JP6574435B2 - ヒト血漿カリクレイン阻害剤 - Google Patents

Description

関連出願

本出願は、２０１４年３月７日に出願された米国仮特許出願第６１／９４９，８０８号及び２０１４年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／９８１，５１５号の優先権の利益を主張し、これらの両方が、ここに参照により組み込まれる。

セリンプロテアーゼは、タンパク質分解酵素の最大かつ最も広く研究されている群を構成する。セリンプロテアーゼの生理的プロセスにおける重要な役割は、血液凝固、線維素溶解、補体活性化、生殖作用、消化作用、及び生理活性ペプチドの放出等の多様な領域に及ぶ。これらの生命プロセスの多くが、前駆体タンパク質またはペプチド中の単一ペプチド結合またはいくつかのペプチド結合の切断から開始される。連続的で限定されたタンパク質分解反応またはカスケードが、血液凝固、線維素溶解、及び補体活性化に関与する。これらのカスケードを開始する生体信号は制御することができ、また同様に増幅することもできる。同様に、制御されるタンパク質分解は、単一の結合の切断によって、タンパク質またはペプチドを停止または不活性化することができる。

カリクレインは、セリンプロテアーゼの下位群である。ヒトにおいて、血漿カリクレイン（ＫＬＫＢ１）は既知の相同物を有さないが、一方で組織カリクレイン関連ペプチダーゼ（ＫＬＫ）は、１５種類の密接に関連するセリンプロテアーゼのファミリーをコードする。血漿カリクレインは、凝固、炎症、及び補体系の内因性経路に関する、いくつかの経路に関係する。

凝固は、血液が例えば出血を止めるために血塊を形成するプロセスである。凝固の生理機能は、それが、血塊形成へとつながる最終共通経路に収束する２つの別個の初期経路を含む限りにおいて、やや複雑である。最終共通経路においては、プロトロンビンがトロンビンへと変換され、このトロンビンが今度はフィブリノーゲンをフィブリンへと変換し、この後者は、止血栓を形成する架橋化フィブリンポリマーの主要な成分となる。最終共通経路の上流の２つの初期経路のうち、１つは接触活性化経路または内因性経路として知られ、他方は組織因子経路または外因性経路として知られる。

内因性経路は、高分子キニノーゲン（ＨＭＷＫ）、プレカリクレイン、及びＦＸＩＩ（第ＸＩＩ因子、ハーゲマン因子）による、コラーゲン上における一次複合体（ｐｒｉｍａｒｙ ｃｏｍｐｌｅｘ）の形成で開始される。プレカリクレインはカリクレインへと変換され、ＦＸＩＩは活性化されてＦＸＩＩａとなる。次いで、ＦＸＩＩａは第ＸＩ因子（ＦＸＩ）をＦＸＩａへと変換し、ＦＸＩａが今度は第ＩＸ因子（ＦＩＸ）を活性化し、このＦＩＸが、その補因子であるＦＶＩＩＩａと共に「テナーゼ」複合体を形成し、この「テナーゼ」複合体が、第Ｘ因子（ＦＸ）をＦＸａへと活性化する。最終共通経路内において、プロトロンビンのトロンビンへの変換を担うのはＦＸａである。

血漿カリクレインの不活性前駆物質であるプレカリクレインは、肝臓中で合成され、ＨＭＷＫと結合した状態で、あるいは遊離したチモーゲンとして血漿中を循環する。プレカリクレインは、活性化第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩａ）によって切断されて、活性化血漿カリクレイン（ＰＫ）を放出する。活性化血漿カリクレインは、アルギニン（好ましい）及びリジンの後ろのペプチド結合に向けて、エンドペプチダーゼ活性を表す。ＰＫは次いで、フィードバックループ中で更なるＦＸＩＩａを生成し、これが今度は第ＸＩ因子（ＦＸＩ）をＦＸＩａへと活性化して、共通経路へと接続する。内因性経路の初期活性化は少量のＰＫを活性化する少量のＦＸＩＩａによるものであるが、内因性経路の活性化の程度を制御し、したがって下流の凝固を制御するのは、後に続くＰＫによるＦＸＩＩのフィードバック活性化である。非特許文献１。

活性化血漿カリクレインはまた、ＨＭＷＫを切断して、強力な血管拡張剤ペプチドであるブラジキニンを放出する。活性化血漿カリクレインはまた、いくつかの不活性前駆物質タンパク質を切断して、プラスミン（プラスミノーゲンから）及びウロキナーゼ（プロウロキナーゼから）等の活性産物を生成することができる。凝固の制御因子であるプラスミンは、フィブリンをフィブリン分解生成物へとタンパク質分解性に切断し、過剰なフィブリン形成を阻害する。

急性心筋梗塞（ＭＩ）を患っている患者は、凝固亢進（血塊促進）状態にあるという臨床的エビデンスを示す。逆説的なことに、この凝固性亢進は、線溶療法を受けている人々において更に悪化する。そのような治療を受けている患者においては、ヘパリン単独の治療を受けている人々において観察される既に高いレベルと比較しても、トロンビン・アンチトロンビンＩＩＩ（ＴＡＴ）レベルで測定した、増加したトロンビンの生成が観察される。非特許文献２。トロンビンの増加は、プラスミンによるＦＸＩＩの直接活性化による、内因性経路のプラスミン媒介活性化に起因することが提示されている。

線維素溶解によって誘発される凝固性亢進は、再閉塞の速度の増加につながるだけではなく、線溶療法の大きな欠点である、血塊（血栓）の完全な線維素溶解を達成できないことに関しても、少なくとも部分的には関与している（非特許文献３）。線溶療法の別の問題は、付随する、頭蓋内出血のリスクの上昇である。非特許文献４、非特許文献５。それ故に、出血のリスクを増加させずに、新規のトロンビンの形成を阻害する付属の抗凝固療法が、非常に有益であろう。

Ｈａｔｈａｗａｙ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．（１９６５）Ｂｌｏｏｄ ２６：５２１−３２ Ｈｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒ，Ｈ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９８：２５２７−３３ Ｋｅｅｌｅｙ，Ｅ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｌａｎｃｅｔ ３６１：１３−２０ Ｍｅｎｏｎ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｈｅｓｔ １２６：５４９Ｓ−５７５Ｓ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ（１９９４）Ｌａｎｃｅｔ ３４３：３１１−２２

したがって、閉塞血栓における線維素溶解／血栓形成のバランスを溶解に向けて作用させ、それによって再灌流を促進し、また凝固亢進状態を弱め、したがって血栓の再形成及び血管の再閉塞を予防することができる、ＰＫの阻害剤を開発するニーズが存在する。

化合物と、これらの化合物を含む薬学的組成物と、血漿カリクレインの阻害、ならびに血漿カリクレインに関連する疾患及び病態の治療または予防にとって有用な方法とが提供される。本化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、ヒト血漿カリクレインの阻害剤として有用である。

ある特定の態様において、本発明は、式Ｉによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｖは、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｗは、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｃ（ＮＨ_２）、−Ｃ（ＮＲ^ａＲ^ｂ）、−Ｃ（Ｎ_３）、−Ｃ（ＣＮ）、−Ｃ（ＮＯ_２）、−Ｃ（Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ）、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃ］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ］、−Ｃ［Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^ｃ）］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^ｃ）］、−Ｃ［−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ］、−Ｃ（ハロゲン）、−Ｃ［（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル］、−Ｃ［（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル］、−Ｃ［（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル］、−Ｃ［（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル］、−Ｃ［（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニル］、−Ｃ［アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル］、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）Ｎ、またはＳ（Ｏ）_２Ｎを表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
Ｘが、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｃ（ＮＨ_２）、−Ｃ（ＮＲ^ａＲ^ｂ）、−Ｃ（Ｎ_３）、−Ｃ（ＣＮ）、−Ｃ（ＮＯ_２）、−Ｃ（Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ）、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃ］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ］、−Ｃ［Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^ｃ）］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^ｃ）］、−Ｃ［−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ］、−Ｃ（ハロゲン）、−Ｃ［（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル］、−Ｃ［（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル］、−Ｃ［（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル］、−Ｃ［（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル］、−Ｃ［（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニル］、または−Ｃ［アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル］を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ^４がＨを表し、かつ−Ｒ^３−Ｒ^３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ_２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ａ、ＮＯ_２、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ａＲ^ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＨＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ａ、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＮＨＣＨ_２Ｒ^ａ、ＯＣＨ_２Ｒ^ａ、ＳＣＨ_２Ｒ^ａ、ＮＨ（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_ｒＲ^ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_ｒＲ^ａ、及びＳ（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_ｒＲ^ａからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表すか、あるいは代替的に、Ｚは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、
Ｒ^２は、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ^３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ａ、ＮＯ_２、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ａＲ^ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＨＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ａ、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＮＨＣＨ_２Ｒ^ａ、ＯＣＨ_２Ｒ^ａ、ＳＣＨ_２Ｒ^ａ、ＮＨ（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_ｒＲ^ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_ｒＲ^ａ、もしくはＳ（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_ｒＲ^ａからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表すか、あるいは代替的に、Ｒ^３ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｒ（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＲ^ａ−を表し得、
各Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^ｃ）、または−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄであり、
各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、またはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであるか、あるいはＲ^ｃ及びＲ^ｄが共通の窒素原子と結合している場合、それらは３〜７員複素環式環を形成し得、任意選択で、複素環式環の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^ａ−で置き換えられ得、
は、
を表し得、
ｎは、２または３であり、
ｒは、各出現に関して独立して、０、１、２、または３であり、
ｐは、各出現に関して独立して、０、１、または２であり、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＩＩによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＩＩＩによって表され、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得る。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＩＶによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式Ｖによって表され、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得る。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＶＩによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＶＩＩによって表され、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得る。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＶＩＩＩによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＩＸによって表され、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得る。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式Ｘによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＩによって表され、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得る。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＩＩによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＩＩＩによって表され、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得る。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＩＶによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＶによって表され、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得る。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＶＩによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＶＩＩによって表され、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得る。
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＶＩＩＩによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＩＸによって表され、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得る。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＸによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＸＩによって表され、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得る。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＸＩＩによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＸＩＩＩによって表され、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得る。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＸＩＶによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＸＶによって表され、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得る。

他の実施形態において、本化合物は、式ＸＸＶＩによって表され、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、−Ｃ（ＮＨ_２）、または−Ｃ（ＮＲ^ａＲ^ｂ）を表し、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、−ＮＨ_２、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得る。

ある特定の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。

ある特定の態様において、本発明は、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態を治療または予防する方法を提供する。本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与し、それによって望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態を治療または予防するステップを含む。一実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は、卒中、炎症、再灌流傷害、急性心筋梗塞、深部静脈血栓、線維素溶解性治療後の病態、扁桃炎、浮腫、血管浮腫、遺伝性血管浮腫、敗血症、関節炎、出血、心肺バイパス中の失血、炎症性腸疾患、真性糖尿病、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、増殖性網膜症、神経障害、高血圧症、脳浮腫、増加したアルブミン排泄、顕性アルブミン尿、及び腎症からなる群から選択される。

血漿カリクレインの阻害剤は、限定されるものではないが、術中の失血、脳虚血、全身性炎症反応の発症、及び／または再灌流傷害、例えば脳虚血もしくは局所性脳虚血と関連付けられる再灌流傷害を含む、様々な形態の虚血を排除または低減する際の使用にとって好適な治療方法及び組成物において有用であると報告されており、有用である。術中の失血は、侵襲的外科手術に起因し、これは補体成分及び凝固／線維素溶解系の接触活性化につながる。カリクレイン阻害剤は、侵襲的外科手術、特に心胸郭手術を受ける患者の術中の失血及び全身性炎症反応を低減または予防するために使用することができる。カリクレイン阻害剤はまた、脳虚血及び卒中、ならびに／または脳虚血と関連付けられる再灌流傷害を低減または予防するために使用することもできる。カリクレイン阻害剤はまた、卒中、失血、及び脳虚血と関連付けられる神経障害及び認知障害、例えば外科的介入と関連付けられない事象も予防できる。カリクレイン阻害剤の用途の更なる例としては、小児心臓手術、肺移植、人工股関節全置換術、及び同所性肝移植、これらの処置中の卒中の低減または予防、ならびに冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）及び体外膜型酸素供給（ＥＣＭＯ）中の卒中の低減または予防が挙げられる。
定義

本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は専門用語であり、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基を指す。ある特定の実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、約３０個以下の炭素原子をその主鎖において有し（例えば、直鎖の場合Ｃ_１−Ｃ_３０、分岐鎖の場合Ｃ_３−Ｃ_３０）、代替的には約２０個以下の炭素原子を有する。一実施形態において、用語「アルキル」は、Ｃ_１−Ｃ_１０直鎖アルキル基を指す。一実施形態において、用語「アルキル」は、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル基を指す。一実施形態において、用語「アルキル」は、Ｃ_３−Ｃ_１２分岐鎖アルキル基を指す。一実施形態において、用語「アルキル」は、Ｃ_３−Ｃ_８分岐鎖アルキル基を指す。シクロアルキルは、約３〜約１０個の炭素原子をそれらの環構造中に有し、代替的には約５、６、または７個の炭素を環構造中に有する。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、または硫黄等の少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜１２個の原子を有する非芳香族環系のラジカルを指し、限定されるものではないが、完全に飽和であってもよく、あるいは１つ以上の不飽和単位を含有してもよい、単環式、二環式、及び三環式環が挙げられる（疑義の回避のために、不飽和度は芳香族環系をもたらすわけではない）。例証目的のためであって、本発明の範囲の限定として解釈されるべきではないが、以下が複素環式環の例である：アジリジニル、アジリニル、オキシラニル、チイラニル、チイレニル、ジオキシラニル、ジアジリニル、アゼチル、オキセタニル、オキセチル、チエタニル、チエチル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジオキセテニル、ジチエタニル、ジチエチル、フリル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ナフチリジニル、アゼピン、アゼチジニル、モルホリニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キニクルジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニル。

用語「ヘテロ原子」は、当該分野において認知されており、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。例証的ヘテロ原子としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、及びセレンが挙げられ、代替的には酸素、窒素、または硫黄が挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキルアルキル」は、１つ以上のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、１つ以上のヘテロシクロアルキル（すなわち、ヘテロシクリル）基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素を含有し、かつ２個の水素の除去により形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルの代表例としては、限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、及び３−デセニルが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルの代表例としては、限定されるものではないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、及び１−ブチニルが挙げられる。

用語「アルキレン」は、当該分野において認知されており、本明細書で使用する場合、上に定義されるアルキル基の２個の水素原子を除去することによって得られるジラジカルに関する。一実施形態において、アルキレンは二置換のアルカン、すなわち、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）等）、シアノ等といった置換基で、２つの位置において置換されたアルカンを指す。すなわち、一実施形態においては、「置換アルキル」は「アルキレン」である。

用語「アミノ」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、非置換アミン及び置換アミンの両方、例えば、一般式：
で表すことができる部分を指し、
式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、及びＲ_ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ_ｄを表すか、あるいはＲ_ａ及びＲ_ｂは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させ、Ｒ_ｄは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し、ｘは０または１〜８の範囲の整数である。ある特定の実施形態においては、Ｒ_ａまたはＲ_ｂのうちの１つのみがカルボニルであり得、例えば、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、及び窒素が共にイミドを形成することはない。他の実施形態においては、Ｒ_ａ及びＲ_ｂ（ならびに任意選択でＲ_ｃ）は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ_ｄを表す。一実施形態において、用語「アミノ」は−ＮＨ_２を指す。

用語「アシル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、ＲＣＯ−の形態の任意の基またはラジカルを指し、ここでＲは、任意の有機基、例えばアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルである。代表的なアシル基としては、アセチル、ベンゾイル、及びマロニルが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」は、１つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、用語「アミノアルキル」はアミノメチル基を指す。

用語「アミノアシル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、１つ以上のアミノ基で置換されたアシル基を指す。

本明細書で使用する場合、用語「アミノチオニル」は、ＲＣ（Ｏ）−のＯが硫黄によって置き換えられ、したがってＲＣ（Ｓ）−という形態である、アミノアシルの類似物を指す。

用語「ホスホリル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、式：
で概して表すことができ、式中、Ｑ５０はＳまたはＯを表し、Ｒ５９は水素、低級アルキル、またはアリールを表し、例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）−または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２である。例えばアルキルを置換するのに使用される場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、一般式：
で表すことができ、式中、Ｑ５０及びＲ５９は、それぞれ独立して、上に定義され、Ｑ５１はＯ、Ｓ、またはＮを表し、例えば−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＭｅまたは−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２である。Ｑ５０がＳである場合、ホスホリル部分は「ホスホロチオエート」である。

本明細書で使用する場合、用語「アミノホスホリル」は、本明細書に定義される少なくとも１つのアミノ基で置換されたホスホリル基を指し、例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＭｅ_２である。

本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を指す。

本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」は−Ｃ（Ｓ）−を指す。

本明細書で使用する場合、用語「アルキルホスホリル」は、本明細書に定義される少なくとも１つのアルキル基で置換されたホスホリル基を指し、例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｍｅである。

本明細書で使用する場合、用語「アルキルチオ」はアルキル−Ｓ−を指す。

用語「アリール」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、単環式、二環式、及び多環式芳香族炭化水素基、例えばベンゼン、ナフタレン、アントラセン、及びピレンを指す。芳香族環は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルロメチル等）、シアノ等といった１つ以上の置換基で、１つ以上の環の位置において置換されてもよい。用語「アリール」はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環にとって共通である（これらの環は「縮合環」である）、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、これらの環のうちの少なくとも１つは芳香族炭化水素であり、例えば他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。一実施形態において、用語「アリール」はフェニル基を指す。

用語「ヘテロアリール」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、環構造中に１つ以上のヘテロ原子を有する、単環式、二環式、及び多環式芳香族基を指し、例えばピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等を指す。「ヘテロアリール」は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルロメチル等）、シアノ等といった１つ以上の置換基で、１つ以上の環の位置において置換されてもよい。用語「ヘテロアリール」はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環にとって共通である（これらの環は「縮合環」である）、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、これらの環のうちの少なくとも１つは、環構造中に１つ以上のヘテロ原子を有する芳香族基であり、例えば他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。

用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、アリール基で置換されたアルキル基を指す。

用語「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「アリールオキシ」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアリール基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるヘテロアリール基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「カルボシクリル」は、３〜１２個の炭素原子を含有する単環式または多環式（例えば、二環式、三環式等）炭化水素ラジカルを意味し、これは、完全に飽和であるか、あるいは１つ以上の不飽和結合を有する（疑義の回避のために、不飽和度は芳香族環系（例えばフェニル）をもたらすわけではない）。カルボシクリル基の例としては、１−シクロプロピル、１−シクロブチル、２−シクロペンチル、１−シクロペンテニル、３−シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、及び２−シクロペンテニルメチルが挙げられる。

用語「シアノ」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、−ＣＮを指す。

本明細書で使用する場合、用語「フルオロアルキル」は、水素の一部または全てがフッ素で置き換えられた、本明細書に定義されるアルキル基を指す。

用語「ハロ」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを指す。

用語「ヒドロキシ」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、−ＯＨを指す。

本発明の組成物中に含有されるある特定の化合物は、特定の幾何形態または立体異性形態で存在し得る。加えて、本発明の化合物は光学活性でもあり得る。本発明は、シス異性体及びトランス異性体、（Ｒ）及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含む、全てのそのような化合物が、本発明の範囲内に入ることを企図するものである。追加的な非対称の炭素原子が、アルキル基等の置換基において存在し得る。全てのそのような異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。

例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、このエナンチオマーは不斉合成によって、あるいはキラル補助剤での誘導によって調製することができ、ここでは、結果として得られたジアステレオ異性の混合物が分離され、補助基が切断されて、純粋な所望のエナンチオマーが提供される。代替的には、分子がアミノ等の塩基性官能基またはカルボキシル等の酸性官能基を含有する場合、適当な光学活性酸または塩基と共にジアステレオ異性の塩を形成し、その後、当該技術分野において周知の分別結晶またはクロマトグラフ的手段によって形成されたそのジアステレオ異性体の解像を行い、続いて純粋なエナンチオマーを回収する。

「置換」または「で置換された」は、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容される原子価に従い、かつその置換が、安定した化合物、例えば再配列、断片化、分解、環化、脱離、または他の反応等による転換を自然発生的には受けない化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。

用語「置換された」はまた、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことも企図される。広義の態様において、許容される置換基は、有機化合物の、非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基を含む。例証的置換基としては、例えば、本明細書で上記のものが挙げられる。許容される置換基は１つ以上であり得、また適当な有機化合物について同じであっても異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基、及び／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。本発明は、いかなる様式においても、有機化合物の許容される置換基によって限定されることを意図するものではない。

本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ Ｅｄ．，１９８６−８７の見返しに従って特定される。

本明細書における他の化学用語は、Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（ｅｄ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｓ．，１９８５），ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、参照により本明細書に組み込まれる）によって例証されるように、当分野における従来の使用法に従って使用される。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関する当分野の当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン−２−スルホン酸、及び他の酸を含む、無機酸または有機酸に由来する塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の形態は、塩を構成する分子の比が１：１ではない形態を含み得る。例えば、塩は、式Ｉの化合物１分子当たり２分子の塩酸等のように、塩基１分子当たり２分子以上の無機酸または有機酸を含んでもよい。別の例として、塩は、酒石酸１分子当たり２分子の式Ｉの化合物等のように、塩基１分子当たり１分子未満の無機酸または有機酸を含んでもよい。

本明細書で使用する場合、用語「担体」及び「薬学的に許容される担体」は、化合物が共に投与されるか、あるいは投与のために共に製剤化される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような薬学的に許容される担体の非限定的例としては、水、生理食塩水、及び油等の液体、ゴムアカシア、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、ウレア等の固体が挙げられる。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、香味剤、及び着色剤を使用することができる。好適な薬学的担体の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｂｙ Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎに記載され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書で使用する場合、用語「治療する」は、対象における疾患または病態の進行を予防、停止、または遅延させるか、あるいはそれを排除することを意味する。一実施形態において、「治療する」は、対象における疾患または病態の進行を停止または遅延させるか、あるいはそれを排除することを意味する。一実施形態において、「治療する」は、対象における疾患または病態の少なくとも１つの客観的徴候を低減することを意味する。

本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、所望の生物学的効果をもたらすのに十分な量を指す。

本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、所望の治療効果をもたらすのに十分な量を指す。

本明細書で使用する場合、用語「阻害する」は、客観的に測定可能な量または程度減少させることを意味する。様々な実施形態において、「阻害する」は、関連する対照と比較して、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９５パーセント減少させることを意味する。一実施形態において、「阻害する」は、１００パーセント減少させること、すなわち停止または排除することを意味する。

本明細書で使用する場合、用語「対象」は哺乳動物を指す。様々な実施形態において、対象は、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、または非ヒト霊長類である。一実施形態において、対象はヒトである。
化合物

一部の態様において、本発明は、式Ｉによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｖは、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｗは、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｃ（ＮＨ_２）、−Ｃ（ＮＲ^ａＲ^ｂ）、−Ｃ（Ｎ_３）、−Ｃ（ＣＮ）、−Ｃ（ＮＯ_２）、−Ｃ（Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ）、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃ］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ］、−Ｃ［Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^ｃ）］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^ｃ）］、−Ｃ［−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ］、−Ｃ（ハロゲン）、−Ｃ［（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル］、−Ｃ［（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル］、−Ｃ［（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル］、−Ｃ［（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル］、−Ｃ［（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニル］、−Ｃ［アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル］、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）Ｎ、またはＳ（Ｏ）_２Ｎを表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
Ｘが、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｃ（ＮＨ_２）、−Ｃ（ＮＲ^ａＲ^ｂ）、−Ｃ（Ｎ_３）、−Ｃ（ＣＮ）、−Ｃ（ＮＯ_２）、−Ｃ（Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ）、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃ］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ］、−Ｃ［Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^ｃ）］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^ｃ）］、−Ｃ［−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ］、−Ｃ（ハロゲン）、−Ｃ［（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル］、−Ｃ［（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル］、−Ｃ［（Ｃ_１−Ｃ_８）置換アルキル］、−Ｃ［（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル］、−Ｃ［（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルキニル］、または−Ｃ［アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル］を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ^４がＨを表し、かつ−Ｒ^３−Ｒ^３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ_２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ａ、ＮＯ_２、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ａＲ^ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＨＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ａ、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＮＨＣＨ_２Ｒ^ａ、ＯＣＨ_２Ｒ^ａ、ＳＣＨ_２Ｒ^ａ、ＮＨ（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_ｒＲ^ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_ｒＲ^ａ、及びＳ（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_ｒＲ^ａからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表すか、あるいは代替的に、Ｚは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、
Ｒ^２は、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ^３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ａ、ＮＯ_２、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ａＲ^ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＨＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ａ、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＮＨＣＨ_２Ｒ^ａ、ＯＣＨ_２Ｒ^ａ、ＳＣＨ_２Ｒ^ａ、ＮＨ（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_ｒＲ^ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_ｒＲ^ａ、もしくはＳ（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_ｒＲ^ａからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表すか、あるいは代替的に、Ｒ^３ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｒ（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＲ^ａ−を表し得、
各Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^ｃ）、または−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄであり、
各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、またはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであるか、あるいはＲ^ｃ及びＲ^ｄが共通の窒素原子と結合している場合、それらは３〜７員複素環式環を形成し得、任意選択で、複素環式環の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^ａ−で置き換えられ得、
は、
を表し得、
ｎは、２または３であり、
ｒは、各出現に関して独立して、０、１、２、または３であり、
ｐは、各出現に関して独立して、０、１、または２であり、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。

ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ^４の両方が存在する。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニレン−Ｒ^３ａを表す。

ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

ある特定の実施形態において、Ｒ^３ａは存在しない。

ある特定の実施形態において、Ｒ^４はシクロプロピルである。

ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。

ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ_２である。

ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。

ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。

ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。

ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。

ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、４−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表す。

ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。

ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはアミノメチルを表す。

ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはシアノを表す。

ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃは−ＳＯ_２ＣＨ_３を表す。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_３または−ＣＦ_３である。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＦ_３である。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２はｔｅｒｔ−ブチルである。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシクロプロピルである。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＯＣＨ_３である。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＯＮＨ_２である。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシアノである。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２はフェニルである。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＩＩによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＩＶによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＶＩによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＶＩＩＩによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式Ｘによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＩＩによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＩＶによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＶＩによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＶＩＩＩによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＸによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＸＩＩによって表される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＸＩＶによって表される。

ある特定の態様において、本発明は、式ＩＩＩによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ^４がＨを表し、かつ−Ｒ^３−Ｒ^３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ_２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^２は、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ^３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。

ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ^４の両方が存在する。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ_２−を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニレン−Ｒ^３ａを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３ａは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^４はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、４−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはアミノメチルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはシアノを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃは−ＳＯ_２ＣＨ_３を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_３または−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はｔｅｒｔ−ブチルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＯＣＨ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＯＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシアノである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はフェニルである。

ある特定の実施形態において、本化合物は、
からなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、
からなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、
からなる群から選択される。

ある特定の態様において、本発明は、式Ｖによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ^４がＨを表し、かつ−Ｒ^３−Ｒ^３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ_２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^２は、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ^３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。

ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ^４の両方が存在する。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ_２−を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニレン−Ｒ^３ａを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３ａは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^４はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、４−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはアミノメチルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはシアノを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃは−ＳＯ_２ＣＨ_３を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_３または−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はｔｅｒｔ−ブチルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＯＣＨ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＯＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシアノである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はフェニルである。

他の態様において、本発明は、式ＶＩＩによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ^４がＨを表し、かつ−Ｒ^３−Ｒ^３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ_２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^２は、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ^３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。

ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ^４の両方が存在する。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ_２−を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニレン−Ｒ^３ａを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３ａは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^４はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、４−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはアミノメチルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはシアノを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃは−ＳＯ_２ＣＨ_３を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_３または−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はｔｅｒｔ−ブチルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＯＣＨ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＯＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシアノである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はフェニルである。

他の態様において、本発明は、式ＩＸによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ^４がＨを表し、かつ−Ｒ^３−Ｒ^３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ_２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^２は、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ^３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。

ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ^４の両方が存在する。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ_２−を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニレン−Ｒ^３ａを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３ａは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^４はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、４−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはアミノメチルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはシアノを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃは−ＳＯ_２ＣＨ_３を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_３または−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はｔｅｒｔ−ブチルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＯＣＨ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＯＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシアノである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はフェニルである。

ある特定の態様において、本発明は、式ＸＩによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ^４がＨを表し、かつ−Ｒ^３−Ｒ^３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ_２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^２は、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ^３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。

ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ^４の両方が存在する。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ_２−を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニレン−Ｒ^３ａを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３ａは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^４はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、４−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはアミノメチルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはシアノを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃは−ＳＯ_２ＣＨ_３を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_３または−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はｔｅｒｔ−ブチルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＯＣＨ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＯＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシアノである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はフェニルである。

ある特定の態様において、本発明は、式ＸＩＩＩによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ^４がＨを表し、かつ−Ｒ^３−Ｒ^３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ_２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^２は、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ^３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。

ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ^４の両方が存在する。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ_２−を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニレン−Ｒ^３ａを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３ａは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^４はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、４−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはアミノメチルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはシアノを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃは−ＳＯ_２ＣＨ_３を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_３または−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はｔｅｒｔ−ブチルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＯＣＨ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＯＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシアノである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はフェニルである。

一部の態様において、本発明は、式ＸＶによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ^４がＨを表し、かつ−Ｒ^３−Ｒ^３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ_２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^２は、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ^３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。

ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ^４の両方が存在する。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ_２−を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニレン−Ｒ^３ａを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３ａは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^４はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、３−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはアミノメチルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはシアノを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃは−ＳＯ_２ＣＨ_３を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_３または−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はｔｅｒｔ−ブチルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＯＣＨ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＯＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシアノである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はフェニルである。

ある特定の態様において、本発明は、式ＸＶＩＩによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ^４がＨを表し、かつ−Ｒ^３−Ｒ^３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ_２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^２は、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ^３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。

ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ^４の両方が存在する。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ_２−を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニレン−Ｒ^３ａを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３ａは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^４はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、３−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはアミノメチルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはシアノを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃは−ＳＯ_２ＣＨ_３を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_３または−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はｔｅｒｔ−ブチルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＯＣＨ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＯＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシアノである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はフェニルである。

ある特定の態様において、本発明は、式ＸＩＸによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ^４がＨを表し、かつ−Ｒ^３−Ｒ^３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ_２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^２は、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ^３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。

ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ^４の両方が存在する。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ_２−を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニレン−Ｒ^３ａを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３ａは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^４はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、３−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはアミノメチルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはシアノを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃは−ＳＯ_２ＣＨ_３を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_３または−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はｔｅｒｔ−ブチルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＯＣＨ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＯＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシアノである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はフェニルである。

ある特定の態様において、本発明は、式ＸＸＩによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ^４がＨを表し、かつ−Ｒ^３−Ｒ^３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ_２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^２は、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ^３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。

ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ^４の両方が存在する。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ_２−を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニレン−Ｒ^３ａを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３ａは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^４はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、３−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはアミノメチルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはシアノを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃは−ＳＯ_２ＣＨ_３を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_３または−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はｔｅｒｔ−ブチルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＯＣＨ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＯＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシアノである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はフェニルである。

ある特定の態様において、本発明は、式ＸＸＩＩＩによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ^４がＨを表し、かつ−Ｒ^３−Ｒ^３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ_２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^２は、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ^３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。

ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ^４の両方が存在する。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ_２−を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニレン−Ｒ^３ａを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３ａは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^４はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、３−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはアミノメチルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはシアノを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃは−ＳＯ_２ＣＨ_３を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_３または−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はｔｅｒｔ−ブチルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＯＣＨ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＯＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシアノである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はフェニルである。

ある特定の態様において、本発明は、式ＸＸＶによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ_２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ^４がＨを表し、かつ−Ｒ^３−Ｒ^３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ_２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ^４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ^４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ^４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^２は、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ^３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
は、
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。

ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ^４の両方が存在する。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す。

ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ_２−を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニレン−Ｒ^３ａを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ^３−Ｒ^３ａは、
を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３ａは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^４はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^３はフェニルであり、Ｒ^３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、３−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはアミノメチルを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃはシアノを表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^１ｃは−ＳＯ_２ＣＨ_３を表す。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_３または−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＦ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はｔｅｒｔ−ブチルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシクロプロピルである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＯＣＨ_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＯＮＨ_２である。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はシアノである。

前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ^２はフェニルである。

ある特定の態様において、本発明は、式（ＸＸＶＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、−Ｃ（ＮＨ_２）、または−Ｃ（ＮＲ^ａＲ^ｂ）を表し、
−Ｙ−Ｒ^４は、存在する場合、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、−ＮＨ_２、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ_２−を表すか、あるいはＲ^３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得る。

ある特定の実施形態において、本化合物は、
からなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、
からなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、
からなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、
からなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、
からなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、
からなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、
からなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、
からなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、
からなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、
からなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、
からなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、
からなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、本化合物は、
からなる群から選択される。
薬学的組成物

本発明は、それぞれが１つ以上の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、本薬学的組成物は、１つの本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む。ある特定の実施形態において、本薬学的組成物は、複数の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む。

ある特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物以外に、少なくとも１つの追加的な薬学的活性剤を更に含む。この少なくとも１つの追加的な薬学的活性剤は、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態の治療において有用な薬剤であり得る。例えば、この少なくとも１つの追加的な薬学的活性剤は、抗凝固剤、抗血小板剤、または血栓溶解剤であってもよい。

抗凝固剤は、血液成分の凝固を予防し、したがって例えば心房細動における血塊形成を予防する。抗凝血薬としては、限定されるものではないが、ヘパリン、ワルファリン、クマジン、ジクマロール、フェンプロクモン、アセノクマロール、エチルビスクムアセテート、ヒルジン、ビバラルチン（ｂｉｖａｌａｒｕｔｉｎ）、直接トロンビン阻害剤、及びインダンジオン誘導体が挙げられる。

抗血小板剤は、血小板凝集を阻害し、一過性脳虚血発作、卒中、または心房細動を経験した患者における血栓塞栓性卒中を予防するためにしばしば使用される。抗血小板剤としては、限定されるものではないが、アスピリン、チクロポジン（ｔｉｃｌｏｐｏｄｉｎｅ）及びクロピドグレル等のチエノピリジン誘導体、ジピリダモール、ならびにスルフィンピラゾン、ならびにＲＧＤ模倣物が挙げられる。

血栓溶解剤は、卒中、心筋梗塞、及び肺血栓塞栓症等の血栓塞栓性事象を引き起こす血塊を溶解する。血栓溶解剤としては、限定されるものではないが、プラスミノーゲン、ａ２−アンチプラスミン、ストレプトキナーゼ、アンチストレプラーゼ（ａｎｔｉｓｔｒｅｐｌａｓｅ）、ＴＮＫ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、及びウロキナーゼが挙げられる。組織プラスミノーゲン活性化因子は、天然ｔＰＡ及び組換えｔＰＡ、ならびに天然ｔＰＡの酵素活性または線維素溶解活性を保持するｔＰＡの改変形態を含む。

本発明の薬学的組成物は、１つ以上の本発明の化合物を、薬学的に許容される担体、及び任意選択で、１つ以上の追加的な薬学的活性剤と組み合わせることによって調製できる。

ある特定の実施形態において、本発明は、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態の予防処置または治療処置用に製剤化される、薬学的組成物を提供する。
使用方法

本発明は、内因性経路を介するトロンビンの形成を阻害し、したがって新規の血栓形成の発症（血管閉塞または再閉塞）のリスクを低減し、また線溶レジメンを伴う補助的療法として与えられる場合に線維素溶解によって誘導される再灌流を向上する、化合物を提供する。本発明の化合物を用いて治療することができる疾患及び病態としては、限定されるものではないが、卒中、炎症、再灌流傷害、急性心筋梗塞、深部静脈血栓、線維素溶解性治療後の病態、扁桃炎、浮腫、血管浮腫、遺伝性血管浮腫、敗血症、関節炎、出血、心肺バイパス中の失血、炎症性腸疾患、真性糖尿病、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、増殖性網膜症、神経障害、高血圧症、脳浮腫、増加したアルブミン排泄、顕性アルブミン尿、及び腎症が挙げられる。

例えば、血管浮腫の病態を有する患者においては、小ポリペプチドＰＫ阻害剤ＤＸ−８８（エカランチド）が、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を有する患者における浮腫を緩和する。Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ａ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｔｒａｎｓｆｕｓ．Ａｐｈｅｒ．Ｓｃｉ．２９：２５５−８、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２０：４１６−２２、及びＬｅｖｙ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ １５：１０７７−９０。ブラジキニンＢ２受容体拮抗薬であるイカチバントもまた、ＨＡＥを治療するのに有効である。Ｂｏｒｋ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１９：１４９７−１５０３。血漿カリクレインはブラジキニンを生成するため、血漿カリクレインの阻害はブラジキニン生成を阻害することが予期される。

例えば、線維素溶解性治療（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子またはストレプトキナーゼによる治療）に起因する凝固において、線維素溶解を受けている患者では、より高いレベルの血漿カリクレインが見られる。Ｈｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒ，Ｈ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１：７６４−７２。内因性経路のプラスミン媒介活性化が血漿及び血液中において起こることが示されており、内因性経路の構成成分のいずれかが不足している個体からの血漿においては、顕著に減弱された。Ｅｗａｌｄ，Ｇ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９１：２８−３６。

急性ＭＩを有した個体は、活性化血漿カリクレイン及びトロンビンのレベルの上昇が見られた。Ｈｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒ，Ｈ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９８：２５２７−３３。

ＤＸ−８８が、虚血性脳卒中の動物モデルにおいて、脳浮腫、梗塞容積、神経障害を低減した。Ｓｔｏｒｉｎｉ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１８：８４９−８５４。Ｃ１−阻害剤が、中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）のマウスモデルにおいて、梗塞サイズを低減した。Ｄｅ Ｓｉｍｏｎｉ，Ｍ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．（２００４）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６４：１８５７−１８６３、及びＡｋｉｔａ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ ５２：３９５−４００）。Ｂ２受容体拮抗薬が、梗塞容積、脳腫脹、及び好中球蓄積を低減することが見られ、またＭＣＡＯ動物モデルにおいて神経保護的であった。Ｚａｕｓｉｎｇｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．Ｓｕｐｐｌ．８６：２０５−７、Ｌｕｍｅｎｔａ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１０６９：２２７−３４、Ｄｉｎｇ−Ｚｈｏｕ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｂｒ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３９：１５３９−４７。

心肺バイパス（ＣＰＢ）中の失血に関しては、カリクレイン・キニン（すなわち、接触）系がＣＡＢＧ中に活性化されることが分かっている。Ｗａｃｈｔｆｏｇｅｌ，Ｙ．Ｔ．（１９８９）Ｂｌｏｏｄ ７３：４６８。ＣＰＢ中の接触系の活性化は、血漿ブラジキニンの最大２０倍の増加をもたらす。Ｃｕｇｎｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃｈｅｓｔ １２０：１７７６−８２、及びＣａｍｐｂｅｌｌ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２００１）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８１：１０５９−７０。

血漿カリクレイン阻害剤、Ｐ８７２０及びＰＫＳＩ−５２７もまた、関節炎のラットモデルにおける関節腫脹を低減することが分かっている。Ｄｅ Ｌａ Ｃａｄｅｎａ，Ｒ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９５）ＦＡＳＥＢ Ｊ．９：４４６−５２、Ｆｕｊｉｍｏｒｉ，Ｙ．（１９９３）Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎ ３９：４２−８。また、関節炎の動物モデルにおける炎症が、接触系の活性化を伴うことも分かっている。Ｂｌａｉｓ，Ｃ．Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．４０：１３２７−３３。

加えて、血漿カリクレイン阻害剤Ｐ８７２０は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の急性及び慢性ラットモデルにおける炎症を低減することが分かっている。Ｓｔａｄｎｉｃｋｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９８）ＦＡＳＥＢ Ｊ．１２：３２５−３３、Ｓｔａｄｎｉｃｋｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４１：９１２−２０、及びＤｅ Ｌａ Ｃａｄｅｎａ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９５）ＦＡＳＥＢ Ｊ．９：４４６−５２。接触系は、急性及び慢性小腸炎症中に活性化される。Ｓａｒｔｏｒ，Ｒ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１０：１４６７−８１。Ｂ２受容体拮抗薬、高分子量キニノーゲンに対する抗体、またはキニノーゲンのレベルの低減が、ＩＢＤの動物モデルにおいて臨床病理を低減したことが分かっている。Ｉｂｉｄ．、Ａｒａｉ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４：８４５−５１、及びＫｅｉｔｈ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．（２００５）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒａｐｙ ７：Ｒ７６９−７６。

ＰＫ及びＦＸＩＩの阻害剤であり、生理的阻害剤（Ｃ１−阻害剤）であるＨ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−クロロメチルケトン（ＣＭＫ）は、多臓器において血管透過性を低減し、動物におけるリポ多糖（ＬＰＳ）誘導または細菌誘導の敗血症の病変を低減することが分かっている。Ｌｉｕ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｌｏｏｄ １０５：２３５０−５、Ｐｅｒｓｓｏｎ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２：１４１５−２４。臨床的改善が、Ｃ１−阻害剤で治療される敗血症患者において観察された。Ｚｅｅｒｌｅｄｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｃｌｉｎ．Ｄｉａｇｎｏｓｔ．Ｌａｂ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０：５２９−３５、Ｃａｌｉｅｚｉ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．３０：１７２２−８、及びＭａｒｘ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２５：１０１７−２０。敗血症の死亡症例は、より高い度合いの接触活性化を有することが分かっている。Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｂｒｏｔｏｎｓ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．５８：７０９−７１３、及びＫａｌｔｅｒ，Ｅ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１５１：１０１９−２７。

糖尿病患者、特に増殖性網膜症を有する患者ではプレＰＫレベルがより高く、フルクトサミンレベルと相関することも分かっている。Ｇａｏ，Ｂ．−Ｂ．，ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１３：１８１−８、及びＫｅｄｚｉｅｒｓｋａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００５）Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．３６：５３９−４３。プレＰＫはまた、感覚運動性ニューロパチーを有する患者において最も高いことも分かっている。Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓ．（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）５２：２２１−３。プレＰＫレベルは糖尿病患者で上昇しており、血圧上昇と関連付けられる。プレＰＫレベルはアルブミン排泄速度と独立して相関し、顕性アルブミン尿を伴う糖尿病患者において上昇しており、これにより、プレＰＫが進行性腎症のマーカーとなり得ることが示唆される。Ｊａｆｆａ，Ａ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５２：１２１５−２１。Ｂ１受容体拮抗薬は、ストレプトゾトシンで治療されているラットにおける血漿漏出を減少させることが分かっている。Ｌａｗｓｏｎ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１４：６９−７８。Ｂ１受容体拮抗薬はまた、ストレプトゾトシンで治療されているマウスが、高血糖症及び腎機能不全を発症することも予防する。Ｚｕｃｃｏｌｌｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７４：５８６−９。

ある特定の態様において、本発明は、薬物として使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

ある特定の態様において、本発明は、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態を治療または予防する方法を提供する。本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与し、それによって望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態を治療または予防するステップを含む。対象の血漿カリクレイン活性を低減することによって、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は治療される。

代替的に、ある特定の態様において、本発明は、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態の治療用の、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

代替的に、ある特定の態様において、本発明は、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態の治療において使用するための薬物の製造用の、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用法を提供する。

本明細書で使用する場合、「望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態」は、血漿カリクレイン活性を低減させることが望ましい任意の疾患または病態を指す。例えば、凝固亢進状態の状況においては、血漿カリクレイン活性を低減させることが望ましい場合がある。別の例として、血栓の存在または形成と関連付けられる組織虚血の状況においては、血漿カリクレイン活性を低減させることが望ましい場合がある。

ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は、卒中、炎症、再灌流傷害、急性心筋梗塞、深部静脈血栓、線維素溶解性治療後の病態、扁桃炎、浮腫、血管浮腫、遺伝性血管浮腫、敗血症、関節炎、出血、心肺バイパス中の失血、炎症性腸疾患、真性糖尿病、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、増殖性網膜症、神経障害、高血圧症、脳浮腫、増加したアルブミン排泄、顕性アルブミン尿、及び腎症からなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は血管浮腫である。

ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）である。

ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は卒中である。

ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は再灌流傷害である。

ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は急性心筋梗塞である。

ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は出血である。

ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は心肺バイパス中の失血である。

ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、及び増殖性網膜症からなる群から選択される。
製剤化、投与経路、及び投薬

