JP6505956B2

JP6505956B2 - ＪＡＫ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル誘導体

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Publication number: JP6505956B2
Application number: JP2018544300A
Authority: JP
Inventors: フランクブラウンマシュー; デルメンチアルペイ; フェンサムアンドリュー; スティーヴンガーステンバーガーブライアン; メリルヘイワードマシュー; リースオーウェンダフィッド; ウェインライトスティーヴン; ファンシンリー; ヤンシャウシン
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 2016-02-24
Filing date: 2017-02-10
Publication date: 2019-04-24
Anticipated expiration: 2037-02-10
Also published as: TW201741313A; EA201891463A1; CU20180078A7; US10822341B2; ECSP18072109A; MD3419978T2; DOP2018000187A; US10144738B2; EP3419978B1; TWI665201B; US11472809B2; US20170240552A1; LT3419978T; EP3712153B1; CY1122949T1; CR20180372A; AR107714A1; SI3419978T1; ES2794779T3; AU2017222417B2

Description

本発明は、薬学的に活性なピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イルであるＴＹＫ２リガンドおよび類似体を提供する。このような化合物は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）を阻害するのに有用である。本発明はまた、このような化合物を作製する方法、ならびにＪＡＫによって媒介される状態を処置および予防する方法を含む組成物を対象とする。

タンパク質キナーゼは、チロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼに大まかに分類されるタンパク質の特定の残基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。成長因子またはサイトカインの変異、過剰発現、または不適当な調節、調節不全または調節解除、および過剰調節または低調節から生じる不適当なキナーゼ活性は、これらに限定されないが、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息および他の呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性障害、ならびに神経障害および神経変性障害、例えば、アルツハイマー病を含めた多くの疾患において結び付けられてきた。不適当なキナーゼ活性は、上記および関連する疾患において結び付けられている細胞成長、細胞分化、細胞機能、生存、アポトーシス、および細胞移動度に関して種々の生物学的細胞応答を引き起こす。

このように、タンパク質キナーゼは、治療的介入のための標的として重要なクラスの酵素として登場してきた。特に、細胞タンパク質チロシンキナーゼのＪＡＫファミリー（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴｙｋ２）は、サイトカインシグナル伝達において中心的役割を果たしている（Ｋｉｓｓｅｌｅｖａら、Ｇｅｎｅ、２００２、２８５、１；Ｙａｍａｏｋａら、ＧｅｎｏｍｅＢｉｏｌｏｇｙ、２００４、５、２５３）。それらの受容体への結合によって、サイトカインはＪＡＫを活性化し、次いで、ＪＡＫはサイトカイン受容体をリン酸化し、それによってシグナル伝達分子、特に、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）ファミリーのメンバーについてのドッキング部位を生じさせ、これによって最終的に遺伝子発現がもたらされる。多数のサイトカインは、ＪＡＫファミリーを活性化させることが公知である。これらのサイトカインは、インターフェロン（ＩＦＮ）ファミリー（ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ベータ、ＩＦＮ−オメガ、リミチン、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２２）、ｇｐ１３０ファミリー（ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＯＳＭ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＮＮＴ−１／ＢＳＦ−３、Ｇ−ＣＳＦ、ＣＴ−１、レプチン、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３）、ガンマＣファミリー（ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＴＳＬＰ、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−４、ＩＬ−１３）、ＩＬ−３ファミリー（ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＧＭ−ＣＳＦ）、単鎖ファミリー（ＥＰＯ、ＧＨ、ＰＲＬ、ＴＰＯ）、受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＳＦ−１、ＨＧＦ）、およびＧタンパク質共役受容体（ＡＴ１）を含む。

特定のＪＡＫ酵素、特に、ＴＹＫ２を効果的および選択的に阻害する新規な化合物が依然として必要とされている。ＴＹＫ２は、ＪＡＫキナーゼファミリーメンバーであり、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮアルファ、ＩＮＦベータを含めた）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３のシグナル伝達において重要である（Ｌｉａｎｇ，Ｙ．ら、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴａｒｇｅｔｓ、１８、５、５７１〜５８０（２０１４））。したがって、ＴＹＫ２は、下記の組合せでＪＡＫキナーゼファミリーの他のメンバー：ＴＹＫ２／ＪＡＫ１、ＴＹＫ２／ＪＡＫ２、ＴＹＫ２／ＪＡＫ１／ＪＡＫ２とシグナル伝達する。ＴＹＫ２は、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞、およびヘルパーＴ細胞型を含めた、炎症性疾患および自己免疫疾患において重要な複数の細胞型の分化および機能において重要であることが示されてきた。異常なＴＹＫ２発現は、複数の自己免疫または炎症状態と関連する。ＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害による免疫活性のモジュレーションは、ＪＡＫ２依存性のエリスロポエチン（ＥＰＯ）およびトロンボポエチン（ＴＰＯ）シグナル伝達を回避する（ＮｅｕｂａｕｅｒＨ．ら、Ｃｅｌｌ、９３（３）、３９７〜４０９（１９９８）；ＰａｒｇａｎａｓＥ．ら、Ｃｅｌｌ、９３（３）、３８５〜９５（１９９８））一方で、様々な免疫障害の処置において有用であると立証することができる（Ｏ’ＳｈｅａＪＪ、ＰｌｅｎｇｅＲ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、３６、５４２〜５０（２０１２）；Ｍｕｒｒａｙ，Ｐ．Ｊ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７８、２６２３〜２６２９（２００７）；Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ，Ｔ．ら、Ｇｅｎｅ、２８５、１〜２４（２００２））。

本発明は、構造

を有する式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供し、式中、Ａ、Ａ’およびＡ’’は、独立に、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ−Ｒ’またはＮ−Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、Ｈ、アミノ、−ＮＲ_７ＣＯＲ_６、ＣＯＲ^６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であってよく、Ｒ’’は、存在してもよくまたは存在しなくてもよく、原子価の規則が許容し、かつＡ、Ａ’およびＡ’’の１つ以下がＯまたはＣ＝Ｏである場合、存在し、Ｒ_０およびＲは、独立に、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ホルミル、ヘテロアリール、複素環、−ＣＯＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＯＯＲ_６、−ＮＲ_７ＣＯＲ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｗからなる群から選択され、Ｗは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８、および−ＳＯ_２−Ｒ_９であり、Ｒ_９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環であり、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、またはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であり得るか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシ、もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、Ｘは、Ｃ−Ｒ_３またはＮであり、Ｒ_３は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルでよく、Ｒ_４およびＲ_５は、独立に、Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、もしくはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロ、ＣＮもしくはヒドロキシで置換されていてもよいか、または、Ｒ_７およびＲ_８は、そこに結合した原子と一緒に５員または６員環を形成し、前記環は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、ｎは、０、１、２または３である。

他の態様では、本発明はまた、
薬学的に許容できる担体および式Ｉの化合物を含む医薬組成物；
必要としている対象に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することによって、炎症、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、円板状ループス、皮膚ループス、中枢神経系ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、Ｉ型糖尿病、多発性筋炎、皮膚筋炎、アイカルディ−グティエール症候群およびＩ型インターフェロンの過剰発現の他のメンデル性疾患を含めたＩ型インターフェロン症、多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、原発性胆汁性胆管炎としても公知である原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、乾癬、皮膚筋炎、強皮症、アトピー性皮膚炎、白斑、円形脱毛症、脊椎症、強直性脊椎炎、アルツハイマー病、神経炎症、筋炎、血管炎、天疱瘡、クローン病、ループス、腎炎、乾癬、多発性硬化症、大うつ病性障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ドライアイ症候群、移植拒絶、がん、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、心肺機能障害、白斑、脱毛症、急性呼吸器疾患、強直性脊椎炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、アルツハイマー病、または悪液質を含めた状態または障害を処置する方法；
必要としている哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することによって、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、ループス、そう痒、疲労、他のそう痒状態、哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎、ウマにおける咬傷過敏症、夏癬、皮膚そう痒を含めたウマアレルギー性疾患を含めたアレルギー反応、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道過敏症、および慢性閉塞性肺疾患を含めた状態または障害を処置する方法；ならびに、本発明の化合物の調製のための方法
を提供する。

本発明は、ほんの一例として示す以下の説明からさらに理解される。本発明は、一群のピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル誘導体を対象とする。特に、本発明は、ＪＡＫ、特に、ＴＹＫ２の阻害剤として有用なピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル化合物を対象とする。本発明はそれほど限定されない一方で、本発明の様々な態様の認識は、下記の考察および実施例を通して得られる。

用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、直鎖状または分岐状であり得る、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１の非環式飽和炭化水素基を意味する。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミルおよびヘキシルを含む。他に特定しない限り、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。アルキルおよび様々な他の炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分における炭素原子の下限および上限の数を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃ_ｉ〜Ｃ_ｊは、整数「ｉ」〜整数「ｊ」個（両端を含む）の炭素原子の部分を示す。このように、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１〜６個（両端を含む）の炭素原子のアルキルを指す。

用語「ヒドロキシ」は、本明細書において使用する場合、ＯＨ基を意味する。用語「複素環式」は、１個もしくは複数個の、好ましくは、１個、２個もしくは３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りが炭素であり、かつ環窒素原子または環炭素原子を介して付着し得る、３〜１０個の環原子を含有する飽和または部分飽和（すなわち、非芳香族）複素環を指す。同等に、置換されているとき、置換基は、環窒素原子（置換基が炭素原子を介して接合している場合）または環炭素原子（全ての場合において）上に位置し得る。具体例は、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニルおよびジアゼピニルを含む。

用語「アリール」は、環炭素原子の１つを介して付着し得る、６〜１０個の環炭素原子を含有する芳香族単環式または二環式の炭化水素を指す。同等に、置換されているとき、置換基は、環炭素原子上に位置し得る。特定の例には、これらに限定されないが、フェニル、トリル、キシリル、トリメチルフェニル、およびナフチルが含まれる。アリール置換基の例には、これらに限定されないが、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ニトリル、アルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキサミド、ＳＯ_２Ｍｅ、ベンジル、および置換ベンジルが含まれる。

用語「ヘテロアリール」は、１個もしくは複数個の、好ましくは、１個、２個もしくは３個の環原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りが炭素であり、かつ適当な原子価を有する環炭素原子または環窒素原子を介して付着し得る、５〜１０個の環原子の一価芳香族単環式または二環式の複素環を指す。同等に、置換されているとき、置換基は、適当な原子価を有する環炭素原子または環窒素原子上に位置し得る。特定の例には、これらに限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。用語「シクロアルキル」は、式Ｃ_ｎＨ_２ｎ−１の単環式飽和炭化水素基を意味する。例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。他に特定しない限り、シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を含む。

用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオリド（Ｆ）、クロリド（Ｃｌ）、ブロミド（Ｂｒ）またはヨージド（Ｉ）を指す。

用語「哺乳動物」は、ヒト、家畜またはペット動物を指す。

用語「ペット動物（ｃｏｍｐａｎｉｏｎａｎｉｍａｌ）」または「ペット動物（ｃｏｍｐａｎｉｏｎａｎｉｍａｌｓ）」は、ペットまたは家庭の動物として飼われている動物を指す。ペット動物の例は、イヌ、ネコ、およびハムスター、モルモット、スナネズミなどを含めたげっ歯類、ウサギ、フェレットおよび鳥を含む。

用語「家畜」は、産物、例えば、食物もしくは繊維を作製するために、またはその労働力のために農業の環境において飼育または育てられている動物を指す。一部の実施形態では、家畜は、哺乳動物、例えば、ヒトによる消費に適している。家畜動物の例は、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、子ヒツジを含めたヒツジ、ウサギ、ならびに鳥、例えば、ニワトリ、アヒルおよびシチメンチョウを含む。

用語「処置する」または「処置」は、疾患、障害もしくは状態と関連する症状の軽減、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の停止を意味する。患者の疾患および状態によって、用語「処置」は、本明細書において使用する場合、治癒的、姑息的および予防的処置の１つもしくは複数を含み得る。処置はまた、他の治療と組み合わせた本発明の医薬製剤を投与することを含むことができる。

用語「治療的に有効」は、障害を予防するか、またはその重症度を改善させる薬剤の能力を示す。語句「治療的に有効」は、語句「処置、予防、または寛解のために有効」と同等であることが理解され、両方は、各薬剤単独での処置を超えた、がん、心血管疾患、または疼痛および炎症の重症度、ならびに発生の頻度における改善のゴールを達成する薬剤の量であると認めることを意図する。

「薬学的に許容できる」は、哺乳動物、ペット動物または家畜動物における使用に適していることを意味する。

置換基が群から「独立に選択される」と記載されている場合、各置換基は、他から独立して選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一であり得るか、または異なり得る。

本発明は、ＴＹＫ２の調節不全と関連する疾患および状態の処置のために有用なＴＹＫ２モジュレーターである新規な化合物に関する。本発明はさらに、このようなＪＡＫ酵素モジュレーターを含む医薬組成物、ならびにこのような疾患および状態を治療および／または予防する方法を提供する。したがって、本発明は、構造（Ｉ）

を有する上記で表したような式Ｉの化合物を提供する。本発明はまた、構造（Ｉａ）

を有する化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供し、式中、Ａ、Ａ’およびＡ’’は、独立に、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ−Ｒ’またはＮ−Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、Ｈ、アミノ、−ＮＲ_７ＣＯＲ_６、ＣＯＲ^６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−であってよく、Ｒ’’は、存在してもよくまたは存在しなくてもよく、原子価の規則が許容し、かつＡ、Ａ’およびＡ’’の１つ以下がＯまたはＣ＝Ｏである場合、存在し、Ｒ_０およびＲは、独立に、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−であり、Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、ホルミル、ヘテロアリール、複素環、−ＣＯＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＯＯＲ_６、−ＮＲ_７ＣＯＲ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｗからなる群から選択され、Ｗは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８、および−ＳＯ_２−Ｒ_９であり、Ｒ_９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環であり、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、またはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であり得るか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシ、もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、Ｒ_３は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルでよく、Ｒ_４およびＲ_５は、独立に、Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、もしくはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロ、ＣＮもしくはヒドロキシで置換されていてもよいか、または、Ｒ_７およびＲ_８は、そこに結合した原子と一緒に５員または６員環を形成し、前記環は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、ｎは、０、１、２または３である。

本発明はさらに、構造（Ｉｂ）を有する化合物

もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供し、式中、Ｒ’’は、Ｈ、−ＣＯＲ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−であり、Ｒ_０およびＲは、独立に、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ホルミル、ヘテロアリール、複素環、−ＣＯＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＯＯＲ_６、−ＮＲ_７ＣＯＲ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｗからなる群から選択され、Ｗは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８、および−ＳＯ_２−Ｒ_９であり、Ｒ_９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環であり、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、またはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であり得るか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシ、もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、Ｒ_３は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルでよく、Ｒ_５は、Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、もしくはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロ、ＣＮもしくはヒドロキシで置換されていてもよいか、または、Ｒ_７およびＲ_８は、そこに結合した原子と一緒に５員または６員環を形成し、前記環は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、ｎは、０、１、２または３である。

本発明はまた、構造（Ｉｃ）を有する化合物

もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供し、式中、Ｒ’’は、Ｈ、−ＣＯＲ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、ホルミル、ヘテロアリール、複素環、−ＣＯＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＯＯＲ_６、−ＮＲ_７ＣＯＲ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｗからなる群から選択され、Ｗは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８、および−ＳＯ_２−Ｒ_９であり、Ｒ_９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環であり、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、またはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であり得るか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシ、もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、Ｒ_３は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_５は、Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−であり、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロ、ＣＮもしくはヒドロキシで置換されていてもよいか、または、Ｒ_７およびＲ_８は、そこに結合した原子と一緒に５員または６員環を形成し、前記環は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、ｎは、１、２または３である。特定の実施形態では、本発明は、前記化合物を提供し、式中、Ｒ’’は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_５は、Ｈである。

本発明はまた、構造（Ｉｄ）を有する化合物

もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供し、式中、Ｒ’’は、Ｈ、−ＣＯＲ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ホルミル、ヘテロアリール、複素環、−ＣＯＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＯＯＲ_６、−ＮＲ_７ＣＯＲ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｗからなる群から選択され、Ｗは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８、および−ＳＯ_２−Ｒ_９であり、Ｒ_９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環であり、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、またはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であり得るか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシ、もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、Ｒ_５は、Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−であり、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、もしくはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロ、ＣＮもしくはヒドロキシで置換されていてもよいか、または、Ｒ_７およびＲ_８は、そこに結合した原子と一緒に５員または６員環を形成し、前記環は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、ｎは、１、２または３である。特定の実施形態では、本発明は、前記化合物を提供し、式中、Ｒ’’は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_５は、Ｈである。

本発明はまた、構造（Ｉｅ）を有する化合物

もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供し、式中、Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、ホルミル、ヘテロアリール、複素環、−ＣＯＲ^６、−ＯＣＯＲ^６、−ＣＯＯＲ^６、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｗからなる群から選択され、Ｗは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、および−ＳＯ_２−Ｒ’であり、Ｒ’は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環であり、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、またはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であり得るか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシ、もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロ、ＣＮもしくはヒドロキシで置換されていてもよいか、または、Ｒ_７およびＲ_８は、そこに結合した原子と一緒に５員または６員環を形成し、前記環は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、ｎは、１、２または３である。特定の実施形態では、本発明は、前記化合物を提供し、式中、Ｒ_２は、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｗであり、Ｗは、シアノであり、ｎは、１、２または３である。

本発明はまた、構造（Ｉｆ）を有する化合物

もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供し、式中、Ｒ’’は、Ｈ、−ＣＯＲ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−であり、Ｒ_５は、Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−であり、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロ、ＣＮもしくはヒドロキシで置換されていてもよいか、または、Ｒ_７およびＲ_８は、そこに結合した原子と一緒に５員または６員環を形成し、前記環は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、ｎは、０、１、２または３である。特定の実施形態では、本発明は、前記化合物を提供し、式中、Ｒ’’は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。他の特定の実施形態では、本発明は、前記化合物を提供し、式中、Ｒ’’は、メチルである。

ある特定の好ましい実施形態では、本発明は、
（１ｒ，３ｒ）−３−（４−（６−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル；
２，２’−（３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１，３−ジイル）ジアセトニトリル；
２−（（１ｓ，３ｒ）−１−（４−（６−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル；
５−（４−（１−（（１ｓ，３ｒ）−１−（シアノメチル）−３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（１ｓ，３ｓ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル；
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル；
（１ｓ，３ｓ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル；
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル；
２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル；
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル；および
２−（１−エチル−３−（４−（６−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、（１ｒ，３ｒ）−３−（４−（６−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロ−ブタン−１−カルボニトリルである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、２，２’−（３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１，３−ジイル）ジアセトニトリルである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、２−（（１ｓ，３ｒ）−１−（４−（６−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロ−ブチル）アセトニトリルである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、５−（４−（１−（（１ｓ，３ｒ）−１−（シアノメチル）−３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、（１ｓ，３ｓ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリルである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明は、（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリルである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。

別のある特定の実施形態では、本発明は、（１ｓ，３ｓ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリルである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。

さらに別の実施形態では、本発明は、（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリルである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。

ある特定の他の実施形態では、本発明は、２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリルである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。

別のある特定の実施形態では、本発明は、２−（１−エチル−３−（４−（６−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。

本発明はさらに、式ＩおよびＩａ〜ｆの化合物または薬学的に許容できるその塩、ならびに薬学的に許容できる担体を含む、医薬または獣医学の組成物を提供する。

本発明はまた、対象に治療有効量の式ＩもしくはＩａ〜ｆの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を投与することを含む、Ｔｙｋ２阻害剤が適応される疾患または状態の処置を必要としている対象においてＴｙｋ２阻害剤が適応される疾患または状態を処置する方法を提供する。

本発明はまた、対象に治療有効量の式ＩおよびＩａ〜ｆの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を投与することを含む、アレルギー性鼻炎、鼻閉、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、全てのタイプの喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性もしくは急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、気腫、慢性好酸球性肺炎、成人呼吸窮迫症候群、他の薬物療法の結果として生じる気道反応性亢進の増悪、肺血管疾患、肺動脈高血圧症、急性肺傷害、気管支拡張症、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、特発性肺線維症またはアトピー性皮膚炎から選択される障害または状態を処置または予防するための方法を提供する。

本発明はまた、対象に治療有効量の式ＩもしくはＩａ〜ｆの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を投与することを含む、原発性胆汁性肝硬変を処置する方法を提供する。

本発明はまた、対象に治療有効量の式ＩもしくはＩａ〜ｆの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を投与することを含む、炎症、炎症、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、円板状ループス、皮膚ループス、中枢神経系ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、Ｉ型糖尿病、多発性筋炎、皮膚筋炎、アイカルディ−グティエール症候群およびＩ型インターフェロンの過剰発現の他のメンデル性疾患を含めたＩ型インターフェロン症、多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、原発性胆汁性胆管炎としても公知である原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、乾癬、皮膚筋炎、強皮症、アトピー性皮膚炎、白斑、円形脱毛症、脊椎症、強直性脊椎炎、アルツハイマー病、神経炎症から選択される疾患または状態を処置する方法を提供する。

本発明はまた、そう痒症および疲労を含めた、炎症性または自己免疫疾患の症状を処置する方法を提供する。

ある特定の実施形態では、この方法に添って使用される治療有効量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。ある特定の他の実施形態では、この方法に添って使用される治療有効量は、０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。

同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、または空間におけるそれらの原子の配置が異なる本発明の化合物は、「異性体」と称される。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。式Ｉの化合物は、シスおよびトランスアキラルジアステレオマーとして存在することができることを当業者は認識する。

記載されている化合物の範囲内に含まれるのは、本明細書に記載されている化合物単独の全ての異性体（例えば、シス、トランス、またはジアステレオマー）、および任意の混合物である。エナンチオマー、ジアステレオマー、シス、トランス、シン、アンチ、溶媒和物（水和物を含めた）、互変異性体、およびこれらの混合物を含めたこれらの形態の全ては、記載されている化合物に含まれる。立体異性混合物、例えば、ジアステレオマーの混合物は、適切な分離方法によって公知の様式で、それらの対応する異性体に分離することができる。例えば、ジアステレオマー混合物は、分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分布、および同様の手順によって、それらの個々のジアステレオマーへと分離し得る。この分離は、出発化合物の１つのレベルにおいてまたは式Ｉの化合物自体において起こり得る。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩の形成を介して、例えば、エナンチオマー的に純粋なキラル酸との塩の形成によって、またはクロマトグラフィーを用いて、例えば、キラル配位子を有するクロマトグラフ基質を使用したＨＰＬＣによって、分離し得る。本発明は、１個もしくは複数の原子が、同じ原子番号ではあるが、天然で優勢である原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている、全ての薬学的に許容できる同位体標識された式Ｉの化合物を含む。

本発明の化合物中に含まれるのに適した同位体の例は、水素の同位体、例えば、^２Ｈおよび^３Ｈ、炭素の同位体、例えば、^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃ、塩素の同位体、例えば、^３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば、^１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば、^１３Ｎおよび^１５Ｎ、酸素の同位体、例えば、^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏ、リンの同位体、例えば、^３２Ｐ、ならびに硫黄の同位体、例えば、^３５Ｓを含む。

式Ｉの特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち、^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、^１４Ｃは、それらの組込みの容易さおよび検出の即時の手段を考慮して、この目的のために特に有用である。

