あ
るものとしては、ｓが１、２、３又は４であり、置換基Ｒaのそれぞれが、ハロゲン、−
Ｒ1、−ＯＲ2、−ＮＲ1Ｒ2及び−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2から独立して選ばれ、ここで各Ｒ1及び
Ｒ2基はさらに置換されていても、非置換でもよい化合物が挙げられる。一部の態様では
、この化合物は少なくとも１つのＲa置換基が−ＯＲ2であるものを含み、ここでＲ2はＣ1
〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルから選ばれる。このような
場合、本書に示した化合物において例示されるように、Ｒa基としてしばしばＭｅＯ−、
ＥｔＯ−及びｉＰｒＯ−が選択される。
これまでに述べた個々の態様を包含する、全体として一般式ＶＩＡで示される化合物は
また、少なくとも１つのＲa置換基が、直接又はエーテル結合を介して環Ａに連結した４
、５、６若しくは７員環ヘテロ環部分又は５若しくは６員環ヘテロアリール部分である化
合物を包含する。このＲa置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｏ
−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ
(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝
Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｙ
Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ3)(ＹＲ3)、−Ｓｉ(Ｒ3a)3、−ＮＲ1ＳＯ2
Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、及び−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2から独立して選ばれた
１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよく、ここで各Ｙは、独立して単結合、−Ｏ
−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−である。
例えば、一般式ＶＩＡの化合物としては、下記から選ばれたヘテロ環又はヘテロアリー
ル置換基Ｒaを有するものが挙げられる。
やはりこれまでに述べた個々の態様を包含する、全体として一般式ＶＩＡで示される化
合物はまた、少なくとも１つの置換基Ｒaが−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2部分であるか、又はこれを
含有し、ここでＲ3がＣ1〜Ｃ4アルキルである一般式ＶＩＡで示される化合物を包含する
。
やはりこれまでに述べた個々の態様を包含する、全体として一般式ＶＩＡで示される化
合物はまた、ＬがＮＨであり、環Ｅがアリールであり、そして各Ｒgが独立して、ハロゲ
ン、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2及び−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2から選ばれる一般式ＶＩＡの態
様も包含する。一部の態様では、環Ｅは、Ｌに結合している環原子に対してオルト位置に
そのような少なくとも１つのＲg部分を含んでいる。別の態様では、そのＲg部分はＬに結
合している環原子に対してメタ位置にあり、さらに別の態様では、そのＲg部分はＬに結
合している環原子に対してパラ位置にある。
やはりこれまでに述べた個々の態様を包含する、全体として一般式ＶＩ及びＶＩＡで示
される化合物の態様はまた、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2基が−Ｐ(＝Ｏ)(ＣＨ3)2及び−Ｐ(＝Ｏ)(
ＣＨ2ＣＨ3)2から選ばれたそのような化合物を包含する。
一般式Ｉで示される化合物の別の態様では、２つの隣接するＲa基が、１〜４個のＲf基
で置換された５、６又は７員環の飽和、部分飽和又は不飽和環Ｆを形成している。この種
の化合物は次の一般式ＶＩＩで示される化合物により代表される。
上記式中、環Ａ、Ｒa、Ｒf、ｎ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は一般式Ｉにおいて定義した通
りであり、ｔは１、２、３又は４であり、そして環Ｆは、１〜４個のＲf基で置換された
アリール、炭素環、５若しくは６若しくは７員環のヘテロアリール又はヘテロ環である。
本発明で使用するのに特に興味ある１つの種類の化合物は、一般式ＶＩＩにおいてＸ2
がＣＲcであり、Ｘ3がＣＲdであり、そしてＸ4がＣＲeである化合物である。この種の化
合物は次の一般式ＶＩＩＡで示される。
上記式中、環Ａ、環Ｆ、Ｒa、Ｒf、ｔ、ｎ、Ｘ1、Ｒc、Ｒd及びＲeは一般式ＶＩＩにお
いて既に定義した通りである。
さらに興味ある別の種類の化合物は、環Ａがフェニルである一般式ＶＩＩＡで示される
化合物である。この種の化合物は、次の一般式ＶＩＩＢで示される化合物により代表され
る。
上記式中、環Ｆ、Ｒa、Ｒf、ｔ、ｎ、Ｘ1、Ｒc、Ｒd及びＲeは一般式ＶＩＩにおいて記
載した通りである。
一般式ＶＩＩ、ＶＩＩＡ及びＶＩＩＢにおいて、環Ａと環Ｆとは一緒に縮合環系を形成
している。一般式ＶＩＩ、ＶＩＩＡ及びＶＩＩＢで示される化合物に利用できる縮合環系
としては、制限されないが、一般式ＶＩの環Ｅについて示したもの（下記を参照）及び下
記の縮合環系が挙げられる。
これらの縮合環系は、場合により追加のＲa又はＲｆ基で置換されていてもよい。特に
興味のあるのは、Ｒｆが−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2であるか、これを含んでいる一般式ＶＩＩ又は
ＶＩＩＡ又はＶＩＩＢで示される化合物である。−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2を含むＲｆの例は、制
限されないが、−(ＣＨ2)mＰ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−(ＣＨ2)m−ＮＲ1−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−(Ｃ
Ｈ2)m−Ｏ−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−(ＣＨ2)m−ＮＲ1−(ＣＨ2)m−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−(ＣＨ2
)m−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、及び−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)ＮＲ1−(ＣＨ2
)m−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2（式中、ｍは０、１、２、３又は４）、並びに環の構成部分として−
Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)−部分を含む環系が挙げられる。
別の特に興味あるのは、Ｒeが−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2であるか、これを含んでいる一般式Ｖ
ＩＩ又はＶＩＩＡ又はＶＩＩＢで示される化合物である。
上述した全ての種類及び下位種の化合物の１態様において、環Ａは１〜５個のＲa部分
で置換されたフェニル基である。上述した全ての種類及び下位種の化合物のある態様にお
いて、環Ａは６員環ヘテロアリール（例、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン
又はトリアジン環）である。上述した全ての種類及び下位種の化合物のさらに別の態様に
おいて、環Ａは５員環ヘテロアリール（例、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾール、
オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール又はピロール環）である。
上記全ての種類及び下位種の化合物の別の態様においては、Ｒaは、ハロゲン、−Ｐ(＝
Ｏ)(Ｒ3)2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｒ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＮＲ2、−
Ｃ(Ｏ)ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ1、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＳＯ2Ｒ1、及び−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2
から選ばれる。
興味ある別の下位種は、すぐ上に述べた態様の化合物において、Ｒaが−Ｐ(＝Ｏ)(アル
キル)2、アルキル、アルキニル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−Ｏ
−アルキル（例、ＯＭｅなど）、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アリ
ール、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロ環、−ＯＨ、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＨＳ(Ｏ)2−アルキル、又は
−ＮＨＳ(Ｏ)2−アリールであるものである。Ｒaの制限しない例として、−(ＣＨ2)mＰ(
＝Ｏ)(Ｍｅ)2、−(ＣＨ2)mＰ(＝Ｏ)(Ｅｔ)2、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−(Ｃ
Ｈ2)yＣ(＝Ｏ)ＮＲ1Ｒ2、−(ＣＨ2)yＣ(＝Ｏ)アリール、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＨＳＯ2
Ｒ1、低級アルキル、−(ＣＨ2)yＣ(＝Ｏ)ヘテロアリール、−(ＣＨ2)yＣ(＝Ｏ)ヘテロ環
、−(ＣＨ2)yＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ2、−(ＣＨ2)yＮＲ1Ｒ2、−(ＣＨ2)yＯＲ2、−(ＣＨ2)yＳＲ
2、−(ＣＨ2)yヘテロ環、−(ＣＨ2)yアリール、−(ＣＨ2)yヘテロアリール、−ＮＨ−ア
リール、−ＮＨ−ヘテロアリール、及び−ＮＨヘテロ環が挙げられ、ここでｙ及びｍは独
立して０、１、２、３及び４から選ばれる。
上述した全ての種類及び下位種の化合物のさらに別の態様では、Ｒaは−Ｐ(＝Ｏ)(アル
キル)2、−(ＣＨ2)1-2Ｐ(＝Ｏ)(アルキル)2、−Ｏ−低級アルキル（例、ＯＭｅなど）、
低級アルキル（例、メチル、エチル、シクロプロピルなど）、ハロゲン、−ＣＦ3、−Ｏ
ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ(アルキル)、アルケニル及びアルキニル（例、アセチレン）から
選ばれる。
Ｒaで置換されたフェニル部分の具体例としては、制限されないが、下記のフェニル部
分が例示される。
上述した全ての種類及び下位種の化合物のいずれにおいても、Ｒaは、−(ＣＨ2)mＰ(＝
Ｏ)(Ｒ3)2、−(ＣＨ2)m−ＮＲ1−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−(ＣＨ2)m−Ｏ−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−
(ＣＨ2)m−ＮＲ1−(ＣＨ2)m−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−(ＣＨ2)m−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)m−
Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、及び−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)ＮＲ1−(ＣＨ2)m−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2から選ばれ
、ここでｍは０、１、２、３又は４である。或いは、Ｒaは次式で示されるいずれかの部
分である。
本発明のこれらの種類及び他の種類並びに下位種について、興味ある化合物としては、
とりわけＲaの１つが−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2であるか、それを含んでいる化合物が挙げられる
。−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2を含むＲaの例としては、制限されないが、−(ＣＨ2)mＰ(＝Ｏ)(Ｒ3)
2、−(ＣＨ2)m−ＮＲ1−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−(ＣＨ2)m−Ｏ−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−(ＣＨ2)m
−ＮＲ1−(ＣＨ2)m−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−(ＣＨ2)m−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｐ(＝Ｏ)
(Ｒ3)2、及び−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)ＮＲ1−(ＣＨ2)m−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2（式中、ｍは０、１
、２、３又は４）、並びに上に示したような−Ｐ(＝Ｏ)を含有する環式構造が挙げられる
。現時点で特に興味があるのは、一般式Ｉａ又はＶＩａにおいて、環Ａがフェニルであり
、Ｘ1がＮ、ｎが０、ｓが２、ｐが１、ＲeがＨ、そしてＲdがハロゲン（例、Ｆ、Ｃｌ）
、低級アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピルなど）、シアノ、ニトロ、アルコキ
シ（例、メトキシなど）又はＣＦ3であって、一方のＲaが−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2であるか、そ
れを含み、他方のＲaが低級アルキル、ハロゲン、シアノ及びアルコキシ（例、メトキシ
）から選ばれ、そしてＲgは−Ｓ(Ｏ)2アルキルである化合物である。
本発明で使用するのに特に興味ある別の化合物は、一般式ＩＩＩＡにおいて環Ａがフェ
ニルである化合物である。この下位種の化合物の制限しない例を例示すると、次式で示さ
れる化合物である。
本発明で使用するのに特に興味あるのは、一般式ＩＩＩＡにおいてＲaの１つが−Ｐ(＝
Ｏ)(Ｒ3)2であるか、それを含んでいる（例、−ＣＨ2Ｐ(＝Ｏ)Ｍｅ2、−Ｐ(＝Ｏ)Ｍｅ2、
−Ｐ(＝Ｏ)Ｅｔ2、−ＯＰ(＝Ｏ)Ｍｅ2、−ＮＨＰ(＝Ｏ)Ｍｅ2、−ＮＨＣＨ2Ｐ(＝Ｏ)Ｅｔ
2など）化合物である。現時点で特に興味あるのは、この下位種において、Ｘ1がＮ、ｎが
０、ＲeがＨ、そしてＲfがアルキル、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ハロゲ
ン（例、Ｆ、Ｃｌ）、ＮＨＲ1、ＯＲ2、ＣＦ3、ＳＯ2−低級アルキル（例、ＳＯ2−ｉＰ
ｒなど）、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2及びＣ(Ｏ)ＮＲ1Ｒ2から選ばれる化合物である。
興味ある他の化合物としては、とりわけ、一般式ＩＩＩＡにおいてＲfが−(ＣＨ2)mＰ(
＝Ｏ)(アルキル)2（例、−ＣＨ2Ｐ(＝Ｏ)Ｍｅ2、−Ｐ(＝Ｏ)Ｍｅ2、−Ｐ(＝Ｏ)Ｅｔ2など
）である化合物が挙げられる。現時点で特に興味があるのは、この下位種においてＸ1が
Ｎ、ｎが０、Ｒaがメトキシ、そしてＲeがＨである化合物である。
興味ある別の化合物としては、とりわけ、既に述べた種類及び下位種の化合物において
、ＲdがＨ、ハロゲン（例、クロロ、フルオロ、ブロモ）、−ＣＦ3、場合により置換され
ていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルなど
）、−ＣＮ、場合により置換されていてもよいアセチレン、−ＮＯ2、−Ｏ−アルキル、
−Ｓ−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)アルキル、−ＮＨ−アルキル及び−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)2
から選ばれる化合物が挙げられる。さらに興味あるのは、Ｒdがハロゲン又はＣＦ3である
この種の化合物である。
興味ある他の化合物としては、とりわけ、一般式Ｉ及びＩＡ並びに既に述べた種類及び
下位種の化合物において、Ｒeがハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｏ−Ｎ
Ｒ1Ｒ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、
−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＯＲ1)Ｙ
Ｒ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2から選ばれる化合物が挙げられる。さらに興味あるの
は、この種類において、ＲeがＨ、ＣＮ、ＮＯ2、低級アルキル又はハロゲンである化合物
である。ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＹは一般式Ｉにおいて定義されている通りである。さら
に興味あるのはＲeがＨ，低級アルキル及びハロゲンから選ばれる化合物である。
特に興味ある本発明の化合物としては、下記の特性の１又は２以上を有するものが挙げ
られる：
・分子量が質量単位１０００未満、好ましくは７５０未満、より好ましくは６００未満
である（溶媒和若しくは共析している分子種がある場合のその重量、塩である場合の対イ
オンの重量を含まないで）；或いは
・野生型もしくは変異型（特に臨床に関連する変異型）キナーゼ、特にＡＬＫ、Ｍｅｔ
、Ｊａｋ２、ｂＲａｆ、ＥＧＦＲ、Ｔｉｅ−２、ＦＬＴ３又は興味ある他のキナーゼに対
する阻害活性が、（任意の科学的に許容されるキナーゼ阻害検定を用いて測定した）ＩＣ
５０値で、１μＭ以下であり、ＩＣ５０値は好ましくは５００ｎＭ又はそれより良好、最
適にはＩＣ５０値は２５０ｎＭ又はそれより良好である；或いは
・ある特定のキナーゼに対する阻害活性のＩＣ５０値が、興味ある他のキナーゼに対す
るそのＩＣ５０値より少なくとも１００倍は低い；或いは
・ＡＬＫ、Ｍｅｔ、Ｊａｋ２、又はｂ−Ｒａｆに対する阻害活性のＩＣ５０値がそれぞ
れについて１μＭ又はそれより良好である；或いは
・in vitroで維持されているがん細胞系に対する、又は科学的に許容されるがん細胞異
種移植片モデルを用いた動物試験における、細胞毒性又は細胞増殖阻害効果がある（特に
好ましいのは、Ba/F3 NMP-ALK、Ba/F3 EML4-ALK、Karpas 299および／又はSU-DHL-1細胞
の増殖を阻害する効力が、とりわけNVP-TAE684及びPF2341066のような既知のＡＬＫ阻害
剤の効力に対して、比較試験で測定して、少なくとも同等の高さであり、好ましくは既知
ＡＬＫ阻害剤の抗力の少なくとも２倍、より好ましくは既知ＡＬＫ阻害剤の抗力の少なく
とも１０倍である本発明の化合物である）。
やはり提供されるのは、本発明の少なくとも１種の化合物又はその塩、水和物もしくは
他の溶媒和物と、少なくとも１種の薬剤に許容される賦形剤又は添加剤とを含有する組成
物である。このような組成物は、がんの増殖、発生及び／又は転移を阻害するために、そ
して広義には、本発明の化合物により阻害される１種又は２種以上のキナーゼが媒介する
疾患又は望ましくない症状（状態）の治療及び予防のために、それを必要とする個体に対
して投与することができる。「がん」とは、充実性腫瘍（例、特に、前立腺がん、大腸が
ん、膵臓がん、卵巣がん、乳がん、非小細胞型肺がん（ＮＳＣＬＳ）、グリア芽細胞腫や
神経芽細胞腫などの神経腫瘍、食道がん、横紋筋肉腫のような軟部組織がん）；未分化大
細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）と呼ばれる非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）のような各種形態
のリンパ腫；各種形態の白血病を含み；また、他のキナーゼ阻害剤による治療に対して耐
性のがんをはじめとする、他の治療に対して耐性のがんを含む。
本発明はがんの治療方法にも関する。この方法は、レシピエントにおける充実性腫瘍又
は白血病のような他の形態のがんを含むがんの増殖、発生又は広がりの阻害、遅速化又は
逆転のために、それを必要とするヒト又は動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する
（単独療法として、或いは１種又は２種以上の他の抗がん剤、１種又は２種以上の副作用
改善剤、放射線等と組み合わせて）ことを含む。このような投与は、ここに開示した化合
物の１種又はその薬剤に許容される誘導体により阻害される１種又は２種以上のキナーゼ
が媒介する疾患の治療又は予防方法となる。本発明の化合物の「投与」は、ここに説明す
るように任意の適当な処方組成物又は投与経路を用いて、ここに記載した種類の化合物又
はそのプロドラッグもしくは薬剤に許容される他の誘導体をレシピエントに送り込むこと
を包含する。典型的には、本化合物は月に１回以上、多くは週に１回以上、例えば、毎日
、隔日、週に５回などの頻度で、投与される。経口及び静脈内投与が現在特に興味がある
投与経路である。
ここで用いた「薬剤に許容される誘導体」とは、かかる化合物の任意の薬剤に許容され
る塩、エステル、又はかかるエステルの塩、或いは任意の他の付加生成物又は誘導体であ
って、患者に投与されると、ここに記載された化合物、又はキナーゼ阻害剤として薬理学
的に活性はその代謝産物（ＭＷ＞３００）を供給（直接的又は間接的に）することができ
るものを意味する。従って、薬剤に許容される誘導体は、とりわけプロドラッグを包含す
る。プロドラッグとは、in vivoで除去され易い追加部分を含んだ目的化合物の誘導体で
あって、この除去により薬理学的活性種である親分子を生ずる、通常は薬理学的活性が著
しく低減した誘導体のことである。プロドラッグの１例は、in vivoで開裂して対象化合
物（親化合物）を生ずるエステルである。多様な化合物のプロドラッグ、並びに親化合物
を誘導体化してプロドラッグを作成するための材料及び方法は公知であり、本発明に適用
されうる。
親化合物の特に好ましい誘導体及びプロドラッグは、親化合物に比べて、哺乳動物に投
与した時の化合物の生物学的利用能を増大させる（例、経口投与後の血液中への吸収を増
大させることにより）又は対象となる生物学的部位（例、脳又はリンパ系）への送り込み
を増大させる誘導体及びプロドラッグである。好ましいプロドラッグとしては、親化合物
に比べて水溶性又は腸管膜を通る能動輸送が増大している本発明の化合物の誘導体が挙げ
られる。
本発明の１つの重要な側面は、本発明の化合物を含有する治療有効量の組成物を、治療
を必要とする個体に投与することからなる、該個体におけるがんの治療方法である。治療
は１種又は２種以上の他のがん治療法と併用して実施してもよい。他の治療法としては、
手術、放射線治療（例、ガンマ線、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、陽子線治療
、小線源治療、及び全身放射性同位元素治療等）、内分泌療法、生体応答調節剤（例、イ
ンターフェロン、インターロイキン、及びいくつもないが腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温
熱療法、低温療法、副作用軽減剤（例、制吐剤）、並びに他のがん化学療法薬が挙げられ
る。他の薬剤は、本発明の化合物で使用するのと同じ又は異なる処方組成物、投与経路及
び投与計画を用いて投与されうる。
このような他の薬剤としては、それらに限られないが、下記の１種又は２種以上が挙げ
られる：抗がん性アルキル化又はインターカレーティング（挿入）剤（例、メクロレサミ
ン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、及びイフォスファミド）；代
謝拮抗剤（例、メトトレキセート）；プリン拮抗剤又はピリミジン拮抗剤（例、６−メル
カプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、及びゲムシタビン）；紡錘体毒（例
、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン及びパクリタキセル）；ポドフィロト
キシン（例、エトポシド、イリノテカン、トポテカン）；抗生物質（例、ドキソルビシン
、ブレオマイシン及びミトマイシン）；ニトロソウレア（例、カルムスチン、ロムスチン
）；無機イオン（例、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンもしくはオキシ
プラチン）；酵素（例、アスパラギナーゼ）；ホルモン（例、タモキシフェン、ロイプロ
リド、フルタミド及びメゲストロール）；ｍＴＯＲ阻害剤（例、シロリムス（ラパマイシ
ン）、テムシロリムス（ＣＣＩ７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＡＰ２３５７
３又は米国特許第7,091,213号に開示の他の化合物）；プロテアソーム阻害剤（例えば、
ベルケイド、他のプロテアソーム阻害剤（例、WO 02/096933を参照）又は他のＮＦ−ｋＢ
阻害剤（例、ｌｋＫ阻害剤を含む））：他のキナーゼ阻害剤（例、下記キナーゼの阻害剤
:Ｓｒｃ、ＢＲＣ／Ａｂｌ、ｋｄｒ、ｆｌｔ３、オーロラ２、グリコーゲン合成キナーゼ
３（ＧＳＫ−３），ＥＧＦ−Ｒキナーゼ（例、イレッサ、タルセバ等）、ＶＥＧＦ−Ｒキ
ナーゼ、ＰＤＧＦ−Ｒキナーゼ等）；がんに関係する受容体又はホルモンに対する抗体、
可溶性受容体又は他の受容体拮抗剤（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、
及びＩＧＦ−Ｒなどの受容体；並びにヘルセプチン、アバスチン、エルビタクス等の薬剤
を含む）；など。最新のがん治療のより包括的な説明については ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ.
ｎｃｉ.ｎｉｈ.ｇｏｖ／を、ＦＤＡ認可腫瘍薬のリストはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ.ｆｄａ.
ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ.ｈｔｍ及び The Merck
Manual, 第17版, 1999年を参照（その全内容をここに参考文献として援用する）。
他の治療剤の例は本明細書のいずれかに記載されているが、とりわけ、ザイロプリム、
アレムツズマブ、アルトレタミン、アミフォスチン、ナストロゾール、前立腺特異的膜抗
原の抗体（ＭＬＮ−５９１、ＭＬＮ５９１ＲＬ及びＭＬＮ２７０４など）、三酸化ヒ素、
ベキサロテン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、グリアデル・ウェーハ、
セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン−エピネフリン・ゲル、クラドリビン、リ
ポソーマルシタラビン、リポソーマルダウノルビシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン
、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エリオットＢ液、エピルビシン、
エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フルダラビン、５
−ＦＵ、フルベストラント、ゲムシタビン、ゲムツヅマブ−オゾガミシン、酢酸ゴセレリ
ン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イダマイシン、イフォスファミド、イマチニブ・
メシレート、イリノテカン（もしくはＭＬＮ５７６（ＸＲ１１５７６）のような抗体をは
じめとする他のトポイソメラーゼ阻害剤）、レトロゾール、ロイコボリン、ロイコボリン
・レバミゾール、リポソーマルダウノルビシン、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ、メスナ、メ
トトレキセート、メトクスサレン、ミトマイシンＣ、ミトキサントロン、ＭＬＮ５１８も
しくはＭＬＮ６０８（もしくはｆｌｔ−３受容体チロシンキナーゼの他の阻害剤、ＰＤＦ
Ｇ−Ｒ又はｃキット）、イトキサントロン、パクリタキセル、ペガデマーゼ、ペントスタ
チン、プロフィマー・ナトリウム、リツキシマブ（リツキサン＜登録商標＞）、タルク、
タモキシフェン、テモゾラミド、テニポシド、ＶＭ−２６，トポテカン、トレミフェン、
２Ｃ４（もしくはＨＥＲ２媒介シグナル化を妨げる他の抗体）、トレチノイン、ＡＴＲＡ
、バルルビシン、ビノレルビン、又はパミドロネート、ゾレドロネート又は他のビスホス
ホネートが挙げられる。
本発明はさらに、ここに記載した方法を用いる、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、
ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ及びＶＩＩｂで示
される化合物、又は本発明に係る任意の他の化合物の製造をさらに包含する。
本発明はまた、がん(原発性又は転移性のリンパ腫及び充実性腫瘍を含み、本明細書の
いずれかに記載されたようながんを含み、かつ１又は２以上の他の治療法に対して耐性又
は抵抗性のがんを含む)の急性又は慢性治療用の医薬の製造における本発明の化合物又は
薬剤に許容されるその誘導体の使用も包含する。本発明の化合物は抗がん薬の製造に有用
でありうる。本発明の化合物はまた、ＡＬＫ、ｊａｋ２、ｂ−ｒａｆ、ｍｅｔ、Ｔｉｅ−
２、ＥＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＦＡＫ、Ｐｉｍ−１、Ｐ１３ｋ等の１種又は２種以上のキナー
ゼの阻害により疾患（異常）を緩和又は予防するための医薬の製造にも有用でありうる。
本発明はさらに、好ましくは治療有効量の本発明の化合物（とりわけ、上述したあらゆ
る種類もしくは下位種の化合物を含み、上記すべての一般式の化合物を含む）を、少なく
とも１種の薬剤に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて含有する組成物をさ
らに包含する。
本発明の化合物はまた各種のキナーゼ、それに制限されないが特にＡＬＫ、Ｍｅｔ、ｊ
ａｋ２、ｂ−ｒａｆ、Ｔｉｅ−２、ＥＧＦＲ、ＦＬＴ３を含む各種キナーゼの特性決定を
行うための、並びに生物学的及び病理学的現象におけるかかるキナーゼの役割を研究する
ための、かかるキナーゼにより媒介される細胞内情報伝達経路を研究するための、新規キ
ナーゼ阻害剤の比較評価のための、そして細胞系及び動物モデルにおける各種がんの研究
のための標準物質及び試薬としても有用でありうる。
３.定義
本書を読むにあたって、特に指示がない限り、下記の情報及び定義があてはまる。
「アルキル」なる用語は、直鎖（すなわち、非分岐又は非環式）、分岐、環式又は多環
式の非芳香族炭化水素基を包含する意味であり、場合により１又は２以上の官能基で置換
されていてもよい。特に指定しない限り、アルキル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個
の炭素原子を含有する。Ｃ1-6アルキルとはＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、及びＣ6アルキル
基を包含する意味である。低級アルキルとは炭素数１〜６のアルキルを意味する。アルキ
ルの例としては、それらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、
ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、
シクロヘキシルなどが挙げられる。アルキルは置換されていても、非置換でもよい。置換
アルキル基の例としては、それらに限られないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、ヒドロキシメチル、
２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ベンジル、置換ベンジル、フェネチル
、置換フェネチルなどが挙げられる。
「アルコキシ」なる用語は、上に定義した通りの指定炭素数のアルキル基が酸素架橋を
介して結合しているアルキルの下位群を表す。例えば、「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル
基を意味し、ここでアルキル基は直鎖、分岐又は環式形態の１〜８個の炭素原子を含有す
る。「アルコキシ」の例としては、それらに限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ペントキシなどが挙げら
れる。
「ハロアルキル」は、１又は２以上の炭素がハロゲンで置換されている分岐及び直鎖の
両方の飽和炭化水素を包含するものである。ハロアルキルの例としては、それらに限られ
ないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられ
る。
「アルケニル」なる用語は、炭素鎖又は環に沿った任意の安定な箇所において可能な１
又は２以上の不飽和炭素−炭素結合を有する、直鎖、分岐又は環式形態の炭化水素鎖を包
含するものである。特に指定しない限り、「アルケニル」は通常は炭素数２〜８、多くは
炭素数２〜６の基を意味する。例えば、「アルケニル」は、プロプ−２−エニル、ブト−
２−エニル、ブト−３−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、ヘキス−２−エニル、
ヘキス−５−エニル、２,３−ジメチルブト−２−エニルなどを意味しうる。また、アル
ケニル基は置換されていても、非置換でもよい。
「アルキニル」なる用語は、炭素鎖に沿った任意の安定な箇所において可能な１又は２
以上の不飽和炭素−炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐のいずれかの形態の炭化水素鎖
を包含するものである。特に指定しない限り、「アルキニル」基は炭素数２〜８、好まし
くは２〜６の基を意味する。「アルキニル」の例としては、これらに限られないが、プロ
プ−２−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、ペント−２−イニル、３−メチ
ルペント−４−イニル、ヘキス−２−イニル、ヘキス−５−イニル等が挙げられる。また
、アルキニル基は置換されていても、非置換でもよい。
シクロアルキルはアルキルの下位群であって、いずれも飽和の炭素数３〜１３の安定な
任意の環式又は多環式炭化水素基を包含する。このようなシクロアルキルの例としては、
これらに限られないが、シクロプロピル、ノルボルニル、[２.２.２]ビシクロオクタン、
[４.４.０]ビシクロデカンなどが挙げられ、これらは他のアルキル基の場合と同様に、場
合により置換されていてもよい。用語「シクロアルキル」は用語「カルボサイクル」(炭
素環)と互換可能に使用されうる。
シクロアルケニルはアルケニルの下位群であって、環に沿ったいずれの地点でも可能な
１又は２以上の炭素−炭素二重結合を含有する炭素数３〜１３、好ましくは５〜８の安定
な任意の環式又は多環式炭化水素基を包含する。このようなシクロアルケニルの例として
は、これらに限られないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
シクロアルキニルはアルキニルの下位群であって、環に沿ったいずれの地点でも可能な
１又は２以上の炭素−炭素三重結合を含有する炭素数５〜１３の安定な任意の環式又は多
環式炭化水素基を包含する。他のアルケニル及びアルキニル基の場合と同様に、シクロア
ルキル及びシクロアルケニルは場合により置換されていてもよい。
「ヘテロアルキル」なる用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰよりなる群から独立して選ばれた
１、２、３又は４個のヘテロ原子に加えて１〜７個の炭素原子を有する分岐又は非分岐の
アルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味する。ヘテロアルキルとしては、制限さ
れないが、第３級アミン、第２級アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド
、カルバメート、チオカルバメート、ヒドラゾン、イミン、ホスホジエステル、ホスホル
アミド、スルホンアミド、並びにジスルフィドが挙げられる。ヘテロアルキルは場合によ
り望ましくは各環が３〜６員環である単環、二環又は三環を含んでいてもよい。ヘテロア
ルキル基は置換されていても、非置換でもよい。ヘテロアルキルの例としては、制限され
ないが、メトキシメチル及びエトキシエチルなどのポリエーテルが挙げられる。
ここで用いた用語「ヘテロ環」（＝複素環）、「ヘテロサイクリル」又は「ヘテロ環式
」は、１個以上、好ましくは１〜４個の環炭素原子がＮ、Ｏ、又はＳのようなヘテロ原子
によりそれぞれ置換されている、環原子数が５〜１４の非芳香族環系を意味する。ヘテロ
環基は置換されていても、又は非置換でもよく、また１、２又は３個の縮合又は非縮合環
系を含むことができる。ヘテロ環の制限しない例としては、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル２−オン、(１−置換)−２−オキソ−ベンゾイミダゾール３−イル、２−テトラヒドロ
フラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒド
ロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモ
ルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピ
ロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニ
ル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、4-チアゾリジニル、ジア
ゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾピ
ロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル及びベンゾチ
アニルが挙げられる。ヘテロ環基は上に列挙した環系を２以上含むことができる。ここに
用いた用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式」基にやはり包含されるのは、インドリニル、
クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルのように、非芳香族ヘテロ
原子含有環が１又は２以上の芳香族又は非芳香族環に縮合している基であって、基部すな
わち結合位置が非芳香族ヘテロ原子含有環上にある基である。「ヘテロ環」、「ヘテロサ
イクリル」又は「ヘテロ環式」基もまた、飽和と部分的不飽和のいずれであろうと、場合
により置換されていてもよい環を意味する。
「アリール」なる用語は、単独で使用されるか、或いは「アラルキル」、「アラルコキ
シ」、又は「アリールオキシアルキル」のように、より大きな基の部分として使用される
が、いずれもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アント
ラシルのように、６〜１４の環原子を有する芳香族環基を意味する。「アリール」環は１
又は２以上の置換基を含有しうる。「アリール」なる用語は「アリール環」なる用語と互
換可能に使用されうる。「アリール」はまた、芳香環が１又は２以上の環に縮合している
縮合多環芳香環系も包含する。有用なアリール環基の制限しない例としては、フェニル、
ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、トリ
アルコキシフェニル、アルキレンジオキシフェニル、ナフチル、フェナントリル、アント
リル、フェナントロなど、並びに１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２
−アントラシルが挙げられる。ここで用いた用語「アリール」の範囲内にやはり包含され
るのは、インダニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルのように、芳香環が
１又は２以上の非芳香環に縮合している基であって、基部すなわち結合位置が芳香環上に
あるものである。
ここで用いた用語「ヘテロアリール」は、５〜１４の環原子を有する安定なヘテロ環式
及び多ヘテロ環式の芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は置換でも非置換でもよく、
１又は２以上の環を含みうる。代表的なヘテロアリール環基の例としては、チエニル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサ
ゾリル、チアゾリル等の５員単環基；ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、トリアジニル等の６員単環基；並びにベンゾ[ｂ]チエニル、ナフト[２,３−ｂ]チエ
ニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチ
エニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソ
キノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、
ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、シンノリニル、プテリ
ジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミ
ジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、フェ
ノキサジニルなどの多環ヘテロ環基が挙げられる（例えば、Katritzky ヘテロ環化学ハン
ドブック (Handbook of Heterocyclic Chemistry)を参照）。
ヘテロアリール環基のさらなる具体例としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イ
ミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサ
ゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オ
キサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリ
ル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピ
リミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−
チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル
、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、
ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル
、アクリジニル又はベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。
ヘテロアリール基はさらに、ヘテロ芳香族環が１又は２以上の芳香族又は非芳香族環に
縮合している基であって、基部すなわち結合位置がヘテロ芳香族環上にある基も包含する
。例としては、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、並びにピリド[３,４
−ｄ]ピリミジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジル、イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニル
、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジル、ピラゾロ[１,５−
ａ][１,３,５]トリアジニル、ピラゾロ[１,５−ｃ]ピリミジル、イミダゾ[１,２−ｂ]ピ
リダジニル、イミダゾ[１,５−ａ]ピリミジル、ピラゾロ[１,５−ｂ][１,２,４]トリアジ
ン、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、イミダゾトリアジニル、ピロロ[２,３ｄ]
ピリミジル、トリアゾロピリミジル、ピリドピラジニルが挙げられる。「ヘテロアリール
」なる用語はまた、任意に置換されている基も意味する。「ヘテロアリール」なる用語は
、「ヘテロアリール環」又は「ヘテロ芳香族」なる用語と互換可能に使用されうる。
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、又はアリールオキシアルキル基などのアリー
ル部位も包含する）或いはヘテロアリール基（ヘテロアラルキル又はヘテロアリールアル
コキシ基等のヘテロアリール部位も包含する）は、１又は２以上の置換基を含んでいても
よい。アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基の例としては、
ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩ）、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキ
ル、−ＣＮ、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、（ここでｒは０、１又は２の整数）、−Ｓ
Ｏ2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−(ＣＯ)ＹＲ2、−Ｏ(
ＣＯ)ＹＲ2、−ＮＲ1(ＣＯ)ＹＲ2、−Ｓ(ＣＯ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝
Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2が挙げられる。ここで、各Ｙは、出てくるごとに独立して−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ1−又は化学的単結合であり、従って、−(ＣＯ)ＹＲ2は、−Ｃ(＝
Ｏ)Ｒ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ2及び−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ1Ｒ2を包含する。追加の置換基としては、
−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＯＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｃ
ＯＣＯＲ2、−ＣＯＭＣＯＲ2（式中、Ｍは炭素数１〜６のアルキル基）、ＹＰ(＝Ｏ)(Ｙ
Ｒ3)(ＹＲ3)（とりわけ、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2を含む）、−Ｓｉ(Ｒ3a)3、−ＮＯ2，−ＮＲ1
ＳＯ2Ｒ2、及び−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2が挙げられる。さらに例示すると、Ｙが−ＮＲ1で
ある置換基としては、従って、とりわけ、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｏ)Ｒ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ1Ｒ
2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ2、及び−ＮＲ1Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲ1Ｒ2が挙げられる。
Ｒ3置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環基から選ばれ；Ｒ1及びＲ2
置換基は、出てくる毎にそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び
ヘテロ環基から選ばれ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3置換基は、それら自体が置換されていても、
非置換でもよい。Ｒ1、Ｒ2及びＲ3上で可能な置換基の例としては、とりわけ、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アリール
、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、炭素環基、ヘテロ環基、アルキルアミノカルボニル
、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカ
ルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボ
ニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ基が挙げられる。別の例をさらに挙げる
と、保護ＯＨ（アシルオキシなど）、フェニル、置換フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−
(置換)フェニル、ベンジル、置換ベンジル、−Ｏ−フェネチル（例、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃ6
Ｈ5）、−Ｏ−(置換)フェネチルである。
置換Ｒ1、Ｒ2、又はＲ3基の制限しない例としては、ハロアルキル及びトリハロアルキ
ル、アルコキシアルキル、ハロフェニル、−Ｍ−ヘテロアリール、−Ｍ−ヘテロ環基、−
Ｍ−アリール、−Ｍ−ＯＲ2、−Ｍ−ＳＲ2、−Ｍ−ＮＲ1Ｒ2、−Ｍ−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ1Ｒ2、
-Ｍ−Ｃ(＝ＮＲ2)ＮＲ1Ｒ2、−Ｍ−Ｃ(＝ＮＲ1)ＯＲ3、−Ｍ−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2、−Ｓｉ(
Ｒ3a)3、−Ｍ−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)Ｒ2、−Ｍ−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＯＲ2、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)Ｒ2、−Ｍ−Ｃ(
＝Ｓ)Ｒ2、−Ｍ−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ1Ｒ2、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ1Ｒ2、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ2−Ｍ−
ＮＲ1Ｒ2、−Ｍ−ＮＲ2Ｃ(ＮＲ1)ＮＲ1Ｒ2、−Ｍ−ＮＲ1Ｃ(Ｓ)ＮＲ1Ｒ2、−Ｍ−Ｓ(Ｏ)2
Ｒ1、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)Ｒ1、−Ｍ−ＯＣ(Ｏ)Ｒ1、−ＭＣ(Ｏ)ＳＲ2、−Ｍ−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ1Ｒ2
、−Ｃ(Ｏ)−Ｍ−Ｃ(Ｏ)Ｒ2、−ＭＣＯ2Ｒ2、−ＭＣ(＝Ｏ)ＮＲ1Ｒ2、−Ｍ−Ｃ(＝ＮＨ)
ＮＲ1Ｒ2及び-Ｍ−ＯＣ(＝ＮＨ)ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｍは炭素数１〜６のアルキル基である)
が挙げられる。
より具体的な例の一部を挙げると、それらに限られないが、クロロメチル、トリクロロ
メチル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、−
ＣＨ2−アリール、−ＣＨ2−ヘテロ環、−ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2
、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ
Ｅｔ2、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2−ヘテロ環、−Ｃ(＝Ｓ)ＣＨ3、
−Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ2、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、−Ｃ(＝ＮＨ)ＯＥｔ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−シクロプロ
ピル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2−ヘテロ環、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−ヘテロ環、−ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ
Ｈ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｐ(＝Ｏ)(ＣＨ3)2、Ｓｉ(ＣＨ3)3などである。
環系（例、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリール）が特に定義され
ている範囲内で変動しうる複数の置換基で置換されている場合、置換基の総数は当然なが
らその化合物の状態での正規の利用可能な価数を超えることがない。従って、例えば、ｎ
個（ｎは１〜５の範囲内）の置換基で置換されたフェニル環は、１〜５個の置換基を有す
ることができるのに対し、ｎ個の置換基で置換されたピリジニル環では置換基の数は１〜
４個となるのは当然である。本発明の化合物におけるある基が有することができる置換基
の最大数は容易に決定することができる。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル基もしくは非芳香族ヘテロ環基も、
従って１又は２以上の置換基を含有しうる。かかる基に存在しうる適当な置換基の例とし
ては、これらに限られないが、アリール又はヘテロアリール基の炭素原子に対する置換基
として上に列挙したものが挙げられ、それに加え、飽和炭素原子に対しては下記の置換基
も挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＮＲ2Ｒ3、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)Ｒ2、＝ＮＮＨＣＯ2
Ｒ2、又は＝ＮＮＨＳＯ2Ｒ2。ここで、Ｒ2及びＲ3は、出てくる毎に独立して、水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニ
ル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロ環基である。
脂肪族、ヘテロ脂肪族又はヘテロ環基上の置換基の代表例としては、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカ
ルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキル
アミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、−ＣＮ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、アルキルカルボニル、−ＯＨ、ハロアルコキシ又はハロアルキル基が挙げられる。
例えば、ヘテロアリール又は非芳香族ヘテロ環における窒素上の置換基の例としては、
−Ｒ1、−ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＳＲ2、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ
Ｒ1Ｒ2、−Ｃ(＝ＮＲ2)ＮＲ1Ｒ2、−Ｃ(＝ＮＲ2)ＯＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)Ｒ3、−ＣＯＣＯ
Ｒ2、−ＣＯＭＣＯＲ2、−ＣＮ、−ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)Ｒ2、−Ｐ(＝Ｏ)(ＹＲ3)(ＹＲ3)
、−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2及び−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2が挙げられる。ここで、Ｒ3は、出てくる毎
に独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、
シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環基から選ばれ、Ｒ1及びＲ2は
、出てくる毎にそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環
基から選ばれる。
環系（例、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリール）が特に定義され
た範囲内で変動しうる複数の置換基で置換されている場合、置換基の総数は、当然ながら
、その化合物の条件下で正常な利用可能な価数を超えることはない。例えば、ｍ個の置換
基（ここで、ｍは０〜５の範囲内）で置換されたフェニル環は、０〜５個の置換基を有す
ることができるのに対し、ｍ個の置換基で置換されたピリジニル環の置換基数は、当然な
がら０〜４の範囲内となる。本発明の化合物におけるある基が有することができる置換基
の最大数は容易に決定することができる。
本発明の一部の化合物は互変異性体の形態で存在しうる。本発明は、特に指定しない限
り、それらの化合物のそのような互変異性体の全てを包含する。
特に指摘しない限り、ここに示した構造は、その構造の全ての立体化学的形態、すなわ
ち、各不斉中心に対してＲ配置とＳ配置の両方、を包含するものである。従って、本発明
の化合物の単独の立体化学異性体並びにエナンチオマー（鏡像異性体）混合物及びジアス
テレオマー混合物が本発明の範囲内である。すなわち、本発明は、他の異性体を実質的に
含まないそれぞれのジアステレオマー又はエナンチオマー（モル基準で９０％超、好まし
くは９５％超が他の立体異性体を含まない）、並びにこのような異性体の混合物を包含す
る。
常法に従ったラセミ混合物の分割、例えば、ジアステレオ異性体塩の生成により、又は
光学活性の酸もしくは塩基での処理により、特定の光学異性体を得ることができる。適当
な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及
びショウノウスルホン酸であり、次いで結晶化（晶析）によりジアステレオ異性体の混合
物を分離した後、これらの塩から光学活性の塩基を遊離させる。光学異性体の別の分離方
法は、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフ
ィーカラムを使用する方法である。さらに別の方法は、本発明の化合物を活性化形態の光
学的に純粋な酸又は光学的に純粋なイソシアネートと反応させることにより共有ジアステ
レオ異性体分子を合成する方法である。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラ
フィー、蒸留、結晶化又は昇華のような常套手段により分離した後、加水分解してエナン
チオマーとして純粋な化合物を遊離させることができる。
本発明の光学活性な化合物は、光学活性な出発物質を使用することにより得ることもで
きる。これらの異性体は遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形態をとりうる。
本発明の化合物は、放射化標識（放射性同位体標識）された形態でも存在しうる。すな
わち、該化合物は、自然界に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質
量数を持つ１又は２以上の原子を含有していてもよい。水素、炭素、リン、フッ素及び塩
素の放射性同位体としては、それぞれ3Ｈ、14Ｃ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌが挙げ
られる。このような放射性同位体及び／又は他の原子の他の放射性同位体を含有する本発
明の化合物も本発明の範囲内である。トリチウム（即ち、3Ｈ）と炭素１４（即ち、14Ｃ
）が、製造及び検出が容易であることから特に好ましい放射性同位体である。
本発明の放射化標識化合物は一般に当業者に周知の方法により製造することができる。
好都合には、このような放射化標識化合物は、非放射化標識試薬に代えて、容易に入手可
能な放射化標識試薬を使用することを除いて、ここに開示した合成手順を実施することに
より製造することができる。
４.合成の概括
当業者は、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒb1、Ｒc1、Ｒd1、Ｒe1、Ｒf、Ｒg、並びに環
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＦの各種の選択枝を含む化合物を包含する本発明の化合物の合
成、回収及び特性決定に対して有用な合成戦略、保護基並びに他の材料及び方法の指針に
ついて、後述の実施例に含まれる情報と組み合わせて採用されうる、複素環及び他の関連
する化学的変換、回収及び精製技術についての確立した文献を持っている。
下に反応図式を示す手法を含む各種の合成手法を用いてここ(本明細書)に記載した化合
物を製造することができる。当業者であれば、これらの手法に保護基を使用してもよいこ
とは理解していよう。「保護基」は、多官能性の化合物において、潜在的に反応性の部位
（例、アミン、ヒドロキシ、チオール、アルデヒド等）での化学反応を一時的に阻止して
、反応が別の部位で選択的に行われることができるようにするのに使用される部分（基）
である。好適態様においては、保護基は、計画した反応に適した保護置換基を生ずるよう
に良好な収率で選択的に反応し；保護基は、存在する他の官能基を過度に攻撃しない容易
に入手できる好ましくは無毒な試薬によって良好な収率で選択的に除去可能であり；保護
基は、好ましくは容易に分離可能な誘導体を（より好ましくは新たな立体異性中心を発生
させずに）形成し；そして保護基は、好ましくは反応の別の部位の複雑化を避けるために
追加の官能基を最小限しか有していない。
多様な保護基、並びにそれらを配置及び除去するための戦略、試薬及び条件が本技術分
野において公知である。例えば、T.W. Greene及びP.G. Wuts編、「有機合成における保護
基(Protective Groups in Organic Synthesis)」第３版, John Wiley & Sons, New York,
1999を参照。ここに記載した化合物を製造するのに有用な保護基の方法論（保護及び脱
保護の材料、方法及び戦略）及び他の合成化学変換については、R. Larock「有機変換総
論(Comprehensive Organic Transformations)」 VCH Publishers (1989); T.W. Greene及
びP.G.M. Wuts編、「有機合成における保護基」第３版, John Wiley & Sons (1999); L.