本発明の化合物は、薬学的組成物として製剤化することができ、ヒト患者等の哺乳動物宿主に対して、選択された投与経路、例えば、経口的もしくは非経口的、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路、局所経路、または皮下経路に適合した様々な形態で投与することができる。更なる投与経路もまた、本発明によって企図される。

したがって、本化合物は、不活性希釈剤等の薬学的に許容されるビヒクルまたは吸収可能な可食担体と共に、例えば経口的に全身投与することができる。それらは、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤へと圧縮してもよく、あるいは患者の食餌の食べ物と直接組み合わせてもよい。治療用経口投与の場合、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わせてもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハス等の形態で使用してもよい。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物及び調製物の割合は勿論異なってもよく、便宜的に、所与の単位剤形の重量の約２％〜約６０％の間であり得る。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的な投与量レベルが得られるような量である。

錠剤、トローチ、丸剤、カプセル等はまた、以下の希釈剤及び担体も含有し得る：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、もしくはゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；及びスクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテーム等の甘味料、またはペパーミント、冬緑油、もしくはチェリー香料等の香味剤を添加してもよい。単位剤形がカプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコール等の液体担体を含有してもよい。様々な他の材料が、コーティングとして、あるいは別様に固体単位剤形の物理的形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック、または糖等でコーティングしてもよい。シロップもしくはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、ならびにチェリーまたはオレンジ香料等の香味剤を含有してもよい。勿論、任意の単位剤形を調製する際に使用されるいかなる材料も、採用される量において薬学的に許容され、かつ実質的に無毒性であるべきである。加えて、活性化合物は、徐放性調製物及び装置に組み込まれてもよい。

活性化合物はまた、輸液または注射によって、静脈内または腹腔内に投与されてもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、無毒性の界面活性剤と任意選択で混合された、水または生理的に許容される水溶液中において調製することができる。分散体もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物中において、ならびに油中において調製することができる。通常の保存条件と使用条件の下では、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための保存剤を含有する。

注射もしくは輸液にとって好適な医薬剤形としては、滅菌水溶液もしくは分散体、または滅菌した注射可能または注入可能な溶液または分散体の即時調製用に適合された、任意選択でリポソームにカプセル化された、有効成分を含む滅菌粉末が挙げられ得る。全ての場合において、最終的な剤形は、製造条件及び保存条件下において、滅菌、流体、かつ安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、無毒性グリセリルエステル、及びそれらの好適な混合物を含む、溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えばリポソームの形成、分散体の場合に必要な粒径の維持、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌剤及び抗真菌剤によってもたらされ得る。多くの場合、例えば糖、緩衝体、または塩化ナトリウムといった等張剤を含むことが好ましいであろう。注射可能組成物の吸収の延長は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの、組成物中における使用によってもたらされ得る。

滅菌注射用溶液剤は、必要な量の活性化合物を、上記に列挙された様々なその他の成分と共に適切な溶媒中で組み合わせ、必要に応じてその後濾過滅菌することによって調製される。滅菌注射用溶液剤の調製用の滅菌粉末の場合は、調製方法としては真空乾燥技術及び凍結乾燥技術を挙げることができ、これらの方法では、前もって滅菌濾過した溶液中に存在する、任意の所望の追加成分を伴う有効成分の粉末がもたらされる。

局所投与の場合、本化合物は、純粋形態で（すなわち、本化合物が液体であるとき）適用することができる。しかしながら、本化合物は、皮膚科学的に許容される担体と共に、組成物または製剤として皮膚に投与することが概して好ましく、固体でも液体でもよい。

有用な固形担体としては、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の微粉固体が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール、もしくはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、この中に、任意選択で無毒性の界面活性剤の補助を伴って、本化合物を有効レベルで溶解または分散させ得る。芳香剤及び追加的な抗菌剤等のアジュバントを添加して、所与の使用のために特性を最適化することができる。結果として得られる液体組成物は、吸収パッドから適用してもよく、包帯及び他の包帯材を含浸するために使用してもよく、あるいはポンプ型またはエアロゾル噴霧器を用いて患部に噴霧してもよい。

合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース、または変性鉱物材料等の増粘剤もまた、ユーザの皮膚に直接適用するために、液体担体と共に採用して、塗布可能な糊剤、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することができる。

本発明の化合物を皮膚へと送達するために使用できる、有用な皮膚用組成物の例は、当該技術分野で既知であり、例えばＪａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号明細書、参照により本明細書に組み込まれる）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号明細書、参照により本明細書に組み込まれる）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号明細書、参照により本明細書に組み込まれる）、及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号明細書、参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。

本発明の化合物の有用な投与量は、少なくとも最初は、それらのインビトロ活性、及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定できる。マウス及び他の動物における有効投与量のヒトへの補外法は当該技術分野で既知であり、例えば米国特許第４，９３８，９４９号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。

治療での使用のために必要な化合物またはその活性塩の量は、選択される特定の化合物または塩によって異なるだけでなく、投与経路、治療される病態の性質、ならびに患者の年齢及び状態によっても異なり、最終的には担当医師または臨床医の裁量による。

しかしながら、概して、好適な用量は１日で受容者の体重１ｋｇ当たり約０．５〜約１００ｍｇの範囲であり、例えば１日で体重１ｋｇ当たり約３〜約９０ｍｇ、１日で体重１ｋｇ当たり約６〜約７５ｍｇ、１日で体重１ｋｇ当たり約１０〜約６０ｍｇ、または１日で体重１ｋｇ当たり約１５〜約５０ｍｇである。

本発明の化合物は、単位剤形で便宜的に製剤化することができ、例えば、単位剤形当たり５〜１０００ｍｇ、１０〜７５０ｍｇ、または５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。一実施形態において、本発明は、そのような単位剤形で製剤化された本発明の化合物を含む組成物を提供する。所望の用量は、便宜的に単回用量で提示されてもよく、あるいは、適切な間隔で投与される分割用量として、例えば１日あたり２、３、４回以上のサブ用量として提示されてもよい。サブ用量自体も、例えばいくつかに分離し、大まかに間隔の空いた投与へと更に分割することができる。

本発明の化合物はまた、他の治療剤、例えば虚血、失血、または再灌流傷害の治療または予防にとって有用である他の薬剤と共に投与することもできる。

他の送達系としては、当該技術分野において周知であるもの等の、時限放出、遅延放出、または持続放出送達系が挙げられ得る。そのような送達系は、活性化合物の反復投与を回避することができ、対象及び医師にとっての利便性を向上させる。多くの種類の放出送達系が当業者にとって利用可能であり、既知である。長期持続放出インプラントの使用が望ましい場合がある。本明細書で使用する場合、長期放出は、送達系またはインプラントが、少なくとも３０日間、好ましくは６０日間にわたって治療レベルの活性成分を送達するように構成及び配置されることを意味する。

ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、眼内投与用に、例えば眼内医療機器内での、またはそれに伴う直接注射または挿入用に製剤化される。

本発明の化合物は、医療機器内に付着させるために製剤化することができ、この医療機器は、様々な従来型のグラフト、ステントグラフト等のステント、カテーテル、バルーン、バスケット、または体管腔内に配置または永続的に移植できる他の機器のうち任意のものを含み得る。ある特定の例としては、インターベンション技術で治療されている身体領域に本発明の化合物を送達できる、機器及び方法を有することが望ましくあり得る。

例示的実施形態において、本発明の化合物は、ステント等の医療機器内に付着させ、身体の一部の治療のために治療部位へと送達できる。

ステントは、治療剤（すなわち、薬物）の送達ビヒクルとして使用されている。血管内ステントは概して、冠状血管または末梢血管内に永続的に移植される。ステンドの設計としては、米国特許第４，７３３，６５５号明細書（Ｐａｌｍａｚ）、米国特許第４，８００，８８２号明細書（Ｇｉａｎｔｕｒｃｏ）または米国特許第４，８８６，０６２号明細書（Ｗｉｋｔｏｒ）のものが挙げられる。そのような設計には、金属製及びポリマー製のステントの両方、ならびに自己拡張型及びバルーン拡張型ステントが含まれる。ステントはまた、例えば米国特許第５，１０２，４１７号明細書（Ｐａｌｍａｚ）、米国特許第５，４１９，７６０号明細書（Ｎａｒｃｉｓｏ，Ｊｒ．）、米国特許第５，４２９，６３４号明細書（Ｎａｒｃｉｓｏ，Ｊｒ．）、ならびに国際公開第９１／１２７７９号（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．）及び同第９０／１３３３２号（Ｃｅｄａｒｓ−Ｓａｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）に開示されているように、血管系との接触部位において薬物を送達するように使用することもできる。

用語「付着した」は、本化合物が、当該技術分野において既知の方法によって、機器内にコーティング、吸着、配置、または別様に組み込まれることを意味する。例えば、本化合物は、医療機器をコーティングするかそれに広がるポリマー材料中に埋め込まれ、そこから放出されるか（「マトリックス型」）、あるいはポリマー材料に包囲され、そこを通じて放出され得る（「リザーバ型」）。後者の例においては、本化合物は、当該技術分野において既知のそのようなポリマー材料を生成させるための１つ以上の技術を用いて、ポリマー材料内に封入、またはポリマー材料と連結することができる。他の製剤においては、本化合物は、コーティングの必要を伴わずに、例えば脱離可能な結合によって医療機器の表面に結合され、時間と共に放出されてもよく、あるいは能動的な機械的プロセスまたは化学的プロセスによって除去され得る。他の製剤においては、本化合物は、移植部位において本化合物を提供する永続的に固定化された形態であってもよい。

ある特定の実施形態において、本化合物は、ステント等の医療機器用の生体適合性コーティングの形成中に、ポリマー組成物と共に組み込まれてもよい。これらの構成成分から生成されるコーティングは典型的には均質であり、移植用に設計される多くの機器をコーティングするのに有用である。

ポリマーは、所望の放出速度または所望のポリマー安定性の度合いに応じて、生体安定性ポリマーまたは生体吸収性ポリマーのいずれかであり得るが、生体吸収性ポリマーは、生体安定性ポリマーとは異なり、移植後に長く存在して任意の有害で慢性的な局所反応を引き起こすことがないため、この実施形態に関しては生体吸収性ポリマーが多くの場合好ましい。使用できる生体吸収性ポリマーとしては、限定されるものではないが、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ならびにフィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、及びヒアルロン酸等の生体分子、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、ヒドロゲルの架橋性または両親媒性のブロックコポリマー、ならびに当該技術分野で既知の他の好適な生体吸収性ポプリマー（ｐｏｐｌｙｍｅｒ）が挙げられる。また、ポリウレタン、シリコーン、及びポリエステル等の比較的低い慢性的組織反応性をもつ生体安定性ポリマーを用いることもでき、溶解して医療機器上で硬化または重合できるならば、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、及びエチレン−αオレフィンコポリマー；アクリルポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニル等のハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリビニルメチルエーテル等のポリビニルエーテル；ポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデン等のポリハロゲン化ビニリデン；ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン；ポリスチレン等のポリビニル芳香族、ポリ酢酸ビニル等のポリビニルエステル；エチレン−メタクリレート酸メチルコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、及びエチレン−酢酸ビニルコポリマー等のビニルモノマー同士及びそれとオレフィンとのコポリマー；ピランコポリマー；ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール；ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール；パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジン；ナイロン６６及びポリカプロラクタム等のポリアミド；アルキド樹脂、ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂、ポリウレタン；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；セロファン；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル；ならびにカルボキシメチルセルロース等の他のポリマーを用いることもできる。

ポリマー及び半透性ポリマーマトリックスを、弁、ステント、管材、補綴等の成形物品へと形成してもよい。

本発明のある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ステントまたはステント−グラフトデバイスとして形成されたポリマーまたは半透性ポリマーマトリックスと連結される。

典型的には、ポリマーは、埋め込み型デバイスの表面に対してスピンコーティング、浸漬、または噴霧によって塗布される。当該技術分野で既知の追加的な方法もまた、この目的のために活用できる。噴霧方法としては、従来型の方法、ならびにインクジェット型のディスペンサでのマイクロデポジション技術が挙げられる。加えて、ポリマーは、デバイスの特定の部分のみにポリマーを配置する光パターニングを用いて、埋め込み型デバイス上に付着させることもできる。デバイスのこのコーティングは、デバイスの周りに均一な層を提供し、これは、デバイスのコーティングを通じた様々な分析物の改善された拡散を可能にする。

本発明のある特定の実施形態において、本化合物は、医療機器が配置される環境中へのポリマーコーティングからの放出のために製剤化される。好ましくは、本化合物は、溶出を制御するためのポリマー担体または層に関与するいくつかの周知の技術のうちの少なくとも１つを用いて、長期的な時間枠（例えば、数カ月）にわたって、制御された様式で放出される。これらの技術の一部は、米国特許出願公開第２００４／０２４３２２５Ａ１号明細書に記載されており、この全ての開示は、その全体が本明細書に組み込まれる。

また、例えばその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，７７０，７２９号明細書に記載されているように、試薬及びポリマー組成物の反応条件を、ポリマーコーティングからの本化合物の放出が制御可能であるように操作することができる。例えば、ポリマーコーティングからの本化合物の放出を制御するために、１つ以上のポリマーコーティングの拡散係数を調節することができる。この主題のある変形物においては、医療機器が配置される環境に存在する分析物（例えば、ポリマーのある部分の崩壊または加水分解を促進する分析物）が、ポリマー組成物内の１つ以上の構成成分にアクセスする能力（そして例えば、それによってポリマーコーティングからの本化合物の放出を調節する能力）を調節するために、１つ以上のポリマーコーティングの拡散係数を制御することができる。本発明の更に別の実施形態は、それぞれが複数の拡散係数を有する複数のポリマーコーティングを有するデバイスを含む。本発明のそのような実施形態において、ポリマーコーティングからの本化合物の放出は、それらの複数のポリマーコーティングによって調節することができる。

本発明の更に別の実施形態において、ポリマーコーティングからの本化合物の放出は、１つ以上の内因性もしくは外因性化合物の存在、または代替的に、ポリマー組成物のｐＨといった、ポリマー組成物の特性のうちの１つ以上を調節することによって制御される。例えば、ある特定のポリマー組成物は、ポリマー組成物のｐＨの低下に応じて化合物を放出するように設計することができる。
キット

本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの他の治療剤と、梱包材料と、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び他の治療剤（複数可）を哺乳動物に投与して、その哺乳動物における虚血、失血、または再灌流傷害を治療または予防するための説明書とを含む、キットも提供する。一実施形態において、この哺乳動物はヒトである。

本発明は以下の実施例によって更に例証されるが、これらの実施例は、いかようにも、更なる限定として解釈されるべきではない。本明細書を通じて引用される全ての参考文献（文献の参照、交付された特許、公開された特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む）の全内容が、ここに、参照により明示的に組み込まれる。

適切に置換されたピラゾールカルボン酸は、以下の参考文献において報告されている様々な方法で調製できる。
１．Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒａｚｏｌｙｌ−ｂａｓｅｄ ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ ａｎｄ ｕｒｅａ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｂｅａｒｉｎｇ ａ ｐｈｅｎｙｌ ｍｏｉｅｔｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎ ＳＯ_２−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｇｒｏｕｐ ａｓ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ；Ｆｒａｎｋ，Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ；国際公開第２０１３／０６８４６４号、２０１３年５月１６日（参照により組み込まれる）
２．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｅ−β−ｆａｒｎｅｓｅｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｙｒａｚｏｌｅ−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ；Ｓｕｎ，Ｙｕｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ；Ｙｏｕｊｉ Ｈｕａｘｕｅ，３１（９），１４２５−１４３２；２０１１
３．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｕｒｅａ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｕｓｅｆｕｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｆｌｙｎｎ，Ｄａｎｉｅｌ Ｌ．ｅｔ ａｌ；国際公開第２０１３／０３６２３２号（参照により組み込まれる）
４．Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｈｅｎｙｌｕｒｅａｓ ａｎｄ ｐｈｅｎｙｌａｍｉｄｅｓ ａｓ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ；Ｂｙ Ｆｒａｎｋ，Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ；米国特許出願公開第２０１２／０２５８９４６号明細書（参照により組み込まれる）
５．Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｃｙｃｌｉｃ ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ ａｎｄ ｕｒｅａ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｌｉｇａｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ｆｒａｎｋ，Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ；国際公開第２０１２／０２２４８７号（参照により組み込まれる）
６．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｕｒｅａ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｕｓｅｆｕｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｆｌｙｎｎ，Ｄａｎｉｅｌ Ｌ．ａｎｄ Ｋａｕｆｍａｎ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｄ；米国特許出願公開第２０１２／０２２５０５７号明細書（参照により組み込まれる）
７．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒａｚｏｌｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ａｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；Ｃａｓｕｓｃｅｌｌｉ，Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ ｅｔ ａｌ；国際公開第２０１２／１３９９３０号（参照により組み込まれる）
８．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ ａｎｄ ｕｒｅａ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ；Ｆｒａｎｋ，Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ；米国特許出願公開第２０１２／０１１５９０３号明細書（参照により組み込まれる）
９．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃａｌｃｉｕｍ ｒｅｌｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ；Ｍｕｔｈｕｐｐａｌａｎｉａｐｐａｎ，Ｍｅｙｙａｐｐａｎ ｅｔ ａｌ；インド特許出願第２００９ＣＨ０２４３９号明細書
１０．３−ｍｅｔｈｏｘｙ ｐｙｒｉｄｉｎｅ ａｍｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｇｏｏｄ ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ；Ｌｉ，Ｂｉｎ ｅｔ ａｌ；Ｆａｍｉｎｇ Ｚｈｕａｎｌｉ Ｓｈｅｎｑｉｎｇ，１０２２８５９６３
１１．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｉｄｉｎｏａｎｅｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ Ｘ；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｋａｙｏ ｅｔ ａｌ；国際公開第２０１１／１１８８１８号（参照により組み込まれる）
１２．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ １−（５−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ−２Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−３−ｙｌ）−３−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ｕｒｅａ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｃａｒｏｌｉｎｅ ｅｔ ａｌ；国際公開第２０１１／０９２４６９号（参照により組み込まれる）
１３．３−（１−ａｍｉｎｏａｌｋｙｌ）ｐｙｒａｚｏｌｅ− ａｎｄ ４，５−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄｓ ａｓ ｐｅｐｔｉｄｅ ｂｏｎｄ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｓ；Ｊｏｎｅｓ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｆ．ｅｔ ａｌ；Ｓｙｎｌｅｔｔ，（２），２１１−２１４；２０１１
１４．Ｎｅｗ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ（Ｅ）−β−Ｆａｒｎｅｓｅｎｅ ｗｉｔｈ Ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｆｆｉｎｉｔｙ ｔｏ Ａｐｈｉｄ Ｏｄｏｒａｎｔ−Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ；Ｓｕｎ，Ｙｕｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５９（６），２４５６−２４６１；２０１１
１５．１，２−Ｄｉａｍｉｎｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃｏ−ａｃｔｉｖａｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｒｇｉｎｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ １（ＣＡＲＭ１）；Ｔｈｅｒｒｉｅｎ，Ｅｒｉｃ ｅｔ ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９（２３），６７２５−６７３２；２００９
１６．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｎｚａｍｉｄｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ；Ｌｉ，Ｂｉｎ ｅｔ ａｌ；Ｆａｍｉｎｇ Ｚｈｕａｎｌｉ Ｓｈｅｎｑｉｎｇ Ｇｏｎｇｋａｉ Ｓｈｕｏｍｉｎｇｓｈｕ，１０１２９８４５１
１７．Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒａｚｏｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｒｇｉｎｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ １（ＣＡＲＭ１）；Ｈｕｙｎｈ，Ｔｒａｍ ｅｔ ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９（１１），２９２４−２９２７；２００９
１８．Ｐｙｒａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＬＸＲ ａｎｄ ＦＸＲ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ， ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｂｏｒｅｎ，Ｂｒａｎｔ Ｃｌａｙｔｏｎ ｅｔ ａｌ；国際公開第２００８／０７３８２５号（参照により組み込まれる）
１９．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎ−（ｐｙｒｉｄｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｄｅｓ ａｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｃｈｉａｎｅｌｌｉ，Ｄｏｎａｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ；国際公開第２００８／０５８０３７号（参照により組み込まれる）
２０．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｕｒｅａｓ ａｓ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｕｓｅｆｕｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｆｌｙｎｎ，Ｄａｎｉｅｌ Ｌ．ｅｔ ａｌ；国際公開第２００８／０３４００８号（参照により組み込まれる）
２１．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｒｇｉｎｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｗａｈｈａｂ，Ａｍａｌ ｅｔ ａｌ；国際公開第２００８／１０４０７７号（参照により組み込まれる）
２２．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｕｒｅａｓ ａｓ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｕｓｅｆｕｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｆｌｙｎｎ，Ｄａｎｉｅｌ Ｌ．ｅｔ ａｌ；国際公開第２００８／０３４００８号（参照により組み込まれる）
２３．Ｎｏｖｅｌ Ｎ−ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅｓ ａｓ ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ＩＩ ｄｉａｂｅｔｅｓ；Ｒｙｏｎｏ，Ｄｅｎｎｉｓ Ｅ．ｅｔ ａｌ；国際公開第２００８／００５９６４号（参照により組み込まれる）
２４．Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ｉｓｏｘａｚｏｌｅ ｒｉｎｇ ｏｐｅｎｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ｒａｚａｘａｂａｎ ｉｓ ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｒａｔｓ ａｎｄ ｄｏｇｓ；Ｚｈａｎｇ，Ｄｏｎｇｌｕ ｅｔ ａｌ；Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，３６（２），３０３−３１５；２００８
２５．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ５−ｋｅｔｏｐｙｒａｚｏｌｅ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｖａｒｎｅｓ，Ｊｅｆｆｒｅｙ Ｇ．ｅｔ ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８（２），７４９−７５４；２００８
２６．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ（ｐｙｒａｚｏｌｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅｓ ａｎｄ ｆｕｎｇｉｃｉｄｅｓ；Ｌｉ，Ｂｉｎ ｅｔ ａｌ；国際公開第２００８／１３４９６９号（参照により組み込まれる）
２７．Ｐｙｒａｚｏｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｒｇｉｎｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ １（ＣＡＲＭ１）；Ｐｕｒａｎｄａｒｅ，Ａｓｈｏｋ Ｖ．ｅｔ ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８（１５），４４３８−４４４１；２００８
２８．Ｐｏｔｅｎｔ Ｎｏｎ−Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅａｓｌｅｓ Ｖｉｒｕｓ ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＲＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ；Ｓｕｎ，Ａｉｍｉｎｇ ｅｔ ａｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５１（１３），３７３１−３７４１；２００８
２９．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ，ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｐｙｒａｚｏｌｅ−ｂａｓｅｄ ｉｎｄｏｌｉｎｅ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｖａｒｎｅｓ，Ｊｅｆｆｒｅｙ Ｇ．ｅｔ ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１７（２３），６４８１−６４８８；２００７
３０．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒａｚｏｌｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ＣＮＳ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；Ｂｅｎｎａｎｉ，Ｙｏｕｓｅｆｆ Ｌ．ｅｔ ａｌ；国際公開第２００７／０９４９６２号（参照により組み込まれる）
３１．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｒｅｉｄｏｐｙｒａｚｏｌｅｓ ａｓ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ ａｓ ｐ３８ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｂａｓｔｉａｎ，Ｊｏｌｉｅ Ａｎｎｅ ｅｔ ａｌ；国際公開第２００７／０５３３９４号、２００７年５月１０日
３２．Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｅｓｔｉｃｉｄａｌ ｕｓｅ；Ｉｋｅｇａｍｉ，Ｈｉｒｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ；国際公開第２００７／０４３６７７号（参照により組み込まれる）
３３．Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｐｙｒａｚｏｌｅｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐ３８ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ：Ａ ｎｅｗ ｕｓｅ ｏｆ ｓｉｌｉｃｏｎ ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｂａｒｎｅｓ，Ｍａｔｔｈｅｗ Ｊ．ｅｔ ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１７（２），３５４−３５７；２００７
３４．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｈｒａｎｉｌａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅｓ ａｎｄ ａｃａｒｉｃｉｄｅｓ；Ｌａｈｍ，Ｇｅｏｒｇｅ Ｐｈｉｌｉｐ ｅｔ ａｌ；国際公開第２００６／０５５９２２号（参照により組み込まれる）
３５．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｒｇｉｎｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ；Ｐｕｒａｎｄａｒｅ，Ａｓｈｏｋ Ｖｉｎａｙａｋ ａｎｄ Ｃｈｅｎ，Ｚｈｏｎｇ；国際公開第２００６／０６９１５５号（参照により組み込まれる）
３６．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｚｏｌｅ ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｙｐｅ ＩＩＩ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｌｉ，Ｘｉａｏｂｉｎｇ ｅｔ ａｌ；国際公開第２００５／１１３５２２号（参照により組み込まれる）
３７．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒａｚｏｌｙｌｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ ａｎｄ ｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ ａｓ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；Ｌａｍ，Ｐａｔｒｉｃｋ Ｙ．ｅｔ ａｌ；米国特許出願公開第２００６／００８９４９６号明細書（参照により組み込まれる）
３８．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒａｚｏｌｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ ａｎｔｈｒａｎｉｌａｍｉｄｅｓ ａｓ ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅｓ；Ｌａｈｍ，Ｇｅｏｒｇｅ Ｐｈｉｌｉｐ ａｎｄ Ｓｅｌｂｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｐａｕｌ；国際公開第２００５／１１８５５２号（参照により組み込まれる）
３９．Ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄａｌ ａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ ｄｉａｍｉｄｅｓ：Ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ｒｙａｎｏｄｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ；Ｌａｈｍ，Ｇｅｏｒｇｅ Ｐ．ｅｔ ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１５（２２），４８９８−４９０６；２００５
４０．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ １，３，５−ｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒａｚｏｌｅｓ ｖｉａ［３＋２］ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ；Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｒａｆａｅｌ ｅｔ ａｌ；米国特許出願公開第２００６／００６９２７０号明細書（参照により組み込まれる）
４１．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｉｄｅｓ ｏｆ ｐｙｒａｚｏｌａｍｉｎｅｓ ａｎｄ ａｎｉｌｉｎｅｓ ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ａｎａｌｏｇｓ ａｓ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｂｏｍａｎ，Ｅｒｉｋ ｅｔ ａｌ；国際公開第２００５／０２３７６１号（参照により組み込まれる）
４２．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ １−（３′−Ａｍｉｎｏｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌ−５′−ｙｌ）−３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４− ［（２′−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙａｍｉｄｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｒａｚａｘａｂａｎ），ａ Ｈｉｇｈｌｙ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；Ｑｕａｎ，Ｍｉｍｉ Ｌ．ｅｔ ａｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４８（６），１７２９−１７４４；２００５
４３．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎ−ａｒｙｌｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｓ，ｉｎ ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ ｍｅｔｈａｎｏｎｅｓ，ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｕｂｕｌｉｎ ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ；Ｌｅ−Ｂｒｕｎ，Ａｌａｉｎ ｅｔ ａｌ；国際公開第２００４／０７８７３２号（参照により組み込まれる）
４４．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ １，２−ａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ ａｎｄ ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ；Ｍａｅｋａｗａ，Ｔｓｕｙｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ；国際公開第２００３／０９９７９３号（参照により組み込まれる）
４５．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ １−（２−Ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−［３−ｆｌｕｏｒｏ−２′−（ａｍｉｎｏｓｕｌｆｏｎｙｌ）［１，１′−ｂｉｐｈｅｎｙｌ）］−４−ｙｌ］−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（ＤＰＣ６０２），ａ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；Ｐｒｕｉｔｔ，Ｊａｍｅｓ Ｒ．ｅｔ ａｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４６（２５），５２９８−５３１５；２００３
４６．１−（２−Ｎａｐｈｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌａｍｉｄｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｐａｒｔ ３：Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ＳＡＲ ｏｆ ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ｂｅｎｚａｍｉｄｉｎｅ−Ｐ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｊｉａ，Ｚｈａｏｚｈｏｎｇ Ｊ．ｅｔ ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４（５），１２２９−１２３４；２００４
４７．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ Ｎ−［４−（１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ ａｓ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｑｕａｎ，Ｍｉｍｉ Ｌ；国際公開第２００３／０４７５１７号（参照により組み込まれる）
４８．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌｐｈｅｎｙｌｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｏｎｅｓ ａｓ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｑｕａｎ，Ｍｉｍｉ Ｌ．ａｎｄ Ｗｅｘｌｅｒ，Ｒｕｔｈ Ｒ；国際公開第２００３／０４７５２０号（参照により組み込まれる）
４９．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １Ｈ−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｚｏｌｅｓ；Ａｎｎｉｓ，Ｇａｒｙ Ｄａｖｉｄ ｅｔ ａｌ；国際公開第２００３／０１６２８２号（参照により組み込まれる）
５０．Ｐｅｓｔｉｃｉｄａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃｏａｔｉｎｇ ｐｌａｎｔ ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ ｍａｔｅｒｉａｌ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｎｔｈｒａｎｉｌａｍｉｄｅｓ；Ｂｅｒｇｅｒ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ａｌａｎ ａｎｄ Ｆｌｅｘｎｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｌｉｎｄｓｅｙ；国際公開第２００３／０２４２２２号（参照により組み込まれる）
５１．Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ ｉｎｓｅｃｔ ｐｅｓｔｓ ｂｙ ａｐｐｌｙｉｎｇ ａｎｔｈｒａｎｉｌａｍｉｄｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｌａｈｍ，Ｇｅｏｒｇｅ Ｐｈｉｌｉｐ ｅｔ ａｌ；国際公開第２００３／０１５５１８号（参照により組み込まれる）
５２．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｎｏｎ−ａｍｉｄｉｎｅ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｐａｒｔ １：Ｐ１ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １−（２−Ｎａｐｈｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌａｍｉｄｅｓ；Ｊｉａ，Ｚｈａｏｚｈｏｎｇ Ｊ．ｅｔ ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１２（１２），１６５１−１６５５；２００２
５３．Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；Ｓｕｎｋａｒａ，Ｈａｒｉ Ｂａｂｕ ａｎｄ Ｙａｎｇ，Ｙａｌｉ；国際公開第２００２／０２４６９０号（参照により組み込まれる）、２００２年３月２８日
５４．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒａｚｏｌｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ；Ｚｈｕ，Ｂｉｎｇ−ｙａｎ ｅｔ ａｌ；米国特許出願公開第２００２／００９１１１６号明細書（参照により組み込まれる）
５５．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］［１，４］ｄｉａｚｅｐｉｎ−２−ｏｎｅｓ ａｓ ｍＧｌｕＲ２ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；Ａｄａｍ，Ｇｅｏ ｅｔ ａｌ；国際公開第２００２／０８３６５２号（参照により組み込まれる）
５６．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｚｏｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ；Ｂａｍａｕｎｇ，Ｎｗｅ Ｙ．ｅｔ ａｌ；米国特許出願公開第２００１／００４４４４５号明細書（参照により組み込まれる）
５７．Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｐｙｒａｚｏｌｅ−Ｂａｓｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ Ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｔａｔｅ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ；Ｈａｑｕｅ，Ｔａｓｉｒ Ｓ．ｅｔ ａｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４５（２１），４６６９−４６７８；２００２
５８．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ １，３，５−ｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒａｚｏｌｅｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｕｓｅ ａｓ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｚｈｏｕ，Ｊｉａｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ；国際公開第２００１／０２９００６号（参照により組み込まれる）
５９．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ １−［３−（Ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ−［３−ｆｌｕｏｒｏ−２′−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）−［１，１′−ｂｉｐｈｅｎｙｌ］−４−ｙｌ］−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（ＤＰＣ４２３），ａ Ｈｉｇｈｌｙ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ；Ｐｉｎｔｏ，Ｄｏｎａｌｄ Ｊ．Ｐ．ｅｔ ａｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４４（４），５６６−５７８；２００１
６０．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｇｕａｎｉｄｉｎｅ ｍｉｍｉｃｓ ａｓ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｌａｍ，Ｐａｔｒｉｃｋ Ｙ．ｅｔ ａｌ；国際公開第９８／５７９５１号（参照により組み込まれる）
６１．Ｓｏｍｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ β−ａｒｏｙｌａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｅｐｏｘｉｄｅ；Ｂｙ Ｅｌ−Ｓａｗｙ，Ａ．Ａ．ｅｔ ａｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｅｒｂｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，５６（１０），５８７−９４；１９９１
６２．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ １，３−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｙｒａｚｏｌｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ−４５０ ｓｙｓｔｅｍ；Ｋｈｌｏｐｕｓｈｉｎａ，Ｔ．Ｇ．ｅｔ ａｌ；Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ Ｚｈｕｒｎａｌ，２５（１１），１０−１３；１９９１
６３．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｐｈｅｎｙｌｐｙｒａｚｏｌｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｓ ａｓ ｐｌａｎｔ ｇｒｏｗｔｈ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｃｔａｎｔｓ；Ｓｏｈｎ，Ｅｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ；Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．，３６３３８４０
６４．Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅｓ ｏｎ ｏｘｉｒａｎｅｓ ｏｆ β−ａｒｏｙｌａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄｓ；Ｏｍｒａｎ，Ｓ．Ａ．ｅｔ ａｌ；Ｅｇｙｐｔｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８（５），３９９−４１０；１９８６
６５．Ｔｈｅ ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｌｉｔｈｉａｔｉｏｎ ｏｆ １−ｐｈｅｎｙｌｐｙｒａｚｏｌｅｓ；Ｍｉｃｅｔｉｃｈ，Ｒｏｎａｌｄ Ｇ．ｅｔ ａｌ；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２３（４），９４３−５１；１９８５
１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）の調製
ステップ−１：３−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９ｆ）の調製

１２Ｎの塩酸（８５ｍＬ、１０１７ｍｍｏｌ）中の３−ブロモアニリン（９ａ）（３０．８ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１６０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２３．３９ｇ、３３９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で緩徐に添加した。１時間撹拌した後、混合物に、１２Ｎの塩酸（８５ｍＬ、１０１７ｍｍｏｌ）中に前もって溶解された塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１２７ｇ、５６５ｍｍｏｌ）を、温度が５℃を超えないような速度で添加した。２時間撹拌した後、（３−ブロモフェニル）ヒドラジン（９ｂ）を含有する粗反応混合物に、エタノール（６５０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロペンタン−２，４−ジオン（９ｃ）（３９．４ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を６０℃で夜通し加熱した。室温に冷ました後、溶媒を除去し、水溶液を固体ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで分配した（３回×５００ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（９ｄ）及び１−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（９ｅ）（８１．６ｇ、収率９４．６％）の混合物を粗製物として産生した。反応混合物は、そのまま次のステップに用いた。

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（９ｄ）及び１−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（９ｅ）（６．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物にシアン化銅（２．２４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、夜通し加熱して還流させた。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、２０％）が反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。粗混合物を、（酢酸エチル／ヘキサン、０〜５０％）を溶離液として用いて、８０ｇのシリカゲルフラッシュカラムで精製して、以下の
１．３−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９ｇ）（０．５ｇ、収率２０％、高い方の泳動スポット）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１０−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３１４３，３０８４，２９３４，２２３６，１５６５，１４９８，１４６３，１３６６，１３０２，１２３８，１１９４，１１４７，１００８，８００，６８５，５０７ｃｍ−１；分析、Ｃ_１２Ｈ_８Ｆ_３Ｎ_３の計算値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，３．２１；Ｎ，１６．７３；実測値：Ｃ，５７．５８；Ｈ，３．３５；Ｎ，１６．８３。
２．３−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９ｆ）（１．２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、収率４８％、低い方の泳動スポット）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）３１５３，３０８２，２９２８，２２３１，１５８８，１４８８，１４３４，１３７９，１２５２，１１８９，１１２６，９６９，８９０，８１２，７０１．ｃｍ−１；分析、Ｃ_１２Ｈ_８Ｆ_３Ｎ_３の計算値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，３．２１；Ｎ，１６．７３；実測値：Ｃ，５７．５８；Ｈ，３．３５；Ｎ，１６．８３。
ステップ−２：３−（５−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９ｈ）の調製

四塩化炭素（８０ｍＬ）中の３−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９ｆ）（２．６６ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に１−ブロモピロリドン−２，５−ジオン（ＮＢＳ、１．９８ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．０７７ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間還流させ、冷却し、濾過し、濃縮して粗臭化物を得た。粗臭化物をジオキサン（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）の混合物中に溶解させ、炭酸カルシウム（１．９１ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、一定の撹拌の下、６０℃で夜通し加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して揮発性溶媒を除去し、水溶液を酢酸エチルで抽出した（２回×１５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗３−（５−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９ｈ）を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製してで精製して、３−（５−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９ｈ）（５２０ｍｇ、１．９４６ｍｍｏｌ、収率１８．３８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ １Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３７０，３０７６，２９４６，２２３５，１４８４，１４６３，１２５６，１１９２，１１２７，１０１９，８０５，６９１，５０３ｃｍ^−１；分析、Ｃ_１２Ｈ_８Ｆ_３Ｎ_３Ｏの計算値：Ｃ，５３．９４；Ｈ，３．０２；Ｎ，１５．７３；実測値：Ｃ，５３．９６；Ｈ，３．０７；Ｎ，１５．４８
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）の調製

アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３−（５−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９ｈ）（２０．２１ｇ、７６ｍｍｏｌ）に、過ヨウ素酸ナトリウム（３２．４ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、水（１００ｍＬ）、及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．３４１ｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮してアセトニトリルを除去した。水層を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、その後エーテルで洗浄して（２回×１００ｍＬ）有機不純物を除去した。塩基性水層を１ＮのＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出し（２回×１５０ｍＬ）、エーテル層をおよそ７５ｍＬまで濃縮し、その後濁度が見られるまでヘキサンを添加し、次いで室温で夜通し撹拌した。得られた固体を濾過で収集し、真空中で乾燥させて、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（７．４８ｇ、収率３５％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．８４（ｂｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．９６（ｓ）；分析、Ｃ_１２Ｈ_６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の計算値：Ｃ，５１．２６；Ｈ，２．１５；Ｎ，１４．９４；実測値：Ｃ，５１．１９；Ｈ，２．１４；Ｎ，１４．５８
１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）の調製
ステップ−１：３−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１０ｃ）の調製

１２ＮのＨＣｌ（１２．７０ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）中の３−アミノベンゾニトリル（５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を格納する１．０Ｌの三ツ口フラスコに、水（１５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３．５０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の水溶液を、０℃で緩徐に添加した。固体懸濁液を１時間撹拌した後、これに、１２ＮのＨＣｌ（１２．７０ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）中に前もって溶解された塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１９．１０ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度が５℃を超えないような速度で添加した。０〜５℃で２時間撹拌した後、混合物に、エタノール（６１ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−１−（フラン−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（１０ｂ）（１０．４７ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を６０℃で夜通し加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で濃縮してエタノールを除去し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５０ｍＬ中２５ｇ）で塩基性化し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出、０〜１００％］で精製して、３−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１０ｃ）（８．９１ｇ、収率６９．４％）を白色固体として得た。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）の調製

アセトン（７５ｍＬ）中の３−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１０ｃ）（４．１５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７５ｍＬ）中の過マンガン酸カリウム（１５．１４ｇ、９６ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。この混合物を６０℃で２時間加熱し、室温まで冷ました。反応混合物を２−プロパノール（７５ｍＬ）で反応停止させ、室温で夜通し撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、固体ケーキをアセトン／水混合物（２回×５０ｍＬ）、メタノール（２回×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、有機溶媒を除去した。水性物を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、エーテルで洗浄した（２回×１００ｍＬ）。水層を砕氷上に注ぎ、一定の撹拌の下、２ＮのＨＣｌ水溶液で非常に慎重に酸性化した。得られた固体を濾過で収集し、ヘキサンで洗浄し（２回×５０ｍＬ）、Ｐ_２Ｏ_５で乾燥させて、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（２．６８ｇ、収率６９．６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１４．０１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９５。
ステップ−３：１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０００ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１００ｇ、３５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（８．４５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、内部温度を０〜５℃に維持しながら、７０分間にわたって、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（５３．８ｇ、１４２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を更に１５分間撹拌した。水（２５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２８．４ｇ、７１１ｍｍｏｌ）の低温溶液、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２４ｇ、５６９ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５００ｍＬ）を０℃で添加した。２時間後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．５２ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を更に添加し、撹拌を１０時間継続した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（３８ｍＬ、３５６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。得られた固体を水（３０００ｍＬ）中に溶解させ、不溶性物質をセライトのパッドでの濾過により除去した。濾液を、１Ｎの重硫酸カリウム（２１３４ｍＬ、２１３４ｍｍｏｌ、ｐＨ約２）の１時間にわたる滴加によって、内部温度を０〜５℃に維持しながら酸性化した。分離した固体を濾過で収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（４０００ｍＬ）中に溶解させた。ジクロロメタン層を水（１０００ｍＬ）、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー｛２Ｋｇのシリカゲル、クロロホルム中のＣＭＡ８０（０％、５％、及び１０％［それぞれ４０００ｍＬ］、２０％、３０％、及び４０％［それぞれ２０００ｍＬ］、５０％ １０，０００ｍＬ、ならびに６０％ ４０００ｍＬ）｝で精製して、１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（９７ｇ、２５２ｍｍｏｌ、収率７０．８％）を淡緑色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７５。
１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１１ｃ）の調製
ステップ−１：５−（フラン−２−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１１ｂ）の調製

塩酸（７．５０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）中の４−メトキシアニリン（３．０８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．０７０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴加した。１時間撹拌した後、この混合物に、塩酸（７．５０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）中に前もって溶解された塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１１．２８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を、温度が５℃を超えないような速度で添加した。２時間撹拌した後、混合物に、エタノール（５２ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−１−（フラン−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（１０ｂ）（５．６７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を６０℃で夜通し加熱した。室温まで冷ました後、得られた固体を濾過で収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて５−（フラン−２−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１１ｂ）（５．９３ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ、収率７７％）を灰色固体として得た。ＭＰ：８１．１℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．３９；ＭＳ（ＥＳ＋）３０９．０。
ステップ−２：１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１１ｃ）の調製

アセトン（１８０ｍＬ）中に溶解された５−（フラン−２−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１１ｂ）（５ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２００ｍＬ）中のＫＭｎＯ_４（１７．９４ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、室温まで冷ました。反応混合物をＩＰＡ（１８０ｍＬ）で反応停止させ、室温で夜通し撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、アセトン及び水で洗浄した。濾液を濃縮して有機溶媒を除去した。水溶液を酢酸でｐＨ４〜５まで酸性化し、エーテルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１１ｃ）（３．９６５ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ、収率８５％）を淡黄色固体として得て、少量の粗製物のカラム精製により分析試料を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．３４（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１０−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２８７．０（Ｍ＋１）。
１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１２ｃ）の調製
ステップ−１：１−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１２ｂ）の調製

塩酸（７．５０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）中の４−クロロアニリン（１２ａ）（３．１９ｇ、２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．０７０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴加した。１時間撹拌した後、この混合物に、塩酸（７．５０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）中に前もって溶解された塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１１．２８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を、温度が５℃を超えないような速度で添加した。２時間撹拌した後、混合物に、エタノール（５２ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−１−（フラン−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（１０ｂ）（５．６７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を６０℃で夜通し加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を１０ＮのＮａＯＨ（１８ｍＬ）及び１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ＝４まで中和した。反応混合物を真空中で濃縮してエタノールを除去した。得られた固体を濾過で収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中に入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１２ｂ）（６．２３８ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。ＭＰ ６２℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９０；ＭＳ（ＥＳ＋）３１４．９（Ｍ＋１）。
ステップ−２：１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１２ｃ）の調製

アセトン（２００ｍＬ）中に溶解された１−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１２ｂ）（６．２３ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２２０ｍＬ）中のＫＭｎＯ_４（２２．０４ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、室温まで冷ました。反応混合物をＩＰＡ（２００ｍＬ）で反応停止させ、室温で夜通し撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、アセトン及び水で洗浄した。濾液を濃縮して有機溶媒を除去した。水溶液を酢酸でｐＨ４〜５まで酸性化し、エーテルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して６．７ｇの粗製物質を得て、この粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、クロロホルム中のメタノールで溶出）で精製して、１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１２ｃ）（２．５ｇ、８．６０ｍｍｏｌ、収率４３．２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１４．０６（ｂｓ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３２８．８（Ｍ＋Ｋ）。
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１３ｄ）の調製
ステップ−１：５−クロロ−２−ヒドラジニルピリジン（１３ｂ）の調製