より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、^２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎｖｉｖｏでの半減期の増大または投与必要量の低減からもたらされる特定の治療上の利点を提供し得、したがって、ある状況では好ましいことがある。ポジトロン放出同位体、例えば、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎによる置換は、基質受容体占有率を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。式Ｉの同位体標識化合物は一般に、当業者には公知の従来の技術によって、または従前に用いられた非標識試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を使用した、添付の実施例および調製において記載されているものと類似のプロセスによって調製することができる。

哺乳動物における障害を処置するための治療上の使用において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、経口的、非経口的、局所的、直腸、経粘膜的、または腸に投与することができる。非経口投与は、全身効果を生じさせる間接的な注射、または罹患した領域への直接的な注射を含む。局所投与は、皮膚、または局所適用によって容易に到達可能である器官、例えば、目もしくは耳の処置を含む。これはまた、全身効果を生じさせる経皮的送達を含む。直腸投与は、坐剤の形態を含む。好ましい投与経路は、経口および非経口である。

式ＩおよびＩａ〜ｆの化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩および塩基性塩を含む。適切な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩を含む。

適切な塩基性塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩を含む。

酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩をまた形成し得る。適切な塩についての概説については、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。

式ＩおよびＩａ〜ｆの化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法の１つまたは複数によってそれぞれ調製し得る。（ｉ）式ＩおよびＩａ〜ｆの化合物と所望の酸または塩基とを反応させることによる；（ｉｉ）所望の酸もしくは塩基を使用して、式ＩおよびＩａ〜ｆの化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによって、または適切な環状の前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる；または（ｉｉｉ）適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムを用いることによって、式ＩもしくはＩａ〜ｆの化合物の１つ塩を別の塩に変換することによる。３つの反応の全ては典型的には、溶液中で行われる。このように得られた塩を沈殿させ、濾過によって集めてもよいか、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。このように得られた塩における電離度は、完全に電離しているものから殆ど電離していないものまで変化し得る。

本発明の医薬組成物は、当技術分野で周知の方法によって、例えば、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥プロセスまたは噴霧乾燥によって製造し得る。

本発明による使用のための医薬組成物は、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物の加工を促進する添加剤および助剤を含む１種もしくは複数の薬学的に許容できる担体を使用して通常の様式で製剤化し得る。適正な製剤は、選択した投与経路によって決まる。薬学的に許容できる添加剤および担体は一般に当業者には公知であり、このように本発明に含まれる。このような添加剤および担体は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．、ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている。本発明の製剤は、短時間作用性、即時放出性、長時間作用性、および持続放出性であるように設計することができる。このように、医薬製剤はまた、制御放出または持続放出のために製剤化することができる。

本発明において使用するのに適した医薬組成物は、活性成分が、意図された目的、すなわち、障害または疾患の制御または処置を達成するのに十分な量で含有される組成物を含む。さらに具体的には、治療有効量は、疾患の症状／徴候を予防、軽減もしくは寛解するか、または処置される対象の生存を延ばすのに有効な化合物の量を意味する。

医薬組成物およびその単位剤形における本発明の化合物である活性構成要素の量は、投与の様式、特定の化合物の効力および所望の濃度によって広範に変更または調整し得る。治療有効量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、活性構成要素の量は、組成物の０．０１〜９９重量％の範囲である。

一般に、活性構成要素の投薬の治療有効量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは、約０．３〜３ｍｇ／ｋｇ体重／日、さらにより好ましくは、約０．３〜１．５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。投与量は、各対象が必要とするものおよび障害の重症度または処置される疾患によって変化し得ることを理解すべきである。

所望の用量は、単回用量、または適当な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日当たり２回、３回、４回もしくはそれより多い部分用量として好都合に提示し得る。部分用量自体は、例えば、数回の別個の大まかに間隔を開けた投与、例えば、注入器からの複数の吸入へと、または眼への複数の液滴の施用によってさらに分割し得る。

また、投与される最初の投与量は、所望の血漿濃度を急速に達成するために上限レベルを超えて増加し得ることを理解すべきである。他方、最初の投与量は、最適より少なくてもよく、１日投与量は、特定の状況に応じて一連の処置の間に漸進的に増加し得る。必要に応じて、１日用量はまた、投与のための複数回用量、例えば、１日当たり、２〜４回に分割し得る。

本発明はまた、上記に定義されているような使用、方法または組成物のいずれかを提供し、ここで、式ＩもしくはＩａ〜ｆの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物は、別の薬理学的活性化合物、特に、機能的に定義されるクラスまたは下記で列挙した特定の化合物の１つと組み合わせて使用される。これらの薬剤は、同じまたは異なる投与経路を介して、同じまたは異なる投与スケジュールで、当業者には公知の標準的な薬務によって、同じまたは別々の剤形の部分として投与し得る。

式ＩもしくはＩａ〜ｆの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物との併用療法において使用するための適切な薬剤、スルファサラジン、メサラジン、プレドニゾン、アザチオプリン、インフリキシマブ、アダリムマブ、ベリムマブ、ベセルトリズマブ、ナタリズマブ、ベドリズマブ、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、シクロスポリン、タクロリムス、フェキソフェナジン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ウルソデオキシコール酸、オベチコール酸、抗ヒスタミン、リファンピン、プレドニゾン、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ヒドロキシクロロキン、モフェチル、ミコフェノール酸ナトリウム、タクロリムス、レフルノミド、クロロキンおよびキナクリン、サリドマイド、ｒｉｔｕｘａｎ、ＮＳＡＩＤ、ｓｏｌｕｍｅｄｒｏｌ、ｄｅｐｏｍｅｄｒｏｌおよびデキサメタゾン。

式ＩもしくはＩａ〜ｆの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物との併用療法において使用するための他の適切な薬剤は、特に指名された化合物の薬学的に許容できる塩、ならびに前記特に指名された化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含めた、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、例えば、ＬＴＢ_４、ＬＴＣ_４、ＬＴＤ_４、ＬＴＥ_４、ＣｙｓＬＴ_１またはＣｙｓＬＴ_２のアンタゴニスト、例えば、モンテルカストまたはザフィルルカスト；ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えば、ヒスタミン１型受容体アンタゴニストまたはヒスタミン２型受容体アンタゴニスト、例えば、ロラタジン、フェキソフェナジン、デスロラタジン、レボセチリジン、メタピリレンまたはセチリジン；α１−アドレナリン受容体アゴニストまたはα２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、フェニレフリン、メトキサミン、オキシメタゾリンまたはメチルノレフリン；ムスカリンＭ３受容体アンタゴニスト、例えば、チオトロピウムまたはイプラトロピウム；二重ムスカリンＭ３受容体アンタゴニスト／β２アゴニスト；ＰＤＥ阻害剤、例えば、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤またはＰＤＥ５阻害剤、例えば、テオフィリン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、イブジラスト、シロミラストまたはロフルミラスト；クロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウム；シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、例えば、非選択的阻害剤（例えば、アスピリンもしくはイブプロフェン）または選択的阻害剤（例えば、セレコキシブもしくはバルデコキシブ）；糖質コルチコステロイド、例えば、フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニドまたはベクロメタゾン；抗炎症性モノクローナル抗体、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、タネズマブ、ラニビズマブ、ベバシズマブまたはメポリズマブ；β２アゴニスト、例えば、サルメテロール、アルブテロール、サルブタモール、フェノテロールまたはホルモテロール、特に、長時間作用性β２アゴニスト；インテグリンアンタゴニスト、例えば、ナタリズマブ；接着分子阻害剤、例えば、ＶＬＡ−４アンタゴニスト；キニンＢ_１またはＢ_２受容体アンタゴニスト；免疫抑制剤、例えば、ＩｇＥ経路の阻害剤（例えば、オマリズマブ）またはシクロスポリン；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、例えば、ＭＭＰ−９またはＭＭＰ−１２の阻害剤；タキキニンＮＫ_１、ＮＫ_２またはＮＫ_３受容体アンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤、例えば、エラスターゼ、キマーゼまたはカテプシンＧの阻害剤；アデノシンＡ_２ａ受容体アゴニスト；アデノシンＡ_２ｂ受容体アンタゴニスト；ウロキナーゼ阻害剤；ドパミン受容体アゴニスト（例えば、ロピニロール）、特に、ドパミンＤ２受容体アゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）；ＮＦκＢ経路のモジュレーター、例えば、ＩＫＫ阻害剤；サイトカインシグナル伝達経路のさらなるモジュレーター、例えば、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ｐ３８キナーゼ、ＳＰＨＫ−１キナーゼ、Ｒｈｏキナーゼ、ＥＧＦ−ＲまたはＭＫ−２の阻害剤；粘液溶解剤、粘液作動薬または鎮咳剤；抗生物質；抗ウイルス剤；ワクチン；ケモカイン；上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断薬または上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤；ヌクレオチド受容体アゴニスト、例えば、Ｐ２Ｙ２アゴニスト；トロンボキサン阻害剤；ナイアシン；５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、例えば、ジレウトン；接着因子、例えば、ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭまたはＥＬＡＭ；ＣＲＴＨ２受容体（ＤＰ_２）アンタゴニスト；プロスタグランジンＤ_２受容体（ＤＰ_１）アンタゴニスト；造血性プロスタグランジンＤ２シンターゼ（ＨＰＧＤＳ）阻害剤；インターフェロン−β；可溶性ヒトＴＮＦ受容体、例えば、エタネルセプト；ＨＤＡＣ阻害剤；ホスホイノシチド３−キナーゼガンマ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤；ホスホイノシチド３−キナーゼデルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害剤；ＣＸＣＲ−１またはＣＸＣＲ−２受容体アンタゴニスト；ＩＲＡＫ−４阻害剤；ならびに、ＴＬＲ−４またはＴＬＲ−９阻害剤を含む。

したがって、本発明は、有効量の１種もしくは複数の本明細書に記載されている化合物を対象に投与することを含む、対象、例えば、ヒトまたはヒトではない哺乳動物におけるＪＡＫと関連する疾患、状態または障害を処置または予防する方法を提供する。処置することができる適切な対象は、飼育動物または野生動物、ペット動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマなど；ウシおよび他の反芻動物、ブタ、家禽、ウサギなどを含めた家畜；霊長類、例えば、サル、例えば、アカゲザルおよびカニクイザル（カニクイまたは尾長としてまた知られている）、マーモセット、タマリン、チンパンジー、マカクなど；ならびにげっ歯類、例えば、ラット、マウス、スナネズミ、モルモットなどを含む。一実施形態では、化合物は、場合により、薬学的に許容できる担体中で薬学的に許容できる形態で投与される。

ＪＡＫ経路の選択的ターゲティング、またはＪＡＫキナーゼ、特に、ＴＹＫ２のモジュレーションが治療的に有用であると予期される状態は、とりわけ、関節炎、喘息、自己免疫疾患、がんまたは腫瘍、糖尿病、特定の眼の疾患、障害または状態、炎症、腸の炎症、アレルギーまたは状態、神経変性疾患、乾癬、および移植拒絶を含む。ＴＹＫ２の選択的阻害から恩恵を受けることができる状態について、下記でより詳細に考察する。

したがって、式ＩもしくはＩａ〜ｆの化合物またはその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびにその医薬組成物を使用して、種々の状態または疾患、例えば、下記を処置することができる：
関節リウマチ、若年性関節炎、および乾癬性関節炎を含めた関節炎；
自己免疫性または炎症性の疾患または障害、例えば、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、アイカルディ−グティエール症候群およびＩ型インターフェロンの過剰発現の他のメンデル性疾患を含めたＩ型インターフェロン症、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、および水疱性類天疱瘡、ならびにコーガン症候群、強直性脊椎炎、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型もしくは若年発症糖尿病、または甲状腺炎を含めたＯ細胞（体液性）ベースもしくはＴ細胞ベースであり得るさらなる自己免疫疾患；
消化管／胃腸管がん、結腸がん、肝臓がん、肥満細胞腫および扁平上皮細胞癌を含めた皮膚がん、乳房および乳がん、卵巣がん、前立腺がん、リンパ腫、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含めた白血病、腎臓がん、肺がん、筋肉がん、骨がん、膀胱がん、脳腫瘍、口腔内および転移性黒色腫を含めた黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫を含めた骨髄腫、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、または固形腫瘍を含めた血管形成に関連する障害を含めたがんまたは腫瘍；
Ｉ型糖尿病、または糖尿病からの合併症を含めた糖尿病；
眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎および水晶体原性ブドウ膜炎を含めたブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、コニカル角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト−小柳−原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、または眼球血管新生を含めた眼の疾患、障害または状態；
クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、または肥満細胞症を含めた腸の炎症；
運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、または外傷性傷害、脳卒中、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素によってもたらされる神経変性疾患を含めた神経変性疾患；脳卒中における虚血性／再灌流傷害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、臓器低酸素症、または血小板凝集；
アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、そう痒または他のそう痒状態、白斑、脱毛症を含めた皮膚の疾患、状態または障害；
哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎（ウマアレルギー性疾患、例えば、咬傷過敏症を含めた）、ウマにおける夏癬、皮膚そう痒、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道過敏症、または慢性閉塞性肺疾患を含めたアレルギー反応；
慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息を含めた喘息および他の閉塞性気道疾患；
膵島移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病、臓器および細胞移植拒絶、例えば、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、膵島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸、または気管、または異種移植を含めた移植拒絶。

化学合成
下記のスキームにおいて記載する実験条件は、示した転換をもたらすための適切な条件の例示であり、かつ式（Ｉ）の化合物の調製のために用いられる正確な条件を変更することは必要であるかまたは望ましくあり得ることを当業者は認識する。所望の本発明の化合物を実現するために、スキームにおいて記載したものと異なる順序で転換を行うか、または転換の１つもしくは複数を修正することが必要であるかまたは望ましくあり得ることがさらに認識される。

式（Ｉ）の誘導体の全ては、下記で提示する一般法に記載した手順によって、またはその通例の修正によって調製することができる。本発明はまた、その中で使用される任意の新規な中間体に加えて、式（Ｉ）の誘導体を調製するためのこれらのプロセスの任意の１つもしくは複数を包含する。下記の反応物は、熱的にまたはマイクロ波照射下で加熱し得ることを当業者は認識する。

所望の本発明の化合物を実現するために、スキームにおいて記載するものと異なる順序で転換を行うか、または転換の１つもしくは複数を修正することが必要であるかまたは望ましくあり得ることがさらに認識される。

実施例および調製において記述するものを含めた下記の経路は、式（Ｉ）の化合物を合成する方法を例示する。本発明の化合物、およびそれへの中間体は、本明細書に特に記載されているもの以外の方法によって、例えば、本明細書に記載の方法の適応によって、例えば、当技術分野において公知の方法によって作製することができることを当業者は認識する。合成、官能基の相互変換、保護基の使用の適切なガイドなどは、例えば、「ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＲＣＬａｒｏｃｋ、ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓＩｎｃ．（１９８９）；ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）；「ＤｅｓｉｇｎｉｎｇＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＳＷａｒｒｅｎ、ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８）；「ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ − ＴｈｅＤｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎＡｐｐｒｏａｃｈ」、ＳＷａｒｒｅｎ、ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８２）；「ＧｕｉｄｅｂｏｏｋｔｏＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＲＫＭａｃｋｉｅおよびＤＭＳｍｉｔｈ、Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２）；「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＴＷＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭＷｕｔｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）；および「ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ」、ＰＪ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ（１９９４）；ならびに前記標準的著作物の任意の最新のバージョンである。

さらに、望ましくない副反応物を防止するために、本発明の化合物の合成における任意の段階において１個もしくは複数の感受性基を保護することは必要であるかまたは望ましくあり得ることを当業者は認識する。特に、アミノまたはカルボン酸基を保護することは必要であるかまたは望ましくあり得る。本発明の化合物の調製において使用される保護基は、通常の様式で使用し得る。例えば、このような基の除去のための方法についてまた記載している、参照により本明細書中に組み込まれている、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＴｈｅｏｄｏｒａＷＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒＧＭＷｕｔｓ、第３版（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、１９９９）、特に、第７章（「ＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＡｍｉｎｏＧｒｏｕｐ」）および第５章（「ＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＣａｒｂｏｘｙｌＧｒｏｕｐ」）に記載されているものを参照されたい。

下記の一般の合成法において、他に特定しない限り、置換基は、上記の式（Ｉ）の化合物に関して上記に定義されている通りである。

溶媒の比が示されている場合、比は、容量による。

本発明の化合物は、類似の構造の化合物の調製のために当技術分野において公知の任意の方法によって調製し得る。特に、本発明の化合物は、下記のスキームを参照することによって説明される手順によって、または実施例において記載されている特定の方法によって、またはいずれかと同様のプロセスによって調製することができる。

下記のスキームにおいて記載する実験条件は、示した転換をもたらすための適切な条件の例示であり、かつ式（Ｉ）の化合物の調製のために用いられる正確な条件を変更することは必要であるかまたは望ましくあり得ることを当業者は認識する。

さらに、望ましくない副反応物を防止するために、本発明の化合物の合成における任意の段階において１個もしくは複数の感受性基を保護することは必要であるかまたは望ましくあり得ることを当業者は認識する。特に、アミノまたはカルボン酸基を保護することは必要であるかまたは望ましくあり得る。本発明の化合物の調製において使用される保護基は、通常の様式で使用し得る。例えば、このような基の除去のための方法についてまた記載している、参照により本明細書中に組み込まれている「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＴｈｅｏｄｏｒａＷＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒＧＭＷｕｔｓ、第３版（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、１９９９）、特に、第７章（「ＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＡｍｉｎｏＧｒｏｕｐ」）および第５章（「ＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＣａｒｂｏｘｙｌＧｒｏｕｐ」）に記載されているものを参照されたい。

所望の本発明の化合物を実現するために、スキームにおいて記載したものと異なる順序で転換を行うか、または転換の１つもしくは複数を修正することが必要であるかまたは望ましくあり得ることがさらに認識される。スキームは、本発明の化合物の合成において有用である方法の代表的なものである。これらは、本発明の範囲を決して制限しない。

第１のプロセスによると、式Ｉの化合物は、スキーム１によって例示するような、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）の化合物から調製し得る。

スキーム１において、式Ｂｉの化合物（式中、Ｙ＝Ｈａｌである）は、適切な塩基、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、および適切な触媒、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２の存在下で、適切な溶媒、例えば、ジオキサン中、適切なボロネート、例えば、Ｂ_２（Ｐｉｎ）_２による処理によって、式Ｂｉｉの化合物（Ｙ＝Ｂ（ＯＲ^＊）_２）に変換される。代替のカップリングパートナー、金属および溶媒の組合せが関与する代替の有機金属のカップリング戦略を使用することができることは当業者にはまた公知である。式Ｂｉｉの化合物は、上記のように調製および単離されるか、または当業者がよく理解している逐次的クロスカップリング戦略において単離を伴わずにｉｎｓｉｔｕで調製される。このように、式Ｂｉｉの化合物は、適切な触媒、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２の存在下で、適切な塩基、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３を伴って、適切な溶媒、例えば、ジオキサン中、室温から還流温度までの適切な温度にて、式Ａの化合物とクロスカップリングする。式Ｃのこのように得られた化合物は、適切な金属触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を伴って、適切な溶媒、例えば、ＭｅＣＮ中、室温または高温にて、適切な脱離基、例えば、Ｂｕ_３Ｓｎまたは（Ｐｉｎ）_２Ｂを含有する式Ｄの化合物とクロスカップリングする。

第２のプロセスによると、式Ｉの化合物はまた、式Ｆの化合物と式Ｂの化合物の有機金属のクロスカップリング反応によって調製される、スキーム２。

式Ｂｉの化合物（式中、Ｙ＝Ｈａｌである）は、適切な塩基、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、および適切な触媒、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２の存在下で、適切な溶媒、例えば、ジオキサン中、適切なボロネート、例えば、Ｂ（Ｐｉｎ）_２による処理によって、式Ｂｉｉの化合物（Ｙ＝Ｂ（ＯＲ^＊）_２）に変換される。代替のカップリングパートナー、金属および溶媒の組合せが関与する代替の有機金属のカップリング戦略を使用することができることは当業者にはまた公知である。式Ｂｉｉの化合物は、上記のように調製および単離されるか、または当業者がよく理解している逐次的クロスカップリング戦略において単離を伴わずにｉｎｓｉｔｕで調製される。このように、式Ｂｉｉの化合物は、適切な触媒、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２の存在下で、適切な塩基、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３を伴って、適切な溶媒、例えば、ジオキサン中、室温から還流温度までの適切な温度にて、式Ｆの化合物とクロスカップリングする。

第３のプロセスによると、式Ｉの化合物は、式Ｇの化合物のアルキル化、アシル化、スルホニル化などによって調製される、スキーム３。

第４のプロセスによると、式Ｉの化合物は、適切な非求核塩基、例えば、ＤＢＵの存在下で、適切な溶媒、例えば、ＭｅＣＮ中、適切な温度にて、式Ｊの化合物との式Ｈの化合物のマイケル付加によって調製される、スキーム４。

スキーム５は、式Ｆの化合物の調製のための方法を例示する。式Ｅｉのジエステルを、適切な溶媒、例えば、ＭｅＣＮ中、式Ｋのアルキル化剤および塩基、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３で処理する。次いで、このように得られた式Ｅｉｉのジエステルは、ＮＨ_４ＯＡｃの存在下で適切な溶媒、例えば、ＥｔＯＨ中、高温にて環化し、式Ｅｉｉｉの二環式複素環式化合物が得られる。式Ｅｉｉｉの化合物は、適切な塩基、例えば、ＬｉＯＨによって、適切な溶媒、例えば、ＭｅＯＨ中で、式Ｅｉｖの化合物へと加水分解される。このように得られた式Ｅｉｖのカルボン酸は、適切な溶媒、例えば、スルホラン中で、高温、例えば、２８０℃にて熱的に脱カルボキシル化される。このように得られた式Ｅｖの化合物は、適切な溶媒、例えば、ＭｅＣＮ中で、適切な温度、例えば、還流温度にて適切な試薬、例えば、ＰＯＣｌ_３による処理によって塩素化され、式Ｆの化合物が調製される。

下記のスキームおよび書面による明細は、本発明の化合物の調製に関して全体的な詳細を提供する。本発明の化合物は、類似の構造の化合物の調製のために当技術分野において公知の任意の方法によって調製し得る。特に、本発明の化合物は、下記のスキームを参照することにより説明される手順によって、または実施例において記載されている特定の方法によって、またはいずれかと同様のプロセスによって調製することができる。

さらに、望ましくない副反応物を防止するために、本発明の化合物の合成における任意の段階において、１個もしくは複数の感受性基を保護することは必要であるかまたは望ましくあり得ることを当業者は認識する。特に、アミノまたはカルボン酸基を保護することは必要であるかまたは望ましくあり得る。本発明の化合物の調製において使用される保護基は、通常の様式で使用し得る。例えば、このような基の除去のための方法についてまた記載している、参照により本明細書中に組み込まれているＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、１９９９）、特に、第７章（「ＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＡｍｉｎｏＧｒｏｕｐ」）および第５章（「ＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＣａｒｂｏｘｙｌＧｒｏｕｐ」）に記載されているものを参照されたい。