Fieser and M. Fieser「フィーザー及びフィーザーの有機合成試薬(Fieser and Fieser's
Reagents for Organic Synthesis)」John Wiley & Sons (1994); 及びL. Paquette編「
有機合成試薬辞典(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)」John Wiley & S
ons (1995)を参照。これらの文献の全内容をここに参考文献として援用する。
また、所望の同位体、例えば、水素の代わりに重水素（ジューテリウム）が富化された
試薬を選択して、そのような同位体を含有する本発明の化合物を作成することもできる。
１又は２以上の位置において水素の代わりに重水素を含有するか、或いはＣ，Ｎ，Ｐ，及
びＯの各種同位体を含有する化合物も本発明に包含され、例えば、その化合物の代謝及び
／又は組織分布を研究するため、或いは代謝速度もしくは経路又は生物学的機能の他の側
面を変化させるために使用できる。
本発明の化合物は、下に説明する方法を、有機合成化学の分野で公知の合成法と組み合
わせて用いるか、又は当業者には理解されるその変更によって合成することができる。好
ましい方法としては、それらに限られないが、下に説明する方法が挙げられる。反応は、
使用する試薬及び材料に適切で、かつ行われる転化に適した溶媒中で行われる。分子上に
存在する官能基は、提案された転化（化学反応）と適合すべきであることは有機合成の分
野の当業者にとっては理解されよう。そのため、本発明の所望の化合物を得るために、合
成工程の順序を変更するか又は他の方法ではなくある特定の方法を選択するように何らか
の判断が必要となることがあるかもしれない。
本発明の化合物は、反応図式 (スキーム) １〜反応図式５７ａに概観されるようにして
当業者に公知の標準的方法を用いて合成することができる。本発明のある種の化合物につ
いては、マイクロ波補助合成法を、後述する実施例に記載した条件と慣用の手法を用いて
実施することができる。反応は、後述する実施例でも使用したBiotage Initiator 2.0TM
(Biotage AB, Kungsgatan 76, SE-753, 18 Uppsala, Sweden又は1725 Discovery Drive,
Charlottesville, Virginia 22911)、或いはCEM DiscoverTMシステム (CEM Corporation,
Matthews, North Carolina) のような市販のマイクロ波反応器を用いて実施することが
できる。
以下の反応図式中の用語の意味は次の通りである：
intermediate：中間体
microwave又はmw：マイクロ波(加熱); microwave heating：マイクロ波加熱
Ethanol：エタノール; pyridine：ピリジン; toluene又はTol：トルエン
dioxane：ジオキサン; solvent：溶媒
r.t.又はrt：室温
2-methoxyethanol：２-メトキシエタノール
Suzuki coupling：スズキ・カップリング
base：塩基; Hunig's base：ヒューニッヒ塩基 (＝DIPEA)
heat：加熱； reflux：還流加熱
hydrogenation：水素化
overnight：一晩
N,N-dimethylaniline：N,N-ジメチルアニリン
ｎが０で、ＸがＮである一般式Ｉａ又はＶＩＡの化合物は、反応図式１に示すような２
段合成により製造することができる。まず、[環Ａ]−ＮＨ2をジイソプロピルエチルアミ
ン (DIPEA) のような塩基の存在下、高温で2,4−ジクロロ−５−(トリフルオロメチル)ピ
リミジンと反応させることにより中心ピリミジン部分に[環Ａ]部分を導入して、中間体１
を形成することができる。次に、[環Ｅ]−Ｌ−部分を中間体１に、リンカーＬの性質に応
じて異なる条件を用いて導入することができる。中間体の[環Ｅ]−Ｌ−及び[環Ａ]におけ
る各種可変記号の意味は既に定義した通りであり、環Ａ及び環Ｅはそれぞれ所定のＲa及
びＲg基により置換されている。
中間体１の合成手法を環Ａがフェニルである場合について下の反応図式１Ａに示す。
ＬがＯである一般式ＶＩＡの化合物は、反応図式２に示すように、マイクロ波化学を利
用して、中間体１を[環Ｅ]−ＯＨとジメチルホルムアミド(DMF) のような溶媒中、高温で
反応させることにより調製できる。
ＬがＯである一般式ＶＩＡの化合物の合成手法を、環Ａ及び環Ｅがともにフェニルであ
る例について下の反応図式２Ａに示す。
ＬがＮＨである一般式ＶＩＡの化合物は、反応図式３に示すように、マイクロ波化学を
利用して、中間体１を[環Ｅ]−ＮＨ2とエタノール (ethanol) のような極性溶媒中で高温
を用いて応させることにより調製できる。この置換反応を促進させるために、塩基（例、
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）又は酸を添加してもよい。
ＬがＮＨである一般式ＶＩＡのいくつかの化合物の合成手法を、環Ｅがフェニル又はア
ダマンタンアミンである例について下の反応図式３Ａ及び３Ｂに示す。
ＬがＮＨ(ＣＨ2)1-4である一般式ＶＩＡの化合物は、反応図式４に示すように、マイク
ロ波化学を利用して、中間体１をトリエチルアミンのような塩基の存在下、エタノールの
ような極性溶媒中で高温を用いて、[環Ｅ]−(ＣＨ2)1-4ＮＨ2と反応させることにより調
製できる。
ＬがＮＨ(ＣＨ2)1-4である一般式ＶＩＡで示されるいくつかの化合物の合成手法を下の
反応図式４Ａ及び４Ｂに示す。反応図式４Ａは環Ｅがフェニルで、ＬがＮＨＣＨ2である
一般式ＶＩＡの化合物の合成を示し、反応図式４Ｂは環Ｅが３−１Ｈ−インドールで、Ｌ
がＮＨ(ＣＨ2)2である一般式ＶＩＡの化合物の合成を示す。
ＬがＳ(ＣＨ2)yである一般式ＶＩＡの化合物は、反応図式５に示すように、マイクロ波
化学を利用して、中間体１を炭酸セシウムのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミド
のような溶媒中、高温で、[環Ｅ]−(ＣＨ2)yＳＨと反応させることにより調製できる。可
変記号ｙの意味は上に定義した通りである。
ＬがＳ(ＣＨ2)yである一般式ＶＩＡの化合物の合成手法を下の反応図式５Ａに示す。
Ｌが単結合で、[環Ｅ]がアリール又はヘテロアリールである一般式ＶＩＡの化合物は、
スズキカップリング条件を用いて調製できる。反応図式６はこのスズキカップリング反応
を示す。
制限しない例として、反応図式６Ａは、Ｌが単結合で[環Ｅ]がフェニルである一般式Ｖ
ＩＡの化合物の合成を示す。
Ｌが単結合で、[環Ｅ]がＮ−結合型のヘテロ環である一般式ＶＩＡの化合物は、反応図
式７に示すように、マイクロ波化学を利用して、中間体１をトリエチルアミンのような塩
基の存在下、エタノールのような極性溶媒中で高温を用いて、該ヘテロ環化合物と反応さ
せることにより調製できる。
制限しない例として、反応図式７Ａは、Ｌが単結合で[環Ｅ]がＮ−フェニルピペラジン
である一般式ＶＩＡの化合物の合成を示す。
ＬがＮＨである一般式ＶＩＡで示される化合物の合成には別の反応経路も使用すること
ができる。[環Ａ]−ＮＨ部分を導入する前に、中心ピリミジン部分にまず[環Ｅ]−ＮＨ部
分を導入することができる。反応図式８は、中間体２を生成させるためにジメチルホルム
アミド又はエタノールのような溶媒中、塩基（例、炭酸カリウム又は水素化ナトリウムな
ど）の存在下で２,４,５−トリクロロピリミジンを[環Ｅ]−ＮＨ2部分と反応させること
を示している。この反応は室温 (r.t.) で実施できるか、又はより高い温度 (high tempe
rature) を必要とすることもある。
この反応の別の例を下の反応図式９に示す。ここでは、２,４−ジクロロ−５−(トリフ
ルオロメチル)ピリミジンを[環Ｅ]−ＮＨ2部分とジメチルホルムアミド中で水素化ナトリ
ウムの存在下、より低い温度で反応させることにより中間体３を合成する。
中間体２又は３をその後、下の反応図式１０に示すように、一般的な置換条件を用いて
[環Ａ]−(ＣＨ2)nＮＨ2部分と反応させることができる。
制限しない例として、反応図式１０Ａ及び１０Ｂは、一般式ＶＩＡにおいてＬがＮＨで
あり、環Ａ及び環Ｅが置換フェニルである化合物の合成を例示する。
反応図式１〜１０において提示した合成指針は本発明の多様な環Ａ及び環Ｅに適用可能
であって、本発明に係る全ての化合物の調製を可能にする。
反応図式１１は、一般式ＩＡ及びＶＩＡにおいてｎが０、ＬがＮＨ、そしてＸ1がＣＨ
である化合物の合成を示す。
反応図式１１では、パラジウムカップリング反応条件を用いて２−クロロ−４−ヨード
−５−(トリフルオロメチル)ピリジンを[環Ｅ]−ＮＨ2と反応させることによりピリジン
の中心骨格上に[環Ｅ]−ＮＨ部分を導入する。次いで、上の反応図式において既に述べた
ような置換化学反応により[環Ａ]−ＮＨ部分を導入する。この置換反応を完結まで促進又
は駆動させるためにマイクロ波及び熱も使用することができる。
制限しない例として、反応図式１１Ａは一般式ＶＩＡにおいてＬがＮＨ、Ｘ1がＣＨ、
そして環Ａ及び環Ｅが置換フェニルである化合物の合成を示す。
反応図式１２は、一般式ＩＶＡにおいてＸ1がＣＨで、Ｒd及びＲeがフェニル環を形成
している化合物の合成を示す。
制限しない例として、反応図式１２Ａは、一般式ＩＶＡにおいてＸ1がＣＨ、Ｒd及びＲ
eがフェニル環を形成し、環Ａ及び環Ｅが置換フェニルである化合物の合成を示す。
反応図式１３は、一般式ＩＩＩＡにおいてＸ1がＣＨで、Ｒb及びＲcがさらにフェニル
環で置換されているフェニル環を形成している化合物の合成を示す。
制限しない例として、反応図式１３Ａは、一般式ＶＡにおいてＸ1がＣＨで、Ｒb及びＲ
cがフェニル環を形成し、環Ａが置換フェニルであって、Ｒfが置換フェニルである化合物
の合成を示す。
反応図式１４は、一般式ＩＩＩＡにおいてＸ1がＮで、Ｒc及びＲdがピロール環を形成
している化合物の合成を示す。
上記式中、環Ａ及びＲaはパート１において定義した通りであり、Ｒ−Ｘにおいて、Ｒ
はアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
ヘテロ環及び置換基Ｒfのリストから選ばれた他の基であり、Ｘはハロゲン化物又は他の
脱離基である。
一般式ＩＩＩＡで示される化合物の別の合成例を下の反応図式１５に示す。ここで、反
応図式１４に描かれた置換基Ｒはフェニルである。
上記式中、Ｒ'はＲfのリストから選ばれた置換基であり、環Ａ及びＲaはパート１にお
いて定義した通りである。
制限しない例として、反応図式１５Ａは、一般式ＩＩＩＡにおいてＸ1がＮで、Ｒc及び
Ｒdがピロール環を形成し、環Ａが置換フェニルであって、Ｒfも置換フェニルである化合
物の合成を示す。
制限しない例として、反応図式１６は、一般式ＩＩＩＡにおいてＸ1がＮで、Ｒc及びＲ
dがフェニルで置換されたイミダゾール環を形成している化合物の合成を示す。
上記式中、Ｒ'はＲfのリストから選ばれた置換基であり、環Ａ及びＲaはパート１にお
いて定義した通りである。
本発明の化合物において、Ｒa、Ｒb、Ｒb1、Ｒc、Ｒc1、Ｒｄ、Ｒｄ1、Ｒe、Ｒe1、Ｒf
、又はＲgの１つは、存在する場合、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2であるか、それを含んでいる。
反応図式１７〜２４は、現時点で興味あるリン含有置換基又はリン含有部分の合成を例
示する。
反応図式１７は、環Ａが−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2で置換されたピリジンである[環Ａ]−ＮＨ2
部分の合成を例示する。
上記式中、Ｒ3はパート１で定義した通りである。同様の合成経路を用いて、フェニル
又はヘテロアリール環に（その環が環Ａと環Ｅのいずれであろうと）−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2置
換基を導入することもできよう。この合成反応図式は、ＬがＮＨで、環Ｅがアリール又は
ヘテロアリールである[環Ｅ]−Ｌ部分の合成も示す。この反応図式は一般式Ｉ〜ＶＩの本
発明の化合物の合成に使用することができる。
別の興味ある化合物はＲa置換基がリン含有置換基である化合物である。反応図式１８
は、環Ａが−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2で置換されたフェニルである中間体[環Ａ]−ＮＨ2の合成を
示す。
反応図式１９は、環Ａが−(ＣＨ2)mＰ(＝Ｏ)(Ｒ3)2で置換されたフェニルであって、ｍ
が１である[環Ａ]−ＮＨ2中間体の合成を示す。
反応図式２０は、環ＡがＲfとして−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2で置換されたナフタレンのような
二環構造である[環Ａ]−ＮＨ2部分の合成を示す。
この反応図式はまた、環Ｅがナフタレンで、ＬがＮＨであり、Ｒgが−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2
である[環Ｅ]−Ｌ部分の合成にも使用できよう。この反応図式はまた一般式ＶＩＩＡで示
される本発明の化合物の合成にも使用することができる。
反応図式２１は、環Ａが−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2で置換されたフェニルである[環Ａ]−(ＣＨ2
)n−ＮＨ2中間体（ｎは１である）の合成を示す。
反応図式２１はまた、ＬがＣＨ2ＮＨで、環Ｅが−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2で置換されたフェニ
ルである[環Ｅ]−Ｌ部分の合成にも使用できる。
一部の態様では、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2置換基を含有するＲa、Ｒf又はＲgが、環式構造の
ものとなりうる。
反応図式２２〜２３は、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2を含有する興味ある環式構造の合成を示す。
反応図式２２は、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2を含有する環式置換基Ｒa（又はＲf又はＲg）の合
成を示す。
反応図式２２Ａ及び２２Ｂは環Ａ又は環Ｅへのこの環式置換基の導入を示す。
反応図式２２Ａは、環Ａがメトキシ基と−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2含有環式置換基とで置換され
たフェニルである[環Ａ]−ＮＨ2部分の合成を示す。この反応図式は、ＬがＮＨで、環Ｅ
がメトキシ基と−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2含有環式置換基とで置換されたフェニルである[環Ｅ]−
Ｌ部分の合成にも使用することができよう。
反応図式２３は、環Ａがメトキシ基と−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ3)2基とで置換されたフェニルであ
って、２つのＲ3基が、これらが結合しているリン原子と一緒に６員環の飽和環を形成し
ている[環Ａ]−ＮＨ2中間体の合成を示す。
反応図式２４は、さらに−ＣＨ2Ｐ(＝Ｏ)(ＣＨ3)2で置換されたピペラジン置換基の合
成を示す。この反応図式は、環Ａがリン含有ピペラジン基で置換されたフェニルである[
環Ａ]−ＮＨ2中間体の合成に使用することができる。この図式また、置換基の１つ（Ｒa
、Ｒb、Ｒc、Ｒｄ、Ｒe、Ｒf又はＲg）がＮＲ1Ｒ2であり、ＮＲ1Ｒ2が−ＣＨ2Ｐ(＝Ｏ)(
ＣＨ3)2で置換されたピペラジン環を形成している本発明におけるあらゆる一般式の化合
物の合成にも使用できよう。
一般式ＩＢ又はＶＩで示される化合物は、反応図式１に示したような２段合成で合成で
きる。まず[環Ａ]−ＮＨ2をジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、高温で
置換又は非置換の４,６−ジクロロピリミジンと反応させることにより中心のピリミジン
部分に[環Ａ]部分を導入して、中間体１ａを形成することができる。次に、[環Ｅ]−Ｌ−
部分を、リンカーＬの性質に応じて異なる条件を用いて中間体１ａに導入することができ
る。形成された中間体[環Ｅ]−[Ｌ]−及び[環Ａ]における各種可変記号の意味は既に定義
した通りであり、環Ａ及び環Ｅはそれぞれ所定のＲa及びＲg基で置換されている。
中間体１ａの合成手法を、環Ａがフェニルである例について下の反応図式１Ａに示す。
ＬがＮＨである一般式ＩＢ又はＶＩＩの化合物は、反応図式２６に示すように、ｎ−ブ
タノールのような溶媒中、酸性条件下で中間体１ａを[環Ｅ]−ＮＨ2と反応させることに
より、マイクロ波化学を用いて合成することができる。
ＬがＮＨである一般式ＶＩの化合物の合成手法を、環Ａ及び環Ｅがフェニルである例に
ついて下の反応図式２６Ａに示す。
Ｌが単結合で、[環Ｅ]がＮ−結合型ヘテロ環である一般式ＩＢ又はＶＩＩの化合物は、
反応図式２７に示すように、イソプロパノールのような極性溶媒中、ジイソプロピルジエ
チルアミンのような塩基の存在下、高温を用いて中間体１ａをヘテロ環と反応させること
により合成することができる。
制限しない例として、反応図式２７Ａは、Ｒcが[Ｌ]−[環Ｅ]であって、Ｌが単結合で
あり、[環Ｅ]がＮ−フェニルピペラジンである一般式ＶＩＩ又はＩＢの化合物の合成を示
す。
Ｒcが[Ｌ]−[環Ｅ]であって、ＬがＯである一般式ＩＢ又はＶＩＩの化合物は、反応図
式２８に示すように、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、水素化ナトリウムの存在下
で４,６−ジクロロピリミジンを場合により置換されていてもよいフェノールと反応させ
ることにより合成することができる。その後、置換反応を促進する目的で添加された塩基
（例、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）又は酸の存在下、[環Ａ]−
(ＣＨ2)n−ＮＨ2を反応させることにより中心ピリミジン部分に[環Ａ]部分を導入するこ
とができる。
ＬがＮＨである一般式ＩＢ又はＶＩＩで示されるいくつかの化合物の合成手法を、環Ａ
及び環Ｅがフェニルである例について下の反応図式２８Ａに示す。
ＬがＮＨ(ＣＨ2)1-4である一般式ＩＢ又はＶＩＩの化合物は、反応図式２９に示すよう
に、エタノールのような極性溶媒中でトリエチルアミンのような塩基の存在下、高温を用
いて、中間体１ａを[環Ｅ]−(ＣＨ2)1-4ＮＨ2と反応させることにより、マイクロ波化学
を用いて合成することができる。
ＬがＮＨ(ＣＨ2)1-4である一般式ＶＩＩで示されるいくつかの化合物の合成手法を、下
の反応図式２９Ａ及び２９Ｂに示す。反応図式２９Ａは、環Ｅがフェニルで、ＬがＮＨＣ
Ｈ2である一般式ＶＩＩの化合物の合成を示し、反応図式２９Ｂは環Ｅが３−１Ｈ−イン
ドールで、ＬがＮＨ(ＣＨ2)2である一般式ＶＩＩの化合物の合成を示す。
ＬがＳ(ＣＨ2)yである一般式ＩＢ又はＶＩＩの化合物は、反応図式３０に示すように、
マイクロ波化学を利用して、中間体１ａを炭酸セシウムのような塩基の存在下、ジメチル
ホルムアミドのような溶媒中、高温で、[環Ｅ]−(ＣＨ2)yＳＨと反応させることにより合
成できる。可変記号ｙの意味は上に定義した通りである。
Ｘ3がＣＨで、Ｘ2がＮで、ＬがＳ(ＣＨ2)yで、環Ａ及び環Ｅが置換フェニルである一般
式ＶＩＩの化合物の合成手法を下の反応図式３０Ａに示す。
Ｌが単結合で、[環Ｅ]がアリール又はヘテロアリールである一般式ＩＢ又はＶＩＩの化
合物は、スズキカップリング条件を用いて調製できる。反応図式３１はこのスズキカップ
リング反応を示す。
制限しない例として、反応図式３１Ａは、Ｘ3がＣＨ、Ｘ2がＮ、Ｌが単結合、[環Ｅ]及
び[環Ａ]がフェニルである一般式ＶＩＩの化合物の合成を示す。
Ｒcが[Ｌ]−[環Ｅ]であって、ＬがＯである一般式ＩＣ又はＶＩの化合物は、反応図式
３２に示すような２段合成により調製することができる。まず、水素化ナトリウムのよう
な塩基の存在下で[環Ｅ]−ＯＨを置換又は非置換３,５−ジクロロピリダジンと反応させ
ることにより中心のピリダジン部分に[環Ｅ]−Ｌ−部分を導入して中間体２ａを形成する
ことができる。その後、置換反応を促進する目的で添加された塩基（例、ジイソプロピル
エチルアミン、トリエチルアミンなど）又は酸の存在下、[環Ａ]−(ＣＨ2)n−ＮＨ2を中
間体２ａと反応させることができる。
制限しない例として、反応図式３２Ａは、ＬがＯ、Ｘ3がＮ、Ｘ2がＣＨ、[環Ｅ]及び[
環Ａ]が置換フェニルである一般式ＶＩＩの化合物の合成を示す。
Ｒcが[Ｌ]−[環Ｅ]であって、ＬがＮＨ(ＣＨ2)yである一般式ＩＣの化合物は、反応図
式３３に示すように４段階の反応で調製することができる。まず、エタノールのような溶
媒中、トリエチルアミンの存在下で、[環Ｅ]−(ＣＨ2)y−ＮＨ2を４,５−ジクロロピリダ
ジン−３(２Ｈ)−オンと反応させることにより、中心ピリダジン部分に[環Ｅ]−(ＣＨ2)y
−ＮＨ2部分を導入して中間体３ａを形成することができる。その後、中間体３ａを水素
化し、オキシ塩化リンと反応させて中間体４ａを形成する。その後、置換反応を促進する
目的で添加された塩基（例、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）又は
酸の存在下、中間体４ａに[環Ａ]−(ＣＨ2)nＮＨ2部分を反応させることができる。
制限しない例として、反応図式３３Ａは、ＬがＮＨ、Ｘ3がＮ、Ｘ2がＣＨ、[環Ｅ]及び
[環Ａ]が置換フェニルである一般式ＶＩＩの化合物の合成を示す。
同様に、Ｒcが[Ｌ]−[環Ｅ]であって、ＬがＯである一般式ＩＣ又はＶＩの化合物は、
炭酸カリウムの存在下で [環Ｅ]−ＯＨを４,５−ジクロロピリダジン−３(２Ｈ)−オンと
反応させた後、反応図式３３に記載したのと同じ工程順序に従って合成することができる
。この変更合成例を反応図式３４に示す。
同様に、ＲcがＮ−結合型ヘテロ環である一般式ＩＣの化合物は、置換ピペリジンのよ
うなヘテロ環化合物を４,５−ジクロロピリダジン−３(２Ｈ)−オンと反応させた後、反
応図式９に記載したのと同じ工程順序に従って合成することができる。この合成を反応図
式３５に示す。
下の反応図式３６は、Ｒe及びＲbがＨで、ＲcとＲdとがフェニル基で置換されたイミダ
ゾールを形成している一般式ＩＩＩＡの化合物の合成を示す。
上記式中、ＲはＲfから選ばれた置換基であり、環Ａ、Ｒa及びｎは上に定義されている
通りである。
制限しない例として、反応図式３６Ａは、ＲcとＲdとがイミダゾールを形成し、環Ａが
置換フェニルであり、Ｒfが置換フェニルである一般式ＩＩＩＡの化合物の合成を示す。
ｎが０である一般式Ｉ、ＩＢ、ＩＩＢ又はＩＶＡの化合物は、反応図式３７に示すよう
な２段合成で調製することができる。まず、ブッフバルト−ハートウィッグ・クロスカッ
プリング条件下で[環Ａ]−Ｂｒを５−クロロ−６−置換−１,２,４−トリアジン−３−ア
ミンと反応させることにより[環Ａ]部分を中心トリアジン部分に導入して、中間体１（Ｉ
−１）を形成することができる。その後、[環Ｅ]−Ｌ−部分を、リンカーＬの性質に応じ
て異なる条件を用いて中間体Ｉ−１に導入することができる。中間体の[環Ｅ]−[Ｌ]−及
び[環Ａ]における可変記号の意味はすでに定義した通りであり、環Ａ及び環Ｅはそれぞれ
所定のＲa及びＲg基で置換されている。
中間体Ｉ−１ａの合成手法を環Ａがフェニルである例について下の反応図式３７Ａに示
す。
中間体Ｉ−１ａを次いで反応図式３７Ｂに示すように置換アニリンと反応させて、Ｌが
ＮＨ、環Ａ及び環Ｅがフェニル、ｎが０、Ｒdがメチルである一般式ＶＩＡの化合物を形
成する。
中間体Ｉ−１ａは、反応図式３７Ｃに示すように、置換フェノール又はチオフェノール
と反応させて、ＬがＯ又はＳ、環Ａ及び環Ｅがフェニル、ｎが０、Ｒdがメチルである一
般式ＶＩＡの化合物を形成することもできる。
一般式Ｉ、ＩＢ、ＩＩＢ又はＶＩＡで示される化合物の別の合成法を反応図式３８に示
す。中心のトリアジン部分には、[環Ａ]−ＮＨ部分の導入より前に、まずＬがＯ、Ｓ又は
ＮＨである[環Ｅ]−ＬＨ部分を導入することができる。反応図式３８及び３９は、中間体
Ｉ−２及びＩ−３を形成するために、例えば、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン又は
テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、塩基（例、トリエチルアミン、炭酸カリウム
、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムなど）の存在下での、３,５−ジクロロ−６−置換
−１,２,４−トリアジンと[環Ｅ]−ＬＨ部分との反応を示している。この反応は室温で実
施することができるか、又はより高温を必要とすることもある。その後、中間体Ｉ−２又
はＩ−３を、例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下、高温で酸性条件下
（例、ショウノウスルホン酸）に[環Ａ]−ＮＨ2と反応させる。この反応経路はＰＣＴ特
許出願WO 2006/015985に記載されている。
Ｒdがクロロである場合、３,５,６−トリクロロ−１,２,４−トリアジンは、ＰＣＴ特
許出願WO 2004/074266に記載された方法に従って、１,２,４−トリアジン−３,５(２Ｈ,
４Ｈ)ジオンを、例えば水のような適当な溶媒の存在下で臭素と反応させて一般式Ｉ−４
ａの中間体を形成することにより調製することができる。３,５,６−トリクロロ−１,２,
４−トリアジンの合成を反応図式４０に示す。中間体Ｉ−４ａをその後、例えば、Ｎ,Ｎ
−ジエチルアニリンなどの塩基の存在下、ＰＯＣｌ3及びＰＣｌ5と反応させる。
Ｒdがメチルである場合、３,５−ジクロロ−６−メチル−１,２,４−トリアジンは、Ｐ
ＣＴ特許出願WO 2005/054199に記載された方法に従って調製することができる。
ＲdがＨである場合、３,５−ジクロロ−１,２,４−トリアジンは、Journal of Organic
Chemistry, 23, 1522-4; 1958に記載された方法に従って調製することができ、この方法
では、１,２,４−トリアジン−３,５(２Ｈ,４Ｈ)ジオンをＰＯＣｌ3と反応させる。３,５
−ジクロロ−１,２,４−トリアジンの合成を反応図式４１に示す。
一般式Ｉ、ＩＡ、ＩＣ、ＩＩＣ又はＶＩＢで示される化合物は、反応図式４２に示すよ
うな２段合成により調製することができる。[環Ａ]−(ＣＨ2)n−ＮＨ2を適当な溶媒中、
例えば、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で２,４−ジクロロ−６−置
換−１,３,５−トリアジンと反応させることにより、中心のトリアジン部分にまず[環Ａ]
−(ＣＨ2)n−ＮＨ−部分を導入することができる。その後、[環Ｅ]−Ｌ−部分を、リンカ
ーＬの性質に応じて異なる条件を用いて中間体Ｉ−６に導入することができる。中間体の
[環Ｅ]−[Ｌ]−及び[環Ａ]における可変記号の意味は既に定義した通りであり、環Ａ及び
環Ｅはそれぞれ所定のＲa及びＲg基により置換されている。
Ｒeがメチルである場合、２,４−ジクロロ−６−メチル−１,３,５−トリアジンは、Bi
oorganic Medicinal Chemistry Letters 16(21), 5664-5667, 2006に記載された方法に従
って調製することができる。反応図式４２Ａに示すように、２,４,６−トリクロロ−１,
３,５−トリアジンを臭化メチルマグネシウムと反応させて２,４−ジクロロ−６−メチル
−１,３,５−トリアジンを生成させる。
制限しない例として、ＲeがＨ、ｎが０、環Ａがフェニルである一般式Ｉ−６の中間体
を反応図式４２Ｂに示す。
ＬがＯである一般式ＶＩＢの化合物は、反応図式４３に示すように、中間体Ｉ−６をジ
メチルホルムアミドのような溶媒中、高温で[環Ｅ]−ＯＨと反応させることにより、マイ
クロ波化学を用いて調製することができる。
ＬがＯである一般式ＶＩＢの化合物の合成手法を、環Ａ及び環Ｅがフェニルである場合
について反応図式４３Ａに示す。
ＬがＮＨである一般式ＶＩＢの化合物は、反応図式４４に示すように、中間体Ｉ−６を
エタノールのような極性溶媒中、高温を用いて[環Ｅ]−ＮＨ2と反応させることにより、
マイクロ波化学を用いて合成することができる。この置換反応を促進させるために、塩基
（例、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）又は酸を添加してもよい。
類似の置換反応はＰＣＴ特許出願WO 2005//047279に記載されている。
ＬがＮＨである一般式ＶＩＢで示されるいくつかの化合物の合成手法を、環Ｅがフェニ
ル又はアダマンタンである場合についてそれぞれ下の反応図式４４Ａ及び４４Ｂに示す。
ＬがＮＨ(ＣＨ2)1-4である一般式ＶＩＢの化合物は、反応図式４５に示すように、エタ
ノールのような極性溶媒中でトリエチルアミンのような塩基の存在下、高温を用いて、中
間体Ｉ−６を[環Ｅ]−(ＣＨ2)1-4ＮＨ2と反応させることにより、マイクロ波化学を用い
て合成することができる。
ＬがＮＨ(ＣＨ2)1-4である一般式ＶＩＢで示されるいくつかの化合物の合成手法を下の
反応図式４５Ａ及び４５Ｂに示す。反応図式４５ＡはＲeがＣｌ、環Ｅがフェニル、Ｌが
ＮＨＣＨ2である一般式ＶＩＢの化合物の合成を示し、反応図式４５ＢはＲeがＣｌ、環Ｅ
が３−１Ｈ−インドール、ＬがＮＨ(ＣＨ2)2である一般式ＶＩＢの化合物の合成を示す。
ＬがＳ(ＣＨ2)yである一般式ＶＩＢの化合物は、反応図式４６に示すように、マイクロ
波化学を利用して、中間体Ｉ−６を炭酸セシウムのような塩基の存在下、ジメチルホルム
アミドのような溶媒中、高温で、[環Ｅ]−(ＣＨ2)yＳＨと反応させることにより調製でき
る。可変記号ｙの意味は上に定義した通りである。
ＬがＳ(ＣＨ2)yである一般式ＶＩＢの化合物の合成手法を下の反応図式４６Ａに示す。
Ｌが単結合で、[環Ｅ]がアリール又はヘテロアリールである一般式ＶＩＢの化合物は、
スズキカップリング条件を用いて調製できる。反応図式１１はこのスズキカップリング反
応を示す。塩素の１つのアリールグリニャール又はアリールボロン酸による置換は、ＰＣ
Ｔ特許出願WO 01/25220及びHelv. Chim. Acta, 33, 1365(1950)に記載されている。塩素
の１つのヘテロアリール環による置換は、ＰＣＴ特許出願WO 01/25220、J. Het. Chem. 1
1, 417(1974); 及びTetrahedron 31, 1879(1975)に記載されている。これらの反応はマイ
クロ波化学を用いることにより促進することができる。マイクロ波で促進させたスズキカ