ピリジン（１００ｍＬ）中の２，５−ジクロロピリジン（１３ａ）（７．４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（１０１ｍＬ、３２５０ｍｍｏｌ）の溶液を還流させながら６時間加熱し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）、水（３回×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮して５−クロロ−２−ヒドラジニルピリジン（１３ｂ）（２．９５ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ、収率４１％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１４４．２（Ｍ＋１）。
ステップ−２：５−クロロ−２−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（１３ｃ）の調製

ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドラジニルピリジン（１３ｂ）（７１７．８７ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４−トリフルオロ−１−（フラン−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（１０ｂ）（１１３４ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）、及び塩酸（濃縮ＨＣｌ、１．６６７ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し撹拌し、真空中で濃縮して有機溶媒を除去した。水性物を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、次いで酢酸エチルで２回分配した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、５−クロロ−２−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（１３ｃ）
（７９５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率５０．７％）を淡黄色固体として得たが、^１Ｈ ＮＭＲは、２：１の比を有する２種の化合物の混合物を示した。ＭＳ（ＥＳ＋）３１４．０（Ｍ＋１），３３５．９（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−３：１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１３ｄ）の調製

アセトン（２５ｍＬ）及び水（２７．５ｍＬ）中の５−クロロ−２−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（１３ｃ）（７５０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＭｎＯ_４（２６４５ｍｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、イソプロパノール（２５ｍＬ）で反応停止させ、室温で夜通し撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキを５０ｍＬのアセトン−水（１：１）で洗浄した。濾液を濃縮して有機溶媒を除去し、結果として得られた水溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した。溶液は濁り、得られた固体を濾過で収集し、いくらかの更なる水、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−クロロ−２−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（１３ｃ）（３４５ｍｇ、１．１８３ｍｍｏｌ、収率４９．５％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．６７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−５６；ＭＳ（ＥＳ＋）２９２．０（Ｍ＋１），３１３．９（Ｍ＋Ｎａ），３２９．９（Ｍ＋Ｋ）。
１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１４ｄ）の調製
ステップ−１：１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）−５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１４ｂ）の調製

塩酸（７．０２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）中の６−ブロモナフタレン−２−アミン（１４ａ）（２．６ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．９６９ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で緩徐に添加した。１時間撹拌した後、この混合物に、塩酸（７．０２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）中に前もって溶解された塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５．２８ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ）を、温度が５℃を超えないような速度で添加した。２時間撹拌した後、混合物に、エタノール（２４ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−１−（フラン−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（１０ｂ）（２．６５ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、６０℃で夜通し加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を１０ＮのＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３を用いてｐＨ＝８まで塩基性化した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗残渣を得て、この粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）−５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１４ｂ）（１．３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、収率２７．３％）を半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８５；ＭＳ（ＥＳ＋）４０６．９，４０８．８（Ｍ＋１）。
ステップ−２：１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１４ｃ）の調製

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）−５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１４ｂ）（１．７３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．８０９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（４．２１ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら夜通し加熱した。混合物を室温まで冷まし、水（３５ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。沈殿した個体を濾過で収集し、水で数回洗浄し、真空下で乾燥させて、銅塩が混入した１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１４ｃ）（２２グラム）を得た。この固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に懸濁させ、濾過した。濾液を真空中で乾燥するまで濃縮して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）による精製後に、１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１４ｃ）（１．２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、収率７８％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，６．６，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）；分析、Ｃ_１８Ｈ_１０ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏの計算値：Ｃ，５９．６０；Ｈ，２．７８；Ｎ，７．７２；Ｃｌ，９．７７；実測値：Ｃ，５９．３４；Ｈ，２．６０；Ｎ，７．７０；Ｃｌ，９．９６
ステップ−３：１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１４ｄ）の調製

アセトン（１２０ｍＬ）中の１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１４ｃ）（４．４２ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１２０ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（１３．４８ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、室温まで冷まし、イソプロパノール（１２０ｍＬ）で反応停止させ、室温で夜通し撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、アセトン及び水で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して有機溶媒を除去した。水溶液をエーテルで洗浄し、次いで１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ４まで酸性化した。水層を抽出し、酢酸エチルで分配し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１４ｄ）（０．８６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率２１％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．９５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３４０．９（Ｍ＋１）；３３８．７（Ｍ−１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｇ）の調製
ステップ−１：（４−アミノ−３−フルオロフェニル）メタノール（１５ｂ）の調製

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．８３５ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で反応停止させた。得られたスラリーをセライトに通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮して粗生成物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（４−アミノ−３−フルオロフェニル）メタノール（１５ｂ）（２．２ｇ、収率４８．４％）を黄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９３（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１４２．０（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）１４０．０（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｃ）の調製

１００ｍＬの一ツ口フラスコに、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．９９ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−フルオロフェニル）メタノール（１５ｂ）（１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（３．３ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を装填し、これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４２．８ｍＬ、５５３ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６．１７ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）で、室温の窒素の陽圧流（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｆｌｏｗ）中で、連続的に処理した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（２回×１５０ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｃ）（１．１５１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、収率４０．２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４０５．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）４０３．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｄ）の調製

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｃ）（１．１０６ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（１．１４９ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．７４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。更なるデス・マーチン・ペルヨージナン（１．７４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、３０分間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で送出した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×７５ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｄ）（０．４１８ｇ、収率３８．０％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９７，−１２０．３６；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４２５．０８（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）４０１．１（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｅ）の調製

０℃に冷却されたＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｄ）（０．４ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（２．０１８ｍＬ、２．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）で反応停止させた。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ、７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｅ）（０．３７７ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、収率７９％）をワックス状固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８，−１２１．２６；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２２３６ｃｍ^−１（Ｃ−Ｎストレッチング）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５０３．１５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）４７９．２４（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｆ）の調製

シクロプロピルメタノール（６．７７ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｅ）（０．４５３ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（１．１７０ｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２回×５０ｍＬ）で希釈し、小さなセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｆ）（０．０７６ｇ、収率１５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１１−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．１２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８，−１２０．９２；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５５７．１（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５３３．１（Ｍ−１）。
ステップ−６：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｇ）の調製

０℃の無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｆ）（０．０７１ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０４７ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．０６０ｇ、１．５９４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１４３ｍＬ、１．３２８ｍｍｏｌ）で反応停止させ、更に３０分間撹拌した。過剰なメタノールを減圧下で送出した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で処理し、生成物をクロロホルムで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル１２ｇ、０〜５０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｇ）（４８ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１３−１．００（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．２１−０．１１（ｍ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６Ｄ_２Ｏ）δ７．５５（ｓ，２Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．１１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７４，−１２１．１９；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３９．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５３７．２（Ｍ−１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６ｂ）の調製
ステップ−１：３−（５−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ａ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｅ）（０．２８４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５８ｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（０．０３５ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物に、１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３４ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）が、全ての出発物質が消費されたことを示す。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１２８ｍＬ、１．１８２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中に溶解させた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−（５−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ａ）（０．１８５ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、収率５３．５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄｔ，Ｊ＝６．３，０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８２，−１２１．６１；ＭＳ（ＥＳ＋）６０７．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）５８３．２（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６ｂ）の調製

室温のアセトニトリル（５ｍＬ）中の３−（５−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ａ）（０．１７ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（１．２１２ｍＬ、１４．５４ｍｍｏｌ）及び水（１．２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６ｃ）（０．０４０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率２７．６％）を白色固体として得たが、これは、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（クロロ（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６ｄ）の不純物が混入していた。更なる溶出によって、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６ｂ）（０．０２２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率１５．６２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝５．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８２，−１２１．２３；ＭＳ（ＥＳ＋）４８５．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）４８３．２（Ｍ−１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７ｄ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（フェニルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７ｂ）の調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（４００ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−フェニルベンゼン−１，３−ジアミン（１７ａ）（２６２ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．０ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、６８２ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）を添加し、その後室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２回×７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜３：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（フェニルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７ｂ）（３１６ｍｇ、５０％）を褐色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．３１−６．７３（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４４８．３（Ｍ＋１）。
ステップ−２：３−（５−（（３−（フェニルアミノ）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｃ）の調製

メタノール（４ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（フェニルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７ｂ）（２００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の溶液を氷／水で冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２９６ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（２１．８５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）で処理し、その後、５分間にわたって緩徐に水素化ホウ素ナトリウム（１０４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１０４ｍＬ、０．９５２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた抽出物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜３：１）で溶出］で精製して、３−（５−（（３−（フェニルアミノ）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｃ）（１６０ｍｇ、６５％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６７−６．５１（ｍ，１４Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５５２．４（Ｍ＋１）。
ステップ−３：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７ｄ）の調製

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の３−（５−（（３−（フェニルアミノ）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｃ）（１２７ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（２．４ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を滴加して処理し、その後室温で１３時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性部分をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７ｄ）（２３ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ｍｐ：７３．８℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７０；ＭＳ（ＥＳ＋）４５２．３（Ｍ＋１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（メトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｆ）の調製
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（エトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｇ）の調製
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（プロポキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｈ）の調製
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（イソブトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｉ）の調製
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（ブトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｊ）の調製
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｋ）の調製
ステップ−１：Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｂ）の調製

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（５．４２ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノベンゾフェノン（１８ａ）（３．８ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（９．２４ｇ、１９．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３９時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水（２回×３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、０〜２５％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｂ）（５．６３３ｇ、収率６３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６７（ｍ，６Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８；ＭＳ（ＥＳ＋）４６１．１６２（Ｍ＋１），４８３．１３４（Ｍ＋Ｎａ）
ステップ−２：３−（５−（（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｃ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１００ｍＬ）中のＮ−（３−ベンゾイルフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｂ）（４．７０４ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．７６ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．５ｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（２．３６７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（２．３ｍＬ、２１．０８ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解させ、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、３−（５−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｃ）（２．７１ｇ、収率４６．８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）５８９．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５６５．３（Ｍ−１）。
ステップ−３：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（クロロ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｄ）の調製

１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の３−（５−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｃ）（６５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１．２ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を滴加し、室温で１３時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、デカントした。残渣をヘキサンでトリチュレートし、デカントして、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（クロロ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｄ）を白色固体として得た。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（メトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｆ）の調製

クロロホルム／メタノール（４０ｍＬ／１５ｍＬ）中の１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（クロロ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｄ）の溶液にシリカゲル２ｇを添加し、真空中で濃縮してスラリーを得て、このスラリーをフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２×４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（メトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｆ）（２６ｍｇ、４７％）を白色固体として得た、ｍｐ：８９．５℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，５Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７４．ＭＳ（ＥＳ＋）４８１．３（Ｍ＋１）
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（エトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｇ）の調製

１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の３−（５−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｃ）（１９３ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（３．６０ｍＬ、１４．３９ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を滴加し、その後室温で２１時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、デカントし、得られた残渣をデカンテーションしながらヘキサンで洗浄した。クロロホルム／エタノール（４０ｍＬ／１５ｍＬ）中に溶解した１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（クロロ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｄ）の残渣にシリカゲル２ｇを添加し、真空中で濃縮してスラリーを得て、このスラリーをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２×４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（エトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｇ）を白色固体として得た（２４ｍｇ、１４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３．ＭＳ（ＥＳ＋）４９５．３（Ｍ＋１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（プロポキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｈ）の調製

１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の３−（５−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｃ）（８０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を滴加し、その後室温で１６時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、デカントし、得られた残渣をデカンテーションしながらヘキサンで洗浄した。クロロホルム／１−プロパノール（４０ｍＬ／１５ｍＬ）中に溶解した１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（クロロ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｄ）の残渣にシリカゲル２ｇを添加し、真空中で濃縮してスラリーを得て、このスラリーをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２×４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（プロポキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｈ）（３１ｍｇ、４３％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．５７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，７Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．８，７．４，６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ−６３．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０９．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５０７．３（Ｍ−１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（イソブトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｉ）の調製

１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の３−（５−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｃ）（８０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を滴加し、その後室温で１６時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、デカントし、得られた残渣をデカンテーションしながらヘキサンで洗浄した。クロロホルム／イソブタノール（４０ｍＬ／１５ｍＬ）中に溶解した１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（クロロ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｄ）の残渣にシリカゲル２ｇを添加し、真空中で濃縮してスラリーを得て、このスラリーをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２×４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（イソブトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｉ）（１４ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，５Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．３Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７１．；ＭＳ（ＥＳ＋）５２３．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５２１．４（Ｍ−１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（ブトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｊ）の調製

１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の３−（５−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｃ）（８０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を滴加し、その後室温で１６時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、デカントし、得られた残渣をデカンテーションしながらヘキサンで洗浄した。クロロホルム／１−ブタノール（４０ｍＬ／１５ｍＬ）中に溶解した１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（クロロ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｄ）の残渣にシリカゲル２ｇを添加し、真空中で濃縮してスラリーを得て、このスラリーをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２×４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（ブトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｊ）（１４ｍｇ、１９％）を無色の半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄｑ，Ｊ＝８．３，６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄｑ，Ｊ＝９．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３．ＭＳ（ＥＳ＋）：５２３．４（Ｍ＋１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｋ）の調製

１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）中の３−（５−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｃ）（１ｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩酸の溶液（１９．００ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ヘキサンで希釈した。有機溶液をデカントし、残渣をヘキサンで洗浄した。残渣をクロロホルム／シクロプロパンメタノール（１２０ｍＬ／７ｍＬ）中に溶解させ、室温で６８時間撹拌した。反応混合物にシリカゲル（３グラム）を添加し、混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。スラリーをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜２５％のクロロホルム／ＣＭＡ８０で溶出）で２回精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｋ）（１２４ｍｇ、１３．５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１４−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．１９−０．１０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）５２１．３（Ｍ＋１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−ベンジルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９ｄ）の調製
ステップ−１：Ｎ−（３−ベンジルフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９ｂ）の調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４００ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ベンジルアニリン（１９ａ）（２６１ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．０ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、６８２ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２回×７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜３：１）で溶出］で精製して、Ｎ−（３−ベンジルフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９ｂ）（３３０ｍｇ）を黄色ゴムとして得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）４６９．３（Ｍ＋２３）。
ステップ−２：３−（５−（（３−ベンジルフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｃ）の調製

氷／水で冷却したメタノール（４ｍＬ）中のＮ−（３−ベンジルフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９ｂ）（２００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２９６ｍｇ、１．３４４ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２２．００ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（１０４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１００ｍＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜４：１）で溶出］で精製して、３−（５−（３−ベンジルフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｃ）（１２１ｍｇ、２段階で２６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．７２−６．８７（ｍ，１５Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４７３．４（Ｍ＋２３）。
ステップ−３：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−ベンジルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９ｄ）の調製

１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の３−（５−（３−ベンジルフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｃ）（１０５ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を滴加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性部分を［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出］でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−ベンジルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９ｄ）（３３ｍｇ、３８％）を灰白色固体として得た。ＭＰ ６９．９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）４５１．３（Ｍ＋１）
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０ｄ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０ｂ）の調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（４００ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フェノキシアニリン（２０ａ）（２６３ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．０ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、６８２ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２回×７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜３：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０ｂ）（２９６ｍｇ、４６％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４７１．２（Ｍ＋２３）。
ステップ−２：３−（５−（（３−フェノキシフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｃ）の調製

氷／水で冷却したメタノール（４ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０ｂ）（２００ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２９５ｍｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２２．００ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１００ｍＬ、０．９１２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜３：１）で溶出］で精製して、３−（５−（３−フェノキシフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｃ）（１７３ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５３−６．７５（ｍ，１４Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４７５．４（Ｍ＋２３）。
ステップ−３：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０ｄ）の調製

１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の３−（５−（３−フェノキシフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｃ）（１１５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（２．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を滴加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性部分をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０ｄ）（７０ｍｇ、７４％）を灰白色固体として得た。ＭＰ ８９．０℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）４５３．３（Ｍ＋１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニルカルバモイル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１ｅ）の調製
ステップ−１：３−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（２１ｂ）の調製

酢酸エチル（３０ｍＬ）中のアニリン（２．９４ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．３９ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後酢酸エチル（３０ｍＬ）中の塩化３−ニトロベンゾイル（５．９８ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で２０時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で反応停止させた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（２回×３０ｍＬ）。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（２１ｂ）（２．９３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、収率３７．５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．７９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．８，２．１，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，１Ｈ）。
ステップ−２：３−アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミド（２１ｃ）の調製

エタノール（１２０ｍＬ）中のパラジウム炭素（５％）（０．１４９ｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（３．４ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｐａｒｒ装置において４５ｐｓｉで３時間水素化した。反応物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を乾燥させて、化合物、３−アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミド（２１ｃ）（２．８７２ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ、収率９６％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏと交換）。
ステップ−３：３−（５−（（３−（フェニルカルバモイル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１ｄ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミド（０．０６６ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３６２ｍＬ、２．０７６ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ、０．１３３ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×２０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、３−（５−（３−（フェニルカルバモイル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１ｄ）（７７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率５１．２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．３１（ｍ，８Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５８０．３（Ｍ＋１），６０２．３（Ｍ＋２３），（ＥＳ−）５７８．３（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニルカルバモイル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１ｅ）の調製

メタノール（５ｍＬ）中の３−（５−（３−（フェニルカルバモイル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１ｄ）（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃塩酸（０．０５２ｍＬ、１．７２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を夜通し撹拌した。更に２０等量のＨＣｌを添加し、還流させながら３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を真空中で夜通し乾燥させ、エーテル（２５ｍＬ）中に懸濁させ、還流させながら３０分間加熱し、室温で夜通し撹拌した。分離した固体を濾過で収集し、乾燥させて１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニルカルバモイル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドジヒドロクロリド（２１ｅ）（４５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．３２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．３４（ｓ，３Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．２３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７１（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４８０．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）４７８．２（Ｍ−１），５１４．１２（Ｍ＋３５）；分析、Ｃ_２５Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２（ＨＣｌ）_２の計算値：Ｃ，５４．４３；Ｈ，４．０２；Ｎ，１２．７２；実測値Ｃ，５４．５９；Ｈ，４．５５；Ｎ，１２．５２。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２ｂ）の調製
ステップ−１：３−（５−（（３−ベンゾイルフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ａ）の調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（２００ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノフェニル）（フェニル）メタノン（１８ａ）（１０２ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．７３０ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、２４８ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００、７５ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、３−（５−（３−ベンゾイルフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ａ）（１８２ｍｇ、６２％）を淡黄色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．２８（ｍ，１３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５８７．３（Ｍ＋２３）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２ｂ）の調製

１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）中の３−（５−（３−ベンゾイルフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ａ）（０．１５ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（２．８０ｍＬ、１１．２１ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を滴加し、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、得られた固体を濾過で収集した。淡黄色固体を２×４ｇの［シリカゲル２×４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出］でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（５−（３−ベンゾイルフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｂ）（７５ｍｇ、６１％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝５．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７５；ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．２（Ｍ＋１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３ｃ）の調製
ステップ−１：３−（５−（（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｂ）の調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（２００ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−３−フェノキシアニリン（２３ａ）（１０５ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．７３０ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、２４９ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２回×７５ｍＬ）、ブライン（７５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３ｂ）（７２ｍｇ、２４％）を無色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８０−６．７２（ｍ，１３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９３．２（Ｍ＋２３）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３ｃ）の調製

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の３−（５−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｂ）（７０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１．３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を滴加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、得られた固体を濾過で収集した。淡黄色固体を［シリカゲル２×４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出］でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３ｃ）（３２ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．２４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７６，−１３９．２５；ＭＳ（ＥＳ＋），４７１．２（Ｍ＋１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−フェノキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４ｃ）の調製
ステップ−１：３−（５−（（２−フルオロ−５−フェノキシフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｂ）の調製

ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（１５２ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、２−フルオロ−５−フェノキシアニリン（２４ａ）（８０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５５０ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、１８９ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜３：１）で溶出］で精製して、３−（５−（２−フルオロ−５−フェノキシフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｂ）（５７ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３−６．８６（ｍ，１３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；（ＥＳ＋）５９３．３（Ｍ＋２３）
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−フェノキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４ｃ）の調製

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の３−（５−（２−フルオロ−５−フェノキシフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｂ）（５５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を滴加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、得られた固体を濾過で収集した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−フェノキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４ｃ）（２０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．１５（ｔｔ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８０，−１２７．８５；ＭＳ（ＥＳ＋）４７１．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）４６９．１（Ｍ−１）
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（エトキシ（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５ｂ）及び１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（メトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５ｃ）の調製
ステップ−１：３−（５−（（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ａ）の調製

ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中の１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（２８４ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メタノール（２６ｃ）（１６０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．０５ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、３５３ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２回×７５ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、３−（５−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ａ）（１９６ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．１４（ｍ，１４Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６０７．３（Ｍ＋２３）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（エトキシ（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５ｂ）及び１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（メトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５ｃ）の調製

１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中の３−（５−（（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ａ）（０．１８ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（３．２ｍＬ、１２．８１ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を滴加し、室温で２６時間撹拌した。反応混合物をヘキサン（約８０ｍＬ）で希釈し、デカントして黄色油を得た。不溶性黄色油の一部をエタノール中に溶解させ、シリカゲルスラリーへと変換した。スラリーをフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜３：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（エトキシ（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５ｂ）（６１ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３（Ｍ，５Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，３Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７６，−１２２．９５；ＭＳ（ＥＳ＋）５１３．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５１１．２（Ｍ−１）。

不溶性黄色油の別の部分をメタノール中に溶解させ、シリカゲルへと変換した。スラリーをフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（メトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５ｃ）（１１ｍｇ、７．２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，４Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７７，−１２２．９９；ＭＳ（ＥＳ＋）４９９．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）４９７．３（Ｍ−１）；５３３．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−ベンジル−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６ｆ）の調製
ステップ−１：（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）（フェニル）メタノール（２６ｂ）の調製

０℃に冷却されたＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（２６ａ）（４ｇ、２３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（４８．０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２４０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬ、１５０ｍＬ）。合わせた抽出物を、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル８０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）（フェニル）メタノール（２６ｂ）（３．２６５ｇ、５６％）を褐色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６７−６．５１（ｍ，１４Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２７０．１（Ｍ＋１）。
ステップ−２：（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メタノール（２６ｃ）及び５−ベンジル−２−フルオロアニリン（２６ｄ）の調製

エタノール（７０ｍＬ）及び酢酸エチル（３５ｍＬ）中の（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）（フェニル）メタノール（２６ｂ）（２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０％（０．４４０ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を添加し、その後４．５時間水素化した（約５０Ｐｓｉ）。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を１，４−ジオキサン（約０．２ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌ及び４ＮのＨＣｌ（水溶液、約０．２ｍＬ）でｐＨ＝約５へと処理した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜３：１）で溶出］で精製して、以下の
１．（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メタノール（２６ｃ）（１７５ｍｇ、１０％）を淡褐色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３７−７．１４（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（１７７ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６，２．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．８９；ＭＳ（ＥＳ＋）：２１８．２（Ｍ＋１）。
２．５−ベンジル−２−フルオロアニリン（２６ｄ）（１．０８４ｇ、６７％）を褐色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３４−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３９．０１；ＭＳ（ＥＳ＋）：２０２．１（Ｍ＋１）。
ステップ−３：３−（５−（５−ベンジル−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６ｅ）の調製

ＤＭＦ（７ｍＬ）中の１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（３０３ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ベンジル−２−フルオロアニリン（２６ｄ）（１５８ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．１ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、３７７ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２回×７５ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜３：１）で溶出］で精製して、３−（５−（５−ベンジル−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６ｅ）（２２８ｍｇ）を白色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）５９１．３（Ｍ＋２３）。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−ベンジル−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６ｆ）の調製

１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の３−（５−（５−ベンジル−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６ｅ）（０．２０２ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（３．７ｍＬ、１４．７８ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を滴加し、室温で２１時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、得られた黄色固体を濾過で収集した。黄色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−ベンジル−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６ｆ）（９９ｍｇ）を無色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄｄｔ，Ｊ＝８．５，５．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７５，−１２５．０６；ＭＳ（ＥＳ＋）４６９．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）４６７．２（Ｍ−１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（プロピル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２７ｆ）の調製
ステップ−１：３−ニトロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアニリン（２７ｃ）の調製

トルエン（１５ｍＬ）中の１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（２７ａ）（３ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）及びＮ−プロピルアニリン（２７ｂ）（２．４１ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１．１４２ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．８５９ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４０８ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素の陽圧流の下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、水（７５ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル８０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で精製して、３−ニトロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアニリン（２７ｃ）（２．９３１ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄褐色油として得た。単離された生成物の純度は、非常に高いわけではなかったが、そのまま次のステップで使用できるほどには良好であった。ＭＳ（ＥＳ＋）２５７．２（Ｍ＋１）。
ステップ−２：Ｎ１−フェニル−Ｎ１−プロピルベンゼン−１，３−ジアミン（２７ｄ）の調製

メタノール（３０ｍＬ）中の３−ニトロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアニリン（２７ｃ）（２．９ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（１０％Ｐｄ炭素、０．２４１ｇ）を添加した。混合物を２時間水素化し、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、Ｎ１−フェニル−Ｎ１−プロピルベンゼン−１，３−ジアミン（２７ｄ）（１．１９５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、収率４６．７％）を暗緑色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２２７．２（Ｍ＋１）。
ステップ−３：３−（５−（（３−（フェニル（プロピル）アミノ）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｅ）の調製

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（０．１９ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−フェニル−Ｎ１−プロピルベンゼン−１，３−ジアミン（２７ｄ）（０．１３４ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６８７ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ、０．２５３ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０、２０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、０〜２５％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、３−（５−（３−（フェニル（プロピル）アミノ）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｅ）（０．１９９ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、収率６８．０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６１６．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５９２．３（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（プロピル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２７ｆ）の調製

ジオキサン（４ｍＬ）中の３−（５−（３−（フェニル（プロピル）アミノ）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｅ）（０．１８３ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、４．３２ｍＬ、１７．２６ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（プロピル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２７ｆ）（０．０８６ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７１−６．６７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．５４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）４９４．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）４９２．２（Ｍ−１），５２８．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２８ｆ）の調製
ステップ−１：Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）アニリン（２８ｃ）の調製

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−（クロロメチル）−３−ニトロベンゼン（２８ａ）（４ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルアニリン（２８ｂ）（２．５３ｍＬ、２３．３１ｍｍｏｌ）を添加し、その後炭酸カリウム（２０．９４ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０グラム、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）アニリン（２８ｃ）を得たが、これは次のステップで使用できるほどには純粋であった。ＭＳ（ＥＳ＋）２４３．２（Ｍ＋１）。
ステップ−２：Ｎ−（３−アミノベンジル）−Ｎ−メチルアニリン（２８ｄ）の調製

酢酸（２０ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）アニリン（２８ｃ）（１．５ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉末（１．７２９ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）の添加によって反応停止させ、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。酢酸エチル層を組み合わせ、水（２回×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（３−アミノベンジル）−Ｎ−メチルアニリン（２８ｄ）（５３３ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、収率４０．６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１９−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｔｔ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．３６（ｍ，３Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），４．３９（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２１３．２（Ｍ＋１）。
ステップ−３：３−（５−（（３−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｅ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（１９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６９７ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６９７ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ、２５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、酢酸エチル／ヘキサン中のヘキサンで溶出）で精製して、３−（５−（（３−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｅ）（１１０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、収率３７．９％）を無色の粘着性物質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．５９−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５８０．４（Ｍ＋１），６０２．４（Ｍ＋２３），（ＥＳ−）５７８．４（Ｍ−１）
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２８ｆ）の調製

メタノール（１０ｍＬ）中の３−（５−（（３−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｅ）（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（０．５７５ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応物を加熱して３０分間還流させ、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を真空中で夜通し乾燥させ、エーテル（２５ｍＬ）中に懸濁させ、３０分間加熱し、室温で夜通し撹拌した。分離した固体を濾過で収集し、乾燥させて１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドヒドロクロりド（２８ｆ）（７５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２５．７Ｈｚ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４８０．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）４７８．２（Ｍ−１），５１４．２（Ｍ＋３５）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（フェニル（プロピル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２９ｅ）の調製
ステップ−１：２−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアニリン（２９ｂ）の調製

トルエン（８０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２９ａ）（３ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）及びＮ−プロピルアニリン（２７ｂ）（２．２１３ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１．０４８ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．４０７ｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３７５ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素の陽圧流の下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（７５ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアニリン（２９ｂ）（３．４５１ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄褐色油として得たが、これは次のステップで使用できるほどには純粋であった。ＭＳ（ＥＳ＋）２７５．２（Ｍ＋１）
ステップ−２：２−フルオロ−Ｎ１−フェニル−Ｎ１−プロピルベンゼン−１，３−ジアミン（２９ｃ）の調製

メタノール（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアニリン（２９ｂ）（３．４ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（１０％Ｐｄ炭素、０．２６４ｇ、２．４７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２．５時間水素化し、セライトのパッドを通して濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−フルオロ−Ｎ１−フェニル−Ｎ１−プロピルベンゼン−１，３−ジアミン（２９ｃ）（０．２９５ｇ、１．２０７ｍｍｏｌ、収率９．７４％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２４５．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）２４３．２（Ｍ−１）
ステップ−３：３−（５−（２−フルオロ−３−（フェニル（プロピル）アミノ）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９ｄ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９８ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）中の１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（０．１９０ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−Ｎ１−フェニル−Ｎ１−プロピルベンゼン−１，３−ジアミン（２９ｃ）（０．１４５ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６８７ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ、０．２５３ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。過剰なＤＭＦを減圧下で送出した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ、２０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、０〜１００％の、酢酸エチル／ヘキサン中のヘキサンで溶出）で精製して、３−（５−（２−フルオロ−３−（フェニル（プロピル）アミノ）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９ｄ）（０．１８２ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、収率６０．３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．９４−６．８３（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．５１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８２，−１２９．４９；ＭＳ（ＥＳ＋）６３４．３３（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）６１０．３１（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（フェニル（プロピル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２９ｅ）の調製

ジオキサン（４ｍＬ）中の３−（５−（２−フルオロ−３−（フェニル（プロピル）アミノ）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９ｄ）（０．１６６ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｎ）（３．８０ｍＬ、１５．２０ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で１５時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、８／２、ｖ／ｖ）が反応の完了を示す。過剰な溶媒を減圧下で送出し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（フェニル（プロピル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２９ｅ）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９５−６．８２（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．５１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７５，−１２９．５５；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５１２．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５１０．３（Ｍ−１），５４６．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
Ｎ−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３０ｇ）の調製
ステップ−１：（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メタノール（３０ｂ）の調製

メタノール（３０ｍＬ）中の（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）メタノール（３０ａ）（３．８１ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％）（０．３９ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加し、６０ＰＳＩで１時間水素化した。触媒をセライトに通す濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出］で精製して、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メタノール（３０ｂ）（３．０５ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．３３（ｍ，１Ｈ），５．２０−４．９１（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，０．９Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３８．１３。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３０ｃ）の調製

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（５．６７ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メタノール（３０ｂ）（２．３７ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１４．６２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（８．６１ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。水（２５ｍＬ）で希釈した反応混合物を酢酸エチルで抽出し（２回×５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル／メタノール（９／１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３０ｃ）（１．６６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、収率２４．４５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．１５（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８，−１２４．３２．；ＭＳ（ＥＳ＋）４２７．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）４０３．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：Ｎ−（５−（クロロメチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３０ｄ）の調製

ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３０ｃ）（１．６６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．７９８ｍＬ、２４．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して白色残渣を得た。残渣をＣＨＣｌ_３中に溶解させ、シリカゲル（２ｇ）で処理した。得られたスラリーをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜５０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、Ｎ−（５−（クロロメチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３０ｄ）（１．３５３ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），−１２１．３６。
ステップ−４：Ｎ−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３０ｅ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の、Ｎ−（５−（クロロメチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３０ｄ）（０．１５ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（０．１２１ｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３４３ｇ、２．４８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５日間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、得られた残渣をメタノール中に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させて、得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜１００％のメタノールで溶出）で精製して、Ｎ−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３０ｅ）（０．１０７ｇ、収率６６．４％）を白色の泡状固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），−１２２．１８；ＭＳ（ＥＳ＋）４５５．２（Ｍ＋１），（ＥＳ−）４５３．２（Ｍ−１）。
ステップ−５：３−（５−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｆ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３０ｅ）（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｂｏｃ）_２Ｏ）］（０．１４４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１０．４６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５０ｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．０４８ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水／酢酸エチル（１：１、各２５ｍＬ中に溶解させた。有機層を分離し、真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、３−（５−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｆ）（０．０４２ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率３４．２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５５９．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５５７．２（Ｍ−１）。
ステップ−６：Ｎ−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３０ｇ）の調製

ジオキサン（４ｍＬ）中の３−（５−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｆ）（０．０２２ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｎ、０．５５１ｍＬ、２．２０６ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜１００％のメタノールで溶出）で精製して、Ｎ−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３０ｇ）（０．０１６ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率８９％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１４．５８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．７７（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．７５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．６，１．７Ｈｚ，４Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８２，−１２１．１０；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４５９．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）４５７．３（Ｍ−１），４９３．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３１ｆ）の調製
ステップ−１：（３−ニトロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（３１ｃ）の調製

−７８℃のエーテル（２０ｍＬ）中の３−ブロモピリジン（３１ｂ）（２．８９ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１５．９４ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を滴加し、−７８℃で３０分間撹拌した。３−リチウム化ピリジンに、−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−ニトロベンズアルデヒド（３１ａ）（４．５３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、−７８℃で２時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で反応停止させた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−ニトロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（３１ｃ）（２．８４２ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ、収率４１．１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２３１．１（Ｍ＋１），（ＥＳ−）４５９．４（２Ｍ−１）。
ステップ−２：（３−アミノフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（３１ｄ）の調製

エタノール（３６ｍＬ）及び酢酸エチル（１８ｍＬ）中の（３−ニトロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（３１ｃ）（１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０％（０．１ｇ）を添加し、約５０Ｐｓｉで２時間水素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２×１２ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）で溶出］で精製して、（３−アミノフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（３１ｄ）（２０９ｍｇ、２４％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５５（ｄｔ，Ｊ＝２．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３，１．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２０１．１（Ｍ＋１）。
ステップ−３：３−（５−（３−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｅ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（３−アミノフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（３１ｄ）（８０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（１５４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５６０ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ、１９２ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２５℃で２２時間撹拌し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、水（２回×６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）で溶出］で精製して、３−（５−（３−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｅ）（１５３ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．１１（ｍ，１０Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）５６８．３（Ｍ＋１）。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３１ｆ）の調製

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の３−（５−（３−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｅ）（１３５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１７時間撹拌した。反応物をヘキサンで希釈し、デカントした。反応物をヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性生成物をクロロホルム（４０ｍＬ）／エタノール（１０．００ｍＬ）中に溶解させ、２ｇのシリカゲルでスラリーへと変換した。スラリーをフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３１ｆ）（９３ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）４６８．３（Ｍ＋１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（１−フェニルペンチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３２ｆ）の調製
ステップ１：１−（３−アミノフェニル）−１−フェニルペンタン−１−オール（３２ａ）の調製

テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（３−アミノフェニル）（フェニル）メタノン（１８ａ）（２ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１９．０１ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を０℃で添加した。反応物を一晩かけて室温まで温め、塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２回×１５０ｍＬ）。合わせた有機層を、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。１−（３−アミノフェニル）−１−フェニルペンタン−１−オール（３２ａ）の粗残渣は、更なる精製無しにそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ−）２５４．１（Ｍ−１）。
ステップ２：３−（１−フェニルペンチル）アニリン（３２ｂ）及び（Ｚ）−３−（１−フェニルペント−１−エン−１−イル）アニリン（３２ｃ）の調製

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（３−アミノフェニル）−１−フェニルペンタン−１−オール（３２ａ）（０．７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート（０．６９５ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１．７５１ｍＬ、１０．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液の添加によって反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（１−フェニルペンチル）アニリン（３２ｂ）及び（Ｚ）−３−（１−フェニルペント−１−エニル）アニリン（３２ｃ）の非分離混合物を含有する化合物を得た。この混合物を、そのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）２３８．２（Ｍ＋１）（３２ｃ）及び２４０．２（Ｍ＋１，３２ｂ），（ＥＳ−）２３９．１（Ｍ−１，３２ｂ）。
ステップ３：純粋な３−（１−フェニルペンチル）アニリン（３２ｂ）の調製

メタノール（３０ｍＬ）中のＰｄ−Ｃ（炭素上１０％）（１０．７６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−（１−フェニルペンチル）アニリン（３２ｂ）及び（Ｚ）−３−（１−フェニルペント−１−エニル）アニリン（３２ｃ）の混合物（２４０ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、６０ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（１−フェニルペンチル）アニリン（１５５ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、収率６４．０％）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．４１（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２４０．２（Ｍ＋１）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（１−フェニルペンチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３２ｄ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．１６ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１４７ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．１６ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）中の３−（１−フェニルペンチル）アニリン（３２ｂ）（１５０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）の溶液、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ、２６８ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（２５ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ、５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜２０％の、酢酸エチル／ヘキサン中のヘキサンで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（１−フェニルペンチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３２ｄ）（１５５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、収率５９．０％）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５２５．３，（ＥＳ−）５０１．２（Ｍ−１）。
ステップ−５：３−（５−（（３−（１−フェニルペンチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｅ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（１−フェニルペンチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３２ｄ）（１３７ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７８ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）（１２．９６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（６１．９ｍｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３６分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．０５９ｍＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）で反応停止させた。混合物を３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣に水（２５ｍＬ）を添加し、酢酸エチルも共に添加した（２回×２５ｍＬ）。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル１２ｇ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、３−（５−（３−（１−フェニルペンチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｅ）（７５ｍｇ、収率４５．３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２２−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６２９．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６０５．２（Ｍ−１），６４１．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ６：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（１−フェニルペンチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３２ｆ）の調製

メタノール（５ｍＬ）中の３−（５−（３−（１−フェニルペンチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｅ）（０．０６５ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．３５７ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して３０分間還流させた。反応物を室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣にメタノール（５０ｍＬ）を添加し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をエーテル（２５ｍＬ）でトリチュレートし、分離した固体を濾過で収集し、真空中で乾燥させて、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（１−フェニルペンチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３２ｆ）（６０ｍｇ）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．３１（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５０７．３（Ｍ＋１），５０８．３（Ｍ＋２），（ＥＳ−）５０５．２（Ｍ−１），５４１．２（Ｍ＋３５）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−クロロ−５−（エトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３３ｅ）及び１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−クロロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３３ｆ）の調製
ステップ−１：（４−クロロ−３−ニトロフェニル）（フェニル）メタノール（３３ｂ）の調製

０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（３３ａ）（１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、２分間にわたって、フェニルマグネシウムブロミド（８．０８ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を滴加した。反応混合物を１４時間かけて室温まで温め、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ、５０ｍＬ）。合わせた抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％のヘキサン／酢酸エチルで溶出）で精製して、純粋な（４−クロロ−３−ニトロフェニル）（フェニル）メタノール（３３ｂ）（６５３ｍｇ、収率４６．０％）を黄色の半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２８６．１（Ｍ＋２３），２６２．１（Ｍ−１），３０８．１（Ｍ＋３５）。
ステップ−２：（３−アミノ−４−クロロフェニル）（フェニル）メタノール（３３ｃ）の調製

酢酸（１０ｍＬ）中の（４−クロロ−３−ニトロフェニル）（フェニル）メタノール（３３ｂ）（６００ｍｇ、２．２７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉末（７６２ｍｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３時間加熱した。反応混合物をエタノール（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜１００５のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、（３−アミノ−４−クロロフェニル）（フェニル）メタノール（３３ｃ）（３８３ｍｇ、１．６３９ｍｍｏｌ、収率７２．０％）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３７−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；ＭＳ（ＥＳ＋）２３４．１（Ｍ＋１），２３６．１（Ｍ＋３）
ステップ−３：３−（５−（２−クロロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｄ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０２ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）中の１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（０．１９３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３（３−アミノ−４−クロロフェニル）（フェニル）メタノール（３３ｃ）（０．１４０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６９７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ、０．２５６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ及び５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、酢酸エチル／ヘキサン中のヘキサンで溶出）で精製して、３−（５−（２−クロロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｄ）（０．０５９ｇ、収率１９．６３％）を油として得た。ＭＳ（ＥＳ−）５９９．２，６０１．２（Ｍ−１）
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−クロロ−５−（エトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３３ｅ）及び１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−クロロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３３ｆ）の調製

エタノール（５ｍＬ）中の３−（５−（２−クロロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｄ）（０．０５３ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．２９４ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加し、夜通し室温で夜通し撹拌した。反応物を還流させながら２時間加熱し、真空中で濃縮して過剰な塩酸を除去した。残渣をエタノール中に溶解させ、シリカゲルで吸着した。シリカゲルスラリーをフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で精製して、以下の
１．１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−クロロ−５−（エトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３３ｅ）（７ｍｇ、１５．０１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５２９．２（Ｍ），５３１．２（Ｍ＋２）；（ＥＳ−）５２９．１（Ｍ），５２７．１（Ｍ−２）。
２．１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−クロロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３３ｆ）（８ｍｇ、１８．１１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．１９（ｄ，Ｊ＝１９０．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．１６（ｍ，９Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）５０１．１（Ｍ），５０３．１（Ｍ＋２）；（ＥＳ−）４９９．１（Ｍ−１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３４ｃ）及び１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３４ｄ）の調製
ステップ１：（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メタノール（２６ｃ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（２０ｍＬ）中の（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）（フェニル）メタノール（２６ｂ）（１．０７７ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．２５９ｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３０分間にわたって、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．９８９ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．９４１ｍＬ、８．７１ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解させ、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メタノール（２６ｃ）（０．８１３ｇ、収率８６％）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３６−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．８０−−１３７．９５（ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２１８（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）２１６（Ｍ−１）
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３４ａ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１．４８ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を格納する１００ｍＬの一ツ口フラスコに、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メタノール（２６ｃ）（０．７７３ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（１．６５８ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．１０ｍＬ、１７．７８ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流の下、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で反応停止させた。反応物を酢酸エチル（２回×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、（３４ａ）（０．７６３ｇ、収率４５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｑ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９９，−１２３．３２；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５０３．１（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）４７９．１（Ｍ−１），９５９．３（２Ｍ−１）。
ステップ３：３−（５−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｂ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３４ａ）（０．７３０ｇ、１．５２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｂｏｃ）_２Ｏ）］（０．９９５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０７２ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、及び水素化ホウ素ナトリウム（０．３４５ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．３２８ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×２５ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、３−（５−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｂ）（０．４５８ｇ、収率５２％）を油じみた固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．６９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８２，−１２３．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）６０７．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５８３．２（Ｍ−１）。
ステップ４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３４ｃ）及び１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３４ｄ）の調製

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−（５−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｂ）（０．２７７ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ、６．８７ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を７５ｍＬのヘキサンで希釈し、結果として得られた油じみた固体を濾過で収集した。残渣（油じみた固体）をクロロホルム（４０ｍＬ）／シクロプロピルメタノール（１．８８０ｍＬ、２２．７５ｍｍｏｌ）中に再溶解させ、３ｇのシリカゲルを添加し、室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られたスラリーをフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）］で精製して、以下の
１．１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３４ｄ）（１９ｍｇ、収率８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．１７（ｍ，８Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６Ｄ_２Ｏ）δ７．６２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．１８（ｍ，８Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７５，−１２３．７８；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４８５．２（Ｍ＋１），９６９．４（２Ｍ＋１），（ＥＳ−）４８３．２（Ｍ−１），５１９．２（Ｍ＋Ｃｌ），９６７．３（２Ｍ−１）。
２．不純留分の第２のカラム精製［（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）］によって、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３４ｃ）（３９ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，５Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，３Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．２１−０．０９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７５，−１２２．９６；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３９．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５３７．２（Ｍ−１）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_２の計算値：Ｃ，６４．６８；Ｈ，４．８７；Ｎ，１０．４０；実測値：Ｃ，６４．５８；Ｈ，５．０７；Ｎ，１０．１９
ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３４ｃ）を調製するための代替的方法
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３４ｅ）の調製

シクロプロピルメタノール（１４．８０ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３４ａ）（１．１ｇ、２．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（１．０６５ｇ、１．７１７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌しながら８０℃で１６時間加熱した。過剰な溶媒を送出し、残渣を減圧下で乾燥させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３４ｅ）（１．０１４ｇ、収率８３％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１８−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，３Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．１，４．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），０．５３−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｔｑ，Ｊ＝４．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９９，−１２２．５２；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５５７．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５３３．１（Ｍ−１）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２２３５ｃｍ^−１（Ｃ−Ｎストレッチング）。
ステップ−２：３−（５−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｆ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３４ｅ）（０．９９６ｇ、１．８６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｂｏｃ）_２Ｏ）］（１．２２０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．４２３ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって少量ずつ添加した。反応は発熱性かつ沸騰性であった。反応混合物を１５分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×２５ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、３−（５−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｆ）（４４５ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，３Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１０−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．１９−０．１０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８３，−１２２．９０；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６６１．２９（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）６３７．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３４ｃ）の調製