式ＩおよびＩａ〜ｆの誘導体の全ては、下記で提示する一般法に記載した手順によって、またはその通例の修正によって調製することができる。本発明はまた、その中で使用される任意の新規な中間体に加えて、式（Ｉ）の誘導体を調製するためのこれらのプロセスの任意の１つもしくは複数を包含する。下記の反応物は、熱的にまたはマイクロ波照射下で加熱し得ることを当業者は認識する。

本発明の化合物の合成の実行において、反応の進行をモニターし、かつ反応を続けるべきであるかどうか、または後処理して、所望の生成物を得られる状態にあるかどうかを決定するために、後処理の前に反応混合物を試料採取およびアッセイする必要性を当業者は認識する。反応混合物をアッセイするための一般の方法は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ）、および核磁気共鳴（ＮＭＲ）を含む。

本発明の化合物は、ジアステレオマーまたは幾何異性体（例えば、シクロアルカン環上のシスおよびトランス置換）の混合物として調製し得ることを当業者はまた認識する。これらの異性体は、標準的なクロマトグラフ技術、例えば、シリカゲル上の順相クロマトグラフィー、逆相分取高圧液体クロマトグラフィーまたは超臨界流体クロマトグラフィーによって分離することができる。本発明のいくつかの化合物はキラルであり、このように、エナンチオマーのラセミまたはスカレミック混合物として調製し得ることを当業者はまた認識する。エナンチオマーの分離のために、いくつかの方法が利用可能であり、当業者には周知である。エナンチオマーの通例の分離のための好ましい方法は、キラル固定相を用いた超臨界流体クロマトグラフィーである。

実験セクション
別段記述しないとき、反応は窒素雰囲気下で行った。シリカゲル上のクロマトグラフィーは、カラム（「フラッシュクロマトグラフィー」）を通して溶媒を送るために、加圧窒素（約１０〜１５ｐｓｉ）を使用して２５０〜４００メッシュのシリカゲルを使用して行った。示される場合、溶液および反応混合物は、ロータリーエバポレーションによって真空下で濃縮した。

この特許における命名法は、ＩＵＰＡＣ（国際純正および応用化学連合）によって記載されているように、かつ名称を作製するためにＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗＵｌｔｒａ１３．０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒを使用して記載する。

下記の非限定的な調製および実施例は、本発明の化合物および塩の調製を例示する。下記で示す実施例および調製において、ならびに上記のスキームにおいて、下記の略語、定義および分析手順を参照し得る。当技術分野で一般の他の略語をまた使用し得る。標準的なＩＵＰＡＣ命名法を使用してきた。
ＡｃＯＨは、酢酸であり、
ａｑ．は、水性であり、
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
ｂｒは、幅広いであり、
ブラインは、塩化ナトリウムの飽和水溶液であり、
ｔ−Ｂｕは、ｔｅｒｔ−ブチルであり、
ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムであり、
℃は、摂氏度であり、
Ｃｂｚは、カルボベンジルオキシであり、
ＣＤＣｌ_３は、重水素化クロロホルムであり、
ＣＤＩは、１，１’−カルボニルジイミダゾールであり、
ｃｏｎｃ．は、（試薬に関して）濃縮されていることであり、
Ｃｓ_２ＣＯ_３は、炭酸セシウムであり、
δは、化学シフトであり、
ｄは、二重線であり、
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり、
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、
ＤＨＰは、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランであり、
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり、
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、
Ｅｔ_２Ｏは、ジエチルエーテルであり、
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、
ＥｔＯＨは、エタノールであり、
（ＥｔＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮは、ジエチル（シアノメチル）ホスホネートであり、
ｇは、グラムであり、
ＧＣＭＳは、ガスクロマトグラフィー質量分析法であり、
ＨＣｌは、塩酸であり、
ＨＣＯ_２Ｈは、ギ酸であり、
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり、
ｈｒｓは、時間であり、
Ｈ_２ＳＯ_４は、硫酸であり、
Ｋ_２ＣＯ_３は、炭酸カリウムであり、
ＫＨ_２ＰＯ_４は、リン酸二水素カリウムであり、
Ｋ_２ＨＰＯ_４は、リン酸一水素カリウムであり、
Ｋ_３ＰＯ_４は、リン酸カリウム（三塩基性）であり、
ＫＯＡｃは、酢酸カリウムであり、
Ｌは、リットルであり、
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析法であり、
ＬｉＢｒは、臭化リチウムであり、
ＬｉＯＨは、水酸化リチウムであり、
ｍは、多重線であり、
Ｍは、モルであり、
ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり、
ＭｅＯＨは、メタノールであり、
ｍｇは、ミリグラムであり、
ＭｇＳＯ_４は、硫酸マグネシウムであり、
ＭＨｚは、メガヘルツであり、
ｍｉｎは、分であり、
ｍＬは、ミリリットルであり、
ｍｍｏｌは、ミリモルであり、
ｍｏｌは、モルであり、
ＭＳｍ／ｚは、質量スペクトルイオンピークであり、
ＭＴＢＥは、メチルｔ−ブチルエーテルであり
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり、
Ｎａ_２ＣＯ_３は、炭酸ナトリウムであり、
ＮａＨＣＯ_３は、炭酸水素ナトリウムであり、
ＮａＨ_２ＰＯ_４は、リン酸二水素ナトリウムであり、
Ｎａ_２ＨＰＯ_４は、リン酸一水素ナトリウムであり、
ＮａＩは、ヨウ化ナトリウムであり、
ＮａＩＯ_４は、過ヨウ素酸ナトリウムであり、
ＮａＯＡｃは、酢酸ナトリウムであり、
ＮａＯＣｌは、次亜塩素酸ナトリウムであり、
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムであり、
ＮＨ_３は、アンモニアであり、
ＮＨ_４Ｃｌは、塩化アンモニウムであり、
ＮＨ_４ＯＨは、水酸化アンモニウムであり、
ＮＨ_４ＯＡｃは、酢酸アンモニウムであり、
ＮＭＲは、核磁気共鳴であり、
ＯｓＯ_４は、四酸化オスミウムであり、
Ｐｄ／Ｃは、パラジウム炭素であり、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２は、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＣＡＳ：７２２８７−２６−４）であり、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭは、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ジクロロメタンとの錯体（ＣＡＳ：９５４６４−０５−４）であり、
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２は、酢酸パラジウムであり、
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムであり、
ＰＭＢ−Ｃｌは、（４−メトキシ）ベンジルクロリドであり、
ＰＯＣｌ_３は、オキシ塩化リン（Ｖ）であり、
ｐｐｍは、百万分率であり、
ｐｓｉは、ポンド／平方インチであり、
ＰＴＳＡは、パラ−トルエンスルホン酸であり、
ＰｙＨＢｒ_３は、ピリジンヒドロブロミドペルブロミドであり、
ＰｙＨＣｌは、ピリジン塩酸塩であり、
ｑは、四重線であり、
Ｒｔは、保持時間であり、
Ｒｈ_２（ＯＡｃ）_４は、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体であり、
ＲｕＣｌ_３水和物は、塩化ルテニウム（ＩＩ）水和物であり、
ｓは、一重線であり、
ＳＯＣｌ_２は、塩化チオニルであり、
ｔは、三重線であり、
ＴＢＡＢは、臭化テトラブチルアンモニウムであり、
ＴＥＡは、トリエチルアミンであり、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、
ＴＭＳＣｌは、クロロトリメチルシランであり、
μＬは、マイクロリットルであり、
μｍｏｌは、マイクロモルであり、
ＸＰｈｏｓＰｄＧ２は、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）；ＣＡＳ１３１０５８４−１４−５である。

^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合において、提示されている構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの指定のための通常の略語：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広いを使用して、テトラメチルシランから低磁場の百万分率で示す。下記の略語を、一般のＮＭＲ溶媒について使用した。ＣＤ_３ＣＮ、ジュウテロアセトニトリル；ＣＤＣｌ_３、ジュウテロクロロホルム；ＤＭＳＯ−ｄ_６、ジュウテロジメチルスルホキシド；およびＣＤ_３ＯＤ、ジュウテロメタノール。適切な場合には、互変異性体は、ＮＭＲデータ内で記録し得る。いくつかの交換可能なプロトンは、可視でなくてもよい。

質量スペクトルは、電子衝撃イオン化（ＥＩ）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用して記録した。観察されたイオンはＭＳｍ／ｚとして報告し、化合物の陽イオン［Ｍ］^＋、化合物プラスプロトン［ＭＨ］^＋、または化合物プラスナトリウムイオン［ＭＮａ］^＋であり得る。場合によって、唯一の観察されるイオンは、［ＭＨ−（失われたフラグメント）］^＋として報告されるフラグメントイオンであり得る。関連性がある場合、報告されるイオンは、塩素（^３５Ｃｌおよび／または^３７Ｃｌ）、臭素（^７９Ｂｒおよび／または^８１Ｂｒ）ならびにスズ（^１２０Ｓｎ）の同位体について割り当てる。

ＴＬＣ、クロマトグラフィー、またはＨＰＬＣを使用して、化合物を精製していた場合、当業者は、所望の化合物を精製するための任意の適当な溶媒、または溶媒の組合せを選択し得る。クロマトグラフィー分離（ＨＰＬＣを除いた）は、他に断らない限り、シリカゲル吸着剤を使用して行った。

全ての反応は、他に断らない限り、窒素またはアルゴンガス雰囲気下で連続的撹拌を使用して行った。場合によって、反応物は、反応の開始の前に、窒素またはアルゴンガスでパージした。これらの場合、おおよその規定時間の間、混合物の液相に窒素またはアルゴンガスを泡立たせた。使用される溶媒は、市販の無水グレードであった。全ての出発材料は、市販の製品であった。場合によって、明確にするために、ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓＳｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）同定番号を提供する。場合によって、出発材料は、アスタリスク（^＊）によって示されるように報告されている文献の手順によって調製した。単語「濃縮されている」は一般に、本明細書において使用する場合、ロータリーエバポレーターの使用によって典型的には達成される、減圧下での溶媒の蒸発の実行を指すことは当業者には明らかである。

ＧＣＭＳ条件
カラム：１２ｍ×０．２ｍｍ、ＨＰ−１、メチルシロキサン、０．３３μｍのフィルム、１．０ｍｌ／分のカラム流。
方法：７．６分：初期オーブン温度、１０５℃；０．１分保持；７．６分で３００℃のエンドポイントへの３０℃／分のランプ；または７．６分：初期オーブン温度、６０℃；０．１分保持；７．６分で３２０℃のエンドポイントへの４０℃／分のランプ；または５．１分：初期オーブン温度、４０℃；０．１分保持；５．１分で１５０℃のエンドポイントへの３０℃／分のランプ。
ＧＣインレットパラメーター：フロントインレット、スプリット３０：１、Ｈｅ、８ｐｓｉの圧力、２５０℃インジェクター、３３．９ｍｌ／分の総流量。
ＭＳＤチューン：２３０℃のソース温度、１５０℃の四重極温度、２８０℃のＡｕｘ２温度
注入量：１．０μＬ
システムの構成要素：Ａｇｉｌｅｎｔ５９７３ＭａｓｓＳｅｌｅｃｔｉｖｅ検出器を伴うＡｇｉｌｅｎｔ５８９０ＧＣオーブン

ＬＣＭＳ条件
酸：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＨＳＳＴ３、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍ；カラム温度、６０℃
塩基：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．８μｍ；カラム温度、６０℃
移動相：水中のＡ：０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）。
移動相Ａ：水中の０．１％アンモニア（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％アンモニア（ｖ／ｖ）
勾配プロファイル：１．５分のラン：初期条件：Ａ−９５％：Ｂ−５％；初期で保持、０．０〜０．１分；０．１〜１．０分に亘りＡ−５％：Ｂ−９５％への直線的ランプ；Ａ−５％：Ｂ−９５％で保持、１．０〜１．１分；初期条件に戻る、１．１〜１．５分

精製方法（ＰＭ）
実施例の化合物は、他に記載しない限り、下記で言及する精製方法（ＰＭ）の１つによって精製した。
精製方法Ａ：［ＡｇｅｌｌａｖｅｎｕｓｉｌＡＳＢＣ１８、１５０×２１．２ｍｍ×５μｍ、水（０．２２５％ギ酸）中の１６％ＭｅＣＮから水（０．２２５％ギ酸）中の３６％ＭｅＣＮへ］を使用した分取ＨＰＬＣ
精製方法Ｂ：［ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８、２５０×２１．２ｍｍ×８ｕｍまたは１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；水（０．１％アンモニア）中の１６〜５５％ＭｅＣＮから水（０．１％アンモニア）中の３６〜６０％ＭｅＣＮへ］を使用した分取ＨＰＬＣ
精製方法Ｃ：［ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８、１５０×３０μｍ、水（０．１％アンモニア）中の２４％ＭｅＣＮから水（０．１％アンモニア）中の４４％ＭｅＣＮへ］
精製方法Ｄ：［ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８、２５０×２１．２ｍｍ×８μｍ、水（アンモニアｐＨ＝１０）中の２５％ＭｅＣＮから水（アンモニアｐＨ＝１０）中の４５％ＭｅＣＮへ］を使用した分取ＨＰＬＣ、それに続く、ＡＳ、２５０×２５ｍｍ、Ｉ．Ｄ．２０μＭカラム、５０〜８０ｍＬ／分で超臨界ＣＯ_２：ＥｔＯＨまたはＩＰＡ（０．０５％アンモニア水）、７０：３０を使用したキラルクロマトグラフィー
精製方法Ｅ：［ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８、２５０×２１．２ｍｍ×８μｍ、水（０．２２５％アンモニア）中の２５％ＭｅＣＮから水（０．２２５％アンモニア）中の４５％ＭｅＣＮへ］を使用した分取ＨＰＬＣ、それに続く、ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ×２０μｍカラム、移動相Ａ：超臨界ＣＯ_２および移動相Ｂ、０．１％アンモニアを有するＭｅＯＨ、１８０ｍＬ／分でＡ：Ｂ５０：５０を使用したキラルクロマトグラフィー
精製方法Ｆ：１００％ＤＣＭから１％ＮＨ_４ＯＨを有する１２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー。
精製方法Ｇ：９７：２：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、それに続く分取ＨＰＬＣ。
精製方法Ｈ：カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、１９ｍｍ×１００ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；２５ｍＬ／分の流量で５〜２０％のＢから４０〜１００％のＢを使用した分取ＨＰＬＣ。
精製方法Ｉ：カラム：ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８、１９ｍｍ×１００ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；３０ｍＬ／分の流量にて６．７５分で２０％のＢから４０％のＢへ、次いで、７分で１００％のＢへ、を使用した分取ＨＰＬＣ。

比旋光度
比旋光度は等式［α］＝（１００・α）／（ｌ・ｃ）に基づき、単位のない数として報告し、式中、濃度ｃは、ｇ／１００ｍＬで表し、パス長ｌは、デシメートルで表す。比旋光度の単位（ｄｅｇ・ｍＬ）／（ｇ・ｄｍ）は明示せず、報告した値には含まれない。

調製物１
エチル１−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート

および
エチル１−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

Ｃｓ_２ＣＯ_３（２１００ｇ、６．４４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１２Ｌ）懸濁液に、エチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７５０ｇ、５．３６ｍｏｌ）、それに続いて２−クロロアセトニトリル（４５０ｇ、５．９６ｍｏｌ）を加え、混合物を約２５℃にて約１６時間撹拌した。反応物を水（１２Ｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×５Ｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（２×５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、残渣を得て、これをクロマトグラフィーによって精製し、エチル１−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３９８ｇ、３９％）を黄色の油としておよびエチル１−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６８０ｇ）を得た。エチル１−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートをＭＴＢＥ（１５Ｌ）に溶解し、ブライン（３×５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、化合物を黄色の油（４８９ｇ、５１％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.49 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 4.29 (q, 2 H), 1.29 (t, 3 H).
LCMS m/z = 180.1 [MH]⁺

調製物２
エチル１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

２つの同一の反応は、並行して行った。

エチル１−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（調製物１、２３５．５ｇ、１．３２ｍｏｌ）のＴＦＡ（１．２Ｌ）溶液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（３７７ｍＬ、７．０４ｍｏｌ）を約２５℃にて加えた。反応混合物を約２５℃にて約１６時間撹拌し、その後、平行反応と合わせ、濃縮し、ＴＦＡの大部分を除去した。残渣を氷水（５Ｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５Ｌ）で抽出した。水相をＥｔＯＡｃ（１０×５Ｌ）でさらに抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２×１０Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、表題化合物を黄色の固体（４７７ｇ、９２％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.60 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 5.90 (br. s, 1 H), 5.71 (br. s, 1
H), 5.27 (s, 2 H), 4.35 (q, 2 H), 1.37 (t, 3 H).
LCMS m/z = 198.2
[MH]⁺

調製物３
ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン

エチル１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（調製物２、４６６ｇ、２．１７ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５６Ｌ）溶液に、ＴＨＦ（４Ｌ）中のＮａＯｔＢｕ（４９８ｇ、５．２０ｍｏｌ）を約２５℃にて加えた。添加の間に白色の懸濁液が発生し、次いで、混合物を約７０℃に約１６時間加熱した。反応混合物を約２５℃に冷却し、１２Ｍの水性ＨＣｌ（５００ｍＬ）で約ｐＨ６に酸性化し、白色の懸濁液の形成がもたらされた。混合物を濃縮し、表題化合物（塩化ナトリウムと混合）を黄色の固体（７８３ｇ）として得た。これをそれ以上精製することなく使用した。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
11.82 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 5.19 (s, 2 H).
LCMS m/z = 152.1 [MH]⁺

調製物４
４，６−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

３つの同一の反応は、並行して行った。

ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（調製物３、２７８ｇ、１．１４ｍｏｌ）、それに続いて、ＰｙＨＣｌ（１３１ｇ、１．１４ｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ_３（１．８４ｋｇ、１２ｍｏｌ）に約２５℃にて加えた。反応混合物を約１２０℃にて約１６時間加熱した。反応物を約２５℃に冷却し、濃縮し、ＰＯＣｌ_３の大部分を除去した。各残渣をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、３つのＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、約２５℃にて１Ｍの水性ＮａＨ_２ＰＯ_４（７．５Ｌ）中に注ぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で洗浄し、全ての濾液を合わせ、水相から分離した。水相をＭＴＢＥ（１０Ｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃおよびＭＴＢＥ抽出物をブライン（２×５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、生成物を石油エーテル（３００ｍＬ）で粉砕し、濾過した。濾過ケークを乾燥させ、表題化合物を白色の固体（１１０ｇ、２２％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.42 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H).
LCMS m/z = 189.8
[MH]⁺ (³⁷Cl同位体)

調製物５
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンー１−オン

２つの同一の反応は、並行して行った。

１−メチルピラゾール（７５０ｇ、９．１６ｍｏｌ）および無水酢酸（１．７ｋｇ、１６．６７ｍｏｌ）の混合物に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（７５ｇ、０．７５ｍｏｌ）を約２０℃にて加えた。反応混合物を約１５０℃にて約３時間加熱した。冷却した後、２つの混合物を合わせ、氷水（１５Ｌ）中に注ぎ、２０％水性ＮａＯＨで約ｐＨ１０に調整し、ＤＣＭ（４×１０Ｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、表題化合物を茶色の油（１２４０ｇ、７２％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.86 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H).
GCMS m/z = 109.0
[M-CH₃]⁺

調製物６
２−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンー１−オン

２つの同一の反応は、並行して行った。

１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンー１−オン（調製物５、６２０ｇ、５ｍｏｌ）のＤＣＭ（１２Ｌ）およびエタノール（３Ｌ）溶液に、ＰｙＨＢｒ_３（１．６ｋｇ、５ｍｏｌ）を約１５℃にて加えた。混合物を約１５℃にて約１８時間撹拌した。２つの反応混合物を合わせ、水（１０Ｌ）でクエンチし、分離し、水相をＤＣＭ（４×１０Ｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、約６９Ｌの溶媒を除去した。残渣を石油エーテル（５Ｌ）で希釈し、約１５℃にて約３０分間撹拌し、混合物を濾過した。沈殿物を乾燥させ、表題化合物を黄色の固体（１．７３ｋｇ、８５％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.97 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 4.17 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H).
LCMS m/z = 203.1
[MH]⁺ (⁷⁹Br同位体)

調製物７
ジエチル１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート

２つの反応は、並行して行った。

ＤＭＦ（８Ｌ）中の２−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンー１−オン（調製物６；５００ｇ、２．４６ｍｏｌ）およびジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（５８０ｇ、２．７３ｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１０５０ｇ、３．２３ｍｏｌ）を約２０℃にて加えた。約１８時間後、２つの反応混合物を合わせ、水（１０Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０Ｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体（１．５３ｋｇ、９３％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.96 (s, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 5.86 (s, 2 H), 4.45 (q, 2 H), 4.32
(q, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 1.44 (t, 3 H), 1.36 (t, 3 H).
LCMS m/z = 335.0
[MH]⁺

調製物８
エチル４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート

３つの同一の反応は、並行して行った。

ジエチル１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（調製物７；５１０ｇ、１．５２ｍｏｌ）のエタノール（６Ｌ）溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（３５２ｇ、４．５７ｍｏｌ）を約２０℃にて加えた。混合物をオートクレーブにおいて約１３０℃にて約２４時間加熱した。反応混合物を約５０℃に冷却し、合わせ、濾過した。沈殿物を乾燥させ、表題化合物（１０９０ｇ、８３％）をオフホワイト色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.35 (br. s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H),
7.38 (s, 1 H), 4.34 (q, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 1.33 (t, 3 H).
LCMS m/z = 288.0
[MH]⁺

調製物９
４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸

２つの同一の反応は、並行して行った。

エチル４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（調製物８、５４５ｇ、１．９ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０Ｌ）懸濁液に、１Ｍの水性ＮａＯＨ（５．７５Ｌ）を約２０℃にて加えた。約３０分後、懸濁液は透明な溶液となり、撹拌を約２０℃にて約１８時間続けた。反応混合物を１２Ｍの水性ＨＣｌ（６５０ｍＬ）で約ｐＨ２に調整し、合わせ、濃縮し、ＭｅＯＨの大部分を除去した。残渣を濾過し、沈殿物を乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色の固体（１０４０ｇ、１００％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 13.25 (br. s, 1 H), 11.67 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H),
8.06 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H).
LCMS m/z = 260.0
[MH]⁺

調製物１０
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オール

５つの同一の反応は、並行して行った。

４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（調製物９、８５ｇ、０．３２８ｍｏｌ）を、事前加熱したスルホラン（８００ｍＬ）に約２８０℃にて少しずつ加えた。５つの反応混合物を、約２８０℃にて約２時間撹拌し、約２５℃に冷却し、約１８時間撹拌した。反応混合物を合わせ、混合物を石油エーテル−ＥｔＯＡｃ（１０：１〜０：１）、それに続いてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体（４９０ｇ、７５％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
11.45 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H),
6.99 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H).
LCMS m/z = 216.0 [MH]⁺

調製物１１
４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

２つの同一の反応は、並行して行った。

６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オール（調製物１０、３０７ｇ、１．４３ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７．５Ｌ）懸濁液に、ＰＯＣｌ_３（２００６ｇ、１３ｍｏｌ）を約２５℃にて加えた。混合物を約８５℃にて約４８時間加熱した。反応混合物を合わせ、濾過した。沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させた。乾燥した沈殿物をクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体を得て、これをＤＣＭ（１５Ｌ）に溶解し、１Ｍの水性ＮａＨＣＯ_３（５Ｌ）で洗浄した。ＤＣＭを濃縮し、約１３Ｌの溶媒を除去し、残渣をＭＴＢＥ（２Ｌ）および石油エーテル（２Ｌ）で希釈した。混合物を濾過し、沈殿物を乾燥させ、表題化合物を黄色の固体（３８５ｇ、５８％）として得た。
¹H NMR (400
MHz, DMSO-d₆) δ:
9.22 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 3.88
(s, 3 H).
LCMS m/z = 233.8 [MH]⁺ (³⁵Cl同位体)

調製物１２
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

パート１：３つの同一の反応は、並行して行った。
撹拌したエチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１６０ｍＬ）溶液に、ＰＭＢ−Ｃｌ（８５．８ｇ、５４８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２３．７ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約１８時間加熱還流させた。３つのバッチを冷却し、合わせ、濾過した。濾液を濃縮し、エチル１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを黄色の油として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。

パート２：３つの同一の反応は、並行して行った。
撹拌した粗エチル１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（パート１、５０．０ｇ、９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１０ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を約６０℃にて約１８時間加熱した。３つのバッチを合わせ、蒸発乾固した。残渣を水（８００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を廃棄し、水溶液を６Ｍの水性ＨＣｌで約ｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、表題化合物を白色の固体（３３．０ｇ、２つのステップについて８３％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
12.34 (br. s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 6.89 (m, 2 H),
5.26 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H).