ップリング反応はJournal of Medicinal Chemistry, 2007, 50(17), 3497にも記載されて
いる。
Ｒeがクロロである場合のスズキカップリング反応は、ＰＣＴ特許出願WO 2002/22605に
も記載されている。
制限しない例として、反応図式４７Ａは、Ｌが単結合で、[環Ｅ]が置換フェニルである
一般式ＶＩＢの化合物の調製を示す。
Ｌが単結合で、[環Ｅ]がアリール又はヘテロアリール環である一般式Ｉ、ＩＢ又はＶＩ
Ａの化合物は、スズキカップリング条件を用いて同様の方法で調製することができる。同
様の反応経路がＰＣＴ特許出願WO 2005/054199に記載されており、それを下記の反応図式
４８に示す。
Ｌが単結合で、[環Ｅ]がＮ−結合型のヘテロ環である一般式ＶＩＡの化合物は、反応図
式４９に示すように、マイクロ波化学を利用して、中間体Ｉ−６をトリエチルアミンのよ
うな塩基の存在下、エタノールのような極性溶媒中で高温を用いて、該ヘテロ環化合物と
反応させることにより調製できる。
制限しない例として、反応図式４９Ａは、Ｌが単結合、Ｒeがクロロ、[環Ｅ]がＮ−フ
ェニルピペラジンである一般式ＶＩＡの化合物の合成を示す。
反応図式５０は、ＲcがＬ−[環Ｅ]、ＬがＮＨ、Ｘ3がＮ、Ｘ4がＣ、そして環Ｃがトリ
アゾールである一般式ＩＶＡの化合物の合成を示す。同様の反応経路は、Bioorganic & M
edicinal Chemistry Letters 16(5), 1353-1357, 2006にも記載されている。この置換反
応を促進させるためにマイクロ波化学を使用することもできる。
制限しない例として、反応図式５０Ａは、ＬがＮＨ、Ｘ3がＮ、Ｘ4がＣ、環Ｃがトリア
ゾール、そして環Ａ及び環Ｅが置換フェニルである一般式ＩＶＡの化合物の合成を示す。
環Ｃがトリアゾールである一般式ＩＶＡの化合物の違う合成経路を反応図式５１に示す
。一般式Ｉ−１５の化合物を例えば炭酸セシウムのような塩基の存在下、そして酢酸パラ
ジウム及びリン配位子（例、Xantphos <4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチル
キサンテン>）の存在下で、ハロゲン化アリール(例えば、臭化アリール)又はハロゲン化
ヘテロアリールと反応させることができる。この反応で中間体Ｉ−１５ａが生成する。次
いで、中間体Ｉ−１５ａにｍ−ＣＰＢＡを作用させ、酸化イオウを環Ａ−ＮＨ2部分で置
換する。中間体Ｉ−１５の合成は、Journal of Heterocyclic Chemistry, 37(6), 1587-1
590, 2000に記載されている。
制限しない例として、反応図式５１Ａは、ＲcがＬ−[環Ｅ]、ＬがＮＨ、Ｘ3がＮ、Ｘ4
がＣ、環Ｃがトリアゾール、ＲfがＭｅ、そして環Ａ及び環Ｅが置換フェニルである一般
式ＩＶＡの化合物の合成を示す。
反応図式５２は、Ｘ3がＮ、Ｘ4がＣ、環Ｃがピラゾールである一般式ＩＶＡの化合物の
合成を示す。反応図式５２に示すように、出発物質のアミノピラゾールからピラゾロ[１,
５−ａ][１,３,５]トリアジン環系を合成することができる。多様なアミノピラゾール類
の合成及び閉環条件が米国特許出願公開US 2008/187219及びBioorganic & Medicinal Che
mistry Letters 17(15), 4191-4195, 2007に記載されている。
制限しない例として、反応図式５２Ａは、Ｘ3がＮ、Ｘ4がＣ、環Ｃがピラゾール、環Ａ
及び環Ｅが置換フェニルである一般式ＩＶＡの化合物の合成を示す。
反応図式５３は、Ｘ4がＮ、Ｘ3がＣ、ＲcがＬ−[環Ｅ]、ＬがＮＨ、そして[環Ｃ]がピ
ロールである一般式ＩＶＡの化合物の合成を示す。この合成はＰＣＴ特許出願WO 2008/05
7994に記載されている。
制限しない例として、反応図式５３Ａは、Ｘ4がＮ、Ｘ3がＣ、ＲcがＬ−[環Ｅ]、Ｌが
ＮＨ、[環Ｃ]がピロール、そして環Ａ及び環Ｅが置換フェニルである一般式ＩＶＡの化合
物の合成を示す。
反応図式５４は、環Ｂがピロールである一般式ＩＩＩＡの化の合成を示す。３,６−ジ
クロロ−Ｎ−置換１,２,４−トリアジン−５−アミンをソノガシラ条件下で置換アルキン
と反応させて、３−クロロ−５−置換−ピロロ[２,３−ｅ][１,２,４]トリアジンを生成
させる。ソノガシラ反応を用いた同様の合成経路はTetrahedron Letters, 48(29), 5069-
5072, 2007に記載されている。
上記式中、環Ａ及びＲa、ｎ及びｓはパート１において定義した通りであり、Ｒ及びＲ'
はアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
ヘテロ環並びに置換基Ｒfのリストから選ばれた他の基である。Ｒ'の例は、メチル、エチ
ル、メチルジアルキルアミノ、フェニルなどである。Ｒの例は、置換フェニル、置換ベン
ジル、置換ピリジンなどである。
制限しない例として、反応図式５４Ａは、環Ｂがピロール、Ｒ'がメチル基、Ｒが置換
フェニル、そして環Ａが置換フェニルである一般式ＩＩＩＡの化合物の合成を示す。
一般式ＩＩＩＡで示される化合物の別の合成例を下の反応図式５５に示す。ここで、環
Ｂはイミダゾールである。中間体Ｉ−１９をアミンと反応させて中間体Ｉ−１９ａを形成
し、ＳＯＣｌ2及びトリメトキシメタンの存在下で閉環させると中間体Ｉ−１９ｂが生成
する。この閉環工程はLiebigs Annalen de Chemie, 7, 631-40, 1990に記載されている。
中間体Ｉ−１９ｂのメチルチオエーテルを次いで、先に反応図式５２に記載したように、
ｍ−ＣＰＢＡにより酸化し、[環Ａ]−(ＣＨ2)nＮＨ2部分と置換することができる。
上記式中、Ｒはアルキル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ールアルキル、ヘテロ環並びに置換基Ｒfのリストから選ばれた他の基である。Ｒの例は
、メチル、エチル、メチルジアルキルアミノ、フェニルなどである。Ｒの例は、置換フェ
ニル、置換ベンジル、置換ピリジンなどである。環Ａ及びＲaはパート１において定義し
た通りである。
制限しない例として、反応図式５５Ａは、環Ｂがイミダゾール、環Ａが置換フェニル、
Ｒが置換フェニルである一般式ＩＩＩＡの化合物の合成を示す。
一般式ＩＩＩＡで示される化合物の別の合成例を下の反応図式５６に示す。ここで、環
Ｂはピラゾールである。中間体Ｉ−２０をヒドラジンカルボチオアミドと反応させ、炭酸
カリウムの存在下で閉環させると、中間体Ｉ−２０ａが生成する。この閉環工程は、Jour
na of Heterocyclic Chemistry, 21(3), 923-6, 1984に記載されている。中間体Ｉ−２０
ａを次に[環Ａ]−(ＣＨ2)nＮＨ2部分と反応させる。同様の置換反応がPraktische Chemie
(Leipzig), 326(6), 994-8, 1984に記載されている。
上記式中、Ｒ”はＲfのリストから選ばれた置換基であり、環Ａ及びＲaはパート１にお
いて定義した通りである。
制限しない例として、反応図式５６Ａは、環Ｂがピラゾール、環Ａが置換フェニル、そ
してＲ”がメトキシ基である一般式ＩＩＩＡの化合物の合成を示す。
一般式ＩＩＩＡで示される化合物の別の合成例を下の反応図式５７に示す。ここで、環
Ｂはフェニルである。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(21), 5818, 2007
に記載されているように、置換２−ニトロアニリンをラネーニッケルの存在下で閉環を受
けさせることができる。２−ニトロアニリンを臭化物又は塩化物と置換させた後、スズキ
カップリング反応を用いて縮合フェニル環Ｂ上にアリール又はヘテロアリールを導入する
ことができる。 [環Ａ]−ＮＨ2部分は、ブックバルト−ハートウィッグ・クロスカップリ
ング反応を用いて導入することができる。
制限しない例として、反応図式５７Ａは、環Ｂ及び環Ａが置換フェニルである一般式Ｉ
ＩＩＡの化合物の合成を示す。
上述したような合成手法を、後述する実施例、本書に提供する別の情報及び慣用の方法
及び材料と組み合わせることにより、当業者は本書に開示した全範囲の化合物を製造する
ことができるはずである。
５.用途、処方組成物、投与
医薬用途；適応症
本発明は、キナーゼが関与している可能性のある疾患、かかる疾患の徴候、又はキナー
ゼが媒介する他の生理学的事象の作用を治療又は改善するのに有益となる生物学的性質を
有する化合物を提供する。例えば、本発明の多くの化合物は、がんの成長（増殖）、発生
及び／又は転移を媒介すると考えられているチロシンキナーゼ、とりわけＡＬＫ、ｆａｋ
及びｃ−ｍｅｔのチロシンキナーゼ活性を阻害することが示された。本発明の多くの化合
物はまた、とりわけKarpas 299細胞を含むがん細胞系に抗する強力なin vitro活性を有す
ることが認められた。従って、かかる化合物は充実性腫瘍並びにリンパ腫を含み、また他
の治療法に耐性であるがんを含むがんの治療に興味あるものとなる。
このようながんとしては、とりわけ、胸部がん（乳がん）、非小細胞型肺がん（ＮＳＣ
ＬＳ）、グリア芽細胞腫や神経芽細胞腫などの神経腫瘍；食道がん、とりわけ横紋筋肉腫
のような軟部組織がん；未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）と呼ばれる非ホジキンリン
パ腫（ＮＨＬ）のような各種形態のリンパ腫、各種形態の白血病を包含し；またＡＬＫ又
はｃ−ｍｅｔが媒介するがんを含む。
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、細胞膜貫通型（cell membrane-spanning）受容
体チロシンキナーゼであり、これはインスリン受容体のサブファミリーに属する。ＡＬＫ
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、最初は未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）と呼
ばれるヒト非ホジキンリンパ腫サブタイプへのその関与のために同定された。ＡＬＫは、
正常では哺乳動物細胞における分布が限定され、胚発生段階の神経系だけに有意なレベル
で認められ、これは脳の発達におけるＡＬＫの可能な役割を示唆している（Duyster, J.
et al., Oncogene, 2001, 20, 5623-5637）。
正常な発達におけるその役割に加えて、正常な全長ＡＬＫの発現は、下記の腫瘍を含む
多様な腫瘍に由来する細胞系にも検出されてきた：神経芽腫、神経外胚葉腫瘍（Lamant L
. et al., Am. J. Pathos., 2000, 156, 1711-1721; Osajima-Hakomori Y. et al., Am.
J. Pathol., 2005, 167, 213-222）及びグリア芽腫 (Powers C. et al., J. Biol. Chem.
2002, 277, 14153-14158; Grzelinski M. et al., Int. J. Cancer, 2005, 117, 942-95
1; Mentlein R. et al., J. Neurochem., 2002, 83, 747-753); 並びに乳がん及びメラノ
ーマ細胞系(Dirk WG et al., Int. J. Cancer, 2002, 100, 49-56)。
他のＲＴＫと同じように、転座はＡＬＫ遺伝子に影響を及ぼし、発がん性の融合キナー
ゼ（その最も一般的なものはＮＰＭ−ＡＬＫ）の発現を生ずる。例えば、未分化大細胞型
リンパ腫（ＡＬＣＬ）の約６０％は、ヌクレオホスミン（ＮＭＰ）とＡＬＫの細胞内ドメ
インとからなる融合タンパク質を発生させる染色体突然変異に関連している（Armitage,
J.O. et al, Cancer, Principle and Practice of Oncology, 第6版, 2001, 2256-2316;
Kutok, J.L. & Aster, J.C., J. Clin. Oncol., 2002, 20, 3691-3702; Wan, W. et al.,
Blood, 2006, 107, 1617-1623）。この変異タンパク質ＮＭＰ−ＡＬＫは、下流のエフェ
クターの活性化によりその発がん性の原因となる構成的に活性なチロシンキナーゼドメイ
ンを有している（Falini, B et al., Blood, 1999, 94, 3509-3515; Morris, S.W. et al
., Brit. J. Haematol., 2001, 113, 275-295）。
実験データは、構成的に活性なＡＬＫの異常発現がＡＬＣＬの病理発生に直接関与して
おり、ＡＬＫの阻害はＡＬＫ陽性リンパ腫細胞の成長を著しく低減できることを実証した
（Kuefer, MU et al., Blood, 1997, 90, 2901-2910; Bai, R.Y. et al., Exp. Hematol.
, 2001, 29, 1082-1090; Slupianek, A. et al., Cancer Res., 2001, 61, 2194-2199; T
urturro, F. et al., Clin. Cancer. Res., 2002, 8, 240-245）。構成的活性化キメラＡ
ＬＫは、主に小児及び若年成人を冒す遅増殖性肉腫である炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（Ｉ
ＭＴ）の約６０％においても実証された（Lawrence, B. et al., Am. J. Pathol., 2000,
157, 377-384）。さらに、最近の報告には、食道の扁平上皮がん（ＳＣＣ）の症例にお
ける変異ＡＬＫ融合体であるＴＰＭ４−ＡＬＫの発生も記載されている (Jazzi F.R. et
al., World J. Gastroenterol., 2006, 12, 7104-7112; Du X., et al., J. Mol. Med.,
2007, 85, 863-875; Aklilu M., Semin. Radiat. Oncol., 2007, 17, 62-69)。
このように、ＡＬＫは非造血性及び造血性の両方の悪性病変における腫瘍形成に関与す
るＲＴＫの数少ない例の１つである。より最近になり、非小細胞型肺がん（ＮＳＣＬＣ）
細胞において、染色体２ｐ内の小さな逆位が微小管会合タンパク質様４（ＥＭＬ４）遺伝
子と未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子の部分を含む融合遺伝子の生成を生ずるこ
とが示された（Soda M. et al., Nature, 2007, 448, 561-567）。
従って、ＡＬＫ阻害剤は、単独治療剤として、又はＡＬＣＬ、ＩＭＴ、増殖性疾患、グ
リオ芽腫及びその他の本書に引用した考えられる充実性腫瘍のための現在の化学療法と併
用して使用した場合に、耐用性のある治療を可能にするか、或いは単独治療剤として、そ
のような治療を必要とする患者における再発を防止するために維持的役割で使用できると
本発明者らは想定している。
製薬学的方法：
本発明は、がんに罹患しているか、罹患の危険性がある個体を、該個体に治療有効量の
本発明の化合物を投与することにより治療する方法を提供する。
「治療有効量」とは、がん細胞の成長（増殖）又は広がり、腫瘍の大きさ又は数、或い
はがんのレベル、ステージ、進行又は重症度に関する他の尺度の検出可能な消滅又は抑制
（阻害）に有効な量である。厳密な必要量は、個体の種、年齢、及び全身状態、病状の重
症度、抗がん剤の種類、その投与方式、他の療法との併用治療などに応じて、個体ごとに
変動しよう。
本化合物又は本化合物を含有する組成物は、腫瘍又は他の形態のがんの成長を消滅又は
抑制するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与しうる。
本発明の抗がん剤化合物は、好ましくは投与の容易さと投与量の均一さのために単位剤
形の形態で処方される。ここで用いた「単位剤形」とは、抗がん剤が治療を受ける患者に
適した形で物理的に分かれている単位を意味する。普通そうであるように、本発明の化合
物及び組成物の総日用量は、健全な医学的判断への通常の信頼性を用いて主治医により決
定されよう。任意の個々の患者又は生体に対する具体的な治療有効投与量レベルは、治療
される疾患の種類；その疾患の重症度；採用された具体的化合物の効力；採用された具体
的組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事；投与の経路及び計画；その
化合物の代謝及び／又は排泄の速度；治療期間；本発明の化合物の投与と組み合わせて又
は同時に使用される薬剤；並びに医学分野で周知の同様な因子を包含する多様な因子に応
じて変動しよう。
また、所望の投薬量で適当な薬剤に許容される担体を用いて処方された後、本発明の組
成物を、経口、直腸、非経口、槽内（脳槽内）、鞘膜内もしくは膣内、腹腔内、局所（経
皮パッチ、散剤、軟膏、もしくは滴剤など）、舌下、バッカル、口もしくは鼻スプレイ剤
、その他の経路でヒト及び他の動物に投与することができる。
本化合物の有効全身用量は典型的には、患者体重１ｋｇ当たり化合物量で、０.０１〜
５００ｍｇ、好ましくは０.１〜１２５ｍｇ/kg、場合によっては１〜２５ｍｇ／ｋｇの範
囲内であり、それを１回又は多数回で投与する。一般に、本化合物はそのような治療を必
要とする患者に一人あたり約５０〜２０００ｍｇの日用量範囲内で投与されうる。投与は
１日に１回又は複数回、１週間（又は他の数日おき間隔）ごと、或いは間欠的投与計画で
よい。例えば、本化合物の投与を、１週間基準（例、月曜ごと）で１日に１回又は複数回
、期限を定めずに、又はある一定の週数（例、４〜１０週）にわたって行ってもよい。別
の方法として、その化合物を、一定の日数（例、２〜１０日）にわたって毎日投与した後
、一定の日数（例、１〜３０日）はその投与を行わず、このサイクルを、期限を定めずに
、又は所定の反復数だけ（例、４〜１０サイクル）反復するのでもよい。１例として、本
発明の化合物を５日間毎日投与した後、９日間中止し、次いでさらに５日間毎日投与した
後、９日間中止するというサイクルで、このサイクルを、期限を定めずに、又は合計４〜
１０回繰り返すのでもよい。
ある特定の障害又は症状の治療又は予防に有効な化合物の量は、投薬量に影響する周知
の因子に部分的には依存しよう。また、最適の投与量範囲を確定するのを助けるために、
in vitro又はin vivo検定を場合により採用してもよい。有効用量の大まかな目安を、in
vitro又は動物モデル試験システムから得られた用量−反応曲線から外挿してもよい。正
確な投与量レベルは主治医又は他の健康管理提供者により決定されるべきであり、それは
投与経路、並びに個体の年齢、体重、性別及び全身健康状態；疾患の性質、重症度及び臨
床段階；併用療法の使用の有無；並びに患者の細胞の遺伝子工学の性質及び程度を含む周
知の因子に応じて変動しよう。
特定の疾病状態又は障害の治療又は阻害のために投与する場合、本発明の化合物の有効
投与量は、利用する化合物の種類、投与方式、治療する症状の種類とその重症度、並びに
治療される個体に関係する各種の身体的因子に依存して変動することがある。多くの場合
、本化合物を約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１〜１２５ｍｇ／
ｋｇ、そしてより好ましくは1〜２５ｍｇ／ｋｇの日用量で投与すると満足すべき結果を
得ることができよう。決定される日用量は投与経路により変動することが予測される。例
えば、非経口投与量は経口投与量水準のほぼ１０〜２０％の水準となることが多い。
本発明の化合物を併用投与計画の一部として使用する場合、併用される各成分の投与量
が所望の治療期間中それぞれ投与される。併用される複数成分は、それら両成分を含んだ
一体化した単一の剤形で、又は別々の剤形単位として、同時に投与してもよく、或いは併
用される複数成分をそれぞれ治療期間中の異なる時点で投与することもでき、また一方の
成分を他方の成分のための予備治療として投与してもよい。
本化合物に関して：
本発明の化合物は、治療のために遊離形態で存在することができ、或いは、適当であれ
ば、薬剤に許容される塩、エステル又はプロドラッグとして存在することもできる。ここ
で用いた用語「薬剤に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺
激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及びより下等な動物の組織との接触に使用するのに
適していて、妥当な便益／危険比と釣り合っている塩を意味する。アミン、カルボン酸、
リン酸エステルもしくは塩、並びに他の種類の化合物の薬剤に許容される塩は本技術分野
において周知である。例えば、S.M. Berge et alは、ここに参考文献として援用する J.
Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)において、薬剤に許容される塩について詳述
している。塩は、本発明の化合物の単離及び精製中にその場で調製するか、又は遊離塩基
もしくは遊離酸形態の本発明の化合物をそれぞれ適当な酸もしくは塩基と反応させること
により別に調製することができる。
薬剤に許容される無毒な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素
酸のような無機酸又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしく
はマロン酸のような有機酸との反応により形成された、或いはイオン交換のような本技術
分野で使用されている他の方法を用いて形成された、アミノ基の塩である。他の薬剤に許
容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩
、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸
塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、
グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水
素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオネート(lactobionate)、乳酸塩
、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ
酸塩、パルミチン酸塩、パモイン酸塩（パモエート）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フ
ェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステア
リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム
、カルシウム、マグネシウムなどの塩が挙げられる。さらなる薬剤に許容される塩として
は、適当であれば、ハロゲンイオン、水酸イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン
酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、及びアリールスルホン酸イオン
などの対イオンを用いて形成された、無毒なアンモニウム、第４級アンモニウム及びアミ
ンカチオンの塩が挙げられる。
また、ここで用いた用語「薬剤に許容されるエステル」は、好ましくはin vivoで加水
分解し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物又はその塩を遊離させるものを含むエステ
ルを意味する。適当なエステル基として、例えば、薬剤に許容される脂肪族カルボン酸、
特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されたものが
挙げられる。ここで、各アルキル又はアルケニル部分は有利には炭素数６以下のものであ
る。具体的なエステルの例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、アクリル酸及び
エチルコハク酸のエステルが挙げられる。もちろん、エステルは本発明の化合物のヒドロ
キシル基又はカルボン酸基との反応により形成することができる。
さらに、ここで用いた用語「薬剤に許容されるプロドラッグ」は、本発明の化合物のプ
ロドラッグであるものを意味する。「プロドラッグ」とは、in vivoで、例えば、血中で
の加水分解によって、上式の親化合物を生ずるように変換される化合物を意味する。例え
ば、T. Higuchi and V. Stella, 新規薬剤供給システムとしてのプロドラッグ(Pro-drugs
as Novel Delivery Systems), A.C.S Symposium Series, Vol. 14及びEdward B. Roche
編、薬剤設計における生可逆的担体(Bioreversible Carriers in Drug Design), アメリ
カ製薬協会(American Pharmaceutical Association)及びPergamon Press, 1987 (両者を
ここに参考文献として援用する)を参照。
薬剤組成物：
本発明により、本発明の化合物、又はそのプロドラッグ、薬剤に許容される塩若しくは
他の薬剤に許容されるエステルと、１種又は２種以上の薬剤に許容される担体又は賦形剤
とを含有する薬剤組成物が提供される。これらの薬剤組成物は場合により１種又は２種以
上の追加の治療剤をさらに含有していてもよい。場合により、本発明の化合物を、１種又
は２種以上の他の治療介入（例、グリーベック又は他のキナーゼ阻害剤、インターフェロ
ン、骨髄移植、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ビスホスホネート、サリドマイ
ド、がんワクチン、ホルモン療法、抗体、放射線など）を受けている個体に投与してもよ
い。例えば、本発明の化合物を、併用療法の１成分として使用することができ、この場合
、追加の１種又は２種以上の治療剤（例、抗がん剤）が、本発明の化合物と一緒に又は別
個に処方されて、該個体に投与される。
本発明の薬剤組成物は、薬剤に許容される担体又は賦形剤を含有する。本発明の薬剤組
成物中に使用できる薬剤に許容される担体及び賦形剤としては、それらに限られないが、
所望の具体的剤形に適したものであれば、溶媒、希釈剤、もしくは他のビヒクル、分散も
しくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑剤
などが挙げられる。Remington's Pharmaceutical Science、第15版、E.W. Martin (Mack
Publishing Co., ペンシルバニア州イーストン、1975) は、薬剤組成物の処方に使用され
る各種担体と、その製造のための公知技法とを開示している。
薬剤に許容される担体又は賦形剤として使用しうる材料の例をいくつか挙げると、それ
らに限られないが、乳糖、ブドウ糖及び蔗糖のような糖；コーンスターチ及び馬鈴薯デン
プンのようなデンプン；セルロースやナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセ
ルロース及び酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン
；タルク；カカオ脂及び座剤ワックスのような賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、
ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；プロピレングリコールのようなグリ
コール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネ
シウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸：発熱物質を含有しない水；
等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；及びリン酸緩衝液；並びに他の無毒で適合
性の滑剤（ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど）がある。また、
着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、香味料及び芳香剤、保存剤、及び酸化防止剤も組成物
中に存在させることができる。
本発明の化合物は、任意の適当な経路により、好ましくはそのような経路に適合した薬
剤組成物の形態で、かつ目的とする治療に有効な用量で投与されうる。本発明の化合物は
、例えば、経口、粘膜、局所、直腸、吸入スプレーのような肺、又は血管内、静脈内、腹
腔内、皮下、筋肉内、胸骨内、及び輸注法を含む非経口の経路で、慣用の薬剤に許容され
る担体、佐剤及びビヒクルを含有する投与量単位の製剤（処方組成物）として投与されう
る。
経口投与用としては、薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤又は液剤の
形態でよい。薬剤組成物は特定量の有効成分を含有する投与量単位(dosage unit)の形態
で調製することが好ましい。各単位投与量は、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５
００ｍｇ、より 普通には約５〜２００ｍｇの範囲内のある量の有効成分を含有しうる。
本発明の化合物の投与量は、体重１ｋｇ当たり化合物０.０１〜５００ｍｇの範囲内であ
り、好ましくは０.１〜１２５ｍｇ／ｋｇ体重、場合によっては１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重
である。既に述べたように、この日用量は１回の投与で投薬されることができ、或いは２
、３、４又はそれ以上の回数に分けることもできる。
皮膚症状の場合、本発明の化合物の局所製剤を患部に１日に２〜４回塗布することが好
ましいかもしれない。局所投与に適した処方組成物としては、皮膚を通した浸透に適した
液体又は半液体製剤（例、擦剤［リニメント］、ローション、軟膏、クリーム、又はペー
スト）並びに眼、耳もしくは鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。本発明の化合物の有
効成分の適当な局所用量は０.１〜１５０ｍｇで、日に１〜４回、好ましくは１又は２回
投与される。局所投与のためには、有効成分は製剤 (処方組成物) の０.００１〜１０％
ｗ／ｗ、例えば、１〜２重量％の含有量でよい。含有量は処方組成物の１０％ｗ／ｗとい
った高さとすることもできるが、好ましくは５％ｗ／ｗ以下であり、より好ましくは０.