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の３−（５−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｆ）（０．４３１ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍの塩酸の溶液（９．７９ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３４ｃ）（０．２０９ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，５Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，３Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．２１−０．０９（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．７５，−１２２．９６．；ＭＳ（ＥＳ＋）５３９．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５３７．２（Ｍ−１）．分析、Ｃ_２９Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_２の計算値：Ｃ，６４．６８；Ｈ，４．８７；Ｎ，１０．４０；実測値：Ｃ，６４．５８；
Ｈ，５．０７；Ｎ，１０．１９。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３５ｇ）の調製
ステップ−１：２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド（３５ｂ）の調製

トルエン（２０．０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（３５ａ）（５．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１９．７１ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）、１滴のＤＭＦを添加し、還流させながら１時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）で１回共希釈し、真空下で乾燥させて痕跡量の塩化チオニルを除去した。得られた酸塩化物をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解させ、それにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３．９５ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８．８２ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド（３５ｂ）（５．０６２ｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２３．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２５１．１（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−２：メチル３−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３５ｃ）の調製

メタノール（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド（３５ｂ）（３．７９２ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（０．８ｇ）を添加し、混合物を５０ｐｓｉで４時間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、メチル３−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３５ｃ）（３．０７２ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ、収率９３％）を淡褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．９０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３８．１６；ＭＳ（ＥＳ＋）２２１．１（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−３：（３−アミノ−２−フルオロフェニル）（フェニル）メタノン（３５ｄ）の調製

ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３５ｃ）（２．８ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、フェニルマグネシウムブロミド（２８．７ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）で緩徐に処理し、その後室温まで温め、室温で１４時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（１２０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル８０ｇ、０〜５０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で精製して、（３−アミノ−２−フルオロフェニル）（フェニル）メタノン（３５ｄ）（１．２９７ｇ、収率４３％）を淡黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３５．９４；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２３８．１（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）２１４．０（Ｍ−１）。
ステップ−４：Ｎ−（３−ベンゾイル−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３５ｅ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．３８ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−２−フルオロフェニル）（フェニル）メタノン（３５ｄ）（１．０５６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の溶液を格納する１００ｍＬの一ツ口フラスコに、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（２．２８８ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．２７ｍＬ、２４．５４ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で２回精製して、Ｎ−（３−ベンゾイル−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３５ｅ）（０．２８７ｇ、収率１２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６Ｄ_２Ｏ）δ８．１３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６１．００，−１２２．２４；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２２３３ｃｍ^−１（Ｃ−Ｎストレッチング）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４７９．１（Ｍ＋１），５０１．１（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）４７７．１（Ｍ−１），９５５．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ−５：３−（５−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｆ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（３−ベンゾイル−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３５ｅ）（０．２７６ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｂｏｃ）_２Ｏ）］（０．３７８ｇ、１．７３１ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０２７ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．１３１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で５０分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１２５ｍＬ、１．１５４ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×２５ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、３−（５−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｆ）（０．２１２ｇ、収率６３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．９３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８３，−１２７．５７；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６０７．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５８３．２（Ｍ−１）。
ステップ−６：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３５ｇ）の調製

１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の３−（５−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｆ）（０．１５１ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（２．７８ｍＬ、１１．１１ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を滴加し、室温で１４時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をクロロホルム／シクロプロピルメタノール（１．４５２ｍＬ、１７．５７ｍｍｏｌ）中に溶解させ、２ｇのシリカゲルでスラリー化し、次いで残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）］で精製して、ＢＣＸ−６９６７（０．１０９ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．９２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１，−１２７．３４；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４８５．２（Ｍ＋１），（ＥＳ−）４８３．２（Ｍ−１），５１９．１（Ｍ＋Ｃｌ）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３６ｄ）の調製
ステップ−１：（３−アミノ−２−フルオロフェニル）（フェニル）メタノール（３６ａ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（５０ｍＬ）中の（３−アミノ−２−フルオロフェニル）（フェニル）メタノン（３５ｄ）（１．２５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）（０．３４５ｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．８７９ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．２５５ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、更に３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×７５ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜５０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で精製して、（３−アミノ−２−フルオロフェニル）（フェニル）メタノール（３６ａ）（０．８３４ｇ、収率６６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３７−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，９．３，７．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９４−５．７４（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１４０．９４；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２４０．１（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）２１６．１（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３６ｂ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２２．６０ｍＬ、２９２ｍｍｏｌ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．２６３ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−２−フルオロフェニル）（フェニル）メタノール（３６ａ）（０．８１３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を格納する２５０ｍＬの一ツ口フラスコに、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ、２．０９４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＰＥＡ）（３．２６ｍＬ、１８．７１ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で２回精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３６ｂ）（１．３７８ｇ、収率７７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．９３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６１．００，−１２７．２４；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５０３．１（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）４７９．１（Ｍ−１）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２２３５ｃｍ^−１（Ｃ−Ｎストレッチング）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３６ｃ）の調製

シクロプロピルメタノール（２．８９ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３６ｂ）（０．１９３ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（０．４９８ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。過剰な溶媒を送出し、クロロホルムで希釈し（２回×５０ｍＬ）、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３６ｃ）（６３ｍｇ、収率２９％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０９−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．１１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９９，−１２６．９２；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５５７．１６（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５３３．２２（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３６ｄ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３６ｃ）（０．０６０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０２７ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、及び水素化ホウ素ナトリウム（０．０２５ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２×１２ｇ、０〜１００％のメタノール／クロロホルムで溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３６ｄ）（２４ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，４．７，３．６Ｈｚ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６Ｄ_２Ｏ）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，５Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１３−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．１５（ｄｔ，Ｊ＝４．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７６，−１２７．１５；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３９．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５３７．２（Ｍ−１），５７３．１（Ｍ＋Ｃｌ）。
（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３７ａ）及び（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３７ｂ）の調製

ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３４ｃ）（１．２４グラム）を、Ｃｈｉｒａｌ ＡＤ−Ｈカラム８０／２０／０．１（ヘキサン／エタノール／ＴＥＡ）、０．８ｍＬ／分、ＵＶ２６０ｎＭ、２０分の泳動時間（温度２０℃）を用いたキラル分取ＨＰＬＣで精製して、以下の
１．（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３７ａ）（２１３ｍｇ、ｅｅ＝１８．３２％）を得た。Ｒｔ＝１４．４５３［４０．８４１５％，（−）−異性体］；Ｒｔ＝１５．７１３［５９．１５８５％（＋）−異性体］。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２×１２ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出）で再精製して、（４５ｍｇ）の純粋な生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，５Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．８Ｈｚ，３Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），０．５６−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．２２−０．０６（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３，−１２２．９８；ＭＳ（ＥＳ＋）５３９．２（Ｍ＋１），５３７．２（Ｍ−１），５７３．１（Ｍ＋Ｃｌ）。
２．（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３７ｂ）（５５ｍｇ、ｅｅ＝３７．８％）を得た。Ｒｔ＝１４．４３３［６８．９００２％，（−）−異性体］Ｒｔ＝１５．７９３［３１．０９９８％，（＋）−異性体］。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）で溶出で再精製して、（１２．３ｍｇ）の純粋な生成物を得た。［α］Ｄ＝−３．９０［ＣＨ３ＯＨ，０．６１５］。
ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３８ｄ）の調製
ステップ−１：Ｎ−（５−（クロロ（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３８ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３４ａ）（０．４６２ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２１１ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、３時間かけて室温まで温めた。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、Ｎ−（５−（クロロ（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３８ａ）（０．２０８ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、収率４３．４％）を淡黄色の油じみた固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝４．３，１．１Ｈｚ，４Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６１．０９，−１２１．６７８；ＭＳ（ＥＳ＋）５３４．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３３．２（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３８ｂ）の調製

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（５−（クロロ（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３８ａ）（０．１７ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルメタンアミン（０．５９１ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら夜通し加熱した。更なる量のシクロプロピルメタンアミン（０．５９１ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）、還流させながら４８時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２回×１０ｍＬ）。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３８ｂ）（０．１２ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率６６．０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．１５（ｍ，６Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９８−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６１．０６，−１２３．３６；ＭＳ（ＥＳ＋）５３４．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３３．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：３−（５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｃ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３８ｂ）（０．１２ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｂｏｃ）_２Ｏ）］（０．１９６ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０１３ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５１ｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１２６ｍＬ、１．１６３ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、その後溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×２５ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル１２ｇ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、３−（５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｃ）（０．１２ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、収率３２．４％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．４３−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｔｄ，Ｊ＝５．６，４．９，２．１Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８２，−１２３．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）６３８．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６３６．３（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３８ｄ）の調製

メタノール（５ｍＬ）中の３−（５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｃ）（０．１２ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．２８６ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら２時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。痕跡量のＨＣｌ及び水を、エタノール（１０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）を用いた、真空下での共沸蒸留で除去した。残渣を真空ポンプ中で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８ｇ、クロロホルム中０〜２５％のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３８ｄ）（０．０４４ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率４３．５％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０１−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３４（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８３；−１２３．３６；ＭＳ（ＥＳ＋）５３８．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３６．１（Ｍ−１），５７２．２（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_５Ｏ・１．２５ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５７．９４；Ｈ，５．０７；Ｃｌ，７．３７；Ｎ，１１．６５；実測値：Ｃ，５８．１２；Ｈ，４．９９；Ｃｌ，７．４０；Ｎ，１１．３４。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（２−シアノ−１−フェニルエチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３９ｅ）の調製
ステップ−１：（Ｅ／Ｚ）−３−（３−アミノフェニル）−３−フェニルアクリロニトリル（３９ｂ）の調製

ＤＭＥ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（０．５０７ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シアノメチルホスホン酸ジエチル（３９ａ）（１．８３５ｍＬ、１１．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物に、０℃のＤＭＥ（１０．００ｍＬ）中の（３−アミノフェニル）（フェニル）メタノン（１８ａ）（１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応物を０℃の飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ）で精製して、（Ｅ／Ｚ）−３−（３−アミノフェニル）−３−フェニルアクリロニトリル（３９ｂ）（１．１ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２４３．１（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）２１９．１（Ｍ−１）。
ステップ−２：３−（３−アミノフェニル）−３−フェニルプロパンニトリル（３９ｃ）の調製

メタノール（３０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０％）（０．０１２ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｅ／Ｚ）−３−（３−アミノフェニル）−３−フェニルアクリロニトリル（３９ｂ）（０．２５ｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、６０ｐｓｉで１４時間水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−（３−アミノフェニル）−３−フェニルプロパンニトリル（３９ｃ）（１８０ｍｇ、７１．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２４５．１（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）２２１．１（Ｍ−１）
ステップ−３：３−（５−（３−（２−シアノ−１−フェニルエチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｄ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（１４４ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（３−アミノフェニル）−３−フェニルプロパンニトリル（３９ｃ）（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５２２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ、１９２ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ、５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−（５−（３−（２−シアノ−１−フェニルエチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｄ）（１８０ｍｇ、収率８１％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６１２．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）５８８．８（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（２−シアノ−１−フェニルエチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３９ｅ）の調製

アセトニトリル（４ｍＬ）中の３−（５−（３−（２−シアノ−１−フェニルエチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｄ）（０．０９０ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎの塩酸（０．７６３ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をエーテル（３０ｍＬ）中に懸濁させ、分離した固体を濾過で収集し、真空中で乾燥させて、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（２−シアノ−１−フェニルエチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３９ｅ）（７０ｍｇ、収率９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ，），８．３８（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．７２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，５Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４９０．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）４８８．２（Ｍ−１），５２４．２（Ｍ＋３５）。
Ｎ−（３−（３−アミノ−３−オキソ−１−フェニルプロピル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４０ｂ）の調製
ステップ−１：３−（５−（（３−（３−アミノ−３−オキソ−１−フェニルプロピル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ａ）の調製

０℃に冷却されたＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３−（５−（３−（２−シアノ−１−フェニルエチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｄ）（０．０７ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＮＨ_４ＯＨ（０．８２６ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）、過酸化水素３５％溶液（１．５５９ｍＬ、１７．８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中０〜１００％（９：１）の酢酸エチル及びメタノールの混合物で溶出］で精製して、３−（５−（３−（３−アミノ−３−オキソ−１−フェニルプロピル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ａ）（４７ｍｇ、収率６５．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６３０．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）６０６．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：Ｎ−（３−（３−アミノ−３−オキソ−１−フェニルプロピル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４０ｂ）の調製

メタノール（３ｍＬ）中の３−（５−（３−（３−アミノ−３−オキソ−１−フェニルプロピル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ａ）（０．０４０ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．１１０ｍＬ、１．３１７ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら３０分間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をエーテル中に懸濁させ、分離した固体を濾過で収集し、真空中で乾燥させた。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、０〜２０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で精製して、Ｎ−（３−（３−アミノ−３−オキソ−１−フェニルプロピル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４０ｂ）（１５ｍｇ、収率４４．９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．；ＭＳ（ＥＳ＋）５０８．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５４２．２（Ｍ＋３５）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４１ｅ）の調製
ステップ−１：Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４１ａ）の調製

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（５．４２ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノフェニル）（フェニル）メタノン（１８ａ）（３．８ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（９．４２ｇ、１９．４２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３９時間撹拌し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、水（２回×３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４１ａ）（４．７０４ｇ、５３％）を白色固体として得たが、（３−アミノフェニル）（フェニル）メタノンが混入していた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８。
ステップ−２：Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４１ｂ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１００ｍＬ）中のＮ−（３−ベンゾイルフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４１ａ）（４．７０４ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｂｏｃ）_２Ｏ）］（６．７６ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．５ｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（２．３６７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を４５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（２．３ｍＬ、２１．０８ｍｍｏｌ）で反応停止させた。混合物を３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を水（２００ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（４００及び１５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル１２０ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４１ｂ）（２．７１ｇ、４６．８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３８−７．１７（ｍ，８Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１；ＭＳ（ＥＳ＋）５８９．２６（Ｍ＋Ｎａ）
ステップ−３：３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のＮ−（３−ベンゾイルフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４１ｂ）（０．１４２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０７３ｍＬ、０．９９９ｍｍｏｌ）を添加し、３時間かけて室温まで温めた。３−（５−（（３−（クロロ（フェニル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１ｃ）を含有する反応混合物に、シクロプロピルメタンアミン（０．２１７ｍＬ、２．５００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。ＴＬＣ分析は、３−（５−（（３−（クロロ（フェニル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１ｃ）のみを示している。反応混合物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）及び更なるシクロプロピルメタンアミン（０．２１７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら夜通し加熱する。反応混合物を室温まで冷まし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１ｄ）（０．０７ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率４５．２％）を得たが、これはそのまま次のステップで使用できるほどには良好であった。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），０．４１−０．３４（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）６２０．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６１８．３（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４１ｅ）の調製

メタノール（５ｍＬ）中の３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１ｄ）（０．０７ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．０６９ｍＬ、２．２５９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌し、その後還流させながら１時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。痕跡量のＨＣｌ及び水を、エタノール（１０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）を用いた、真空下での共沸蒸留で除去した。残渣を真空ポンプ中で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８ｇ、クロロホルム中０〜２５％のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４１ｅ）（０．０３１ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率５２．８％）を黄色の吸湿性固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９９−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３４（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｔｄ，Ｊ＝５．５，３．９Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７２；ＭＳ（ＥＳ＋）５２０．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５１８．２（Ｍ−１）。
（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４２ａ）及び（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４２ｂ）の調製
（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４２ａ）及び（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４２ｂ）の調製

ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３８ｄ）（１．０９グラム）を、以下の条件を用いて、分取ＳＦＣ法で精製した。
精製によって、以下の
１．（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４２ｂ）（４６３ｍｇ、９９．９％ｅｅ）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０４−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ−６３．７３，−１２７．２７；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔｔ，Ｊ＝７．３，２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０３−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３，−１２３．８６；ＭＳ（ＥＳ＋）５３８．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３６．３（Ｍ−１）；旋光度−４．９５（ＭｅＯＨ，１．４１５）。
メタノール（４ｍＬ）中の（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４２ｂ）遊離塩基（０．４４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎのメタノール性ＨＣｌ（４ｍＬ、メタノール及び濃縮ＨＣｌから調製、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間そのままに留め、真空中で乾燥するまで濃縮して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４２ｂ）（０．４６グラム）を二塩酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ，１０．３０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｓ，３Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６９（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，４Ｈ），５．７４−５．５９（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２４−１．０９（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．２３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１，−１２０．５９；ＭＳ（ＥＳ＋）５３８．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３６．２（Ｍ−１）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５５．４２；Ｈ，４．９７；Ｃｌ，１１．２８；Ｎ，１１．１４；実測値：Ｃ，５５．４５；Ｈ，５．１３；Ｃｌ，１１．１２；Ｎ，１１．１５。
２．（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４２ａ）（４６１ｍｇ、９５．１％ｅｅ）が得られたが、イソプロピルアミンが混入していた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．０９（ｍ，１１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），０．４４−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｔｄ，Ｊ＝５．５，５．０，１．９Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６８，−１２４．１７；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０２−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．０９−−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ−６３．７１，−１２７．２６；ＭＳ（ＥＳ＋）５３８．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３６．２（Ｍ−１）；旋光度＋２．７７（ＭｅＯＨ，１．９５）。
メタノール（４ｍＬ）中の、上の（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４２ａ）遊離塩基（０．４４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎのメタノール性ＨＣｌ（４ｍＬ、メタノール及び濃縮ＨＣｌから調製、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間そのままに留め、真空中で乾燥するまで濃縮して、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４２ａ）（０．４６グラム）を二塩酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｓ，３Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，４Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．２４−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．２４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１，−１２０．６２；ＭＳ（ＥＳ＋）５３８．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３６．２（Ｍ−１）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・２．２５ＨＣｌ・１．２５Ｈ_２Ｏ．０．５Ｃ_３Ｈ_９Ｎの計算値：Ｃ，５４．５４；Ｈ，５．４４；Ｃｌ，１１．８８；Ｎ，１１．４７；実測値：Ｃ，５４．３４；Ｈ，５．６４；Ｃｌ，１２．１２；Ｎ，１１．７８
以下の分析的ＳＦＣ法を使用して、化合物４２ａ及び４２ｂの純度を調べた。
ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｆ）；（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｇ）及び（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｈ）の調製
ステップ−１：（３−ニトロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（４３ｂ）の調製

−７８℃のエーテル（２０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（４３ａ）（２．９ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１９．００ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）を滴加し、−７８℃で３０分間撹拌した。２−リチウム化ピリジンに、−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−ニトロベンズアルデヒド（３１ａ）（４．５０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、−７８℃で２時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で反応停止させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−ニトロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（４３ｂ）（１．２４６ｇ、１８％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２３１．１（Ｍ＋１）。
ステップ−２：（３−アミノフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（４３ｃ）の調製

０℃に冷却されたメタノール（３０ｍＬ）中の（３−ニトロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（４３ｂ）（１．１５２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．２９７ｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）を添加し、その後水素化ホウ素ナトリウム（０．７７３ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．１００ｍＬ、１０．１８ｍｍｏｌ）で反応停止させ、更に３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で処理し、水（７５ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（７５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜０：１）で溶出］で精製して、（３−アミノフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（４３ｃ）（７４６ｍｇ、７５％）を淡黄色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２３．１（Ｍ＋２３）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｄ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の（３−アミノフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（４３ｃ）（０．９８３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（０．９８３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．９０ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（１．６７６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２５℃で１３時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、水（２回×１００ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜０：１）で溶出で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｄ）（１．０４９ｇ、６５％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９５；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６４．２（Ｍ＋１）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｅ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロ−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｄ）（０．４８ｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２４０ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加し、２時間かけて室温まで温めた。反応混合物をトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で１時間撹拌した。クロロ化合物に、シクロプロピルメタノール（８．００ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３００ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）を添加し、真空中で濃縮してジクロロメタンの大部分を除去した。トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、７０℃で１４時間、及び１００℃で６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｅ）（２３１ｍｇ、４３％）を淡褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−６．９５（ｍ，１１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９８−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．２１（ｍ，２Ｈ），０．０８−−０．０８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４０．２（Ｍ＋２３）。
ステップ−５：ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｆ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｅ）（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（３．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって水素化ホウ素ナトリウム（１４．００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．０１５ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で再度抽出した。有機抽出物を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）で溶出］で精製して、ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｆ）（１４ｍｇ、４６％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．０４（ｍ，１２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），１．１４−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．１１（ｍ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｄ_２Ｏで交換）δ８．４８−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．０３（ｍ，１２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１４−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．２２−０．０９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２２．３（Ｍ＋１）。

アセトン（１０ｍＬ）中の１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｆ）（１９３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．１２３ｍＬ、１．４８０ｍｍｏｌ）を添加し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を真空中で乾燥させて過剰なＨＣｌを除去し、可溶化するように加熱しながらＩＰＡ（２ｍＬ）中に溶解させた。均質な溶液にエーテル（４０ｍＬ）を添加し、還流させながら３０分間加熱した。室温まで冷ました後、得られた固体を濾過で収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドジヒドロクロリド（４３ｆ）（０．２２７ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、収率１０３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，酸化重水素）δ８．５４−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，５．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，４Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０７−−０．０７（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ−６２．３４；ＭＳ（ＥＳ−）５２０．３（Ｍ−１）；分析、Ｃ_２８Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・１．９ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５５．２４；Ｈ，４．９５；Ｃｌ，１１．０６；Ｎ，１１．５０；実測値：Ｃ，５５．５９；Ｈ，５．１９；Ｃｌ，１０．９１；Ｎ，１０．８３。
ステップ−６：（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｇ）及び（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｈ）の調製

ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｆ）（１５８ｍｇ）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μ、４．６×２５０ｍｍキラルカラム、流量１ｍＬ／分、溶媒：９０％ヘキサン／１０％ＥｔＯＨ／０．１％ＤＥＡ、ＵＶ＝２５４ｎＭを用いたキラル分取ＨＰＬＣで分離して、以下の
１．（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｇ）（０．０６６ｇ、９８．２％ｅｅ、Ｒｔ＝１０．４３２分を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜２５％のメタノールで、１３分間溶出）で再精製して、５０ｍｇの純粋な（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．１５−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．２７−０．０５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）５２２．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５５６．３（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度−１１．０４（ＭｅＯＨ，２．５）；分析、Ｃ_２８Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６３．３９；Ｈ，５．１３；Ｎ，１３．２０；実測値：Ｃ，６３．１８；Ｈ，５．１３；Ｎ，１２．８３；キラル純度は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μ、２５ｃｍ、０．８ｍＬ／分、溶媒：７５％ヘキサン／２４％ＥｔＯＨ／０．１％ＴＥＡ、ＵＶ＝２６０ｎＭ、１４分の泳動時間、Ｒｔ＝６．１５７分（ピーク−１、４３ｇ、１００％）９．３２（ピーク−２、４３ｈ、０％）を用いたキラルＨＰＬＣの実行によって確認。
２．（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｈ）（０．０７１ｇ、９８．８％ｅｅ、Ｒｔ＝１８．３７３分）を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜２５％のメタノールで、１３分間溶出）で再精製して、４０ｍｇの純粋な（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｈ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），１．００−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．１３−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）５２２．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５５６．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２８Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・０．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６２．８５；Ｈ，５．１８；Ｎ，１３．０９；実測値：Ｃ，６３．１７；Ｈ，５．２４；Ｎ，１２．７０；旋光度＋１１．５１（ＭｅＯＨ，２．０５）；キラル純度は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μ、２５ｃｍ、０．８ｍＬ／分、溶媒：７５％ヘキサン／２４％ＥｔＯＨ／０．１％ＴＥＡ、ＵＶ＝２６０ｎＭ、１４分の泳動時間、Ｒｔ＝６．１５７分（ピーク−１、４３ｇ、０％ｅｅ）９．３１３（ピーク−２、４３ｈ、１００％ｅｅ）を用いたキラルＨＰＬＣの実行によって確認。
ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４４ｃ）；（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４４ｄ）及び（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４４ｅ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４４ａ）の調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（０．４６３ｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（３１ｄ）（０．３３ｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．４３５ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（０．９２２ｇ、１．９７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３７時間撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４４ａ）（０．６５３ｇ、１．４０９ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８；ＭＳ（ＥＳ−）４６２．２（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４４ｂ）の調製

０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロ−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４４ａ）（０．２４ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．１２ｍＬ、１．６４７ｍｍｏｌ）を添加し、３時間かけて室温まで温めた。反応混合物をトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で１時間撹拌し、シクロプロピルメタノール（５．００ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加し、濃縮してジクロロメタンの大部分を除去し、その後更にトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間、１００℃で６時間加熱し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４４ｂ）（１２４ｍｇ、４６％）を淡黄色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．１３−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．１２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１８．３（Ｍ＋１）。
ステップ−３：ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４４ｃ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４４ｂ）（１０８ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１１．００ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．０５ｍＬ、１．２９６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇで２回、クロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）で溶出］で精製して、ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４４ｃ）（０．０４２ｇ、３９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．１３（ｍ，１１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−１．００（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．２２−０．０６（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７４；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２２．３（Ｍ＋１）。
ステップ−４：（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４４ｄ）及び（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４４ｅ）の調製

ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４４ｃ）（２３１ｍｇ）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μ、４．６×２５０ｍｍ、流量１ｍＬ／分、溶媒：８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＨ／０．１％ＤＥＡ、ＵＶ＝２５４ｎＭを用いたキラル分取ＨＰＬＣを使用して分離して、以下の
１．（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４４ｄ）（０．０７９１ｇ、Ｒｔ＝６．２８分、９９．８％ｅｅ）を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜２５％のメタノールで、１３分間、５０ｍＬ／分の流量で溶出）で再精製して、純粋な（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４４ｄ）（６０ｍｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．２６（ｍ，１１Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１６−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．２７−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）５２２．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５２０．３（Ｍ＋１）；旋光度＝＋１０．８６（メタノール，３．０）。キラル純度は、ＡＤ−Ｈカラム７６／２４／０．１（ヘキサン／エタノール／ＴＥＡ）、０．８ｍＬ／分、ＵＶ２６０ｎＭ、１４分の泳動時間（温度２５℃）。Ｒ_ｔ＝６．８１７（１００％、ピーク−１、４４ｄ）、Ｒ_ｔ＝１０．０４３（０％、ピーク−２、４４ｅ）を用いたキラルＨＰＬＣの実行により確認；分析、Ｃ_２８Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・０．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６２．８５；Ｈ，５．１８；Ｎ，１３．０９；実測値：Ｃ，６２．９０；Ｈ，５．１１；Ｎ，１２．７３。
２．（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４４ｅ）（０．０８３ｇ、Ｒｔ＝８．９６１分、９９．０％ｅｅ）を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜２５％のメタノールで、１３分間、５０ｍＬ／分の流量で溶出）で再精製して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４４ｅ）（６０ｍｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１６−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．３４（ｍ，２Ｈ），０．２７−０．０４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）５２２．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５２０．３（Ｍ＋１）；旋光度＝−１１．３３（メタノール，３．０）；キラル純度は、ＡＤ−Ｈカラム７６／２４／０．１（ヘキサン／エタノール／ＴＥＡ）、０．８ｍＬ／分、ＵＶ２６０ｎＭ、１４分の泳動時間（温度２５℃）。Ｒ_ｔ＝６．８１７（０％ｅｅ、ピーク−１、４４ｄ）、Ｒ_ｔ＝９．９４３（１００％、ピーク−２、４４ｅ）を用いたキラルＨＰＬＣの実行により確認；分析、Ｃ_２８Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・０．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６２．８５；Ｈ，５．１８；Ｎ，１３．０９；実測値：Ｃ，６２．８８；Ｈ，５．１２；Ｎ，１２．７０。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４５ｇ）の調製
ステップ−１：（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４５ｂ）の調製

０℃に冷却されたメタノール（１００ｍＬ）中の１−（ピリジン−２−イル）エタノン（４５ａ）（１．５１６ｍＬ、１３．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド（１．５ｍＬ、１９．９０ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム水溶液（１Ｎ、２．６５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩かけて室温まで温めた。反応物を１Ｎの塩酸で酸性化し、真空中で濃縮してメタノールを除去した。粗残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、炭酸ナトリウム溶液、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４５ｂ）（４７９ｍｇ、２０．８５％）を得たが、これはそのまま次に使用できるほどには良好であった。ＭＳ（ＥＳ＋）１７４．１（Ｍ＋１）。
ステップ−２：３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（４５ｃ）の調製

メタノール（５０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０％、０．２３０ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）に、（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４５ｂ）（１．５ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を添加し、６０ｐｓｉで２時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（４５ｃ）（１．０２ｇ、６６．５％）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．２，７．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．３，８．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．１，６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．７３−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０３−−０．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２００．１（Ｍ＋２３）。
ステップ−３：３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（４５ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（４５ｃ）（１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ_３（１．４２２ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）及びデス・マーチン・ペルヨージナン（４．７９ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、１５分間で室温まで温めた。反応物を室温で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）の添加によって反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中０〜１００５の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（４５ｄ）（８３６ｍｇ、８５％）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．５６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８３−０．６７（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０８−０．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１７６．１（Ｍ＋１）。
ステップ−４：１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（４５ｅ）の調製

テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（４５ｄ）（４００ｍｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムブロミド（４９ｃ）（２．２８３ｍＬ、２．２８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（４５ｅ）（３６５ｍｇ、５９．６％）を得た。これはそのまま次のステップで使用できるほどには純粋であった。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１１．１，５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１７−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｄｑｄ，Ｊ＝１１．９，７．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），０．３９−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０４−−０．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２９１．２（Ｍ＋２３）。
ステップ−５：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４５ｆ）の調製

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（２９７ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（４５ｅ）（３４０ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．４７１ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ、５４１ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ、５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４５ｆ）（３２８ｍｇ、５８．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５３２．２（Ｍ＋１）。
ステップ−６：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４５ｇ）の調製

０℃のメタノール（２５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４５ｆ）（３００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２９．２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、これに、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１３３ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって少量ずつ添加した。反応物を１５分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１３５ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮してメタノールを除去した。残渣をシリカゲルで吸着し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）及び（シリカゲル２×４ｇ、０〜３０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で２回精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率２３．１６％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．６８−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，３．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．５６−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１．１２（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．３２（ｍ，２Ｈ），−０．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５３４．１（Ｍ−１），５７０．０（Ｍ＋２３）。
ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４６ｇ）；（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４６ｈ）及び（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４６ｉ）の調製
ステップ−１：（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オン（４６ｂ）の調製

アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２−オキソ−２−フェニルエチルホスホネート（４６ａ）（１．８ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＢｒ（０．６１０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２．４５４ｍＬ、１４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、シクロプロパンカルボキサルデヒド（０．５２９ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オン（４６ｂ）（３１５ｍｇ、２６．０％）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．００−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．１４−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１７３．１（Ｍ＋１）。
ステップ−２：３−シクロプロピル−１−フェニルプロパン−１−オール（４６ｃ）の調製

酢酸エチル（３５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０％、９７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オン（４６ｂ）（３１５ｍｇ、１．８２９ｍｍｏｌ）を添加し、６０ｐｓｉで１時間水素化した。反応物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜３０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（４６ｃ）（２６０ｍｇ、８１％）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４０−７．１４（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，５．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０４（ｄｄｔ，Ｊ＝５．２，４．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９９．１（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−３：３−シクロプロピル−１−フェニルプロパン−１−オン（４６ｄ）の調製

ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−フェニルプロパン−１−オール（４６ｃ）（０．２５０ｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（０．３３６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．１９１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を１５分間で室温まで温め、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜３０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−シクロプロピル−１−フェニルプロパン−１−オン（４６ｄ）（１５０ｍｇ、６０．７％）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９８−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｔ，Ｊ＝８．２，６．６，１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８１−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２４（ｍ，２Ｈ），０．０４−−０．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９７．１（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−４：１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピル−１−フェニルプロパン−１−オール（４６ｅ）の調製

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−フェニルプロパン−１−オン（４６ｄ）（１５０ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムブロミド（４９ｃ）（１．７２２ｍＬ、１．７２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピル−１−フェニルプロパン−１−オール（４６ｅ）（１８０ｍｇ、７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．３，１３．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．４０−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０９（ｔｄ，Ｊ＝５．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９０．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）：２６６．１（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４６ｆ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．００８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピル−１−フェニルプロパン−１−オール（４６ｅ）（１．１５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．０１ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、１．８３８ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２回×１５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜４０から１００％の、酢酸エチル／ヘキサン中のヘキサンで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４６ｆ）（１．６ｇ、８４％）を得て、これをそのまま次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），０．６３（ｓ，１Ｈ），０．４３−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０４−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）５２９．２（Ｍ−１）。
ステップ−６：ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４６ｇ）の調製

０℃のメタノール（７５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４６ｆ）（０．７７ｇ、１．４５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０７５ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．５４９ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって少量ずつ添加した。反応物を１５分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．０７６ｍＬ、０．７３７ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、室温で更に３０分間撹拌し、真空中で濃縮してメタノールを除去した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４６ｇ）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．１１（ｍ，６Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．８Ｈｚ，４Ｈ，２Ｈ Ｄ_２Ｏと交換），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．７Ｈｚ，２Ｈ），０．６２（ｑ，Ｊ＝９．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），０．４１−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．０８（ｔｔ，Ｊ＝５．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ）；マススペクトル（ＥＳ＋）５３５．３（Ｍ＋１），５５７．３（Ｍ＋２３），（ＥＳ−）５３３．３（Ｍ−１），５６９．３（Ｍ＋３５）。
ステップ−７：（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４６ｈ）及び（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４６ｉ）の調製

ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４６ｇ）（３６７ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣを用いて分離し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、５μ、４．６×２５０ｍｍ、流量１ｍＬ／分、溶媒：５０％ヘキサン／４９％ＤＣＭ／１％ＥｔＯＨ／０．１％ＤＥＡ、ＵＶ＝２８０ｎＭ、２５℃を用いたキラル分取ＨＰＬＣによって精製して、以下の
１．（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４６ｈ）（１０１．９ｍｇ、９７．１％ｅｅ）に対応するピーク−１；キラルＨＰＬＣ（Ｒｔ＝８．９７５分、９８．５６８９％ ピーク−、１化合物４６ｈ）、（Ｒｔ＝１０．０７５分、１．４３１１％ ピーク−２、化合物４６ｉ）を得た。この化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、クロロホルム中０〜２５〜１００％のＣＭＡ−８０で、２５分間溶出）で再精製して、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４６ｈ）（８４ｍｇ、９１．４９ｅｅ）を得た。旋光度：［α］_Ｄ＝＋１．６７４［ＣＨ_３ＯＨ］；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．３９−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．００（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．３４（ｄｑ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，２Ｈ），−０．０８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３５．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５３３．３（Ｍ−１）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２・０．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６５．７４；Ｈ，５．６１；Ｎ，１０．２２；実測値Ｃ，６６．１０；Ｈ，５．８２；Ｎ，９．７８。
２．（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４６ｉ）（９８．８ｍｇ、９７．５％ｅｅ）に対応するピーク−２；キラルＨＰＬＣ（Ｒｔ＝９．０３９分、１．２７４１％ ピーク−１、化合物４６ｈ）（Ｒｔ＝１０．０５２分、９８．７２５９％ ピーク−２、化合物４６ｉ）を得た。この化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜３０％のＭｅＯＨで、２５分間溶出）で再精製して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４６ｉ）（４５ｍｇ、８７．３％ｅｅ）を白色固体として得た。旋光度：［α］_Ｄ＝（−）２．００［ＣＨ_３ＯＨ，０．５０５］；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．１１（ｍ，６Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．００（ｍ，３Ｈ），０．６２（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．５，７．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），０．４７−０．３０（ｍ，２Ｈ），−０．０８（ｔｄ，Ｊ＝５．４，３．８Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７０；ＭＳ（ＥＳ＋）５５７．３（Ｍ＋Ｎａ）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２・０．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６６．８４；Ｈ，５．５２；Ｎ，１０．３９；実測値：Ｃ，６６．９０；Ｈ，５．７４；Ｎ，１０．０４。
ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４７ｆ）；（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４７ｇ）及び（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４７ｈ）の調製
ステップ−１：（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４７ｂ）の調製

０℃に冷却されたメタノール（２００ｍＬ）中の３−アセチルピリジン（４７ａ）（９．０７ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド（９．９５ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム水溶液（１Ｎ溶液、１６．５１ｍＬ、１６．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩かけて室温まで温めた。反応物を１Ｎの塩酸で酸性化し、真空中で濃縮してメタノールを除去した。粗残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶解させ、炭酸ナトリウム溶液、水（２回×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４７ｂ）（５．９９ｇ、４１．９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｔｄ，Ｊ＝２．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｔ，Ｊ＝８．０，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．４，７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０８−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１９６．１（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−２：３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（４７ｃ）の調製

ベンゼン（１５０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４７ｂ）（５．９３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブチルスタナン（１８．４２ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して還流させた。反応物を還流させながら５時間撹拌し、室温まで冷ました。ベンゼンを蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（４７ｃ）（５．２９ｇ、８８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．１，５．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），０．４０−０．２１（ｍ，２Ｈ），０．０６−−０．０５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−３：１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（４７ｄ）の調製

テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（４７ｃ）（２ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（４．２３ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１２時間かけて室温にして、塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）の添加によって反応停止させた。反応物を塩酸（１０ｍＬ、３Ｎ）で酸性化し、１５分間撹拌し、飽和炭酸カリウム溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（３回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（４７ｄ）（３．０ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），４．９８（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），２．３５−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．２１−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｑｔ，Ｊ＝７．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．４１−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｔｄ，Ｊ＝５．３，３．７Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４７ｅ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４６．１ｍＬ、５９６ｍｍｏｌ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（２．１４８ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（４７ｄ）（２．４６ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０．６４ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、３．９２ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回×３００ｍＬ）。合わせた有機層を、水（２回×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４７ｅ）（３．６３ｇ、８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．０６（ｍ，３Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），０．６４（ｓ，１Ｈ），０．４１−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）５３０．２（Ｍ−１）。
ステップ−５：ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４７ｆ）の調製

０℃のメタノール（１００ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４７ｅ）（２．０３８ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１．１３９ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．４５１ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって少量ずつ添加した。反応物を３０分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（３．１８ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、水（２００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。分離した固体を濾過で収集した。この固体をエタノール（１００ｍＬ）中に懸濁させ、濃縮して水を除去した。残渣をメタノール中に溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、０〜５０％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４７ｆ）（５７５ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ、収率２８．０％）を無色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１．０９（ｈ，Ｊ＝６．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７３−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ）；マススペクトル（ＥＳ＋）５３６．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５３４．３（Ｍ−１），５７０．４（Ｍ＋３５）。
ステップ−６：（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４７ｇ）及び（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４７ｈ）の調製

ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４７ｆ）（３１７ｍｇ）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μ、４．６×２５０ｍｍ、流量１ｍＬ／分、溶媒：８５％ヘキサン／１５％ＥｔＯＨ／０．１％ＤＥＡ、ＵＶ＝２５４ｎＭ、２５℃を用いたキラル分取ＨＰＬＣで分離して、以下の
１．（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４７ｇ）（０．１９３ｇ、９８．９％ｅｅ）に対応するピーク−１；キラルＨＰＬＣ（Ｒｔ＝９．４２６分、９９．４４７１％ ４７ｇのピーク−１）、（Ｒｔ＝１１．５９２、０．５５２９％ ４７ｈのピーク−２）を得た。ピーク−１または化合物４７ｇをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜１００％のＣＭＡ−８０で、１３分間溶出）で再精製して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４７ｇ）（１２４ｍｇの純粋なピーク−１）を得た。旋光度−４．８７（ＭｅＯＨ，０．９４５）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．４１−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，２Ｈ），１．１３−１．０６（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．４０−０．３０（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７１。化合物４７ｇの遊離塩基をメタノール中に溶解させ、（０．０５ｍＬ）のメタノール中２ＮのＨＣｌを添加した。混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４７ｇ）（１０５ｍｇ、９８．９３％ｅｅ）をＨＣｌ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．１８−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｄｔ，Ｊ＝５．５，２．７Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７５；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５７０．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、０．８ｍＬ／分、溶媒：８５％ヘキサン／１５％ＥｔＯＨ／０．１％ＴＥＡ、ＵＶ＝２６０ｎＭ、４０°Ｃを用いたキラルＨＰＬＣ純度の確認；キラルＨＰＬＣ（Ｒｔ＝１３．４４３分、ピーク−１化合物４７ｇが９９．４６５３％）、（Ｒｔ＝１６．４３３、ピーク−２化合物４７ｈが０．５３４７％）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・０．７５ＨＣｌの計算値：Ｃ，６１．８８；Ｈ，５．１５；Ｃｌ，４．７２；Ｎ，１２．４４；実測値：Ｃ，６２．０２；Ｈ，５．３１；Ｃｌ，４．５５；Ｎ，１２．３０
２．（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４７ｈ）（０．２４８ｇ、９４．２５ｅｅ）に対応するピーク−２；キラルＨＰＬＣ（Ｒｔ＝９．３４７、２．８８％ ４７ｇのピーク−１）（Ｒｔ＝１１．４７、９７．１１％ ４７ｈのピーク２）を得た。ピーク−２または化合物４７ｈをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４グラム及び１２ｇ、クロロホルム中０〜１００％のＣＭＡ−８０で、１３分間溶出）で２回精製して、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４７ｈ）（１０５ｍｇの純粋なピーク−２）を遊離塩基として得た。旋光度＋４．７６（ＭｅＯＨ，０．８４）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．０８（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．７２−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７１。化合物４７ｈの遊離塩基をメタノール中に溶解させ、（０．０５ｍＬ）のメタノール中２ＮのＨＣｌを添加した。混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４７ｈ）（９５ｍｇ、９５．３９％ｅｅ）をＨＣｌ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２４（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．４６−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３０（ｍ，２Ｈ），−０．０１（ｄｔ，Ｊ＝５．５，２．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７４；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５７０．３（Ｍ＋Ｃｌ）；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、０．８ｍＬ／分、溶媒：８５％ヘキサン／１５％ＥｔＯＨ／０．１％ＴＥＡ、ＵＶ＝２６０ｎＭ、４０°Ｃを用いたキラルＨＰＬＣ純度の確認；キラルＨＰＬＣ（Ｒｔ＝１３．６１７分、ピーク−１化合物４７ｇが２．３０６１％）、（Ｒｔ＝１６．３５、ピーク−２化合物４７ｈが９７．６９３９％）；分析、Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２・０．６５ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．２９；Ｈ，５．２６；Ｃｌ，４．０６；Ｎ，１２．３２；実測値：Ｃ，６１．２０；Ｈ，５．３０；Ｃｌ，４．０４；Ｎ，１２．０５。
ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｆ）；（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｇ）及び（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｈ）の調製
ステップ−１：（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（４８ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（４８ａ）（４．２ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ピリジン−３−イルマグネシウムブロミド（９９ｍＬ、２４．８４ｍｍｏｌ、２−メチルＴＨＦ中０．２５Ｍの溶液）で処理し、０℃で３時間、及び室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×７５ｍＬ）。有機抽出物を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜５０％の、酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（４８ｂ）（３．１０４ｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．０，８．０，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．９４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２１．３５；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２４９．１（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）４９５．１（２Ｍ−１）。
ステップ−２：（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（４８ｃ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１２０ｍＬ）中の（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（４８ｂ）（３．４５６ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．８２７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、５分間にわたって、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（１．０５４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応は発熱性かつ沸騰性であった。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、２／８、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１５．０４ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水（７５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×７５ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル８０ｇ、０〜５０％の、酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（４８ｃ）（１．８８９ｇ、収率６２％）を橙黄色油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５９−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．６１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．４３；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２１９．１（Ｍ＋１），２４１．１（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ＋）２１７．１（Ｍ−１）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｄ）の調製

１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（２．８８ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（４８ｃ）（１．８６１ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（４．７７ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）を格納する１００ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５２ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＰＥＡ）（７．４３ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。過剰なＤＭＦを減圧下で送出した。残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜８０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｄ）（２．７０７ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、収率６６％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８，−１２２．９０；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２２３５ｃｍ^−１（−ＣＮストレッチング）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４８２．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）４８０．２（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｅ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｄ）（０．７８４ｇ、１．６２９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．３５６ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌した。反応混合物をシクロプロピルメタノール（０．５８５ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）で反応停止させ、アセトニトリル（２０ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をシクロプロピルメタノール（５．９７ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）中に溶解させ、アセトニトリル（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．６８１ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｅ）（３７８ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．２５（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．８，５．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），０．５３−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．１５（ｄｔｄ，Ｊ＝５．５，３．７，３．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９９，−１２２．１０；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５３４．２（Ｍ−１）。
ステップ−５：ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｆ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（３０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｅ）（０．２３８ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．１５８ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）を添加し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１３５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応物を２５分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．４８０ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）で処理し、生成物をクロロホルムで抽出した（２回×６０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜５０％のメタノール／クロロホルムで溶出）］で精製して、ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｆ）（０．１２９ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、収率５３．８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，４Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１５−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．２３−０．０８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７５，−１２２．５６；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５４０．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５３８．２（Ｍ−１），５７４．１（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２８Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２・０．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６１．８２；Ｈ，４．７２；Ｎ，１２．８７；実測値：Ｃ，６１．８９；Ｈ，４．９１；Ｎ，１２．７５。
ステップ−６：（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｇ）及び（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｈ）の調製

ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｆ）（７２５ｍｇ）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、５μ、４．６×２５０ｍｍ、流量１ｍＬ／分、溶媒：８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＨ／０．１％ＤＥＡ、ＵＶ＝３２０ｎＭ、２５℃を用いたキラル分取ＨＰＬＣを使用して分離して、以下の
１．（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｇ）（ピーク−１として３５８．５ｍｇ、Ｒｔ＝６．７５８分、ピーク−１（化合物４８ｇ）が９９．２４７３％、Ｒｔ＝９．１９３分、ピーク−２（化合物４８ｈ）が０．７５２７％、４８ｇは９７．１％ｅｅを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、クロロホルム中のメタノールで、２５分間溶出）で再精製して、純粋な（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｇ）（１８０ｍｇ）を白色固体として得た。純粋な（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｇ）の遊離塩基を、メタノール中に溶解させ、（４ｍＬ）のメタノール中２ＮのＨＣｌを添加した。混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｇ）（１８０ｍｇ）を二塩酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．３７−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｄｄｔ，Ｊ＝９．３，７．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），０．５６−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．０９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５４１．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５３８．３（Ｍ−１），５７４．３（Ｍ＋３５）；旋光度［α］Ｄ＝＋１０．２２８［ＣＨ３ＯＨ，１．０９５］；キラル純度は、キラルＡＤ−Ｈカラム、０．８ｍＬ／分、溶媒：８５％ヘキサン／１５％ＥｔＯＨ／０．１％ＴＥＡ、ＵＶ＝２６０ｎＭ、４０°Ｃを用いたキラルＨＰＬＣの実行によって確認；Ｃ（Ｒｔ＝８．８６０分、ピーク１化合物４８ｇが９９．１５６７％）、（Ｒｔ＝１４．１２７、ピーク−２、化合物４８ｈが０．８４３３％）（４８ｇＨＣｌ塩が９８．３１％ｅｅ）；分析、Ｃ_２８Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２・２．０５ＨＣｌ・１．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５２．０８；Ｈ，４．７７；Ｃｌ，１１．２５；Ｎ，１０．８４；実測値：Ｃ，５２．０７；Ｈ，４．８０；Ｃｌ，１１．４６；Ｎ，１０．６０
２．（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｈ）（ピーク−２として３８２．５ｍｇ、Ｒｔ＝６．８６１分、ピーク−１（化合物４８ｇ）が３．７６９２％、Ｒｔ＝９．１３１分、ピーク−２（化合物４８ｈ）が９６．２３０８％、化合物４８ｈは９２．４％ｅｅを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜３０％のＭｅＯＨで、２５分間溶出）で再精製して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｈ）（０．２５５ｇ）を白色固体として得た。純粋な（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｈ）の遊離塩基（２４５ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）中に溶解させ、２ＮのＨＣｌ（メタノール中、２．２５ｍＬ、１０等量）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、乾燥するまで蒸発させて（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメトキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｈ）（２３８ｍｇ）の塩酸塩を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｂｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１７−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．２５−０．１１（ｍ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ_６，Ｄ_２Ｏ）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝４．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄｑ，Ｊ＝８．６，５．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５７−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．１０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），−１２１．４４；ＭＳ（ＥＳ＋）５４０．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５３８．３（Ｍ−１），５７４．２（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝−９．１６［ＣＨ３ＯＨ，０．８３］。
ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｈ）；（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｉ）及び（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｊ）の調製
ステップ−１：２−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（４９ｂ）の調製

ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４９ａ）（３．９８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１５．４８ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（４．９７ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、冷水（５０ｍＬ）で反応停止させた。得られた固体を濾過で収集し、水で洗浄し（２回×５０ｍＬ）、減圧下においてＰ_２Ｏ_５で乾燥させて、２−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（４９ｂ）（６．５２４ｇ、８１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｔｔ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２３５．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−２：（３−アミノフェニル）（２−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（４９ｄ）の調製

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（３ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニルマグネシウムクロリド溶液（４９ｃ）（１６．９６ｍＬ、１６．９６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、塩酸（１７．６７ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を用いて０℃で反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム（２１．２０ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×７５ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノフェニル）（２−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（４９ｄ）（４．０２ｇ、９３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）３２８．３（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）３０４．１６（Ｍ−１）。
ステップ−３：Ｎ−（３−（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｅ）の調製

１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．３８１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）（２−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（４９ｄ）（１．５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（２．７５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を格納する１００ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８．５ｍＬ、３６８ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．２８ｍＬ、２４．５６ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。過剰なＤＭＦを減圧下で送出した。残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、Ｎ−（３−（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｅ）（２．５６８ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，８．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．０９（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９５；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２２３５ｃｍ^−１（−ＣＮストレッチング）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５９１．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５６７．２（Ｍ−１）。
ステップ−４：Ｎ−（３−（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｆ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−（３−（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｅ）（２．４９１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．９５９ｍＬ、１３．１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで温め、１３時間後に更なる塩化チオニル（０．９５９ｍＬ、１３．１４ｍｍｏｌ）を添加し、１．５時間撹拌した。反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（２．６３ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で１時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をシクロプロピルメタンアミン（７．５１ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、得られた残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、Ｎ−（３−（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｆ）（１．１６８ｇ、収率４３％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），０．８８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．４１−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０２−−０．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６２２．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）６２０．３（Ｍ−１）。
ステップ−５：３−（５−（３−（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｇ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（３−（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｆ）（１．１１ｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．５３１ｇ、２．２３２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．５４０ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．９２９ｍＬ、１７．８６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、更に３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％のメタノール／クロロホルムで溶出）］で精製して、３−（５−（３−（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｇ）（５２５ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．５８−７．２８（ｍ，１２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５０．３，３０．３Ｈｚ，４Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｓ，１Ｈ），０．３４（ｓ，２Ｈ），−０．００（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７７；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）７２６．５（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）７２４．４（Ｍ−１）。
ステップ−６：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｈ）の調製

メタノール（３０ｍＬ）中の３−（５−（３−（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｇ）（０．４９６ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｎ）（４．２７ｍＬ、１７．０８ｍｍｏｌ）及びパラジウム（１０％Ｐｄ炭素）（０．２１８ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で、６０ｐｓｉにおいて１４時間水素化した。反応混合物を小さなセライトパッドを通して濾過し、続いて、セライトパッドをメタノール（２回×２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をイソプロパノール（１５ｍＬ）中に溶解させ、次いで溶液をエチルエーテル（３０ｍＬ）で処理し、１時間還流させ、室温まで冷ました。得られた固体を濾過で収集した。固体をメタノール中に溶解させ、シリンジフィルタを通して濾過し、過剰な溶媒を送出した。このサイクルを３回繰り返し、これらのステップの後、化合物を減圧下で乾燥させて１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｈ）（２１１ｍｇ、収率５８％）を灰白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．０２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．７６（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．５６（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．８３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．７，５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．５４（ｄｔ，Ｊ＝７．９，３．０Ｈｚ，２Ｈ），０．３１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｄ_２Ｏ）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．３８（ｍ，８Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔｔ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．６９−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．１７（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７５；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．３（Ｍ＋１），５３４．３（Ｍ−１），５７０．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ_２９Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・６Ｈ_２Ｏ・２．７５ＨＣｌの計算値：Ｃ，４６．８２；Ｈ，５．７９；Ｃｌ，１３．１１；Ｎ，９．４１；実測値：Ｃ，４７．０２；Ｈ，５．４９；Ｃｌ，１２．７８；Ｎ，９．３７。
ステップ−７：（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｉ）及び（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｊ）の調製

ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｈ）（１．０９ｇ）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＹ−Ｈ、５μ、４．６×２５０ｍｍ、流量１ｍＬ／分、溶媒：９０％ＡＣＮ／１０％ＭｅＯＨ／０．１％ＤＥＡ、ＵＶ＝３２０ｎＭを用いたキラル分取ＨＰＬＣを使用して分離して、以下の
１．（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｉ）（０．５４１５ｇ、＞９９％ｅｅ）Ｒｔ＝４．６７２分（１００％）（４９ｉのピーク−１として）Ｒｔ＝５．４４８（４９ｊの、０％のピーク−２）を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、クロロホルム中０〜２５％のメタノールで、１３分間溶出）で再精製して、純粋な（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｉ）（０．３１ｇ）を白色固体として得た。旋光度＋５２．０３（ＭｅＯＨ，１．１８）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），１０．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｑ，Ｊ＝４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｔｄ，Ｊ＝７．４，４．５，４．０，１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７３−６．６４（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，２Ｈ），０．１７−０．０５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．６８；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３４．３（Ｍ−１）。（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｉ）の遊離塩基をメタノール中に溶解させ、（２．５ｍＬ）のメタノール中２ＮのＨＣｌを添加した。混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｉ）（３００ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９４（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，３Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．８４（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１９−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．２１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７５；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５７０．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・２ＨＣｌ・１．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５５．２０；Ｈ，５．１９；Ｃｌ，１１．２４；Ｎ，１１．１０；実測値：Ｃ，５５．３７；Ｈ，５．２０；Ｃｌ，１０．８０；Ｎ，１０．６１。
２．（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｊ）（０．６７０ｇ、７６．３４１％ｅｅ）Ｒｔ＝４．６６８分（１１．８２９５％）（４９ｉのピーク−１）Ｒｔ＝５．４４７（８８．１７０５％、４９ｊのピーク−２）を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、クロロホルム中０〜３０％のメタノールで、３０分間溶出）で再精製して、純粋な（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｊ）（０．４６１ｇ）を黄色のワックス状固体として得た。旋光度−４０．８５（ＭｅＯＨ，２．１１）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｑ，Ｊ＝２．７，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，４．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７２−６．６５（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），０．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，２Ｈ），０．１７−０．０３（ｍ，２Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６Ｄ_２Ｏ）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．５１−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０８（ｄｔ，Ｊ＝５．３，２．６Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７０．；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．３（Ｍ＋１），５３４．３（Ｍ−１）。（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｊ）の遊離塩基（０．４５１ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解させ、（４．２１ｍＬのメタノール中２ＮのＨＣｌ、１０等量）を添加した。混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４９ｊ）（３８６ｍｇ）のＨＣｌ塩を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，３Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，６Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｓ，１Ｈ），０．６７−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．３０（ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｄ_２Ｏ）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝４．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１８−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．１６（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．３（Ｍ＋１），５３４．３（Ｍ−１），５７０．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−アミノフェニル）（シクロプロピルメチル−アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｆ）；（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−アミノフェニル）（シクロプロピルメチル−アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｇ）及び（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−アミノフェニル）（シクロプロピルメチル−アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｈ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノール（５０ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の４−ニトロベンズアルデヒド（５０ａ）（５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニルマグネシウムクロリド溶液（４９ｃ）（３６．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃の部屋で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（２回×１２０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、（３−アミノフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノール（５０ｂ）（３．５２４ｇ、４５％）を暗褐色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２２−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２４５．２（Ｍ＋１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｃ）の調製

１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．３８１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノール（５０ｂ）（１．１９ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（６．６５ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）を格納する１００ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２０．００ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２回×１２０ｍＬ）、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｃ）（３．８ｇ、５４％）を淡褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１４（ｍ，３Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９７；ＭＳ（ＥＳ＋）５３０．３（Ｍ＋２３）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−ニトロフェニル）−メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｃ）（１．９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．７９０ｍＬ、１０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、２時間かけて室温まで温めた。反応混合物をトリエチルアミン（４．６０ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（５．４９ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮してジクロロメタンの大部分を除去し、その後アセトニトリル（４５ｍＬ）を添加し、７０℃で１９時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）で処理し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−ニトロフェニル）−メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｄ）（４６６ｍｇ）を褐色ゴムとして得たが、これは次のステップで使用できるほどには純粋であった。ＭＳ（ＥＳ＋）５６１．３（Ｍ＋１）。
ステップ−４：３−（５−（（３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｅ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１２ｍＬ）中の得た１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−ニトロフェニル）−メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｄ）（４５８ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５４０ｍｇ、２．４５１ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１０５ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．５４０ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．４１０ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）で反応停止させ、更に３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で処理し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（８０ｍＬ）で再度抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、３−（５−（（３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｅ）（８１ｍｇ、２段階で３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）７３５．５（Ｍ＋１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−アミノフェニル）（シクロプロピルメチル−アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｆ）の調製

１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の３−（５−（（３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｅ）（７９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１．２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を滴加し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−アミノフェニル）（シクロプロピルメチル−アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｆ）（４１ｍｇ）を淡黄色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝６．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．４１（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），０．９０（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４４−０．２２（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．７０；ＭＳ（ＥＳ＋）５３５．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５３３．３（Ｍ−１）；ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ^−１）：３４４１，３００５，１６１６，１５５８，１２４３；分析、Ｃ_２９Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ・１．０Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６３．０３；Ｈ，５．６５；Ｎ，１５．２１；実測値：Ｃ，６３．４２；Ｈ，５．４１；Ｎ，１４．８３。
ステップ−６：（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−アミノフェニル）（シクロプロピルメチル−アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｇ）及び（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−アミノフェニル）（シクロプロピルメチル−アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｈ）の調製

ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−アミノフェニル）（シクロプロピルメチル−アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｆ）（０．２０１ｇ）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣカラム、５μ、４．６×２５０ｍｍ、流量１ｍＬ／分、溶媒：７０％ヘキサン／３０％ＥｔＯＨ／０．１％ＤＥＡ、ＵＶ＝２５４ｎＭを用いたキラル分取ＨＰＬＣを使用して分離して、以下の
１．（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−アミノフェニル）（シクロプロピルメチル−アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｇ）（０．０９１ｇ、Ｒｔ＝７．７３分（１００％）、＞９９．９％ｅｅ）、旋光度＋１０．３７（ＭｅＯＨ，０．５４）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０３−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．０６（ｑｄ，Ｊ＝４．５，２．９Ｈｚ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝６．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．４９−６．４２（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９７−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０９−−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ−６３．７２；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）５５７．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）５３３．３（Ｍ−１）。（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−アミノフェニル）（シクロプロピルメチル−アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｇ）の遊離塩基（０．０８５ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（０．１３３ｍＬ、１．５９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、クロロホルムで２回共希釈し、真空中で乾燥させて（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−アミノフェニル）（シクロプロピルメチル−アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｇ）（０．０７ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の三塩酸塩を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｓ，３Ｈ），７．９１−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．０９（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．１９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）５３５．４（Ｍ＋１），５５７．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）５３３．３（Ｍ−１），５６９．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ・３ＨＣｌ・１．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５１．５６；Ｈ，５．３０；Ｎ，１２．４４；実測値；Ｃ，５１．６８；Ｈ，５．６１；Ｎ，１１．５４。
２．（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−アミノフェニル）（シクロプロピルメチル−アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｈ）（０．１３２ｇ、Ｒｔ＝１０．４４９分（９９．６６０４％）、＞９９．４％ｅｅ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄｑ，Ｊ＝１３．２，６．１，１．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．６０（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．２７−０．１４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ−６３．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）５３５．４（Ｍ＋１）；５５７．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）５６９．３（Ｍ＋Ｃｌ）。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、クロロホルム中０〜１００％のＣＭＡ−８０で溶出）で再精製して、純粋な（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−アミノフェニル）（シクロプロピルメチル−アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｈ）（３６ｍｇ）の遊離塩基を白色固体として得た。旋光度−１１．５（ＭｅＯＨ，１．８）。上の、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−アミノフェニル）（シクロプロピルメチル−アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｈ）の遊離塩基（０．０３６ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（０．０５６ｍＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、クロロホルムで２回共希釈し、真空中で乾燥させて（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−アミノフェニル）（シクロプロピルメチル−アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５０ｈ）（０．０４ｇ）の三塩酸塩を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ），１０．１２−９．９１（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，３Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．４８（ｍ，７Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２３−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．２０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）５３５．４（Ｍ＋１）；５５７．４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）５６９．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ・３ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４９．９０；Ｈ，５．４９；Ｎ，１２．０４；実測値：Ｃ，４９．８５；Ｈ，５．４９；Ｎ，１１．４５。
ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５１ｆ）；（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５１ｇ）及び（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５１ｈ）の調製
ステップ−１：（３−アミノ−フェニル）−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノール（５１ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−メトキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド（５１ａ）（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１２．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノ−フェニル）−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノール（５１ｂ）（１．７ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２６−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄｔ，Ｊ＝２．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｑ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄｔ，Ｊ＝７．８，２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３０２．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５５７．２（２Ｍ−１）。
ステップ−２：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［ヒドロキシ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（５１ｃ）の調製

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．７１ｇ、６．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノ−フェニル）−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノール（５１ｂ）（１．７ｇ、６．０８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８．５ｍＬ、４８．６８ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、２．８３６ｇ、６．０８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で４２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（２回×４０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、０〜３０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［ヒドロキシ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（５１ｃ）（１．８ｇ、収率５４．５％）を薄い色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
ステップ−３：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（５１ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［ヒドロキシ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（５１ｃ）（１．８ｇ、３．３１７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．７４ｇ、６．６３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（３．５４ｇ、４９．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（５１ｄ）（１．０５ｇ、５３％）を薄い色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．１１−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．０６（ｍ，１Ｈ），０．０５−−０．０７（ｍ，１Ｈ）。
ステップ−４：（（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１ｅ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（５１ｄ）（１．０ｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．４８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（１．１ｇ、５．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、１０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ、４．１９７ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、（（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１ｅ）（０．８ｇ、６８．１３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１８Ｈ），０．３４（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），−０．０８−−０．２５（ｍ，１Ｈ），−０．２１−−０．３９（ｍ，１Ｈ），−０．６５−−０．８７（ｍ，１Ｈ）。
ステップ−５：ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５１ｆ）の調製

メタノール（１６ｍＬ）中の（（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１ｅ）（０．８ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をトルエン（２回×１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）と共に共沸し、真空ポンプ中で乾燥させて白色固体残渣を得た。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ジクロロメタン中０〜１５％のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５１ｆ）の遊離塩基（１７０ｍｇ、２４．８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．４２−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９２−０．６９（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）６００．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６３４．３（Ｍ＋Ｃｌ）。１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５１ｆ）（１６０ｍｇ）を、遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、それを１０等量の濃縮ＨＣｌで処理することによって塩酸塩へと変換した。得られた溶液を真空中で乾燥するまで濃縮して、真空中で乾燥させて、ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドジヒドロクロリド（５１ｆ）（１００ｍｇ、５３％）の塩酸塩を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，３Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．３６（ｍ，１０Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．５１（ｄｔｔ，Ｊ＝１７．５，９．３，４．６Ｈｚ，２Ｈ），０．３４−０．１０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）６００．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６３４．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３４Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・２ＨＣｌ・１．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５８．００；Ｈ，５．３７；Ｃｌ，１０．０７；Ｎ，９．９５；実測値：Ｃ，５８．０６；Ｈ，５．４５；Ｃｌ，９．９３；Ｎ，９．７４
ステップ−６：（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５１ｇ）及び（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５１ｈ）の調製

ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５１ｆ）（２ｇ）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈカラム、５μ、４．６×２５０ｍｍ、流量１ｍＬ／分、溶媒：８０％ヘキサン／２０％ＩＰＡ／０．１％ＤＥＡ、ＵＶ＝３２０ｎＭ、２５℃を用いたキラル分取ＨＰＬＣを使用して分離して、以下の
１．ピーク−１、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５１ｇ）（９０４ｍｇ、Ｒｔ＝５．１９１分、化合物５１ｇのピーク−１、９９．４８２２％、Ｒｔ＝８．１９４、化合物５１ｈのピーク−２、０．５１７８、９８．９６％ｅｅ）を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、クロロホルム中０〜３０％のＭｅＯＨで、２５分間溶出）で再精製して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５１ｇ）（７３０ｍｇ、９９．３８％ｅｅ）を遊離塩基として得た。旋光度−１３７．７８（ＭｅＯＨ，１．６４５）。（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５１ｇ）の遊離塩基（７２０ｍｇ）メタノール（８ｍＬ）中に溶解させ、２ＮのＨＣｌ（メタノール中、２．２５ｍＬ、１０等量）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、乾燥するまで蒸発させて、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５１ｇ）（７８０ｍｇ）の塩酸塩を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｑ，Ｊ＝３．１，１．６Ｈｚ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），０．４２−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．０８−０．０２（ｍ，１Ｈ），−０．０４−−０．１６（ｍ，１Ｈ）；分析、Ｃ_３４Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・２ＨＣｌ・２．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５６．９１；Ｈ，５．４８；Ｃｌ，９．８８；Ｎ，９．７６；実測値；Ｃ，５７．１４；Ｈ，５．４２；Ｃｌ，９．４７；Ｎ，９．９８。
２．ピーク−２、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５１ｈ）（９２２ｍｇ、Ｒｔ＝５．２７１分、化合物５１ｇのピーク−１、０．２５７８５％、Ｒｔ＝８．０４９、化合物５１ｈのピーク−２、９９．４２１５、９７．６７％ｅｅ）を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、クロロホルム中０〜３０％のＭｅＯＨで、２５分間溶出）で再精製して、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５１ｈ）（０．７５３ｇ）の遊離塩基を白色固体として得た。旋光度＋１３１．３２（ＭｅＯＨ，２．６９５）。メタノール（２５ｍＬ）中の（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５１ｈ）（７７０ｍｇ）の遊離塩基に、２ＮのＨＣｌ（メタノール中、６．５ｍＬ、１０等量）を添加し、室温で３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮して、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５１ｈ）（７５３ｍｇ）の塩酸塩を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．８８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．２５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．５８（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．５３−７．３９（ｍ，３Ｈ），６．５０−６．１９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），１．１３（ｈ，Ｊ＝７．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．５０（ｔｔｄ，Ｊ＝１３．２，８．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），０．２３（ｄｄｑ，Ｊ＝１８．４，９．２，４．６Ｈｚ，２Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６Ｄ_２Ｏ）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．５４−７．３８（ｍ，４Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｑ，Ｊ＝６．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５３（ｄｔｄ，Ｊ＝１７．３，９．４，８．９，４．７Ｈｚ，２Ｈ），０．２３（ｄｈｅｐｔ，Ｊ＝１８．０，４．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７４；ＭＳ（ＥＳ＋）６００．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５９８．３（Ｍ−１），６３４．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３４Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・２ＨＣｌ・２．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５６．５５；Ｈ，５．５１；Ｃｌ，９．８２；Ｎ，９．７０；実測値；Ｃ，５６．４２；Ｈ，５．４０；Ｃｌ，１０．２６；Ｎ，９．６６。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５２ｈ）の調製
ステップ−１：Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）シランアミン（５２ｂ）の調製

トリエチルアミン（３３０１ｍＬ、２０等量）中の５−ブロモ−２−フルオロアニリン（５２ａ）（２２５ｇ、１１８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（４８１ｍＬ、２６６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した［注記：添加中、熱が生成されたが、フラスコを冷却する必要はなかった］。この混合物を還流させながら１６時間加熱し、室温まで冷ました。２つの層を分離した［注記：分離中、溶液を空気または湿分に対して曝露することを回避する］。色の濃い底部の溶液を廃棄し、上部層を真空中で濃縮して、過剰なトリエチルアミンを除去した。油性残渣を１０００ｍＬフラスコに移し、高真空の下で蒸留した。化合物は、０．５ｍｍ／Ｈｇにおいて、１００℃で蒸留を開始する。第１の留分（約１５ｍＬ）は廃棄し、第２の留分を１００℃、０．５ｍｍ／Ｈｇにおいて着実に収集して、Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）シランアミン（５２ｂ）（３６４ｇ、１０８９ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。これを次のステップのために、常に新しく調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），０．０８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１８Ｈ）。
ステップ−２：（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５２ｃ）の調製

テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のマグネシウム（削り状）（３３．１ｇ、１３６１ｍｍｏｌ）に、ヨウ素（１．３８１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加し、その後Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）シランアミン（５２ｂ）（４ｇ）を添加して、約５分間にわたって反応を活性化させた（ヨウ素の色が脱色された）。この時点において、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）シランアミン（５２ｂ）（３６４ｇ、１０８９ｍｍｏｌ）の溶液の残りを、３時間にわたって緩徐に添加した（反応温度は添加中およそ６０℃であった。結果として得られた暗灰色の溶液を夜通し撹拌して、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５２ｃ）（３９７ｇ、１１０７ｍｍｏｌ、収率１０２％、およそ１Ｍの溶液）を得て、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップ−３：４−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（５２ｅ）の調製

０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−ホルミルベンゾニトリル（５２ｄ）（６．５６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、グリニャール試薬（５２ｃ）（６３．０ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中約０．８Ｍ）を添加し、０℃で１時間、及び室温で１７時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（水溶液、１００ｍＬ）で反応停止させ、３時間撹拌し、ＮａＯＨ（２Ｎ、水溶液）でｐＨ＝約８まで中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ、１５０ｍＬ）。合わせた抽出物を、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／メタノール（１：０〜１９：１）で溶出］で精製して、４−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（５２ｅ）（６．３７ｇ）を褐色ゴムとして得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６５．２（Ｍ＋２３）。
ステップ−４：３−（５−（５−（（４−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｆ）の調製

ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の４−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（５２ｅ）（３ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（４．７７ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８．００ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、５．９４ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（２００、１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、３−（５−（５−（（４−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｆ）（１．９９８ｇ）を淡黄色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３２．３（Ｍ＋２３）。
ステップ−５：３−（５−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｇ）の調製

０℃のジクロロメタン（３２ｍＬ）中の３−（５−（５−（（４−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｆ）（１．００７ｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２６０ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加し、２時間かけて室温まで温めた。反応混合物をトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（３．２０ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮してジクロロメタンの大部分を除去し、その後アセトニトリル（２４ｍＬ）を添加し、７０℃で１９時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）で処理し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、３−（５−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｇ）（２４４ｍｇ、３段階で３％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．９８−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．０９−−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１，−１２３．２０；ＭＳ（ＥＳ＋）：６６３．４（Ｍ＋１）。
ステップ−６：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５２ｈ）の調製

１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の３−（５−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｇ）（８５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１．４００ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５２ｈ）（４０ｍｇ、５５％）を無色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，３Ｈ），７．９５（ｓ，５Ｈ），７．７８−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．１４（ｍ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ_２Ｏ ｅｘ ＮＭＲ）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１５−１．００（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．２９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．８２，−１２０．００；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６３．３（Ｍ＋１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５２ｈ）（２１ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、４ＮのＨＣｌ（水溶液、０．０４ｍＬ）で処理し、その後乾燥するまで濃縮して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５２ｈ）のＨＣｌ塩（２１ｍｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９８−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．４９（ｍ，７Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１４−１．００（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．２３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１，−１１９．９９；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６３．３（Ｍ＋１）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ・２．０ＨＣｌ・２．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５２．９５；Ｈ，４．８９；Ｎ，１２．３５；実測値：Ｃ，５３．２１；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．７１。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピル−メトキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５３ｆ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（３−ニトロフェニル）メタノール（５３ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−ニトロベンズアルデヒド（５３ａ）（３．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（２４．００ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、塩酸（１２Ｎ）（４．１７ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、１時間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム（２Ｎ）（３０．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノフェニル）（３−ニトロフェニル）メタノール（５３ｂ）（９６６ｍｇ）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２４５．２（Ｍ＋１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（３−ニトロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５３ｃ）の調製

１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１１０１ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）（３−ニトロフェニル）メタノール（５３ｂ）（９５６ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（１８６２ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を格納する１００ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２２ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＰＥＡ）（５．５０ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１８０ｍＬ）で希釈し、水（２回×８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（３−ニトロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５３ｃ）（１．１０２ｇ、５６％）を褐色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８；ＭＳ（ＥＳ＋）５３０．２（Ｍ＋２３）。
ステップ−３：３−（５−（（３−（（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｄ）の調製

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（３−ニトロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５３ｃ）（０．８６５ｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）の溶液を氷／水で冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０３ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．２１８ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）で処理し、その後、５分間にわたって緩徐に水素化ホウ素ナトリウム（０．６５８ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．８４０ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温で０．５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で処理し、水（８０ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（８０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた抽出物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）を伴うシリカゲル］で精製して、３−（５−（（３−（（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｄ）（５４７ｍｇ、４７％）を無色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．５５−７．０８（ｍ，１１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７９；（ＥＳ＋）７０４．４（Ｍ＋２３）。
ステップ−４：３−（５−（（３−（（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｅ）の調製

０℃のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３−（５−（（３−（（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｄ）（５３１ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．１１０ｍＬ、１．５１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌した。反応混合物をシクロプロピルメタノール（５．８０ｍＬ、７０．１ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で１時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をシクロプロピルメタノール（５．８０ｍＬ、７０．１ｍｍｏｌ）中に溶解させ、トリエチルアミン（０．６６０ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、乾燥するまで蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解させ、水（８０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、３−（５−（（３−（（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｅ）（２４３ｍｇ、４２％）を無色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．２５（ｍ，１１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．１２−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．２１−０．１０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７９；（ＥＳ＋）７５８．４（Ｍ＋２３）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピル−メトキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５３ｆ）の調製

メタノール（２０ｍＬ）中の３−（５−（（３−（（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｅ）の溶液に、濃塩酸（０．２３０ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１３時間撹拌した。反応混合物を真空下で乾燥するまで濃縮した（＜３０℃において）。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜３：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピル−メトキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５３ｆ）（８４ｍｇ）を遊離塩基として得た。精製した生成物をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、４ＮのＨＣｌ（水溶液、０．１６ｍＬ）で処理し、その後乾燥するまで濃縮して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピル−メトキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５３ｆ）のＨＣｌ塩（９１ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ ｅｘ ＮＭＲ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９７−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．０８−−０．０７（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．３（Ｍ＋１）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・２．０ＨＣｌ・２．０Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５４．０４；Ｈ，５．３２；Ｎ，１０．８７；実測値：Ｃ，５３．６３；Ｈ，５．１９；Ｎ，１０．７８。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５４ｅ）の調製
ステップ−１：３−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（５４ｂ）の調製

０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の３−ホルミルベンゾニトリル（５４ａ）（２９ｇ、２１７ｍｍｏｌ）の溶液に、新しく調製したグリニャール試薬（５２ｃ）（２４５ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中約０．９Ｍ）を添加し、０℃で１時間、及び室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（水溶液、４４０ｍＬ）で反応停止させ、３時間撹拌し、ＮａＯＨ（２Ｎ、水溶液）でｐＨ＝約８まで中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（６００ｍＬ、３００ｍＬ）。合わせた抽出物を、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出で精製して、３−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（５４ｂ）（３６．２８ｇ）を褐色ゴムとして得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）２６５．３（Ｍ＋２３）。
ステップ−２：３−（５−（５−（（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｃ）の調製

ＤＭＦ（４８０ｍＬ）中の３−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（５４ｂ）（２４．６８２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（３５．０ｇ、９１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１３２ｍＬ、７５８ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、４２．８ｇ、９１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、水（５００、４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、３−（５−（５−（（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｃ）（４．５８３ｇ、２段階で５％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．１９（ｍ，１０Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１，−１２３．０９；ＭＳ（ＥＳ＋）６３２．３（Ｍ＋２３）。
ステップ−３：３−（５−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３−（５−（５−（（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｃ）（１．３３３ｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．３４０ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加し、２時間かけて室温まで温めた。反応混合物をトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（４．３０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮してジクロロメタンの大部分を除去し、その後アセトニトリル（３０ｍＬ）を添加し、７０℃で１４時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）で処理し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、３−（５−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｄ）（１８４ｍｇ、１３％）を無色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．３０（ｍ，１０Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．１２−−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８０，−１２３．２０；ＭＳ（ＥＳ＋）６６３．４（Ｍ＋１）。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５４ｅ）の調製

１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の３−（５−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｄ）（１６１ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（２．６０ｍＬ、１０．４０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５４ｅ）を得た。純粋な生成物をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、４ＮのＨＣｌ（水溶液、０．１４ｍＬ）を添加し、その後真空中で乾燥するまで濃縮して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５４ｅ）のＨＣｌ塩（７４ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ ｅｘ ＮＭＲ）δ８．１３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１７−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．２４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．８２，−１２０．０２；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６３．３（Ｍ＋１）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ・２．０ＨＣｌ・３．０Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５２．２６；Ｈ，４．９７；Ｎ，１２．１９；実測値：Ｃ，５２．２６；Ｈ，５．００；Ｎ，１１．７２。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５５ｂ）の調製
ステップ−１：３−（５−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（７．５１ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）中の３−（５−（５−（（４−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｆ）（５．４ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．２５４ｍＬ、１７．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温め、１．５時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミン（７．５１ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタノール（２６．４ｍＬ、３１９ｍｍｏｌ）で反応停止させ、撹拌しながら１０５℃で１３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、乾燥するまで蒸発させた。残渣に水（１００ｍＬ）を添加し、クロロホルムで抽出した（２回×７５ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、０〜１００％のヘキサン／酢酸エチルで溶出）で精製して、３−（５−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５ａ）（０．３０８ｇ、収率５．２４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６３２．３（Ｍ＋２３）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５５ｂ）の調製

メタノール（５ｍＬ）中の３−（５−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５ａ）（４３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸（メタノール中２Ｍの溶液、０．６４８ｍＬ、１．２９６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１８時間撹拌した。反応物を濃縮して、過剰な塩酸を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜５０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５５ｂ）（１８ｍｇ、４９．３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．２Ｈｚ，５Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｓ，１Ｈ），０．５１−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５６４．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５６２．３（Ｍ−１），５９８．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５６ｃ）の調製
ステップ−１：３−（５−（５−（クロロ（３−シアノフェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３−（５−（５−（（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｃ）（１．３３３ｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．３４ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加し、２時間かけて室温まで温めた。反応混合物をトリエチルアミン（２．０００ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（４．３０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮してジクロロメタンの大部分を除去し、その後アセトニトリル（３０ｍＬ）を添加し、７０℃で１４時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）で処理し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、以下の
１．３−（５−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｄ）（１８４ｍｇ、１３％）を無色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．３０（ｍ，１０Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．１２−−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８０，−１２３．２０；ＭＳ（ＥＳ＋）６６３．４（Ｍ＋１）。
２．３−（５−（５−（クロロ（３−シアノフェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ａ）（３００ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．２８（ｍ，７Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８２，−１２０．９７；ＭＳ（ＥＳ＋）６５０．３（Ｍ＋２３）。
ステップ−２：３−（５−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｂ）の調製

３−（５−（５−（クロロ（３−シアノフェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ａ）（０．２６ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液を、シクロプロピルメタノール（３．１０ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４７０ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）で処理し、その後１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜２：１）を伴うシリカゲル］で精製して、３−（５−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｂ）（２４３ｍｇ、８８％）を無色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．２２（ｍ，１０Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１２−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．２２−０．０８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８２，−１２２．３０；ＭＳ（ＥＳ＋）６８６．４（Ｍ＋２３）。
ステップ−３：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピル−メトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５６ｃ）の調製

メタノール（２４ｍＬ）中の３−（５−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｂ）（２２０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（０．１７０ｍＬ、２．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、その後室温で２３．５時間撹拌し、真空下で濃縮した（＜３０℃において）。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜３：１）で溶出で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピル−メトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５６ｃ）（１３３ｍｇ、７１％）の遊離塩基を無色のゴムとして得た。精製した生成物（６９ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、次いで４ＮのＨＣｌ（水溶液、０．１２ｍＬ）で処理し、その後乾燥するまで濃縮して、無色のゴムのＨＣｌ塩（７８ｍｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，３Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．１５−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．２７−０．０４（ｍ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．３６−７．２３（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．１４−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．１８−０．１１（ｍ，２Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．８２，−１２１．８８；ＭＳ（ＥＳ＋）５６４．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５６２．３（Ｍ−１）；ＨＰＬＣ（９４．５４％，ｔ_Ｒ＝１９．９４３分）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２・１．０ＨＣｌ・１．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５７．８８；Ｈ，４．６１；Ｎ，１１．２５；実測値：Ｃ，５７．９０；Ｈ，４．５７；Ｎ，１１．１９。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５７ｅ）の調製
ステップ−１：（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（３−ニトロフェニル）メタノール（５７ａ）

テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の３−ニトロベンズアルデヒド（５３ａ）（２５．７ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新しく調製した（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５２ｃ）（１７０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、０℃の塩酸（２Ｎ、２１３ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、１時間撹拌し、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、１／１、ｖ／ｖ）が反応の完了を示す。反応混合物を水酸化ナトリウム（２Ｎ、２５５ｍＬ、５１０ｍｍｏｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（３回×７５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１ｋｇ、ヘキサン中０〜７０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（３−ニトロフェニル）メタノール（５７ａ）（４．６３８ｇ、収率１０％）を暗褐色のシロップとして得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２６３．１（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５２３．２（２Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（３−ニトロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５７ｂ）の調製

５００ｍＬの一ツ口フラスコ内で、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（５．９１ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（３−ニトロフェニル）メタノール（５７ａ）（４．５９ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、９．７９ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０２ｍＬ、）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１５．２４ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）で、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に処理した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、層を水（１Ｌ）で分離し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で再度抽出し、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（３−ニトロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５７ｂ）（２．６４１ｇ、収率２９％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５４８．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５２４．７（Ｍ−１）；５６０．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ−３：３−（５−（（５−（（３−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｃ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（６０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（３−ニトロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５７ｂ）（２．２５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．７４ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．７６３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（１．６２０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を４時間にわたって少量ずつ添加した。反応は発熱性かつ沸騰性であった。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（４．６３ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を更に３０分間撹拌し、その後溶媒を蒸発させた。残渣を水（７５ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出し（２回×１００ｍＬ）、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜５０％のメタノール／クロロホルムで溶出）］で精製して、３−（５−（（５−（（３−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｃ）（０．９６３ｇ、１．３７６ｍｍｏｌ、収率３２．１％）を淡赤色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．３１（ｍ，７Ｈ），７．２９−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７９，−１２３．５７；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）７２２．３（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−４：３−（５−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（５−（（５−（（３−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｃ）（１．１ｇ、１．５７２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化チオニル（０．２２２ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで温め、２．５時間撹拌した。溶液をトリエチルアミン（１．３３２ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）で処理し、その後室温で３０分間撹拌し、これに、シクロプロピルメタノール（１１．７０ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３３２ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加し、濃縮してジクロロメタンの大部分を除去し、その後更にトリエチルアミン（１．３３２ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加し、１１５℃で１１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を水（２５ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出した（２回×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で精製して、３−（５−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｄ）（０．５２１ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ、収率４４．０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｑ，Ｊ＝２０．３，７．８Ｈｚ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），０．４５（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，２Ｈ），０．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１，−１２２．７２；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）７７６．４（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）７５２．３（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５７ｅ）の調製

メタノール（２０ｍＬ）中の３−（５−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｄ）（０．５１１ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（１２ＮのＨＣｌ）（１．４１２ｍＬ、１６．９５ｍｍｏｌ）を滴加し、その後室温で１４時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜５０％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５７ｅ）（０．２６１ｇ、収率７０％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．３６（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１１−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．２３−０．０８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７６，−１２３．０５；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５５４．３（Ｍ＋１），５８８．２（Ｍ−１）。

メタノール（２ｍＬ）中の１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５７ｅ）の遊離塩基（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を塩酸（０．２１７ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）で処理し、その後室温で１０分間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で送出して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５７ｅ）（２２ｍｇ、９７％）の塩酸塩を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，４Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．３６−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１５−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．２３−０．０９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８２，−１２２．３３；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５５４．３（Ｍ＋１），５７６．３（Ｍ＋Ｎａ），５５２．３（Ｍ−１），５８８．２（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２・１．７５Ｈ_２Ｏ・２ＨＣｌの計算値：Ｃ，５３．３０；Ｈ，４．９４；Ｎ，１０．７２；実測値：Ｃ，５３．３７；Ｈ，４．７９；Ｎ，１０．６７。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５８ｃ）の調製
ステップ−１：１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（５８ａ）の調製

テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（４７ｃ）（１２ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新しく調製した（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５２ｃ）（８８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１２時間かけて室温にして、０℃の塩酸（２Ｎ、１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、１時間撹拌し、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、１／１、ｖ／ｖ）が反応の完了を示す。反応混合物を水酸化ナトリウム（２Ｎ、１０５ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（３回×１５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（５８ａ）（１５．３ｇ、７８％）を褐色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３０９．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）２８５．２（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５８ｂ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５７ｍＬ、３３２６ｍｍｏｌ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１１．９９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（５８ｂ）（１４．６５ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５９．４ｍＬ、３４１ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）（２１．８６ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（３回×１０００ｍＬ）、水（２回×５００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル８０ｇ、０〜５０％の、ヘキサン中の（９：１）酢酸エチル：メタノール混合物で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５８ｂ）（１９．９ｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．６４（ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．４０−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５０．３（Ｍ＋１）。
ステップ−３：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５８ｃ）の調製

０℃のメタノール（３００ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５８ｂ）（１０ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（５．４１ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。これに、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（６．８８ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって少量ずつ添加した。反応物を３０分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１５．０９ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮してメタノールを除去した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。分離した固体を濾過で収集した。この固体をエタノール（１００ｍＬ）中に懸濁させ、乾燥するまで濃縮して水を除去した。残渣をメタノール中に溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、純粋な１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５８ｃ）（２．５６ｇ、収率２５．４％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１３−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｐ，Ｊ＝７．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．３９−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｄｔ，Ｊ＝５．５，２．８Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３，−１２３．９５；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５４．３（Ｍ＋１）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２・１．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５９．９９；Ｈ，５．２１；Ｎ，１２．０６；実測値：Ｃ，６０．０７；Ｈ，４．８６；Ｎ，１１．６８。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５９ｃ）の調製
ステップ−１：１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（５９ａ）の調製

テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（４５ｄ）（１３．０９ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５２ｃ）（９３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温にして、同じ温度で１２時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）の添加によって反応停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。混合物を塩酸（１０ｍＬ、３Ｎ）で酸性化し、１５分間撹拌し、飽和炭酸カリウム溶液（２０ｍＬ）で塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回×１００ｍＬ）、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗残渣をコンビフラッシュ（シリカゲル８０ｇ）によって、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出することで精製し、純粋な１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（５９ａ）（９．９５ｇ、４６．５％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３０９．２（Ｍ＋２３）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５９ｂ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５７ｍＬ、２０３２ｍｍｏｌ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（７．３２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（５９ａ）（８．９５１ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３６．３ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、１３．３６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（３回×１０００ｍＬ）、水（２回×５００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル８０ｇ、０〜５０％の、ヘキサン中の（９：１）酢酸エチル：メタノール混合物で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５９ｂ）（９．４２ｇ、６５．８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），２．４７−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｑｔ，Ｊ＝１３．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．５９（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，７．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），０．３９−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０５−−０．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７２．３（Ｍ＋２３）。
ステップ−３：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５９ｃ）の調製

０℃のメタノール（３００ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５９ｂ）（８．９ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（４．８１ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。これに、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（６．１３ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって少量ずつ添加した。反応物を３０分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１３．４３ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮してメタノールを除去した。反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。分離した固体を濾過で収集した。固体をクロロホルム（５００ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄した（２回×２００ｍＬ）。水層をクロロホルムで抽出した（２回×２００ｍＬ）。合わせたクロロホルム抽出物を、ブラインで洗浄し（２回×２００ｍＬ）、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５９ｃ）（４．５６ｇ、収率５０．９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．４９（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｔ，Ｊ＝７．８，５．５，２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．３４２（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），２．４２−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．９，１４．０，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．６８−０．４９（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２４（ｍ，２Ｈ），−０．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７１，−１２４．３２；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５４．３（Ｍ＋１）；分析、Ｃ２９Ｈ２７Ｆ４Ｎ５Ｏ２（Ｈ２Ｏ）０．２５の計算値：Ｃ，６２．３９；Ｈ，４．９６；Ｎ，１２．５５；実測値：Ｃ，６２．０９；Ｈ，５．０５；Ｎ，１２．５１。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６０ｅ）の調製の調製
ステップ−１：（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（２−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（６０ａ）

テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（４９ｂ）（３１．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５２ｃ）（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、３０分間にわたって２ＮのＨＣｌ（１８８ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）で反応停止させ、１時間撹拌し、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、３／７、ｖ／ｖ）が反応の完了を示す。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（２２５ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×７５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１ｋｇ、ヘキサン中０〜７０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（２−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（６０ａ）（１９．５４ｇ、収率４０％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．９８；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）３４６．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）３２２．１（Ｍ−１）。
ステップ−２：Ｎ−（５−（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６０ｂ）の調製