調製物１３
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド

１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（調製物１２、２５．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ_２（４０ｍＬ）溶液を、約６０℃にて約５時間撹拌した。溶液を濃縮し、表題化合物を茶色の油（２７．０ｇ、１００％）として得て、これをそれ以上精製または特性決定することなく使用した。

調製物１４
Ｎ−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド

Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２６．３ｇ、２６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３１．０ｇ、１．２９ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（調製物１３、２７．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応混合物を約２０℃にて約５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈した。合わせたＤＣＭ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、表題化合物（２０．０ｇ、６７％）を茶色の油として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.99 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.22 (d, 2 H), 6.89 (d, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 3.81
(s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H).
LCMS m/z = 275.0 [MH]⁺

調製物１５
１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンー１−オン

２つの同一の反応は、並行して行った。

Ｎ−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（調製物１４、１０．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、エーテル（２４．２ｍＬ）中の３Ｍの臭化メチルマグネシウムを約０℃にて滴下で添加した。反応混合物を約２５℃に温め、約５時間撹拌した。反応物は、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。両方の実験からの濃縮した残渣を合わせ、クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１０．０ｇ、６０％）を茶色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
8.47 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 5.27 (s, 2 H), 3.72
(s, 3 H), 2.34 (s, 3 H).
LCMS m/z = 231.7 [MH]⁺

調製物１６
２−ブロモ−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンー１−オン

２つの同一の反応は、並行して行った。

１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンー１−オン（調製物１５、８．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２４ｍＬ）溶液に、ＰｙＨＢｒ_３（１３．３ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を約２０℃にて加えた。反応混合物を約２５℃にて約１８時間保持し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、その後、合わせ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体を得た。これをＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で粉砕し、表題化合物（１５．０ｇ、７０％）を黄色の固体として得た。粉砕した液の濃縮によって、僅かに不純な生成物のさらなる試料（５．０ｇ、２３％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.99 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 6.92 (m, 2 H), 6.92 (m, 2 H), 5.25
(s, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H).
LCMS m/z = 333.0 [MNa]⁺(⁸¹Br同位体)

調製物１７
ジメチル１−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のジメチル１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（１ｇ、５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オン（調製物１６、２．１８ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を約２０℃にて加えた。約２日後、混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで１回洗浄した。ＤＣＭを濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で約２０℃にて約１８時間撹拌した。形成された固体を濾過し、乾燥させ、表題化合物（１．３８ｇ、６０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.96 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 6.93
(d, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 5.27 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.83 (s,
3 H).
LCMS m/z = 413.1
[MH]⁺

調製物１８
メチル４−ヒドロキシ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート

および
エチル４−ヒドロキシ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート

６つの同一の反応は、並行して行った。

６つのバイアルのそれぞれに、ジメチル１−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（調製物１７、３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４ＯＡｃ（３３６ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（６ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で約１５０℃にて約２時間加熱し、次いで、約２０℃に冷却し、約１時間撹拌し、濾過した。合わせた固体を乾燥させ、両方の表題化合物の混合物を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップにおいて使用した（１．６１ｇ）。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
11.65 (br. s., 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H),
7.26 (d, 2 H), 6.93 (d, 2 H), 5.75 (s, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.74
(s, 3 H).これは、主要な構成要素であったメチルエステルである。
LCMS m/z = 380.1 [MH]⁺,
394.1 [MH]⁺

調製物１９
４−ヒドロキシ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸

メチル４−ヒドロキシ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートおよびエチル４−ヒドロキシ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（調製物１８、５２４ｍｇ、約１．３８ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍの水性ＮａＯＨ（４．８３ｍＬ）を加えた。混合物を約２０℃にて約１８時間保持し、その後、さらなる１Ｍの水性ＮａＯＨ（１．３８ｍＬ）を加えた。混合物を約２０℃にてさらに約２４時間保持した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、全ての固体が溶解するまで約４０℃にて撹拌した。溶液を１２Ｍの水性ＨＣｌで酸性化し、約０℃にて約１０分間撹拌した。このように得られた沈殿物を濾過し、沈殿物を水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、表題化合物（４８７ｍｇ、９６％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
11.65 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 4
H), 6.95 (m, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H).
LCMS m/z = 366.0 [MH]⁺

調製物２０
６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾール［１，５−ａ］ピラゾール−４−オール

３つの反応は、並行して行った。

試料１：
４−ヒドロキシ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾール［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（調製物１９、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、オフホワイト色の固体が融解し、濃褐色の液体となるまで、約３５０℃にて約１０秒間加熱した。

試料２：
４−ヒドロキシ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾール［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（調製物１９、１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、オフホワイト色の固体が融解し、濃褐色の液体となるまで、約３５０℃にて約１５秒間加熱した。

試料３：
４−ヒドロキシ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾール［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（調製物１９、３１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、オフホワイト色の固体が全て融解し、濃褐色の液体となるまで、約３５０℃にて約１５秒間加熱した。

３つのバッチ全てを冷却し、合わせ、トルエンで２回濃縮し、表題化合物を得て、これを次のステップにおいてさらなる精製を伴わずに使用した。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
11.43 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H),
7.28 (d, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 6.94 (d, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H).
LCMS m/z = 322.1 [MH]⁺

調製物２１
４−クロロ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オール（調製物２０、３９０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＰｙＨＣｌ（１４３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）を、約１２０℃にて約１８時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液で処理し、約ｐＨ４を維持した。このように得られた溶液を約２０℃にて約１０分間撹拌し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ、濃縮し、表題化合物を茶色の固体（３００ｍｇ、７２％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
8.74 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.22 (m, 2 H), 7.45 (m, 2 H), 6.92 - 7.02 (m, 3
H), 3.88 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H).
LCMS m/z = 340.0 [MH]⁺

調製物２２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート

４，６−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（調製物４、７００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１１００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）溶液を、アルゴンで約５分間パージした。これに、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９６．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を約２０℃にて約１８時間保持した。溶媒を濃縮し、琥珀色の残渣を得て、これをＤＣＭ中に取り、クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（７１０ｍｇ、６０％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
8.82 (m, 1 H), 8.44 (m, 3 H), 8.14 (s, 1 H), 1.60 (s, 9 H).
LCMS m/z = 220.1 [MH-BOC]⁺

調製物２３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ビニルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（調製物２２、７００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スタンナン（６９４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液を、アルゴンで約５分間パージし、それに続いてＸＰｈｏｓＰｄＧ２（３４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約５５℃に約１８時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４４９ｍｇ、６６％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
8.79 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H),
6.77 (dd, 1 H), 6.43 (dd, 1 H), 5.52 (dd, 1 H), 1.74 (s, 9 H).
LCMS m/z = 312.3 [MH]⁺

調製物２４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ビニルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（調製物２３；４４６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（７６７ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）溶液を約０℃に冷却し、ＮａＩＯ_４（１５３０ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）および４％ＯｓＯ_４水溶液（０．５４ｍＬ）を加えた。混合物を約２０℃に約３時間温めた。固体を濾過によって除去し、エーテルで洗浄した。合わせた１，４−ジオキサンおよびエーテルを濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をオフホワイト色の固体（２８９ｍｇ、６５％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
10.20 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H),
7.08 - 7.12 (m, 1 H), 1.73 (s, 9 H).
LCMS m/z = 314.2 [MH]⁺

調製物２５
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ピラジン［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート

ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１１２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（調製物２４、４５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（１９６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を、約２０℃にて約１．５時間保持した。混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）を加え、混合物を約５分間撹拌し、その後、固体を濾過し、乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色の固体（３２５ｍｇ、６９％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
10.46 (br. s., 1 H), 9.53 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.41 (s, 1
H), 8.19 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 1.73 (s, 9 H).
LCMS m/z = 329.2 [MH]⁺

調製物２６
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）メタノール

次亜塩素酸ナトリウム溶液（約１２％〜１５％、０．１９ｍＬ、約３．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（調製物２５、２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびプロパルギルアルコール（１７１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に約０℃にて滴下で添加した。混合物を約２０℃に約１８時間温めた。このように得られた固体を濾過し、表題化合物（１１５ｍｇ、６７％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
9.14 (s, 1 H), 8.56 (s, 2 H), 8.31 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 4.57
- 4.75 (m, 2 H).
LCMS m/z = 283.1 [MH]⁺

調製物２７
３−（シアノメチレン）シクロブタン−１−カルボニトリル

３−オキソシクロブタン−１−カルボニトリル^＊（ＣＡＳ：２０２４９−１６−５、１４．５ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（ＥｔＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ（３１．１ｇ、１７５ｍｍｏｌ）、ＬｉＢｒ（１９．９ｇ、２２９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０．９ｇ、３０５ｍｍｏｌ）の混合物に約２５℃にて加えた。約１６時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を淡黄色の油（１６．０１ｇ、８９％）として得た。
^＊ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００５、３５、６５７〜６６２を参照されたい。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃CN) δ:
5.38 (s, 1 H), 3.30 - 3.43 (m, 2 H), 3.16 - 3.30 (m, 3 H).
LCMS m/z = 119.1 [MH]⁺

（実施例１）
（１ｓ，３ｓ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル
（シス異性体）

ＤＢＵ（８９．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル）メタノール（調製物２６；５５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および３−（シアノメチレン）シクロブタン−１−カルボニトリル（調製物２７；２３．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）溶液に加えた。反応物を窒素でパージし、約２０℃にて約２０時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と１Ｍの水性ＮａＨ_２ＰＯ_４（５ｍＬ）に分配した。ＥｔＯＡｃを分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５ｍｇ、６％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
9.26 (m, 1 H), 8.92 (m, 1 H), 8.54 (m, 1 H), 8.40 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.14
(m, 1 H), 5.55 (br s, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 3.60 (m, 3 H), 3.42 - 3.45 (m, 2 H),
2.78 - 2.83 (m, 2 H).
LCMS m/z = 401.4 [MH]⁺

調製物２８
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ１１５３９４９−１１−１、７．００ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（７．７１ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．７５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を約２５℃にて加えた。約１８時間後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体（１１ｇ、７８％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.92 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 4.40 (m, 2 H), 4.21 (m, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 1.44
(s, 9 H), 1.32 (s, 12 H).
LC-MS m/z = 333.0 [MH-C₄H₈]
⁺

調製物２９
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製物２８、３６２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（調製物４；１６７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（１．４０ｍＬ）を約２５℃にて加えた。混合物をアルゴンで約２分間パージし、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９４．３ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約２０℃にて約２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体（２９５ｍｇ、７５％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
8.42 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.54
(d, 2 H), 4.31 (d, 3 H), 3.33 (s, 2 H), 1.49 (s, 9 H).
LCMS m/z = 358.1 [MH-C₄H₈]⁺

調製物３０
２−（３−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル

パート１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製物２９、０．５６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７ｍＬ）を約２５℃にて加えた。約４時間後、混合物を乾燥するまで濃縮し、２−（３−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルを黄色の固体（５７８ｍｇ、約１００％）として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。

パート２
２−（３−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（パート１、１．３５ｍｍｏｌ）およびブロモメチルシクロプロパン（３６５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３．５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５４８ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を約２５℃にて加えた。混合物を約５０℃にて約１４時間加熱した。冷却した溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体（３１４ｍｇ、６３％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
8.39 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 3.78
- 3.84 (m, 2 H), 3.59 (d, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.45 (d, 2 H), 0.77 - 0.87 (m, 1
H), 0.48 - 0.55 (m, 2 H), 0.14 (q, 2 H).
LCMS m/z = 367.9 [MH]⁺(³⁵Cl同位体)

調製物３１
エチル３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

エチニルトリブチルスタンナン（５０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を、エチルジアゾアセテート（１９．９ｇ、１７５ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に約２５℃にて加えた。溶液を約１００℃にて約１６時間加熱し、次いで、濃縮し、粗生成物を黄色の油（１１０ｇ）として得た。これを、エチニルトリブチルスタンナン（２２ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびエチルジアゾアセテート（８．７６ｇ、７７ｍｍｏｌ）で実行した同等の反応からの粗生成物と合わせ、合わせた残渣をアルミナ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の油（４２ｇ、６１％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
10.28 (br. s., 1 H), 6.84 - 6.99 (m, 1 H), 4.41 (q, 2 H), 1.47 - 1.67 (m, 6 H),
1.41 (t, 3 H), 1.28 - 1.39 (m, 6 H), 1.04 - 1.24 (m, 6 H), 0.90 (t, 9 H).
LCMS m/z 431.2 [MH]⁺(¹²⁰Sn同位体).

調製物３２
（３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエチル３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（調製物３１、６０００ｍｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）を、撹拌した水素化アルミニウムリチウム（３１０８ｍｇ、８３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に約−１０℃にて加えた。約４時間後、泡立が止むまで、混合物をＮａ_２ＳＯ_４十水和物で約−１０℃にてクエンチした。混合物を濾過し、濾過ケークをＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＤＣＭ（５×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、表題化合物を白色の固体（４４６０ｍｇ、８２％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
10.35 (br. s., 1 H), 6.28 - 6.43 (m, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 1.49 - 1.60 (m, 6 H),
1.29 - 1.39 (m, 6 H), 1.08 - 1.15 (m, 6 H), 0.87 - 0.93 (m, 9 H).
LCMS m/z = 388.9 [MH]⁺(¹²⁰Sn同位体)

（実施例２）
２−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（６−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル

２−（３−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（調製物３０、２０４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製物３２、２１５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（５．５ｍＬ）中のＸＰｈｏｓＰｄＧ２（４３．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１１０℃にて約４時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、残渣を、２−（３−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（調製物３０、１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製物３２、１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用した同等の反応からの残渣と合わせた。合わせた残渣をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１１２ｍｇ、３１％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
8.66 (s, 1 H), 8.64 - 8.69 (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.06 (d, 1
H), 6.94 (d, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.80 (d, 2 H), 3.62 (d, 2 H),
3.41 (s, 2 H), 2.44 (d, 2 H), 0.76 - 0.86 (m, 1 H), 0.46 - 0.53 (m, 2 H), 0.10
- 0.16 (m, 2 H).
LCMS m/z 430.1 [MH]⁺

調製物３３
２−（３−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル

ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製物２９、４８５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を約０℃にて加えた。混合物を約２５℃にて約４時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を濃ＮＨ_４ＯＨ（約０．５ｍＬ）で約ｐＨ９に調整し、水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）に分配した。水溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、表題化合物を黄色の固体（３００ｍｇ、８１％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ:
8.91 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 4.90
(d, 2 H), 4.66 (d, 2 H), 3.72 (s, 2 H).
LCMS m/z 313.9 [MH]⁺ (³⁵Cl同位体)

調製物３４
２−（３−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−エチルアゼチジン−３−イル）アセトニトリル

酢酸ナトリウム（３１４ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（８４２ｍｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を、２−（３−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（調製物３３、１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に加え、混合物を約４時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２４３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約２５℃にてさらに約１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体（１１５ｍｇ、８８％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
8.41 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 3.79
(d, 2 H), 3.59 (d, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 2.65 (q, 2 H), 1.06 (t, 3 H).
LCMS m/z = 342.1 [MH]⁺ (³⁵Cl同位体)

（実施例３）
２−（１−エチル−３−（４−（６−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル

２−（３−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−エチルアゼチジン−３−イル）アセトニトリル（調製物３４、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製物３２、１３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓＰｄＧ２（２３．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１１０℃にて約１６時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製した。生成物をＨＰＬＣによってさらに精製し、表題化合物を黄色の固体（５９ｍｇ、４６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 13.21 (s, 0.5 H), 12.93 (s, 0.5 H), 9.23
(s, 0.5 H), 9.07 (s, 1 H), 8.6 - 8.89 (m, 1 H), 8.69 (s, 0.5 H), 8.47 (s, 0.5
H), 8.26 (s, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 6. - 9-6.94 (m, 1 H), 5.35 (s, 0.5 H),
5.35 (s, 0.5 H), 4.50 - 4.57 (m, 2 H), 3.68 - 3.71 (m, 2 H), 3.57 - 3.54 (m, 4
H), 3.17 - 3.16 (m, 0.5 H), 2.57 - 2.54 (m, 2 H), 0.96 - 0.93 (m, 3 H).このスペクトルは、識別可能な互変異性体の存在と一致した。
LCMS m/z =
404.3 [MH]⁺

調製物３５
２−シクロブチリデンアセトニトリル

乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（ＥｔＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ（４．４８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、ＬｉＢｒ（１．９６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．２８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、約２５℃にて約２時間撹拌した。これに、シクロブタノン（１．５８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を約２５℃にて加えた。約１６時間後、混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油（１．２ｇ、５７％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
5.11 (五重線), 2.93 - 3.05 (m), 2.82 - 2.92 (m), 2.04 -
2.17 (m).

調製物３６
２−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル

ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の２−シクロブチリデンアセトニトリル（調製物３５、２００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（４５８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＢＵ（９８１ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を約２５℃にて約１６時間撹拌し、次いで、約５０℃に約２４時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油（１５０ｍｇ、２４％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
m 7.89 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 3.09 (s, 2 H), 2.68 - 2.80 (m, 2 H), 2.45 -
2.55 (m, 2 H), 2.01 - 2.10 (m, 2 H), 1.33 (s, 12 H).
LCMS m/z = 287.9 [MH]⁺

（実施例４）
２−（１−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル

１，４−ジオキサン（４．３ｍＬ）中の２−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル（調製物３６、１２９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（調製物１１、１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（０．８５ｍＬ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１５．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で約１分間パージし、約８０℃にて約１６時間撹拌した。反応混合物を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の２−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル（調製物３６、２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（調製物１１、１９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（０．１４ｍＬ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２．５ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）を使用して行った同等の反応物と合わせた。合わせた反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製した。化合物をＨＰＬＣによってさらに精製し、表題化合物を白色の固体（２２ｍｇ、１２％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ:
8.68 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.06
(s, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.94 - 3.99 (m, 1 H), 3.37 (s, 2 H),
3.35 - 3.39 (m, 1 H), 2.84 - 2.95 (m, 2 H), 2.54 (ddd, 2 H), 2.05 - 2.21 (m, 2
H).
LCMS m/z = 358.9 [MH]⁺

調製物３７
２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル
（トランス異性体）

および
２−（（１ｓ，３ｒ）−１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル
（シス異性体）

ＤＢＵ（４．２５ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を、２−（３−メトキシシクロブチリデン）アセトニトリル（調製物９０、３．５０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）および４−ブロモピラゾール（４．１８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）溶液に約２５℃にて加えた。約１８時間後、混合物を水中のＮａＨ_２ＰＯ_４（１７．０４ｇ、１４２ｍｍｏｌ）中に注ぎ、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮した。過剰な４−ブロモピラゾールを、ＤＣＭ：ＴＨＦ（１００：０〜９５：５）で溶出するクロマトグラフィーによって除去した。材料をエーテル：ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーによってさらに精製し、２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリルを白色の固体（トランス異性体、２．１９ｇ、２８％）として、
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.62 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 3.99 (tt, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.12 (s, 2 H),
2.96 - 3.04 (m, 2 H), 2.44 - 2.51 (m, 2 H).
LCMS m/z = 270.0 [MH]⁺ (⁷⁹Br同位体)
および２−（（１ｓ，３ｒ）−１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリルを無色の油（シス異性体、５．００ｇ、６５％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.60 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 4.00 (五重線, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 2.99 (s, 2 H), 2.85 - 2.96 (m, 2 H), 2.56 -
2.67 (m, 2 H).
LCMS m/z = 270.0 [MH]⁺ (⁷⁹Br同位体)

調製物３８
２−（（１ｒ，３ｓ）−３−メトキシ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル

１，４−ジオキサン（３３ｍＬ）中の２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル（調製物３７、トランス異性体、３３９９ｍｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３５１０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３７００ｍｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで約５分間パージし、それに続いてＸＰｈｏｓＰｄＧ２（１９８０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を約２５℃にて加えた。混合物を約６５℃にて約４時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、固体を得た。この固体に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびヘプタン（４０ｍＬ）を加え、混合物を約２５℃にて約３０分間撹拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、表題化合物を白色の固体（１．９５ｇ、４９％）として得た。
¹H NMR
(500 MHz, CDCl₃) δ:
7.91 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 3.98 (tt, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 3.17 (s, 2 H),
2.98 - 3.07 (m, 2 H), 2.45 - 2.53 (m, 2 H), 1.31 (s, 12 H).
LCMS m/z = 318.0 [MH]⁺

調製物３９
２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル

２−（（１ｒ，３ｓ）−３−メトキシ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル（調製物３８、１９５０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（調製物４、１１６０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）および２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（９．２２ｍＬ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液を、アルゴンで約５分間パージし、それに続いてビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１５７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を約２５℃にて加えた。約２時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、固体を得て、これをＤＣＭおよびヘプタンの温かい（約４０℃）混合物から再結晶化し、表題化合物をオフホワイト色の固体（１．１２ｇ、５３％）として得た。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、さらなる表題化合物（１．０１ｇ、４７％）を得た。
¹H NMR
(500 MHz, CDCl₃) δ:
m 8.39 (d, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H),
4.04 - 4.10 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.25 (s, 2 H), 3.09 - 3.17 (m, 2 H), 2.53
- 2.61 (m, 2 H).
LCMS m/z = 343.1 [MH]⁺ (³⁵Cl同位体)

調製物４０
３，５−ジブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール

３，５−ジブロモピラゾール^＊（ＣＡＳ：６７４６０−８６−０、１８．０ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）およびＤＨＰ（３０ｍＬ）の溶液に、ＣＦ_３ＣＯＯＨ（７３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約９５℃にて約１２時間加熱した。反応物をＮａＯＨ（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）でクエンチし、次いで、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１１．５ｇ、４６％）を得た。
^＊ＪｕｓｔｕｓＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎａｌｅｎｄｅｒＣｈｅｍｉｅ、１９５９、６２５、５５〜６５を参照されたい。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
6.35 (s, 1 H), 5.42 (d, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 2.38 - 2.48 (m, 1
H), 2.11 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.62 - 1.77 (m, 3 H).
LCMS m/z = 226.7 [MH-THP]⁺ (⁷⁹Br,
⁸¹Br同位体)

調製物４１
３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸

ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１５．８ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）を、３，５−ジブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（調製物４０、９．４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８７ｍＬ）溶液に約−７８℃にて滴下で添加した。混合物を約−７８℃にて約２時間保持した。内部の反応温度を約−６５℃未満に維持する一方で、ＣＯ_２の溶液（ＣＯ_２を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に約−７０℃にて２０分間泡立て、その温度にて約１．５時間撹拌することによって調製）を滴下で添加した。次いで、混合物を約−７０℃にて約１時間撹拌した。混合物を１Ｍの水性ＨＣｌで約０℃にて約ｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体（５．０ｇ、６０％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
6.99 (s, 1 H), 6.17 (dd, 1 H), 3.90 (d, 1 H), 3.49 - 3.66 (m, 2 H), 2.12 - 2.28
(m, 1 H), 1.91 - 2.04 (m, 1 H), 1.83 - 1.92 (m, 1 H), 1.58 - 1.70 (m, 1 H),
1.45 - 1.57 (m, 2 H).