１〜１％である。
軟膏として処方する場合、有効成分をパラフィン系又は水混和性のいずれかの軟膏基剤
と共に使用してもよい。あるいは、有効成分を水中油型クリーム基剤と共にクリームとし
て処方してもよい。所望により、クリーム基剤の水性相は、例えば、プロピレングリコー
ル、ブタン−１,３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチ
レングリコール及びそれらの混合物のような多価アルコールを３０％ｗ／ｗ以上含有して
いてもよい。局所用処方組成物は、望ましくは皮膚又は他の患部を通る有効成分の吸収又
は浸透を高める化合物を含有していてもよい。このような皮膚浸透向上剤としてはジメチ
ルスルホキシド及び関連類似物が挙げられる。
本発明の化合物は経皮器具により投与することもできる。好ましくは、貯槽／多孔質膜
型又は固体マトリックス型のいずれかのパッチを用いて経皮投与が達成されよう。いずれ
の場合も、活性剤（有効成分）は、貯槽又はマイクロカプセルから膜を介して、レシピエ
ントの皮膚又は粘膜に接触している活性剤透過性の粘着剤へと連続的に送り込まれる。活
性剤が皮膚から吸収される場合には、制御かつ予定された流量の活性剤がレシピエントに
投与される。マイクロカプセルの場合は、カプセル化（封入）剤は膜としても機能しうる
。
本発明のエマルジョン剤の油相は公知の成分から公知の方法で構成されうる。この相は
単に乳化剤から構成してもよいが、少なくとも１種の乳化剤と脂肪もしくは油又は脂肪と
油の両方との混合物から構成してもよい。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作
用する親油性乳化剤と一緒に含有させる。油と脂肪の両方を含有させることも好ましい。
また、安定剤が共存又は共存していない乳化剤がいわゆる乳化ワックスを構成し、このワ
ックスが油及び脂肪と一緒に、クリーム処方組成物の油性分散相を形成するいわゆる乳化
軟膏基剤を構成することも好ましい。本発明の処方組成物に使用するのに適した乳化剤及
び乳化安定剤としては、Tween 60、Span80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアル
コール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、二ステアリン酸グリセ
リルの単独使用、又はワックスとの併用、或いは他の本技術分野で周知の材料が挙げられ
る。
薬用エマルジョン処方組成物に使用される可能性のある大部分の油中における本活性化
合物の溶解度は非常に低いので、処方組成物のための適当な油又は脂肪の選択は所望の美
容上の特性を達成することに基づく。すなわち、クリームは、油ぎっておらず、しみがで
きず、洗い落とすことが可能なものとすべきであり、かつチューブ又は他の容器からの漏
れを避けるのに適した稠度（コンシステンシー）を有したものであることが好ましい。ジ
イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエス
テル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステ
アリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル又は分岐鎖エステルの混合物のような
直鎖又は分岐鎖の一塩基性又は二塩基性アルキルエステル類を使用してもよい。これらは
必要な特性に応じて単独で、又は組み合わせて使用することができる。
或いは、白色軟質パラフィン（ワセリン）及び／又は流動パラフィンもしくは他の鉱油
のような高融点脂質を使用することができる。
眼への局所投与に適した処方組成物は、有効成分を適当な担体、特に有効成分のための
水性溶媒に溶解又は懸濁させた点眼剤も包含する。本有効成分は、かかる処方組成物中に
０.５〜２０％ｗ／ｗ、有利には０.５〜１０％、特に約１.５％の濃度で存在することが
好ましい。
非経口投与用の処方組成物は、水性又は非水の等張滅菌注射用溶液剤又は懸濁液剤の形
態でよい。これらの溶液剤又は懸濁液剤は、滅菌粉末又は顆粒から、経口投与用の処方組
成物中での使用について上述した１種又は２種以上の担体又は希釈剤を用いて、或いは他
の適当な分散若しくは湿潤剤並びに懸濁剤を用いて調製することができる。本化合物は、
水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、
落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム及び／又は
各種緩衝液に溶解させてもよい。
他の佐剤及び投与方式も製薬技術分野で広くよく知られている。本有効成分は、食塩水
、デキストロース、又は水をはじめとする適当な担体を用いた組成物、或いはシクロデキ
ストリン（例、Captisol）、共溶媒可溶化(例、プロピレングリコール)、又はミセル可溶
化（例、Tween 80）を用いた組成物として注射により投与してもよい。
滅菌注射製剤は、無毒な非経口投与に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液剤
又は懸濁液剤、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液剤であってもよい。使用しうる
許容できるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、及び等張食塩水がある。また、
滅菌固定油も溶媒又は懸濁用媒質として便利に使用される。この目的には、合成モノ又は
ジグリセリドをはじめとする任意の銘柄の固定油を使用しうる。また、オレイン酸のよう
な脂肪酸も注射液の調製に有用である。
肺投与のために、本薬剤組成物はエアゾール(剤)の形態で、又は乾燥粉末エアゾールを
入れた吸入器により投与してもよい。
薬剤の直腸投与のための座剤は、常温では固体であるが、直腸温度では液体となり、し
たがって直腸内で融解して薬剤を放出する、カカオバター及びポリエチレングリコール類
のような適当な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。
本薬剤組成物は、滅菌のような慣用の製剤操作に付してもよく、及び／又は保存剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの慣用の佐剤を含有していてもよい。錠剤及び丸剤は
腸溶被覆を用いて製剤化することもできる。かかる組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤、
及び香料のような佐剤を含有していてもよい。
併用療法
本発明の化合物は、これが唯一の有効薬剤成分である治療計画の部分として投与するこ
ともできるが、併用療法の部分として、他の１種又は２種以上の治療剤と組み合わせて使
用することもできる。併用療法の１成分として投与する場合、それら複数の治療剤は、同
時に又は異なる時点（例、互いに７２時間、４８時間、２４時間の間隔）で逐次的に投与
されるそれぞれ別個の組成物として処方することができ、或いはそれら治療剤を単一の薬
剤組成物として一緒に処方して同時に投与することもできる。
従って、本発明の化合物の投与は、放射線治療又は細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、他の
抗がん剤、並びにがんの症状若しくはいずれかの薬剤の副作用を改善する他の薬剤といっ
た、がんの予防又は治療において当業者に公知の追加の治療と併用してもよい。
固定された用量として処方する場合、このような併用製品は本発明の化合物を許容され
た投与量範囲内で使用する。本発明の化合物はまた、併用処方が不適当であれば、他の抗
がん剤又は細胞毒性剤と逐次的に投与してもよい。本発明は投与順序については制限され
ず、本発明の化合物は他の抗がん剤又は細胞毒性剤の前に、同時に、又は後に投与するこ
とができる。
現在、原発性腫瘍の標準的な治療は、適切であれば外科的切除と、その後の放射線又は
、典型的には静脈内(ＩＶ)により投与される化学療法のいずれかからなる。典型的な化学
療法計画は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡインターカレート剤、ＣＤＫ阻害剤、又は微小
管毒剤からなる。化学療法の使用用量は最大耐量（許容用量）よりわずかに少ない量であ
るので、用量制限毒性の症状として、典型的には悪心、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少な
どが挙げられる。
併用薬剤化学療法によるがん治療に対して選択されうる、市販品、臨床評価中及び臨床
前開発中の利用可能な抗腫瘍薬は多数にのぼる。このような抗腫瘍薬には、いくつかの主
要カテゴリーがある。即ち、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、
免疫剤、インターフェロン型薬剤、並びにその他薬剤のカテゴリーである。
本発明の化合物と併用（組み合わせ使用）されうる第１の種類の抗腫瘍薬は、代謝拮抗
型／チミジレート・シンターゼ阻害剤抗腫瘍薬を包含する。適当な代謝拮抗抗腫瘍薬は、
これらに限られないが、下記よりなる群から選ぶことができる：5-FUフィブリノーゲン、
アカンサス葉酸(acanthifolic acid)、アミノチアジアゾール、ブレキナー・ナトリウム
、カルモフール、チバ・ガイギーCGP-30694、シクロペンチル・シトシン、リン酸シタラ
ビンステアレート、シタラビン共役物、リリー(Lilly) DATHF、メレル・ダウDDFC、デザ
グアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉富DMDC、ドキシ
フルリジン、ウェルカムEHNA、メルク社EX-015、ファザラビン、フロクスウリジン、リン
酸フルダラビン、5-フルオロウラシル、N-(21-フラニジル)フルオロウラシル、第一製薬F
O-152、イソプロピルピロリジン、リリーLY-188011、リリーLY-264618、メトベンザプリ
ム、メトトレキセート、ウェルカムMZPES、ノルスペルミジン、NCI NSC-127716、NCI NSC
-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、ワーナー・ランバートPALA、ペントスタチン
、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化成PL-AC、武田TAC788、チオグアニン、チアゾ
フリン、エルバモントTIF、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬UFT、及
びウリシチン。
本発明の化合物と併用しうる第２の種類の抗腫瘍薬はアルキル化剤型抗腫瘍薬からなる
。適当なアルキル化剤型抗腫瘍薬は、これらに限られないが、下記よりなる群から選ぶこ
とができる：シオノギ254-S、アルドホスファミド・アナログ、アルトレタミン、アナキ
シロン、ベーリンガー・マンハイムBBR-2207、ベストラブシル、ブドチタン、湧永CA-102
、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン-139、キノイン-153、クロラムブシル、シス
プラチン、シクロホスファミド、アメリカン・シアナミドCL-286558、サノフィCY-233、
サイプラテート、デグサD384、住友DACHP(Myr)2、ジフェニルスピロムスチン、二白金サ
イトスタチン、エルバ・ジスタマイシン誘導体、中外DWA-2114R、ITI E09、エルムスチン
、エルバモントFCE-24517、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン、ウニ
メドG M、キノインGYKI-17230、ヘプスルファム、イフォスファミド、イプロプラチン、
ロムスチン、マフォスファミド、ミトラクトルフ、日本化薬NK-121、NCI NSC-264395、NC
I NSC-342215、オキサリプラチン、アップジョンPCNU、プレドニムスチン、プロターPTT-
119、ラニムスチン、セムスチン、スミスクラインSK&F-101772、ヤクルト本社SN-22、ス
ピロムスチン、田辺製薬TA-077、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラ
プラチン及びトリメラモール。
本発明の化合物と併用しうる第３の種類の抗腫瘍薬は抗生物質型抗腫瘍薬からなる。適
当な抗生物質型抗腫瘍薬は、これらに限られないが、下記よりなる群から選ぶことができ
る：大鵬4181-A、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アクチノプラノン、エルバモン
トADR-456、アエロプリシニン誘導体、味の素AN II、味の素AN3、日本曹達アニソマイシ
ン類、アントラサイクリン、アジノマイシンA、ビスカベリン、ブリストル・マイヤーズB
L-6859、ブリストル・マイヤーズBMY-25067、ブリストル・マイヤーズBNY-25551、ブリス
トル・マイヤーズBNY-26605、ブリストル・マイヤーズBNY-27557、ブリストル・マイヤー
ズBMY-28438、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン-1、大鵬C-1027、カリケマイシン、
クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵DC-102、協和発酵DC
-79、協和発酵DC-88A、協和発酵DC89-Al、協和発酵DC92-B、ジトリサルビシンB、シオノ
ギDOB-41、ドキソルビシン、ドキソルビシン-フィブリノーゲン、エルサミシン-A、エピ
ルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラミシン-Al、エスペラミシン-Alb、
エルバモントFCE21954、藤沢FK-973、フォストリエシン、藤沢FR-900482、グリドバクチ
ン、グレガチン-A、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジン類、カ
ズサマイシン、ケサリロージン類、協和発酵KM-5539、キリンビールKRN-8602、協和発酵K
T-5432、協和発酵KT-5594、協和発酵KT-6149、アメリカン・シアナミドLL-D49194、明治
製菓ME2303、メノガリル、ミトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインM-TAG、ネ
オエナクチン、日本化薬NK-313、日本化薬NKT-01、SRIインターナショナルNSC-357704、
オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロス
ラマイシン、ピリンダマイシンA、トビシRA-1、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシ
ン、シバノミシン、シウェンマイシン、住友SM5887、雪印SN-706、雪印SN-07、ソランギ
シン-A、スパルソマイシン、エスエス製薬SS-21021、エスエス製薬SS-7313B、エスエス製
薬SS-9816B、ステフィマイシンB、大鵬4181-2、タリソマイシン、武田TAN-868A、テルペ
ンテシン、トラジン、トリクロザリンA、アップジョンU-73975、協和発酵UCN-10028A、藤
沢WF-3405、吉富Y-25024及びゾルビシン。
本発明の化合物と併用しうる第４の種類の抗腫瘍薬は、チューブリン相互作用剤、トポ
イソメラーゼII阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びホルモン剤を含む雑多な群の抗
腫瘍薬からなる。これらは、それに限られないが、下記よりなる群から選ぶことができる
：α-カロテン、α-ジフルオロメチルアルギニン、アシトレチン、ビオテックAD-5、杏林
AHC-52、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンギオスタッ
ト、アンキノマイシン、アンチネオプラストンA10、アンチネオプラストンA2、アンチネ
オプラストンA3、アンチネオプラストンA5、アンチネオプラストンAS2-1F、ヘンケルAPD
、グリシン酸アフィジコリン、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラシリ
ン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、イプセン・ボーフールBIM-23015、ビスアントレン
、ブリストル・マイヤーズBNY-40481、ベスター・ボロン-10、ブロモフォスファミド、ウ
ェルカムBW-502、ウェルカムBW-773、カラセミド、塩酸カルメチゾール、味の素CDAF、ク
ロルスルファキノキサロン、ケメスCHX-2053、ケメックスCHX-100、ワーナー・ランバー
トCI-921、ワーナー・ランバートCI-937、ワーナー・ランバートCI-941、ワーナー・ラン
バートCI-958、クランフェヌール、クラビリデノン、ICN化合物1259、ICN化合物4711、コ
ントラカン、ヤクルト本社CPT-11、クリスナトール、クラデルム、シトチャラシンB、シ
タラビン、シトシチン、メルズD-609、マレイン酸DABIS、ダカルバジン、ダテリプチニウ
ム、ジデムニン-B、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジ
スタマイシン、東洋ファルマDM-341、東洋ファルマDM-75、第一製薬DN-9693、ドセタキセ
ル、エリプラビン、酢酸エリプチニウム、津村EPMTC、エポチロン類、エルゴタミン、エ
トポシド、エトレチネート、フェンレチニド、藤沢FR-57704t、硝酸ガリウム、ゲンカダ
フニン、中外GLA-43、グラクソGR-63178、グリフォランNMF5N、ヘキサデシルホスホコリ
ン、グリーン・クロスHO-221、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、BTG ICRF-187、イル
モフォシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚JI-36、ラモットK-477、大塚K-76
COONa、呉羽化学K-AM、MECT社KI-8110、アメリカン・シアナミドL-623、ロイコレグリン
、ロニダミン、ルンドベックLU 1121、リリーLY-186641、NCI (US) MAP、マリシン、メレ
ル・ダウMDL-27048、メドコMEDR-340、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリ
ノアクリジン、モレキュラー・ジェネティックスMGI136、ミナクチビン、ミトナフィド、
ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、全薬工業MST-16、N-(レチノイル)アミノ酸類
、日清製粉N-021、N-アシル化デヒドロアラニン類、ナファザトロム、大正NCU-190、ノコ
ダゾール誘導体、ノルモサング、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NC
I NSC-95580、オクレオチド、小野ONO-112、オキザノシン、アクゾOrg-10172、パクリタ
キセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、ワーナー・ランバートPD-111707、ワーナ
ー・ランバートPD-115934、ワーナー・ランバートPD-131141、ピエール・ファーブルPE-1
001、ICRTペプチドD、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸、エ
ファモル・ポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン・
プロテアーゼ・ネキシンI、トビシRA-700、ラゾキサン、札幌ビールRBS、レストリクチン
-P、レテリプチン、レチノイン酸、ローヌ・プーランRP-49532、ローヌ・プーランRP-569
76、スミスクラインSK&F-104864、住友SM-108、クラレSMANCS、シーファームSP10094、ス
パトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド、エスエス製薬
SS-554、ストリポルジノン、スチポルジオン、サントリーSUN 0237、サントリーSUN 2071
、スーパーオキシド・ディスムターゼ、富山T-506、富山T-680、タキソール、帝人TEI-03
03、テニポシド、タリブラスチン、イーストマン・コダックTJB-29、トコトリエノール、
トポテカン、トポスチン、帝人TT82、協和発酵UCN-01、協和発酵UCN-1028、ウクライン、
イーストマン・コダックUSB-006、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、
ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウイザノリド並びに
山ノ内YM。
或いは、本化合物は他の抗腫瘍薬との共治療に使用してもよい。そのような抗腫瘍薬の
例としては、下記を挙げることができる：アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイ
キン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノレ
ブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンサー(A
NCER)、アンセスチン、アルグラビン、三酸化ヒ素、BAM 002 (ノベロス)、ベキサロテン
、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリックス
、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビン・オクホスフェート、DA 3030 (Dong-A)
、ダクリズマブ、デニロイキン・ディフィトックス、デスロレリン、デクスラゾキサン、
ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン
、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、
HIT ジクロフェナック、インターフェロンα、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチ
ノイン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシ
ン、エポエチンβ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エキシスリンド、ファドロゾー
ル、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、フォルメスタン、フォテ
ムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、ギメラシル／
オテラシル／テガフール配合剤、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性
ゴナドトロピン、ヒト胎児性αフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、イミ
キモド、インターフェロンα、天然インターフェロンα、インターフェロンα-2、インタ
ーフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンα-NI、インターフェロン
α-n3、インターフェロンα-con1、天然インターフェロンα、インターフェロンβ、イン
ターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、インターフェロンγ、天然インターフェロ
ンγ-1a、インターフェロンγ-1b、インターロイキン-１β、イオベングアン、イリノテ
カン、イルソグラジン、ランレオチド、LC 9018 (ヤクルト)、レフルノミド、レノグラス
チム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球αインターフェロン、ロイプロレリン、レ
バミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチ
ン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテ
フォシン、ミリモスチム、不適合二本鎖RNA、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサ
ントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラス
チム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球産生刺激性タンパク質、NSC
631570、オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキ
セル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンα-2b、多硫酸ペントサ
ンナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクロ
ーナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα-2a、ポルフィマー・ナトリウ
ム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウム(Re 186)エチドロナ
ート、RIIレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム(153 Sm)レキシドロナム
、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム-8
9、スラミン、タソネルミン、タゾロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド
、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピ
ンα、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素131、トラスツズマブ、トレオ
スルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン、天然
腫瘍壊死因子α、ウベニメクス、膀胱がんワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解産物
ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチン
・スティマラマー(stimalamer)、又はゾレドロン酸；アバラリックス、AE 941 (エテルナ
)、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、bcl-2 (ゲンタ)、APC 8015 (デ
ンドレオン)、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジコン(diaziq
uone)、EL 532 (エラン)、EM 800 (アンドルシェルシュ)、エニルウラシル、エタニダゾ
ール、フェンレチニデル、フィルグラスチム SDO1 (アムジェン)、フルベストラント、ガ
ロシタビン、ガストリン17免疫原、HLA-17遺伝子治療 (ビカル)、顆粒球マクロファージ
コロニー刺激因子、二塩酸ヒスタミン、イブリツモマブ・チウキセタン、イロマスタット
、IM 862 (サイトラン)、インターロイキン・イプロキシフェン、LDI 200 (ミルクハウス
)、レリジスチム、リンツズマブ、CA 125 MAb (バイオミラ)、がんMAb (日本薬品開発)、
HER-2及びFc MAb (メダレックス)、イディオタイプ105AD7 MAb (CRCテクノロジー)、イデ
ィオタイプCEA MAb (トリレックス)、LYMヨウ素131 MAb (テクニクローン)、多形上皮ム
チン−イットリム90 MAb (アンチゾーマ)、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、
モテキサフィン、ガドリニウム、MX 6 (ガルデルマ)、ネララビン、ノラトレキセド、P 3
0タンパク質、ペグビゾマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタッ
ト、RL 0903 (シャイア)、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパ
ルフォシック・アシッド、SRL 172 (SRファーマ)、SU 5416 (スジェン)、SU 6668 (スジ
ェン)、TA 077 (田辺)、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポイエチン
、錫エチル・エチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン (バイオミラ)、メラノー
マ・ワクチン(ニューヨーク大学)、メラノーマ・ワクチン (スローン・ケッタリング研究
所)、メラノーマ腫瘍溶解物(oncolysate)ワクチン (ニューヨーク医大)、ウイルス性メラ
ノーマ細胞溶解物ワクチン (王立ニューキャッスル病院)、又はバルスポダール。
治療キット
別の態様では、本発明は、本発明に係る方法を便利かつ効果的に実施するためのキット
に関する。一般に、薬剤パック又はキットは、本発明の薬剤組成物の１又は２以上の成分
が充填された１又は２以上の容器と、その薬剤組成物をここに記載した方法の一部として
投与するための使用説明書（例、ラベル又はパッケージ封入物）とを含んでいる。このよ
うなキットは、特に錠剤又はカプセルのような固体経口剤形の供給に適している。この種
のキットは好ましくは複数の単位剤形を含んでいて、それらの剤形を意図したそれらの使
用順序に向けさせるカードを含んでいてもよい。所望により、その剤形を投与することが
できる治療スケジュールの日にちを指定する、例えば、数字、文字、もしくは他のマーク
の形態で、又はカレンダーにページを、記憶補助具として提供することができる。場合に
よりかかる容器に組み合わせることができるのは、医薬品の製造、使用又は販売を規制す
る監督官庁により規定された形態の注意書きであり、この注意書きはヒト用医薬品の製造
、使用又は販売官庁による認可事項を反映する。
以下の代表的な実施例は、本発明の各種態様及びその均等態様の実施に適用することが
できる重要な追加情報、例示及び指針を含んでいる。これらの実施例は本発明の例示を助
けることを意図したものであり、その範囲を制限することを意図しておらず、またそのよ
うに解すべきものでもない。実際、ここに示しかつ説明した態様に加えて、本発明の各種
変更及びその多くのさらなる実施態様が、以下の実施例並びに本書に引用した科学文献及
び特許文献への言及を含む本書の検討により当業者には明らかとなろう。現状技術の例示
を助けるために、明細書中で引用した文献の内容をここに参考として援用する。また、本
発明の目的にとって、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 第75版、内表
紙に掲げられたCAS版の元素周期表に従って指定される。さらに、有機化学の原則並びに
具体的な官能基若しくは部分及び反応性は、「Organic Chemistry」Thomas Sorrell, Uni
versity Science Books, Sausalito: 1999及び「Organic Chemistry」Morrison & Boyd (
第3版)に説明されており、この両方の全内容をここに参考のために援用する。
(実施例１)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオ
ロメチル)ピリミジン-2-アミン
4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2
-アミン： N,N-ジメチルアセトアミド15 mL及びジイソプロピルエチルアミン3.6 mL中の4
-アミノ-ジメチルフェニルホスフィンオキシド (3.7 g, 2.2 mmol) の懸濁液を、透明な
溶液が得られるまで室温で15分間撹拌した。2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリ
ミジン (5.7 g, 2.6 mmol) を5分間かけて4回に分けて加えた。この反応混合物を60℃で1
時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して白色固体を得た。この白色固体を、
50 mLの水で３回、その後50 mLのエチルエーテルで３回洗浄した。白色固体を減圧乾燥し
て目的生成物を得た (3.8 g, 収率49％)。MS／ES+: m／z＝350。
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(トリフルオ
ロメチル)ピリミジン-2-アミン： エタノール1.5 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホ
リル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン(25 mg, 0.072 mmol) の溶
液に、トリエチルアミン10μLと1-メチルピペラジン (7.2 mg, 0.072 mmol) とを加えた
。この混合物を120℃で20分間マイクロ波加熱した。反応混合物をシリンジフィルターで
濾過し、分取用HPLC (Waters Sunfire C18カラム、移動相はACN／水) で精製して、生成
物の白色固体を得た (24 mg, 収率79％)。MS／ES+: m／z＝414。
(実施例２)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N4-(トリシクロ「3.3.1.13,7」デク-1-イル)-5
-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン
エタノール1.5 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-5-(トリフルオ
ロメチル)ピリミジン-2-アミン (実施例１に記載のようにして調製: 27 mg, 0.078 mmol)
の溶液に、トリエチルアミン10μLと1-アダマンタンアミン (12 mg, 0.078 mmol) とを
加えた。この混合物を120℃で20分間マイクロ波加熱した。反応混合物をシリンジフィル
ターで濾過し、分取用HPLC (Waters Sunfire C18カラム、移動相はACN／水) で精製して
、生成物の白色固体を得た (3 mg, 収率8％)。MS／ES+: m／z＝465。
(実施例４)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N4-(モルホリン-4-イルメチル)-5-(トリフルオ
ロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン
エタノール2 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-5-(トリフルオロ
メチル)ピリミジン-2-アミン (実施例１に記載のようにして調製: 40 mg, 0.12 mmol) の
溶液に、トリエチルアミン50μLと4-(2-アミノエチル)モルホリン (15 mg, 0.12 mmol)
とを加えた。この混合物を120℃で20分間マイクロ波加熱した。反応混合物をシリンジフ
ィルターで濾過し、分取用HPLC (Waters Sunfire C18カラム、移動相はACN／水) で精製
して、生成物の白色固体を得た (42 mg, 収率81％)。MS／ES+: m／z＝430。
(実施例５)
4-(2-{[2-{[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリミ
ジン-4-イル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド
エタノール2 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-5-(トリフルオロ
メチル)ピリミジン-2-アミン (実施例１に記載のようにして調製: 40 mg, 0.12 mmol) の
溶液に、トリエチルアミン50μLと4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド (23 mg,
0.12 mmol) とを加えた。この混合物を120℃で20分間マイクロ波加熱した。反応混合物を
シリンジフィルターで濾過し、分取用HPLC (Waters Sunfire C18カラム、移動相はACN／
水) で精製して、生成物の白色固体を得た (30 mg, 収率49％)。MS／ES+: m／z＝514。
(実施例６)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N4-(テトラヒドロフラン-2-イル)-5-(トリフル
オロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン
エタノール2 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-5-(トリフルオロ
メチル)ピリミジン-2-アミン (実施例１に記載のようにして調製: 40 mg, 0.12 mmol) の
溶液に、トリエチルアミン50μLと(s)-3-アミノテトラヒドロフラン塩酸塩 (14 mg, 0.12
mmol) とを加えた。この混合物を120℃で20分間マイクロ波加熱した。反応混合物をシリ
ンジフィルターで濾過し、分取用HPLC (Waters Sunfire C18カラム、移動相はACN／水)
で精製して、生成物の白色固体を得た (27 mg, 収率59％)。MS／ES+: m／z＝401。
(実施例７)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(
1H)-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン
エタノール2 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-5-(トリフルオロ
メチル)ピリミジン-2-アミン (実施例１に記載のように調製: 40 mg, 0.12 mmol) の溶液
に、トリエチルアミン50μLと3-アミノ-3-アザビシクロ[3.3.0]オクタン塩酸塩 (19 mg,
0.12 mmol) とを加えた。この混合物を120℃で20分間マイクロ波加熱した。反応混合物を
シリンジフィルターで濾過し、分取用HPLC (Waters Sunfire C18カラム、移動相はACN／
水) で精製して、生成物の白色固体を得た (34 mg, 収率67％)。MS／ES+: m／z＝440。
(実施例８)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N4-(モルホリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチ
ル)ピリミジン-2,4-ジアミン
エタノール2 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-5-(トリフルオロ
メチル)ピリミジン-2-アミン (実施例１に記載のようにして調製: 40 mg, 0.12 mmol) の
溶液に、トリエチルアミン50μLと4-アミノモルホリン (12 mg, 0.12 mmol) とを加えた
。この混合物を120℃で20分間マイクロ波加熱した。反応混合物をシリンジフィルターで
濾過し、分取用HPLC (Waters Sunfire C18カラム、移動相はACN／水) で精製して、生成
物の白色固体を得た (6 mg, 収率12％)。MS／ES+: m／z＝416。
(実施例９)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-4-(4-フェニルピペラジン-1イル)-5-(トリフル
オロメチル)ピリミジン-2-アミン
エタノール2 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-5-(トリフルオロ
メチル)ピリミジン-2-アミン (実施例１に記載のようにして調製: 40 mg, 0.12 mmol) の
溶液に、トリエチルアミン50μLと1-フェニルピペラジン (19 mg, 0.12 mmol) とを加え
た。この混合物を120℃で20分間マイクロ波加熱した。反応混合物をシリンジフィルター
で濾過し、分取用HPLC (Waters Sunfire C18カラム、移動相はACN／水) で精製して、生
成物の白色固体を得た (40 mg, 収率73％)。MS／ES+: m／z＝476。
(実施例１０)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N4-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-5-(ト
リフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン
エタノール2 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-5-(トリフルオロ
メチル)ピリミジン-2-アミン (実施例１に記載のようにして調製: 40 mg, 0.12 mmol) の
溶液に、トリエチルアミン50μLとトリプタミン (18 mg, 0.12 mmol) とを加えた。この
混合物を120℃で20分間マイクロ波加熱した。反応混合物をシリンジフィルターで濾過し
、分取用HPLC (Waters Sunfire C18カラム、移動相はACN／水) で精製して、生成物の白
色固体を得た (44 mg, 収率81％)。MS／ES+: m／z＝474。
(実施例１１)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N4-[4-メチルピペラジン-1-イル]-5-(トリフル
オロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン
エタノール2 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-5-(トリフルオロ
メチル)ピリミジン-2-アミン (実施例１に記載のようにして調製: 40 mg, 0.12 mmol) の
溶液に、トリエチルアミン50μLと1-アミノ-4-メチルピペラジン (13 mg, 0.12 mmol) と
を加えた。この混合物を120℃で20分間マイクロ波加熱した。反応混合物をシリンジフィ
ルターで濾過し、分取用HPLC (Waters Sunfire C18カラム、移動相はACN／水) で精製し
て、生成物の白色固体を得た (17 mg, 収率34％)。MS／ES+: m／z＝429。
(実施例１２)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N4-[4-トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメ
チル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン
エタノール2 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-5-(トリフルオロ
メチル)ピリミジン-2-アミン (実施例１に記載のようにして調製: 40 mg, 0.12 mmol) の
溶液に、トリエチルアミン50μLと1-アダマンタンメチルアミン (19 mg, 0.12 mmol) と
を加えた。この混合物を120℃で20分間マイクロ波加熱した。反応混合物をシリンジフィ
ルターで濾過し、分取用HPLC (Waters Sunfire C18カラム、移動相はACN／水) で精製し
て、生成物の白色固体を得た (40 mg, 収率73％)。MS／ES+: m／z＝479。
(実施例１３)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル]
-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン
エタノール2 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-5-(トリフルオロ
メチル)ピリミジン-2-アミン (実施例１に記載のようにして調製: 40 mg, 0.12 mmol) の
溶液に、トリエチルアミン50μLと4-(4-メチルピペラジン)ベンジルアミン (24 mg, 0.12
mmol) とを加えた。この混合物を120℃で20分間マイクロ波加熱した。反応混合物をシリ
ンジフィルターで濾過し、分取用HPLC (Waters Sunfire C18カラム、移動相はACN／水)
で精製して、生成物の白色固体を得た (21 mg, 収率73％)。MS／ES+: m／z＝519。
(実施例１４)
N4-(3,5-ジメチルフェニル)-N2-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-5-(トリフルオロ
メチル)ピリミジン-2,4-ジアミン
エタノール2 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-5-(トリフルオロ
メチル)ピリミジン-2-アミン (実施例１に記載のようにして調製: 40 mg, 0.12 mmol) の
溶液に、塩酸メタノール溶液 (2M) 10μLと3,5-ジメチルアニリン (14 mg, 0.12 mmol)
とを加えた。この混合物を120℃で20分間マイクロ波加熱した。反応混合物をシリンジフ
ィルターで濾過し、分取用HPLC (Waters Sunfire C18カラム、移動相はACN／水) で精製
して、生成物の白色固体を得た (32 mg, 収率65％)。MS／ES+: m／z＝435。
(実施例１５)
5-クロロ-N2-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N4-フェニルピリミジン-
2,4-ジアミン
2,5-ジクロロ-N-フェニルピリミジン-4-アミン： エタノール5 mL中のアニリン (205 m
g, 2.2 mmol)及び2,4,5-トリクロロピリミジン (500 mg, 2.7 mmol) の溶液に、炭酸カリ
ウム500 mgを加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残
渣をヘプタン中10％酢酸エチルでのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して、目的生成物を油状物として得た (370 mg, 収率70％)。
(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)(ジメチル)ホスファンオキシド： DMF 5 mL中の5-クロ
ロ-2-ニトロアニソール (0.5 g, 2.67 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド(0.
229 g, 2.93 mmol)、酢酸パラジウム (30 mg, 0.13 mmol)、Xantphos (0.092 g, 0.16 mm
ol)、及びリン酸カリウム(0.623 g, 2.93 mmol) を加えた。この混合物をアルゴンでパー
ジし、120℃に18時間加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、
酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、分取用HPLCで精製して、最終生成物を得た (0.
16 g, 収率30％)。MS／ES+: m／z＝229。
4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシアニリン： EtOH 5 mL中の(3-メトキシ-4-ニトロ
フェニル)(ジメチル)ホスファンオキシド(0.1 g, 0.44 mmol)の溶液に、炭素担持10重量
％パラジウム (0.2 g) を加えた。この混合物をアルゴンでパージし、30 psi下で2時間水
素化した。得られた混合物を、セライト (Celite、濾材) を通して、HClエタノール溶液
が入っているフラスコの中に濾過した。この濾液を濃縮して最終生成物を得た (0.088 g,
収率86％)。MS／ES+: m／z＝199。
5-クロロ-N 2 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N 4 -フェニルピリミジン-
2,4-ジアミン： DMF 1 mL中の2,5-ジクロロ-N-フェニルピリミジン-4-アミン (84 mg, 0.
35 mmol) 及び4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシアニリン (60 mg, 0.30 mmol) の溶液
に、2.5M HClエタノール溶液0.36 mLを加えた。反応混合物を封管内で140℃に一晩加熱し
た。反応混合物をシリンジフィルターで濾過し、分取用HPLC (Waters Sunfire C18カラム
、移動相はACN／水) で精製して、目的生成物を白色固体として得た (23 mg, 収率16％)
。MS／ES+: m／z＝403。
(実施例１６)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イルスルホニ
ル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン
2-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリ
ミジン-4-アミン：N,N-ジメチルホルムアミド4 mL中の1-アミノ-2-(イソプロピルスルホ
ニル)ベンゼン(350 mg, 1.6 mmol) の0℃の溶液に、水素化ナトリウム (100 mg) を加え
、この反応混合物を0℃で20分間撹拌した。2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミ
ジン (350 mg, 1.6 mmol) を一度に加え、反応混合物を室温まで昇温させた。反応混合物
を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせ
た酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。残渣を分取用HPLCで精
製して、目的生成物を白色固体として得た (10 mg, 収率2％)。
N 2 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N 4 -[2-(プロパン-2-イルスルホニ
ル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン：2-メトキシエタノール
1 mL中の2-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル
)ピリミジン-4-アミン (7.5 mg, 0.02 mmol) 及び4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシア
ニリン (実施例15に記載のように調製：15 mg, 0.7 mmol) の溶液に、2.5M HClエタノー
ル溶液1 mLを加えた。反応混合物を封管内で140℃に一晩加熱した。反応混合物をシリン
ジフィルターで濾過し、分取用HPLC (Waters Sunfire C18カラム、移動相はACN／水) で
精製して目的生成物を白色固体として得た (0.9 mg, 収率8％)。MS／ES+: m／z＝543。
(実施例１７)
5-クロロ-N2-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イル
スルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
2,5-ジクロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン： DM
F 2 mL中の1-アミノ-2-(イソプロピルスルホニル)ベンゼン (0.955 g, 4.80 mmol) の0℃
の溶液に、NaH (油中60％、0.349 g, 8.72 mmol) を一度に加えた。20分間撹拌後、2,4,5
-トリクロロピリミジンを加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌し、次に室温で2時間撹
拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止した後、混合物を水／酢酸エチル混合液
中に投入した。黄色の懸濁液を濾過して最終生成物とした (0.3 g, 収率20％)。MS／ES+:
m／z＝346。
5-クロロ-N 2 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N 4 -[2-(プロパン-2-イル
スルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン： 2-メトキシエタノール1 mL中の2,5-ジ
クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン (0.050 g, 0.
14 mmol) の溶液に、4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシアニリン (実施例15に記載のよ
うにして調製：0.029 g, 0.14 mmol) と、2.5M HClエタノール溶液0.12 mLとを加えた。
この混合物を封管内で140℃に1時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基
性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取用HPLCで精製して最終生成物を得た (20 m
g, 収率24％)。MS／ES+: m／z＝508。
(実施例１８)
5-クロロ-N2-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)
フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
2-メトキシエタノール1 mL中の2,5-ジクロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェ
ニル]ピリミジン-4-アミン (実施例17に記載のようにして調製、50 mg, 0.14 mmol) の溶
液に、4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシアニリン (実施例15に記載のようにして調製
：0.029 g, 0.14 mmol) と2.5M HClエタノール溶液0.12 mLとを加えた。この混合物を封
管内で140℃に1時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を分取用HPLCで精製して最終生成物を得た (0.100 g, 収率15％)
。MS／ES+: m／z＝478。
(実施例１９)
5-クロロ-N4-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N2-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペ
ラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}ピリミジン-2,4-ジアミン
2,5-ジクロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]ピリミジン-4-アミン： DMF 1 mL
中の2,4,5-トリクロロピリミジン (0.15 mL, 1.31 mmol) の溶液に、4-(ジメチルホスホ
リル)アニリン (0.221 g, 1.31 mmol) 及び炭酸カリウム (0.217 g, 1.57 mmol) を加え
た。この混合物を110℃で4時間加熱した。これを飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし
た。得られた懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、最終生成物を得た (0.15 g, 収率
36％)。MS／ES+: m／z＝316。
1-[1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチルピペラジン： DMF
3 mL中の5-フルオロ-2-ニトロアニソール (0.5 g, 2.92 mmol) の溶液に、1-メチル-4-(
ピペリジン)ピペラジン(0.536 g, 2.92 mmol) 及び炭酸カリウム (0.808 g, 5.84 mmol)
を加えた。この混合物を120℃に18時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で
塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をクロマトグラフィーで精製して、最終生成
物を黄色固体として得た (0.95 g, 収率95％)。MS／ES+: m／z＝334。
2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン： アルゴ
ンでパージしたエタノール10 mL中の1-[1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-
イル]-4-メチルピペラジン (0.3 g, 0.90 mmol) の溶液に、炭素担持10％パラジウム (0.
060 g) を加えた。30 psi下で4時間後に水素化を終了した。得られた混合物を、セライト
を通して、HClエタノール溶液が入っているフラスコの中に濾過した。この濾液を濃縮し
て最終生成物を得た (0.15 g, 収率88％)。MS／ES+: m／z＝334。
5-クロロ-N 4 -[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N 2 -{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペ
ラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}ピリミジン-2,4-ジアミン：2-メトキシエタ
ノール1 mL中の化合物2,5-ジクロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]ピリミジン-4-
アミン (0.005 g, 0.16 mmol) に、2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペ
リジン-1-イル]アニリン (0.71 g, 0.16 mmol) を加えた。この混合物を110℃で18時間撹
拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、限られた量の酢酸エチル
で抽出した。水層をクロマトグラフィーにより精製して、最終生成物を得た (0.015 g,
収率20％)。MS／ES+: m／z＝583。
(実施例２０)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イルスルホニ
ル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
2-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン： 室温の
DMF 2.0 mL中のNaH (鉱油中60％分散液、40 mg, 1.0 mmol)の懸濁液に、固体の1-アミノ-
2-(イソプロピルスルホニル)ベンゼン (0.20 g, 1.0 mmol) を3回に分けて加えた。室温
で30分間撹拌後、2,4-ジクロロピリミジン (0.15 g, 1.0 mmol) をDMF 1.0 mL中の溶液と
して加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液
で停止させた後、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー (0〜30％酢酸エチル：ヘプタン) で精製して、目的化合物をオ
フホワイト固体として得た (53 mg, 収率17％)。MS／ES+: m／z＝312。
N 2 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N 4 -[2-(プロパン-2-イルスルホニ
ル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン： バイアルに入れた2-メトキシエタノール0.5 mL
中の2-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン (0.017
g, 0.054 mmol) の溶液に、4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシアニリン (0.010 g, 0.
044 mmol) をHCl塩として加えた。このバイアルを密封し、反応混合物を90℃に16時間加
熱した。1N NaOH溶液で反応を停止させ、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ
て、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得
られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜10％ メタノール中7Nアンモニア：
ジクロロメタン) で精製して、目的化合物を得た (15 mg, 収率72％)。MS／ES+: m／z＝4
75。
(実施例２１)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-5-メチル-N4-[2-(プロパン-2-イル
スルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
2-クロロ-5-メチル-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン
： 室温のDMF 2 mL中のNaH (鉱油中60％分散液、40 mg, 1.00 mmol)の懸濁液に、固体の1
-アミノ-2-(イソプロピルスルホニル)ベンゼン (0.20 g, 1.0 mmol) を3回に分けて加え
た。室温で30分間撹拌後、2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン (0.17 g, 1.0 mmol) をDMF
1 mL中の溶液として加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応を飽和重炭酸
ナトリウム溶液で停止させた後、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗
製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜30％酢酸エチル：ヘプタン) で精製して、
目的化合物をオフホワイト固体として得た (78 mg, 収率24％)。MS／ES+: m／z＝326。
N 2 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-5-メチル-N 4 -[2-(プロパン-2-イル
スルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン： バイアルに入れた2-メトキシエタノー
ル1 mL中の2-クロロ-5-メチル-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-
4-アミン (0.035 g, 0.11 mmol) の溶液に、4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシアニリ
ン (0.020 g, 0.085 mmol) をHCl塩として加えた。このバイアルを密封し、反応混合物を
90℃に16時間加熱した。1N NaOH溶液で反応を停止させ、溶液を酢酸エチルで抽出した。
有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜10％ メタノール中
7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的化合物を得た (12 mg, 収率29％)。MS
／ES+: m／z＝489。
(実施例２２)
5-クロロ-N2-[5-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イル
スルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
5-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシアニリン： DMF 8 mL中の5-ブロモ-2-メトキシア
ニリン (0.404 g, 2.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド(0.171 g, 2.20 m
mol)、酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol), Xantphos (69.4 mg, 0.120 mmol)、及
びリン酸カリウム (0.467 g, 2.20 mmol) を加えた。得られた混合物を窒素でパージし、
150℃に20分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ
ー (0〜20％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的生成物を得
た (0.365 g, 収率85％)。
5-クロロ-N 2 -[5-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N 4 -[2-(プロパン-2-イル
スルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン： 2-メトキシエタノール1.5 mL中の2,5-
ジクロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン (実施例17
に記載のようにして調製、0.077 g, 0.22 mmol) の溶液に、5-(ジメチルホスホリル)-2-
メトキシアニリン (0.050 g, 0.21 mmol) をその塩酸塩として加えた。この混合物を封管
内で90℃に16時間加熱した。混合物を1N NaOH溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した
。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、濃縮した。得られた粗製残渣を分取用HPLCで精製して最終化合物を得た (52 mg, 収
率48％)。MS／ES+: m／z＝509。
(実施例２３)
5-クロロ-N2-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メチルフェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
4-(ジメチルホスホリル)-2-メチルアニリン： DMF 8 mL中の4-ブロモ-2-メチルアニリ
ン (0.372 g, 2.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド(0.171 g, 2.20 mmol)
、酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol), Xantphos (69.4 mg, 0.120 mmol)、及びリ
ン酸カリウム (0.467 g, 2.20 mmol) を加えた。得られた混合物を窒素でパージし、150
℃に20分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (
0〜20％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的生成物を得た (
0.313 g, 収率85％)。
5-クロロ-N 2 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-メチルフェニル]-N 4 -[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン： 2-メトキシエタノール1.5 mL中の2,5-ジ
クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン (実施例17に
記載のようにして調製、0.083 g, 0.24 mmol) の溶液に、4-(ジメチルホスホリル)-2-メ
チルアニリン (0.050 g, 0.23 mmol) をその塩酸塩として加えた。この混合物を封管内で
90℃に16時間加熱した。混合物を1N NaOH溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有
機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
濃縮した。得られた粗製残渣を分取用HPLCで精製して最終化合物を得た (20 mg, 収率18
％)。MS／ES+: m／z＝493。
(実施例２４)
5-クロロ-N2-[4-(ジメチルホスホリル)-2-エチルフェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
4-(ジメチルホスホリル)-2-エチルアニリン： DMF 8 mL中の4-ブロモ-2-エチルアニリ
ン (0.400 g, 2.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド(0.171 g, 2.20 mmol)
、酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol), Xantphos (69.4 mg, 0.120 mmol)、及びリ
ン酸カリウム (0.467 g, 2.20 mmol) を加えた。得られた混合物を窒素でパージし、150
℃に20分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (
0〜20％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的生成物を得た (
0.308 g, 収率78％)。
5-クロロ-N 2 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-エチルフェニル]-N 4 -[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン： 2-メトキシエタノール1.5 mL中の2,5-ジ
クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン (実施例17に
記載のようにして調製、0.079 g, 0.22 mmol) の溶液に、4-(ジメチルホスホリル)-2-エ
チルアニリン (0.050 g, 0.21 mmol) をその塩酸塩として加えた。この混合物を封管内で
90℃に16時間加熱した。混合物を1N NaOH溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有
機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
濃縮した。得られた粗製残渣を分取用HPLCで精製して最終化合物を得た (43 mg, 収率40
％)。MS／ES+: m／z＝507。
(実施例２５)
5-クロロ-N2-[4-(ジメチルホスホリル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N4-[2-(
プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
4-(ジメチルホスホリル)-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン： DMF 8 mL中の4-ヨード
-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン (0.606 g, 2.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフ
ィンオキシド(0.171 g, 2.20 mmol)、酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol), Xantpho
s (69.4 mg, 0.120 mmol)、及びリン酸カリウム (0.467 g, 2.20 mmol) を加えた。得ら
れた混合物を窒素でパージし、150℃に20分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し
、シリカゲルクロマトグラフィー (0〜20％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン
) で精製し、HClのメタノール溶液で酸性化して、目的生成物をその塩酸塩として得た (0
.573 g, 収率98％)。
5-クロロ-N 2 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N 4 -[2-(
プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン： 2-メトキシエタノー
ル1 mL中の2,5-ジクロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-ア
ミン (実施例17に記載のようにして調製、0.040 g, 0.12 mmol) の溶液に、4-(ジメチル
ホスホリル)-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(0.035 g, 0.12 mmol) をその塩酸塩と
して加えた。この混合物を封管内で90℃に16時間加熱した。混合物を1N NaOH溶液で塩基
性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製残渣を分取用HPLCで精製して
最終化合物を得た (5.8 mg, 収率9％)。MS／ES+: m／z＝563。
(実施例２６)
5-クロロ-N2-[2-クロロ-4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
2-クロロ-4-(ジメチルホスホリル)アニリン： DMF 8 mL中の2-クロロ-4-ヨードアニリ
ン(0.507 g, 2.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド (0.171 g, 2.20 mmol)
、酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol), Xantphos (69.4 mg, 0.120 mmol)、及びリ
ン酸カリウム (0.467 g, 2.20 mmol) を加えた。得られた混合物を窒素でパージし、150
℃に20分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (
0〜20％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的生成物を得た (
0.340 g, 収率83％)。
5-クロロ-N 2 -[2-クロロ-4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N 4 -[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン： 2-メトキシエタノール1 mL中の2,5-ジク
ロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン (実施例17に記
載のようにして調製、0.040 g, 0.12 mmol) の溶液に、2-クロロ-4-(ジメチルホスホリル
)アニリン(0.025 g, 0.12 mmol) 及び2.5M HClエタノール溶液49μLを加えた。この混合
物を封管内で90℃に16時間加熱した。混合物を1N NaOH溶液で塩基性にし、酢酸エチルで
抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、濃縮した。得られた粗製残渣を分取用HPLCで精製して最終化合物を得た (5.