１Ｌの一ツ口フラスコ内で、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１２．６７ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（２−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（６０ａ）（１２．１４ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（２１．００ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１８ｍＬ、２８１６ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３２．７ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）で、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に処理した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。残渣を酢酸エチル（７５０ｍＬ）で希釈し、層を水（２Ｌ）で分離し、水層を酢酸エチルで再度抽出し（２回×４００ｍＬ）、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１ｋｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、Ｎ−（５−（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６０ｂ）（１５．１６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、収率６８．８％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，５Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，３Ｈ），７．０６−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９７，−１２３．４９；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６０９．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５８５．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：Ｎ−（５−（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６０ｃ）の調製

０℃のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のＮ−（５−（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６０ｂ）（１４．９１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３．７１ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、０℃に維持しながら６時間撹拌した。ＴＬＣ分析は反応の未完了を示し、次いで、更に１等量の塩化チオニル（３．０２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミン（１１．３５ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）で反応停止させ、溶液を室温で３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をシクロプロピルメタンアミン（２２．０５ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１２０ｍＬ）中に溶解させ、８０℃で１６時間撹拌し、この時点では、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、１／１、ｖ／ｖ）は最大の変換率を示し、反応混合物を室温まで冷まし、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１ｋｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で精製して、Ｎ−（５−（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６０ｃ）（９．２５ｇ、収率５７％）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０，２．３Ｈｚ，５Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），０．３２（ｄｑ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，２Ｈ），−０．００−−０．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６４０．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ＋）６３８．３（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６０ｄ）の調製

−７８℃に冷却されたジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＮ−（５−（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６０ｃ）（７．５９ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブロモボラン（ジクロロメタン中１Ｍの溶液）（１３．０５ｍＬ、１３．０５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温まで温め、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をメタノールで処理し（３回×１００ｍＬ）、同時蒸発させ、水（１００ｍＬ）で反応停止させ、クロロホルムで抽出し（３回×１００ｍＬ）、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、０〜５０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６０ｄ）（７．４０７ｇ）を黄色のシロップとして得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ⁻）：５４８．３（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６０ｅ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＣＶＲ−００８−１４１）（７．３５ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、添加し、１０分間撹拌し、次いで、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２．３８４ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（５．０６ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を４時間にわたって少量ずつ添加した。反応は発熱性かつ沸騰性であった。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１４．４５ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を更に１時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させた。残渣を水（４００ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出し（２回×３００ｍＬ）、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル１２０ｇの後、２つの別個の８０ｇのカラム、０〜５０％のメタノール／クロロホルムで溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６０ｅ）（０．８４０ｇ、１．５１７ｍｍｏｌ、収率１１．３５％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．６５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｔｔ，Ｊ＝６．８，４．６，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄｔ，Ｊ＝８．５，５．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７６−６．６５（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９７−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．０７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７５，−１２３．０６；ＭＳ（ＥＳ＋）５５４．３（Ｍ＋１），５７６．２（Ｍ＋Ｎａ），５５２．２（Ｍ−１），５８８．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドジヒドロクロリド（６１ｅ）の調製
ステップ−１：（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メタノール（６１ａ）の調製

テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−メトキシ−１−ナフトアルデヒド（５１ａ）（２４．２１ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５２ｃ）（１３０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で２０時間撹拌し、塩酸（２Ｎ）（１６３ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、１時間撹拌し、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、３／７、ｖ／ｖ）が反応の完了を示す。反応混合物を水酸化ナトリウム（２Ｎ）（１９５ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×７５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１．３ｋｇ、ヘキサン中０〜７０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メタノール（６１ａ）（２４．８４ｇ、８４ｍｍｏｌ、収率６４．３％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２８−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．６，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），４．９８（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），３．９６（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３９．０８；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）３２０．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）２９６．０（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６１ｂ）の調製

１Ｌの一ツ口フラスコに、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１６．０４ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メタノール（６１ａ）（１４．１３ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（２６．６ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を装填し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７６ｍＬ、３５６４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４１．４ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）で、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に処理した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。残渣を酢酸エチル（７５０ｍＬ）で希釈し、層を水（２Ｌ）で分離し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で再度抽出し、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル８００ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６１ｂ）（１１．８１９ｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．２０−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），３．９７（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８，−１２４．０１；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２２３５ｃｍ^−１（−ＣＮストレッチング）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５８３．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５５９．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６１ｃ）の調製

０℃のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６１ｂ）（１１．６１ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３．０２ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、０℃から室温で、４．５時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミン（９．２５ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）で反応停止させ、溶液を室温で３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をシクロプロピルメタンアミン（１４．３７ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１２０ｍＬ）中に溶解させ、８０℃で１６時間撹拌し、この時点では、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、１／１、ｖ／ｖ）は最大の変換率を示し、反応混合物を室温まで冷まし、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２つの別個のシリカゲルカラム、サイズは１２０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６１ｃ）（１０．８２８ｇ、収率８５％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），０．９０（ｓ，１Ｈ），０．４５−０．２４（ｍ，２Ｈ），０．０６−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９７，−１２３．９８；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２２３４ｃｍ^−１（−ＣＮストレッチング）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６１４．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）６１２．３（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６１ｄ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１８０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６１ｃ）（９．６１ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．９３１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（４．７４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を１時間にわたって少量ずつ添加した。反応は発熱性かつ沸騰性であった。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、ＴＬＣ分析（メタノール／クロロホルム、９／１）が部分的であることを示し（およそ１０〜２０％）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．９３１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を再度添加し、ＮａＢＨ_４（１．５ｇ）を２０分間にわたって少量ずつ添加し、溶液を３０分間撹拌し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１６．９２ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を更に４時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させた。残渣を水（２００ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出し（２回×３００ｍＬ）、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル、２つの別個の１２０ｇ（スラリーは半分にスライスした）、０〜４０％のメタノール／クロロホルムで溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６１ｄ）（３．２８ｇ、収率３４％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝１８．７，９．７Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０２−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｄｑ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），０．１０−−０．２４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７４，−１２４．３５；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６１８．３（Ｍ＋１），６５２．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドジヒドロクロリド（６１ｅ）の調製

無水メタノール（１５ｍＬ）中の１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６１ｄ）（０．２５０ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＮのＨＣｌ（メタノール中）（１．０１２ｍＬ、２．０２４ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌し、乾燥するまで蒸発させて、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドジヒドロクロリド（６１ｅ）（２５３ｍｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，３Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．５３−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２０−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，９．３，４．７Ｈｚ，２Ｈ），０．２２（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．７，９．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６Ｄ_２Ｏ）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．３１（ｍ，１０Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．１，９．３，５．０Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７９，−１２０．０１；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６１８．３（Ｍ＋１），６１６．３（Ｍ−１），６５２．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ_３４Ｈ_３１Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２・１．７５Ｈ_２Ｏ・２ＨＣｌの計算値：Ｃ，５６．５５；Ｈ，５．０９；Ｃｌ，９．８２；Ｎ，９．７０；実測値：Ｃ，５６．６４；Ｈ，５．０６；Ｃｌ，９．６２；Ｎ，９．５６。
（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６３ａ）、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６３ｂ）の調製

ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６１ｅ）（２．０ｇ）を、分取ＳＦＣ法を用いて分離した。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓの２．１×２５ｃｍのＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ ＳＦＣ；ＣＯ_２共溶媒（溶媒Ｂ）アセトニトリル：イソプロパノール（４：１）、１％イソプロピルアミンを伴う；均一溶媒法：８０ｍＬ／分の４０％共溶媒；システム圧力１００バール；カラム温度２５°Ｃ；試料希釈剤、メタノールで、以下の
１．（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６３ａ）に対応するピーク−１（１３６ｍｇ、＞９５％ｅｅ）を得た。この生成物（１１２ｍｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｋｇ、クロロホルム中０〜６０％のメタノールで溶出）で精製して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６３ａ）（０．０６９ｇ、５０．７％、＞９５％ｅｅ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），０．３４（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，２Ｈ），−０．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．６Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３，−１２４．３９；ＭＳ（ＥＳ＋）６１８．３（Ｍ＋１），６５２．３（Ｍ＋Ｃｌ）．旋光度：［α］_Ｄ＝（−）８８．８８［ＣＨ_３ＯＨ，０．７５］。（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドジヒドロクロリド（６３ａ）の遊離塩基（６９ｍｇ）をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解させ、２ＮのＨＣｌ（０．２８ｍＬ、５等量）を添加し、室温で１０分間撹拌した。溶液を乾燥するまで蒸発させて、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６３ａ）（０．０６９ｇ）の塩酸塩を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．８９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．２２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．４９（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．５３（ｍ，７Ｈ），７．５３−７．３２（ｍ，４Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｓ，１Ｈ），０．６３−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．２３（ｄｄｑ，Ｊ＝１７．８，９．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１，−１２０．０３；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６１８．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）６５２．２（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３４Ｈ_３１Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２・２Ｈ_２Ｏ・２ＨＣｌの計算値：Ｃ，５６．２０；Ｈ，５．１３；Ｃｌ，９．７６；Ｎ，９．６４；実測値：Ｃ，５６．６４；Ｈ，５．１４；Ｃｌ，９．３５；Ｎ，９．５９。
２．（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６３ｂ）に対応するピーク−２（１０７ｍｇ、＞９５％ｅｅ）を得た。この生成物（１０７ｍｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜６０％のメタノールで溶出）で精製して、８３ｍｇのＢＣＸ−７３６２遊離塩基を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．１９−２．０４（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．３４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），−０．１１（ｔｄ，Ｊ＝８．８，７．６，４．２Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７４，−１２４．３７；ＭＳ（ＥＳ＋）６１８．３（Ｍ＋１），６１６．２（Ｍ−１），６５２．３（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１０３．１１［ＣＨ_３ＯＨ，０．９］。メタノール（１５ｍＬ）中の（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６３ｂ）の遊離塩基（６３ｍｇ）の溶液に、塩酸（０．３３６ｍＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。溶液を乾燥するまで蒸発させて、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６３ｂ）の塩酸塩（４９ｍｇ）を灰白色固体としてＨＣｌ塩と共に得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．８１（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．２１（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．４３（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．５３−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），１．１０（ｓ，１Ｈ），０．５０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），０．２２（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８２，−１２０．０５；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６１８．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）６５２．２（Ｍ＋Ｃｌ）．分析、Ｃ_３４Ｈ_３１Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２・２Ｈ_２Ｏ・２ＨＣｌの計算値：Ｃ，５６．２０；Ｈ，５．１３；Ｃｌ，９．７６；Ｎ，９．６４；実測値：Ｃ，５６．６７；Ｈ，５．１８；Ｃｌ，９．３４；Ｎ，９．５８。

以下の分析的方法を使用して、化合物６３ａ及び６３ｂのキラル純度を調べた。
（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピル−メトキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６４ａ）及び（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピル−メトキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６４ｂ）の調製

ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピル−メトキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５３ｆ）（６６０ｍｇ）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５μ、４．６×２５０ｍｍ、流量１ｍＬ／分、溶媒：８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＨ／０．１％ＤＥＡ、ＵＶ＝３２０ｎＭを用いた分取キラルＨＰＬＣで分離して、以下の
１．（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピル−メトキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６４ａ）に対応するピーク−１［０．３０４ｇ、Ｒｔ＝７．４０１分、ピーク−１（６４ａ）が９９．６９５３％、Ｒｔ＝９．４７９、ピーク−２（６４ｂ）が０．３０４７％、９９．４％ｅｅ］を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、クロロホルム中０〜２５％のメタノールで、１３分間溶出）で精製して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピル−メトキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６４ａ）（０．２７０ｇ）を白色固体として得た。旋光度−６．３０（ＭｅＯＨ，１．４６）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝６．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．１９−０．１０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５７０．３（Ｍ＋Ｃｌ）。遊離塩基（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピル−メトキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６４ａ）をメタノール中に溶解させ、（２．５ｍＬ）のメタノール中２ＮのＨＣｌを添加した。混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピル−メトキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６４ａ）（２７０ｍｇ）を塩酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，３Ｈ），８．４６（ｓ，３Ｈ），７．７４−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．００（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１５−１．００（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．７，４．７，３．６Ｈｚ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６／Ｄ_２Ｏ）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１４−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．２９−０．０５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３４．３（Ｍ−１），５７０．３（Ｍ＋Ｃｌ）；キラル純度は、ＡＤ−Ｈカラム、均一溶媒法８５／１５／０．１（ヘキサン／エタノール／ＴＥＡ）０．５ｍＬ／分、ＵＶ２６０ｎＭ、４０分の泳動時間、温度５℃）を用いたキラルＨＰＬＣによって確認［Ｒｔ＝２０．２２（１００％の、６４ａのピーク−１）Ｒｔ＝２７．３２３（０％の、６４ｂのピーク−２、＞９９％ｅｅ）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・２．１ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５５．２７；Ｈ，５．１３；Ｃｌ，１１．８１；Ｎ，１１．１１；実測値：Ｃ，５５．１８；Ｈ，５．２０；Ｃｌ，１１．７４；Ｎ，１０．９３。
２．（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピル−メトキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６４ｂ）に対応するピーク−２（０．３０８グラム）を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、クロロホルム中０〜３０％のＭｅＯＨで、２５分間溶出）で精製して、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピル−メトキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６４ｂ）（０．２５１ｇ、９２．６７％ｅｅ）を遊離塩基として得た。旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）６．６６［ＣＨ_３ＯＨ，１．３８］．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．１Ｈｚ，４Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．３７（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｓ，１Ｈ），０．６１−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．２３−０．０９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７０．；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．３（Ｍ＋１），５３４．３（Ｍ−１）。メタノール（８ｍＬ）中の（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピル−メトキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６４ｂ）の遊離塩基（２４５ｍｇ）の溶液に、２ＮのＨＣｌ（メタノール中、２．３ｍＬ、１０等量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。溶液を乾燥するまで蒸発させて、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピル−メトキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６４ｂ）（２３９ｍｇ、９８％）の塩酸塩を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．６６（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．４３（ｓ，４Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．７５−７．４８（ｍ，８Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝１９．９，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１６−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．１７（ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６Ｄ_２Ｏ）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝５．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１７−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．２７−０．０５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７７；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．３（Ｍ＋１），５３４．３（Ｍ−１），５７０．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ_２９Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・１．５Ｈ_２Ｏ・２ＨＣｌの計算値：Ｃ，５４．８１；Ｈ，５．２３；Ｃｌ，１１．１６；Ｎ，１１．０２；実測値：Ｃ，５５．０１；Ｈ，５．２１；Ｃｌ，１１．０５；Ｎ，１１．０１；キラル純度は、ＡＤ−Ｈカラム、均一溶媒法８５／１５／０．１（ヘキサン／エタノール／ＴＥＡ）０．５ｍＬ／分、ＵＶ２６０ｎＭ、４０分の泳動時間、温度５℃）を用いたキラルＨＰＬＣによって確認、Ｒｔ＝２０．４２７（３．６６３８％の、６４ａのピーク−１）Ｒｔ＝２７．２６０（９６．３３６２％の、６４ｂのピーク−２、９２．６７％ｅｅ）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・１．５Ｈ_２Ｏ・２ＨＣｌの計算値：Ｃ，５４．８１；Ｈ，５．２３；Ｃｌ，１１．１６；Ｎ，１１．０２；実測値：Ｃ，５５．０１；Ｈ，５．２１；Ｃｌ，１１．０５；Ｎ，１１．０１。
キラル異性体−１、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６５ａ）及びキラル異性体−２、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６５ｂ）の調製

ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５７ｅ）（２４０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣを用いて純粋なキラル異性体へと分離した。使用した条件は以下の通りであった。
１．ピーク−１を、キラル異性体−１、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６５ａ）に指定した。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、０〜２５％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で再精製して、純粋なキラル異性体−１、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６５ａ）（１７ｍｇ、６２．３５％ｅｅ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．３７（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），０．４５（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，２Ｈ），０．１４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；マススペクトル（ＥＳ＋）５５４．３（Ｍ＋１）．（ＥＳ−）５５２．２（Ｍ−１）；キラル純度は、ＡＤ−Ｈカラム、均一溶媒８５／１５／０．１（ヘキサン／エタノール／ＴＥＡ）、流量０．８ｍＬ／分、ＵＶ２４３ｎＭ、２５分の泳動時間（温度３０℃）を用いたキラルＨＰＬＣで確認。Ｒｔ＝１８．２４７（６５ａのピーク−１、８１．１７４６％）；Ｒｔ＝２０．２８７（６５ｂのピーク−２、１８．８３％）。
２．ピーク−２を、キラル異性体−２、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６５ｂ）に指定した。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、０〜２５％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で再精製して、純粋なキラル異性体−２、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６５ｂ）（６ｍｇ、５７．４％ｅｅ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．９，２．６，１．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１０−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．４４（ｍ，，２Ｈ），０．１９−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７９，−１２３．０４．キラル純度は、ＡＤ−Ｈカラム、均一溶媒８５／１５／０．１（ヘキサン／エタノール／ＴＥＡ）、流量０．８ｍＬ／分、ＵＶ２４３ｎＭ、２５分の泳動時間（温度３０℃）を用いたキラルＨＰＬＣで確認。Ｒｔ＝１８．４１（６５ａのピーク−１、２１．３０％）Ｒｔ＝２０．３１（６５ｂのピーク−２、７８．７０％）。
（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６６ａ）及び（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６６ｂ）の調製

ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６０ｅ）の異性体（３３５ｍｇ）を、キラル分取ＳＦＣを用いて分離した。使用した方法；カラム：Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｍｏｒｔｏｎ Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ）の３．０×２５ｃｍのＲｅｇｉｓＰａｃｋ；溶媒、ヘキサン：エタノール（９：１）、０．１％のジエチルアミンを伴う；均一溶媒法：６０ｇ／分；システム圧力１００バール；カラム温度２５°Ｃ；試料希釈剤、エタノールで、以下を得た。
１．ピーク−１を、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６６ａ）（３７ｍｇ）に指定した。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜３０％のメタノールで溶出）で再精製して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６６ａ）（２ｍｇ、４４％ｅｅ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），７．５２−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１０−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．６２（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．００−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７７，−１２２．９８；ＭＳ（ＥＳ＋）５５４．２（Ｍ＋１）。
２．ピーク−２を、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６６ｂ）（４４ｍｇ、９２％ｅｅ）に指定した。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜３０％のメタノールで溶出）で再精製して、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６６ｂ）の遊離塩基（４０ｍｇ）を得た。旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）６１．８６［ＣＨ_３ＯＨ，０．８６］；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．６４−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｑ，Ｊ＝６．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝６．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７５−６．６４（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．１４−０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），−１２３．０６；ＭＳ（ＥＳ＋）５５４．４（Ｍ＋１），５５２．４（Ｍ−１）。メタノール（４ｍＬ）中の（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６６ｂ）の遊離塩基（２９ｍｇ）の溶液に、２ＮのＨＣｌ（０．１３１ｍＬ、５等量）を添加し、３０分間撹拌し、乾燥するまで蒸発させて（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６６ｂ）（２０ｍｇ）の塩酸塩を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．３９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．０８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．７７（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．９２−７．４６（ｍ，８Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．８８−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．６４−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．１８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１，−１２０．５０；ＭＳ（ＥＳ＋）５５４．３（Ｍ＋１），５５２．３（Ｍ−１），５８８．３（Ｍ＋Ｃｌ）；Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２・２．１ＨＣｌ・１．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５３．００；Ｈ，４．９２；Ｃｌ，１１．３３；Ｎ，１０．６６；実測値：Ｃ，５２．９０；Ｈ，４．９０；Ｃｌ，１１．４６；Ｎ，１０．２８。
（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６７ａ）及び（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６７ｂ）の調製

ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５８ｃ）の異性体（２．０ｇ）を、以下の条件を用いた分取ＳＦＣ法を使用して分離し、次のものを得た。
１．（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６７ａ）に指定されたピーク−１（７５５ｍｇ、＞９５ｅｅ）を得た。旋光度：［α］_Ｄ＝（−）３．１０［ＣＨ_３ＯＨ，２．１９］；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．６７−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｑ，Ｊ＝９．４，６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．４１−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ）。メタノール（１０ｍＬ）中の（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６７ａ）の遊離塩基（７００ｍｇ）の溶液に、メタノール中の塩酸（２Ｍ、６．５ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、濃縮して過剰な塩酸を除去した。残渣を真空中で乾燥させて、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６７ａ）の塩酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ，３Ｈ Ｄ_２Ｏと交換），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔｄ，Ｊ＝１５．４，１４．２，６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７１−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．３１（ｍ，２Ｈ），−０．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−５７．７３−−６３．１８（ｍ），−１２２．８７（ｓ）；マススペクトル（ＥＳ＋）５５４．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５５２．２（Ｍ−１），５８８．２（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２・２ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５４．１０；Ｈ，４．８５；Ｃｌ，１０．８７；Ｎ，１０．８８；実測値：Ｃ，５３．９７；Ｈ，４．８８；Ｃｌ，１１．１９；Ｎ，１０．６５。
２．（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６７ｂ）に指定されたピーク−２（８１６ｍｇ、９７．６％ｅｅ）を遊離塩基として得た。旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）３．２３［ＣＨ_３ＯＨ，２．０４］；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．９，４．７，１．６Ｈｚ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１７−０．９９（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．６１（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），０．４１−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５５４．３（Ｍ＋１），５７６．３（Ｍ＋Ｎａ）；５５２．３（Ｍ−１），５８８．２（Ｍ＋Ｃｌ）。メタノール（１０ｍＬ）中の（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６７ｂ）の遊離塩基（７００ｍｇ）の溶液に、メタノール中の塩酸（２Ｍ、６．５ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、真空中で濃縮して過剰な塩酸を除去した。残渣を乾燥させて、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６７ｂ）（７３０ｍｇ）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，４Ｈ，３Ｈ Ｄ２Ｏと交換），７．９９−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｄｑ，Ｊ＝１３．８，７．８，６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．７０−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．０９（ｍ，２Ｈ）；マススペクトル（ＥＳ＋）５５４．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５５２．１（Ｍ−１），５８８．２（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２・２ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏ）の計算値：Ｃ，５４．１０；Ｈ，４．８５；Ｃｌ，１０．８７；Ｎ，１０．８８；実測値：Ｃ，５３．９４；Ｈ，５．００；Ｃｌ，１１．０９；Ｎ，１０．７４。
ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６８ｃ）、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６８ｄ）及び（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６８ｅ）の調製
ステップ−１：１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−フェニルプロパン−１−オール（６８ａ）の調製

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−フェニルプロパン−１−オン（４６ｄ）（１２ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新しく調製した（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５２ｃ）（８８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．９Ｍの溶液）を０℃で添加した添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で反応停止させ、２時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−フェニルプロパン−１−オール（６８ａ）（１５．６ｍｇ、７９％）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，６．９，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．１４−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０９（ｔｄ，Ｊ＝５．３，３．７Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６８ｂ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１２．３２ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−フェニルプロパン−１−オール（６８ａ）（１５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６１．０ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、２２．４６ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（２００ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（３回×３００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、０〜４０から１００％の、酢酸エチル／ヘキサン中のヘキサンで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６８ｂ）（１８．７１５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），２．３５−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．６０（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．４０−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０９（ｔｄ，Ｊ＝５．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ−３：ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６８ｃ）の調製

０℃のメタノール（３００ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６８ｂ）（１０ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１．０８３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（６．９０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって少量ずつ添加した。反応物を１５分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（４．７３ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、室温で更に３０分間撹拌し、真空中で濃縮してメタノールを除去した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌した。分離した固体を濾過で収集した。固体をジクロロメタン（５００ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２００ｍＬ）、ジクロロメタンで抽出した（２回×２００ｍＬ）。クロロホルム層を組み合わせ、ブラインで洗浄し（２回×２００ｍＬ）、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６８ｃ）（６．１ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、収率６０．６％）を無色の固体として得た。
ステップ−４：（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６８ｄ）及び（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６８ｅ）の調製

１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６８ｃ）の異性体（２４０ｍｇ）を、以下の条件を用いた分取ＳＦＣ法を使用して分離し、次のものを得た。
１．（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６８ｄ）（５９ｍｇ、＞９５ｅｅ）に指定されたピーク−１を得た。旋光度：［α］_Ｄ＝（−）０．９８７［ＣＨ_３ＯＨ，０．０８１］；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．９Ｈｚ，２Ｈ），０．６２（ｄｑ，Ｊ＝１２．５，６．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．４１−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．７１，−１２４．３５−−１２４．４６（ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５５３．３（Ｍ＋１）５７５．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５５１．２（Ｍ−１）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２８Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_２の計算値：Ｃ，６５．１９；Ｈ，５．１１；Ｎ，１０．１４；実測値：Ｃ，６５．３３；Ｈ，５．３７；Ｎ，９．８８。
２．（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６８ｅ）（１２４ｍｇ、＞９５ｅｅ）に指定されたピーク−２を得た。この化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で再精製して、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６８ｅ）（７７ｍｇ）を白色固体として得た。旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１．５５８［ＣＨ_３ＯＨ，０．７７］；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１１−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，２Ｈ），−０．０８（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５５３．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５５１．２（Ｍ−１）。
（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６９ａ）及び（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６９ｂ）の調製

ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５９ｃ）の異性体（２．０ｇ）を、以下の条件を用いた分取ＳＦＣ法を使用して分離し、次のものを得た。
使用した分取ＳＦＣ法：
１．（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６９ａ）（２６５ｍｇ、＞９５ｅｅ）に指定されたピーク−１の遊離塩基を白色固体として得た。旋光度：［α］_Ｄ＝（−）０．９５［ＣＨ_３ＯＨ，２．１０５］；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．６７−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．５２−８．４６（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），５．００（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．４２−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，２Ｈ），０．６７−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．１０（ｐ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５５４．３（Ｍ＋１），５７６．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）５５２．３（Ｍ−１），５８８．３（Ｍ＋Ｃｌ）。メタノール（１０ｍＬ）中の（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６９ａ）の遊離塩基（２５０ｍｇ）の溶液に、メタノール中の塩酸（２Ｍ、２．３０５ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、真空中で濃縮して過剰な塩酸を除去した。残渣を乾燥させて、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６９ｄ）（２５０ｍｇ、収率８７％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｑ，Ｊ＝７．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），−０．０７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．８０，−１２３．１９；ＭＳ（ＥＳ＋）５５４．３（Ｍ＋１０），（ＥＳ−）５５２．２（Ｍ−１），５８８．３（Ｍ＋Ｃｌ）．分析、Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２・２ＨＣｌ・１．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５２．９９；Ｈ，４．９８；Ｃｌ，１０．６５；Ｎ，１０．６６；実測値：Ｃ，５３．０７；Ｈ，５．０６；Ｃｌ，１０．８８；Ｎ，１０．４５。
２．（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６９ｅ）（４６４ｍｇ、９０％ｅｅ）に指定されたピーク−２を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜３０％のＭｅＯＨで、１５分間溶出）で精製して、３４５ｍｇの（６９ｅ）を単離された遊離塩基として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．５４−８．４５（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．４４−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，２Ｈ），０．６８−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２３（ｍ，２Ｈ），−０．１１（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７８，−１２４．０６；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５５４．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５５２．２（Ｍ−１），５８８．２（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１．８１［ＣＨ_３ＯＨ，１．１］。メタノール（１０ｍＬ）中の６９ｅ（３０３ｍｇ）の撹拌溶液に、これに２ＮのＨＣｌ（２．７４ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌し、乾燥するまで蒸発させて（Ｓ）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６９ｅ）（０．２６９ｇ、収率８９％）をＨＣｌ塩の灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．７３−８．４４（ｍ，４Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．４３（ｍ，８Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｓ，１Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７２−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ），−０．０６（ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ_２Ｏ）δ８．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．５４−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１４．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｔｔ，Ｊ＝１２．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．３６（ｄｄｔ，Ｊ＝８．６，５．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），−０．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．７Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．８０，−１２２．６１；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５５４．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５５２．３（Ｍ−１），５８８．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ：キラル純度９０％ｅｅ；キラルＨＰＬＣ：ＡＤ−Ｈカラム、９０／１０／０．２（ヘキサン／エタノール／ＴＥＡ）、０．８ｍＬ／分、ＵＶ２６０ｎＭ、４５分の泳動時間（温度４０℃）．Ｒｔ＝１６．８８（ピーク−１、９５．０３％）；Ｒｔ＝１９．９９（ピーク−２、４．９６％）９０％ｅｅ；逆相ＨＰＬＣ Ｒｔ＝６．９７（９５．０１％）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２・２ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５２．５７；Ｈ，５．０２；Ｃｌ，１０．７０；Ｎ，１０．５７；実測値；Ｃ，５２．９５；Ｈ，５．０１；Ｃｌ，１０．８５；Ｎ，１０．５０。
（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７０ａ）及び（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７０ｂ）の調製

ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５４ｅ）の異性体（０．４ｇ）を、以下の条件を用いた分取ＳＦＣ法を使用して分離し、次のものを得た。
使用した分取ＳＦＣ法：
１．（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７０ａ）に指定されたピーク−１（１４４ｍｇ、＞９５％ｅｅ）の遊離塩基を白色固体として得た。旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）６．８３［ＣＨ_３ＯＨ，１．２］；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．８８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄｔ，Ｊ＝８．６，５．９，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３，−１２３．２０；ＭＳ（ＥＳ＋）５６３．３（Ｍ＋１），５６１．３（Ｍ−１）。メタノール（１５ｍＬ）中の（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７０ａ）の遊離塩基（１２０ｍｇ）の溶液に、塩酸（０．９６９ｍＬ、１．９３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌し、乾燥するまで蒸発させて（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７０ａ）（１００ｍｇ）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．４４（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．４４（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．３０（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．５０（ｍ，７Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．４２−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．３２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１，−１１９．９９；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５６３．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５６１．３（Ｍ−１），５９７．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ・２ＨＣｌ・１．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５４．０２；Ｈ，４．７６；Ｃｌ，１０．６３；Ｎ，１２．６０；実測値：Ｃ，５４．１２；Ｈ，４．８３；Ｃｌ，１０．１０；Ｎ，１１．９７。
２．遊離塩基としての、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７０ｂ）（１７２ｍｇ、９５．５％ｅｅ）に指定されたピーク−２を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜３０％のＭｅＯＨで、１５分間溶出）で再精製して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７０ｂ）の遊離塩基を灰白色固体として得た。旋光度：［α］_Ｄ＝（−）５．４４［ＣＨ_３ＯＨ，１．２５］；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄｑ，Ｊ＝８．７，６．１，３．５，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．４７−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３，−１２３．１９；ＭＳ（ＥＳ＋）５６３．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−），５６１．３（Ｍ−１）。メタノール（１５ｍＬ）中の（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７０ｂ）の遊離塩基（０．１２４ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１．１０２ｍＬ、２．２０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌し、乾燥するまで蒸発させて（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７０ｂ）（０．１２１ｇ）の塩酸塩を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．３６（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．３８（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．４９（ｍ，７Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｓ，１Ｈ），０．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），０．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８２，−１２０．０３；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５６３．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−），５６１．３（Ｍ−１），５９７．２（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ．２ＨＣｌ．１．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５４．０２；Ｈ，４．７６；Ｃｌ，１０．６３；Ｎ，１２．６０；実測値：Ｃ，５４．１２；Ｈ，４．８３；Ｃｌ，１０．１０；Ｎ，１１．９７。
キラル異性体−１、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７１ａ）及びキラル異性体−２、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７１ｂ）の調製

ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５２ｈ）の異性体（２３５ｍｇ）を、以下の条件を用いた分取ＳＦＣ法を使用して純粋なキラル異性体へと分離し、次のものを得た。
分取ＳＦＣ法：
１．キラル異性体−１、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７１ａ）（４６ｍｇ、＞９５ｅｅ）に指定されたピーク−１を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、０〜３０％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で再精製して、純粋なキラル異性体−１、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７１ａ）（３４ｍｇ）の遊離塩基を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．０１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５６３．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５６１．３（Ｍ−１）。メタノール（２ｍＬ）中のキラル異性体−１、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７１ａ）の遊離塩基（３４ｍｇ）の溶液に、メタノール中の塩酸（２Ｍ、０．３ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌し、濃縮して過剰な塩酸を除去した。残渣を乾燥させて、キラル異性体−１、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７１ａ）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｓ，３Ｈ），８．０４−７．９０（ｍ，５Ｈ），７．８２−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝６．０，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔｄ，Ｊ＝１３．９，１２．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．３，３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．３２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１，−１２０．０１；分析、Ｃ３０Ｈ２６Ｆ４Ｎ６Ｏ．２ＨＣｌ．２．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５２．６５；Ｈ，４．９３；Ｃｌ，１０．２２；Ｎ，１２．２８；実測値：Ｃ，５２．９５；Ｈ，４．８７；Ｃｌ，１１．６１；Ｎ，１０．０６。
２．キラル異性体−２、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７１ｂ）に指定されたピーク−２（５７ｍｇ、９７．７％ｅｅ）の遊離塩基を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｓ，１Ｈ），０．４１−０．３３（ｍ，２Ｈ）。メタノール（２ｍＬ）中のキラル異性体−２、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７１ｂ）の遊離塩基の溶液に、メタノール中の塩酸（２Ｍ、０．５ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌し、真空中で濃縮して過剰な塩酸を除去した。残渣を乾燥させて、キラル異性体−２、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７１ｂ）（５０ｍｇ）の塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．４５（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．４５（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．０４−７．８９（ｍ，５Ｈ），７．８１−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝６．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．６４−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．３２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．７９，−１２０．０１；ＭＳ（ＥＳ＋）５６３．３（Ｍ＋１），５８５．３（Ｍ＋Ｎａ），５６１．３（Ｍ−１），５９７．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ・１．９５ＨＣｌ・１．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５３．８０；Ｈ，４．８１；Ｃｌ，１０．３２；Ｎ，１２．５５；実測値：Ｃ，５４．０９；Ｈ，４．９４；Ｃｌ，１０．１３；Ｎ，１１．４２。
（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７２ｃ）及び（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７２ｄ）の調製

ラセミの３−（５−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｂ）の異性体（０．７５グラム）を、以下の分取クロマトグラフィー条件を用いた分取キラルＨＰＬＣで分離して、次のものを得た。
１．３−（５−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（７２ａ）に指定されたピーク−１（２３９ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１７．１１［ＣＨ_３ＯＨ，０．８３］；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．２３（ｍ，１０Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１１−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．１８−０．１１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８２，−１２２．２９；（ＥＳ＋）６８６．３（Ｍ＋２３）。メタノール（２５ｍＬ）中の３−（５−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（７２ａ）（２３０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（０．１８０ｍＬ、２．１５６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１９時間撹拌した（ＴＬＣによれば約２０％の変換率）。反応混合物を真空下で乾燥するまで濃縮した（＜３０℃において、ＴＬＣによれば約５０％の変換率）。残渣に、濃縮ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜３：１）で溶出］で精製して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７２ｃ）（９５ｍｇ）を白色固体として得た。旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１５．９２［ＣＨ_３ＯＨ，０．５１５］；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１４−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．３４（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．０４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７５，−１２２．４２；ＭＳ（ＥＳ＋）５６４．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５６２．１（Ｍ−１）。メタノール（１０ｍＬ）中の（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７２ｃ）の遊離塩基（７０ｍｇ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ（水溶液、０．１２ｍＬ）を添加し、真空中で乾燥するまで濃縮して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７２ｃ）（７８ｍｇ）の塩酸塩を白色固体として得た。旋光度：［α］_Ｄ＝（−）９．７２［ＣＨ_３ＯＨ，０．５３５］；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，３Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９７−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．２２（ｍ，２Ｈ），０．０２〜−０．０４（ｍ，２Ｈ）．，１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−−ｄ_６）δ−６０．８３，−１２１．９４；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６４．２（Ｍ＋１）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２・１．１５ＨＣｌ・１．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５７．３８；Ｈ，４．６０；Ｃｌ，６．４９；Ｎ，１１．１５；実測値Ｃ，５７．０１；Ｈ，４．６３；Ｃｌ，６．１１；Ｎ，１０．８２。
２．３−（５−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸（＋）−ｔｅｒｔ−ブチル（７２ｂ）に指定されたピーク−２（２２０ｍｇ、９８．０％ｅｅ）を得た。旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１７．１４［ＣＨ_３ＯＨ，０．７０］；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．２２（ｍ，１０Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１４−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．１８−０．１１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８２，−１２２．３４；（ＥＳ＋）６８６．３（Ｍ＋２３）。メタノール（２３ｍＬ）中の３−（５−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸（＋）−ｔｅｒｔ−ブチル（７２ｂ）（２１０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（０．１６０ｍＬ、１．９１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１９時間撹拌した（ＴＬＣによれば約２０％の変換率）。反応混合物を真空下で乾燥するまで濃縮した（＜３０℃において、ＴＬＣによれば約５０％の変換率）。残渣に、濃縮ＨＣｌ（０．１３ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜３：１）で溶出］で精製して、遊離塩基（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７２ｄ）（８８ｍｇ）を白色固体として得た。旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１９．５９［ＣＨ_３ＯＨ，０．５１５］；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．２４−０．０７（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ_６）δ−６０．７６，−１２２．３８；ＭＳ（ＥＳ＋）５６４．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５６２．２（Ｍ−１）。メタノール（１０ｍＬ）中の（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７２ｄ）の遊離塩基（６２ｍｇ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ（水溶液、０．１１ｍＬ）を添加し、真空中で乾燥するまで濃縮して、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７２ｄ）（６８ｍｇ）の塩酸塩を白色固体として得た。旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）８．０［ＣＨ_３ＯＨ，０．３２５］；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，３Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１３−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８５，−１２２．０３；ＭＳ（ＥＳ＋）５６４．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５６２．２（Ｍ−１）；Ｃ_３０Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２・ＨＣｌ・１．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５７．８８；Ｈ，４．６１；Ｃｌ，５．７０；Ｎ，１１．２５；実測値Ｃ，５７．８０；Ｈ，４．５７；Ｃｌ，５．９４；Ｎ，１１．０５。
（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７３ａ）及び（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７３ｂ）の調製

ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５５ｂ）の異性体（４００ｍｇ）を、以下の方法を用いた分取ＳＦＣ法を使用して純粋なキラル異性体へと分離し、次のものを得た。
使用した分取ＳＦＣ法：
１．（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７３ａ）に指定されたピーク−１（７７ｍｇ、＞９５ｅｅ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、０〜３０％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で再精製して、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７３ａ）の遊離塩基（４３ｍｇ）を白色固体として得た。旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１５．３８［ＣＨ_３ＯＨ，１．３］；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８５−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｑ，Ｊ＝４．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），０．５４−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．２４−０．０９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７５，−１２２．３３．；ＭＳ（ＥＳ＋）５６４．２（Ｍ＋１），５６２．２（Ｍ−１）。メタノール（４ｍＬ）中の（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７３ａ）の遊離塩基（２６ｍｇ）の溶液に、２ＮのＨＣｌ（０．１１ｍＬ、５等量）を添加し、１５分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮して（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７３ａ）（２２ｍｇ）の塩酸塩を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，４Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．２２−０．０５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８３，−１２１．９１；ＭＳ（ＥＳ＋）５６４．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５６２．２（Ｍ−１）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２・ＨＣｌ・０．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５８．７３；Ｈ，４．５２；Ｎ，１１．４２；実測値：Ｃ，５８．７２；Ｈ，４．７２；Ｎ，１１．１０。
２．（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７３ｂ）（１００ｍｇ、＞９５％ｅｅ）に指定されたピーク−２を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜３０％のメタノールで溶出）で再精製して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７３ｂ）（０．０６３ｇ）の遊離塩基を白色固体として得た。旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１５．９［ＣＨ_３ＯＨ，１．３］；^１Ｈ ＮＭＲ：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．９，２．０Ｈｚ，３Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．２，６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），０．５６−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．２４−０．０８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７４，−１２２．３７；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５６４．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５６２．２（Ｍ−１）．ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣ（修正５１９１法、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ３、３．０×１５０ｍｍ、５ｍｍ、ＺＧＣ ＳＢ−Ｃ３を伴う、２．１×１２．５ｍｍ保護カートリッジ、「Ａ」緩衝液＝（２％のアセトニトリル中９８％の０．１Ｍの酢酸アンモニウム）「Ｂ」緩衝液＝１００％のアセトニトリル、ＵＶ吸光度２５０ｎｍ；Ｒｔ＝１９．８９分（９９．３３％）］。メタノール（１５ｍＬ）中の（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７３ｂ）の遊離塩基（４３ｍｇ）の溶液に、２ＮのＨＣｌ（０．１９ｍＬ、５等量）を添加し、１５分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７３ｂ）（３９ｍｇ）の塩酸塩を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．３１（ｓ，４Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．７０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．７，３．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４１−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．０９−−０．０８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８２，−１２１．８４；ＭＳ（ＥＳ＋）５６４．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５６２．３（Ｍ−１），５９８．２（Ｍ＋Ｃｌ）．分析：Ｃ_３０Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２・Ｈ_２Ｏ・ＨＣｌの計算値：Ｃ，５８．３０；Ｈ，４．５７；Ｃｌ，５．７４；Ｎ，１１．３３；実測値：Ｃ，５８．４６；Ｈ，４．７１；Ｃｌ，５．９３；Ｎ，１１．２２。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（２−シクロプロピルエトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７４ａ）の調製

１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の３−（５−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｃ）（０．２ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（３．８０ｍＬ、１５．２１ｍｍｏｌ）（１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性粗生成物に、クロロホルム（４０ｍＬ）、２−シクロプロピルエタノール（１．５２０ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）、及び２ｇのシリカゲルを添加した。混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られたスラリーをフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜３：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（２−シクロプロピルエトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７４ａ）（２５ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．７６（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，７．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），０．４１−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０５−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．７２；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３５．３（Ｍ＋１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロブチルメトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７５ａ）の調製

１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の３−（５−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｃ）（０．２ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（３．８０ｍＬ、１５．２１ｍｍｏｌ）（１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性粗生成物に、クロロホルム（４０ｍＬ）、２−シクロブチルメタノール（１．４８０ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）、及び２ｇのシリカゲルを添加した。混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られたスラリーをフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜３：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロブチルメトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７５ａ）（１５ｍｇ、８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，３Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，５Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．６４（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７２；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３５．３（Ｍ＋Ｈ）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７６ｈ）の調製
ステップ−１：（５−アミノ−３−フルオロフェニル）メタノール（７６ｂ）の調製

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．８３５ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−アミノ−３−フルオロ安息香酸（７６ａ）（５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で反応停止させた。得られたスラリーをセライトを通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮して粗生成物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（５−アミノ−２−フルオロフェニル）メタノール（７６ｂ）（１．１７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、収率２５．７％）を黄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄｔ，Ｊ＝６．５，２．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄｔ，Ｊ＝５．８，０．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１６４．１（Ｍ＋２３）；（ＥＳ−）１４０．０（Ｍ−１）
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７６ｃ）の調製

１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．９９２ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、（５−アミノ−２−フルオロフェニル）メタノール（７６ｂ）（１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（３．３０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を格納する１００ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４３ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６．１７ｍＬ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３７時間撹拌した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、３／７）が反応の完了を示す。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（２回×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７６ｃ）（１．２１３ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９６，−１２４．３９；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４０５．１（Ｍ＋１），４２７．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）４０３．１（Ｍ−１），８０７．３（２Ｍ−１）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７６ｄ）の調製

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７６ｃ）（１．２０５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（１．２５２ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。デス・マーチン・ペルヨージナン（１．８９６ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で５時間撹拌し、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）は穏やかな変換を示し、その時点でデス・マーチン・ペルヨージナン（１．８９６ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で送出し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×７５ｍＬ）。合わせた有機溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜５０％の、酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７６ｄ）（０．５５２ｇ、収率４６．０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８６（ｄ，Ｊ＝３７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２４−７．８２（ｍ，５Ｈ），７．８０−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４０３．１１（Ｍ＋１），４２５．１５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）４０１．１（Ｍ−１），８０３．１（２Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７６ｅ）の調製

０℃に冷却されたＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７６ｄ）（０．５２８ｇ、１．３１２ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（２．６６ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応停止させた。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ、７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７６ｅ）（０．３３８ｇ、収率５４％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．９２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９７，−１２３．１１．ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５０３．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）４７９．２（Ｍ−１）。
ステップ−５：３−（５−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６ｆ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７６ｅ）（０．３３３ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０４１ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（０．４５４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その後水素化ホウ素ナトリウム（０．１５７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって少量ずつ添加した。反応は発熱性かつ沸騰性であった。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、２／２、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１５０ｍＬ、１．３８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜５０％の、酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、３−（５−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６ｆ）（０．２４３ｇ、収率６０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２３（ｑ，Ｊ＝５．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６Ｄ_２Ｏ）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．１Ｈｚ，５Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１，−１２３．１９；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６０７．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５８３．３（Ｍ−１）。
ステップ−６：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７６ｇ）の調製

シクロプロピルメタノール（３．３９ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）中の３−（５−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６ｆ）（０．２３０ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（０．４８８ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で夜通し加熱した。ＴＬＣ分析が（ＣＭＡ８０／ＣＨＣｌ３、１／２、ｖ／ｖ）反応の完了を示す。過剰な溶媒を減圧下で送出し、乾燥させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７６ｇ）（１３９ｍｇ、収率７３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，５Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．９１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７４，−１２３．２０；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４８５．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）４８３．２（Ｍ−１），９６７．３（２Ｍ−１）。
ステップ−７：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７６ｈ）の調製