調製物４２
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート

ジフェニルホスホリルアジド（１０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（調製物４１、５ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．４ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（６０．６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を約４５℃にて約３０分間加熱し、次いで、約５時間加熱還流させた。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（３×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を淡黄色の油（３．３６ｇ、５３％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
9.64 (br. s., 1 H), 6.26 (s, 1 H), 5.44 (dd, 1 H), 3.84 (d, 1 H), 3.55 - 3.70
(m, 1 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 1.91 - 2.00 (m, 1 H), 1.75 (dd, 1 H), 1.54 -
1.64 (m, 1 H), 1.48 - 1.53 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H).
LCMS m/z = 367.9 [MNa]⁺(⁷⁹Br同位体)

調製物４３
３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（ジＢｏｃ）−アミノ−１Ｈ−ピラゾール

ＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（調製物４２、３９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４９２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４７ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に約２０℃にて加えた。約１８時間後、混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４５０ｍｇ、８９％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
6.42 (s, 1 H), 5.15 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.15
(m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.58 - 1.76 (m, 3 H), 1.48 (s, 18 H).
LCMS m/z = 467.9 [MNa]⁺(⁷⁹Br同位体)

調製物４４
２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−（５−（ジＢｏｃ）−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル

１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）中のＫＯＡｃ（１１０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（ジＢｏｃ）−アミノ−１Ｈ−ピラゾール（調製物４３、１９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓＰｄＧ２（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を約６５℃に約３．５時間加熱した。混合物を約２５℃に冷却し、２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシ−シクロブチル）アセトニトリル（調製物３９、６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素でパージし、その後、２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（０．５３ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓＰｄＧ２（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約８０℃にて約３時間加熱した。反応物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体（９１ｍｇ、３２％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
9.08 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.90
(s, 1 H), 5.26 (dd, 1 H), 4.02 - 4.11 (m, 2 H), 3.64 (t, 1 H), 3.34 (s, 3 H),
3.25 (s, 2 H), 3.12 - 3.20 (m, 2 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.17 - 2.25 (m, 1
H), 1.93 (dd, 1 H), 1.58 - 1.82 (m, 4 H), 1.45 (s, 18 H).
LCMS m/z = 674.5 [MH]⁺

調製物４５
２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル

ＴＦＡ（２ｍＬ）を、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−（５−（ジＢｏｃ）−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）−アセトニトリル（調製物４４、９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に約２０℃にて加えた。約１時間後、混合物を濃縮した。溶液ｐＨが塩基性となるまで、ＤＣＭ、それに続いて飽和水性ＮａＨＣＯ_３を加えた。相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５０ｍｇ、９５％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
8.53 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 6.96 (br. s., 1 H),
6.01 (br. s., 1 H), 4.33 (br. s., 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 3.25 (s,
2 H), 3.11 (dd, 2 H), 2.55 (dd, 2 H).
LCMS m/z = 390.3 [MH]⁺

（実施例５）
Ｎ−（３−（４−（１−（（１ｒ，３ｓ）−１−（シアノメチル）−３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド

２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシ−シクロブチル）アセトニトリル（調製物４５、３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を反応チューブ中に入れ、次いで、これを排出し、窒素で３回充填した。これに、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。チューブを約０℃に冷却し、その後、Ｎ−メチルモルホリン（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（８．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約２５℃に約１８時間に亘り温めた。混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を約０℃にて加えた。約３時間後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３０ｍｇ、６３％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ:
8.80 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 6.88
(s, 1 H), 4.02 - 4.12 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.34 (s, 2 H), 3.15 - 3.24 (m, 2
H), 2.48 - 2.59 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H).
LCMS m/z = 432.2 [MH]⁺

調製物４６
エチル５−（４−（１−（（１ｒ，３ｓ）−１−（シアノメチル）−３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート

２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル（調製物３９、２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびエチル３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（調製物３１、３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．８ｍＬ）溶液を、窒素でパージし、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（４５．９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を約２５℃にて加えた。反応物を約８０℃にて約１６時間加熱した。冷却した混合物をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体（２２０ｍｇ、８４％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
14.09 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H),
7.59 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 4.33 (q, 2 H), 4.01 (dd, 1 H), 3.44 (s, 3 H),
3.22 (s, 2 H), 3.14 - 3.20 (m, 2 H), 2.43 - 2.48 (m, 2 H), 1.34 (t, 3 H).
LCMS m/z = 447.2 [MH]⁺

（実施例６）
５−（４−（１−（（１ｒ，３ｓ）−１−（シアノメチル）−３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

ＥｔＯＨ溶液（３５ｍＬ）中のエチル５−（４−（１−（（１ｒ，３ｓ）−１−（シアノメチル）−３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（調製物４６、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の３０％ＭｅＮＨ_２溶液を、マイクロ波チューブ中で約２０℃にて密封した。約１６時間後、混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体（６２ｍｇ、５８％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ:
9.00 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.37 (br. s., 1 H),
7.26 (s, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.04 - 4.15 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.33 (s, 2
H), 3.18 - 3.26 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 2.56 (dd, 2 H).
LCMS m/z = 432.1 [M+H]⁺

調製物４７
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

バイアルに、４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（調製物１１、１５０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製物２８、３７４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（０．９６ｍＬ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。混合物をアルゴンで約５分間パージし、それに続いてＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（９３．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で約１２０℃にて約１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体（２３３ｍｇ、７９％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
9.03 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.16
(s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 4.54 (d, 2 H), 4.25 (d, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 3.67 (s,
2 H), 1.42 (s, 9 H).
LCMS m/z = 460.2 [MH]⁺

調製物４８
２−（３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル

ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製物４７、２３３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に約２５℃にて加えた。約９０分後、混合物を濃縮した。残渣をトルエンと共に２回濃縮し、次いで、真空下で乾燥させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ポリマーベッド担持カーボネート樹脂を通過させた。溶出した溶液を濃縮し、表題化合物（２００ｍｇ、約１００％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
9.12 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.17
(s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 4.68 - 4.77 (m, 2 H), 4.35 - 4.40 (m, 2 H), 3.93 (s, 2
H), 3.91 (s, 3 H).
LCMS m/z = 360.5 [MH]⁺

（実施例７）
２，２’−（３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１，３−ジイル）ジアセトニトリル

ＤＩＰＥＡ（１３２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、２−（３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（調製物４８、９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。ブロモアセトニトリル（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を約２５℃にて加えた。約１８時間後、反応物を濃ＮＨ_４ＯＨでクエンチし、約２５℃にて約１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。ＤＣＭを、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで２回、次いで、飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３で２回洗浄した。ＤＣＭを乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をオフホワイト色の固体（６８ｍｇ、６８％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ:
8.77 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.08 - 8.10 (m, 2
H), 7.25 (d, 1 H), 4.01 (d, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.86 (d, 2 H), 3.78 (s, 2 H),
3.54 (s, 2 H).
LCMS m/z = 399.3 [MH]⁺

（実施例８）
２−（３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル

２−（３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（調製物４８、１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３３１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（３１３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を約０℃にて加えた。次いで、混合物を約１０℃にて約１時間撹拌し、その後、濃縮した。ＨＰＬＣを使用して残渣を精製し、表題化合物を白色の固体（３９ｍｇ、３３％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
9.05 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.17
(s, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 4.65 (d, 2 H), 4.30 (d, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.70 (s,
2 H), 3.14 (s, 3 H).
LCMS m/z = 437.9 [MH]⁺

（実施例９）
２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（調製物４８、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１５３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンスルホニルクロリド（１０７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を約０℃にて加えた。混合物を約２０℃にて約１６時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体（６０ｍｇ、４６％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
9.05 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.16
(s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 4.69 (d, 2 H), 4.32 (d, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.70 (s,
2 H), 2.85 (m, 1 H), 0.96 - 1.09 (m, 4 H).
LCMS m/z = 464.0 [MH]⁺

（実施例１０）
２−（３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）アセトニトリル

２−（３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（調製物４８、９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸無水物（５９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を約２０℃にて約３０分間撹拌し、次いで、濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体（２８ｍｇ、３０％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
9.05 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.16
(s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 4.80 (d, 1 H), 4.52 (dd, 2 H), 4.23 (d, 1 H), 3.91 (s,
3 H), 3.70 (s, 2 H), 2.16 (q, 2 H), 0.99 (t, 3 H).
LCMS m/z 416.0 [MH]⁺

調製物４９
２−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチリデン）アセトニトリル

ＬｉＢｒ（０．２７０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を真空下に置き、次いで、窒素で充填し、ＴＨＦ（２８ｍＬ）、それに続いて（ＥｔＯ）_２ＰＯＣＨ_２ＣＮ（０．５３ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７９ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液を約２０℃にて約４５分間撹拌し、次いで、３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。約５時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃを飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（３×５０ｍＬ）で３回およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフにかけ、表題化合物（４８０ｍｇ、８５％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.29 - 7.43 (m, 5 H), 5.24 (五重線,
1 H), 4.45 - 4.53 (m, 2 H), 4.19 (五重線, 1 H), 3.18 - 3.29 (m, 1 H), 3.03 - 3.13 (m, 1 H), 2.86 - 3.00 (m,
2 H).

調製物５０
２−（３−ヒドロキシシクロブチル）アセトニトリル

水酸化パラジウム炭素（２０％Ｐｄ、ウェット、４３０ｍｇ）を、２−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチリデン）アセトニトリル（調製物４９、４３０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．５ｍＬ）溶液に加えた。混合物をスチール反応器中にて水素（１００ｐｓｉ）下で加圧し、約２０℃にて約１時間撹拌した。さらなる水酸化パラジウム炭素（２０％Ｐｄ、ウェット、４３０ｍｇ）を加え、混合物を水素（１００ｐｓｉ）下で再加圧し、さらに約１．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を無色の油（２４０ｍｇ、１００％）としてシスおよびトランス異性体の混合物として得た。
異性体１：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.52 (五重線, 1 H),
2.63 - 2.74 (m, 2 H), 2.19 - 2.28 (m, 4 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 1.83 (br. s,
1 H).
異性体２：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.14 - 4.25 (m, 1 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.48 (dd, 4 H), 1.83
(br. s, 1 H), 1.67 - 1.79 (m, 1 H).

調製物５１
２−（３−オキソシクロブチル）アセトニトリル

２−（３−ヒドロキシシクロブチル）アセトニトリル（調製物５０、５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．８ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＣＡＳ：８７４１３−０９−０、２１６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを周囲雰囲気下で密封し、約５０℃にて約２時間撹拌した。混合物をＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）、それに続いて飽和水性ＮａＨＣＯ_３（４ｍＬ）で希釈した。チオ硫酸ナトリウム五水和物（９５４ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を加え、全ての固体が溶解するまで混合物を約１０分間激しく撹拌した。相を分離し、水相をＥｔ_２Ｏでさらに１回抽出した。合わせたＥｔ_２Ｏ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油（２７ｍｇ、５５％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
3.23 - 3.37 (m, 2 H), 2.89 - 3.01 (m, 2 H), 2.75 - 2.89 (m, 1 H), 2.69 (d, 2
H).
¹³C NMR
(101 MHz, CDCl₃) δ:
203.6, 117.6, 52.3, 23.1, 20.6.

調製物５２
２−（３−（シアノメチル）シクロブチリデン）アセトニトリル

２−（３−オキソシクロブチル）アセトニトリル（調製物５１、７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、（ＥｔＯ）_２ＰＯＣＨ_２ＣＮ（２１３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＬｉＢｒ（１００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を使用して、調製物３５の方法を使用して、表題化合物を調製した（７５ｍｇ、８９％）。表題化合物を、次の反応において直接使用した（実施例１１および１２）。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
5.25 (m, 1 H), 3.10 - 3.30 (m, 2 H), 2.80 (m, 3 H), 2.60 (m, 2 H).
GCMS m/z = 132 [M]⁺

調製物５３
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

溶液に窒素流を泡立たせる一方で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５．０１ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（調製物１１、８ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１２．１ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）および２Ｍの水性Ｋ_２ＣＯ_３（３４．２ｍＬ）の混合物に約１０℃にて加えた。混合物を約１００℃にて約１６時間撹拌し、次いで、約１０℃にて約４８時間保持した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を灰色の油（６．３ｇ、６９％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
8.97 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.12
(s, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 3.91 (s, 3 H).
LCMS m/z = 265.8 [MH]⁺

（実施例１１）
２，２’−（（１ｓ，３ｓ）−１−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１，３−ジイル）ジアセトニトリル
（シス異性体）

および
（実施例１２）
２，２’−（（１ｒ，３ｒ）−１−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１，３−ジイル）ジアセトニトリル
（トランス異性体）

ＤＢＵ（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、２−（３−（シアノメチル）シクロブチリデン）アセトニトリル（調製物５２、３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（調製物５３、５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４．８ｍＬ）スラリーに加えた。混合物を約５０℃にて約１６時間加熱し、次いで、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物の混合物をシス／トランス異性体の１：１混合物（８０ｍｇ、８３％）として得た。異性体をＨＰＬＣによって分離し、２，２’−（（１ｓ，３ｓ）−１−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１，３−ジイル）ジアセトニトリルを固体（シス異性体、２７ｍｇ、３６％）として、
¹H NMR
(500 MHz, 9:1 CDCl₃-CD₃OD) δ: 8.45 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.95
(s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 3.18 (s,
2 H), 2.81 - 2.91 (m, 2 H), 2.72 - 2.81 (m, 1 H), 2.72 - 2.81 (m, 1 H), 2.64 -
2.72 (m, 2 H), 2.61 (d, 2 H).
LCMS m/z = 399.1 [MH]⁺
および２，２’−（（１ｒ，３ｒ）−１−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロ−ブタン−１，３−ジイル）ジアセトニトリルを固体（トランス異性体、１４ｍｇ、１８％）として得た。
¹H NMR
(500 MHz, CDCl₃) δ:
8.49 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.96 (m, 2 H), 6.95
(d, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.75 (br. s., 1 H), 3.15 - 3.25 (m, 2 H), 3.11 (s, 2
H), 2.88 (tt, 1 H), 2.64 (d, 2 H), 2.48 - 2.59 (m, 2 H).
LCMS m/z = 399.1 [MH]⁺

調製物５４
２−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチリデン）アセトニトリル

（ＥｔＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ（２４．１ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（１１．８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８．４ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を約２０℃にて約１時間撹拌した。これに、３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−オン（１６．００ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約２０℃にて約２０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を淡黄色の液体（１８ｇ、９９％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.29 - 7.40 (m, 5 H), 5.24 (dt, 1 H), 4.45 - 4.53 (m, 2 H), 4.19 (五重線, 1 H), 3.19 - 3.29 (m, 1 H), 3.03 - 3.13
(m, 1 H), 2.86 - 3.00 (m, 2 H).
LCMS m/z = 200.1 [MH]⁺

調製物５５
２−（３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル
（シスおよびトランス異性体の混合物）

ＤＢＵ（１．４４８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（調製物５３、３１３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および２−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチリデン）アセトニトリル（調製物５４、４７０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６．３８ｍＬ）溶液に加えた。混合物を約２０℃にて約１８時間撹拌し、次いで、これをＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液中に注ぎ、約５のｐＨを維持した。混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４７４ｍｇ、８６％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ:
8.67 - 8.72 (m, 2 H), 8.63 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.04 - 8.10
(m, 2 H), 7.25 - 7.42 (m, 5 H), 4.53 (s, 2 H), 4.24 - 4.34 (m, 1 H), 3.97 (s, 3
H), 3.29 (s, 2 H), 2.92 - 3.02 (m, 2 H), 2.77 - 2.88 (m, 2 H).
LCMS m/z = 465.3 [MH]⁺

（実施例１３）
２−（（１ｓ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル
（シス異性体）

および
（実施例１４）
ＰＦ−０６８７７９００
２−（（１ｒ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル
（トランス異性体）

ヨウ化ナトリウムを最高限の熱にて加熱ガンで５分間乾燥させ、次いで、使用前に、窒素下で約２５℃に冷却した。乾燥させたＮａＩ（１．２１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、それに続いてＴＭＳＣｌ（１．０５ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を、撹拌した（２−（３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル（調製物５５、３７７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１２ｍＬ）溶液に約２０℃にて加えた。混合物を約５０℃にて約１８時間撹拌した。ＮａＩおよびＴＭＳＣｌの両方のさらなる部分を加え、混合物を約５０℃にてさらに約８時間維持した。冷却した混合物を、チオ硫酸ナトリウム五水和物（１０．１ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を含有する氷冷の飽和水性ＮａＨＣＯ_３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、２つの表題化合物の混合物を得た。この混合物をクロマトグラフィーによって精製し、２−（（１ｓ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル（トランス異性体、８０ｍｇ、２６％）
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ:
8.72 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.05 - 8.10 (m, 2
H), 7.24 (d, 1 H), 4.34 - 4.44 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.35 (s, 2 H), 3.22 -
3.28 (m, 2 H), 2.49 (dd, 2 H).
LCMS m/z = 375.4 [MH]⁺
および２−（（１ｒ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル（シス異性体、１８０ｍｇ、５９％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ:
8.67 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.05
(s, 1 H), 8.04 - 8.06 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 4.41 (五重線, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.28 (s, 2 H), 2.95 - 3.04 (m, 2 H), 2.68 -
2.78 (m, 2 H).
LCMS m/z = 375.4 [MH]⁺

（実施例１５）
２−（（１ｒ，３ｓ）−３−メトキシ−１−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル
（トランス異性体）

および
（実施例１６）
２−（（１ｓ，３ｒ）−３−メトキシ−１−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル
（シス異性体）

２−（（１ｓ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリルおよび２−（（１ｒ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリルの混合物（実施例１３および１４、シスおよびトランス異性体の混合物、４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液を、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ、１２６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１Ｍの水性ＮａＯＨ（１．０２ｍＬ）および硫酸ジメチル（６μＬ）で逐次的に処理した。反応バイアルを密封し、約２０℃にて約１時間激しく撹拌した。さらなる硫酸ジメチル（１４μＬ）およびＴＢＡＢ（１０ｍｇ）を加え、反応物を約２０℃にて約２時間保持した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、シスおよびトランス異性体の混合物を得た。ＨＰＬＣによるさらなる精製によって、２−（（１ｒ，３ｓ）−３−メトキシ−１−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリルを固体（トランス異性体、１０ｍｇ、２０％）として、
¹H NMR
(400 MHz, CD₃CN) δ:
8.61 (d, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.99
(s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.27 (s, 5 H),
3.13 - 3.21 (m, 2 H), 2.45 - 2.53 (m, 2 H).
LCMS m/z = 389.1 [MH]⁺
および２−（（１ｓ，３ｒ）−３−メトキシ−１−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリルを固体（シス異性体、１７ｍｇ、３３％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃CN) δ:
8.60 (d, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.98
(s, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 4.03 (五重線, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.19 (s, 2 H), 2.89 - 2.97 (m,
2 H), 2.65 - 2.74 (m, 2 H).
LCMS m/z = 389.1 [MH]⁺

調製物５６
ベンジル（Ｒ）−２−メチル−３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート

パート１
Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−ニトロソベンゼンスルホンアミド（Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）、２１．２５ｇ、９９．１９ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）溶液を、ＫＯＨ（６ｇ、１０６．９ｍｍｏｌ）および２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に約７０℃にて滴下で添加した。混合物を約７０℃にて加熱し、ジアゾメタンのエーテル溶液を、ドライアイス／アセトン凝縮器を使用して蒸留（１００ｍＬ、６６ｍｍｏｌのジアゾメタンを含有すると推定）によって黄色の液体として集め、パート２において直ちに使用した。

パート２
クロロギ酸エチル（２．４３０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を、Ｃｂｚ−Ｄ−アラニン（５．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．２７ｍｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に約−１５℃にて滴下で添加した。反応混合物を約０℃に温め、パート１からのジアゾメタン溶液（１００ｍＬ、約６６ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、約２０℃にて約１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、ジアゾ−ケトン中間体（４．５ｇ、８１％）を白色の固体として得た。材料をパート３において使用した。

パート３
パート２のジアゾ−ケトン中間体（４．５０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＲｈ_２（ＯＡｃ）_４（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を約０℃にて加えた。混合物を約２５℃にて約１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ相を分離し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体（１．２０ｇ、３０％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.34 - 7.38 (m, 5 H), 5.18 (m, 2 H), 5.03 (m, 1 H), 4.65 - 4.81 (m, 2 H), 1.49
(d, 3 H).
GCMS m/z = 219 [M]⁺

調製物５７
ベンジル（Ｒ）−３−（シアノメチレン）−２−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＢｒ（１６６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＥｔＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ（３３９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を約２５℃にて加えた。約２．５時間後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−２−メチル−３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（調製物５６、３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を約２５℃にて加え、混合物を約１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をＥ／Ｚオレフィン異性体の混合物として無色の油（２９０ｍｇ、８７％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.33 - 7.40 (m, 5 H), 5.36 (m, 1 H), 5.10 - 5.17 (m, 2 H), 4.97 (m, 1 H), 4.63
- 4.77 (m, 2 H), 1.50 - 1.67 (m, 3 H).