9 mg, 収率10％)。MS／ES+: m／z＝513。
(実施例２７)
5-クロロ-N2-[4-(ジメチルホスホリル)-2-フルオロフェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イル
スルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
4-(ジメチルホスホリル)-2-フルオロアニリン： DMF 8 mL中の4-ブロモ-2-フルオロア
ニリン (0.380 g, 2.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド(0.171 g, 2.20 m
mol)、酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol), Xantphos (69.4 mg, 0.120 mmol)、及
びリン酸カリウム (0.467 g, 2.20 mmol) を加えた。得られた混合物を窒素でパージして
、150℃に20分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ
ィー (0〜20％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的生成物を
得た (73.5 mg, 収率20％)。
5-クロロ-N 2 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-フルオロフェニル]-N 4 -[2-(プロパン-2-イル
スルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン： 2-メトキシエタノール1 mL中の2,5-ジ
クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン (実施例17に
記載のようにして調製、0.040 g, 0.12 mmol) の溶液に、4-(ジメチルホスホリル)-2-フ
ルオロアニリン (0.023 g, 0.12 mmol) 及び2.5M HClエタノール溶液49μLを加えた。こ
の混合物を封管内で90℃に16時間加熱した。混合物を1N NaOH溶液で塩基性にし、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製残渣を分取用HPLCで精製して最終化合物を得
た (9.0 mg, 収率22％)。MS／ES+: m／z＝497。
(実施例２８)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イルスルホニ
ル)フェニル]ピリミジン-2,4,5-トリアミン
N2-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-5-ニトロ-N4-[2-(プロパン-2-イル
スルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン (461 mg, 0.89 mmol) のエタノール懸濁
液に、炭素担持10％Pd 184 mgを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライト
で濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、DCM中10％メタノー
ルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N2-[4-(ジメチルホスホリル)
-2-メトキシフェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4,5-
トリアミンを固体として得た。MS／ES+: m／z＝490。
(実施例２９)
2-{[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]アミノ}-9-[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
N2-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イルスルホニ
ル)フェニル]ピリミジン-2,4,5-トリアミン (実施例28に記載のようにして調製、40 mg,
0.082 mmol) のTHF溶液に、N,N'-カルボニルジイミダゾール (40 mg, 0.25 mmol)を加え
た。この溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を減圧濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃
縮し、残渣をRP分取用HPLCで精製して、目的生成物をオフホワイト固体として得た。MS／
ES+: m／z＝516。
(実施例３０)
N2-[2-メトキシ-4-(4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-4-イル)フェニル]-N4-[2-(プロ
パン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)(ジメチル)ホスファンオキシド： DMF 20 mL中の5-ク
ロロ-2-ニトロアニソール (1.00 g, 5.33 mmol) の溶液に、ジエチルホスファイト (0.80
9 g, 5.86 mmol)、酢酸パラジウム (0.060 g, 0.27 mmol), Xantphos (0.185 g, 0.320 m
mol)、及びリン酸カリウム (1.24 g, 5.86 mmol) を加えた。得られた混合物を窒素でパ
ージし、150℃に20分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマト
グラフィー (0〜45％ 酢酸エチル：ヘプタン) で精製して、目的生成物を得た (0.504 g,
収率33％)。
(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ホスホン酸ジクロリド： DMF 1.2 mL中の(3-メトキシ-
4-ニトロフェニル)(ジメチル)ホスファンオキシド (4.54 g, 15.7 mmol) の溶液に、塩化
チオニル (5.7 mL, 78.5 mmol) を加えた。反応フラスコに還流冷却器を取り付け、フラ
スコ内の混合物を還流加熱した。2時間の還流後、反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した
。得られた粗製油状物をCH2Cl2に再溶解し、ヘプタンを加えて目的化合物を沈殿させた。
透明な溶液をデカンテーションし、沈殿を集めて乾燥すると、目的化合物が白色固体とし
て得られた (1.39 g, 収率33％)。
ジエテニル(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ホスファンオキシド： THF 15 mL中の(3-メ
トキシ-4-ニトロフェニル)ホスホン酸ジクロリド (1.39 g, 5.15 mmol) の窒素下−78℃
の溶液に、臭化ビニルマグネシウム (10.3 mL, THF中1.0M) をゆっくり加えた。添加完了
後、反応液を−78℃でさらに1時間撹拌した。この冷反応混合物に飽和NH4Cl (20 mL) を
加えて反応を停止させ、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を1M NaOHと食塩水
で洗浄し、MgSO4で乾燥した。この有機抽出液を濾過し、濃縮して、目的化合物を得た (0
.982 g, 75％)。
1-ベンジル-4-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1,4-アザホスフィナン 4-オキシド：
ジエテニル(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ホスファンオキシド(0.480 g, 1.90 mmol) 及
びベンジルアミン (0.23 mL, 2.08 mmol) を50％THF水溶液 (6 mL) に溶解し、窒素下で1
05℃に加熱した。1時間後、追加のベンジルアミンを反応混合物に加えた。この反応混合
物をさらに2時間還流させた後、室温に冷却した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とCH2Cl
2との間で分配した。水相をCH2Cl2で一回洗浄し、有機層を合わせた。この有機抽出液を
食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー (0〜5％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的生成物を
得た (0.449g, 収率66％)。
4-(1-ベンジル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-4-イル)-2-メトキシアニリン： エ
タノール:水の4:1混合溶媒0.6 mL中の1-ベンジル-4-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1,4
-アザホスフィナン 4-オキシド (0.224 g, 0.622 mmol) の溶液に、鉄粉 (0.348 g, 6.22
mmol) 及びHClエタノール溶液 (2.5M) 0.30 mLを加えた。反応容器を密封し、95℃に1時
間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。得られた粗製残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー (0〜5％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製
して、目的生成物を得た (86.1 mg, 収率42％)。
N 2 -[4-(1-ベンジル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-4-イル)-2-メトキシフェニル]-
5-クロロ-N 4 -[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン： 2-
メトキシエタノール1.5 mL中の2,5-ジクロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニ
ル]ピリミジン-4-アミン (47.3 mg, 0.137 mmol) の溶液に、4-(1-ベンジル-4-オキシド-
1,4-アザホスフィナン-4-イル)-2-メトキシアニリン(43.0 mg, 0.13 mmol) 及び HClエタ
ノール溶液 (2.5M, 0.10 mL) を加えた。この混合物を密封バイアル内で90℃に16時間加
熱した。反応液をさらに100℃で2時間加熱した。混合物を1N NaOH溶液で塩基性にし、酢
酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (
0〜12％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して目的生成物を得た (43
.0 mg, 収率52％)。
N 2 -[2-メトキシ-4-(4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-4-イル)フェニル]-N 4 -[2-(プロ
パン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン： フラスコにN2-[4-(1-ベン
ジル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-4-イル)-2-メトキシフェニル]-5-クロロ-N4-[2-
(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン (40.0 mg, 0.0625mmol
) 及び10％ Pd-C (40.0 mg) を入れた。フラスコを排気し、窒素を充填した。フラスコに
無水メタノール (2 mL) を加え、窒素導入管を取り付けた還流冷却器をフラスコに装着し
た。ギ酸アンモニウム (31.5 mg, 0.500 mmol) を室温で一度に加えた。得られた混合物
を3時間還流下に撹拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、セライトを2×5 ml
のメタノールで洗浄した。合わせた濾液と洗液を減圧蒸発させた。得られた粗製残渣を分
取用HPLCで精製して、最終化合物を得た (13.6 mg, 収率42％)。MS／ES+: m／z＝516。
(実施例３１)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イルスルホニ
ル)フェニル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
2,4-ジクロロ-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジ
ン： DMF (5 mL) 中のNaH (119 mg、油中60％, 2.98 mmol) の懸濁液に、2,4-ジクロロ-7
H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (400 mg, 2.13 mmol) を0℃で加えた。得られた混合物を30
分間撹拌してから、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド (0.42 mL, 1.1当量)
を加えた。その後、この混合物を室温まで昇温させ、1時間撹拌した。水を加えて反応を
停止させた。CH2Cl2で抽出した後、合わせた有機層を乾燥し、蒸発させ、シリカゲルでク
ロマトグラフィー精製 (溶離液：EtOAcの20％ヘプタン溶液) して、目的生成物を収率84
％ (570 mg) で得た。
2-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-7-{[2-(トリメチルシリル)エ
トキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン： DMF 2 mL中の1-アミノ-2-(イ
ソプロピルスルホニル)ベンゼン (199 mg, 1 mmol) の溶液に、0℃でNaH (油中60％、44
mg, 1.1 mmol) を一度に加えた。反応混合物を20分間撹拌した後、2,4-ジクロロ-7-{[2-(
トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (317 mg, 1 mmol) を
0℃で加えた。反応混合物をその後、室温まで昇温させ、さらに2時間撹拌した。水を加え
て反応を停止させた。EtOAcで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc
の20％ヘプタン溶液) で処理して、目的生成物 (202 mg, 収率42％) を得た。MS／ES+: m
／z＝481。
N 2 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N 4 -[2-(プロパン-2-イルスルホニ
ル)フェニル]-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
-2,4-ジアミン： マイクロ波反応管に、2-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フ
ェニル]-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-ア
ミン(180mg, 0.374 mmol)、4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシアニリン塩酸塩 (105 mg
, 0.45 mmol)、Pd2(dba)3(34 mg, 0.0374 mmol)、Xantphos (26 mg, 0.045 mmol)、及びt
-BuONa (129 mg, 1.346 mmol) を入れた。この混合物を3回の減圧操作で脱気した後、N2
を再充填した。無水1,4-ジオキサン (確実に密封されたボトルから2 mL) を加え、反応を
140℃で20分間のマイクロ波照射で進行させた。水とEtOAcを加えて抽出を促進させた。シ
リカゲルクロマトグラフィー (溶離液：CH2Cl2中の10％MeOH) により、目的生成物を収率
54％ (130 mg) で得た。MS／ES+: m／z＝644。
N 2 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N 4 -[2-(プロパン-2-イルスルホニ
ル)フェニル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン： THF (1 mL) 中の化合物 N2-
[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フ
ェニル]-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-
ジアミンの溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム (TBAF) THF溶液 (1.0M 3 mL) 及び
エチレンジアミン (0.1 mL) を加えた。得られた溶液を60℃に24時間加熱した。HPLC監視
で約40％の転化率であることが認められた。回転蒸発器 (rotavap) で揮発性成分を除去
し、残渣を分取用HPLC精製で処理した。NMRで目的生成物にTBAFが不純物として混入して
いることが判明したので、この不純物を水洗 (4回) で除去した。EtOAcの除去後に純粋な
目的化合物が得られた (14 mg)。MS／ES+: m／z＝514。
(実施例３２)
5-クロロ-N2-[6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-N4-[2-(プロパン
-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イルアミン： DMF 4 mL中の6-ブロモ-
2-メトキシピリジン-3-イルアミン (0.203 g, 1.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィ
ンオキシド(0.171 g, 1.10 mmol)、酢酸パラジウム 11.0 mg, 0.0490 mmol), Xantphos (
35.0 mg, 0.0600 mmol)、及びリン酸カリウム (0.233 g, 1.10 mmol) を加えた。この混
合物を窒素でパージし、150℃で20分間のマイクロ波加熱を受けさせた。反応混合物を濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜10％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメ
タン) で精製して、目的生成物を得た (77.2 mg, 収率39％)。
2,5-ジクロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン： DM
F 2 mL中の1-アミノ-2-(イソプロピルスルホニル)ベンゼン (0.955 g, 4.80 mmol) の0℃
の溶液に、NaH (油中60％、0.349 g, 8.72 mmol) を一度に加えた。20分間撹拌した後、2
,4,5-トリクロロピリミジンを加えた。この混合物を0℃で30分間、次に室温で2時間撹拌
した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させた後、混合物を水と酢酸エチルとの混
合液に投入した。得られた黄色の懸濁液を濾過して最終生成物とした (0.3 g, 収率20％)
。MS／ES+: m／z＝346。
5-クロロ-N 2 -[6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-N 4 -[2-(プロパン
-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン： 2-メトキシエタノール1 mL中
の2,5-ジクロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン (86.
0 mg, 0.250 mmol) の溶液に、6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イルアミ
ン (50.0 mg, 0.250 mmol) 及び2.5M HClエタノール溶液0.15 mLを加えた。この混合物を
封管内で90℃に16時間加熱した。混合物を1N NaOH溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出
した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜10％ メタノ
ール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、最終生成物を得た (16.7 mg, 収率2
2％)。MS／ES+: m／z＝510。
(実施例３３)
5-クロロ-N2-[5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-イル]-N4-[2-(プロパン
-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-アミン： DMF 4 mL中の5-ブロモ-3-メ
トキシピラジン-3-イルアミン (0.204 g, 1.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオ
キシド(0.171 g, 1.10 mmol)、酢酸パラジウム (11.0 mg, 0.0490 mmol), Xantphos (35.
0 mg, 0.0600 mmol)、及びリン酸カリウム (0.233 g, 1.10 mmol) を加えた。この混合物
を窒素でパージし、150℃で20分間のマイクロ波加熱を受けさせた。反応混合物を濃縮し
、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜10％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン)
で精製して、目的生成物を得た (126 mg, 収率63％)。
5-クロロ-N 2 -[5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-イル]-N 4 -[2-(プロパン
-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン： 2,5-ジクロロ-N-[2-(プロパン
-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン (実施例32に記載のように調製、0.12
0 g, 0.348 mmol) と5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-アミン (70.0 mg,
0.348 mmol) との混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロ
ホルム付加物 (17.6 mg, 0.017 mmol)、Xantphos (23.3 mg, 0.040 mmol)、及び炭酸セシ
ウム (0.228 g, 0.700 mmol) 及びジオキサン (3.5 mL) を加えた。この混合物を密封し
、120℃に加熱した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた粗製残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜10％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタ
ン) で精製して目的生成物を得た (11.4 mg, 収率6％)。MS／ES+: m／z＝511。
(実施例３４)
5-クロロ-N2-[6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-N4-フェニルピリ
ミジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例32と同様にして、2,5-ジクロロ-N-フェニルピリミジン-4-アミンを
6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イルアミン(実施例32で調製) と反応さ
せることにより調製できる。
2,5-ジクロロ-N-フェニルピリミジン-4-アミン： エタノール5 mL中のアニリン (205 m
g, 2.2 mmol) 及び2,4,5-トリクロロピリミジン (500 mg, 2.7 mmol) の溶液に炭酸カリ
ウム 500 mgを添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。
残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチルの10％エプタン溶液で
精製すると、目的生成物が油状物として得られた (370 mg, 収率70％)。
(実施例３５)
N2-[6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-N4-[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン
4-クロロ-2-[6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロ
メチル)ピリミジン： N,N-ジメチルアセトアミド15 mL及びジイソプロピルエチルアミン3
.6 mL中の6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イルアミン (実施例32で調製
、2.2 mmol) の懸濁液を、透明な溶液が得られるまで室温で15分間撹拌する。2,4-ジクロ
ロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (5.7 g, 2.6 mmol) を5分間かけて4回に分けて加
える。この反応混合物を60℃で1時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、濾過して白
色固体を得る。この白色固体を、50 mLの水で３回、その後50 mLのエチルエーテルで３回
洗浄する。白色固体を減圧乾燥して、4-クロロ-2-[6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシ
ピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンを得る。
N 2 -[6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-N 4 -[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン： エタノール1.5
mL中の4-クロロ-2-[6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-5-(トリフル
オロメチル)ピリミジン (0.072 mmol) の溶液に、トリエチルアミン10μLと1-アミノ-2-(
イソプロピルスルホニル)ベンゼン(0.072 mmol) とを加える。この混合物を120℃で20分
間マイクロ波加熱した。反応混合物をシリンジフィルターで濾過し、分取用HPLC (Waters
Sunfire C18カラム、移動相はACN／水) で精製すると、目的化合物が生成する。
(実施例３６)
N2-[5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-イル]-N4-[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン
4-クロロ-2-[5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-イル]-5-(トリフルオロ
メチル)ピリミジン： N,N-ジメチルアセトアミド15 mL及びジイソプロピルエチルアミン3
.6 mL中の5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-アミン (実施例33で調製、2.2
mmol) の懸濁液を、透明な溶液が得られるまで室温で15分間撹拌する。2,4-ジクロロ-5-
(トリフルオロメチル)ピリミジン (5.7 g, 2.6 mmol) を5分間かけて4回に分けて加える
。この反応混合物を60℃で1時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、濾過して白色固
体を得る。この白色固体を、50 mLの水で３回、その後50 mLのエチルエーテルで３回洗浄
した。白色固体を減圧乾燥して、4-クロロ-2-[5-(ジメチルホスホリル)-3メトキシピラジ
ン-2-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンを得る。
N 2 -[5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-イル]-N 4 -[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン： エタノール1.5
mL中の4-クロロ-2-[5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-イル]-5-(トリフル
オロメチル)ピリミジン (0.072 mmol) の溶液に、トリエチルアミン10μLと1-アミノ-2-(
イソプロピルスルホニル)ベンゼン (0.072 mmol) とを加える。この混合物を120℃で20分
間マイクロ波加熱した。反応混合物をシリンジフィルターで濾過し、分取用HPLC (Waters
Sunfire C18カラム、移動相はACN／水) で精製すると、目的化合物が生成する。
(実施例３７)
5-クロロ-N2-[6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-N4-[4-(ジメチル
ホスホリル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例32と同様にして、2,5-ジクロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニ
ル]ピリミジン-4-アミンを2,6-ジメトキシピリジン-3-アミンと反応させることにより調
製できる。
2,5-ジクロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]ピリミジン-4-アミン： DMF 1 mL
中の2,4,5-トリクロロピリミジン (0.15 mL, 1.31 mmol) の溶液に、4-(ジメチルホスホ
リル)アニリン(0.221 g, 1.31 mmol) 及び炭酸カリウム (0.217 g, 1.57 mmol) を加えた
。この混合物を110℃で4時間加熱した。これを飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした
。得られた懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、最終生成物を得た (0.15 g, 収率36
％)。MS／ES+: m／z＝316。
(実施例３８)
5-クロロ-N2-[5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-イル]-N4-{2-メトキシ-
4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}ピリミジン-2,4-ジアミ
ン
本化合物は、実施例32のようにして、2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)
ピペリジン-1-イル]アニリンを2,4,5-トリクロロピリミジンと反応させて、2,5-ジクロロ
-N-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}ピリミ
ジン-4-アミンを生成させることにより調製できる。2,5-ジクロロ-N-{2-メトキシ-4-[4-(
4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}ピリミジン-4-アミンをその後
、実施例32に記載した手順に従って5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-アミ
ン (実施例33で調製)と反応させる。
1-[1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチルピペラジン： DMF
3 mL中の5-フルオロ-2-ニトロアニソール (0.5 g, 2.92 mmol) の溶液に、1-メチル-4-(
ピペリジン)ピペラジン(0.536 g, 2.92 mmol) 及び炭酸カリウム (0.808 g, 5.84 mmol)
を加えた。この混合物を120℃に18時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で
塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をクロマトグラフィーで精製して、最終生成
物を黄色固体として得た (0.95 g, 収率95％)。MS／ES+: m／z＝334。
2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン： アルゴ
ンでパージしたエタノール10 mL中の1-[1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-
イル]-4-メチルピペラジン (0.3 g, 0.90 mmol) の溶液に、炭素担持10％パラジウム (0.
060 g) を加えた。30 psi下で4時間後に水素化を終了した。得られた混合物を、セライト
を通して、HClエタノール溶液が入っているフラスコの中に濾過した。濾液を濃縮して最
終生成物を得た (0.15 g, 収率88％)。MS／ES+: m／z＝334。
(実施例３９)
5-クロロ-N-[6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-4-(4-メチルピペ
ラジン-1-イル)ピリミジン-2-アミン
本化合物は、実施例32に記載したようにして、2,4,5-トリクロロピリミジンを1-メチル
ピペラジンと反応させて、2,5-ジクロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジンを生
成させることにより調製できる。2,5-ジクロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジ
ンをその後、実施例32に記載したようにして、6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリ
ジン-3-イルアミン (実施例32で調製) と反応させる。
(実施例４０)
N2-[6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-N4-(モルホリン-4-イルメ
チル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例35に記載したようにして、1-(モルホリン-4-イル)メタンアミンを4
-クロロ-2-[6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチ
ル)ピリミジンと反応させることにより調製できる。
(実施例４１)
4-(2-{[2-{[6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イル]アミノ}-5-(トリフ
ルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド
本化合物は、実施例35に記載したようにして、4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンア
ミドを4-クロロ-2-[6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-5-(トリフル
オロメチル)ピリミジンと反応させることにより調製できる。
(実施例４２)
2-[5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-イル]-4-(4-フェニルピペラジン-1
-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン
本化合物は、実施例36に記載したようにして、1-フェニルピペラジンを4-クロロ-2-[5-
(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン
と反応させることにより調製できる。
(実施例４３)
2-[5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-イル]-N-[2-(1H-インドール-3-イ
ル)エチル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン
本化合物は、実施例36に記載したようにして、トリプタミンを4-クロロ-2-[5-(ジメチ
ルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンと反応
させることにより調製できる。
(実施例４４)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル]
-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例36に記載したようにして、4-(4-メチルピペラジン)-ベンジルアミ
ンを4-クロロ-2-[5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-イル]-5-(トリフルオ
ロメチル)ピリミジンと反応させることにより調製できる。
(実施例４５)
N2-[6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-N4-[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例32に記載したようにして、2-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホ
ニル)フェニル]ピリミジン-4-アミンを6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-
イルアミン (実施例32で調製) と反応させることにより調製できる。
2-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン： 室温の
DMF 2.0 mL中のNaH (60％鉱油中分散液、40 mg, 1.0 mmol) の懸濁液に、1-アミノ-2-(イ
ソプロピルスルホニル)ベンゼン (0.20 g, 1.0 mmol) を固体として3回に分けて加えた。
室温で30分間撹拌した後、2,4-ジクロロピリミジン (0.15 g, 1.0 mmol)をDMF 1.0 mL中
の溶液として加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で
反応を停止させた後、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜30％酢酸エチル：ヘプタン)で精製すると、目
的化合物がオフホワイト固体として得られた (53 mg, 収率17％)。MS／ES+: m／z＝312。
(実施例４６)
N2-[6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-5-メチル-N4-[2-(プロパン
-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例32に記載したようにして、2-クロロ-5-メチル-N-[2-(プロパン-2-
イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミンを6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピ
リジン-3-イルアミン (実施例32で調製) と反応させることにより調製できる。
2-クロロ-5-メチル-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン
： DMF 2 mL中のNaH (60％鉱油中分散液、40 mg, 1.00 mmol) の室温の懸濁液 に、1-ア
ミノ-2-(イソプロピルスルホニル)ベンゼン(0.20 g, 1.0 mmol) を固体として3回に分け
て加えた。室温で30分間撹拌した後、2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン (0.17 g, 1.0 m
mol)をDMF 1 mL中の溶液として加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。飽和重炭酸
ナトリウム溶液で反応を停止させた後、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を
合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し
た。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜30％酢酸エチル：ヘプタン)
で精製すると、目的化合物がオフホワイト固体として得られた (78 mg, 収率24％)。MS／
ES+: m／z＝326。
(実施例４７)
5-クロロ-N4-[2-メトキシ-4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)フ
ェニル]-N2-(チオフェン-2-イルメチル)ピリミジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例32に記載したようにして、2-メトキシ-4-(4-メチル-4-オキシド-1,
4-アザホスフィナン-1-イル)アニリンを2,4,5-トリクロロピリミジンと反応させて、2,5-
ジクロロ-N-[2-メトキシ-4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)フェニ
ル]ピリミジン-4-アミンを生成させることにより調製できる。2,5-ジクロロ-N-[2-メトキ
シ-4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)フェニル]ピリミジン-4-アミ
ンは次いで、実施例32に記載したようにして、1-(チオフェン-2-イル)メタンアミンと反
応させる。
2-メトキシ-4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)アニリン
1-ベンジル-4-メチル-1,4-アザホスフィナン 4-オキシド： −78℃のメチルホスホン酸
ジクロリド (10.0 g, 75.2 mmol) のCH2Cl2溶液に、臭化ビニルマグネシウム(175 mL, TH
F中1.0M) を4時間かけて滴下漏斗から添加した。得られた溶液を0℃まで昇温させ、最少
量の飽和NH4Cl を加えて反応を停止させた。この混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、
シリカを10％メタノール中7Nアンモニア液：ジクロロメタンで抽出した。得られた溶液を
減圧濃縮すると、メチルジビニルホスフィンオキシドが粘稠な黄色油状物として得られ、
これを精製せずに使用した。
1:1 THF／水 (25 mL) 中のメチルジビニルホスフィンオキシド (1.16 g, 10.0 mmol)
及びベンジルアミン (1.20 mL, 11.0 mmol) の溶液を16時間還流加熱した。得られた反応
混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜10％ メタノール中7Nア
ンモニア：ジクロロメタン) で精製して、1-ベンジル-4-メチル-[1,4]アザホスフィナン-
4-オキシドを白色固体として得た (1.57 g, 収率70％)。
4-メチル-[1,4]アザホスフィナン-4-オキシド： フラスコに、1-ベンジル-4-メチル-[1
,4]アザホスフィナン-4-オキシド (1.00 g, 4.47 mmol) 及び10％ Pd／C (100 mg) を入
れた。このフラスコを排気し、窒素を充填した。このフラスコに無水メタノール (18 mL)
を加え、窒素導入管を取り付けた還流冷却器をフラスコに装着した。ギ酸アンモニウム
(2.25 g, 35.8 mmol) を室温で一度に加えた。得られた混合物を2時間還流下に撹拌した
。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、セライトを2×5 mlのメタノールで洗浄した
。合わせた濾液と洗液を減圧蒸発させた。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー (0〜10％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、4-メチル-[1,
4]アザホスフィナン-4-オキシドを黄色ゲル状物として得た (0.589 g, 収率99％)。
1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-4-メチル-1,4-アザホスフィナン4-オキシド： 4-
メチル-[1,4]アザホスフィナン-4-オキシド (133 mg, 1.00 mmol)、5-フルオロ-2-ニトロ
アニソール(340 mg, 2.00 mmol)、K2CO3 (345 mg, 2.50 mmol)、及びDMF (5 mL) の混合
物を50℃に加熱した。2時間後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (0
〜5％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、1-(3-メトキシ-4-ニト
ロフェニル)-4-メチル-1,4-アザホスフィナン4-オキシドを鮮黄色固体として得た (272 m
g, 収率96％)。
2-メトキシ-4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)アニリン： 加圧
容器に1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-4-メチル-1,4-アザホスフィナン 4-オキシド (
272 mg, 0.960 mmol)、エタノール (5 mL)、及び10％ Pd／C (50 mg) を入れた。この容
器をParr装置に接続し、排気した後、窒素を再充填した。容器をまた排気して、水素ガス
を50 psiの圧力まで充填した。この反応混合物を50 psi下で4時間振盪した。反応混合物
を、セライトを通して、HClエタノール溶液が入っているフラスコの中へ濾過した。濾液
を濃縮すると、2-メトキシ-4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)アニ
リンが灰色固体として得られた (211 mg, 収率87％)。
(実施例４８)
5-クロロ-N4-[2-メトキシ-4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)フ
ェニル]-N2-[5-(プロパン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]ピリミジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例32に記載したようにして、2,5-ジクロロ-N-[2-メトキシ-4-(4-メチ
ル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)フェニル]ピリミジン-4-アミン (実施例47
に記載) を5-(プロパン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-アミンと反応させることにより調
製できる。
(実施例４９)
5-クロロ-N2-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-3-イル]-N4-[2-メトキシ-4-(4-メ
チル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例32に記載したようにして、2,5-ジクロロ-N-[2-メトキシ-4-(4-メチ
ル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)フェニル]ピリミジン-4-アミン (実施例47
に記載) を1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-3-アミンと反応させることにより調製
できる。
(実施例５０)
2-{[(5-クロロ-4-{[2-メトキシ-4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イ
ル)フェニル]アミノ}ピリミジン-2-イル)アミノ]メチル}-N,N-ジエチルチオフェン-3-ス
ルホンアミド
本化合物は、実施例32に記載したようにして、2,5-ジクロロ-N-[2-メトキシ-4-(4-メチ
ル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)フェニル]ピリミジン-4-アミン (実施例47
に記載) を2-(アミノメチル)-N,N-ジエチルチオフェン-3-スルホンアミドと反応させるこ
とにより調製できる。
(実施例５１)
N2-[5-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-5-クロロ-N4-[5-
(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-イル]ピリミジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例32に記載したようにして、5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピ
ラジン-2-アミン (実施例33に記載) を2,4,5-トリクロロピリミジンと反応させて、2,5-
ジクロロ-N-[5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-イル]ピリミジン-4-アミン
を生成させることにより調製できる。2,5-ジクロロ-N-[5-(ジメチルホスホリル)-3-メト
キシピラジン-2-イル]ピリミジン-4-アミンは次いで、実施例32に記載した手順に従って
、5-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミンと反応させる。
(実施例５２)
5-クロロ-N4-[5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-イル]-N2-{[5-(4-メチ
ルピペラジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メチル}ピリミジン-2,4-ジアミ
ン
本化合物は、実施例32に記載したようにして、2,5-ジクロロ-N-[5-(ジメチルホスホリ
ル)-3-メトキシピラジン-2-イル]ピリミジン-4-アミン (実施例51に記載) を1-[5-(4-メ
チルピペラジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メタンアミンと反応させるこ
とにより調製できる。
(実施例５３)
5-クロロ-N4-[4-(ジメチルホスホリル)-2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-N2-
{5-[4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ピリミジ
ン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例32に記載したようにして、4-(ジメチルホスホリル)-2-(プロパン-2
-イルスルホニル)アニリンを2,4,5-トリクロロピリミジンと反応させて、2,5-ジクロロ-N
-[4-(ジメチルホスホリル)-2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミ
ンを生成させることにより調製できる。2,5-ジクロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)-2-(プ
ロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミンは次いで、実施例32に記載した
手順に従って、5-[4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-
アミンと反応させる。
4-(ジメチルホスホリル)-2-(プロパン-2-イルスルホニル)アニリン
4-ブロモ-1-ニトロ-2-(プロパン-2-イルスルファニル)ベンゼン： 0℃で撹拌されてい
る4-ブロモ-2-フルオロニトロアニリン (2.0 g, 9.1 mmol) のDCM溶液に、ナトリウムイ
ソプロポキシド (2.0 g, 20 mmol) を2回に分けて加えた。反応混合物を室温まで昇温さ
せ、一晩撹拌した。反応混合物をシリンジフィルターで濾過した。生成物を分取用HPLC (
水／アセトニトリル) により鮮黄色固体として単離した (0.8 g, 2.9 mmol, 収率32％)。
4-ブロモ-1-ニトロ-2-(プロパン-2-イルスルホニル)ベンゼン： 酢酸 (10 mL) 中の4-
ブロモ-1-ニトロ-2-(プロパン-2-イルスルファニル)ベンゼン (0.8 g, 2.9 mmol) の撹拌
溶液に、過酸化水素 (30％水溶液、0.6 mL, 5.8 mmol) を加えた。反応混合物を油浴中で
110℃に2時間加熱した。反応混合物を飽和硫化ナトリウム水溶液で処理し、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液で塩基性にした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧除去し、残渣をそれ以上は精製せずに次工程
に使用した。
ジメチル[4-ニトロ-3-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ホスファンオキシド： D
MF 1 mL中の4-ブロモ-1-ニトロ-2-(プロパン-2-イルスルホニル)ベンゼン (0.44 g, 1.6
mmol) 及びジメチルホスフィンオキシド (0.15 g, 1.9 mmol) の撹拌溶液に、リン酸カリ
ウム (0.37 g, 1.8 mmol)、Pd(OAc)2 (18 mg, 0.08 mmol)、Xantphos (55 mg, 0.10 mmol
) を加えた。この反応混合物を110℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セラ
イトで濾過した。目的生成物を分取用HPLCで単離して、褐黄色固体を得た (0.24 g, 収率
55％)。
4-(ジメチルホスホリル)-2-(プロパン-2-イルスルホニル)アニリン： ジメチル[4-ニト
ロ-3-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ホスファンオキシド(0.24 g, 0.88 mmol)
のエタノール溶液に、炭素担持Pd (10％ w/w、24 mg) を添加し、水素下で一晩撹拌した
。反応混合物を濾過し、有機溶媒を減圧除去した。残渣を分取用HPLCで精製して、目的生
成物100 mgを得た (収率50％)。
(実施例５４)
5-クロロ-N4-[4-(ジメチルホスホリル)-2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-N2-
{[2-(モルホリン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]メチル}ピリミジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例32に記載したようにして、2,5-ジクロロ-N-[4-(ジメチルホスホリ
ル)-2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン (実施例53に記載)
を1-[2-(モルホリン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-イル]メタンアミンと反応させることに
より調製できる。
(実施例５５)
N2-ベンジル-5-クロロ-N4-[4-(ジメチルホスホリル)-2-(プロパン-2-イルスルホニル)
フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例32に記載したようにして、2,5-ジクロロ-N-[4-(ジメチルホスホリ
ル)-2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン (実施例53に記載)
をベンジルアミンと反応させることにより調製できる。
(実施例５６)
5-クロロ-N2-(5-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-2-イル)-N4-{2-メトキシ-4-[4-(4-
メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}ピリミ
ジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例32に記載したようにして、2-メトキシ-4-[4-(4-メチル-4-オキシド
-1,4-アザホスフィナン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリンを2,4,5-トリクロロピリミ
ジンと反応させて、2,5-ジクロロ-N-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザ
ホスフィナン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}ピリミジン-4-アミンを生成させるこ
とにより調製できる。2,5-ジクロロ-N-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-ア
ザホスフィナン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}ピリミジン-4-アミンは次いで、実
施例32に記載した手順に従って、5-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-2-アミンと反応さ
せる。
2-メトキシ-4-[4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)ピペリジン-1-
イル]アニリン
4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert
-ブチル： 1:1 THF／水 (3 mL) 中のメチルジビニルホスフィンオキシド (140 mg, 1.21
mmol) 及び1-Boc-4-アミノピペリジン (265 mg, 1.33 mmol) の溶液を16時間還流加熱し
た。得られた反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜10％
メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的化合物を白色固体として
得た (178 mg, 収率38％)。
1-[1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチル-1,4-アザホスフィ
ナン 4-オキシド： CH2Cl2 (2 mL) 中の4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-
1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (178 mg, 0.563 mmol) の撹拌溶液に、ト
リフルオロ酢酸 (0.5 mL) を加えた。20分後、溶液を濃縮し、得られた残渣をDMF (2 mL)
に再溶解した。得られた溶液を撹拌しながら、炭酸カリウム (160 mg, 1.16 mmol)、次
に5-フルオロ-2-ニトロアニソール(158 mg, 0.930 mmol) を少しずつ加えた。反応混合物
を50℃に加熱した。2時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー (0〜10％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的化合物を鮮
黄色固体として得た (176 mg, 収率86％)。
2-メトキシ-4-[4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)ピペリジン-1-
イル]アニリン： 加圧容器に1-[1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4
-メチル-1,4-アザホスフィナン 4-オキシド(176 mg, 0.485 mmol)、エタノール (5 mL)、
及び10％ Pd／C (50 mg) を入れた。この容器をParr装置に接続し、排気した後、窒素を
再充填した。容器をまた排気して、水素ガスを50 psiの圧力まで充填した。この反応混合
物を50 psi下で4時間振盪した。反応混合物を、セライトを通して、HClエタノール溶液が
入っているフラスコの中へ濾過した。濾液を濃縮すると、目的化合物が灰色固体として得
られた (178 mg, 収率98％)。
(実施例５７)
5-クロロ-N2-(5-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-2-イル)-N4-[4-(1-エチル-4-オキ
シド-1,4-アザホスフィナン-4-イル)-2-メトキシフェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例32に記載したようにして、4-(1-エチル-4-オキシド-1,4-アザホス
フィナン-4-イル)-2-メトキシアニリンを2,4,5-トリクロロピリミジンと反応させて、2,5
-ジクロロ-N-[4-(1-エチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-4-イル)-2-メトキシフェ
ニル]ピリミジン-4-アミンを生成させることにより調製できる。2,5-ジクロロ-N-[4-(1-
エチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-4-イル)-2-メトキシフェニル]ピリミジン-4-
アミンは次いで、実施例32に記載した手順に従って、5-シクロプロピル-1,3-オキサゾー
ル-2-アミンと反応させる。
4-(1-エチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-4-イル)-2-メトキシアニリン
(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ホスホン酸ジエチル： DMF 20 mL中の5-クロロ-2-ニト
ロアニソール(1.00 g, 5.33 mmol) の溶液に、ジエチルホスファイト (0.809 g, 5.86 mm
ol)、酢酸パラジウム (0.060 g, 0.27 mmol), Xantphos (0.185 g, 0.320 mmol)、及びリ
ン酸カリウム (1.24 g, 5.86 mmol) を加えた。この混合物を窒素でパージし、150℃に20
分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (0〜45
％ 酢酸エチル：ヘプタン) で精製して、目的生成物を得た (0.504 g, 収率33％)。
(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ホスホン酸ジクロリド： DMF 1.2 mL中の(3-メトキシ-
4-ニトロフェニル)ホスホン酸ジエチル (4.54 g, 15.7 mmol) の溶液に、塩化チオニル (
5.7 mL, 78.5 mmol) を加えた。反応フラスコに還流冷却器を取り付け、フラスコ内の混
合物を還流加熱した。2時間の還流後、反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた
粗製油状物をCH2Cl2に再溶解し、ヘプタンを加えて目的化合物を沈殿させた。透明な溶液
をデカンテーションし、沈殿を集めて乾燥すると、目的化合物が白色固体として得られた
(1.39 g, 収率33％)。
ジエテニル(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ホスファンオキシド： THF 15 mL中の(3-メ
トキシ-4-ニトロフェニル)ホスホン酸ジクロリド (1.39 g, 5.15 mmol) の窒素下−78℃
の溶液に、臭化ビニルマグネシウム (10.3 mL, THF中1.0M) をゆっくり加えた。添加完了
後、反応液を−78℃でさらに1時間撹拌した。この冷反応混合物に飽和NH4Cl (20 mL) を
加えて反応を停止させ、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を1M NaOHと食塩水
とで洗浄し、MgSO4で乾燥した。この有機抽出液を濾過し、濃縮して、ジエテニル(3-メト
キシ-4-ニトロフェニル)ホスファンオキシドを得た (0.982 g, 75％)。
1-エチル-4-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1,4-アザホスフィナン 4-オキシド： ジ
エテニル(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ホスファンオキシド(0.480 g, 1.94 mmol)、エ
チルアミン塩酸塩 (0.174 g, 2.12 mmol) 及び1N NaOH (2 mL) を50％THF水溶液 (5 mL)
に溶解し、窒素下105℃に加熱した。1時間後、追加のベンジルアミンを反応混合物に加え
た。この反応混合物をさらに2時間還流させた後、室温に冷却した。反応混合物を飽和NaH
CO3水溶液とCH2Cl2との間で分配した。水相をCH2Cl2で一回洗浄し、有機層を合わせた。
この有機抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー (0〜10％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製し
て、目的化合物を得た (0.267g, 収率46％)。
4-(1-エチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-4-イル)-2-メトキシアニリン： フラ
スコ内でエタノール5 mL中の1-エチル-4-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1,4-アザホス
フィナン 4-オキシド (0.267 g, 0.895 mmol) の溶液に、10％ Pd／C (27 mg) 及び2.M H
Clエタノール溶液 (1.43 mL) を加えた。フラスコにセプタムを取り付け、排気した後、
水素を再充填した。フラスコに水素バルーンを取り付け、反応液を3時間撹拌した。次い
で、フラスコを排気し、窒素を再充填した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、
粗生成物を塩酸塩として得た。この粗生成物を精製せずに使用した。
(実施例５８)
5-クロロ-N2-(2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-5-イル)-N4-[4-(ジエチルホスホリ
ル)-2-メトキシフェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例32に記載したようにして、4-(ジエチルホスホリル)-2-メトキシア
ニリンを2,4,5-トリクロロピリミジンと反応させて、2,5-ジクロロ-N-[4-(ジエチルホス
ホリル)-2-メトキシフェニル]ピリミジン-4-アミンを生成させることにより調製できる。
2,5-ジクロロ-N-[4-(ジエチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]ピリミジン-4-アミンは
次いで、実施例32に記載した手順に従って、5-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-2-アミ
ンと反応させる。
4-(ジプロピルホスホリル)-2-メトキシアニリン
DMF 2 mL中の4-ブロモ-2-メトキシアニリン (0.100 g, 0.495 mmol) の溶液に、ジプロ
ピルホスフィンオキシド (0.0730 g, 0.544 mmol)、酢酸パラジウム (5.6 mg, 0.025 mmo
l), Xantphos (17.2 mg, 0.030 mmol)、及びリン酸カリウム(0.116 g, 0.544 mmol) を加
えた。この混合物を窒素でパージし、150℃で20分間のマイクロ波加熱を受けさせた。反
応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜12％ メタノール中7Nアンモニア
：ジクロロメタン) で精製し、所定画分を濃縮した。残渣を2.5M HClエタノール溶液で酸
性化し、得られた溶液を濃縮して、4-(ジプロピルホスホリル)-2-メトキシアニリンを塩
酸塩として得た (0.132 g, 収率91％)。
(実施例５９)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-
アミン
6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]ピリミジン-4-アミン： N,N-ジメチル
ホルムアミド15 mL及びジイソプロピルエチルアミン3.6 mL中の4-アミノ-ジメチルフェニ
ルホスフィンオキシド (2.2 mmol) の懸濁液を、透明な溶液が得られるまで室温で撹拌す
る。4,6-ジクロロピリミジン (2.6 mmol) を5分間かけて4回に分けて加える。この反応混
合物を目的化合物が生成するまで高温で撹拌する。
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-
アミン： エタノール1.5 mL中の6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]ピリミジ
ン-4-アミン (0.072 mmol) の溶液に、トリエチルアミン10μLと1-メチルピペラジン (0.