シクロプロピルメタノール（２．３３０ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）中の１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７６ｇ）（０．１３１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（０．５０３ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で夜通し加熱した。ＴＬＣ分析が（ＣＭＡ８０／ＣＨＣｌ３、１／２、ｖ／ｖ）反応の完了を示す。過剰な溶媒を減圧下で送出し、乾燥させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出］で２回精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７６ｈ）（７８ｍｇ、収率５４％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．１，６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），０．５８−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．２２−０．０８（ｍ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６Ｄ_２Ｏ）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０９−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．２３−０．０７（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７４，−１２３．０９；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３９．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５３７．２（Ｍ−１），５７３．２（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ_２９Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_２・０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６３．６１；Ｈ，４．９７；Ｎ，１０．２３；実測値：Ｃ，６３．９９；Ｈ，５．２０；Ｎ，９．８９。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（フェニル（プロピル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７７ｅ）の調製
ステップ−１：４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアニリン（７７ｂ）の調製

４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（７７ａ）（２．２４ｍＬ、１８．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−プロピルアニリン（２７ａ）（３．１１ｍＬ、２１．８２ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１．７４７ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１．０５２ｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４９９ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒を備える２５０ｍＬの一ツ口フラスコに装填した。フラスコを脱気し、窒素で再充填し、このサイクルを３回繰り返した。固体反応物質に、窒素の陽圧流中で、トルエン（５０ｍＬ）を注入した。反応混合物を、窒素の陽圧流中、１１０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷まし、水（７５ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル８０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で２回精製して、４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアニリン（７７ｂ）（２．３７７ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、収率４７．７％）を黄褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）２９７．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−２：４−フルオロ−Ｎ１−フェニル−Ｎ１−プロピルベンゼン−１，３−ジアミン（７７ｃ）の調製

メタノール（３０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアニリン（７７ｂ）（２．３５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（１０％Ｐｄ炭素）（０．１８２ｇ、１．７１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０ｐｓｉで２．５時間水素化した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、続いて、セライトパッドをメタノール（２回×２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル８０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で精製して、４−フルオロ−Ｎ１−フェニル−Ｎ１−プロピルベンゼン−１，３−ジアミン（７７ｃ）（０．１６８ｇ、収率８％）を淡黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７１（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），３．６１−３．４４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４４（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１４０．８７；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２４５．２（Ｍ＋１）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（フェニル（プロピル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７７ｄ）の調製

１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（０．２１５ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−Ｎ１−フェニル−Ｎ１−プロピルベンゼン−１，３−ジアミン（７７ｃ）（０．１５６ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ、０．３５７ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を格納する１００ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．８６ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５５６ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。過剰なＤＭＦを減圧下で除去した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（フェニル（プロピル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７７ｄ）（０．１４９ｇ、収率４６％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８５（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｑ，Ｊ＝８．４，７．９Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９９，−１２９．３１；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２２３５ｃｍ^−１（−ＣＮストレッチング）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３０．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５０６．２（Ｍ−１），５４２．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（フェニル（プロピル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７７ｅ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（フェニル（プロピル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７７ｄ）（０．１３２ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０６２ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、５分間にわたって、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５９ｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応は発熱性かつ沸騰性であった。反応混合物を１５分間撹拌し、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、３／７、ｖ／ｖ）が反応の完了を示す。過剰なメタノールを減圧下で送出した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、生成物を酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２×１２ｇ、０〜１００％の、メタノール／クロロホルムで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（フェニル（プロピル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７７ｅ）（０．０３９ｇ、収率２９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．９６−６．８２（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．５２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６Ｄ_２Ｏ）δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９７−６．８３（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７５，−１２９．５８；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５１２．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５１０．２（Ｍ−１）；分析、Ｃ_２７Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_５Ｏ・０．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６１．７７；Ｈ，５．０９；Ｎ，１３．３４；実測値：Ｃ，６１．７１；Ｈ，５．０３；Ｎ，１２．８０。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７８ｄ）の調製
ステップ−１：（Ｅ）及び（Ｚ）−３−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロプ−１−エニル）アニリン（７８ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピル−１−フェニルプロパン−１−オール（４６ｅ）（０．１７ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（０．３２２ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．２０３ｍＬ、１．２７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、３０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で慎重に反応停止させた。反応物を５分間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２回×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜２０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、純粋な（Ｅ）及び（Ｚ）−３−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロプ−１−エニル）アニリン（７８ａ）（１５１ｍｇ、収率９５％）を得て、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップ−２：３−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）アニリン（７８ｂ）の調製

酢酸エチル（２５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ炭素（３２．０ｍｇ）の懸濁液に、（Ｅ）及び（Ｚ）−３−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロプ−１−エニル）アニリン（７８ａ）（１５０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を添加し、６０ｐｓｉで１時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜３０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）アニリン（７８ｂ）（１３３ｍｇ、収率８８％）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｑｄ，Ｊ＝６．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７７−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３０（ｍ，２Ｈ），−０．０３−０．１１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７８ｃ）の調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１３２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）アニリン（７８ｂ）（１３０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６５５ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、２４１ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、酢酸エチル／ヘキサン中のヘキサンで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７８ｃ）（１９４ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、収率８０％）を油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５３７．３（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７８ｄ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７８ｃ）（１８０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１８．１４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、５分間にわたって、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（８３ｍｇ、２．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応は発熱性かつ沸騰性であった。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、２／２、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．０８７ｍＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×２５ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜５０％の、酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７８ｄ）（１６５ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、収率９１％）の遊離塩基を白色の半固体として得た。この半固体をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、濃縮ＨＣｌ（０．０４３ｍＬ、０．５１３ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７８ｄ）（１００ｍｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３４−６．５９（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄｐ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７８−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｔｄ，Ｊ＝５．４，３．８Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）５１９．５７（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５１７．２（Ｍ−１）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ・１．５ＨＣｌ・１．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６０．４８；Ｈ，５．５８；Ｃｌ，８．９３；Ｎ，９．４０ 実測値：Ｃ，６０．１２；Ｈ，５．４０；Ｃｌ，８．６５；Ｎ，９．８０。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７９ｆ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７９ａ）の調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（０．４６３ｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（３１ｄ）（０．３３ｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．４３５ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、０．９２２ｇ、１．９７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３７時間撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７９ａ）（０．６５３ｇ、１．４０９ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８；ＭＳ（ＥＳ−）４６２．２（Ｍ−１）。
ステップ−２：（Ｚ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ′−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシイミドアミド（７９ｂ）及び１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７９ｃ）の調製

０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７９ａ）（０．３２ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．１５１ｍＬ、２．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８９ｍＬ、２．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、３時間かけて室温まで温めた。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をアセトニトリル（１０．００ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（１．１９８ｍＬ、１３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル／メタノール、９；１で溶出）で精製して、（Ｚ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ′−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシイミドアミド（７９ｂ）（０．０５ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率１２．７１％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．９１−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．３２−２．０５（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．５６−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．２７（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），０．０８−０．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳ（＋）５７０．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５６８．３（ＥＳ−）。更なる溶出によって、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７９ｃ）（０．０７ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率１９．６３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．６６（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．１８（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），０．３８（ｔｄ，Ｊ＝５．７，３．７Ｈｚ，２Ｈ），０．１３−０．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５１７．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５１５．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：（（３−（１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（ピリジン−３−イル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９ｄ）、及び
３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９ｅ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（５ｍＬ）中の−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７９ｃ）（０．２５ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１７ｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０２９ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１１０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％の９；１、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）が、出発物質の存在を示す。反応混合物に、更なる塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０２９ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．１１０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって少量ずつ添加し、０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは、２つの主要な生成物において何の変化も確認できず、そのうちの１つは出発物質と同じＲｆを有することを示す。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１０５ｍＬ、０．９６８ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出で精製して、（（３−（１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（ピリジン−３−イル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９ｄ）（０．０３６ｇ、収率１１．９８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．２０（ｍ，８Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．１１−−０．００（ｍ，３Ｈ）^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）６２１．３（Ｍ＋１）。更なる溶出によって、３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９ｅ）（０．０３０ｇ、収率９．９９％）を白色固体として得たが、これは出発物質と同じＲｆを有する。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．１９（ｍ，１１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．００−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）３３２．３（１／２Ｍ＋Ｎａ），６２１．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）６１９．３（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７９ｆ）の調製

（（３−（１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（ピリジン−３−イル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９ｄ）（０．０３ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及び３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９ｅ）（０．０３０ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（２．５ｍＬ）中に別個に溶解させ、濃縮ＨＣｌ（０．０７３ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）及び水（０．０７３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をトルエン（２回×１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）と共に共沸し、真空ポンプ中で乾燥させて白色固体残渣を得た。メタノール中の両方の残渣のＮＭＲ及びＴＬＣは、同一の化合物を示す。これらの生成物を組み合わせ、乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、クロロホルム中０〜１５０％のメタノールで溶出で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７９ｆ）（０．０３５ｇ、６６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．００（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，３Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．１６（ｍ，２Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）５２１．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５５５．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−５−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｈ）の調製
ステップ−１：３−アミノ−５−フルオロ安息香酸（８０ｂ）の調製

メタノール（３０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（８０ａ）（２．５ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（１０％Ｐｄ炭素）（０．２８７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０ｐｓｉで２時間水素化した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）が反応の完了を示す。反応物を小さなセライトパッドを通して濾過し、続いて、セライトパッドをメタノール（２回×２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。過剰な溶媒を減圧下で送出して、３−アミノ−５−フルオロ安息香酸（８０ｂ）（１．９０３ｇ、収率９１％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９３（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．０６−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，２．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１１３．４４；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）１５６．０（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）１５３．９（Ｍ−１）。
ステップ−２：（３−アミノ−５−フルオロフェニル）メタノール（８０ｃ）の調製

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．２０９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−アミノ−５−フルオロ安息香酸（８０ｂ）（１．９ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素の陽圧流中、０℃で３０分間にわたって滴加した。反応混合物を、室温で１４時間撹拌し、０℃に冷まし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で慎重に反応停止させ、１時間撹拌した。反応物を、窒素の陽圧流の下、水（５０ｍＬ）で慎重に反応停止させ、小さなセライトパッドを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した（２回×５０ｍＬ）。有機物を乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル８０ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、（３−アミノ−５−フルオロフェニル）メタノール（８０ｃ）（０．５９４ｇ、収率３４％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．３３（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３−６．１１（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１１４．６３；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）１４２．０２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）１４０．００（Ｍ−１）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｄ）の調製

１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．３７５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−５−フルオロフェニル）メタノール（８０ｃ）（０．５７５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、２．２７９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を格納する１００ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４．６０ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＰＥＡ）（３．５５ｍＬ、２０．３７ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。過剰なＤＭＦを減圧下で送出した。反応物を水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（２回×７５ｍＬ）、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｄ）（１．４１６ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，２．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８，−１１２．５６；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４２７．２０（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）４０３．２２（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｅ）の調製

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｄ）（１．３６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体の重炭酸ナトリウム（１．４１３ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．１４０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）は、穏やかな変換を示す。反応物に、更なるデス・マーチン・ペルヨージナン（２．１４０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で送出した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｅ）（０．９１０ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９９，−１１０．２８；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２２３６ｃｍ^−１（−ＣＮストレッチング）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４２５．１１（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）４０１．０６（Ｍ−１），８０３．１５（２Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｆ）の調製

０℃に冷却されたＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−ホルミルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｅ）（０．４１３ｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（２．０８４ｍＬ、２．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）が反応の完了を示す。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ、２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｆ）（１５５ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｔ，Ｊ＝９．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．６９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６１．００，−１１２．１７；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２２３６ｃｍ^−１（−ＣＮストレッチング）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５０３．１（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）４７９．１（Ｍ−１），９５９．１（２Ｍ−１）。
ステップ−６：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−５−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｇ）の調製

シクロプロピルメタノール（１．６８９ｍＬ、２３．５２ｍｍｏｌ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｆ）（０．１１３ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（０．２９２ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、過剰な溶媒を減圧下で送出し、残渣を水（３０ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出し（２回×３０ｍＬ）、セライトパッドを通して濾過し、過剰な溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−５−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｇ）（３１ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８６（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９４（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．００（ｍ，１Ｈ），０．４７（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ），０．２２−０．１１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８，−１１１．７９；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５５７．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５３３．２（Ｍ−１），５６９．０（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ−７：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−５−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｈ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−５−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｇ）（０．０２６ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０１７ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２２ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．０５３ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）で反応停止させた。過剰なメタノールを減圧下で送出した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で処理し、生成物をクロロホルムで抽出した（２回×３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２×１２ｇ、０〜５０％のメタノール／クロロホルムで溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−５−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｈ）（１８ｍｇ、収率６９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．２２（ｍ，６Ｈ），７．０９−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１５−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．１６（ｔｑ，Ｊ＝４．８，２．９，２．５Ｈｚ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６Ｄ_２Ｏ）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．２３（ｍ，６Ｈ），７．０６−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１５−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．４７（ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），０．１５（ｔｄ，Ｊ＝５．６，４．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７６，−１１１．８１；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３９．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５３７．１（Ｍ−１）。
２−アミノ−３−メチルブタン酸（２Ｓ）−（３−（１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（フェニル）メチル（８１ｃ）の調製
ステップ−１：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−３−メチルブタン酸（２Ｒ）−（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（フェニル）メチル（８１ｂ）の調製

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−（５−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｃ）（１３２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（８１ａ）（１０１ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２９．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、及びＮ１−（（エチリミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンヒドロクロリド（９０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２回×７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、（２Ｒ）−（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（フェニル）メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−３−メチルブタノエート（８１ｂ）（１２５ｍｇ、７０％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．１２（ｍ，１６Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１８Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８２；ＭＳ（ＥＳ＋）：７６６．５（Ｍ＋１）。
ステップ−２：２−アミノ−３−メチルブタン酸（２Ｓ）−（３−（１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（フェニル）メチル（８１ｃ）の調製

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（２Ｒ）−（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（フェニル）メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−３−メチルブタノエート（８１ｂ）（６０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を、塩酸（０．８３０ｍＬ、３，３２ｍｍｏｌ）（１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加し、室温で１４．５時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、２−アミノ−３−メチルブタン酸（２Ｓ）−（３−（１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（フェニル）メチル（８１ｃ）（３５ｍｇ、収率７９％、ジアステレオ異性体の混合物として）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，４Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８０，−６０．８１；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６６．３（Ｍ＋１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（チアゾール−２−イル）メチル）−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８２ｆ）の調製
ステップ−１：３−ニトロフェニル）（チアゾール−２−イル）メタノール（８２ｂ）の調製

−７８℃のエーテル（１２ｍＬ）中の２−ブロモチアゾール（８２ａ）（１．８ｍＬ、１７．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１１．００ｍＬ、１７．６０ｍｍｏｌ）を滴加し、−７８℃で２時間撹拌した。２−リチウム化チアゾールに、−７８℃のＴＨＦ（１８ｍＬ）中の３−ニトロベンズアルデヒド（３１ａ）（２．６３ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、−７８℃で２時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で反応停止させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中の酢酸エチル（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、（３−ニトロフェニル）（チアゾール−２−イル）メタノール（８２ｂ）（１．１ｇ、２７％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，１．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２５９．１（Ｍ＋２３）。
ステップ−２：（３−アミノフェニル）（チアゾール−２−イル）メタノール（８２ｃ）の調製

０℃に冷却されたメタノール（２７ｍＬ）中の（３−ニトロフェニル）（チアゾール−２−イル）メタノール（８２ｂ）（１．０７２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．２７０ｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）を添加し、その後水素化ホウ素ナトリウム（０．７０１ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．０ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、更に３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）で処理し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（７５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜０：１）で溶出］で精製して、（３−アミノフェニル）（チアゾール−２−イル）メタノール（８２ｃ）（６６７ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．５３（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２０７．１（Ｍ＋１）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８２ｄ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６ｍＬ）中の（３−アミノフェニル）（チアゾール−２−イル）メタノール（８２ｃ）（０．９８３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（０．８７２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．４０ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（１．４７６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、水（２回×１００ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜０：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８２ｄ）（１．１１３ｇ、７６％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．５８（ｍ，６Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７０．１（Ｍ＋１）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８２ｅ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８２ｄ）（５００ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２４０ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加し、２時間かけて室温まで温めた。反応混合物をトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で１時間撹拌した。クロロ化合物に、シクロプロピルメタノール（８．００ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３００ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）を添加し、真空中で濃縮してジクロロメタンの大部分を除去した。トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、７０℃で１５時間、及び１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８２ｅ）（２９６ｍｇ、５３％）を淡褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），０．９５−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．０７−−０．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２４．２（Ｍ＋１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８２ｆ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８２ｅ）（２３３ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２３．００ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１００ｍＬ、０．９１２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で処理し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（６０ｍＬ）で再度抽出した。有機抽出物を組み合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜３：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８２ｆ）（５４ｍｇ、２３％）を無色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．２２−０．１５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８３ｃ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８３ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロ−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｄ）（０．４８ｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２４０ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加し、２時間かけて室温まで温めた。反応混合物をトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で１時間撹拌した。クロロ化合物に、シクロプロピルメタンアミン（１５２０ｍｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、真空中で濃縮してジクロロメタンの大部分を除去した。残渣にアセトニトリル（１５ｍＬ）を添加し、還流させながら１６．５時間加熱し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（１５０ｍＬ）で処理し、水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜４：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８３ａ）（１１９ｍｇ、２２％）を白色の半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．１５（ｍ，９Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，１Ｈ），０．４４−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１７．３（Ｍ＋１）。
ステップ−２：３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８３ａ）（７２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９２ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（７．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって水素化ホウ素ナトリウム（３３．０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後更に塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（５ｍｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ）を添加し、室温で０．５時間撹拌した。反応物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．０３ｍＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（６０ｍＬ）で再度抽出した。有機抽出物を組み合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２×４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜４：１）で溶出］で精製して、３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３ｂ）（１３ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ−３：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８３ｃ）の調製

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３ｂ）（１３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（０．２３ｍＬ、０．９２２ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加し、室温で１７．５時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜３：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８３ｃ）（５．３ｍｇ、４９％）を白色の半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ８．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．１３（ｍ，１３Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．４６−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ−６３．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２１．２（Ｍ＋１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８４ｈ）の調製
ステップ−１：（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（３−ニトロフェニル）メタノール（８４ｂ）の調製

−７８℃に冷却されたエーテル（１６ｍＬ）中の１−（１−エトキシエチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（８４ａ）（５ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）（Ｌｉｎ，Ｑｉｙａｎ ｅｔ ａｌ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ １１（９）：１９９９−２００２（２００９）で報告された通りに調製）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１２．０ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、その後−７８℃で３０分間撹拌した。形成されたアニオンに、ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の３−ニトロベンズアルデヒド（３１ａ）（２．８７ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で緩徐に添加し、−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で反応停止させた。有機層を分離し、水性相を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル８０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（３−ニトロフェニル）メタノール（８４ｂ）（３．５３７ｇ、６４．６％）を黄色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｑ，Ｊ＝７．８，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔｄ，Ｊ＝７．０，０．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３１４．１８４（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−２：（３−アミノフェニル）（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（８４ｃ）の調製

０℃に冷却されたメタノール（７０ｍＬ）中の（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（３−ニトロフェニル）メタノール（８４ｂ）（３．４３７ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．７０１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ホウ素ナトリウム（１．８２２ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって少量ずつ添加し、その後室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（２．６０ｍＬ、２４．０７ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮して、残渣を酢酸エチル（２４０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中に溶解させた。水性相を分離し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜０：１）で溶出］で精製して、（３−アミノフェニル）（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（８４ｃ）（３．１０４ｇ、１００％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６４−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄｔ，Ｊ＝７．７，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．５３−５．３９（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｑｄ，Ｊ＝９．６，７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５９−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．０，０．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８４ｄ）の調製

ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（３．１９ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（８４ｃ）（３．１９ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１６．０ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、５．４０ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２回×１２０ｍＬ）、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル８０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜０：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８４ｄ）（４．７６６ｇ、８０％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８４ｆ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８４ｄ）（５５９ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．１６ｍＬ、２．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、２時間かけて室温まで温めた。反応混合物をトリエチルアミン（０．９１ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、シクロプロピルメタンアミン（１６００ｍｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、真空中で濃縮してジクロロメタンの大部分を除去した。反応混合物にアセトニトリル（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ）を添加し、還流させながら１７時間加熱し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（１５０ｍＬ）中に溶解させ、水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８４ｆ）（２６４ｍｇ、４９％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，９．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），２．３７−２．０９（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ，１Ｈ），０．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），０．０５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９７；ＭＳ（ＥＳ）５０６（ＥＳ＋）。
ステップ−５：３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４ｇ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８４ｆ）（２３６ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３１２ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（６０．０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ホウ素ナトリウム（１８１ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって緩徐に添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．２３０ｍＬ、２．１１０ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１２０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中に溶解させた。水性相を分離し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）で溶出］で精製して、３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４ｇ）（１５４ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．５９（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．１４（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．９５−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１。
ステップ−６：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８４ｈ）の調製

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４ｇ）（０．１３４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩酸の溶液（２．４ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を緩徐に添加し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、デカントして溶媒を除去した。残渣をヘキサンで処理し、再度デカントした。白色残渣を真空中で乾燥するまで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル８ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８４ｈ）（７３ｍｇ、６５％）の遊離塩基を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６０（ｂｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９６−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ_６）δ−６０．７４；ＭＳ（ＥＳ−）５０７．９（Ｍ−１）。メタノール（５ｍＬ）中の１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８４ｈ）の遊離塩基の溶液に、ＨＣｌ（０．０５５ｍＬ、０．６５６ｍｍｏｌ）を添加し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を加熱によってＩＰＡ（１ｍＬ）中に溶解させた。透明な溶液に、エーテル（１０ｍＬ）を添加し、還流させながら１５分間加熱した。得られた白色固体を濾過で収集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８４ｈ）（０．０６２ｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率７６％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，３Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．６６−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．００（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．３０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）５１０．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５０８．３（Ｍ−１）；分析、Ｃ_２６Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_７Ｏ・２．２５ＨＣｌ・２．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４９．４０；Ｈ，５．２２；Ｃｌ，１２．６２；Ｎ，１５．５１；実測値：Ｃ，４９．０９；Ｈ，５．１８；Ｃｌ，１２．９９；Ｎ，１５．１０。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（チアゾール−２−イル）メチル）−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８５ｃ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８５ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロ−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８２ｄ）（５００ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２４０ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、２時間かけて室温まで温めた。反応混合物を、トリエチルアミン（１．３５０ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、シクロプロピルメタンアミン（１６００ｍｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、真空中で濃縮してジクロロメタンの大部分を除去した。反応混合物に、アセトニトリル（１５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５時間還流させ、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（１５０ｍＬ）中に溶解させ、水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２×１２ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８５ａ）（１８１ｍｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２３．２（Ｍ＋１）。
ステップ−２：３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル−カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８５ａ）（１７０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１７ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（４２．０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応混合物を室温で撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１６０ｍＬ、１．４６４ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で処理し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（６０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２×４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜４：１）で溶出］で精製して、３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル−カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｂ）（３５ｍｇ、１７％）を無色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．１８（ｍ，１０Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．０４−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．０４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１；ＭＳ（ＥＳ＋）：６２７．２（Ｍ＋１）。
ステップ−３：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８５ｃ）の調製

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（チアゾール−２−イル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｂ）（３３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（０．５７０ｍＬ、２．２８０ｍｍｏｌ）（１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加し、室温で２０．５時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜３：１）を伴うシリカゲル］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８５ｃ）（２４ｍｇ、８７％）の遊離塩基を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０２−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．１４−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７４；ＭＳ（ＥＳ＋）５２７．３（Ｍ＋１）。ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８５ｃ）の遊離塩基（０．３ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．１７６ｍＬ、２．１１７ｍｍｏｌ）を添加し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を真空中で乾燥させて過剰なＨＣｌを除去し、可溶化するように加熱しながらＩＰＡ（５ｍＬ）中に溶解させた。均質な溶液にエーテル（５０ｍＬ）を添加し、還流させながら３０分間加熱した。室温まで冷ました後、得られた固体を濾過で収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８５ｃ）（０．２７ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、収率７４．５％）の塩酸塩を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，酸化重水素）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．１１−−０．０８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ−６２．３１；ＭＳ（ＥＳ＋）５２７．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５２５．２（Ｍ−１）；分析、Ｃ_２６Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_６ＯＳ・２．２５ＨＣｌ・２．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４７．７７；Ｈ，４．９７；Ｃｌ，１２．２０；Ｎ，１２．８６；Ｓ，４．９１；実測値：Ｃ，４８．０１；Ｈ，５．２６；Ｃｌ，１１．９４；Ｎ，１２．３４；Ｓ，４．８５。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８６ｇ）の調製
ステップ−１：（３−ニトロフェニル）（ピリジン−４−イル）メタノール（８６ｂ）の調製

水（５０ｍＬ）中の４−ブロモピリジンヒドロクロリド（４．８ｇ）の溶液を、６ＮのＮａＯＨ水溶液で中和し、その後酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ、５０ｍＬ）。合わせた抽出物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮して、４−ブロモピリジン（淡褐色油、１．６５ｇ、低い沸点に起因する低収率、濃縮により一部損失）を得た。−７８℃に冷却されたエーテル（８ｍＬ）中の４−ブロモピリジン（１．５８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（６．３０ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ）を滴加し、−７８℃で３０分間撹拌した。−７８℃の反応混合物に、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３−ニトロベンズアルデヒド（３１ａ）（１．５１１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）で反応停止させた。有機層を分離し、水性相を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜１９：１）で溶出］で精製して、（３−ニトロフェニル）（ピリジン−４−イル）メタノール（８６ｂ）（１．００５ｇ、４４％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５４−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６，０．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）．；ＭＳ（ＥＳ＋）：２３１．１（Ｍ＋１）。
ステップ−２：（３−アミノフェニル）（ピリジン−４−イル）メタノール（８６ｃ）の調製

０℃に冷却されたメタノール（２５ｍＬ）中の（３−ニトロフェニル）（ピリジン−４−イル）メタノール（８６ｂ）（９５３ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２４６ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３０分間にわたって、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（６３９ｍｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．９００ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で処理し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（７５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）で溶出］で精製して、（３−アミノフェニル）（ピリジン−４−イル）メタノール（８６ｃ）（６５５ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５０−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６，０．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ）．；ＭＳ（ＥＳ＋）：２０１．１（Ｍ＋１）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８６ｄ）の調製

ＤＭＦ（２６ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（８９２ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノフェニル）（ピリジン−４−イル）メタノール（８６ｃ）（６３４ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．５０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、１５０９ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２回×１００ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８６ｄ）（１．０９ｇ、７４％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４６（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６，０．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６４．１（Ｍ＋１）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８６ｅ）の調製

０℃のジクロロメタン（１８ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８６ｄ）（０．４ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、２時間かけて室温まで温めた。反応混合物を、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、シクロプロピルメタンアミン（１．３ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）を添加し、真空中で濃縮してジクロロメタンの大部分を除去した。反応混合物に、アセトニトリル（１４ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１７．５時間還流させ、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（１２０ｍＬ）中に溶解させ、水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２×１２ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜１９：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８６ｅ）（２６ｍｇ、５．８％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．１８−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，２Ｈ），０．１．００−０．８０ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１７．３（Ｍ＋１）。
ステップ−５：３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６ｆ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８６ｅ）（２４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３１．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（６．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応混合物を室温で撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．０２２ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で処理し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（６０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜４：１）で溶出］で精製して、
３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６ｆ）（１２ｍｇ、４２％）を無色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ８．４７−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．１９（ｍ，１０Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０５−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．０８（ｔｄ，Ｊ＝５．３，４．８，３．６Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ−６３．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）：６２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ−６：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８６ｇ）の調製

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６ｆ）（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（０．２１０ｍＬ、０．８４１ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２×４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８６ｇ）（４．１ｍｇ、４１％）を無色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ８．４６−８．４１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０４−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．０４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ−６３．７５；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２１．３（Ｍ＋１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（２−シクロプロピルエチル）（フェニル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８７ｆ）の調製
ステップ−１：Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）アニリン（８７ｂ）の調製

磁気撹拌棒を備える５０ｍＬの一ツ口フラスコに、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート、（０．６７３ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．２０９ｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３２１ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を装填し、この段階でフラスコを脱気し、窒素で再充填し、この固体混合物に、２−シクロプロピルエタンアミン（８７ａ）（０．６６２ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（０．７３８ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１０ｍＬ）を、窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。反応混合物を、窒素の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、５／９５、ｖ／ｖ）が反応の完了を示す。反応混合物を小さなセライトパッドを通して濾過し、続いて、セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜２０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で精製して、Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）アニリン（８７ｂ）（１９８ｍｇ、収率１８％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５９−６．３１（ｍ，３Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），２．９７（ｔｄ，Ｊ＝７．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８３−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２４（ｍ，２Ｈ），０．０６−−０．０５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−２：Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−３−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリン（８７ｃ）の調製

磁気撹拌棒を備える５０ｍＬの一ツ口フラスコに、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（２７ａ）（０．２４５ｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−シクロプロピルエチル）アニリン（８７ｂ）（０．１６３ｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）を装填し、トルエン（１５ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．０７８ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．０５８ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２８ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素の陽圧流の下、１１０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷まし、過剰な溶媒を乾燥するまで蒸発させた。反応物を水（２５ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を溶離液としてのフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で精製して、Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−３−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリン（８７ｃ）（２８０ｍｇ、収率９８％）を黄褐色油として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップ−３：Ｎ１−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ１−フェニルベンゼン−１，３−ジアミン（８７ｄ）の調製

メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（２−シクロプロピルエチル）−３−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリン（８７ｃ）（０．２６１ｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、パラジウム（１０％Ｐｄ炭素）（０．０３９ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で、６０ｐｓｉにおいて３時間水素化した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）が反応の完了を示す。反応物を小さなセライトパッドを通して濾過し、続いて、セライトパッドをメタノール（２回×２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で精製して、Ｎ１−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ１−フェニルベンゼン−１，３−ジアミン（８７ｄ）（０．０６６ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、収率２８．３％）を褐色のワックス状固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）２５３．２（Ｍ＋１）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（２−シクロプロピルエチル）（フェニル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８７ｅ）の調製

１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１０５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ１−フェニルベンゼン−１，３−ジアミン（８７ｄ）（６３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、０．１４０ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を格納する、炉内乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５０８ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２１７ｍＬ、１．２４８ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。過剰なＤＭＦを減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（２−シクロプロピルエチル）（フェニル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８７ｅ）（９３ｍｇ、収率７２％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．６６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），０．４４−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９５；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５１６．２２（Ｍ＋１），５３８．１５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５１４．２（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（２−シクロプロピルエチル）（フェニル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８７ｆ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（２−シクロプロピルエチル）（フェニル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８７ｅ）（８１ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０５６ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、５分間にわたって、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７１ｇ、１．８８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応は発熱性かつ沸騰性であった。反応混合物を５分間撹拌し、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、３／７、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１７０ｍＬ、１．５７１ｍｍｏｌ）を添加した。過剰なメタノールを減圧下で送出した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）水溶液で処理し、生成物をクロロホルムで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜５０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（２−シクロプロピルエチル）（フェニル）アミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８７ｆ）（３２ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．１６（ｍ，６Ｈ），７．０７−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７０（ｄｄｔ，Ｊ＝９．６，７．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．４７−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６Ｄ_２Ｏ）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄｔ，Ｊ＝６．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｔｔ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．４５−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．０８−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７１；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５２０．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５１８．３（Ｍ−１）；分析：Ｃ_２９Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６５．９０；Ｈ，５．５３；Ｎ，１３．２５；実測値：Ｃ，６６．１２；Ｈ，５．５６；Ｎ，１２．８５。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８８ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８８ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３６ｂ）（０．１５ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０４６ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（０．５４２ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８８ｂ）（９６ｍｇ、収率５８％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｓ，１Ｈ），０．４７−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９９，−１２７．８４；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３４．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５３２．１４（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８８ｂ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８８ａ）（０．１２１ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０８１ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．１０３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を５分間撹拌し、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、３／７、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．２４５ｍＬ、２．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。過剰なメタノールを減圧下で送出した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で処理し、生成物をクロロホルムで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜５０％の、メタノール／クロロホルムで溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８８ｂ）（３５ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．６０−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｔｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７，３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０３−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｔｄ，Ｊ＝５．４，３．８Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７５，−１２８．０７；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３８．３（Ｍ＋１），５６０．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５３６．２（Ｍ−１），５７２．２（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_５Ｏ・０．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６４．２６；Ｈ，５．１１；Ｎ，１２．９２；実測値：Ｃ，６４．２６；Ｈ，５．２２；Ｎ，１２．５８。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８９ｇ）の調製
ステップ−１：３−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（８９ｂ）の調製

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−シクロプロピルプロパン酸（８９ａ）（１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の塩化チオニル（１．２７９ｍＬ、１７．５２ｍｍｏｌ）、１滴のＤＭＦを添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．２８２ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．２１ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応混合物を水（７５ｍＬ）で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した（７５ｍＬ、５０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で精製して、３−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（８９ｂ）（０．７９５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、収率５７．７％）を淡黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．６３（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．７６−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０４−−０．０５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−２：１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オン（８９ｃ）の調製

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（８９ｂ）（０．７５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４７ｃ）（７．１６ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を同じ温度で３時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応停止させた。反応物を酢酸エチルで抽出した（２回×２５ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オン（８９ｃ）（０．７５８ｇ、収率８４％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２０−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８４−６．７４（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．０，５．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），０．４２−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２１２．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）１８８．１（Ｍ−１）。
ステップ−３：１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オール（８９ｄ）の調製

メタノール（２０ｍＬ）中の１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オン（８９ｃ）（０．６７１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２９５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、３／７、ｖ／ｖ）が反応の完了を示す。過剰なメタノールを減圧下で送出した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜５０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で精製して、１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オール（８９ｄ）（４３１ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．９２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．３４（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），４．９０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），４．３５（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６９（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０５（ｄｑ，Ｊ＝３．６，２．４，１．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）１９２．１（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）１９０．１（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８９ｅ）の調製

１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（０．９２２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オール（８９ｄ）（０．４１８ｇ、２．１８５ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（１．２２３ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を格納する１００ｍＬの一ツ口フラスコ内で、それらを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１４ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＰＥＡ）（１．９０３ｍＬ、１０．９３ｍｍｏｌ）で、室温の窒素の陽圧流中において、連続的に処理した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。過剰なＤＭＦを減圧下で送出した。残渣を水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出し（２回×３０ｍＬ）、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８９ｅ）（９１８ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７３−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．０９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９６；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２２３６ｃｍ^−１（−ＣＮストレッチング）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４５５．２（Ｍ＋１），４７７．１９（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）４５３．０２（Ｍ−１），４８８．８（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ−５：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８９ｆ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８９ｅ）（０．４０６ｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．１９６ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物を１Ｈ−イミダゾール（０．６０８ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をＮ，Ｎジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中に溶解させ、１Ｈ−イミダゾール（０．６０８ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を添加し、１３０℃で３６時間加熱した。ＴＬＣ分析が反応の完了を示す。過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチル、次いで０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８９ｆ）（４４ｍｇ、収率１０％）をワックス状固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄｄｑ，Ｊ＝２９．２，１５．０，７．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７１（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４４−０．３３（ｍ，２Ｈ），−０．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，４．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９６；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５０５．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５０３．２（Ｍ−１）。
ステップ−６：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８９ｇ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８９ｆ）（０．０３９ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０２８ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３５ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を５分間撹拌し、ＴＬＣ分析（メタノール／クロロホルム、２／８、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．０８４ｍＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）を添加した。過剰なメタノールを減圧下で送出した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で処理し、生成物をクロロホルムで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２×１２ｇ、０〜５０％のメタノール／クロロホルムで溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８９ｇ）（１５ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．８０（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．１９−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．４，７．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４５−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０４（ｔｄ，Ｊ＝５．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５０９．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５０７．２２（Ｍ−１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９０ｆ）の調製
ステップ−１：（２−アミノ−３−フルオロフェニル）メタノール（９０ｂ）の調製

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．８３５ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−アミノ−３−フルオロ安息香酸メチル（９０ａ）（５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で反応停止させた。得られたスラリーをセライトを通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮して粗生成物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（２−アミノ−３−フルオロフェニル）メタノール（９０ｂ）（２．９５８ｇ、収率６５％）を黄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．９８−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１６５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）１４０．０（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９０ｃ）の調製

ＤＭＦ（８６ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（４ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−アミノ−３−フルオロフェニル）メタノール（９０ｂ）（２．００８ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＰＥＡ、１２．３９ｍＬ、７１．１ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、６．６３ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３７時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル８０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９０ｃ）（０．７０９ｇ、収率１２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ−）４０３．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９０ｄ）の調製

重炭酸ナトリウム（０．９１３ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を含有する、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９０ｃ）（０．８７９ｇ、２．１７４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．３８３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌し、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）は、良好な変換を示す。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９０ｄ）（１５４ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４２５．０８（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）４０１．１（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９０ｅ）の調製

０℃に冷却されたＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９０ｄ）（０．１４８ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（０．７４７ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２回×２５ｍＬ）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜５０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９０ｅ）（９２ｍｇ、収率５２％）を淡黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．９７（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，６Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．９７（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９，−１１９．７５；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５０３．１（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）４７９．１（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９０ｆ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９０ｅ）（０．０５１ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０３８ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４８ｇ、１．２７４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。ＴＬＣ分析（メタノール／クロロホルム、２／８、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１１５ｍＬ、１．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。過剰なメタノールを減圧下で送出した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で処理し、生成物をクロロホルムで抽出し（２回×３０ｍＬ）、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜５０％の、メタノール／クロロホルムで溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９０ｆ）（４３ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．１３（ｍ，７Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７４，−１１９．５９；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４８５．１（Ｍ＋１），９６９．２（２Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）４８３．１（Ｍ−１），９６７．２（２Ｍ−１）；分析：Ｃ_２５Ｈ_２０Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_２の計算値：Ｃ，６１．９８；Ｈ，４．１６；Ｎ，１１．５７；実測値：Ｃ，６１．９１；Ｈ，４．４３；Ｎ，１１．６１。
（Ｅ／Ｚ）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロプ−１−エニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドヒドロクロリド（９１ａ）の調製

アセトン（１０ｍＬ）中の１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４６ｇ）（０．３３ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．１５４ｍＬ、１．８５２ｍｍｏｌ）を添加し、加熱しながら１５分間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をＩＰＡ（２．０ｍＬ）中に溶解させ、加熱して還流させ、エーテル（４０ｍＬ）を高温の溶液に添加して、還流させながら加熱を１５分間継続した。反応混合物を室温まで冷まし、得られた固体を濾過で収集し、真空中で乾燥させて、（Ｅ／Ｚ）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロプ−１−エニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドヒドロクロリド（９１ａ）（０．２５１ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、収率７３．５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，３Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．５，６．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄｄｔ，Ｊ＝７．６，２．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．０６（ｔｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１，−６０．８２；ＭＳ（ＥＳ−）５１５．３（Ｍ−１）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ・ＨＣｌの計算値：Ｃ，６５．１６；Ｈ，５．１０；Ｃｌ，６．４１；Ｎ，１０．１３；実測値：Ｃ，６４．７５；Ｈ，５．３０；Ｃｌ，６．２１；Ｎ，９．８５。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９２ｇ）の調製
ステップ−１：（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（９２ｂ）の調製

０℃に冷却されたメタノール（１００ｍＬ）中の１−（ピリジン−４−イル）エタノン（９２ａ）（１．５１６ｍＬ、１３．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド（１．５ｍＬ、１９．９０ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム水溶液（１Ｎ、２．６５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩かけて室温まで温めた。反応物を１Ｎの塩酸で酸性化し、真空中で濃縮してメタノールを除去した。粗残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、炭酸ナトリウム溶液、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（９２ｂ）（４７９ｍｇ、２０．８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８９−８．５９（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．１０−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．７２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−２：３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（９２ｃ）の調製
メタノール（５０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１３８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）に、（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（９２ｂ）（４５０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、６０ｐｓｉで１時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（９２ｃ）（３２３ｍｇ、７０．１％）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５８−８．３７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６，０．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．４１（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｔｄｄ，Ｊ＝７．７，５．７，３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２８−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０６−−０．１２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−３：３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（９２ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（９２ｃ）（０．３ｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ_３（０．４２７ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及びデス・マーチン・ペルヨージナン（１．４３６ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、１５分間で室温まで温めた。反応物を室温で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）の添加によって反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（９２ｄ）（２９０ｍｇ、９８％）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．１，７．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），０．４７−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．１４−０．０２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−４：１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（９２ｅ）の調製

テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（９２ｄ）（２５０ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムブロミド（４９ｃ）（２．２８５３ｍＬ、２．２８５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（９２ｅ）（４３０ｍｇ、１．６０２ｍｍｏｌ、収率１１２％）を得た。これは、そのまま次のステップで使用できるほどには純粋であった。ＭＳ（ＥＳ＋）２６９．２（Ｍ＋１）。
ステップ−５：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９２ｆ）の調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１７８ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（９２ｅ）（２０４ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８８３ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、３２５ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ、５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９２ｆ）（３２０ｍｇ、収率９５％）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．１５（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｄｑ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．６２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．４２−０．２２（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．９５。
ステップ−６：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９２ｇ）の調製

０℃のメタノール（２５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９２ｆ）（３００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２９．２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、これに、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１３３ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって少量ずつ添加した。反応物を１５分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１３５ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮してメタノールを除去した。残渣をシリカゲルで吸着し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）及び（シリカゲル２×４ｇ、０〜３０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で２回精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９２ｇ）（２０ｍｇ、収率６．６２％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．５２−８．４１（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，３Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．１，１１．６，７．３Ｈｚ，３Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１．０６（ｄｑ，Ｊ＝２１．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．４０−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．２（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５３４．２（Ｍ−１）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５の計算値：Ｃ：６５．０２，Ｈ：５．２７，Ｎ：１３．０８；実測値：Ｃ，６４．６９；Ｈ，５．４０：Ｎ，１３．０８。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−モルホリノプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９３ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−モルホリノプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９３ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８９ｅ）（０．２ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０９６ｍＬ、１．３２０ｍｍｏｌ）を添加し、３時間かけて室温まで温めた。反応混合物をモルホリン（１．５１８ｍＬ、１７．６０ｍｍｏｌ）で処理し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＮ，Ｎジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解させ、モルホリン（１．５１８ｍＬ、１７．６０ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して１８時間還流させた。過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−モルホリノプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９３ａ）（２００ｍｇ、収率８７％）を暗黄色のワックス状固体として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５２４．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５２２．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−モルホリノプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９３ｂ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−モルホリノプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９３ａ）（０．１９２ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．１３１ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．１６６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を３４分間撹拌し、ＴＬＣ分析（メタノール／クロロホルム、２／８、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．３９６ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。過剰なメタノールを減圧下で送出した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で処理し、生成物をクロロホルムで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜５０％の、メタノール／クロロホルムで溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−モルホリノプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９３ｂ）（３９ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｔ，Ｊ＝５．７，４．０，２．１Ｈｚ，３Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ，４Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．７，９．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．７，９．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９９−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２４（ｍ，２Ｈ），−０．０９（ｔｄ，Ｊ＝５．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５２８．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５２６．１（Ｍ−１），５６２．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２８Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・０．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６３．２０；Ｈ，６．１６；Ｎ，１３．１６；実測値：Ｃ，６３．２３；Ｈ，６．１８；Ｎ，１２．７３。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９４ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９４ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４８ｄ）（１．４３３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．６５１ｍＬ、８．９３ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで温め、１２時間撹拌した。反応混合物をシクロプロピルメチルアミン（１．２７５ｍＬ、１４．８８ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で１時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をシクロプロピルメチルアミン（５．１０ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、１００℃で１８時間加熱した。ＴＬＣ分析（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９／１、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９４ａ）（０．８４１ｇ、収率５３％）を橙赤色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．１９（ｍ，３Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｄｄｔ，Ｊ＝７．７，５．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．４４−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｔｔ，Ｊ＝５．７，２．９Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９９，−１２２．９６；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２２３４ｃｍ^−１（−ＣＮストレッチング）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３５．２（Ｍ＋１），５５７．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５３３．２（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９４ｂ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（３０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９４ａ）（０．６１２ｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．４０８ｇ、１．７１７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．３４７ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を１０分間撹拌した。ＴＬＣ分析（メタノール／クロロホルム、１／９、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．２３７ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。過剰なメタノールを減圧下で送出した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で処理し、生成物をクロロホルムで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層は合わせた有機層であり、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜５０％の、メタノール／クロロホルムで溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９４ｂ）（２５８ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，２Ｈ，１Ｈ Ｄ_２Ｏと交換），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９７−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０８−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６Ｄ_２Ｏ）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔｔ，Ｊ＝４．８，２．８Ｈｚ，３Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０３−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７６，−１２３．４０；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３９．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５３７．２（Ｍ−１）；分析：Ｃ_２８Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ・０．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６１．９３；Ｈ，４．９２；Ｎ，１５．４８；実測値：Ｃ，６１．７３；Ｈ，５．０６；Ｎ，１５．１６。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（シクロプロピル−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９５ｉ）の調製
ステップ−１：３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（９５ｂ）の調製