調製物５８
ベンジル（２Ｒ）−３−（シアノメチル）−２−メチル−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（調製物５３、２６８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、ベンジル（Ｒ）−３−（シアノメチレン）−２−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（調製物５７、２９４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を約１５℃にて加えた。混合物を約２５℃にて約７時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの水性クエン酸（１５ｍＬ）、それに続いてブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色のガム（５００ｍｇ、９７％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
8.49 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.95
(s, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 5 H), 6.93 (d, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 4.87 (m, 1 H),
4.61 (d, 1 H), 4.26 (d, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.27 (s, 2 H), 1.69 (d, 3 H).
LCMS m/z = 530.1 [M+Na]⁺

調製物５９
２−（（２Ｒ）−２−メチル−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル

ＭｅＣＮ（１６ｍＬ）中のＮａＩ（２．３６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を約０℃にて加えた。混合物を約１５℃にて約４時間撹拌した。ベンジル（２Ｒ）−３−（シアノメチル）−２−メチル−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製物５８、４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）溶液を、約０℃にて加えた。約１５℃にて約３時間撹拌を続けた。混合物を約１０℃に冷却し、ＴＥＡ（２ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、存在する固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣をＴＬＣによって精製し、表題化合物を黄色の固体（２００ｍｇ、６８％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
9.06 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.16
(s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 4.74 (d, 1 H), 4.24 (d, 1 H), 3.91 (s,
3 H), 2.99 (s, 2 H), 1.65 (d, 3 H).
LCMS m/z = 374.0 [MH]⁺

（実施例１７）
２−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル

２−（（２Ｒ）−２−メチル−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（調製物５９、２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２９８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１０℃にて約３６時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物をジアステレオマーの混合物（８０ｍｇ、４１％）として白色の固体として得た。さらなるＨＰＬＣ精製によって、表題化合物を白色の固体（４１．８ｍｇ、２１％、９４．７％ｅｅ）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃CN) δ:
8.59 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.98
(s, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 3.92 - 3.96 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.84 -
3.89 (m, 1 H), 3.77 - 3.84 (m, 1 H), 3.38 (s, 2 H), 3.28 - 3.43 (m, 1 H), 3.15
(dq, 1 H), 1.36 (d, 3 H).
LCMS m/z = 456.2 [MH]⁺

（実施例１８）
２−（（１ｒ，３ｒ）−１−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロブチル）アセトニトリル

ＬｉＢｒ（７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２０５μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、（ＥｔＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ（１４３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約２０℃にて約３０分間撹拌した。３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロブタン−１−オン（調製物９９、１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約２０℃にて約１８時間保持した。反応溶液の約３０％を取り出し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（調製物５３、５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１１０μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。約２０℃での撹拌を、約２０時間維持した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（６ｍｇ、６％）を得た。
¹H NMR
(500 MHz, CD₃OD) δ:
8.85 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.10 (s, 2 H), 7.60
(br. s., 1 H), 7.28 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 3.95 - 4.04 (m, 3 H), 3.69 - 3.78
(m, 1 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H), 2.77 - 2.89 (m, 2 H).
LCMS m/z = 425.4 [MH]⁺

（実施例１９）
（１ｓ，３ｓ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル

（１ｓ，３ｓ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル（調製物９１、５３９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（調製物１１、３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）溶液に、２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（２．２５ｍＬ）を約２５℃にて加えた。混合物を窒素下に置き、次いで、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（１１．８ｍｇ、０．０１５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約４０℃にて約６時間加熱し、次いで、これを約８０℃に加熱し、沈殿した生成物を溶解した。温度を約８０℃にて維持する一方で、水層を除去し、次いで、１，４−ジオキサン相をＥｔＯＨ（７０ｍＬ、約５０℃へと従前に事前加熱）に加えた。混合物を約５０℃にて約１０分間撹拌し、その後、熱から取り出した。約２５℃での撹拌を約１８時間続けた。固体を濾過し、ＥｔＯＨ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を白色の固体（４８３ｍｇ、８４％）として得た。
ｍｐ２１７〜２２０℃
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
9.02 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (s,
1H), 7.45 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.26 - 3.16
(m, 2H), 2.88 (m, 2H).
¹³C NMR
(101 MHz, DMSO-d₆) δ:
145.21, 142.50, 140.09, 137.15, 133.80, 131.39, 129.54, 129.24, 121.94, 121.03,
120.33, 117.69, 114.55, 99.94, 59.62, 39.28, 36.90, 27.42, 14.64.
LCMS m/z = 384.2 [MH]⁺

（実施例２０）
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル

（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル（調製物９１、３．３８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（調製物１１、２．２０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４７．１ｍＬ）溶液に、２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（１４．１ｍＬ）を加えた。約２５℃にて約５分間、混合物に窒素を泡立たせ、次いで、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（３７．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約４０℃にて約１８時間加熱し、次いで、これを約８０℃に加熱し、沈殿した生成物を溶解した。温度を約８０℃にて維持する一方で、水層を除去し、次いで、１，４−ジオキサン相を、ＥｔＯＨ（４７１ｍＬ、約５０℃へと従前に事前加熱）に加えた。混合物を約５０℃にて約１０分間撹拌し、その後、熱から取り出した。約２５℃での撹拌を約６時間続けた。固体を濾過し、ＥｔＯＨ（２×２５ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を真空下で乾燥させ、表題化合物を白色の固体（３．６１ｇ、７４％）として得た。

材料の全てが溶解するまで、表題化合物（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６．５ｍＬ）中で約８０℃にて加熱した。１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（７．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、約８０℃での加熱を約４時間続け、次いで、１，４−ジオキサン相をＥｔＯＨ（５８．７ｍＬ、約５０℃へと従前に事前加熱）に加えた。さらなる６．５ｍＬの事前加熱したＥｔＯＨを使用して、反応槽をすすいだ。混合物を熱から取り出した。約２５℃での撹拌を約１８時間続けた。固体を濾過し、ＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、次いで、ＥｔＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を真空下で乾燥させ、表題化合物を白色の固体（４５０ｍｇ、９０％）として得た。
融点２１３〜２１５℃
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
9.02 (s, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.16 (s,
1 H) 7.45 (s, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.55 - 3.65 (m, 1 H) 3.52 (s, 2 H) 3.22 - 3.38
(m, 2 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H).
¹³C NMR
(126 MHz, DMSO-d₆) δ:
145.17, 142.46, 140.20, 137.13, 133.78, 131.38, 129.82, 129.51, 122.28, 121.13,
120.33, 117.30, 114.54, 99.91, 61.51, 39.26, 36.26, 29.65, 16.05.
LCMS m/z = 384.1 [MH]⁺.

調製物６０
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル
（トランス異性体）

および
（１ｓ，３ｓ）−３−（シアノメチル）−３−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル
（シス異性体）

３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）および３−（シアノメチレン）シクロブタン−１−カルボニトリル（調製物２７、３４１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２８．８ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（４３９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を約２０℃にて加えた。約１８時間後約２０℃にて、混合物をＥｔＯＡｃおよび１０％水性Ｋ_２ＨＰＯ_４中に注いだ。ＥｔＯＡｃを分離し、水相をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル（トランス異性体、３２５ｍｇ、３５％）
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.79 (s, 1 H), 3.17 - 3.28 (m, 3 H), 3.16 (s, 2 H), 2.81 - 2.89 (m, 2 H), 2.39
(s, 3 H), 1.32 (s, 12 H).
LCMS m/z = 327.2 [MH]⁺
および（１ｓ，３ｓ）−３−（シアノメチル）−３−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル（シス異性体、１７１ｍｇ、１８％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.75 (s, 1 H), 3.18 - 3.28 (m, 1 H), 3.08 - 3.18 (m, 2 H), 3.05 (s, 2 H), 2.93
- 3.02 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 1.32 (s, 12 H).
LCMS m/z = 327.2 [MH]⁺

（実施例２１）
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（３−メチル−４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル

（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル（調製物６０、トランス異性体、２０９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．３ｍＬ）溶液に、４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（調製物１１、１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（０．９６ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で約５分間パージし、次いで、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（１０１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約４０℃にて約２時間加熱し、次いで、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＥｔＯＡｃを水で洗浄した。水相を、ＥｔＯＡｃでさらに２回、次いで、ＤＣＭで１回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、固体を得て、これをＭｅＣＮから再結晶化し、表題化合物（１２０ｍｇ、４７％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
9.00 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.32
(s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.55 (五重線, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 2 H), 2.84 - 2.93 (m, 2 H),
2.63 (s, 3 H).
LCMS m/z = 398.3 [MH]⁺

調製物６１
４−ブロモ−１−メチル−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール

４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−メタノール（７２０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＨＰ（９５１ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（１４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を約５０℃にて約１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油（１．０ｇ、８４％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.37 (s, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.74 (d, 1 H), 4.46 (d, 1 H), 3.96 - 4.03 (m, 1
H), 3.88 (s, 3 H), 3.56 - 3.63 (m, 1 H), 1.80 - 1.93 (m, 1 H), 1.59 - 1.78 (m,
3 H), 1.48 - 1.57 (m, 2 H).
LCMS m/z = 190.7 [MH-THP]⁺

調製物６２
（１ｓ，３ｓ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−メチル−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル

パート１
４−ブロモ−１−メチル−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製物６１、２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（３１３ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラト）ジボロン（４０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で約５分間パージし、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約９０℃にて約１８時間加熱した。混合物を濃縮し、１−メチル−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの不純な試料を黒色の油（２３４ｍｇ）として得て、これを下記のパート２においてそれ以上精製することなく使用した。

パート２
１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）−３−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル（調製物７５、８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（パート１、８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、および２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（１．０ｍＬ）の混合物を、アルゴンで約２分間パージし、その後、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（３９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約４５℃にて約４５分間加熱した。１，４−ジオキサン相を水相から分離し、これをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた１，４−ジオキサンおよびＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５０ｍｇ、４０％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
8.92 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.07 - 8.10 (m, 1 H), 8.00 (s, 1
H), 6.96 (d, 1 H), 5.02 (d, 1 H), 4.87 - 4.91 (m, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.59 (d,
1 H), 4.51 (d, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.51 - 3.62 (m, 2 H), 3.34 - 3.44 (m, 1 H),
3.29 (s, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 1.80 - 1.96 (m, 3 H), 1.68 - 1.80 (m, 3 H).
LCMS m/z = 498.3 [MH]⁺

（実施例２２）
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル

ＰＴＳＡ（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、（１ｓ，３ｓ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−メチル−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル（調製物６２、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を約２０℃にて約１８時間保持した。沈殿した固体を濾過し、表題化合物（２０ｍｇ、４８％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
9.00 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.47
(d, 1 H), 5.41 (br. s., 1 H), 4.66 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.54 - 3.62 (m, 1
H), 3.52 (s, 2 H), 3.28 - 3.34 (m, 2 H), 2.90 - 2.98 (m, 2 H).
LCMS m/z = 414.4 [MH]⁺

調製物６３
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル

パート１
４−ブロモ−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（２８５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラト）ジボロン（３６８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で約５分間パージし、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７０．８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約９０℃にて約１８時間加熱した。混合物を濃縮し、不純な１−メチル−３−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを黒色の油として得て、これをそれ以上精製することなくパート２において使用した。

パート２
１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）−３−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル（調製物７５、１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（パート１、９７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（２．０ｍＬ）の混合物を、アルゴンで約２分間パージし、その後、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（６０．６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約４５℃にて約４５分間加熱した。１，４−ジオキサン相を水相から分離し、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた１，４−ジオキサンおよびＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１２０ｍｇ、７２％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
9.10 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.56
(br. s., 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.54 - 3.60 (m, 1 H), 3.51 (s, 2 H), 3.18 - 3.29
(m, 2 H), 2.88 - 2.98 (m, 2 H).
LCMS m/z = 429.4 [MH]⁺

（実施例２３）
（１ｒ，３ｒ）−３−（４−（６−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル

（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル（調製物６３、１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（９０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および鉄粉（５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を約６０℃にて約１８時間撹拌し、その後、鉄粉およびＮＨ_４Ｃｌのさらなる部分を加えた。混合物を約１００℃にて約３時間加熱した。混合物を濃縮し、熱いＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。溶解していない固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体（１０ｍｇ、９％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ:
8.74 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.24
(d, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.47 - 3.55 (m, 1 H), 3.43 (s, 2 H), 3.34 - 3.41 (m, 2
H), 2.98 (dd, 2 H).
LCMS m/z = 399.4 [MH]⁺

調製物６４
３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール

３，５−ジブロモピラゾール（６．５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、氷で冷却したＮａＨ（２．８８ｇ、鉱油中６０％、７１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）懸濁液に滴下で添加した。混合物を約０℃にて約１時間撹拌した。ヨードメタン（５．３７ｍＬ、８６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約０℃にて約３時間撹拌し、次いで、撹拌を約１５℃にて約２時間続けた。混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油（５．５ｇ、７９％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
6.31 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H).
LCMS m/z = 240.6 [MH]⁺ (⁷⁹Br,
⁸¹Br同位体)

調製物６５
３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸

３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（調製物６４、３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６．２５ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）で約−７０℃にて滴下で処理した。内部温度を約−６５℃未満に維持する一方で、約３０分後この温度にて、ＣＯ_２のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下で添加した。混合物をこの温度にて約１時間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍの水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）中に注ぎ、混合物を部分的に濃縮し、ＴＨＦの大部分を除去した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、表題化合物を黄色の固体（２．１ｇ、８１％）として得た。
¹HNMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
13.70 (br s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).
LCMS m/z = 206.9 [MH]⁺ (⁸¹Br同位体)

調製物６６
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート

ジフェニルホスホリルアジド（１８．８ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（調製物６５、７．０２ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．９ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１１４ｍＬ）溶液に加えた。混合物を約４５℃にて約３０分間撹拌し、次いで、約５時間加熱還流させた。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２×３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体（４．８０ｇ、５１％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
6.28 (br s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
LCMS m/z = 221.7 [MH-C₄H₈]⁺
(⁸¹Br同位体)

調製物６７
３−ブロモ−１−メチル−５−（ジＢｏｃ）−アミノ−１Ｈ−ピラゾール

ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（調製物６６、２．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．０４ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１７７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を約２０℃にて約１８時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．８５ｇ、６７％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
6.06 - 6.20 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 1.44 (s, 18 H).
LCMS m/z = 378.2 [MH]⁺(⁸¹Br同位体)

（実施例２４）
２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル

パート１
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−１−メチル−５−（ジＢｏｃ）−アミノ−１Ｈ−ピラゾール（調製物６７、１２００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９８８ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１２１０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで約５分間パージし、その後、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（５０２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約６５℃にて約３．５時間加熱し、次いで、２−（（１ｓ，３ｒ）−１−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロ−ブチル）アセトニトリル（調製物１００、１０９０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（４．７８ｍＬ）およびＸＰｈｏｓＰｄＧ２（５０２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで再びパージし、次いで、約８０℃にて約１時間加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、モノ−およびジ−ＢＯＣ中間体の混合物（７１０ｍｇ、３６％）を得て、これをパート２において使用した。

パート２
ＴＦＡ（６ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、パート１のモノ−およびジ−ＢＯＣ中間体（７１０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に約２０℃にて加えた。約１時間後、混合物を濃縮した。ＤＣＭ、それに続いて十分な飽和水性ＮａＨＣＯ_３を加え、溶液ｐＨを塩基性とした。相を分離し、水相をＤＣＭでさらに２回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のパート１の化合物（２２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を使用した同等の反応物を上記の反応からの材料と合わせ、合わせた試料をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を透明なガム（４７０ｍｇ、９９％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
8.81 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 5.33
(br. s, 2 H), 3.94 - 4.02 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.44 (s, 2 H), 3.21 (s, 3
H), 3.14 - 3.20 (m, 2 H), 2.39 - 2.45 (m, 2 H).
LCMS m/z = 404.5 [MH]⁺

調製物６８
ジエチル４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート

濃硝酸および氷酢酸の混合物（１２．０ｍＬ、５：９５ｖ／ｖ）中の１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（４．０ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（４．０３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射によって約１２０℃にて約２０分間加熱した。全部で１３．０ｇ（６１．２６ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル出発材料を、この様式にて並行バッチで処理した。このように得られた茶色の粗反応混合物を合わせ、水（２６０ｍＬ）中に注ぎ、十分なＮａＨＣＯ_３で処理し、溶液ｐＨを塩基性とした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、表題化合物をオフホワイト色の固体（１７．０ｇ、９５％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
8.79 (br. s., 1 H), 4.44 (q, 4 H), 1.42 (t, 6 H).
LCMS m/z = 290.7 [MH]⁺(⁷⁹Br同位体)

調製物６９
ジエチル４−ブロモ−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート

４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（調製物６８、９．６６ｇ、３３．１８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタノン（調製物６、６．０ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１４０ｍＬ）溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（５．３１ｇ、３８．４０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を約２５℃にて約１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体（１０．０ｇ、８２％）として得た。
¹HNMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.95 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 5.82 (s, 2 H), 4.43 (q, 2 H), 4.36 (q, 2 H), 3.96
(s, 3 H), 1.45 (t, 3 H), 1.35 (t, 3 H).
LCMS m/z = 436.8 [MNa]⁺ (⁸¹Br同位体)

調製物７０
ジエチル４−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート

ＤＭＦ（１３３．０ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（１１．０ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１Ｈ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（調製物６９、１１．０ｇ、２６．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で約２５℃にてパージし、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１９５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（１０．０ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を約１１０℃にて約５時間加熱した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、このように得られた混合物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体（５．４５ｇ、５０％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.92 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 5.78 (s, 2 H), 4.41 (q, 2 H), 4.28 (q, 2 H), 3.95
(s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 1.39 (t, 3 H), 1.31 (t, 3 H).
LCMS m/z = 348.9 [MH]⁺

調製物７１
エチル４−ヒドロキシ−３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート

４−メチル−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（調製物７０、５．３５ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）と混合し、濃縮した。このように得られた固体をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ_４ＯＡｃ（３．５５ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約１３０℃にてオートクレーブにおいて約８時間加熱した。冷却した後、混合物を濾過し、沈殿物を乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色の固体（３．４０ｇ、７３％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
11.45 (br. s., 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 4.31 (m, 2
H), 3.87 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 1.24 - 1.40 (m, 3 H).
LCMS m/z = 301.8 [MH]⁺

調製物７２
４−ヒドロキシ−３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸

水酸化リチウム一水和物（１．４２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（調製物７１、３．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を約６０℃にて約４時間撹拌した。冷却した混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えた。１２Ｍの水性ＨＣｌを加えることによって、混合物のｐＨを約２に調整した。このように得られた沈殿物を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させ、表題化合物を固体として得た。
¹HNMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
12.90 - 13.20 (br. s, 1 H), 11.40 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.02 (m, 2 H), 3.90
(s, 3 H), 2.60 (s, 3 H).
LCMS m/z = 301.8 [MH]⁺, 323.8
[MNa]⁺

調製物７３
３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オール

４−ヒドロキシ−３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（調製物７２、２．５８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を、事前加熱したスルホラン（１８．９ｍＬ）に約２８０℃にて少しずつ加えた。添加が完了すると、混合物を約２８０℃にてさらに１時間撹拌した。冷却した混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）、次いで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９１：９）で溶出）によって直接精製し、表題化合物を黄色の固体（１．５０ｇ、６９％）として得た。
¹HNMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
11.20 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H),
3.85 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H).

調製物７４
４−クロロ−３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オール（調製物７３、１．４０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６０．０ｍＬ）懸濁液に、ＰＯＣｌ_３（４．６８ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約８０℃にて約１６時間加熱した。冷却した後、混合物を約２５℃にて水（２００ｍＬ）中に注いだ。飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）を加えることによって混合物を約ｐＨ９に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＨＰＬＣによってさらに精製し、表題化合物を白色の固体（１６３ｍｇ、１１％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
8.37 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 2.57
(s, 3 H).
LCMS m/z = 247.7 [MH]⁺(³⁵Cl同位体)

（実施例２５）
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル

４−クロロ−３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（調製物７４、９８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル（調製物９１、２４７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）溶液に、２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（０．５９ｍＬ）を約２５℃にて加え、混合物を窒素で約２分間パージし、その後、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（６２．３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で約３分間パージし、次いで、約８０℃にて約１６時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ＨＰＬＣによってさらに精製し、表題化合物を淡黄色の固体（５６ｍｇ、３６％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆): δ: 8.98 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.22
(s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.52 - 3.57 (m, 3 H),
3.19 - 3.26 (m, 2 H), 2.91 - 2.97 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H).
LCMS m/z = 398.0 [MH]⁺

調製物７５
（１ｒ，３ｒ）−３−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（調製物４、３５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル、（調製物９１、トランス異性体、５８１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、および２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（２．７９ｍＬ）の混合物を、アルゴンで約５分間パージし、その後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４８．０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約２５℃にて約２時間保持し、次いで、濾過した。沈殿物をＥｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させた。濾液を濃縮し、Ｅｔ_２Ｏで粉砕し、濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させた。２つの沈殿物を合わせ、表題化合物を白色の固体（６０５ｍｇ、９６％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
9.05 (d, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 3.55
- 3.62 (m, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.24 - 3.32 (m, 2 H), 2.89 - 3.00 (m, 2
H).
LCMS m/z = 338.2 [MH]⁺

（実施例２６）
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル

パート１
１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）−３−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル（調製物７５、８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（調製物９３、７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、および２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（１．０ｍＬ）の混合物を、アルゴンで約２分間パージし、その後、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（３９．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約４５℃にて約４５分間加熱し、その後、冷却し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル（２６ｍｇ、２２％）を得て、これをパート２において直接使用した。
LCMS m/z = 384.3 [MH-THP]⁺

パート２
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル（２６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を約５０℃に約１時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をトルエン（各回５ｍＬ）と共に２回濃縮した。次いで、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、固体を得て、これをエーテルでさらに粉砕し、表題化合物（８ｍｇ、３８％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃CN) δ:
8.87 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.73
(s, 1 H), 3.46 (dd, 1 H), 3.36 (s, 2 H), 3.32 - 3.41 (m, 2 H), 2.98 (dd, 2 H),
2.37 (s, 3 H).
LCMS m/z = 384.4 [MH]⁺

（実施例２７）
２−（（１ｓ，３ｒ）−１−（４−（６−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル

２−（（１ｓ，３ｒ）−１−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル（調製物８２、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、および（３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製物３２、１１３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を、アルゴンで５分間パージし、それに続いてＸＰｈｏｓＰｄＧ２（４５．９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約８０℃にて約１８時間加熱した。このように得られた沈殿物を濾過し、１，４−ジオキサンおよびＥｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を白色の固体（６２ｍｇ、５３％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃CN) δ:
8.86 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.85
(s, 1 H), 4.65 (d, 2 H), 4.05 (五重線, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.21 (s, 2 H), 2.90 - 2.99 (m, 2 H), 2.67 -
2.76 (m, 2 H).
LCMS m/z = 405.3 [MH]⁺

（実施例２８）
２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル

２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル（調製物３９；１０００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および（３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製物３２、１１３０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を、アルゴンで５分間パージし、それに続いてＸＰｈｏｓＰｄＧ２（４５．９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約８０℃にて約１８時間加熱した。沈殿物を濾過し、次いで、クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト色の固体を得た。固体を完全に溶解するまで十分な沸騰しているＥｔＯＨ中で加熱し、次いで、約２０℃にて約１８時間撹拌した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させ、表題化合物を結晶性固体（５０７ｍｇ、４３％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃CN) δ:
11.48 (br. s.), 8.89 (s), 8.65 (s), 8.46 (s), 8.15 (d), 7.23 (s), 6.87 (s),
4.67 (d), 4.08 (五重線), 3.31 (s),
3.30 (s), 3.15 - 3.25 (m), 2.53 (dd).
LCMS m/z = 405.3 [MH]⁺

調製物７６
エチル５−（トリブチルスタンニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート

ＴＥＡ（０．６９ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を、氷冷のエチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（５００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびエチニルトリブチルスタンナン（１０４０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に滴下で添加した。反応混合物を約２０℃に温め、約１８時間保持した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油（８１０ｍｇ、５７％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
6.80 (s, 1 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H), 4.45 (q, 2 H), 1.51 - 1.63 (m, 6 H), 1.43
(t, 3 H), 1.34 (dq, 6 H), 1.15 - 1.26 (m, 6 H), 0.90 (t, 9 H).
LCMS m/z = 454.2 [MNa]⁺ (¹²⁰Sn同位体)

調製物７７
エチル５−（４−（１−（（１ｒ，３ｒ）−３−シアノ−１−（シアノメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート

（１ｒ，３ｒ）−３−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル（調製物７５、１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびエチル５−（トリブチルスタンニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（調製物７６、１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液を、アルゴンで約５分間パージし、それに続いてＸＰｈｏｓＰｄＧ２（５１．２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１００℃にて約５時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を淡黄色の固体（６６ｍｇ、４５％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
9.44 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.62
(s, 1 H), 4.44 (q, 2 H), 3.54 - 3.63 (m, 1 H), 3.53 (s, 2 H), 3.26 - 3.36 (m, 2
H), 2.90 - 2.98 (m, 2 H), 1.37 (t, 3 H).
LCMS m/z = 443.3 [MH]⁺

（実施例２９）
５−（４−（１−（（１ｒ，３ｒ）−３−シアノ−１−（シアノメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド

エチル５−（４−（１−（（１ｒ，３ｒ）−３−シアノ−１−（シアノメチル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（調製物７７、５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を、アンモニアガスのメタノール（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）溶液（７Ｍ）で処理した。反応槽を厳重に密封し、混合物を約９５℃にて約１８時間加熱した。冷却した後、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ、それに続いてＥｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を白色の固体（４５ｍｇ、８９％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
9.36 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.21 (br. s, 1 H),
7.91 (br. s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 3.55 - 3.62 (m, 1 H), 3.53 (s,
2 H), 3.26 - 3.35 (m, 2 H), 2.90 - 2.98 (m, 2 H).
LCMS m/z = 414.3 [MH]⁺

調製物７８
２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−（５−（ジＢｏｃ）−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（ジＢｏｃ）−アミノ−１Ｈ−ピラゾール（調製物４３、２３３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１６２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラト）ジボロン（１９９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで約５分間パージし、その後、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（８２．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約６５℃にて約３．５時間加熱した。約２０℃に冷却した後、２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロ−ブチル）アセトニトリル（調製物３９、１２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（０．７８３ｍＬ）およびＸＰｈｏｓＰｄＧ２（８２．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再びアルゴンでパージし、次いで、約８０℃にて約１時間加熱した。冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を透明な油（２２０ｍｇ、６２％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
9.08 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.90
(s, 1 H), 5.26 (dd, 1 H), 4.03 - 4.11 (m, 2 H), 3.64 (t, 1 H), 3.34 (s, 3 H),
3.25 (s, 2 H), 3.11 - 3.19 (m, 2 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.21 (m, 1 H), 1.93
(dd, 1 H), 1.59 - 1.84 (m, 4 H), 1.45 (s, 18 H).
LCMS m/z = 674.5 [MH]⁺

（実施例３０）
２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル

ＴＦＡ（３ｍＬ）を、２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−（５−（ジＢｏｃ）−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル（調製物７８、２２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に約２０℃にて加えた。約１時間後この温度にて、混合物を濃縮し、ｐＨが塩基性であることを確実にするように残渣をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ_３に溶解した。ＤＣＭを分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー、それに続いてＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体（１７ｍｇ、１３％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ:
8.89 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.17 - 8.18 (m, 1 H), 7.34 (s, 1
H), 6.22 (s, 1 H), 4.09 - 4.12 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.22 - 3.27 (m, 2 H),
2.56 - 2.60 (m, 2 H).
LCMS m/z = 390.3 [MH]⁺

調製物７９
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール

水素化ホウ素ナトリウム（３．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、エチル４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に約５℃にて加えた。次いで、混合物を約５０℃にて約１６時間加熱し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃを分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体（１．０５ｇ、３１％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
7.84 (s, 1 H), 5.01 (td, 1 H), 4.33 (d, 2 H), 3.77 (s, 3 H).
LCMS m/z = 192.7 [MH]⁺(⁸¹Br同位体)

調製物８０
４−ブロモ−１−メチル−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール

（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（調製物７９、１．００ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＨＰ（１．３２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（１９．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を約５０℃にて約１６時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油（１．０２ｇ、７１％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.36 (s, 1 H), 4.80 (t, 1 H), 4.73 (d, 1 H), 4.45 (d, 1 H), 3.95 - 4.03 (m, 1
H), 3.87 (s, 3 H), 3.53 - 3.64 (m, 1 H), 1.78 - 1.93 (m, 1 H), 1.60 - 1.77 (m,
3 H), 1.45 - 1.60 (m, 2 H).
LCMS m/z = 174.6 [MH-THP]⁺

調製物８１
１−メチル−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール

４−ブロモ−１−メチル−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製物８０、３３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３５３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で約２分間パージし、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８７．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約９０℃にて約１６時間加熱した。冷却した混合物は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、フィルターをメタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、不純な表題化合物を色の濃いガム（１．１７ｇ）として得て、これを実施例３１の次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.61 (s, 1 H), 4.75 - 4.77 (m, 1 H), 4.50 - 4.57 (m, 2 H), 4.03 - 4.10 (m, 1
H), 3.91 - 3.98 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 1.81 - 1.90 (m, 1 H), 1.61 - 1.76 (m,
3 H), 1.49 - 1.56 (m, 2 H), 1.30 (s, 12 H).
LCMS m/z = 239.1 [MH-THP]⁺

（実施例３１）
２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−（３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル

パート１
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシ−シクロブチル）アセトニトリル（調製物３９、８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（調製物８１、３７６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、および２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（０．３５ｍＬ）の混合物を、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（１８．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を窒素でパージした。混合物を約６０℃にて約２０時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色のガムとして得た。この試料を、１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）中の２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル（調製物３９、１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（調製物８１、５６４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（０．５２５ｍＬ）、およびＸＰｈｏｓＰｄＧ２（１３．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を使用して行った同等の反応からの生成物と合わせ、２−（（１ｒ，３ｓ）−３−メトキシ−１−（４−（６−（１−メチル−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリルを１５０ｍｇ（５１％）の総収率で得て、これをパート２においてそれ以上精製することなく使用した。

パート２
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、氷で冷却した２−（（１ｒ，３ｓ）−３−メトキシ−１−（４−（６−（１−メチル−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル（パート１、１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に加えた。混合物を約２時間氷中で冷却しながら撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を淡黄色の固体（５３ｍｇ、３８％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ:
8.87 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.28
(d, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 4.05 - 4.14 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.37 (s, 2 H),
3.34 (s, 3 H), 3.18 - 3.27 (m, 2 H), 2.53 - 2.62 (m, 2 H).
LCMS m/z = 419.1 [MH]⁺

調製物８２
２−（（１ｓ，３ｒ）−１−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル

パート１
２−（（１ｓ，３ｒ）−１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル（調製物３７、シス異性体、４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５６４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４３６ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で約３分間パージし、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再び窒素で約３分間パージし、次いで、約１１０℃にて約１６時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、不純な２−（（１ｓ，３ｒ）−３−メトキシ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリルを淡黄色の油（５００ｍｇ）として得て、これをパート２において使用した。

パート２
２−（（１ｓ，３ｒ）−３−メトキシ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル（パート１、４７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（調製物４、２７９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、および２Ｍの水性Ｋ_２ＣＯ_３（２．２２ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、窒素で約２分間パージし、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再び窒素で約３分間パージし、次いで、約９０℃にて約１６時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体（１３０ｍｇ、２６％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
8.40 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 4.05
(五重線, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.10
(s, 2 H), 3.00 (m, 2 H), 2.75 (m, 2 H).
LCMS m/z = 343.2 [MH]⁺ (³⁵Cl同位体)

調製物８３
エチル５−（４−（１−（（１ｓ，３ｒ）−１−（シアノメチル）−３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート

２−（（１ｓ，３ｒ）−１−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル（調製物８２、１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびエチル５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（調製物３１、１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（１３．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を窒素で約２分間パージした。混合物を約１１０℃にて約２時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体（１８０ｍｇ）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
9.05 (br. s., 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H),
7.02 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 4.44 - 4.50 (m, 2 H), 4.08 (t, 1 H), 3.80 (s, 3
H), 3.13 (s, 2 H), 3.00 - 3.08 (m, 2 H), 2.75 - 2.83 (m, 2 H), 1.46 (t, 3 H).
LCMS m/z = 447.1 [MH]⁺

（実施例３２）
５−（４−（１−（（１ｓ，３ｒ）−１−（シアノメチル）−３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

エチル５−（４−（１−（（１ｓ，３ｒ）−１−（シアノメチル）−３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（調製物８３、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、アンモニアガスのメタノール（１ｍＬ）溶液（４Ｍ）で処理した。反応槽を厳重に密封し、混合物を約６０℃にて約１６時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（２３ｍｇ、２５％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
13.79 (br. s., 1 H), 9.31 (br. s., 1 H), 9.00 (br. s., 1 H), 8.67 (br. s., 1
H), 8.28 (d, 1 H), 7.56 (br. s., 2 H), 7.39 (br. s., 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 1
H), 4.08 (五重線, 1 H), 3.44 (s, 2
H), 3.21 (s, 3 H), 2.79 - 2.90 (m, 2 H), 2.63 - 2.73 (m, 3 H).
LCMS m/z = 440.1 [MNa]⁺

調製物８４
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール

ＤＣＭ（７２４ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＨＰ（２１．９ｇ、２６１ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（０．３７４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約２５℃にて約１８時間保持し、その後、ＮａＯＨ（９６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約２５℃にて約１時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油（１８ｇ、５４％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.68 (s, 2 H), 5.74 (dd, 1 H), 4.00 - 4.08 (m, 1 H), 3.69 - 3.81 (m, 1 H), 2.36
- 2.51 (m, 1 H), 2.02 - 2.20 (m, 2 H), 1.61 - 1.81 (m, 3 H).

調製物８５
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール

４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２４ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のペンタン（２００ｍＬ）溶液に、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（０．３１５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（２３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は急速に赤色となり、ガス発生が観察された。約１５分後、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（調製物８４、１８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約２５℃にて約６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の固体（２６ｇ、７９％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.99 (s, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 4.07 (d, 1 H), 3.67 - 3.78 (m, 1 H), 2.41 - 2.55
(m, 1 H), 2.02 - 2.16 (m, 2 H), 1.60 - 1.80 (m, 3 H), 1.37 (s, 12 H).
LCMS m/z = 113.9 [MH-C₂H₂N]⁺

調製物８６
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）−３−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル（調製物７５、３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（調製物８５、２４８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、および２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（１ｍＬ）の混合物を、アルゴンで約５分間パージし、その後、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約５０℃にて約１時間加熱し、次いで、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を透明なガム（３８４ｍｇ、９５％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
9.02 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.00
(d, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 4.06 - 4.12 (m, 1 H), 3.77 - 3.87 (m, 1 H), 3.35 -
3.47 (m, 3 H), 3.30 (s, 2 H), 2.95 - 3.04 (m, 2 H), 2.45 - 2.59 (m, 1 H), 2.12
- 2.24 (m, 2 H), 1.69 - 1.87 (m, 3 H).
LCMS m/z = 455.3 [MH]⁺

調製物８７
（１ｒ，３ｒ）−３−（４−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル

（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル（調製物８６、３８４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）懸濁液を、ＰＴＳＡ（１６．１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約６０℃にて約３．５時間加熱した。固体を溶解して、均一溶液を形成させ、その後、白色の固体が沈殿した。さらに約１時間加熱を続けた。混合物を約０℃に約３０分間に冷却し、濾過した。沈殿物をＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を白色の固体（２０４ｍｇ、６５％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
9.05 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.72 (br. s., 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H),
8.30 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 3.55 - 3.62 (m, 1 H), 3.53 (s, 2 H), 3.22 - 3.30
(m, 2 H), 2.89 - 3.00 (m, 2 H).
LCMS m/z = 371.3 [MH]⁺

（実施例３３）
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）−３−（４−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル（調製物８７、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（０．０３４ｍＬ、０．５４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約２５℃にて約２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭで２回洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー、それに続いてＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体（４０ｍｇ、３９％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
9.19 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.03
(s, 1 H), 4.22 (s, 3 H), 3.35 - 3.46 (m, 3 H), 3.30 (s, 2 H), 2.99 (d, 2 H).
LCMS m/z = 385.4 [MH]⁺

（実施例３４）
（１ｓ，３ｓ）−３−（シアノメチル）−１−メチル−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル

および
（実施例３５）
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−１−メチル−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル

ＤＢＵ（３２７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（調製物５３、１９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および３−（シアノメチレン）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル（調製物８９、１４２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液に加え、混合物を約５０℃にて約４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、残渣を得て、これをＴＬＣによってさらに精製し、２つの表題化合物の混合物（２００ｍｇ、７０％）を茶色の固体として得た。異性体の混合物をＨＰＬＣによって分離し、（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−１−メチル−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリルを薄桃色の固体（トランス異性体、２４ｍｇ、８％）として、
¹H NMR
(400 MHz, CD₃CN) δ:
8.36 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.26 - 8.31 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.86 (s, 1
H), 7.79 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.10 (s, 2 H),
2.80 - 2.92 (m, 4 H), 1.25 (s, 3 H).
LCMS m/z = 398.0 [MH]⁺および420.0 [MNa]⁺
ならびに（１ｓ，３ｓ）−３−（シアノメチル）−１−メチル−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル（シス異性体、２４ｍｇ、８％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, CD₃CN) δ:
8.68 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.00
(s, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.47 - 3.55 (m, 2 H), 3.19 (s, 2 H),
2.74 - 2.82 (m, 2 H), 1.63 (s, 3 H).
LCMS m/z = 398.0 [MH]⁺および419.9 [MNa]⁺

調製物８８
１−メチル−３−オキソシクロブタン−１−カルボニトリル

パート１
ジイソプロピルアミン（１．３０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（５．１５ｍＬ）を約０℃にて加えた。溶液を約０℃にて約３０分間撹拌し、その後、約−７８℃に冷却した。３−メチレンシクロブタン−１−カルボニトリル（１．００ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を約−７８℃にて約１時間撹拌した。ヨードメタン（１．９８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、溶液に約−７８℃にて加え、次いで、混合物を約２０℃に温め、この温度にて約０．５時間保持した。飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、１−メチル−３−メチレンシクロブタン−１−カルボニトリルを淡黄色の油（１．１ｇ、９６％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.90 - 4.98 (m, 2 H), 3.23 - 3.35 (m, 2 H), 2.64 - 2.75 (m, 2 H),
1.55 (s, 3 H).

パート２
ＤＣＭ（２０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の混合物中の１−メチル−３−メチレンシクロブタン−１−カルボニトリル（１．１０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ_３水和物（５０．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＩＯ_４（８．７８ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ約５℃にて加えた。次いで、混合物を約２５℃にて約１７時間撹拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物をＤＣＭ−ＭｅＣＮ相と合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで、約１０ｇのシリカゲルを通して濾過した。シリカゲルをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、表題化合物を茶色の油（０．８０ｇ、７１％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
3.71 (m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H).

調製物８９
３−（シアノメチレン）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−メチル−３−オキソシクロブタン−１−カルボニトリル（調製物８８、０．８０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、（ＥｔＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ（１．４３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、ＬｉＢｒ（０．９５５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、約２５℃にて約１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油（０．６５ｇ、７０％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
5.34 (m, 1 H), 3.47 (m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 1.60 (s, 3 H).
GCMS m/z = 131 [M-H]⁺

調製物９０
２−（３−メトキシシクロブチリデン）アセトニトリル

パート１
１２の同一の反応は、下記のように並行して行った。
各反応について、１００ｍＬの密封したチューブに、メトキシエテン（３７ｇ、６３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９．８８ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を約−３０℃にて投入した。次いで、混合物を約７０℃にて約５時間加熱した。１２の反応物を合わせ、１Ｍの水性ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、３−メトキシシクロブタン−１−オンの粗標本を黒色の油（２７ｇ、３７％）として得た。この材料は、^１ＨＮＭＲによって判断するように約５０％純度であり、パート２においてそれ以上精製することなく使用した。

パート２
２つの同一の反応は、並行して行った。

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬｉＢｒ（１３．４ｇ、１５４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３９ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＥｔＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ（２６ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を約０℃にて加えた。約２５℃にて約２時間撹拌を続けた。この混合物に、パート１で調製した粗３−メトキシシクロブタン−１−オン（１３ｇ、約７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を約０℃にて加えた。次いで、混合物を約２５℃にて約１６時間撹拌した。２つの反応混合物を合わせ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を淡黄色の油（９．２ｇ、５６％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
5.25 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.25 (m,1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.85
(m, 2 H).
LCMS m/z = 124.08 [MH]⁺

調製物９１
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル
（トランス異性体）

および
（１ｓ，３ｓ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル
（シス異性体）

４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３ｋｇ、６．６７ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４３Ｌ）溶液に、３−（シアノメチレン）シクロブタン−１−カルボニトリル（調製物２７、９５３ｇ、８ｍｏｌ）およびＤＢＵ（３．０６ｋｇ、２０．１ｍｏｌ）を約２０℃にて加えた。約２０℃にて約１６時間撹拌を続けた。混合物を１Ｍの水性ＫＨ_２ＰＯ_４（１０Ｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×５Ｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリルを白色の固体（トランス異性体、６１０ｇ、３０％）として、
融点１３７〜１４０℃
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.90 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 3.21 - 3.28 (m, 3 H), 3.19 (s, 2 H), 2.86 - 2.94
(m, 2 H), 1.33 (s, 12 H).
¹³C NMR
(101 MHz, CD₃OD) δ:
147.54, 136.49, 122.49, 117.11, 84.96, 61.93, 37.52, 30.47, 25.28, 25.18,
17.21.
LCMS m/z = 313.1 [MH]⁺
および（１ｓ，３ｓ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリルをオフホワイト色の固体（シス異性体、２５０ｇ、１２％）として得た。
融点９５〜９８℃
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.86 (s, 2 H), 3.24 - 3.31 (m, 1 H), 3.13 - 3.21 (m, 2 H), 3.07 (s, 2 H), 2.96
- 3.04 (m, 2 H), 1.34 (s, 12 H).
¹³C NMR
(101 MHz, CD₃OD) δ:
147.43, 135.94, 121.94, 117.37, 84.98, 75.96, 60.10, 37.95, 28.42, 25.29,
16.16.
LCMS m/z = 313.1 [MH]⁺

調製物９２
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール

および
３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール

３−メチルピラゾール（１．００ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）、ＤＨＰ（１．５４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．００７ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物を、約８５℃にて約４時間加熱した。混合物を約２０℃に冷却し、ＮａＨ（油中６０％、２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。約２０℃での撹拌を約１８時間続けた。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを油（４００ｍｇ、２０％）として、
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.45 (d, 1 H), 6.05 (d, 1 H), 5.24 - 5.30 (m, 1 H), 4.00 - 4.08 (m, 1 H), 3.61
- 3.70 (m, 1 H), 2.41 - 2.55 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H),
1.93 - 2.02 (m, 1 H), 1.65 - 1.77 (m, 2 H), 1.55 - 1.64 (m, 1 H).
GCMS m/z = 166.1 [M]⁺
および３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを油（３５２ｍｇ、１５％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.48 (d, 1 H), 6.08 (d, 1 H), 5.29 (dd, 1 H), 4.08 (dt, 1 H), 3.64 - 3.74 (m, 1
H), 2.30 (s, 3 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 1.98 - 2.07 (m, 2 H), 1.64 - 1.77 (m,
3 H).
GCMS m/z = 166.1 [M]⁺

調製物９３
３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール

ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン（０．４４ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）溶液（２．５Ｍ）を、３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（調製物９２、２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に約−７０℃にて加えた。混合物をこの温度にて約１０分間撹拌し、その後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２１４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約−７０℃にてさらに約１時間保持し、次いで、約２０℃に温め、濃縮し、約６５％の未反応の３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと混合された表題化合物を得た。この混合物をそれ以上精製することなく使用した。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
6.51 (s, 1 H), 5.76 (dd, 1 H), 4.01 - 4.12 (m, 1 H), 3.59 - 3.74 (m, 1 H), 2.37
- 2.51 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.97 - 2.18 (m, 1 H), 1.62 - 1.76 (m, 2 H),
1.47 - 1.62 (m, 1 H), 1.33 (s, 12 H).
GCMS m/z = 292.2 [M]⁺

調製物９４
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド

３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボン酸（３２４ｇ、１．５７ｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５Ｌ）溶液に、ＣＤＩ（２８０ｇ、１．７３ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を約２時間加熱還流させ、この後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８３．７ｇ、１．８８ｍｏｌ）およびＴＥＡ（２６１ｍＬ、１．８８ｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに約３時間加熱還流させ、次いで、約２５℃にて約１６時間撹拌した。ＤＣＭを飽和水性Ｋ_２СО_３で洗浄し、乾燥させ（Ｋ_２СО_３）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２９８ｇ、７６％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
7.24-7.38 (m, 5 H), 4.37 (s, 2 H), 4.06 - 4.15 (m, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.09
(s, 3 H), 2.96 (s, 1 H), 2.30 - 2.40 (m, 2 H), 2.09 - 2.22 (m, 1 H), 1.95 -
2.07 (m, 1 H).

調製物９５
１−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］エタノン

３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド（調製物９４、２９８ｇ、１．２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（１．３ｍｏｌ）の溶液を約−２０℃にて滴下で添加した。臭化メチルマグネシウムの添加が完了した後、冷却槽を除去し、混合物を約２５℃に温めた。次いで、０．５Ｍの水性ＨＣｌ（２．５Ｌ）を加え、混合物をＥｔ_２Ｏ（１Ｌ＋５００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔ_２Ｏ抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１９４ｇ、７９％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
7.24 - 7.38 (m, 5 H), 4.35 (s, 2 H), 3.90 - 3.99 (m, 0.5 H), 3.16 - 3.24 (m,
0.5 H), 2.75 - 2.87 (m, 1 H), 2.31 - 2.40 (m, 2 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H), 2.04
(s, 1.5 H), 1.99 (s, 1.5 H), 1.87 - 1.97 (m, 1 H).