072 mmol) とを加える。この混合物を120℃でマイクロ波加熱することができる。反応混
合物を次いでシリンジフィルターで濾過し、分取用HPLCで精製することができる。
(実施例６０)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N'-(トリシクロ「3.3.1.13,7」デク-1-イル)ピ
リミジン-4,6-ジアミン
エタノール1.5 mL中の6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]ピリミジン-4-ア
ミン (実施例59に記載のように調製、0.078 mmol) の溶液に、トリエチルアミン10μLと1
-アダマンタンアミン (12 mg, 0.078 mmol) とを加える。この混合物を目的化合物が生成
するまで120℃でマイクロ波加熱することができる。反応混合物を次いでシリンジフィル
ターで濾過し、分取用HPLCで精製することができる。
(実施例６１)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N'-(モルホリン-4-イルメチル)ピリミジン-4,6-
ジアミン
エタノール2 mL中の6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]ピリミジン-4-アミ
ン (実施例59に記載のように調製、0.12 mmol) の溶液に、トリエチルアミン50μLと4-(2
-アミノエチル)モルホリン(15 mg, 0.12 mmol) とを加える。この混合物を、目的化合物
が生成するまで120℃でマイクロ波加熱することができる。得られた反応混合物をシリン
ジフィルターで濾過し、分取用HPLCで精製することができる。
(実施例６２)
4-{2-[(6-{[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]アミノ}ピリミジン-4-イル)アミノ]エチ
ル}ベンゼンスルホンアミド
エタノール2 mL中の6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]ピリミジン-4-アミ
ン (実施例59に記載のように調製、0.12 mmol) の溶液に、トリエチルアミン50μLと4-(2
-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド(23 mg, 0.12 mmol) とを加える。この混合物を
、目的化合物が生成するまで120℃でマイクロ波加熱することができる。得られた反応混
合物をシリンジフィルターで濾過し、分取用HPLCで精製することができる。
(実施例６３)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N'-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-4,
6-ジアミン
エタノール2 mL中の6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]ピリミジン-4-アミ
ン (実施例59に記載のように調製、0.12 mmol) の溶液に、トリエチルアミン50μLと(s)-
3-アミノテトラヒドロフラン塩酸塩 (14 mg, 0.12 mmol) とを加える。この混合物を、目
的化合物が生成するまで120℃でマイクロ波加熱することができる。得られた反応混合物
をシリンジフィルターで濾過し、分取用HPLCで精製することができる。
(実施例６４)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N'-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1
H)-イル)ピリミジン-4,6-ジアミン
エタノール2 mL中の6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]ピリミジン-4-アミ
ン (実施例59に記載のように調製、0.12 mmol) の溶液に、トリエチルアミン50μLと3-ア
ミノ-3-アザビシクロ[3.3.0]オクタン塩酸塩 (19 mg, 0.12 mmol) とを加える。この混合
物を、目的化合物が生成するまで120℃でマイクロ波加熱することができる。得られた反
応混合物をシリンジフィルターで濾過し、分取用HPLCで精製することができる。
(実施例６５)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N'-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4,6-ジアミ
ン
エタノール2 mL中の6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]ピリミジン-4-アミ
ン (実施例59に記載のように調製、0.12 mmol) の溶液に、トリエチルアミン50μLと4-ア
ミノモルホリン(12 mg, 0.12 mmol) とを加える。この混合物を、目的化合物が生成する
まで120℃でマイクロ波加熱することができる。得られた反応混合物をシリンジフィルタ
ーで濾過し、分取用HPLCで精製することができる。
(実施例６６)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-6-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4
-アミン
エタノール2 mL中の6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]ピリミジン-4-アミ
ン (実施例59に記載のように調製、0.12 mmol) の溶液に、トリエチルアミン50μLと1-フ
ェニルピペラジン (19 mg, 0.12 mmol) とを加える。この混合物を、目的化合物が生成す
るまで120℃でマイクロ波加熱することができる。得られた反応混合物をシリンジフィル
ターで濾過し、分取用HPLCで精製することができる。
(実施例６７)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N'-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]ピリミジ
ン-4,6-ジアミン
本化合物は、実施例59と同様にして、6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]
ピリミジン-4-アミンとトリプタミンとを反応させることにより調製される。
(実施例６８)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N'-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4,
6-ジアミン
本化合物は、実施例59と同様にして、6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]
ピリミジン-4-アミンと1-アミノ-4-メチルピペラジンとを反応させることにより調製され
る。
(実施例６９)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N'-(トリシクロ「3.3.1.13,7」デク-1-イルメチ
ル)ピリミジン-4,6-ジアミン
本化合物は、実施例59と同様にして、6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]
ピリミジン-4-アミンと1-アダマンタンメチルアミンとを反応させることにより調製され
る。
(実施例７０)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N'-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル]
ピリミジン-4,6-ジアミン
本化合物は、実施例59と同様にして、6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]
ピリミジン-4-アミンと4-(4-メチルピペラジン)ベンジルアミンとを反応させることによ
り調製される。
(実施例７１)
N-(3,5-ジメチルフェニル)-N'-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]ピリミジン-4,6-ジ
アミン
本化合物は、実施例59と同様にして、6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]
ピリミジン-4-アミンと3,5-ジメチルアニリンとを反応させることにより調製される。
(実施例７２)
N-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-2-メチル-N'-フェニルピリミジン-4
,6-ジアミン
6-クロロ-2-メチル-N-フェニルピリミジン-4-アミン： エタノール5 mL中のアニリン (
205 mg, 2.2 mmol) 及び4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン(2.7 mmol) の溶液に、炭酸カ
リウム500 mgを加える。この反応混合物を目的化合物が生成するまで室温で撹拌する。溶
媒を減圧除去する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すること
ができる。
(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)(ジメチル)ホスファンオキシド： DMF 5 mL中の5-クロ
ロ-2-ニトロアニソール (0.5 g, 2.67 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド(0.
229 g, 2.93 mmol)、酢酸パラジウム (30 mg, 0.13 mmol)、Xantphos (0.092 g, 0.16 mm
ol)、及びリン酸カリウム(0.623 g, 2.93 mmol) を加えた。この混合物をアルゴンでパー
ジし、120℃に18時間加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、
酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、分取用HPLCで精製して、最終生成物を得た (0.
16 g, 収率30％)。MS／ES+: m／z＝229。
4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシアニリン： EtOH 5 mL中の(3-メトキシ-4-ニトロ
フェニル)(ジメチル)ホスファンオキシド(0.1 g, 0.44 mmol)の溶液に、炭素担持10重量
％パラジウム (0.2 g) を加えた。この混合物をアルゴンでパージし、30 psi下で2時間水
素化した。得られた混合物を、セライトを通して、HClエタノール溶液が入っているフラ
スコの中に濾過した。濾液を濃縮して最終生成物を得た (0.088 g, 収率86％)。MS／ES+:
m／z＝199。
N-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-2-メチル-N'-フェニルピリミジン-4
,6-ジアミン： DMF 1 mL中の6-クロロ-2-メチル-N-フェニルピリミジン-4-アミン(0.35 m
mol) 及び4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシアニリン (60 mg, 0.30 mmol) の溶液に、
2.5M HClエタノール溶液0.36 mLを加える。反応混合物を封管内で目的化合物が生成する
まで140℃に加熱することができる。反応混合物をシリンジフィルターで濾過した後、分
取用HPLCで精製することができる。
(実施例７３)
N3-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N5-[2-(プロパン-2-イルスルホニ
ル)フェニル]ピリダジン-3,5-ジアミン
6-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリダジン-4-アミン： N,N-ジ
メチルホルムアミド4 mL中の1-アミノ-2-(イソプロピルスルホニル)ベンゼン (350 mg, 1
.6 mmol) の0℃の溶液に、水素化ナトリウム (100 mg) を加え、反応混合物を0℃で20分
間撹拌する。3,5-ジクロロピリダジン (1.6 mmol) を加え、反応混合物を室温まで昇温さ
せる。この反応混合物を目的化合物が生成するまで室温で撹拌する。反応混合物を水で反
応停止させ、酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧除去する。残渣を分取用HPLCで精製することができる。
N 3 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N 5 -[2-(プロパン-2-イルスルホニ
ル)フェニル]ピリダジン-3,5-ジアミン： 2-メトキシエタノール1 mL中の6-クロロ-N-[2-
(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリダジン-4-アミン (0.02 mmol) 及び4-(ジメ
チルホスホリル)-2-メトキシアニリン (実施例72に記載のように調製：15 mg, 0.7 mmol)
の溶液に、2.5M HClエタノール溶液1 mLを加える。反応混合物を封管内で目的化合物が
生成するまで140℃に加熱する。反応混合物をシリンジフィルターで濾過した後、分取用H
PLCで精製することができる。
(実施例７４)
N-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-5-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメ
チル)フェノキシ]ピリダジン-3-アミン
3-クロロ-5-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリダジン： N,N-ジメ
チルホルムアミド4 mL中の3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノール (1.6 mmol)
の0℃の溶液に、水素化ナトリウム (100 mg) を加え、この反応混合物を0℃で20分間撹拌
する。3,5-ジクロロピリダジン (1.6 mmol) を加え、反応混合物を室温まで昇温させる。
この反応混合物を目的化合物が生成するまで室温で撹拌する。反応混合物を水で反応停止
させ、酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧除去する。残渣を分取用HPLCで精製することができる。
N-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-5-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメ
チル)フェノキシ]ピリダジン-3-アミン： 2-メトキシエタノール1 mL中の3-クロロ-5-[3-
フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシピリダジン (0.02 mmol) 及び4-(ジメチル
ホスホリル)-2-メトキシアニリン (実施例72に記載のように調製：15 mg, 0.7 mmol) の
溶液に、2.5M HClエタノール溶液1 mLを加える。反応混合物を封管内で目的化合物が生成
するまで140℃に加熱する。反応混合物をシリンジフィルターで濾過した後、分取用HPLC
で精製することができる。
(実施例７５)
N-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}-2-メ
チル-N'-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]ピリミジン-4,6-ジアミン
6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-2-メチルピリミジン-4-アミン： DMF
1 mL中の4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン (1.31 mmol) の溶液に、4-(ジメチルホスホ
リル)アニリン (0.221 g, 1.31 mmol) 及び炭酸カリウム (0.217 g, 1.57 mmol) を加え
る。この混合物を目的化合物が生成するまで110℃に加熱する。得られた反応混合物を飽
和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にする。得られた懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄す
る。
1-[1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチルピペラジン： DMF
3 mL中の5-フルオロ-2-ニトロアニソール (0.5 g, 2.92 mmol) の溶液に、1-メチル-4-(
ピペリジン)ピペラジン(0.536 g, 2.92 mmol) 及び炭酸カリウム (0.808 g, 5.84 mmol)
を加えた。この混合物を120℃に18時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で
塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をクロマトグラフィーで精製して、最終生成
物を黄色固体として得た (0.95 g, 収率95％)。MS／ES+: m／z＝334。
2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン： アルゴ
ンでパージしたエタノール10 mL中の1-[1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-
イル]-4-メチルピペラジン (0.3 g, 0.90 mmol) の溶液に、炭素担持10％パラジウム (0.
060 g) を加えた。30 psi下で4時間後に水素化を終了した。得られた混合物を、セライト
を通して、HClエタノール溶液が入っているフラスコの中に濾過した。濾液を濃縮して最
終生成物を得た (0.15 g, 収率88％)。MS／ES+: m／z＝334。
N-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}-2-メ
チル-N'-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4,6-ジアミン： 2-メト
キシエタノール1 mL中の化合物6-クロロ-2-メチル-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フ
ェニル]ピリミジン-4-アミン (0.16 mmol) に、2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1
-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン (0.71 g, 0.16 mmol) を加える。この混合物を目的
化合物が生成するまで110℃で撹拌する。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基
性にし、限られた量の酢酸エチルで抽出する。得られた化合物をクロマトグラフィーによ
り精製することができる。
(実施例７６)
N-[6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-N'-[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]ピリミジン-4,6-ジアミン
6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イルアミン： DMF 4 mL中の6-ブロモ-
2-メトキシピリジン-3-イルアミン (0.203 g, 1.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィ
ンオキシド (0.171 g, 1.10 mmol)、酢酸パラジウム 11.0 mg, 0.0490 mmol), Xantphos
(35.0 mg, 0.0600 mmol)、及びリン酸カリウム (0.233 g, 1.10 mmol) を加えた。この混
合物を窒素でパージし、150℃で20分間のマイクロ波加熱を受けさせた。反応混合物を濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (0〜10％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメ
タン) で精製して、目的生成物を得た (77.2 mg, 収率39％)。
6-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン： DMF 2
mL中の1-アミノ-2-(イソプロピルスルホニル)ベンゼン (0.955 g, 4.80 mmol) の0℃の溶
液に、NaH (油中60％、0.349 g, 8.72 mmol) を一度に加える。20分間撹拌した後、4,6-
ジクロロピリミジンを加えることができる。この混合物を0℃で30分間、次に室温で目的
化合物が生成するまで撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させた後、混合
物を水と酢酸エチルとの混合液に投入する。得られた化合物をHPLCで精製できる。
N-[6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-N'-[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]ピリミジン-4,6-ジアミン： 2-メトキシエタノール1 mL中の6-クロロ
-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン (0.250 mmol) の溶
液に、6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イルアミン(50.0 mg, 0.250 mmol
) 及び2.5M HClエタノール溶液0.15 mLを加える。この混合物を封管内で目的化合物が生
成するまで90℃に加熱する。混合物を1N NaOH溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する
。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、濃縮する。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することができ
る。
(実施例７７)
N-[5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-イル]-N'-[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]ピリミジン-4,6-ジアミン
5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-アミン： DMF 4 mL中の5-ブロモ-3-メ
トキシピラジン-3-イルアミン (0.204 g, 1.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオ
キシド(0.171 g, 1.10 mmol)、酢酸パラジウム (11.0 mg, 0.0490 mmol), Xantphos (35.
0 mg, 0.0600 mmol)、及びリン酸カリウム (0.233 g, 1.10 mmol) を加えた。この混合物
を窒素でパージし、150℃で20分間のマイクロ波加熱を受けさせた。反応混合物を濃縮し
、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜10％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン)
で精製して、目的生成物を得た (126 mg, 収率63％)。
5-クロロ-N 2 -[5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-イル]-N 4 -[2-(プロパン
-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン： 6-クロロ-N-[2-(プロパン-2-
イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン (実施例76で調製、0.348 mmol) と5-(ジ
メチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-アミン(70.0 mg, 0.348 mmol) との混合物に
、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム付加物(17.6 mg, 0.0
17 mmol)、Xantphos (23.3 mg, 0.040 mmol)、及び炭酸セシウム (0.228 g, 0.700 mmol)
及びジオキサン (3.5 mL) を加える。この混合物を封管内で目的化合物が生成するまで1
20℃に加熱する。その後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮する。得られた粗製残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製できる。
(実施例７８)
N-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N'-[2-(プロパン-2-イルスルホニル
)フェニル]ピリミジン-4,6-ジアミン
N 2 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N 4 -[2-(プロパン-2-イルスルホニ
ル)フェニル]ピリミジン-2,4-ジアミン：
バイアルに入れた2-メトキシエタノール0.5 mL中の6-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン (実施例76で調製、0.054 mmol) の溶液に、4-(
ジメチルホスホリル)-2-メトキシアニリン (実施例73で調製、0.044 mmol) をHCl塩とし
て加える。このバイアルを密封し、反応液を目的化合物が生成するまで90℃に加熱する。
1N NaOH溶液で反応を停止させ、溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた粗
製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することができる。
(実施例７９)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イルスルホニ
ル)フェニル]ピリジン-2,4-ジアミン
2-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリジン-4-アミン： トルエン
8 mL中の2-クロロ-4-ヨード-5-メチルピリジン (2.00 mmol) の溶液に、1-アミノ-2-(イ
ソプロピルスルホニル)ベンゼン(2.20 mmol)、酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol),
Xantphos (69.4 mg, 0.120 mmol)、及び炭酸セシウム (2.20 mmol) を加える。この混合
物を窒素でパージし、2-クロロ-5-メチル-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]
ピリジン-4-アミンが生成するまで100℃でのマイクロ波加熱を行うことができる。反応混
合物を次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
N 2 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N 4 -[2-(プロパン-2-イルスルホニ
ル)フェニル]ピリジン-2,4-ジアミン： 2-メトキシエタノール1 mL中の2-クロロ-N-[2-(
プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリジン-4-アミン (0.12 mmol) の溶液に、4-(ジ
メチルホスホリル)-2-メトキシアニリン (実施例72に記載のように調製、0.12 mmol) 及
び2.5M HClエタノール溶液49μLを加える。この混合物を封管内で目的化合物が生成する
まで90℃に加熱する。混合物を次いで1N NaOH溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する
。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、濃縮することができる。得られた粗製残渣を分取用HPLCで精製して最終生成物を得る
ことができる。
(実施例８０)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イルスルホニ
ル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2,4-ジアミン
2-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリ
ジン-4-アミン： トルエン8 mL中の2-クロロ-4-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
(2.00 mmol) の溶液に、1-アミノ-2-(イソプロピルスルホニル)ベンゼン (2.20 mmol)、
酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol), Xantphos (69.4 mg, 0.120 mmol)、及び炭酸
セシウム (2.20 mmol) を加える。この混合物を窒素でパージし、2-クロロ-5-メチル-N-[
2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリジン-4-アミンが生成するまで100℃でのマ
イクロ波加熱を行うことができる。反応混合物を次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製することができる。
N 2 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-5-メチル-N 4 -[2-(プロパン-2-イル
スルホニル)フェニル]ピリジン-2,4-ジアミン： 2-メトキシエタノール1 mL中の2-クロロ
-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミ
ン (0.12 mmol) の溶液に、4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシアニリン (実施例72に記
載のように調製、0.12 mmol) 及び2.5M HClエタノール溶液49μLを加える。この混合物を
封管内で目的化合物が生成するまで90℃に加熱する。混合物を次いで1N NaOH溶液で塩基
性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することができる。得られた粗製残渣を分取用HP
LCで精製して最終生成物を得ることができる。
(実施例８１)
N2-[5-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イルスルホニ
ル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例80に記載したようにして、2-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホ
ニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミンを5-(ジメチルホスホリル)-2
-メトキシアニリンと反応させることにより調製できる。
5-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシアニリン： DMF 8 mL中の5-ブロモ-2-メトキシア
ニリン (0.404 g, 2.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド(0.171 g, 2.20 m
mol)、酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol), Xantphos (69.4 mg, 0.120 mmol)、及
びリン酸カリウム (0.467 g, 2.20 mmol) を加えた。この混合物を窒素でパージし、150
℃で20分間のマイクロ波加熱を受けさせた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグ
ラフィー (0〜20％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的生成
物を得た (0.365 g, 収率85％)。
(実施例８２)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メチルフェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)
フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例80に記載したようにして、2-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホ
ニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミンを4-(ジメチルホスホリル)-2
-メチルアニリンと反応させることにより調製できる。
4-(ジメチルホスホリル)-2-メチルアニリン： DMF 8 mL中の4-ブロモ-2-メチルアニリ
ン (0.372 g, 2.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド(0.171 g, 2.20 mmol)
、酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol), Xantphos (69.4 mg, 0.120 mmol)及びリン
酸カリウム (0.467 g, 2.20 mmol) を加えた。この混合物を窒素でパージし、150℃に20
分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (0〜20
％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的生成物を得た (0.313
g, 収率85％)。
(実施例８３)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)-2-エチルフェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)
フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例80に記載したようにして、2-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホ
ニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミンを4-(ジメチルホスホリル)-2
-エチルアニリンと反応させることにより調製できる。
4-(ジメチルホスホリル)-2-エチルアニリン： DMF 8 mL中の4-ブロモ-2-エチルアニリ
ン (0.400 g, 2.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド(0.171 g, 2.20 mmol)
、酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol), Xantphos (69.4 mg, 0.120 mmol)及びリン
酸カリウム (0.467 g, 2.20 mmol) を加えた。この混合物を窒素でパージし、150℃に20
分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (0〜20
％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的生成物を得た (0.308
g, 収率78％)。
(実施例８４)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N4-[2-(プロパン-2
-イルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例80に記載したようにして、2-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホ
ニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミンを4-(ジメチルホスホリル)-2
-(トリフルオロメトキシ)アニリンと反応させることにより調製できる。
4-(ジメチルホスホリル)-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン： DMF 8 mL中の4-ヨード
-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン (0.606 g, 2.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフ
ィンオキシド(0.171 g, 2.20 mmol)、酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol), Xantpho
s (69.4 mg, 0.120 mmol)及びリン酸カリウム (0.467 g, 2.20 mmol) を加えた。この混
合物を窒素でパージし、150℃に20分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し、シリ
カゲルクロマトグラフィー (0〜20％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精
製し、HClのメタノール溶液で酸性化して、目的生成物をその塩酸塩として得た (0.573 g
, 収率98％)。
(実施例８５)
N2-[2-クロロ-4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)
フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例80に記載したようにして、2-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホ
ニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミンを2-クロロ-4-(ジメチルホス
ホリル)アニリンと反応させることにより調製できる。
2-クロロ-4-(ジメチルホスホリル)アニリン： DMF 8 mL中の2-クロロ-4-ヨードアニリ
ン(0.507 g, 2.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド (0.171 g, 2.20 mmol)
、酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol), Xantphos (69.4 mg, 0.120 mmol)及びリン
酸カリウム (0.467 g, 2.20 mmol) を加えた。この混合物を窒素でパージし、150℃に20
分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (0〜20
％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的生成物を得た (0.340
g, 収率83％)。
(実施例８６)
N2-[4-(ジメチルホスホリル)-2-フルオロフェニル]-N4-[2-(プロパン-2-イルスルホニ
ル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2,4-ジアミン
本化合物は、実施例80に記載したようにして、2-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホ
ニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミンを4-(ジメチルホスホリル)-2
-フルオロアニリンと反応させることにより調製できる。
4-(ジメチルホスホリル)-2-フルオロアニリン： DMF 8 mL中の4-ブロモ-2-フルオロア
ニリン (0.380 g, 2.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド(0.171 g, 2.20 m
mol)、酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol), Xantphos (69.4 mg, 0.120 mmol)、及
びリン酸カリウム (0.467 g, 2.20 mmol) を加えた。この混合物を窒素でパージして、15
0℃に20分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー
(0〜20％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的生成物を得た
(73.5 mg, 収率20％)。
(実施例８７)
N-[4-(ジメチルホスホリル)-2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-N'-{2-メトキ
シ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}ピリミジン-4,6-ジ
アミン
4-(ジメチルホスホリル)-2-(プロパン-2-イルスルホニル)アニリン
4-ブロモ-1-ニトロ-2-(プロパン-2-イルスルファニル)ベンゼン： 0℃で撹拌されてい
る4-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン (2.0 g, 9.1 mmol) のDCM溶液に、2-プロパンチ
オール酸ナトリウム (2.0 g, 20 mmol) を2回に分けて加えた。反応混合物を室温まで昇
温させ、一晩撹拌した。反応混合物をシリンジフィルターで濾過した。生成物を分取用HP
LC (水／アセトニトリル) により鮮黄色固体として単離した (0.8 g, 2.9 mmol, 収率32
％)。
4-ブロモ-1-ニトロ-2-(プロパン-2-イルスルホニル)ベンゼン： 酢酸 (10 mL) 中の4-
ブロモ-1-ニトロ-2-(プロパン-2-イルスルファニル)ベンゼン (0.8 g, 2.9 mmol) の撹拌
溶液に、過酸化水素 (30％水溶液、0.6 mL, 5.8 mmol) を加えた。反応混合物を油浴中で
110℃に2時間加熱した。反応混合物を飽和硫化ナトリウム水溶液で処理し、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液で塩基性にした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧除去し、残渣をそれ以上は精製せずに次工程
に使用した。
ジメチル[4-ニトロ-3-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ホスファンオキシド： D
MF 1 mL中の4-ブロモ-1-ニトロ-2-(プロパン-2-イルスルホニル)ベンゼン (0.44 g, 1.6
mmol) 及びジメチルホスフィンオキシド (0.15 g, 1.9 mmol) の撹拌溶液に、リン酸カリ
ウム (0.37 g, 1.8 mmol)、Pd(OAc)2 (18 mg, 0.08 mmol)、Xantphos (55 mg, 0.10 mmol
) を加えた。この反応混合物を110℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セラ
イトで濾過した。目的生成物を分取用HPLCで単離して、褐黄色固体を得た (0.24 g, 収率
55％)。
4-(ジメチルホスホリル)-2-(プロパン-2-イルスルホニル)アニリン： ジメチル[4-ニト
ロ-3-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ホスファンオキシド(0.24 g, 0.88 mmol)
のエタノール溶液に、炭素担持Pd (10％ w/w、24 mg) を添加し、水素下で一晩撹拌した
。反応混合物を濾過し、有機溶媒を減圧除去した。残渣を分取用HPLCで精製して、目的生
成物100 mgを得た (収率50％)。
6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)-2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリ
ミジン-4-アミン：DMF 1 mL中の4,6-ジクロロピリミジン (1.31 mmol) の溶液に、4-(ジ
メチルホスホリル)-2-(プロパン-2-イルスルホニル)アニリン(1.31 mmol) 及び炭酸カリ
ウム (0.217 g, 1.57 mmol) を加える。この混合物を目的化合物が生成するまで110℃に
加熱する。得られた反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にする。得られた懸
濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。
N-[4-(ジメチルホスホリル)-2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-N'-{2-メトキ
シ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}ピリミジン-4,6-ジ
アミン：2-メトキシエタノール1 mL中の化合物6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)-2-(
プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4-アミン (0.16 mmol) に、2-メトキ
シ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン (実施例75で調製、0
.71 g, 0.16 mmol) を加える。この混合物を目的化合物が生成するまで110℃で撹拌する
。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、限られた量の酢酸エチルで抽出
する。得られた化合物をクロマトグラフィーにより精製することができる。
(実施例８８)
N3-[4-(1-エチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-4-イル)-2-メトキシフェニル]-N5
-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリダジン-3,5-ジアミン
4-(1-エチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-4-イル)-2-メトキシアニリン
(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ホスホン酸ジエチル： DMF 20 mL中の5-クロロ-2-ニト
ロアニソール(1.00 g, 5.33 mmol) の溶液に、ジエチルホスファイト (0.809 g, 5.86 mm
ol)、酢酸パラジウム (0.060 g, 0.27 mmol), Xantphos (0.185 g, 0.320 mmol)、及びリ
ン酸カリウム (1.24 g, 5.86 mmol) を加えた。この混合物を窒素でパージし、150℃に20
分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (0〜45
％ 酢酸エチル：ヘプタン) で精製して、目的生成物を得た (0.504 g, 収率33％)。
(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ホスホン酸ジクロリド： DMF 1.2 mL中の(3-メトキシ-
4-ニトロフェニル)ホスホン酸ジエチル (4.54 g, 15.7 mmol) の溶液に、塩化チオニル (
5.7 mL, 78.5 mmol) を加えた。反応フラスコに還流冷却器を取り付け、フラスコ内の混
合物を還流加熱した。2時間の還流後、反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた
粗製油状物をCH2Cl2に再溶解し、ヘプタンを加えて目的化合物を沈殿させた。透明な溶液
をデカンテーションし、沈殿を集めて乾燥すると、目的化合物が白色固体として得られた
(1.39 g, 収率33％)。
ジエテニル(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ホスファンオキシド： THF 15 mL中の(3-メ
トキシ-4-ニトロフェニル)ホスホン酸ジクロリド (1.39 g, 5.15 mmol) の窒素下−78℃
の溶液に、臭化ビニルマグネシウム (10.3 mL, THF中1.0M) をゆっくり加えた。添加完了
後、反応液を−78℃でさらに1時間撹拌した。この冷反応混合物に飽和NH4Cl (20 mL) を
加えて反応を停止させ、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を1M NaOHと食塩水
で洗浄し、MgSO4で乾燥した。この有機抽出液を濾過し、濃縮して、ジエテニル(3-メトキ
シ-4-ニトロフェニル)ホスファンオキシドを得た (0.982 g, 75％)。
1-エチル-4-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1,4-アザホスフィナン 4-オキシド： ジ
エテニル(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ホスファンオキシド(0.480 g, 1.94 mmol)、エ
チルアミン塩酸塩 (0.174 g, 2.12 mmol) 及び1N NaOH (2 mL) を50％THF水溶液 (5 mL)
に溶解し、窒素下105℃に加熱した。1時間後、追加のベンジルアミンを反応混合物に加え
た。この反応混合物をさらに2時間還流させた後、室温に冷却した。反応混合物を飽和NaH
CO3水溶液とCH2Cl2との間で分配した。水相をCH2Cl2で一回洗浄し、有機層を合わせた。
この有機抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー (0〜10％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製し
て、目的化合物を得た (0.267g, 収率46％)。
4-(1-エチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-4-イル)-2-メトキシアニリン： フラ
スコ内のエタノール5 mL中の1-エチル-4-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1,4-アザホス
フィナン 4-オキシド (0.267 g, 0.895 mmol) の溶液に、10％ Pd／C (27 mg) 及び2.M H
Clエタノール溶液 (1.43 mL) を加えた。フラスコにセプタムを取り付け、排気した後、
水素を再充填した。フラスコに水素バルーンを取り付け、反応液を3時間撹拌した。次い
で、フラスコを排気し、窒素を再充填した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、
粗生成物を塩酸塩として得た。この粗生成物を精製せずに使用した。
N 3 -[4-(1-エチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-4-イル)-2-メトキシフェニル]-N 5
-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリダジン-3,5-ジアミン： 2-メトキシエタ
ノール1 mL中の6-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリダジン-4-ア
ミン (実施例73で調製、0.02 mmol) 及び4-(1-エチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン
-4-イル)-2-メトキシアニリン (0.7 mmol) の溶液に、2.5M HClエタノール溶液1 mLを加
える。反応混合物を封管内で目的化合物が生成するまで140℃に加熱する。反応混合物を
シリンジフィルターで濾過した後、分取用HPLCで精製することができる。
(実施例８９)
N3-[2-メトキシ-4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)フェニル]-N5
-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリダジン-3,5-ジアミン
2-メトキシ-4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)アニリン
1-ベンジル-4-メチル-1,4-アザホスフィナン 4-オキシド： −78℃のメチルホスホン酸
ジクロリド (10.0 g, 75.2 mmol) のCH2Cl2溶液に、臭化ビニルマグネシウム(175 mL, TH
F中1.0M) を4時間かけて滴下漏斗から添加した。得られた溶液を0℃まで昇温させ、最少
量の飽和NH4Cl を加えて反応を停止させた。この混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、
シリカを10％メタノール中7Nアンモニア液：ジクロロメタンで抽出した。得られた溶液を
減圧濃縮すると、メチルジビニルホスフィンオキシドが粘稠な黄色油状物として得られ、
これを精製せずに使用した。
1:1 THF／水 (25 mL) 中のメチルジビニルホスフィンオキシド (1.16 g, 10.0 mmol)
及びベンジルアミン (1.20 mL, 11.0 mmol) の溶液を16時間還流加熱した。得られた反応
混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜10％ メタノール中7Nア
ンモニア：ジクロロメタン) で精製して、1-ベンジル-4-メチル-[1,4]アザホスフィナン-
4-オキシドを白色固体として得た (1.57 g, 収率70％)。
4-メチル-[1,4]アザホスフィナン-4-オキシド： フラスコに、1-ベンジル-4-メチル-[1
,4]アザホスフィナン-4-オキシド (1.00 g, 4.47 mmol) 及び10％ Pd／C (100 mg) を入
れた。このフラスコを排気し、窒素を充填した。フラスコに無水メタノール (18 mL) を
加え、窒素導入管を取り付けた還流冷却器をフラスコに装着した。ギ酸アンモニウム (2.
25 g, 35.8 mmol) を室温で一度に加えた。得られた混合物を2時間還流下に撹拌した。反
応混合物をセライトのパッドで濾過し、セライトを2×5 mlのメタノールで洗浄した。合
わせた濾液と洗液を減圧蒸発させた。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(0〜10％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、4-メチル-[1,4]ア
ザホスフィナン-4-オキシドを黄色ゲル状物として得た (0.589 g, 収率99％)。
1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-4-メチル-1,4-アザホスフィナン4-オキシド： 4-
メチル-[1,4]アザホスフィナン-4-オキシド (133 mg, 1.00 mmol)、5-フルオロ-2-ニトロ
アニソール(340 mg, 2.00 mmol)、K2CO3 (345 mg, 2.50 mmol)、及びDMF (5 mL) の混合
物を50℃に加熱した。2時間後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (0
〜5％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、1-(3-メトキシ-4-ニト
ロフェニル)-4-メチル-1,4-アザホスフィナン4-オキシドを鮮黄色固体として得た (272 m
g, 収率96％)。
2-メトキシ-4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)アニリン： 加圧
容器に1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-4-メチル-1,4-アザホスフィナン 4-オキシド (
272 mg, 0.960 mmol)、エタノール (5 mL)、及び10％ Pd／C (50 mg) を入れた。この容
器をParr装置に接続し、排気した後、窒素を再充填した。容器をまた排気して、水素ガス
を50 psiの圧力まで充填した。この反応混合物を50 psi下で4時間振盪した。反応混合物
をセライトを通して、HClエタノール溶液が入っているフラスコの中へ濾過した。濾液を
濃縮すると、2-メトキシ-4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)アニリ
ンが灰色固体として得られた (211 mg, 収率87％)。
N 3 -[2-メトキシ-4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)フェニル]-N 5
-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリダジン-3,5-ジアミン： 2-メトキシエタ
ノール1 mL中の6-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリダジン-4-ア
ミン (実施例73で調製、0.02 mmol) 及び2-メトキシ-4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザ
ホスフィナン-1-イル)アニリン (0.7 mmol) の溶液に、2.5M HClエタノール溶液1 mLを加
える。反応混合物を封管内で目的化合物が生成するまで140℃に加熱する。反応混合物を
シリンジフィルターで濾過した後、分取用HPLCで精製することができる。
(実施例９０)
N3-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)ピペリジ
ン-1-イル]フェニル}-N5-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリダジン-3,5-ジ
アミン
2-メトキシ-4-[4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)ピペリジン-1-
イル]アニリン
4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert
-ブチル： 1:1 THF／水 (3 mL) 中のメチルジビニルホスフィンオキシド (140 mg, 1.21
mmol) 及び1-Boc-4-アミノピペリジン (265 mg, 1.33 mmol) の溶液を16時間還流加熱し
た。得られた反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜10％
メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的化合物を白色固体として
得た (178 mg, 収率38％)。
1-[1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチル-1,4-アザホスフィ
ナン 4-オキシド： CH2Cl2 (2 mL) 中の4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-
1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (178 mg, 0.563 mmol) の撹拌溶液に、ト
リフルオロ酢酸 (0.5 mL) を加えた。20分後、溶液を濃縮し、得られた残渣をDMF (2 mL)
に再溶解した。得られた溶液を撹拌しながら、炭酸カリウム (160 mg, 1.16 mmol)、次
に5-フルオロ-2-ニトロアニソール(158 mg, 0.930 mmol) を少しずつ加えた。反応混合物
を50℃に加熱した。2時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー (0〜10％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的化合物を鮮
黄色固体として得た (176 mg, 収率86％)。
2-メトキシ-4-[4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)ピペリジン-1-
イル]アニリン： 加圧容器に1-[1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4
-メチル-1,4-アザホスフィナン 4-オキシド(176 mg, 0.485 mmol)、エタノール (5 mL)、
及び10％ Pd／C (50 mg) を入れた。この容器をParr装置に接続し、排気した後、窒素を
再充填した。容器をまた排気して、水素ガスを50 psiの圧力まで充填した。この反応混合
物を50 psi下で4時間振盪した。反応混合物を、セライトを通して、HClエタノール溶液が
入っているフラスコの中へ濾過した。濾液を濃縮すると、目的化合物が灰色固体として得
られた (178 mg, 収率98％)。
N 3 -{2-メトキシ-4-[4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)ピペリジ
ン-1-イル]フェニル}-N 5 -[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリダジン-3,5-ジ
アミン： 2-メトキシエタノール1 mL中の6-クロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フ
ェニル]ピリダジン-4-アミン (実施例73で調製、0.02 mmol) 及び2-メトキシ-4-[4-(4-メ
チル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン (0.7 mmol
) の溶液に、2.5M HClエタノール溶液1 mLを加える。反応混合物を封管内で目的化合物が
生成するまで140℃に加熱する。反応混合物をシリンジフィルターで濾過した後、分取用H
PLCで精製することができる。
(実施例９１)
N3-[4-(ジエチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N5-[2-(プロパン-2-イルスルホニ
ル)フェニル]ピリダジン-3,5-ジアミン
4-(ジプロピルホスホリル)-2-メトキシアニリン
DMF 2 mL中の4-ブロモ-2-メトキシアニリン (0.100 g, 0.495 mmol) の溶液に、ジプロ
ピルホスフィンオキシド (0.0730 g, 0.544 mmol)、酢酸パラジウム (5.6 mg, 0.025 mmo
l), Xantphos (17.2 mg, 0.030 mmol)、及びリン酸カリウム(0.116 g, 0.544 mmol) を加
えた。この混合物を窒素でパージし、150℃で20分間のマイクロ波加熱を受けさせた。反
応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜12％ メタノール中7Nアンモニア
：ジクロロメタン) で精製し、所定画分を濃縮した。残渣を2.5M HClエタノール溶液で酸
性化し、得られた溶液を濃縮して、4-(ジプロピルホスホリル)-2-メトキシアニリンを塩
酸塩として得た (0.132 g, 収率91％)。
N 3 -[4-(ジエチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N 5 -[2-(プロパン-2-イルスルホニ
ル)フェニル]ピリダジン-3,5-ジアミン： 2-メトキシエタノール1 mL中の6-クロロ-N-[2-
(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ピリダジン-4-アミン (実施例73で調製、0.02 mm
ol) 及び4-(ジプロピルホスホリル)-2-メトキシアニリン (0.7 mmol) の溶液に、2.5M HC
lエタノール溶液1 mLを加える。反応混合物を封管内で目的化合物が生成するまで140℃に
加熱する。反応混合物をシリンジフィルターで濾過した後、分取用HPLCで精製することが
できる。
(実施例９２)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリア
ジン-2-アミン
4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2-アミン： N,N-ジ
メチルアセトアミド15 mL及びジイソプロピルエチルアミン3.6 mL中の4-アミノ-ジメチル
フェニルホスフィンオキシド (3.7 g, 2.2 mmol) の懸濁液を、透明な溶液が得られるま
で室温で15分間撹拌することができる。2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(2.6 mmol) を5
分間かけて4回に分けて加える。この反応混合物を60℃で1時間撹拌する。反応混合物を室
温に冷却し、濾過し、分取用HPLCで精製する。
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリア
ジン-2-アミン： エタノール1.5 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-
1,3,5-トリアジン-2-アミン (0.072 mmol) の溶液に、トリエチルアミン10μLと1-メチル
ピペラジン (7.2 mg, 0.072 mmol) とを加える。この混合物を目的化合物が生成するまで
120℃でマイクロ波加熱することができる。反応混合物をシリンジフィルターで濾過した
後、分取用HPLCで精製する。
(実施例９３)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N'-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イル)-1,3,
5-トリアジン-2,4-ジアミン
エタノール1.5 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-1,3,5-トリアジ
ン-2-アミン(実施例92に記載のように調製、0.078 mmol) の溶液にトリエチルアミン10μ
Lと1-アダマンタンアミン (12 mg, 0.078 mmol) とを加える。この混合物を目的化合物が
生成するまで120℃でマイクロ波加熱することができる。反応混合物をシリンジフィルタ
ーで濾過した後、分取用HPLCで精製する。
(実施例９４)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N'-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3,5-トリアジ
ン-2,4-ジアミン
エタノール2 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-1,3,5-トリアジン
-2-アミン(実施例92に記載のように調製、0.12 mmol) の溶液に、トリエチルアミン50μL
と4-(2-アミノエチル)モルホリン (15 mg, 0.12 mmol) とを加える。この混合物を目的化
合物が生成するまで120℃でマイクロ波加熱することができる。反応混合物をシリンジフ
ィルターで濾過した後、分取用HPLCで精製する。
(実施例９５)
4-{2-[(4-{[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミ
ノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド
エタノール2 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-1,3,5-トリアジン
-2-アミン(実施例92に記載のように調製、0.12 mmol) の溶液に、トリエチルアミン50μL
と4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド (23 mg, 0.12 mmol) とを加える。この混
合物を目的化合物が生成するまで120℃でマイクロ波加熱することができる。反応混合物
をシリンジフィルターで濾過した後、分取用HPLCで精製する。
(実施例９６)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N'-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1,3,5-トリア
ジン-2,4-ジアミン
エタノール2 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-1,3,5-トリアジン
-2-アミン(実施例92に記載のように調製、0.12 mmol) の溶液に、トリエチルアミン50μL
と(s)-3-アミノテトラヒドロフラン塩酸塩 (14 mg, 0.12 mmol) とを加える。この混合物
を目的化合物が生成するまで120℃でマイクロ波加熱することができる。反応混合物をシ
リンジフィルターで濾過した後、分取用HPLCで精製する。
(実施例９７)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N'-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1
H)-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン
エタノール2 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-1,3,5-トリアジン
-2-アミン(実施例92に記載のように調製、0.12 mmol) の溶液に、トリエチルアミン50μL
と3-アミノ-3-アザビシクロ[3.3.0]オクタン塩酸塩 (19 mg, 0.12 mmol) とを加える。こ
の混合物を目的化合物が生成するまで120℃でマイクロ波加熱する。反応混合物をシリン
ジフィルターで濾過した後、分取用HPLCで精製する。
(実施例９８)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N'-(モルホリン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4
-ジアミン
エタノール2 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-1,3,5-トリアジン
-2-アミン(実施例92に記載のように調製、0.12 mmol) の溶液に、トリエチルアミン50μL
と4-アミノモルホリン (12 mg, 0.12 mmol) とを加える。この混合物を目的化合物が生成
するまで120℃でマイクロ波加熱する。反応混合物をシリンジフィルターで濾過した後、
分取用HPLCで精製する。
(実施例９９)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリ
アジン-2-アミン
エタノール2 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-1,3,5-トリアジン
-2-アミン(実施例92に記載のように調製、0.12 mmol) の溶液に、トリエチルアミン50μL
と1-フェニルピペラジン (19 mg, 0.12 mmol) とを加える。この混合物を目的化合物が生
成するまで120℃でマイクロ波加熱する。反応混合物をシリンジフィルターで濾過した後
、分取用HPLCで精製する。
(実施例１００)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N'-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-1,3,5-
トリアジン-2,4-ジアミン
エタノール2 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-1,3,5-トリアジン
-2-アミン(実施例92に記載のように調製、0.12 mmol) の溶液に、トリエチルアミン50μL
とトリプタミン (18 mg, 0.12 mmol) とを加える。この混合物を目的化合物が生成するま
で120℃でマイクロ波加熱する。反応混合物をシリンジフィルターで濾過した後、分取用H
PLCで精製する。
(実施例１０１)
N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N'-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリア
ジン-2,4-ジアミン
エタノール2 mL中の4-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-1,3,5-トリアジン
-2-アミン(実施例92に記載のように調製、0.12 mmol) の溶液に、トリエチルアミン50μL
と1-アミノ-4-メチルピペラジン (13 mg, 0.12 mmol) とを加える。この混合物を目的化
合物が生成するまで120℃でマイクロ波加熱する。反応混合物をシリンジフィルターで濾
過した後、分取用HPLCで精製する。
(実施例１０２)
6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N'-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-
イルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン
4,6-ジ-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2-アミン： N
,N-ジメチルホルムアミド15 mL及びジイソプロピルエチルアミン3.6 mL中の4-アミノ-ジ
メチルフェニルホスフィンオキシド (3.7 g, 2.2 mmol) の懸濁液を0℃に冷却する。2,4,
6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン (2.6 mmol) を5分間かけて4回に分けて加える。得られ
た反応混合物を室温まで昇温させ、目的化合物が生成するまで撹拌する。この反応混合物
を濾過し、分取用HPLCで精製する。
6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N'-(トリシクロ[3.3.1.1 3.7 ]デク-1-
イルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン： エタノール1.5 mL中の4,6-ジ-クロロ-N-
[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2-アミン (0.072 mmol) の溶液に
、トリエチルアミン10μLと1-(1-アダマンチル)-メタンアミン (7.2 mg, 0.072 mmol) と
を加える。この混合物を120℃で20分間マイクロ波加熱することができる。得られた反応
混合物をシリンジフィルターで濾過した後、分取用HPLCで精製する。
(実施例１０３)
6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N'-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)
ベンジル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン
エタノール2 mL中の4,6-ジ-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-1,3,5-トリ
アジン-2-アミン(実施例102に記載のように調製、0.12 mmol) の溶液に、トリエチルアミ
ン50μLと4-(4-メチルピペラジン)ベンジルアミン (24 mg, 0.12 mmol) とを加える。こ
の混合物を目的化合物が生成するまで120℃でマイクロ波加熱する。反応混合物をシリン
ジフィルターで濾過した後、分取用HPLCで精製する。
(実施例１０４)
6-クロロ-N-(3,5-ジメチルフェニル)-N'-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-1,3,5-ト
リアジン-2,4-ジアミン
エタノール2 mL中の4,6-ジ-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-1,3,5-トリ
アジン-2-アミン(実施例102に記載のように調製、0.12 mmol) の溶液に、トリエチルアミ
ン50μLと3,5-ジメチルアニリン (24 mg, 0.12 mmol) とを加える。この混合物を目的化
合物が生成するまで120℃でマイクロ波加熱する。反応混合物をシリンジフィルターで濾
過した後、分取用HPLCで精製する。
(実施例１０５)
6-クロロ-N3-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N5-フェニル-1,2,4-トリ
アジン-3,5-ジアミン
3,6-ジクロロ-N-フェニル-1,2,4-トリアジン-5-アミン： アニリン (205 mg, 2.2 mmol
) 及び3,5,6-トリクロロ-1,2,4-トリアジン (2.7 mmol) のCH2Cl2溶液に、トリエチルア
ミン (3 mmol) を加える。この反応混合物を目的化合物が生成するまで室温で撹拌する。
溶媒を減圧除去する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製するこ
とができる。
(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)(ジメチル)ホスファンオキシド： DMF 5 mL中の5-クロ
ロ-2-ニトロアニソール (0.5 g, 2.67 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド(0.
229 g, 2.93 mmol)、酢酸パラジウム (30 mg, 0.13 mmol)、Xantphos (0.092 g, 0.16 mm
ol)、及びリン酸カリウム(0.623 g, 2.93 mmol) を加えた。この混合物をアルゴンでパー
ジし、120℃に18時間加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、
酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、分取用HPLCで精製して、最終生成物を得た (0.
16 g, 収率30％)。MS／ES+: m／z＝229。
4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシアニリン： EtOH 5 mL中の(3-メトキシ-4-ニトロ
フェニル)(ジメチル)ホスファンオキシド (0.1 g, 0.44 mmol)の溶液に、炭素担持10重量
％パラジウム (0.2 g) を加えた。この混合物をアルゴンでパージし、30 psi下で2時間水
素化した。得られた混合物を、セライトを通して、HClエタノール溶液が入っているフラ
スコの中に濾過した。濾液を濃縮して最終生成物を得た (0.088 g, 収率86％)。MS／ES+:
m／z＝199。
6-クロロ-N 3 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N 5 -フェニル-1,2,4-トリ
アジン-3,5-ジアミン： 3,6-ジクロロ-N-フェニル-1,2,4-トリアジン-5-アミン (1 mmol)
と4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシアニリン (1 mmol) とショウノウスルホン酸 (0.
7当量) との混合物を2-プロパノール中で20〜48時間還流加熱する。得られた反応混合物
を室温に放冷し、ジクロロメタンに溶解し、Na2CO3水溶液で洗浄する。ジクロロメタン抽
出液をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物を分取用HPLCで精製する。
(実施例１０６)
6-クロロ-N3-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N5-[2-(プロパン-2-イル
スルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン
3,6-ジクロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-5-アミ
ン： 1-アミノ-2-(イソプロピルスルホニル)ベンゼン (350 mg, 1.6 mmol) 及び3,5,6-ト
リクロロ-1,2,4-トリアジン (1.6 mmol) のCH2Cl2溶液に、トリエチルアミン (2 mmol)
を加える。得られた反応混合物を室温に放冷し、ジクロロメタンに溶解し、Na2CO3水溶液
で洗浄する。ジクロロメタン抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物を
分取用HPLCで精製する。
6-クロロ-N 3 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N 5 -[2-(プロパン-2-イル
スルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン： 3,6-ジクロロ-N-[2-(プロパン
-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-5-アミン (1 mmol) と4-(ジメチルホス
ホリル)-2-メトキシアニリン (実施例105に記載のように調製、1 mmol) とショウノウス
ルホン酸 (0.7当量) との混合物を2-プロパノール中で20〜48時間還流加熱する。得られ
た反応混合物を室温に放冷し、ジクロロメタンに溶解し、Na2CO3水溶液で洗浄する。ジク
ロロメタン抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物を分取用HPLCで精製
する。
(実施例１０７)
6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-5-{[3-フルオロ-5-(トリ
フルオロメチル)フェニル]スルファニル}-1,2,4-トリアジン-3-アミン
3,6-ジクロロ-5-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル}-1,2,4
-トリアジン： 窒素雰囲気下−78℃での乾燥THF (30 mL) 中3,5,6-トリクロロ-1,2,4-ト
リアジン (3 mmol) の溶液に、3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール (3
mmol) と炭酸ナトリウム (3 mmol) とを加える。反応混合物を室温に昇温させ、目的化
合物が生成するまで室温で撹拌する。溶媒を蒸発させる。得られた残渣を水に懸濁させ、
CH2Cl2で抽出する。得られたジクロロメタン溶液をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。残渣を
シリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理する。
6-クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-5-{[3-フルオロ-5-(トリ
フルオロメチル)フェニル]スルファニル}-1,2,4-トリアジン-3-アミン： 3,6-ジクロロ-5
-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル}-1,2,4-トリアジン (0.7
mmol) と4-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシアニリン (実施例105に記載のように調製
、15 mg, 0.7 mmol) とショウノウスルホン酸 (0.7当量) との混合物を2-プロパノール中
で20〜48時間還流加熱する。得られた反応混合物を室温に放冷し、ジクロロメタンに溶解
し、Na2CO3水溶液で洗浄する。ジクロロメタン抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。得
られた粗生成物を分取用HPLCで精製する。
(実施例１０８)
6-クロロ-N5-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N3-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペ
ラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン
3,6-ジクロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-5-アミン： 4-
アミノ-ジメチルフェニルホスフィン オキシド (1.6 mmol) 及び3,5,6-トリクロロ-1,2,4
-トリアジン (1.6 mmol) のCH2Cl2溶液に、トリエチルアミン (2 mmol) を加える。得ら
れた反応混合物を室温に放冷し、ジクロロメタンに溶解し、Na2CO3水溶液で洗浄する。ジ
クロロメタン抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物を分取用HPLCで精
製する。
1-[1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチルピペラジン： DMF
3 mL中の5-フルオロ-2-ニトロアニソール (0.5 g, 2.92 mmol) の溶液に、1-メチル-4-(
ピペリジン)ピペラジン(0.536 g, 2.92 mmol) 及び炭酸カリウム (0.808 g, 5.84 mmol)
を加えた。この混合物を120℃に18時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で
塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をクロマトグラフィーで精製して、最終生成
物を黄色固体として得た (0.95 g, 収率95％)。MS／ES+: m／z＝334。
2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン： アルゴ
ンでパージしたエタノール10 mL中の1-[1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-
イル]-4-メチルピペラジン (0.3 g, 0.90 mmol) の溶液に、炭素担持10％パラジウム (0.
060 g) を加えた。30 psi下で4時間後に水素化を終了した。得られた混合物を、セライト
を通して、HClエタノール溶液が入っているフラスコの中に濾過した。濾液を濃縮して最
終生成物を得た (0.15 g, 収率88％)。MS／ES+: m／z＝334。
6-クロロ-N 5 -[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N 3 -{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペ
ラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン： 3,6-ジ
クロロ-N-[4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-5-アミン (0.7 mmol)
と2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン (0.7 mmo
l) とショウノウスルホン酸 (0.7当量) との混合物を2-プロパノール中で20〜48時間還流
加熱する。得られた反応混合物を室温に放冷し、ジクロロメタンに溶解し、Na2CO3水溶液
で洗浄する。ジクロロメタン抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物を
分取用HPLCで精製する。
(実施例１０９)
6-クロロ-N3-[6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-N5-[2-(プロパン
-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン
6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イルアミン： DMF 4 mL中の6-ブロモ-
2-メトキシピリジン-3-イルアミン (0.203 g, 1.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィ
ンオキシド(0.171 g, 1.10 mmol)、酢酸パラジウム 11.0 mg, 0.0490 mmol), Xantphos (
35.0 mg, 0.0600 mmol)、及びリン酸カリウム (0.233 g, 1.10 mmol) を加えた。この混
合物を窒素でパージし、150℃で20分間のマイクロ波加熱を受けさせた。反応混合物を濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜10％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメ
タン) で精製して、目的生成物を得た (77.2 mg, 収率39％)。
6-クロロ-N 3 -[6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-N 5 -[2-(プロパン
-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン： 3,6-ジクロロ-N-[2-(
プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-5-アミン (実施例106に記載の
ように調製、0.7 mmol) と6-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシピリジン-3-イルアミン (
0.7 mmol) とショウノウスルホン酸 (0.7当量) との混合物を2-プロパノール中で20〜48
時間還流加熱する。得られた反応混合物を室温に放冷し、ジクロロメタンに溶解し、Na2C
O3水溶液で洗浄する。ジクロロメタン抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた粗
生成物を分取用HPLCで精製する。
(実施例１１０)
6-クロロ-N3-[5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-イル]-N5-[2-(プロパン
-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン
5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-アミン： DMF 4 mL中の5-ブロモ-3-メ
トキシピラジン-3-イルアミン (0.204 g, 1.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオ
キシド(0.171 g, 1.10 mmol)、酢酸パラジウム (11.0 mg, 0.0490 mmol), Xantphos (35.
0 mg, 0.0600 mmol)、及びリン酸カリウム (0.233 g, 1.10 mmol) を加えた。この混合物
を窒素でパージし、150℃で20分間のマイクロ波加熱を受けさせた。反応混合物を濃縮し
、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜10％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン)
で精製して、目的生成物を得た (126 mg, 収率63％)。
6-クロロ-N 3 -[5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-イル]-N 5 -[2-(プロパン
-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン： 3,6-ジクロロ-N-[2-(
プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-5-アミン (実施例106に記載の
ように調製、0.7 mmol) と5-(ジメチルホスホリル)-3-メトキシピラジン-2-アミン (0.7
mmol) とショウノウスルホン酸 (0.7当量) との混合物を2-プロパノール中で20〜48時間
還流加熱する。得られた反応混合物を室温に放冷し、ジクロロメタンに溶解し、Na2CO3水
溶液で洗浄する。ジクロロメタン抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成
物を分取用HPLCで精製する。
(実施例１１１)
N5-[4-(ジメチルホスホリル)-2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-N3-{2-メトキ
シ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}-6-メチル-1,2,4-トリアジン-
3,5-ジアミン
4-(ジメチルホスホリル)-2-(プロパン-2-イルスルホニル)アニリン
4-ブロモ-1-ニトロ-2-(プロパン-2-イルスルファニル)ベンゼン： 0℃で撹拌されてい
る4-ブロモ-2-フルオロニトロベンゼン (2.0 g, 9.1 mmol) のDCM溶液に、プロパン2-チ
オール酸ナトリウム (2.0 g, 20 mmol) を2回に分けて加えた。反応混合物を室温まで昇
温させ、一晩撹拌した。反応混合物をシリンジフィルターで濾過した。生成物を分取用HP
LC (水／アセトニトリル) により鮮黄色固体として単離した (0.8 g, 2.9 mmol, 収率32
％)。
4-ブロモ-1-ニトロ-2-(プロパン-2-イルスルホニル)ベンゼン： 酢酸 (10 mL) 中の4-
ブロモ-1-ニトロ-2-(プロパン-2-イルスルファニル)ベンゼン (0.8 g, 2.9 mmol) の撹拌
溶液に、過酸化水素 (30％水溶液、0.6 mL, 5.8 mmol) を加えた。反応混合物を油浴中で
110℃に2時間加熱した。反応混合物を飽和硫化ナトリウム水溶液で処理し、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液で塩基性にした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧除去し、残渣をそれ以上は精製せずに次工程
に使用した。
ジメチル[4-ニトロ-3-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ホスファンオキシド： D
MF 1 mL中の4-ブロモ-1-ニトロ-2-(プロパン-2-イルスルホニル)ベンゼン (0.44 g, 1.6
mmol) 及びジメチルホスフィンオキシド (0.15 g, 1.9 mmol) の撹拌溶液に、リン酸カリ
ウム (0.37 g, 1.8 mmol)、Pd(OAc)2 (18 mg, 0.08 mmol)、Xantphos (55 mg, 0.10 mmol
) を加えた。この反応混合物を110℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セラ
イトで濾過した。目的生成物を分取用HPLCで単離して、褐黄色固体を得た (0.24 g, 収率
55％)。
4-(ジメチルホスホリル)-2-(プロパン-2-イルスルホニル)アニリン： ジメチル[4-ニト
ロ-3-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]ホスファンオキシド(0.24 g, 0.88 mmol)
のエタノール溶液に、炭素担持Pd (10％ w/w、24 mg) を添加し、水素下で一晩撹拌した
。反応混合物を濾過し、有機溶媒を減圧除去した。残渣を分取用HPLCで精製して、目的生
成物100 mgを得た (収率50％)。
5-クロロ-N-{2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}-6-メ
チル-1,2,4-トリアジン-3-アミン： トルエン8 mL中の5-クロロ-6-メチル-1,2,4-トリア
ジン-3-アミン (2.00 mmol) の溶液に、4-(ジメチルホスホリル)-2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)アニリン(2.20 mmol)、酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol), Xantphos (6
9.4 mg, 0.120 mmol)、及び炭酸セシウム (2.20 mmol) を加える。この混合物を窒素でパ
ージし、目的化合物が生成するまで100℃でのマイクロ波加熱を行うことができる。反応
混合物を次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
N 5 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-N 3 -{2-メトキ
シ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}-6-メチル-1,2,4-トリアジン-
3,5-ジアミン： バイアルに入れた2-メトキシエタノール1 mL中の5-クロロ-N-{2-メトキ
シ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル}-6-メチル-1,2,4-トリアジン-
3-アミン (0.035 g, 0.11 mmol) の溶液に、2-メトキシ4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)
スルホニル]アニリン (0.020 g, 0.085 mmol) を加える。このバイアルを密封し、反応液
を目的化合物が生成するまで90℃に加熱する。1N NaOH溶液で反応を停止させ、溶液を酢
酸エチルで抽出する。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製する。
(実施例１１２)
6-クロロ-N3-[5-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N5-[2-(プロパン-2-イル
スルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン
5-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシアニリン： DMF 8 mL中の5-ブロモ-2-メトキシア
ニリン (0.404 g, 2.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド(0.171 g, 2.20 m
mol)、酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol), Xantphos (69.4 mg, 0.120 mmol)、及
びリン酸カリウム (0.467 g, 2.20 mmol) を加えた。この混合物を窒素でパージし、150
℃で20分間のマイクロ波加熱を受けさせた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグ
ラフィー (0〜20％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的生成
物を得た (0.365 g, 収率85％)。
6-クロロ-N 3 -[5-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N 5 -[2-(プロパン-2-イル
スルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン： 3,6-ジクロロ-N-[2-(プロパン
-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-5-アミン (実施例104に記載のように調
製、0.7 mmol) と5-(ジメチルホスホリル)-2-メトキシアニリン (0.7 mmol) とショウノ
ウスルホン酸 (0.7当量) との混合物を2-プロパノール中で20〜48時間還流加熱する。得
られた反応混合物を室温に放冷し、ジクロロメタンに溶解し、Na2CO3水溶液で洗浄する。
ジクロロメタン抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物を分取用HPLCで
精製する。
(実施例１１３)
6-クロロ-N3-[4-(ジメチルホスホリル)-2-メチルフェニル]-N5-[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン
4-(ジメチルホスホリル)-2-メチルアニリン： DMF 8 mL中の4-ブロモ-2-メチルアニリ
ン (0.372 g, 2.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド(0.171 g, 2.20 mmol)
、酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol), Xantphos (69.4 mg, 0.120 mmol)及びリン
酸カリウム (0.467 g, 2.20 mmol) を加えた。この混合物を窒素でパージし、150℃に20
分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (0〜20
％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的生成物を得た (0.313
g, 収率85％)。
6-クロロ-N 3 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-メチルフェニル]-N 5 -[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン： 3,6-ジクロロ-N-[2-(プロパン-2
-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-5-アミン (実施例106に記載のように調製
、0.7 mmol) と4-(ジメチルホスホリル)-2-メチルアニリン (0.7 mmol) とショウノウス
ルホン酸 (0.7当量) との混合物を2-プロパノール中で20〜48時間還流加熱する。得られ
た反応混合物を室温に放冷し、ジクロロメタンに溶解し、Na2CO3水溶液で洗浄する。ジク
ロロメタン抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物を分取用HPLCで精製
する。
(実施例１１４)
6-クロロ-N3-[4-(ジメチルホスホリル)-2-エチルフェニル]-N5-[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン
4-(ジメチルホスホリル)-2-エチルアニリン： DMF 8 mL中の4-ブロモ-2-エチルアニリ
ン (0.400 g, 2.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド(0.171 g, 2.20 mmol)
、酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol), Xantphos (69.4 mg, 0.120 mmol)及びリン
酸カリウム (0.467 g, 2.20 mmol) を加えた。この混合物を窒素でパージし、150℃に20
分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (0〜20
％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的生成物を得た (0.308
g, 収率78％)。
6-クロロ-N 3 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-エチルフェニル]-N 5 -[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン： 3,6-ジクロロ-N-[2-(プロパン-2
-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-5-アミン (実施例106に記載のように調製
、0.7 mmol) と4-(ジメチルホスホリル)-2-エチルアニリン (0.7 mmol) とショウノウス
ルホン酸 (0.7当量) との混合物を2-プロパノール中で20〜48時間還流加熱する。得られ
た反応混合物を室温に放冷し、ジクロロメタンに溶解し、Na2CO3水溶液で洗浄する。ジク
ロロメタン抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物を分取用HPLCで精製
する。
(実施例１１５)
6-クロロ-N3-[4-(ジメチルホスホリル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N5-[2-(
プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン
4-(ジメチルホスホリル)-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン： DMF 8 mL中の4-ヨード
-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン (0.606 g, 2.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフ
ィンオキシド(0.171 g, 2.20 mmol)、酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol), Xantpho
s (69.4 mg, 0.120 mmol)、及びリン酸カリウム (0.467 g, 2.20 mmol) を加えた。この
混合物を窒素でパージし、150℃に20分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し、シ
リカゲルクロマトグラフィー (0〜20％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で
精製し、HClのメタノール溶液で酸性化して、目的生成物をその塩酸塩として得た (0.573
g, 収率98％)。
6-クロロ-N 3 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N 5 -[2-(
プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン： 3,6-ジクロロ
-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-5-アミン (実施例106
に記載のように調製、0.7 mmol) と4-(ジメチルホスホリル)-2-(トリフルオロメトキシ)
アニリン (0.7 mmol) とショウノウスルホン酸 (0.7当量) との混合物を2-プロパノール
中で20〜48時間還流加熱する。得られた反応混合物を室温に放冷し、ジクロロメタンに溶
解し、Na2CO3水溶液で洗浄する。ジクロロメタン抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。