調製物９６
１−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン

１−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］エタノン（調製物９５，１９４ｇ、０．９５ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２８５ｇ、２．４ｍｏｌ）を加えた。混合物を約１１０℃にて約１２時間加熱した。混合物を濃縮し、表題化合物（２５８ｇ）を得て、これを精製またはさらに特性決定することなく使用した。

調製物９７
５−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール

１−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（調製物９６、１１０ｇ、０．４２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水化物（３０ｇ、０．６ｍｏｌ）を加えた。混合物を約１２時間加熱還流させ、次いで、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（７９ｇ、８２％）を得て、これを精製またはさらに特性決定することなく使用した。

調製物９８
３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロブタノール

２Ｌの水素化フラスコにおいて５−［３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール（調製物９７、７９ｇ、０．３５ｍｏｌ）のメタノール（８００ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（１０％Ｐｄ、１６ｇ）を加えた。混合物を水素（３０ｐｓｉ）下で加圧し、混合物を約６０℃にて約１２時間振盪した。さらなるパラジウム炭素（１０％Ｐｄ、１６ｇ）を加え、水素化を約１０時間続けた。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４６ｇ、９６％）を得て、これを精製またはさらに特性決定することなく使用した。

調製物９９
３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロブタン−１−オン

塩化オキサリル（７．８ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に約−７８℃にて、ＤＭＳＯ（１２．７ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を滴下で添加した。混合物を約３０分間撹拌し、次いで、３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロブタノール（調製物９８、１３．７ｇ、０．０９ｍｏｌ）を、この温度にて滴下で添加した。このように得られた混合物を約３０分間保持し、その後、ＴＥＡ（２５ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を滴下で添加した。冷却槽を除去し、混合物を約２５℃に温め、その温度にて約３時間保持した。次いで、Ｋ_２ＣＯ_３の水溶液（１００ｍＬ）を加えた。ＤＣＭを分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（７．４ｇ、５５％）を白色の固体として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
12.56 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 3.46 - 3.68 (m, 1 H), 3.37 - 3.46
(m, 2 H), 3.15 - 3.25 (m, 2 H).
LCMS m/z = 137.1 [MH]⁺

調製物１００
２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル
（トランス異性体）

パート１
２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル（調製物３７、トランス異性体、３３９９ｍｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３３ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３５１０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３７００ｍｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで約５分間パージし、その後、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（１９８０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約６５℃にて約４時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製した。生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と共に約２５℃にて撹拌し、次いで、ヘプタン（４０ｍＬ）を加え、約３０分間結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させ、２−（（１ｒ，３ｓ）−３−メトキシ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリルを白色の固体（１９５０ｍｇ、４９％）として得た。
¹H NMR (400
MHz, CDCl₃) δ: 7.91
(s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 3.98 (tt, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 3.17 (s, 2 H), 2.97 -
3.07 (m, 2 H), 2.44 - 2.53 (m, 2 H), 1.33 (s, 12 H).
LCMS m/z = 318.0 [MH]⁺

パート２
２−（（１ｒ，３ｓ）−３−メトキシ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）アセトニトリル（パート１、１９５０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（調製物４、１１６０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、および２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（９．２２ｍＬ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液を、アルゴンで約５分間パージし、その後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１５７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約２５℃にて約２時間撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、全てが溶解するまで約４０℃にて加熱し、次いで、ヘプタン（１０ｍＬ）を加え、約３０分間結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色の固体（１１２０ｍｇ、５３％）として得た。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、さらなる表題化合物（６４０ｍｇ、３０％）を得た。
¹H NMR
(500 MHz, CDCl₃) δ:
8.39 (d, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H),
4.03 - 4.10 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.25 (s, 2 H), 3.08 - 3.16 (m, 2 H), 2.53
- 2.60 (m, 2 H).
LCMS m/z = 343.3 [MH]⁺ (³⁵Cl同位体)

調製物１０１
エチル５−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート

エチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オン（調製物６、１３４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中で合わせ、懸濁液を約４０℃にて約１６時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の油（１２５ｍｇ、５．５％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.86 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.26 (q, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.32
(s, 3 H), 1.31 (t, 3 H).
LCMS m/z = 277.1 [MH]⁺

調製物１０２
２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オール

エチル５−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（調製物１０１、１２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（１０５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で約１０５℃にて約４時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＨに溶解し、再び濃縮し、表題化合物（１１０ｍｇ、８５％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
8.25 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.34
(s, 3 H).
LCMS m/z = 230.0 [MH]⁺

調製物１０３
４−クロロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オール（調製物１０２）をＰＯＣｌ_３に懸濁させ、約１２０℃にて約６時間加熱した。溶液を濃縮し、表題化合物の不純な試料を得て、これを、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
LCMS m/z =
248.0 [MH]⁺(³⁵Cl同位体)

（実施例３６）
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル
（トランス異性体）

粗４−クロロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（調製物１０３、１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル（調製物９１、１３２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（１６．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１６７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物中で合わせた。混合物を窒素で約５分間パージし、次いで、約９０℃にて約３時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（５．６ｍｇ、２つのステップに亘り３％）を得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
8.37 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 6.68
(s, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.32 - 3.42 (m, 3 H), 3.27 (s, 2 H), 2.93 - 3.02 (m, 2
H), 2.56 (s, 3 H).
LCMS m/z = 398.0 [MH]⁺

調製物１０４
３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール

１００ｍＬの丸底フラスコに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（１．４０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）、およびＫ_２ＣＯ_３（３．９４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、４−メトキシベンジルクロリド（２．３２ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を、混合物に加えた。混合物を約６０℃にて約８時間加熱した。次いで、混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油（２．６ｇ、８３％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.38 (d, 2 H), 7.13 (d, 1 H), 6.91 (d, 2 H), 5.64 (d, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 3.82
(s, 3 H), 3.76 (s, 3 H).
LCMS m/z = 218.9 [MH]⁺

調製物１０５
４−ヨード−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール

１００ｍＬの丸底フラスコに、３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（調製物１０４、１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（２０ｍＬ）を加え、その後、硝酸セリウムアンモニウム（１．５１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（６９８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。茶色の混合物を約２０℃にて約１時間撹拌した。混合物を５％水性亜硫酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を緑色の油（８００ｍｇ、５１％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.40 (d, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 6.91 (d, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.77
(s, 3 H).

調製物１０６
３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール

１００ｍＬの丸底フラスコに、４−ヨード−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（調製物１０５、８００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１６ｍＬ）を加え、それに続いて、混合物へと塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中１．３Ｍ、２．１５ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を約−１０℃にて滴下で添加した。混合物を、約−１８℃〜１０℃の温度で約４５分間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６４９ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を、混合物に約−１０℃にて加え、混合物を約１５℃に約１．５時間温めた。さらなる塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中１．３Ｍ、０．７２ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）および２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２１６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、約−１５℃にて混合物に加えた。混合物を約１５℃に約１時間温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体（６００ｍｇ、７５％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ:
7.40 - 7.45 (m, 3 H), 6.88 (d, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.73 (s, 3
H), 1.31 (s, 12 H).
LCMS m/z = 345.1 [MH]⁺

調製物１０７
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル

２５ｍｌの丸底フラスコに、（１ｒ，３ｒ）−３−（４−（６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル（調製物７５、３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（調製物１０６、３６７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１６ｍＬ）、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（１４０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）および２Ｍの水性Ｋ_３ＰＯ_４（３．５５ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に置き、次いで、約６０℃にて約４時間加熱した。混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体（４５０ｍｇ、９８％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
8.92 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.50
(d, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.00 (d, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.82 (s,
3 H), 3.55 - 3.59 (m, 1 H), 3.52 (s, 2 H), 3.25 - 3.32 (m, 2 H), 2.94 (dd, 2
H).
LCMS m/z = 542.1 [MNa]⁺

（実施例３７）
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル（トランス異性体）

（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル（調製物１０７、４５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１３ｍＬ）を、約１０℃にて約４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ_３で中和した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を黄色の固体（５４ｍｇ、１６％）として得た。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ:
10.76 (br. s., 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.18 (d, 1
H), 8.16 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.55 - 3.62 (m, 1 H), 3.53 (s,
2 H), 3.25 - 3.33 (m, 2 H), 2.90 - 2.99 (m, 2 H).
LCMS m/z = 400.1 [MH]⁺

生物学的評価
本発明の化合物を、ｉｎｖｉｔｒｏでの方法によって評価し、ＪＡＫキナーゼ（ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３）を阻害するこれらのそれぞれの能力を決定した。

アッセイフォーマット
ヒトＪＡＫ阻害活性は、ＪＡＫファミリーの４つのメンバー、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２のそれぞれの組換えヒトキナーゼドメインによる合成ペプチドのリン酸化をモニターするミクロ流体アッセイを使用することによって決定した。反応混合物は、１μＭの蛍光標識合成ペプチド、見かけのＫ_ｍ未満の濃度、および１ｍＭのＡＴＰを含有した。各アッセイ条件を、酵素濃度および室温でのインキュベーション時間について最適化し、２０％〜３０％のリン酸化ペプチド生成物の変換率を得た。ＥＤＴＡを含有する停止緩衝液を添加することによって反応を終了させた。ＬａｂＣｈｉｐ３０００移動度シフト技術（ＣａｌｉｐｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ）を利用して、各アッセイ反応物を試料採取して、リン酸化のレベルを決定した。この技術は分離ベースであり、蛍光標識した基質および生成物の直接検出を可能とする。分離は各ペプチド基質について最適化した真空圧および電界強度の組合せによって制御される。

アッセイプロトコル
１ｍＭのＡＴＰでのＪＡＫＣａｌｉｐｅｒ酵素アッセイ
化合物を３８４ウェルプレートに加えた。反応混合物は、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０１％ＢＳＡ、０．０００５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭのＡＴＰおよび１μＭのペプチド基質を含有した。ＪＡＫ１およびＴＹＫ２アッセイは、１μＭのＩＲＳｔｉｄｅペプチド（５ＦＡＭ−ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＤ）を含有し、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３アッセイは、１μＭのＪＡＫｔｉｄｅペプチド（ＦＩＴＣ−ＫＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫ）を含有した。アッセイは、２０ｎＭのＪＡＫ１、１ｎＭのＪＡＫ２、１ｎＭのＪＡＫまたは１ｎＭのＴＹＫ２酵素の添加によって開始させ、ＪＡＫ１について３時間、ＪＡＫ２について６０分間、ＪＡＫ３について７５分間、またはＴＹＫ２について１３５分間、室温にてインキュベートした。酵素濃度およびインキュベーション時間をそれぞれの新規な酵素調製について最適化し、２０％〜３０％のリン酸化を確実にするために時間と共に僅かに修正した。アッセイを、１５μＬの１８０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２０ｍＭのＥＤＴＡ、および０．２％コーティング試薬３で停止させた。アッセイプレートをＣａｌｉｐｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅＬＣ３０００機器上に置き、各ウェルを適当な分離条件を使用して試料採取し、非リン酸化およびリン酸化ペプチドを測定した。

データ分析
データは、ＣａｌｉｐｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓからのＨＴＳＷｅｌｌＡｎａｌｙｚｅｒソフトウェアを使用して集めた。データ分析についてのデータ出力は、ピーク高さで計算した変換された生成物パーセントである（等式１）。
等式１：変換された生成物％＝１００^＊（（生成物）／（生成物＋基質））
それぞれの化合物濃度での効果パーセントは、それぞれのアッセイプレート内に含有される陽性および陰性対照ウェルに基づいて計算した（等式２）。陽性対照ウェルは、バックグラウンドに相当するリン酸化のレベルを生じさせた飽和濃度の対照化合物を含有した（すなわち、完全に阻害されたＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２）。陰性対照ウェルは、アッセイにおけるベースライン活性を設定するために使用したＤＭＳＯ単独を（化合物ウェルと同じ濃度で）含有した（すなわち、阻害されていないＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２）。
等式２：効果％＝１００^＊（（試料ウェル−陰性対照）／（陽性対照−陰性対照））
効果パーセントは、化合物濃度に対してプロットした。制約のないシグモイド曲線は、４パラメーターロジスティックモデルを使用して当てはめ、５０％阻害のために必要とされる化合物濃度（ＩＣ_５０）を決定した（等式３）。
等式３：ｙ＝（（ｍａｘ−ｍｉｎ）／（１＋（（ｘ／ＩＣ_５０）＾ｓ）））＋ｍｉｎ
式中、ｍａｘは、最大漸近線（完全な阻害）であり、ｍｉｎは、最小漸近線（阻害なし）であり、ｓは、スロープ係数である。ＩＣ_５０値は、各化合物についてｎＭで報告する。

選択した化合物を、ヒト全血フローサイトメトリーアッセイにおいてＩＬ−１２シグナル伝達を阻害するこれらの能力についてアセスメントした。ＩＬ−１２は、ＴＹＫ２およびＪＡＫ２を介してシグナル伝達する。

ヒト全血ＩＬ−１２誘発ＳＴＡＴ４リン酸化アッセイ
試験物質は、ＤＭＳＯ中の３０ｍＭのストックとして調製した。１１ポイントの２．５希釈系列を、１０ｍＭをトップ濃度としてＤＭＳＯ中で作製した。４μＬの上記の試験物質溶液を９６μＬのＰＢＳ中に加えることによって、４００μＭをトップ濃度としてさらなる希釈を行った。ヒト全血は、ヘパリンナトリウム（カタログ番号３６６４８０；ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ、ＦｒａｎｋｌｉｎＬａｋｅｓ、ＮＪ）を含有するＶａｃｕｔａｉｎｅｒ回収チューブ中に静脈穿刺によって健康なドナーから集めた。血液を使用前に３７℃に温めた。ヒト全血を９６ウェルディープウェルＶボトムプレート中に等分（９０ｍＬ／ウェル）し、１１の異なる濃度（最終０．２％ＤＭＳＯ）の化合物で３７℃にて６０分間処理した。これに続いて、１５分間のＩＬ−１２（５ｍＬ／ウェル；最終、５ｎｇ／ｍＬ）による曝露を行った。試料を温かい１×溶解／固定緩衝液（７００ｍＬ／ウェル）で処理して、活性化を終了させ、３７℃にて２０分間さらにインキュベートし、赤血球を溶解した。プレートを３００×ｇで５分間遠心し、上清を吸引し、細胞をウェル毎に８００ｍＬの染色緩衝液（０．５％ウシ胎仔血清および０．０１％アジ化ナトリウムを含有するＰＢＳ）で洗浄した。洗浄した細胞ペレットを、３５０ｍＬ／ウェルの事前冷却した９０％メタノールと共に再懸濁させ、４℃にて３０分間インキュベートした。プレートを３００×ｇで５分間遠心し、９０％メタノールを含有する上清を吸引し、細胞を８００ｍＬ／ウェルの染色緩衝液で洗浄した。細胞ペレットを抗ｐＳＴＡＴ４−ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７（１〜１５０希釈、１５０ｍＬ／ウェル）を含有する染色緩衝液に再懸濁させ、室温にて暗中一晩インキュベートした。

試料を９６ウェルＵボトムプレートに移し、ＨＴＳプレートローダーを備えたＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒまたはＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上でフローサイトメトリー分析を行った。リンパ球集団に、ｐＳＴＡＴ４のヒストグラム分析のためにゲートをかけた。刺激されていない細胞を使用してバックグラウンド蛍光を定義し、ゲートをピークの下端に置いて、約０．５％のゲートをかけた集団を含めた。ＣｅｌｌＱｕｅｓｔＯＰｒｏバージョン５．２．１（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）またはＦＡＣＳＤｉｖａバージョン６．２（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）ソフトウェアを使用して、ヒストグラム統計解析を行った。ホスホＳＴＡＴ４のレベルを測定する相対蛍光単位（ＲＦＵ）は、陽性集団パーセントとその平均蛍光とを掛けることによって計算した。１１の化合物濃度からのデータ（各濃度で一通り）は、以下の式に基づいて対照の百分率として規準化した。
対照の％＝１００×（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）
式中、Ａは、化合物およびＩＬ−１２を含有するウェルからのＲＦＵであり、Ｂは、ＩＬ−１２および化合物を有さないウェル（最小蛍光）からのＲＦＵであり、Ｃは、ＩＬ−１２のみを含有するウェル（最大蛍光）からのＲＦＵである。阻害曲線およびＩＣ_５０値は、Ｐｒｉｓｍバージョン５ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ、ＬａＪｏｌｌａ、ＣＡ）を使用して決定した。

Claims

構造（Ｉ）を有する化合物

もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ａ、Ａ’およびＡ’’は、独立に、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ−Ｒ’またはＮ−Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、Ｈ、アミノ、−ＮＲ_７ＣＯＲ_６、ＣＯＲ^６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−であってよく、Ｒ’’は、存在してもよくまたは存在しなくてもよく、原子価の規則が許容し、かつＡ、Ａ’およびＡ’’の１つ以下がＯまたはＣ＝Ｏである場合、存在し、
Ｒ_０およびＲは、独立に、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−であり、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、ホルミル、ヘテロアリール、複素環、−ＣＯＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＯＯＲ_６、−ＮＲ_７ＣＯＲ_６、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｗからなる群から選択され、Ｗは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８、および−ＳＯ_２−Ｒ_９であり、Ｒ_９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環であり、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、またはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であり得るか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシ、もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、
Ｘは、Ｃ−Ｒ_３またはＮであり、Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アミノ、シアノ、またはＣ _１〜Ｃ _６アルコキシ−でよく、
Ｒ_４およびＲ_５は、独立に、Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−であり、
Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、もしくはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロ、ＣＮもしくはヒドロキシで置換されていてもよいか、または、Ｒ_７およびＲ_８は、そこに結合した原子と一緒に５員または６員環を形成し、前記環は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、
ｎは、０、１、２または３である］。
構造（Ｉａ）を有する請求項１に記載の化合物

もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ａ、Ａ’およびＡ’’は、独立に、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ−Ｒ’またはＮ−Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、独立に、Ｈ、アミノ、−ＮＲ_７ＣＯＲ_６、ＣＯＲ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であってよく、Ｒ’’は、存在してもよくまたは存在しなくてもよく、原子価の規則が許容し、かつＡ、Ａ’およびＡ’’の１つ以下がＯまたはＣ＝Ｏである場合、存在し、
Ｒ_０およびＲは、独立に、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、ホルミル、ヘテロアリール、複素環、−ＣＯＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＯＯＲ_６、−ＮＲ_７ＣＯＲ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｗからなる群から選択され、Ｗは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８、および−ＳＯ_２−Ｒ_９であり、Ｒ_９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環であり、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、またはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であり得るか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシ、もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アミノ、シアノ、またはＣ _１〜Ｃ _６アルコキシ−でよく、
Ｒ_４およびＲ_５は、独立に、Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−であり、
Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロ、ＣＮもしくはヒドロキシで置換されていてもよいか、または、Ｒ_７およびＲ_８は、そこに結合した原子と一緒に５員または６員環を形成し、前記環は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、
ｎは、０、１、２または３である］。
構造（Ｉｂ）を有する請求項１に記載の化合物

もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ｒ’’は、Ｈ、−ＣＯＲ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−であり、
Ｒ_０およびＲは、独立に、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ホルミル、ヘテロアリール、複素環、−ＣＯＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＯＯＲ_６、−ＮＲ_７ＣＯＲ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｗからなる群から選択され、Ｗは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８、および−ＳＯ_２−Ｒ_９であり、Ｒ_９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環であり、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、またはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であり得るか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシ、もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アミノ、シアノ、またはＣ _１〜Ｃ _６アルコキシ−でよく、
Ｒ_５は、独立に、Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、
Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、もしくはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロ、ＣＮもしくはヒドロキシで置換されていてもよいか、または、Ｒ_７およびＲ_８は、そこに結合した原子と一緒に５員または６員環を形成し、前記環は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、
ｎは、０、１、２または３である］。
Ｒ’’が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_５が、Ｈである、請求項３に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
構造（Ｉｃ）を有する請求項１に記載の化合物

もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ｒ’’は、Ｈ、−ＣＯＲ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−であり、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−）、ホルミル、ヘテロアリール、複素環、−ＣＯＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＯＯＲ_６、−ＮＲ_７ＣＯＲ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｗからなる群から選択され、Ｗは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８、および−ＳＯ_２−Ｒ_９であり、Ｒ_９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環であり、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、またはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であり得るか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシ、もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アミノ、シアノ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ−であり、
Ｒ_５は、Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−であり、
Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロ、ＣＮもしくはヒドロキシで置換されていてもよいか、または、Ｒ_７およびＲ_８は、そこに結合した原子と一緒に５員または６員環を形成し、前記環は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、
ｎは、０、１、２または３である］。
Ｒ’’が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_５が、Ｈである、請求項５に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
構造（Ｉｄ）を有する請求項１に記載の化合物

もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ｒ’’は、Ｈ、−ＣＯＲ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−であり、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、ホルミル、ヘテロアリール、複素環、−ＣＯＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＯＯＲ_６、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｗからなる群から選択され、Ｗは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル−、−ＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８、および−ＳＯ_２−Ｒ_９であり、Ｒ_９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環であり、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、またはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であり得るか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシ、もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ_５は、Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−であり、
Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、もしくはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロ、ＣＮもしくはヒドロキシで置換されていてもよいか、または、Ｒ_７およびＲ_８は、そこに結合した原子と一緒に５員または６員環を形成し、前記環は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、
ｎは、０、１、２または３である］。
Ｒ’’が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_５が、Ｈである、請求項７に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
構造（Ｉｅ）を有する請求項１に記載の化合物

もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、ホルミル、ヘテロアリール、複素環、−ＣＯＲ^６、−ＯＣＯＲ^６、−ＣＯＯＲ^６、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｗからなる群から選択され、Ｗは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、および−ＳＯ_２−Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環であり、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、またはヘテロアリールのそれぞれは、非置換であり得るか、またはハロ、シアノ、ヒドロキシ、もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、もしくはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロ、ＣＮもしくはヒドロキシで置換されていてもよいか、または、Ｒ_７およびＲ_８は、そこに結合した原子と一緒に５員または６員環を形成し、前記環は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されていてもよく、
ｎは、０、１、２または３である］。
Ｒ_２が、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｗであり、Ｗが、シアノであり、ｎが、１、２または３である、請求項９に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
構造（Ｉｆ）を有する請求項１に記載の化合物

もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−であり、
Ｒ_５は、Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−である］。
Ｒ’’が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_５が、Ｈである、請求項１１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
（１ｒ，３ｒ）−３−（４−（６−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル；
２，２’−（３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１，３−ジイル）ジアセトニトリル；
２−（（１ｓ，３ｒ）−１−（４−（６−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル；
５−（４−（１−（（１ｓ，３ｒ）−１−（シアノメチル）−３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（１ｓ，３ｓ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル；
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル；
（１ｓ，３ｓ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル；
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル；
２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリル；
２−（１−エチル−３−（４−（６−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル；
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル（トランス異性体）；および
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル；
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
（１ｒ，３ｒ）−３−（４−（６−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタン−１−カルボニトリルである化合物、または薬学的に許容できるその塩。
２，２’−（３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１，３−ジイル）ジアセトニトリルである化合物、または薬学的に許容できるその塩。
２−（（１ｓ，３ｒ）−１−（４−（６−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリルである化合物、または薬学的に許容できるその塩。
５−（４−（１−（（１ｓ，３ｒ）−１−（シアノメチル）−３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである化合物、または薬学的に許容できるその塩。
（１ｓ，３ｓ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリルである化合物、または薬学的に許容できるその塩。
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリルである化合物、または薬学的に許容できるその塩。
（１ｓ，３ｓ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリルである化合物、または薬学的に許容できるその塩。
（１ｒ，３ｒ）−３−（シアノメチル）−３−（４−（３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタン−１−カルボニトリルである化合物、または薬学的に許容できるその塩。
２−（（１ｒ，３ｓ）−１−（４−（６−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メトキシシクロブチル）アセトニトリルである化合物、または薬学的に許容できるその塩。
２−（１−エチル−３−（４−（６−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルである化合物、または薬学的に許容できるその塩。
請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物、および薬学的に許容できる添加剤を含む、医薬組成物。
Ｔｙｋ２阻害剤が適応される疾患または状態の処置のための、請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含む、医薬組成物。
炎症または自己免疫状態の処置のための、請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含む、医薬組成物。
炎症、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、円板状ループス、皮膚ループス、中枢神経系ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、Ｉ型糖尿病、多発性筋炎、皮膚筋炎、アイカルディ−グティエール症候群およびＩ型インターフェロンの過剰発現の他のメンデル性疾患を含めたＩ型インターフェロン症、多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、原発性胆汁性胆管炎としても公知である原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、乾癬、皮膚筋炎、強皮症、アトピー性皮膚炎、白斑、円形脱毛症、脊椎症、強直性脊椎炎、アルツハイマー病、神経炎症から選択される疾患または状態の処置のための、請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含む、医薬組成物。
自己免疫または炎症性疾患の症状の処置のための、請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含む、医薬組成物。
前記症状が、そう痒症および疲労からなる群から選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。