得られた粗生成物を分取用HPLCで精製する。
(実施例１１６)
6-クロロ-N3-[2-クロロ-4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N5-[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン
2-クロロ-4-(ジメチルホスホリル)アニリン： DMF 8 mL中の2-クロロ-4-ヨードアニリ
ン(0.507 g, 2.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド (0.171 g, 2.20 mmol)
、酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol), Xantphos (69.4 mg, 0.120 mmol)及びリン
酸カリウム (0.467 g, 2.20 mmol) を加えた。この混合物を窒素でパージし、150℃に20
分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (0〜20
％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的生成物を得た (0.340
g, 収率83％)。
6-クロロ-N 3 -[2-クロロ-4-(ジメチルホスホリル)フェニル]-N 5 -[2-(プロパン-2-イルス
ルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン： 3,6-ジクロロ-N-[2-(プロパン-2
-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-5-アミン (実施例106に記載のように調製
、0.7 mmol) と2-クロロ-4-(ジメチルホスホリル)アニリン (0.7 mmol) とショウノウス
ルホン酸 (0.7当量) との混合物を2-プロパノール中で20〜48時間還流加熱する。得られ
た反応混合物を室温に放冷し、ジクロロメタンに溶解し、Na2CO3水溶液で洗浄する。ジク
ロロメタン抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物を分取用HPLCで精製
する。
(実施例１１７)
6-クロロ-N3-[4-(ジメチルホスホリル)-2-フルオロフェニル]-N5-[2-(プロパン-2-イル
スルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン
4-(ジメチルホスホリル)-2-フルオロアニリン： DMF 8 mL中の4-ブロモ-2-フルオロア
ニリン (0.380 g, 2.00 mmol) の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド(0.171 g, 2.20 m
mol)、酢酸パラジウム (22.4 mg, 0.0100 mmol), Xantphos (69.4 mg, 0.120 mmol)及び
リン酸カリウム (0.467 g, 2.20 mmol) を加えた。この混合物を窒素でパージして、150
℃に20分間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (
0〜20％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的生成物を得た (
73.5 mg, 収率20％)。
6-クロロ-N 3 -[4-(ジメチルホスホリル)-2-フルオロフェニル]-N 5 -[2-(プロパン-2-イル
スルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン： 3,6-ジクロロ-N-[2-(プロパン
-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-5-アミン (実施例106に記載のように調
製、0.7 mmol) と4-(ジメチルホスホリル)-2-フルオロアニリン (0.7 mmol) とショウノ
ウスルホン酸 (0.7当量) との混合物を2-プロパノール中で20〜48時間還流加熱する。得
られた反応混合物を室温に放冷し、ジクロロメタンに溶解し、Na2CO3水溶液で洗浄する。
ジクロロメタン抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物を分取用HPLCで
精製する。
(実施例１１８)
6-クロロ-N3-[4-(1-エチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-4-イル)-2-メトキシフ
ェニル]-N5-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン
4-(1-エチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-4-イル)-2-メトキシアニリン
(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ホスホン酸ジエチル： DMF 20 mL中の5-クロロ-2-ニト
ロアニソール(1.00 g, 5.33 mmol) の溶液に、ジエチルホスファイト (0.809 g, 5.86 mm
ol)、酢酸パラジウム (0.060 g, 0.27 mmol), Xantphos (0.185 g, 0.320 mmol)及びリン
酸カリウム (1.24 g, 5.86 mmol) を加えた。この混合物を窒素でパージし、150℃に20分
間マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (0〜45％
酢酸エチル：ヘプタン) で精製して、目的生成物を得た (0.504 g, 収率33％)。
(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ホスホン酸ジクロリド： DMF 1.2 mL中の(3-メトキシ-
4-ニトロフェニル)ホスホン酸ジエチル (4.54 g, 15.7 mmol) の溶液に、塩化チオニル (
5.7 mL, 78.5 mmol) を加えた。反応フラスコに還流冷却器を取り付け、フラスコ内の混
合物を還流加熱した。2時間の還流後、反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた
粗製油状物をCH2Cl2に再溶解し、ヘプタンを加えて目的化合物を沈殿させた。透明な溶液
をデカンテーションし、沈殿を集めて乾燥すると、目的化合物が白色固体として得られた
(1.39 g, 収率33％)。
ジエテニル(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ホスファンオキシド： THF 15 mL中の(3-メ
トキシ-4-ニトロフェニル)ホスホン酸ジクロリド (1.39 g, 5.15 mmol) の窒素下−78℃
の溶液に、臭化ビニルマグネシウム (10.3 mL, THF中1.0M) をゆっくり加えた。添加完了
後、反応液を−78℃でさらに1時間撹拌した。この冷反応混合物に飽和NH4Cl (20 mL) を
加えて反応を停止させ、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を1M NaOHと食塩水
とで洗浄し、MgSO4で乾燥した。この有機抽出液を濾過し、濃縮して、ジエテニル(3-メト
キシ-4-ニトロフェニル)ホスファンオキシドを得た (0.982 g, 75％)。
1-エチル-4-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1,4-アザホスフィナン 4-オキシド： ジ
エテニル(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ホスファンオキシド(0.480 g, 1.94 mmol)、エ
チルアミン塩酸塩 (0.174 g, 2.12 mmol) 及び1N NaOH (2 mL) を50％THF水溶液 (5 mL)
に溶解し、窒素下105℃に加熱した。1時間後、追加のベンジルアミンを反応混合物に加え
た。この反応混合物をさらに2時間還流させた後、室温に冷却した。反応混合物を飽和NaH
CO3水溶液とCH2Cl2との間で分配した。水相をCH2Cl2で一回洗浄し、有機層を合わせた。
この有機抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー (0〜10％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製し
て、目的化合物を得た (0.267g, 収率46％)。
4-(1-エチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-4-イル)-2-メトキシアニリン： フラ
スコ内でエタノール5 mL中の1-エチル-4-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1,4-アザホス
フィナン 4-オキシド (0.267 g, 0.895 mmol) の溶液に、10％ Pd／C (27 mg) 及び2.M H
Clエタノール溶液 (1.43 mL) を加えた。フラスコにセプタムを取り付け、排気した後、
水素を再充填した。フラスコに水素バルーンを取り付け、反応液を3時間撹拌した。次い
で、フラスコを排気し、窒素を再充填した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、
粗生成物を塩酸塩として得た。この粗生成物を精製せずに使用した。
6-クロロ-N 3 -[4-(1-エチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-4-イル)-2-メトキシフ
ェニル]-N 5 -[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン
： 3,6-ジクロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-5-ア
ミン (実施例106に記載のように調製、0.7 mmol) と4-(1-エチル-4-オキシド-1,4-アザホ
スフィナン-4-イル)-2-メトキシアニリン (0.7 mmol) とショウノウスルホン酸 (0.7当量
) との混合物を2-プロパノール中で20〜48時間還流加熱する。得られた反応混合物を室温
に放冷し、ジクロロメタンに溶解し、Na2CO3水溶液で洗浄する。ジクロロメタン抽出液を
MgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物を分取用HPLCで精製する。
(実施例１１９)
6-クロロ-N3-[2-メトキシ-4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)フ
ェニル]-N5-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン
2-メトキシ-4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)アニリン
1-ベンジル-4-メチル-1,4-アザホスフィナン 4-オキシド： −78℃のメチルホスホン酸
ジクロリド (10.0 g, 75.2 mmol) のCH2Cl2溶液に、臭化ビニルマグネシウム(175 mL, TH
F中1.0M) を4時間かけて滴下漏斗から添加した。得られた溶液を0℃まで昇温させ、最少
量の飽和NH4Cl を加えて反応を停止させた。この混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、
シリカを10％ メタノール中7Nアンモニア液：ジクロロメタンで抽出した。得られた溶液
を減圧濃縮すると、メチルジビニルホスフィンオキシドが粘稠な黄色油状物として得られ
、これを精製せずに使用した。
1:1 THF／水 (25 mL) 中のメチルジビニルホスフィンオキシド (1.16 g, 10.0 mmol)
及びベンジルアミン (1.20 mL, 11.0 mmol) の溶液を16時間還流加熱した。得られた反応
混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜10％ メタノール中7Nア
ンモニア：ジクロロメタン) で精製して、1-ベンジル-4-メチル-[1,4]アザホスフィナン-
4-オキシドを白色固体として得た (1.57 g, 収率70％)。
4-メチル-[1,4]アザホスフィナン-4-オキシド： フラスコに1-ベンジル-4-メチル-[1,4
]アザホスフィナン-4-オキシド (1.00 g, 4.47 mmol) 及び10％ Pd／C (100 mg) を入れ
た。このフラスコを排気し、窒素を充填した。フラスコに無水メタノール (18 mL) を加
え、窒素導入管を取り付けた還流冷却器をフラスコに装着した。ギ酸アンモニウム (2.25
g, 35.8 mmol) を室温で一度に加えた。得られた反応混合物を2時間還流下に撹拌した。
反応混合物をセライトのパッドで濾過し、セライトを2×5 mlのメタノールで洗浄した。
合わせた濾液と洗液を減圧蒸発させた。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー (0〜10％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、4-メチル-[1,4]
アザホスフィナン-4-オキシドを黄色ゲル状物として得た (0.589 g, 収率99％)。
1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-4-メチル-1,4-アザホスフィナン4-オキシド： 4-
メチル-[1,4]アザホスフィナン-4-オキシド (133 mg, 1.00 mmol)、5-フルオロ-2-ニトロ
アニソール(340 mg, 2.00 mmol)、K2CO3 (345 mg, 2.50 mmol)、及びDMF (5 mL) の混合
物を50℃に加熱した。2時間後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (0
〜5％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、1-(3-メトキシ-4-ニト
ロフェニル)-4-メチル-1,4-アザホスフィナン4-オキシドを鮮黄色固体として得た (272 m
g, 収率96％)。
2-メトキシ-4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)アニリン： 加圧
容器に1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-4-メチル-1,4-アザホスフィナン 4-オキシド (
272 mg, 0.960 mmol)、エタノール (5 mL)、及び10％ Pd／C (50 mg) を入れた。この容
器をParr装置に接続し、排気した後、窒素を再充填した。容器をまた排気して、水素ガス
を50 psiの圧力まで充填した。この反応混合物を50 psi下で4時間振盪した。反応混合物
をセライトを通して、HClエタノール溶液が入っているフラスコの中に濾過した。濾液を
濃縮すると、2-メトキシ-4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)アニリ
ンが灰色固体として得られた (211 mg, 収率87％)。
6-クロロ-N 3 -[2-メトキシ-4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)フ
ェニル]-N 5 -[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン
： 3,6-ジクロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-5-ア
ミン (実施例106に記載のように調製、0.7 mmol) と2-メトキシ-4-(4-メチル-4-オキシド
-1,4-アザホスフィナン-4-イル)アニリン (0.7 mmol) とショウノウスルホン酸 (0.7当量
) との混合物を2-プロパノール中で20〜48時間還流加熱する。得られた反応混合物を室温
に放冷し、ジクロロメタンに溶解し、Na2CO3水溶液で洗浄する。ジクロロメタン抽出液を
MgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物を分取用HPLCで精製する。
(実施例１２０)
6-クロロ-N3-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)
ピペリジン-1-イル]フェニル}-N5-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-ト
リアジン-3,5-ジアミン
2-メトキシ-4-[4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)ピペリジン-1-
イル]アニリン
4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert
-ブチル： 1:1 THF／水 (3 mL) 中のメチルジビニルホスフィンオキシド (140 mg, 1.21
mmol) 及び1-Boc-4-アミノピペリジン (265 mg, 1.33 mmol) の溶液を16時間還流加熱し
た。得られた反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜10％
メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的化合物を白色固体として
得た (178 mg, 収率38％)。
1-[1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチル-1,4-アザホスフィ
ナン 4-オキシド： CH2Cl2 (2 mL) 中の4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-
1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (178 mg, 0.563 mmol) の撹拌溶液に、ト
リフルオロ酢酸 (0.5 mL) を加えた。20分後、溶液を濃縮し、得られた残渣をDMF (2 mL)
に再溶解した。得られた溶液を撹拌しながら、炭酸カリウム (160 mg, 1.16 mmol)、次
に5-フルオロ-2-ニトロアニソール(158 mg, 0.930 mmol) を少しずつ加えた。反応混合物
を50℃に加熱した。2時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー (0〜10％ メタノール中7Nアンモニア：ジクロロメタン) で精製して、目的化合物を鮮
黄色固体として得た (176 mg, 収率86％)。
2-メトキシ-4-[4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)ピペリジン-1-
イル]アニリン： 加圧容器に1-[1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4
-メチル-1,4-アザホスフィナン 4-オキシド(176 mg, 0.485 mmol)、エタノール (5 mL)、
及び10％ Pd／C (50 mg) を入れた。この容器をParr装置に接続し、排気した後、窒素を
再充填した。容器をまた排気して、水素ガスを50 psiの圧力まで充填した。この反応混合
物を50 psi下で4時間振盪した。反応混合物をセライトを通して、HClエタノール溶液が入
っているフラスコの中に濾過した。濾液を濃縮すると、目的化合物が灰色固体として得ら
れた (178 mg, 収率98％)。
6-クロロ-N 3 -{2-メトキシ-4-[4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)
ピペリジン-1-イル]フェニル}-N 5 -[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-ト
リアジン-3,5-ジアミン： 3,6-ジクロロ-N-[2-(プロパン-2-イルスルホニル)フェニル]-1
,2,4-トリアジン-5-アミン (実施例106に記載のように調製、0.7 mmol) と2-メトキシ-4-
[4-(4-メチル-4-オキシド-1,4-アザホスフィナン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン (
0.7 mmol) とショウノウスルホン酸 (0.7当量) との混合物を2-プロパノール中で20〜48
時間還流加熱する。得られた反応混合物を室温に放冷し、ジクロロメタンに溶解し、Na2C
O3水溶液で洗浄する。ジクロロメタン抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発 分取用HPLCで精製す
る。
(実施例１２１)
6-クロロ-N3-[4-(ジエチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N5-[2-(プロパン-2-イル
スルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン
4-(ジエチルホスホリル)-2-メトキシアニリン
DMF 2 mL中の4-ブロモ-2-メトキシアニリン (0.100 g, 0.495 mmol) の溶液に、ジエチ
ルホスフィンオキシド (0.0730 g, 0.544 mmol)、酢酸パラジウム (5.6 mg, 0.025 mmol)
, Xantphos (17.2 mg, 0.030 mmol)、及びリン酸カリウム(0.166 g, 0.544 mmol) を加え
た。この混合物を窒素でパージし、150℃で20分間のマイクロ波加熱を受けさせた。この
反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (0〜12％ メタノール中7Nアンモニ
ア：ジクロロメタン) で精製し、所定画分を濃縮した。残渣を2.5M HClエタノール溶液で
酸性化し、得られた溶液を濃縮して、4-(ジエチルホスホリル)-2-メトキシアニリンを塩
酸塩として得た (0.132 g, 収率91％)。
6-クロロ-N 3 -[4-(ジエチルホスホリル)-2-メトキシフェニル]-N 5 -[2-(プロパン-2-イル
スルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン： 3,6-ジクロロ-N-[2-(プロパン
-2-イルスルホニル)フェニル]-1,2,4-トリアジン-5-アミン (実施例106に記載のように調
製、0.7 mmol) と4-(ジエチルホスホリル)-2-メトキシアニリン (0.7 mmol) とショウノ
ウスルホン酸 (0.7当量) との混合物を2-プロパノール中で20〜48時間還流加熱する。得
られた反応混合物を室温に放冷し、ジクロロメタンに溶解し、Na2CO3水溶液で洗浄する。
ジクロロメタン抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物を分取用HPLCで
精製する。
(実施例１２２)
化合物５の合成
化合物５は反応図式122 (下記)に概略を示すようにして合成することができる。
化合物１の合成
DMF中の2-ヨードアニリン (1.0当量) 及びジメチルホスフィンオキシド (1.1当量) の
溶液に、リン酸カリウム (1.1当量)、酢酸パラジウム／Xantphos (触媒量) を加えた。反
応混合物を150℃で3時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM／水で処
理した。得られた粗生成物をカラム (EtOAc／MeOH 10:1) で精製して、化合物1を褐色固
体として得た (収率80％)。
化合物２の合成
DMF中の2,4,5-トリクロロピリミジン (1.57当量)、化合物1 (1.0当量)、及び炭酸カリ
ウム (3.14当量) を60℃で5時間撹拌した後、室温に冷却した。この混合物を濾過し、濾
液を濃縮した。残渣をISCO (DCM／MeOH 20:1) で精製して、化合物2を黄色固体として得
た (収率61％)。
化合物３の合成
DMF中の5-フルオロ-2-ニトロアニソール (1.0当量)、1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)
ピペラジン (1.0当量)、及び炭酸カリウム (2.0当量)を120℃で6時間撹拌した後、室温に
冷却した。この混合物を濾過し、蒸発させた。得られた粗生成物をエタノールから結晶化
させて、化合物3を黄色固体として得た (収率72％)。
化合物４の合成
活性炭担持パラジウムを窒素下で化合物3のエタノール溶液に加えた。得られた懸濁液
を次いで水素下 (50 psi) で3時間振盪した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、
化合物4を紫色固体として定量的収率で得た。
化合物５の合成
2-メトキシエタノール中の化合物2 (1.0当量)、化合物4 (1.4当量)、及び2.5M HClエタ
ノール溶液(過剰量)の溶液を密封し、撹拌しながら120℃に5.5時間加熱した後、室温に冷
却した。この反応を5回繰り返して、反応混合物を合わせた。この混合物を濾過し、蒸発
させた。強く撹拌しながら、飽和Na2CO3、次にDCMを加えた。分液し、水層をDCMで抽出し
た。有機層を合わせて乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー処理して(EtOAc／MeOH (7M
アンモニア) 20:1) 、黄色固体を得た。EtOAcを加え、得られた懸濁液を30分間還流加熱
した。室温に冷却後、濾過を行い、得られた固体をDCMに溶解し、濾過し、蒸発させて、
化合物5をオフホワイト色固体として得た (収率66％)。
(実施例１２３)
本発明の化合物は、それらの生物学的活性を求めるために多様な検定(アッセイ)により
評価される。例えば、本発明の化合物を、興味ある各種プロテインキナーゼを阻害するそ
れらの能力について試験することができる。試験した化合物の一部は、下記キナーゼに対
して強力なナノモルレベルの活性を示した：ＡＬＫ及びｃ−Ｍｅｔ。さらに、これらの化
合物のいくつかは、ヒトKarpas-299及びヒトSU-DHL-1リンパ腫細胞系における抗増殖活性
についてスクリーニングしたところ、１〜１００ｎＭの範囲内の活性が実証された。本化
合物はまた、例えば、以下により詳しく説明し、かついくつかの代表的化合物については
上に示したように、興味ある腫瘍細胞に対するそれらの細胞毒性又は増殖阻害効果につい
て評価することができる。例えば、WO 03／000188, 115〜136頁（その全体をここに参考
として援用する）を参照。
いくつかの代表的化合物を下に示す。
以下の代表的化合物を合成し、各種のキナーゼに対するキナーゼ阻害について試験する
とともに、一部は各種細胞系においても試験した。これらの化合物の多くがin vitro検定
で活性であることが判明した。
キナーゼ阻害
より具体的には、本書に記載した化合物は次のようにしてキナーゼ阻害活性についてス
クリーニングされる。下記のプロトコルに用いるのに適したキナーゼとしては、それらに
制限されないが、次のものが挙げられる：ＡＬＫ，Ｊａｋ２，ｂ−Ｒａｆ，ｃ−Ｍｅｔ，
Ｔｉｅ−２，ＦＬＴ−３，Ａｂｌ，Ｌｃｋ，Ｌｙｎ，Ｓｒｃ，Ｆｙｎ，Ｓｙｋ，Ｚａｐ−
７０，Ｉｔｋ，Ｔｅｃ，Ｂｔｋ，ＥＧＦＲ，ＥｒｂＢ２，Ｋｄｒ，ＦＬＴ１，Ｔｅｋ，Ｉ
ｎｓＲ及びＡＫＴ。
キナーゼは、キナーゼドメイン又は全長構築物をグルタチオンS-トランスフェラーゼ (
ＧＳＴ) に融合したものとして、或いはE. coli又はバクロウイルス−High Five発現系の
いずれかにおけるポリヒスチジンのタグ付き融合タンパク質として発現される。それらは
、既に文献に述べられているように (Lehr et al., 1996; Gish et al., 1995)、アフィ
ニティークロマトグラフィーにより均質近くまで精製される。場合により、キナーゼは、
活性測定の前に、精製又は不完全精製された調節ポリペプチドと共発現又は混合される。
キナーゼ活性及び阻害は、確立されたプロトコル (例、Braunwarlder et al., 1996)に
より測定することができる。その場合、微量定量 (マイクロタイター) プレートの生理活
性表面に結合された合成基質poly(Glu, Tyr) 4:1又はpoly(Arg, Ser) 3:1へのＡＴＰから
の33ＰＯ4の移動を酵素活性の指標とする。インキュベーション期間の後、まずプレート
を0.5％リン酸で洗浄し、液体シンチラントを添加した後、液体シンチレーション検出器
で計数することによって、移動したリン酸基の量を測定する。プレートに結合された基質
上に取り込まれた33Ｐの量の５０％減少を生ずる化合物の濃度によってＩＣ50を求める。
チロシン、セリン、スレオニン又はヒスチジンを単独で、或いはこれらどうし又は他の
アミノ酸との混合物として含有する、溶液状又は固定された (即ち、固相の) ペプチド又
はポリペプチド基質へのリン酸基の移動を利用する他の方法も有用である。
例えば、ペプチド又はポリペプチドへのリン酸基の移動は、シンチレーション・プロキ
シミティー、蛍光偏光、及び均質時間分解蛍光を用いて検出することもできる。或いは、
キナーゼ活性の測定を、抗体又はポリペプチドを試薬として用いてリン酸化標的ポリペプ
チドを検出する抗体型の方法を用いて行うこともできる。
そのような検定方法のさらなる背景情報は、例えば、Braunwalder et al., 1996, Anal
. Biochem. 234(1): 23; Cleveland et al., 1990, Anal. Biochem. 190(2): 249; Gish
et al., (1995) Protein Eng. 8(6): 609; Kolb et al., (1998) Drug Discov. Today 3:
333; Lehr et al., (1996) Gene 169(2): 27527-87; Seethala et al., (1998) Anal. B
iochem. 255(2): 257; Wu et al., (2000) を参照。
ＡＬＫチロシンキナーゼ活性の阻害は、既知の方法を用いて実証することができる。例
えば、１つの方法では、Angeles, T.S. et al., Anal. Biochem. 1996, 236, 49-55 (参
考のためにここに援用する) にｔｒｋＡについて報告されたＥＬＩＳＡプロトコルの変形
を用いて、バキュロウイルス発現されたＡＬＫのキナーゼ活性を阻害するその能力につい
て化合物を試験することができる。Rotin, D. et al., EMBO J. 1992, 11, 559-567 (参
考のためにここに援用する) 報告されたように、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ
（ＧＳＴ）との融合タンパク質として生成させた基質ホスホリパーゼＣ−γ（ＰＬＣ−γ
）のリン酸化を、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体で検出して、時間分解蛍光（Ｔ
ＲＦ）により測定することができる。この検定では、９６ウェルプレートに１０μg/mLの
基質（ｔｒｉｓ緩衝食塩水 <ＴＢＳ> 中のホスホリパーゼＣ−γ）を１００μL／ウェル
の量で塗布する。次いで、この検定プレートに、２０ｎＭ ＨＥＰＥＳ (ｐＨ７.２、１μ
ＭＡＴＰ (Ｋmレベル))、５ｎＭ ＭｎＣｌ2、０.１％ＢＳＡ、２.５％ＤＭＳＯ、及び変
化させた濃度の試験化合物からなる検定混合物（全体積＝１００μL／ウェル）を加える
。酵素（ＡＬＫ ３０ｎｇ／ｍＬ）を加えて反応を開始させ、３７℃で反応を１５分間進
行させる。リン酸化産物の検出は、Ｅｕ−Ｎ１標識ＰＴ６６抗体（Perkin Elmer ＃AD004
1）を１００μL／ウェルの量で加えることにより実施できる。その後、インキュベーショ
ンを３７℃で１時間進めた後、１００μLの増強溶液（例えば、Wallac ＃1244-105）を加
える。プレートを穏やかに撹拌し、３０分後に得られた溶液の蛍光を測定することができ
る（例えば、Perkin Elmer社製のEnVision 2100 (若しくは2100) マルチラベルプレート
リーダーを用いて）。
その後、データ解析を実施することができる。ＩＣ50値は、阻害率（％）を化合物濃度
のｌｏｇ10に対してプロットすることにより算出することできる。
ＡＬＫチロシンキナーゼ活性の阻害はまた、J. Wood et al., Cancer Res. 2000, 60,
2178-2189に記載されたＶＥＤＧ−Ｒキナーゼ検定に似た方法でＡＬＫの組換えキナーゼ
ドメインを用いて測定することもできる。ＧＳＴ−ＡＬＫプロテインチロシンキナーゼを
用いたin vitro酵素検定を、２０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ, ｐＨ７.５, ３ ｍＭ ＭｇＣ
ｌ2, １０ ｍＭ ＭｎＣｌ2, １ ｎＭ ＤＴＴ, ０.１μＣｉ/検定 (＝３０μＬ) [γ-33Ｐ
]−ＡＴＰ, ２μＭ ＡＴＰ, 3μｇ／ｍＬ ポリ(Ｇｌｕ, ｔｙｒ 4:1)Poly-EY (Sigma P-0
275), １％ＤＭＳＯ, ２５ｎｇ ＡＬＫ酵素中のフィルターバインディング検定として９
６ウェルプレートで実施することができる。この検定体を室温で１０分間インキュベーシ
ョンすることができる。１２５ ｍＭ ＥＤＴＡを50μＬ添加して反応を停止させることが
でき、反応混合物を予めメタノールで湿らせたＭＡＩＰマルチスクリーンプレート（Mill
ipore, ベッドフォード、マサチューセッツ）上に移し、水で５分間再水和させることが
できる。洗浄（０.５％Ｈ3ＰＯ4）後、液体シンチレーションカウンターでプレートをカ
ウントすることができる。阻害率（％）の線形回帰解析によりＩＣ50値を算出する。
細胞系検定：
本発明の或る種の化合物はまた、腫瘍又は他のがん細胞系に対する細胞毒性又は増殖阻
害効果があることも実証されたので、がん及び他の細胞増殖型疾患の治療に有用である可
能性がある。化合物は、当業者には周知のin vivo 及び in vitro検定を用いて抗腫瘍活
性について検定される。一般に、抗がん薬候補を見つけるための化合物の初期スクリーニ
ングは細胞検定により行われる。このような細胞系検定において抗増殖活性を有すると認
められた化合物は、次いで、抗腫瘍活性と毒性に対して完全生体を使ってその後の検定を
受けることができる。一般に、細胞系スクリーニングは、完全生体を使う検定に比べてよ
り迅速かつ低コストで行うことができる。本発明の目的にとって、「抗腫瘍」活性と「抗
がん」活性の用語は互換可能に使用される。
抗増殖活性を測定するための細胞系の方法は周知であり、本発明の化合物の相対的な特
性決定に使用することができる。一般に、細胞増殖及び細胞生存性検定は、細胞が代謝活
性である時に検出可能な信号を与えるように設計される。化合物は、化合物への細胞の露
出後の細胞の代謝活性の何らかの認められる低下を測定することによって抗増殖活性につ
いて試験することができる。よく使用される方法としては、例えば、膜一体性 (細胞生存
性の指標として)の測定 (例、トリパン青の排除を使用)、又はＤＮＡ合成の測定 (例、Ｂ
ｒｄＵ若しくは３Ｈ−チミジンの取り込みの測定により)が挙げられる。
一部の細胞増殖検定法は、細胞増殖中に検出可能な化合物に転化される試薬を使用する
。特に好ましい化合物はテトラゾリウム塩であり、制限されないが、ＭＴＴ (３−(４,５
−ジメチルチアゾール−２−イル)−２,５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド; Sigma-
Aldrich, セントルイス、ミズーリ)、ＭＴＳ (３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イ
ル)−５−(３−カルボキシメトキシフェニル)−２−(４−スルホフェニル)−２Ｈ−テト
ラゾリウム)、ＸＴＴ (２,３−ビス(２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル)−
２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキシアニリド)、ＩＮＴ、ＮＢＴ、及びＮＴＶ (Berna
s et al., Biochem. Biophys. Acta 1451(1):73-81, 1999)を挙げることができる。テト
ラゾリウム塩を利用したより一般に用いられる検定は、分光法により容易に検出される青
色のホルマザン誘導体へのテトラゾリウム塩の酵素転化の生成物を検出することにより細
胞増殖を検出する (Mosman, J. Immunol. Methods. 65:55-63, 1983)。
細胞増殖の他の検定法は、試験すべき化合物を含有し、及び含有しない所望の増殖培地
中で細胞をインキュベーションすることを含む。各種の原核細胞及び真核細胞に対する増
殖条件は当業者には周知である (Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Bio
logy, Wiley and Sons, 1999; Bonifacino et al., Current Protocols in Cell Biology
, Wiley and Sons, 1999, 両方を参考としてここに援用)。細胞増殖を検出するには、イ
ンキュベーションした培養細胞にテトラゾリウム塩を添加して、検出可能な産物への活性
細胞による酵素転化を生じさせる。細胞を処理し、細胞の光学密度を求めて、ホルマザン
誘導体の量を測定する。また、試薬とプロトコル (試験説明書) が入っている市販キット
が、例えば、Promega社(マジソン、ウィスコンシン)、Sigma-Aldrich社(セントルイス、
ミズーリ)、及びTrevigen社(ゲイザーズバーグ、メリーランド) から入手可能である。
また、多様な細胞型を用いて化合物を抗増殖活性についてスクリーニングすることがで
きる。そのような例として、とりわけ下記細胞系を挙げることができる：ＣＯＬＯ ２０
５ (大腸がん)、ＤＬＤ−１ (大腸がん)、ＨＣＴ−１５ (大腸がん)、ＨＴ２９ (大腸が
ん)、ＨＥＰ Ｇ２ (肝細胞がん、ヘパトーマ)、Ｋ５６２ (白血病)、Ａ５４９ (肺)、Ｎ
ＣＩ−Ｈ２４９ (肺)、ＭＣＦ７ (乳)、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ (乳)、ＳＡＯＳ−２ (骨
肉腫)、ＯＶＣＡＲ−３ (卵巣)、ＰＡＮＣ−１ (膵臓)、ＤＵ−１４５ (前立腺)、ＰＣ−
３ (前立腺)、ＡＣＨＮ (直腸)、ＣＡＫＩ−１ (直腸)、ＭＧ−６３ (肉腫)。
細胞系は好ましくは哺乳動物のものであるが、酵母のような、より下級の真核細胞も化
合物のスクリーニングのために使用することができる。好ましい哺乳動物細胞系は、ヒト
、ラット、マウス、ウサギ、サル、ハムスター、及びモルモットに由来するものである。
これらの生体に由来する細胞系は十分に研究され、特性決定されているからである。しか
し、他の細胞もまた使用しうる。
適当な哺乳動物細胞系は腫瘍に由来することが多い。例えば、下記の腫瘍細胞型が細胞
培養のための細胞供給源となりうる：メラノーマ (黒色腫)、骨髄性白血病、肺がん、乳
がん、卵巣がん、大腸がん、腎臓がん、前立腺がん、膵臓がん及び精巣がん、心筋細胞、
内皮細胞、上皮細胞、リンパ球 (Ｔ細胞及びＢ細胞)、肥満細胞、好酸球、血管内膜細胞
、肝(実質)細胞、単核白血球を含む白血球、造血、神経、皮膚、肺、腎臓、肝臓、及び筋
細胞の幹細胞のような幹細胞 (分化及び脱分化の因子に対するスクリーニングに使用)、
破骨細胞、軟骨細胞及び他の結合組織細胞、表皮細胞 (ケラチノサイト)、メラノサイト
(メラニン形成細胞)、肝細胞、腎細胞、並びに脂肪細胞。研究者によって広く使用されて
きた哺乳動物細胞系の制限しない例としては、ＨｅＬａ、ＮＩＨ／３Ｔ３、ＨＴ１０８０
、ＣＨＯ、ＣＯＳ−１、２９３Ｔ、ＷＩ−３８及びＣＶ１／ＥＢＮＡ−１が挙げられる。
代謝活性の細胞を検出するためにリポーター遺伝子に依存する別の細胞検定も使用しう
る。リポーター遺伝子発現系の制限ではない例としては、緑色蛍光タンパク質 (ＧＦＰ)
、及びルシフェラーゼがある。潜在的抗腫瘍薬のスクリーニングのためのＧＦＰの使用例
として、Sandman et al (Chem. Biol. 6: 541-51; 参考としてここに援用) は、ＧＦＰの
誘導性変異体を含有するＨｅＬａ細胞を用いて、ＧＦＰの発現を阻害し、従って、細胞増
殖を阻害する化合物を検出した。
細胞系検定の１例を次に示す。本検定に使用した細胞系は、マウス・プロＢ（murine p
ro-B）細胞系であるＢａ／Ｆ３であり、これにはＮＰＭ−ＡＬＫ及びその後のG４１８耐
性細胞の選択をコードする発現ベクタｐＣＩ−ｎｅｏTM (Promega社、マディソン、ウィ
スコンシン)が安定的に形質移入されていた。形質移入されていないＢａ／Ｆ３細胞は、
細胞生存についてはＩＬ−３に依存する。これに対し、ＮＰＭ−ＡＬＫを発現するＢａ／
Ｆ３細胞（Ｂａ／Ｆ３−ＮＰＭ−ＡＬＫと命名）は、ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼを通して増
殖シグナルを得るので、ＩＬ−３の不存在下でも増殖することができる。従って、ＮＰＭ
−ＡＬＫキナーゼ阻害剤と推定された化合物は、この増殖シグナルを無効にし、抗増殖活
性を生ずる。しかし、ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼ阻害剤の抗増殖活性は、ＮＰＭ−ＡＬＫに
依存しない機序により増殖シグナルを付与するＩＬ−３の添加によって打ち負かされ得る
。ＦＬＴ３キナーゼを用い類似の細胞系については、E. Weisberg et al., Cancer Cell,
2002, 1, 433-443を参照。
一般式Ｉで示される化合物の阻害活性は、次のようにして求めることができる。Ｂａ／
Ｆ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞（15,000／微量定量プレートウェル）を９６ウェル微量定量プ
レートに移すことができる。次いで、試験化合物（ＤＭＳＯに溶解）を、ＤＭＳＯの最終
濃度が１％（v/v）を超えないような一連の濃度（希釈系列）で添加する。添加後、プレ
ートを２日間インキュベーションすることができる。その間に試験化合物が添加されてい
ない対照培養物は２サイクルの細胞分裂を受けることができる。Ｂａ／Ｆ３−ＮＰＭ−Ａ
ＬＫ細胞の増殖は、YoproTM染色 (T. Idziorek et al., J. Immunol. Methods, 1995, 18
5, 249-258) によって測定することができる。２０ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ４.０
、２６.８ｎＭ塩化ナトリウム、ＮＰ４０ ０.４％、２０ｍＭ ＥＤＴＡ及び２０ｍＭから
なる細胞溶解緩衝液２５μＬを各ウェルに添加する。細胞溶解は室温で６０分以内に終了
するので、ＤＮＡに結合したYoproの全量を、例えば、CytoFluor II ９６ウェルリーダー
（PerSeptive Biosystems）を用いた測定により求める。ＩＣ50の値は、次式を用いてコ
ンピュータ援助システムにより求めることができる。
ＩＣ50＝[(ＡＢＳtest−ＡＢＳstart)／(ＡＢＳcontrol−ＡＢＳstart)]×１００
式中、ＡＢＳは吸光度である。このような実験におけるＩＣ50値は、阻害剤を添加しな
い対照を用いて得られた細胞数より５０％少ない細胞数を生ずる当該試験化合物の濃度で
あると定義される。
本発明の化合物の抗増殖作用は、Ｂａ／Ｆ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞系について上述した
方法を用いて、WG Dirks et al., Int. J. Cancer, 2002, 100, 49-56に記載されている
ように、免疫ブロットによりヒトKARPAS-299リンパ腫細胞系において求めることもできる
。
別の実験では、KARPAS-299リンパ腫細胞系を用いて下記の手順で抗増殖活性を求めるこ
とができる。本発明の化合物を該細胞と一緒に３日間インキュベーションし、各ウェル内
の生存細胞数を、ＭＴＳテトラゾリウム検定（Promega）を用いて間接的に測定した。こ
の検定は、生存細胞数をその代謝活性の測定により求める比色定量法である。例えば、テ
トラゾリウム塩の青いホルマザン誘導体への酵素転化生成物の検出は、プレートリーダー
を用いて４９０ｎｍでの吸光度を測定することにより行われる。４０μＬのＭＴＳ試薬を
、縁部のウェルを除いた全ウェルに添加した後、プレートを３７℃のインキュベーターに
２時間戻した。その後、各ウェルの吸光度を、Wallac Victore2Vプレートリーダーを用い
て４９０ｎｍで測定した。ＩＣ50値を、Micorsoft XL-fitソフトウェアを用いたベストフ
ィット曲線において、０％阻害であるベースラインのＤＭＳＯ対照と比較した場合にＭＴ
Ｓシグナルを５０％低下させるのに必要な化合物濃度を求めることにより算出した。
このような細胞検定によって抗細胞増殖活性を有すると同定された化合物は、その後、
完全生体において抗腫瘍活性について試験される。好ましくは、生体は哺乳動物である。
がん研究のための十分に特性決定された哺乳動物系としては、ラット及びマウスのような
齧歯動物が挙げられる。典型的には、対象となる腫瘍を、拒絶反応の可能性を低減させる
ためにその腫瘍に対して免疫学的応答を引き起こす能力を低減させたマウスに移植する。
このようなマウスとしては、例えば、ヌードマウス (無胸腺) 及びＳＣＩＤ (重症複合型
免疫不全) マウスがある。腫瘍遺伝子含有マウスのような他の形質転換 (トランスジェニ
ック) マウスを本検定に使用してもよい (例えば、USP 4,736,868及びUSP 5,175,383を参
照)。抗腫瘍薬試験に対する齧歯動物モデルの使用についての概説及び解説は、Kerbel (C
ancer Metastasis Rev. 17: 301-304, 1898-99)を参照。
一般に、対象となる腫瘍は試験動物の好ましくは皮下に移植される。腫瘍を含有させた
生体を候補の抗腫瘍化合物の各種用量で処置する。腫瘍の大きさを定期的に測定して、腫
瘍に対する試験化合物の効果を求める。一部の腫瘍型は、皮下位置以外の位置 (例、腹腔
内位置) に移植され、生存日数が終点として測定される。一般的なスクリーニングにより
検定されるパラメータとしては、腫瘍モデルの種類、各種の腫瘍及び薬剤経路、並びに投
与の量とスケジュールが挙げられる。抗腫瘍化合物の検出におけるマウスの使用の概説に
ついては、Corbett et al., (Invest New Drugs, 15:207-218, 1997; ここに参考として
援用) を参照。
結果
本発明の多様な化合物が、多くの重要なキナーゼ標的を強力に阻害することが見出され
た。例えば、キナーゼＡＬＫの阻害剤として試験した場合に示されたＩＣ50値は、多くの
化合物では１００ｎＭ以下であり、多くの例では１０ｎＭ以下、時には１ｎＭ以下であっ
た。そのような化合物としては、Ｒa又はＲe置換基としてホスフィンオキシド基を含有す
る化合物、並びにＸ3及びＸ4位置が多くの態様において存在している置換又は非置換縮合
環の基部である化合物が挙げられる。一部の化合物は、ＡＬＫ、ＦＥＲ、ＦＬＴ３、ＦＥ
Ｓ／ＦＰＳ、ＦＡＫ／ＰＴＫ２、ＢＲＫその他のようなキナーゼを含む１集団のキナーゼ
に対して一桁ナノモルレベルの阻害剤であった。多様な構造の本発明の化合物が、或る種
のキナーゼを他のものより優先的に阻害する優先性と薬物動態学的挙動の変動を示すこと
が認められた。このことは、この種の化合物が強力な薬剤の供給源として非常に興味ある
化合物であることを確認するものである。
上記を例証するために、多種の群の化合物（下に示す）を試験したところ、キナーゼＡ
ＬＫに対して試験した場合のＩＣ50値が１ｎＭ以下であることが認められた。
（実施例２１）
薬剤組成物：
下記に例示するような本発明の化合物の代表的な製剤剤形 (本発明の化合物である有効
成分を単に「化合物」という)が、ヒトにおける治療及び予防用に提供される。
(a) 錠剤１ mg/錠
化合物 100
乳糖 (欧州薬局方) 182.75
クロスカルメロースナトリウム 12.0
コーンスターチペースト (5% w/v ヘ゜ースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0。
(b) 錠剤２ mg/錠
化合物 50
乳糖 (欧州薬局方) 223.75
クロスカルメロースナトリウム 6.0
コーンスターチ 15.0
ポリビニルピロリドン (5% w/v ヘ゜ースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0。
(c) 錠剤３ mg/錠
化合物 1.0
乳糖 (欧州薬局方) 93.25
クロスカルメロースナトリウム 4.0
コーンスターチペースト (5% w/v ヘ゜ースト) 0.75
ステアリン酸マグネシウム 1.0〜76。
(d) カプセル剤 mg/カプセル
化合物 10
乳糖 (欧州薬局方) 488.5
マグネシウム 1.5。
(e) 注射液１ (50 mg/mL)
化合物 5.0% w/v
1M 水酸化ナトリウム溶液 15.0% w/v
0.1M 塩酸 (pH 7.6に調整する量)
ポリエチレングリコール400 4.5% w/v
注射用蒸留水を加えて 100％。
(f) 注射液２ (10 mg/mL)
化合物 1.0% w/v
リン酸ナトリウムリBP 3.6% w/v
0.1M 水酸化ナトリウム溶液 15.0% w/v
注射用蒸留水を加えて 100％。
(g) 注射液３ (1 mg/mL、pH 6に緩衝)
化合物 0.1% w/v
リン酸ナトリウムリBP 2.26% w/v
クエン酸 0.38% w/v
ポリエチレングリコール400 3.5% w/v
注射用蒸留水を加えて 100％。
(h) エアゾール１ mg/mL
化合物 10.0
ソルビタントリオレエート 13.5
トリクロロフルオロメタン 910.0
ジクロロジフルオロメタン 490.0。
(i) エアゾール２ mg/mL
化合物 0.2
ソルビタントリオレエート 0.27
トリクロロフルオロメタン 70.0
ジクロロジフルオロメタン 280.0
ジクロロテトラフルオロエタン 1094.0。
(j) エアゾール３ mg/mL
化合物 2.5
ソルビタントリオレエート 3.38
トリクロロフルオロメタン 67.5
ジクロロジフルオロメタン 1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン 191.6。
(k) エアゾール４ mg/mL
化合物 2.5
大豆レクチン 2.7
トリクロロフルオロメタン 67.5
ジクロロジフルオロメタン 1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン 191.6。
(l) 軟膏 ／mL
化合物 40 mg
エタノール 300μL
水 300μL
1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン 50μL
プロピレングリコールを加えて 1 mL。
(注)上記の処方組成物は、製薬技術分野で周知の慣用手法を用いて製剤化され得る。錠
剤(a)〜(c)は、例えば、セルロースアセテートフタレートによる被覆錠剤としたい場合に
は、慣用手段により腸溶性被覆を施してもよい。エアゾール処方組成物(h)〜(k)は、標準
的な計量投与エアゾール・ディスペンサーと組み合わせて使用することができ、懸濁剤の
ソルビタントリオレエート及び大豆レシチンは、ソルビタンモノオレエート、ソルビタン
セスキオレエート、ポリソルベート80、ポリグリセロールオレエート、又はオレイン酸な
どの別の懸濁剤に置換してもよい。
他の態様
本明細書中で言及した全ての刊行物、特許及び特許出願を、それぞれ独立した個々の刊
行物又は特許出願が具体的かつ個別に参考文献として言及されたものである場合と同程度
にここに参考文献として援用する。
以上に本発明をその特定の態様について説明したが、さらなる変更も可能であり、本出
願は、本発明の原理に一般に従い、かつ本発明が属する技術分野の公知又は慣用の実施範
囲内に入り、既に述べた必須の構成に適合しうる、そして以下の特許請求の範囲に従う、
本発明からの派生をも包含する、本発明のあらゆる変更、使用又は応用を包含するもので
あることは当然であろう。
他の態様は特許請求の範囲にある。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
下式
（化１）
で表される化合物またはその薬剤として許容しうる塩を含む医薬。
（構成２）
癌の治療薬である、構成１記載の医薬。
（構成３）
前記癌が、非小細胞性肺癌である、構成２記載の医薬。
（構成４）
ＡＬＫ阻害薬である、構成１記載の医薬。
（構成５）
下式
（化２）
で表される化合物またはその薬剤として許容しうる塩を含む、構成４記載のＡＬＫ阻
害剤。

Claims (5)

  1. 下記化合物の製造方法であって、
    下記式の化合物を、
    下記式の化合物と
    反応させることを含む、前記製造方法。
  2. 前記下記式の化合物を、
    下記式の化合物と
    下記式の化合物とを、
    反応させることにより調製する工程を含む、請求項１記載の製造方法。
  3. 前記下記式の化合物を、
    下記式の化合物と
    下記式の化合物とを、
    反応させることにより調製する工程を含む、請求項２記載の製造方法。
  4. 下記式の化合物：
    。
  5. 下記式の化合物：
    。
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