トルエン（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸（９５ａ）（５ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１４．８３ｍＬ、２０３ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０．０ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２．９７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（１４．１６ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（９５ｂ）（４．５ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ−２：３−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（９５ｃ）の調製

３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（９５ｂ）（２．３９４ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．４２３ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム一水和物（４．７７ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．６９７ｇ、２．４８４ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）三量体（０．８３７ｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒を備える２５０ｍＬの一ツ口フラスコに装填した。フラスコを脱気し、窒素で再充填し、このサイクルを２回繰り返した後、反応混合物をトルエン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を再度脱気し、窒素で２回パージした後、反応混合物を窒素で５分間パージし、１２０℃で還流させながら加熱を開始し、５０時間撹拌した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、３／７、ｖ／ｖ）が反応の完了を示す。反応混合物を室温まで冷まし、水（５０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（３回×７５ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４（１０ｇ）で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜５０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（９５ｃ）（１．５２３ｇ、収率７３％）を淡黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｔｔ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１４−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄｔ，Ｊ＝６．９，４．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２５１．１（Ｍ＋１），２７３．１（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−３：３−アミノ−５−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（９５ｄ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（２５ｍＬ）中の３−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（９５ｃ）（１．２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２８５ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３０分間にわたって、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（４９９ｍｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．０３６ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解させ、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、３−アミノ−５−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（９５ｄ）（０．８７５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色の半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｔｔ，Ｊ＝８．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２２１．１（Ｍ＋１），２４３．１（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−４：（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）（フェニル）メタノン（９５ｅ）の調製

０℃に冷却された無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−アミノ−５−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（９５ｄ）（０．８７５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（８．９４ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（２回×２５ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）（フェニル）メタノン（９５ｅ）（０．１５ｇ、１５．９１％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７３−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｔｔ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９６−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２３８．２（Ｍ＋１），２６０．１（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）３０６．１（Ｍ−１）。
ステップ−５：（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）（フェニル）メタノール（９５ｆ）の調製

０℃に冷却されたメタノール（５ｍＬ）中の（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）（フェニル）メタノン（９５ｅ）（０．１５ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０分間にわたって、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中９：１の酢酸エチル／メタノールで溶出）］で精製して、（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）（フェニル）メタノール（９５ｆ）（０．０９９ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、収率６５．４％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３５−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），１．７０（ｔｔ，Ｊ＝８．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８９−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．３９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２４０．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）２３８．１（Ｍ−１）。
ステップ−６：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９５ｇ）の調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（０．１３４ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノ−５−シクロプロピルフェニル）（フェニル）メタノール（９５ｆ）（０．０９５ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３４６ｍＬ、１．９８５ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ、０．２２２ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３７時間撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×２５ｍＬ）。合わせた有機層を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９５ｇ）（０．１８４ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．９９．；ＭＳ（ＥＳ＋）５２５．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５０１．１（Ｍ−１）
ステップ−７：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９５ｈ）の調製

０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９５ｇ）（０．１８ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０６５ｍＬ、０．８９６ｍｍｏｌ）を添加し、３時間かけて室温まで温めた。反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（０．０７８ｍＬ、０．８９６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で２時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をアセトニトリル（２．５ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（０．７７７ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）中に溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９５ｈ）（０．１２２ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、収率６１．３％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９７−０．８７（ｍ，３Ｈ），０．６０−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．０８−０．００（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．９８；ＭＳ（ＥＳ＋）５５６．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５５４．３（Ｍ−１）。
ステップ−８：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（シクロプロピル−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９５ｉ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９５ｈ）（０．１２ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０６４ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物に、１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６５ｇ、１．７２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．０７ｍＬ、０．６４８ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜２５％のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（シクロプロピル−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９５ｉ）（０．０４４ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率３６．４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），１．８５（ｔｔ，Ｊ＝８．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９９−０．８３（ｍ，３Ｈ），０．６３−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）５５８．３（Ｍ−１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−クロロ−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９６ｆ）の調製
ステップ−１：（４−クロロ−３−ニトロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（９６ｂ）の調製

−７８℃のエーテル（２０ｍＬ）中の３−ブロモピリジン（２．６０ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１４．３１ｍＬ、２２．９０ｍｍｏｌ）を滴加し、−７８℃で３０分間撹拌した。３−リチウム化ピリジンに、−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（９６ａ）（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、−７８℃で２時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で反応停止させた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（４−クロロ−３−ニトロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（９６ｂ）（１．５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、収率２１．０３％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６６−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２６５．１（Ｍ＋１），（ＥＳ−）２６３．１（Ｍ−１）。
ステップ−２：（３−アミノ−４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（９６ｃ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（２５ｍＬ）中の（４−クロロ−３−ニトロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（９６ｂ）（１．５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．３３７ｇ、１．４１７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３０分間にわたって、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．６４３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．２２５ｍＬ、１１．３４ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解させ、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、（３−アミノ−４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（９６ｃ）（０．１１９ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、収率８．９５％）を油として得たが、これは次のステップで使用できるほどには純粋であった。ＭＳ（ＥＳ＋）２３５．１（Ｍ＋１）。
ステップ−３：Ｎ−（２−クロロ−５−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９６ｄ）の調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（０．４６３ｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノ−４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（９６ｃ）（０．８２６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．０７ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、１．９６９ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３７時間撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、Ｎ−（２−クロロ−５−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９６ｄ）（０．３２８ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、収率１８．７２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．９８；ＭＳ（ＥＳ＋）４９８．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）４９６．０（Ｍ−１）。
ステップ−４：Ｎ−（２−クロロ−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９６ｅ）の調製

０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−５−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９６ｄ）（０．３２８ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．１４４ｍＬ、１．９７６ｍｍｏｌ）を添加し、３時間かけて室温まで温めた。反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（０．１７１ｍＬ、１．９７６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で２時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（１．４２９ｍＬ、１６．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）中に溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル／メタノール９：１で溶出）で精製して、Ｎ−（２−クロロ−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９６ｅ）（０．２ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９７−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．１５−−０．０５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．９８；ＭＳ（ＥＳ＋）５５１．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５４９．２（Ｍ−１）
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−クロロ−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９６ｆ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９６ｅ）（０．２ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．１０８ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物に、１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜２５％のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−クロロ−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９６ｆ）（０．０４０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率１９．８５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．６７−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９７−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．１１−−０．０２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）５５５．２（Ｍ＋１）；５５３．２（Ｍ−１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９７ｆ）の調製
ステップ−１：３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（９７ａ）の調製

トルエン（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（８０ａ）（２．５ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（９．８６ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）、３滴のＤＭＦを添加し、還流させながら１時間加熱し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。この残渣に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．９７６ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。溶液にトリエチルアミン（ＴＥＡ）（９．４１ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣を水（７５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ、７５ｍＬ）。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で精製して、（９７ａ）（２．０３９ｇ、収率６６％）を淡黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３１−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１０９．１５；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２２９．１０（Ｍ＋１），２５１．１（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−２：３−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（９７ｂ）の調製

メタノール（３０ｍＬ）中の３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンズアミド（９７ａ）（２ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（１０％Ｐｄ炭素）（０．１８７ｇ、１．７５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０ｐｓｉで３時間水素化した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）が反応の完了を示す。反応物を小さなセライト（著作権）パッドを通して濾過し、続いて、セライト（著作権）パッドをメタノール（２回×２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル８０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で精製して、３−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（９７ｂ）（１．６２４ｇ、収率９３％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．６０−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．３７（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１１３．６８；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）１９９．１（Ｍ＋１），２２１．１（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）１９７．１（Ｍ−１）。
ステップ−３：（３−アミノ−５−フルオロフェニル）（フェニル）メタノン（９７ｃ）の調製

０℃に冷却されたＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（９７ｂ）（１．６ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（１６．３９ｍＬ、１６．３９ｍｍｏｌ）を、窒素の陽圧流中で、慎重に滴加した。反応混合物を室温まで温め、１６時間。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）で反応停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ、７５ｍＬ）。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル８０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で精製して、（３−アミノ−５−フルオロフェニル）（フェニル）メタノン（９７ｃ）（０．３３８ｇ、収率１９％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔｔ，Ｊ＝６．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．５１（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１１２．８９；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２１６．１（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）２１４．１（Ｍ−１）。
ステップ−４：Ｎ−（３−ベンゾイル−５−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９７ｄ）の調製

１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（０．５１０ｇ、１．８１２ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−５−フルオロフェニル）（フェニル）メタノン（９７ｃ）（０．３２５ｇ、１．５１０ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（０．８４５ｇ、１．８１２ｍｍｏｌ）を格納する１００ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．３１５ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。過剰なＤＭＦを減圧下で送出した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（２回×５０ｍＬ）、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、Ｎ−（３−ベンゾイル−５−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９７ｄ）（０．５８４ｇ、１．２２１ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．２１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．６９（ｍ，６Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６１．００，−１１０．３４；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４７９．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５１２．８（Ｍ＋Ｃｌ），９５５．２（２Ｍ−１）。
ステップ−５：３−（５−（３−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７ｅ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（３−ベンゾイル−５−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９７ｄ）（０．５５８ｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７６４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０６９ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．２６５ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を更に１５分間撹拌し、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、３／７、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１；２−ジアミン（０．２５２ｍＬ、２．３３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水（２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、３−（５−（３−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７ｅ）（０．３１７ｇ、収率４６．５％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ，９Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．６８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８４，−１１２．１９；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６０７．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５８３．２（Ｍ−１）。
ステップ−６：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９７ｆ）の調製

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の３−（５−（３−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７ｅ）（３０１ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ、７．４７ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応物を真空中で乾燥するまで濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９７ｆ）（０．１７７ｇ、収率７１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８０，−１１２．１８；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４８５．２（Ｍ＋１），９６９．３（２Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）４８３．１（Ｍ−１），５１９．２（Ｍ＋Ｃｌ），９６７．３（２Ｍ−１）。
１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（ピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９８ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（ピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９８ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８９ｅ）（０．２６１ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．１２６ｍＬ、１．７２３ｍｍｏｌ）を添加し、３時間かけて室温まで温めた。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をＮ，Ｎジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解させ、ピロリジン（１．９１８ｍＬ、２２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流させながら１８時間加熱した。ＴＬＣ分析が反応の完了を示す。過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（ピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９８ａ）（９７ｍｇ、収率３３％）を白色のワックス状固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５０８．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５４２．２（Ｍ＋Ｎａ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９６。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（ピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９８ｂ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（ピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９８ａ）（０．０９１ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０６４ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５４ｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、ＴＬＣ分析（メタノール／クロロホルム、１／９、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１９４ｍＬ、１．７９３ｍｍｏｌ）を添加した。過剰なメタノールを減圧下で送出した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で処理し、生成物をクロロホルムで抽出した（２回×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜５０％の、メタノール／クロロホルムで溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（ピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９８ｂ）（５２ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．６５−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），０．７９（ｓ，１Ｈ），０．５８（ｓ，１Ｈ），０．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），−０．０８−−０．１８（ｍ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６Ｄ_２Ｏ）δ７．６３−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝５．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝６．４，５．４Ｈｚ，５Ｈ），０．９８（ｄｔ，Ｊ＝１６．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．７７（ｓ，１Ｈ），０．５８（ｐ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），０．４３−０．２４（ｍ，２Ｈ），−０．０５−−０．２２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５１２．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５１０．２（Ｍ−１）；分析：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・０．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６５．１６；Ｈ，６．３５；Ｎ，１３．５７；実測値：Ｃ，６４．９２；Ｈ，６．２４；Ｎ，１３．２１。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（２−（シクロプロピルアミノ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９９ｇ）の調製
ステップ−１：２−（シクロプロピルアミノ）−１−フェニルエタノン（９９ｂ）の調製

アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フェニルエタノン（９９ａ）（４ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロピルアミン（２．８３ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、夜通し撹拌した。粗反応混合物は、そのまま次のステップで使用した。
ステップ−２：シクロプロピル（２−オキソ−２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９ｃ）の調製

０℃のアセトニトリル中の２−（シクロプロピルアミノ）−１−フェニルエタノン（９９ｂ）（３．５０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、ステップ−１からの溶液に、トリエチルアミン（１１．１５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）_２Ｏ（４．６４ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。反応物をジクロロメタンで抽出した（２回×１５０ｍＬ）。合わせた有機層を、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、０〜５０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、シクロプロピル（２−オキソ−２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９ｃ）（５．５ｇ、１００％）を白色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２９８．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−３：２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル（シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９ｄ）の調製

０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のシクロプロピル（２−オキソ−２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９ｃ）（１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムブロミド（４９ｃ）（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）の添加によって反応停止させた。反応物を１時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。合わせた有機層を、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜４０％〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル（シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９ｄ）（４６０ｍｇ、３４．４％）を白色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３９１．２（Ｍ＋Ｎａ），（７５９．４）（２Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−４：２−（３−（１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル（シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９ｅ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．７６ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（０．２６８ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル（シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９ｄ）（０．４２２ｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．３３４ｍＬ、７．６４ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、０．４８９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。分離した固体を濾過で収集し、真空中で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、２−（３−（１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル（シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９ｅ）（５０７ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．００（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），０．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６３２．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）６３０．２（Ｍ−１）。
ステップ−５：２−（３−（１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル（シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９ｆ）の調製

０℃に冷却されたメタノール（５０ｍＬ）中の２−（３−（１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル（シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９ｅ）（４６０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（４３．３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１５分間にわたって、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を撹拌し、更に１５分間０℃に冷却し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．７８７ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌した。反応物を真空中で乾燥するまで濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル層を水（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、２−（３−（１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル（シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９ｆ）（０．１ｇ、２１％）を白色の発泡体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），０．４７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）６３６．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６３４．２（Ｍ−１）。
ステップ−６：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（２−（シクロプロピルアミノ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９９ｇ）の調製

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−（３−（１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル（シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９ｆ）（１２５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｎ、２．６５５ｍＬ、１０．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で夜通し撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜２５％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して化合物（９９ｇ）を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２×４ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で再精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（２−（シクロプロピルアミノ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９９ｇ）（８０ｍｇ、７０．３％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．６８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．１Ｈｚ，３Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｑ，Ｊ＝７．２，５．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｔｔ，Ｊ＝６．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），０．３１（ｔｄ，Ｊ＝６．３，３．８Ｈｚ，２Ｈ），０．１８（ｐ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．２（Ｍ＋１）；分析、Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：Ｃ，６５．０２；Ｈ，５．２７；Ｎ，１３．０８；実測値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，５．３７；Ｎ，１２．７４。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−２−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１００ｅ）の調製
ステップ−１：（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１００ａ）の調製

０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（４８ａ）（２．１ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−２−イルマグネシウムブロミド（２．２６４ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３時間撹拌し、室温で１４時間撹拌した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、１／１、ｖ／ｖ）が反応の完了を示す。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×７５ｍＬ）。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜５０％の、酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１００ａ）（０．３６６ｇ、収率１２％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，２．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２１．５６；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２７１．０（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）２４７．１（Ｍ−１），４９５．１（２Ｍ−１）。
ステップ−２：（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１００ｂ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（３０ｍＬ）中の（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１００ａ）（１．３４５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．３２２ｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、５分間にわたって、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．６１５ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＴＬＣ分析（メタノール／クロロホルム、２／８、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（５．８５ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜５０％の、酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１００ｂ）（１．００８ｇ、収率８５％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．６７；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２４１．１（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ＋）２１７．１（Ｍ−１）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１００ｃ）の調製

１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．４８９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１００ｃ）（０．９６３ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（２．４６９ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を格納する１００ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２７ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＰＥＡ）（３．８４ｍＬ、２２．０６ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。過剰なＤＭＦを減圧下で送出した。残渣を水（３０ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１００ｃ）（１．１１４ｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８，−１２３．０６；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２２３６ｃｍ^−１（−ＣＮストレッチング）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４８２．１（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）４８０．２５（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−２−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１００ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１００ｃ）（０．８１４ｇ、１．６９１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．３７０ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで温め、１２時間撹拌した。反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（０．７２４ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で１時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をシクロプロピルメタンアミン（２．９０ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ分析（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９／１、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中０〜１００％のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−２−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１００ｄ）（６９６ｍｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．５５−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．０１−２．６８（ｍ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），２．２９（ｑｄ，Ｊ＝１２．１，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０３−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８，−１２３．０５；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２２３５ｃｍ^−１（−ＣＮストレッチング）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３５．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５３３．２（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−２−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１００ｅ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（３０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−２−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１００ｄ）（０．６５１ｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．４３４ｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．３６９ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を１０分間撹拌した。ＴＬＣ分析（メタノール／クロロホルム、１／９、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．３１６ｍＬ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。過剰なメタノールを減圧下で送出した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で処理し、生成物をクロロホルムで抽出した（２回×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜５０％のメタノール／クロロホルムで溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−２−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１００ｅ）（２６７ｍｇ、収率４１％）の遊離塩基を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．４７（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．３９−２．１９（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．２２（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．５Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７６，−１２３．４８；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３９．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５７３．２（Ｍ＋Ｃｌ），５３７．２（Ｍ−１）；分析：Ｃ_２８Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ・０．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６０．９２；Ｈ，５．０２；Ｎ，１５．２２；実測値：Ｃ，６０．８４；Ｈ，４．９９；Ｎ，１４．９３。
ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−２−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１００ｅ）の遊離塩基（０．２２８ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．１７６ｍＬ、２．１１７ｍｍｏｌ）を添加し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を真空中で乾燥させて過剰なＨＣｌを除去し、可溶化するように加熱しながらＩＰＡ（２ｍＬ）中に溶解させた。均質な溶液にエーテル（４０ｍＬ）を添加し、還流させながら３０分間加熱した。室温まで冷ました後、得られた固体を濾過で収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−２−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（０．２３０ｇ、収率８４％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，酸化重水素）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１５−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．１７（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ−６２．３６，−１２１．６１；ＭＳ（ＥＳ＋）５３９．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３７．２（Ｍ−１）；分析、Ｃ_２８Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ．２．４ＨＣｌ．２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５０．７９；Ｈ，４．９３；Ｃｌ，１２．８５；Ｎ，１２．６９；実測値：Ｃ，５０．７９；Ｈ，５．０５；Ｃｌ，１２．８２；Ｎ，１２．３３。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（チアゾール−２−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０１ｅ）の調製
ステップ−１：（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）（チアゾール−２−イル）メタノール（１０１ａ）の調製

−７８℃のエーテル（３６ｍＬ）中の２−ブロモチアゾール（４．８ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（（３３．０ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、−７８℃で３０分間撹拌した。２−リチウム化チアゾールアニオンに、−７８℃のＴＨＦ（５４ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（４８ａ）（８．８３ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、−７８℃で２時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（８０ｍＬ）で反応停止させた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）（チアゾール−２−イル）メタノール（１０１ａ）（３．５ｇ、２６％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２７−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．４，２．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２０．６３；ＭＳ（ＥＳ＋）２７７．０（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）２５３．０（Ｍ−１）
ステップ−２：（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（チアゾール−２−イル）メタノール（１０１ｂ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（５０ｍＬ）中の（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）（チアゾール−２−イル）メタノール（１０１ａ）（２．８ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（３．２７ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３０分間にわたって、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（３．５７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中に溶解させた。有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（チアゾール−２−イル）メタノール（１０１ｂ）（１．２３４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、収率５０．０％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５２（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１３６．８７；ＭＳ（ＥＳ＋）２４７．１（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）２２３．０（Ｍ−１）
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０１ｃ）の調製

ＤＭＦ（３２．５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．５４７ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（チアゾール−２−イル）メタノール（１０１ｂ）（１．２３４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．７９ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、３．０８ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３７時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０１ｃ）（１．０１ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ、収率３７．７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４８８．１（Ｍ＋１）；５１０．１（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（チアゾール−２−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０１ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（チアゾール−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０１ｃ）（０．７５ｇ、１．５３９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．３３７ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（０．４ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で更に５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（２．６７ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、クロロホルム中０〜２５％のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（チアゾール−２−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０１ｄ）（０．２２ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、収率２６．５％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３４（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８，−１２２．１６；ＭＳ（ＥＳ＋）５４１．２（Ｍ＋１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（チアゾール−２−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０１ｅ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（チアゾール−２−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０１ｄ）（０．２ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．１１０ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１２０ｍＬ、１．１１０ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜２５％のクロロホルム／メタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（チアゾール−２−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０１ｅ）（０．０７ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率３４．７％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９３−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．０４−−０．０５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７５，−１２２．６０；ＭＳ（ＥＳ＋）５４５．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５４３．２（Ｍ−１）；分析、Ｃ_２６Ｈ_２４Ｆ_４Ｎ_６ＯＳ．０．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５６．８７；Ｈ，４．５０；Ｎ，１５．３１；Ｓ，５．８４；実測値：Ｃ，５７．０４；Ｈ，４．７４；Ｎ，１４．６５；Ｓ，４．８６。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０２ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−ニトロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０２ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（３−ニトロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５３ｃ）（０．６ｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２５０ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、トリエチルアミン（１．４５０ｍＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で１時間撹拌し、シクロプロピルメタンアミン（１．７５１ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で更に５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮してジクロロメタンを除去した。反応混合物に、アセトニトリル（１０ｍＬ）であり、シクロプロピルメタンアミン（１．７５１ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（１２０ｍＬ）中に溶解させ、水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、１：０〜２：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−ニトロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０２ａ）（１３２ｍｇ、２０％）を黄色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９７；ＭＳ（ＥＳ＋）５６１．３（Ｍ＋１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０２ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−ニトロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０２ａ）（１２３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）（６６．０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（５１．０ｍｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．０８ｍＬ、０．７３３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（６０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた抽出物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０２ｂ）（４７ｍｇ、４０％）を無色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｂｓ，２Ｈ），０．９５−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０４−−０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３５．２９（Ｍ＋１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０３ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０３ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８９ｅ）（０．６０２ｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２９０ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応物を乾燥するまで蒸発させて、残渣をＮ，Ｎジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解させた。溶液に１Ｈ−ピロール（３．６８ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１８時間加熱した。更なる１Ｈ−ピロール（３．６８ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流させながら５４時間加熱した。過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０３ａ）（０．０６３ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率９．４５％）を白色のワックス状固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５０４．３４（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５２６．３０（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５０２．０３（Ｍ−１）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９４。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０３ｂ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０３ａ）（５５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０３９ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加し、その後水素化ホウ素ナトリウム（０．０３３ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１１８ｍＬ、１．０９２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で処理し、生成物をクロロホルムで抽出した（２回×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、メタノール／クロロホルムで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０３ｂ）（２１ｍｇ、収率３８％）を灰白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．５３−１０．４２（ｍ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝６．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔｄｄ，Ｊ＝１６．９，１３．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．６５（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．１，７．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），０．４５−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）５０８．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５０６．０（Ｍ−１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０４ｆ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１０４ｂ）の調製

０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１０４ａ）（４．８ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（４９．０ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１２０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２回×１２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。残渣をエーテル（２００ｍＬ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２４ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。得られた固体を濾過で収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、（３−アミノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１０４ｂ）（６．０１ｇ、６８％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．２０（ｍ，５Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２０４．１（Ｍ＋１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０４ｃ）の調製

ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（４．１５ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１０４ｂ）（２．９９ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２１．００ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、７．０２ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２回×１２０ｍＬ）、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜０：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０４ｃ）（２．９ｇ、４２％）を淡褐色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９７；ＭＳ（ＥＳ＋）４６７．２（Ｍ＋１）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０４ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０４ｃ）（２．８３６ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．１００ｍＬ、１４．８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミン（７．００ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（８．００ｇ、１０９ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮してジクロロメタンの大部分を除去し、その後アセトニトリル（７５ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で２０時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（２４０ｍＬ）で処理し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜１９：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０４ｄ）（１．５１８ｇ、４８％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．１５（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．７８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），０．４３−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．０９−−０．０２０−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９６；ＭＳ（ＥＳ＋）５２０．３（Ｍ＋１）。
ステップ−４：３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｅ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０４ｄ）（１．４５３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８５０ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．３６０ｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、５分間にわたって緩徐に水素化ホウ素ナトリウム（１．０８３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．４００ｍＬ、１２．８３ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で処理し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／メタノール（１：０〜１９：１）で溶出で精製して、３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｅ）（７０９ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．２２（ｍ，９Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．９６−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．０９−−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）６２４．４（Ｍ＋１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０４ｆ）の調製

１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｅ）（０．６１４ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加し、室温で１５．５時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０４ｆ）（３６３ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，３Ｈ），０．９７−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．７２；ＭＳ（ＥＳ＋）５２５．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５２２．３２３（Ｍ−１）；ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ^−１）：３４２９，２９２５，１６１６，１５５９，１２４３；分析、Ｃ_２７Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_７Ｏ・０．２５ＣＨＣｌ_３の計算値：
Ｃ，５９．１４；Ｈ，５．１５；Ｎ，１７．７２；実測値：Ｃ，５９．０７；Ｈ，５．２４；Ｎ，１７．５７。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０５ｇ）の調製
ステップ−１：（４−メトキシフェニル）（３−ニトロフェニル）メタノン（１０５ｃ）の調製

室温のトルエン（１５０ｍＬ）中の３−ニトロ−ニトロ安息香酸（１０５ａ）（５．０ｇ、２９．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（５滴）及びＳＯＣｌ_２（１０．６７ｇ、８９．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、メトキシベンゼン（１０５ｂ）（８．２ｍＬ、７６．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。高温の反応混合物にＡｌＣｌ_３（１５．９５ｇ、１１９．６７２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、５０℃で３０分間撹拌した。反応の完了をＴＬＣ（ｎ−ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）で監視し、ＴＬＣで２つのスポットが観察された。反応混合物を室温まで冷まし、砕氷に注ぎ入れた。濃縮ＨＣｌ（６ｍＬ）を混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ中０〜４０％のＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、（４−メトキシ−フェニル）−（３−ニトロ−フェニル）メタノン（１０５ｃ）（３．６ｇ、４６％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
ステップ−２：（３−アミノフェニル）（４−メトキシフェニル）メタノール（１０５ｄ）の調製

メタノール（１３５ｍＬ）中の（４−メトキシフェニル）−（３−ニトロフェニル）メタノン（１０５ｃ）（３．５ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮｉＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ（０．６４６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４をこの温度で少量ずつ添加した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌を継続した。反応の完了は、ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン中３５％のＥｔＯＡｃ）で監視した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（２．５ｍＬ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を（１：１）の酢酸エチル／水（１００ｍＬ）中に溶解させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％の、ヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、（３−アミノフェニル）−（４−メトキシフェニル）メタノール（１０５ｄ）（１．６ｇ、５１％）を淡褐色の油性シロップとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０５ｅ）の調製

トルエン（５０ｍＬ）中の２−（３−シアノフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（９ｉ）（２．２４ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５滴）、ＳＯＣｌ_２（１．３６ｍＬ、１８．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を還流させながら３．５時間加熱し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、（３−アミノフェニル）−（４−メトキシフェニル）メタノール（１０５ｄ）（１．５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（８．８ｍＬ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜５０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０５ｅ）（２．６ｇ、８１％）を淡褐色のシロップとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０５ｆ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０５ｅ）（２．６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．２ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、３時間かけて室温まで温めた。反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（８ｍＬ）で反応停止させ、室温で１時間撹拌し、５０℃で１７時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、クロロホルム（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル／メタノール９：１で溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０５ｆ）（１．７ｇ、５９％）を淡褐色の半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９４−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０５−−０．０６（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．９７；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３４ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ＋）５４６．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５４５．４（Ｍ−１）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２．０．５ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ，６２．３０；Ｈ，４．６３；Ｎ，１１．９１；実測値：Ｃ，６２．７３；Ｈ，４．７４；Ｎ，１１．６０。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０５ｇ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０５ｆ）（０．５ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．２７２ｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物に、１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．１７３ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．２９７ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、クロロホルム中０〜２５％のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０５ｇ）（０．３５ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ、収率６９．５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０３−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）５５０．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５４８．３（Ｍ−１）；分析、Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ２．１．１ＨＣｌ．Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．２９；Ｈ，５．４９；Ｃｌ，６．４２；Ｎ，１１．５２；実測値：Ｃ，５９．０８；Ｈ，５．４３；Ｃｌ，６．１９；Ｎ，１１．１７。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０６ａ）の調製

メタノール（１０ｍＬ）中の３−（５−（３−（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｇ）（０．１１１ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｎ、１．９１２ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（第１のカラム：シリカゲル２５ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出、その後、第２のカラム：シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中０〜１００％のメタノール）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０６ａ）（２２ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．２８（ｍ，９Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．４５−０．２３（ｍ，２Ｈ），−０．０１（ｓ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｄ_２Ｏ）δ７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｔｔ，Ｊ＝５．１，２．２Ｈｚ，５Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．３７−２．１５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．４４−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７１；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６２６．４（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）６２４．３（Ｍ−１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０７ｆ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（３−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（１０７ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１０７ａ）（２．１２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（３．５５ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を同じ温度で１４時間撹拌し、２Ｎの塩酸（１２．５０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノフェニル）（３−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（１０７ｂ）（１．２５８ｇ、収率４１％）を濃い黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４７−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．４６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）３２８．２（Ｍ＋Ｃｌ），ＭＳ（ＥＳ−）３０４．２（Ｍ−１）。
ステップ−２：Ｎ−（３−（（３−（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０７ｃ）の調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．２１５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノフェニル）（３−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（１０７ｂ）（１．２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．４２ｍＬ、１９．６５ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、２．１９８ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３７時間撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、Ｎ−（３−（（３−（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０７ｃ）（１．６３７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．９７；ＭＳ（ＥＳ−）５６７．３（Ｍ−１）。
ステップ−３：Ｎ−（３−（（３−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０７ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−（３−（（３−（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０７ｃ）（１．６３７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．６３ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（０．７４９ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で更に５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（４．９９ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、Ｎ−（３−（（３−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０７ｄ）（１．１６ｇ、１．８６６ｍｍｏｌ、収率６４．８％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），１．０１−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９５；ＭＳ（ＥＳ＋）６２２．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６２０．３（Ｍ−１）。
ステップ−４：３−（５−（３−（（３−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｅ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（３−（（３−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０７ｄ）（１．０ｇ、１．６０９ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（０．４２１ｇ、１．７６９ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ホウ素ナトリウム（０．４９７ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって緩徐に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．５２７ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）で反応停止させ、０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中に溶解させた。水性相を分離し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で再度抽出した。有機抽出物を組み合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中０〜１００％の９：１酢酸エチル／メタノールで溶出）で精製して、３−（５−（３−（（３−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｅ）（０．３０４ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、収率２６．０％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｑ，Ｊ＝７．１，６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，９Ｈ），７．２７−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），０．４２−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｑ，Ｊ＝５．８，５．３Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）７２６．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）７２４．５（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０７ｆ）の調製

メタノール（体積：７．５ｍＬ）中の３−（５−（３−（（３−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｅ）（０．１２５ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（０．３５９ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜５０％のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０７ｆ）（０．０５ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率４６．４％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．２１（ｍ，９Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．０９−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．４４（ｔｄ，Ｊ＝５．３，４．８，２．８Ｈｚ，２Ｈ），０．２５−０．０７（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）６２６．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６２４．４（Ｍ−１）；分析、Ｃ_３６Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２．１．５ＨＣｌ．Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６１．９１；Ｈ，５．４１；Ｃｌ，７．６１；Ｎ，１０．０３：実測値：Ｃ，６１．５１；Ｈ，５．５１；Ｃｌ，７．８９；Ｎ，９．８５。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−（アミノメチル）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０８ｅ）の調製
ステップ−１：３−（（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（１０８ａ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−ホルミルベンゾニトリル（５４ａ）（１．３１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１２．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−（（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（１０８ａ）（０．６５２ｇ、収率２９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．５８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２２５．２（Ｍ＋１），２４７．１（Ｍ＋Ｎａ），２２３．１（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０８ｂ）の調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（０．８９７ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（１０８ａ）（０．６５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．５２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（１．６２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３７時間撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０８ｂ）
（１．０５７ｇ、２．１６９ｍｍｏｌ、収率７４．８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９６；ＭＳ（ＥＳ＋）５１０．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）４８６．２（Ｍ−１）；９７３．３（２Ｍ−１）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０８ｃ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０８ｂ）（１．０５７ｇ、２．１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．４８ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（０．５６４ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で更に５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（３．７６ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０８ｃ）（０．４５９ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、収率３９．２％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．６４（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．０８−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９６；ＭＳ（ＥＳ＋）５４１．３０４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３９．２６９（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０８ｄ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０８ｃ）（０．４２５ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（０．２０６ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ホウ素ナトリウム（０．３６４ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって緩徐に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．４２９ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）で反応停止させ、０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中に溶解させた。水性相を分離し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で再度抽出した。有機抽出物を組み合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中０〜１００％の９：１酢酸エチル／メタノールで溶出）で精製して、１−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０８ｄ）（０．１４３ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、収率２４．２９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．３１−７．１４（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１８Ｈ），０．９８−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．０１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１；ＭＳ（ＥＳ＋）７４９．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）７４７．５（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−（アミノメチル）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０８ｅ）の調製

メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０８ｄ）（０．１４８ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（０．８２４ｍＬ、９．８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜１００％のＣＭＡ−８０で溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−（アミノメチル）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０８ｅ）（０．０５ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率４６．１％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．１１（ｍ，１２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０５−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．５１；ＭＳ（ＥＳ＋）５４９．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５４７．４（Ｍ−１）；分析、Ｃ_３０Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_２・０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６４．６２；Ｈ，５．７８；Ｎ，１５．０７；実測値：Ｃ，６４．３４；Ｈ，５．７３；Ｎ，１４．７２。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０９ｆ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（３−メトキシフェニル）メタノール（１０９ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−メトキシベンズアルデヒド（１０９ａ）（１．３６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を同じ温度で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５０ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５．００ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノフェニル）（３−メトキシフェニル）メタノール（１０９ｂ）（１．３２７ｇ、収率５８％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．４６（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．４６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２３０．２（Ｍ＋１），２５２．１（Ｍ＋Ｎａ），２２８．１２（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（３−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０９ｃ）の調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．７５４ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノフェニル）（３−メトキシフェニル）メタノール（１０９ｂ）（１．３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．９４ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、３．１７ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３７時間撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（３−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０９ｃ）（２．２７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色の半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９６；ＭＳ（ＥＳ−）４９１．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０９ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（３−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０９ｃ）（２．２７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１ｍＬ、１３．８３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（１．１９９ｍＬ、１３．８３ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で更に５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（８．００ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０９ｄ）（１．３ｇ、２．３８３ｍｍｏｌ、収率５１．７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９９−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９５；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３４ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳ＋）５４６．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５４４．４（Ｍ−１）。
ステップ−４：３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０９ｅ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０９ｄ）（１．２ｇ、２．２００ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（０．５７５ｇ、２．４２０ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ホウ素ナトリウム（０．６７９ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって緩徐に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．７２０ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）で反応停止させ、０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中に溶解させた。水性相を分離し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で再度抽出した。有機抽出物を組み合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中０〜１００％の９：１酢酸エチル／メタノールで溶出）で精製して、３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０９ｅ）（０．３７５ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、収率２６．２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．００−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）６５０．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６４８．３（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０９ｆ）の調製

メタノール（３０ｍＬ）中の３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０９ｅ）（０．３６４ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（１．１６７ｍＬ、１４．０１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜５０％のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０９ｆ）（０．１６０ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、収率５２．０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０５−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．１６−−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．５９；ＭＳ（ＥＳ＋）５５０．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５４８．３（Ｍ−１）；分析、Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２．ＨＣｌ．１．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５９．２１；Ｈ，５．５５；Ｃｌ，５．８３；Ｎ，１１．５１；実測値：Ｃ，５９．４４；Ｈ，５．６４；Ｃｌ，５．６４；Ｎ，１１．１５。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ｍ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１０ｆ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（ｍ−トリル）メタノール（１１０ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−メチルベンズアルデヒド（１１０ａ）（１．１７９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１２．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を同じ温度で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノフェニル）（ｍ−トリル）メタノール（１１０ｂ）（１．３９３ｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２２−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝６．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．４５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）２１４．２（Ｍ＋１），２３６．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）２１２．１（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ｍ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１０ｃ）の調製

１００ｍＬの一ツ口フラスコ内で、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．７４３ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）（ｍ−トリル）メタノール（１１０ｂ）（１．３２２ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（３．４７ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６．０ｍＬ、４６５ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＰＥＡ）（５．４０ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）で、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に処理した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。過剰なＤＭＦを減圧下で送出した。残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出し（２回×５０ｍＬ）、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ｍ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１０ｃ）（２．３０８ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．６２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９５；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４９９．２（Ｍ＋Ｎａ），９７５．４（２Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）４７５．３（Ｍ−１）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２２３５ｃｍ^−１（−ＣＮストレッチング）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ｍ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１０ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ｍ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１０ｃ）（２．３１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．０６ｍＬ、１４．５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（１．２６２ｍＬ、１４．５５ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で更に５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（８．４１ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ｍ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１０ｄ）（１．７８４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、収率６９．５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．０３−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．９４；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３４ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ＋）５３０．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５２８．３（Ｍ−１）。
ステップ−４：３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ｍ−トリル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｅ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ｍ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１０ｄ）（１．２ｇ、２．２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（０．５９９ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ホウ素ナトリウム（０．７０８ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって緩徐に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．７５０ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）で反応停止させ、０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中に溶解させた。水性相を分離し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で再度抽出した。有機抽出物を組み合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中０〜１００％の９：１酢酸エチル／メタノールで溶出）で精製して、３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ｍ−トリル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｅ）（１．０ｇ、１．５７８ｍｍｏｌ、収率６８．９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝６．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，９Ｈ），０．９９−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）６３４．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６３２．４（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ｍ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１０ｆ）の調製

メタノール（５０ｍＬ）中の３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ｍ−トリル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｅ）（０．９２ｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（３．０２ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、クロロホルム中０〜５０％のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ｍ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１０ｆ）（０．６７ｇ、１．２５６ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，３Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．１５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．６０；ＭＳ（ＥＳ＋）５３４．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３２．３（Ｍ−１）；分析、Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・２ＨＣｌ・１．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５６．４７；Ｈ，５．６１；Ｃｌ，１１．１１；Ｎ，１０．９８；実測値：Ｃ，５６．５９；Ｈ，５．４５；Ｃｌ，１０．９３；Ｎ，１０．９２。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１１ｆ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１１１ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１１１ａ）（１．７４１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニルマグネシウムクロリド溶液（４９ｃ）（１２ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を同じ温度で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１１１ｂ）（１．１２１ｇ、収率４２％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７４−７．４８（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．６２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９２；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２６８．２（Ｍ＋１），２９０．１（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）２６６．１５（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１１ｃ）の調製

１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．０７５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１１１ｂ）（１．０２２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、２．１３９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を格納する１００ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．３３ｍＬ、１９．１２ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。過剰なＤＭＦを減圧下で送出した。残渣を水（３０ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１１ｃ）（１．２９３ｇ、２．４３８ｍｍｏｌ、収率６３．８％）を黄色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）５５３．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）５２９．２（Ｍ−１）
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１１ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１１ｃ）（１．２３８ｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５５１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（１．４ｍＬ、１６．３４ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で更に５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（４．０ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１１ｄ）（１．０４７ｇ、収率７７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．６６（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．００−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｔｄ，Ｊ＝５．４，３．８Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８５，−６０．９６．；ＭＳ（ＥＳ＋）５８４．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５８２．２（Ｍ−１）。
ステップ−４：３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１１ｅ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１１ｄ）（０．９９６ｇ、１．７０７ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（０．５９９ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ホウ素ナトリウム（０．７０８ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって緩徐に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．７５０ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）で反応停止させ、０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中に溶解させた。水性相を分離し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で再度抽出した。有機抽出物を組み合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中０〜１００％の９：１酢酸エチル／メタノールで溶出）で精製して、３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１１ｅ）（０．２６ｇ、収率１６．５０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．０３−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），０．９９−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８５；ＭＳ（ＥＳ＋）６８８．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６８６．４（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１１ｆ）の調製

メタノール（１０ｍＬ）中の３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１１ｅ）（０．２５ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（０．７５７ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜５０％のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１１ｆ）（０．１３２ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率６１．８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０２（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，２Ｈ），８．７８−８．３９（ｍ，３Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６０（ｍ，７Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．６９−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．２１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６０，−６０．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）５８８．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５８６．３（Ｍ−１）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２７Ｆ_６Ｎ_５Ｏ・２ＨＣｌ・１．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５２．０７；Ｈ，４．７３；Ｃｌ，１０．２５；Ｎ，１０．１２；実測値：Ｃ，５１．９４；Ｈ，４．６０；Ｃｌ，１０．６３；Ｎ，１０．０５。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−スルファモイルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１２ｇ）の調製
ステップ−１：４−（３−ニトロベンゾイル）ベンゼンスルホンアミド（１１２ｃ）の調製

４−スルファモイル安息香酸（１１２ｂ）（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（１１２ａ）（０．９９６ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．３３５ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）（０．５５１ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）、ピバル酸無水物（１．５１３ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素でパージし、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（０．２２４ｍＬ、１２．４３ｍｍｏｌ）で、窒素の陽圧流中において処理した。反応混合物を６０℃に加熱し、窒素の陽圧流中、その温度で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、３／７）が良好な変換率を示す。反応混合物を室温まで冷ました。過剰なＴＨＦを減圧下で送出して乾燥させ、得られた残渣を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜５０％の、酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、４−（３−ニトロベンゾイル）ベンゼンスルホンアミド（１１２ｃ）（３１１ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．９５（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）３２９．１（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）３０５．１（Ｍ−１），６１１．０（２Ｍ−１）；分析、Ｃ_１３Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_５Ｓの計算値：Ｃ，５０．９８；Ｈ，３．２９；Ｎ，９．１５；Ｓ，１０．４７；実測値：Ｃ，５０．９３；Ｈ，３．３６；Ｎ，９．１２；Ｓ，１０．２７。
ステップ−２：４−（（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（１１２ｄ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（２０ｍＬ）中の４−（３−ニトロベンゾイル）ベンゼンスルホンアミド（１１２ｃ）（０．２５６ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．２４８ｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．２５３ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、２／２、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．９０３ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜５０％の、酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、４−（（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（１１２ｄ）（１３６ｍｇ、収率５８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．４７（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．５８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）３０１．２（Ｍ＋Ｎａ），５７９．２（２Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）２７７．２（Ｍ−１）５５５．２（２Ｍ−１）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（４−スルファモイルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１２ｅ）の調製

１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（０．１３０ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、４−（（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（１１２ｄ）（０．１２９ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、０．２５９ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を格納する１００ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＰＥＡ）（０．４０３ｍＬ、２．３１２ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。過剰なＤＭＦを減圧下で送出した。残渣を水（３０ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出した（２回×３０ｍＬ）。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（４−スルファモイルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１２ｅ）（１６９ｍｇ、収率６７％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．２，２．８Ｈｚ，４Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．７６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｄ_２Ｏ）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９５；ＭＳ（ＥＳ＋）５６４．１８（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５４０．２（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−スルファモイルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１２ｆ）の調製

０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（４−スルファモイルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１２ｅ）（０．１６４ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０６６ｍＬ、０．９０９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（０．１８２ｍＬ、２．１２０ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で１時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をシクロプロピルメタンアミン（０．５１９ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、８０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ分析（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９／１、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−スルファモイルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１２ｆ）（０．０７２ｇ、収率４０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．１５（ｍ，４Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｓ，１Ｈ），０．４６−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｄ_２Ｏ）δ８．１５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），０．４８−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｔｔ，Ｊ＝５．９，３．３Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９４；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５９３．２４（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５９５．２９（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−スルファモイルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１２ｇ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−スルファモイルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１２ｆ）（０．０６５ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０３２ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３３ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、その時点で、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１１８ｍＬ、１．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出した（２回×３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−スルファモイルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１２ｇ）（２８ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．３７−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．５２−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｄ_２Ｏ）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．１５（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．８，７．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），０．４７−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０５−−０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．５２；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５９９．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５９７．３（Ｍ−１），６３３．３（Ｍ＋Ｎａ）；分析：Ｃ_２９Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_３Ｓ・Ｈ_２Ｏ・０．１５ＣＨＣｌ_３の計算値：Ｃ，５５．１７；Ｈ，４．９５；Ｎ，１３．２４；実測値：Ｃ，５５．３５；Ｈ，４．６６；Ｎ，１２．９５。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１３ｆ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（１１３ｂ）の調製

０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（３．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（２４．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間、及び室温で１２時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（水溶液、５０ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、ＮａＯＨ（２Ｎ、水溶液）でｐＨ＝約８まで中和し、酢酸エチルで抽出した（２回×８０ｍＬ）。合わせた抽出物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル８０ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜１９：１）で溶出］で精製して、（３−アミノフェニル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（１１３ｂ）（３．８５８ｇ、７０％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３００．１（Ｍ＋２３）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（４−（メチルスルホニル）−フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１３ｃ）の調製

ＤＭＦ（４８ｍＬ）中の（３−アミノフェニル）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（１１３ｂ）（２．５ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（２．５３ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１３．００ｍＬ、７４．６ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、４．２９ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２回×８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル８０ｇ、酢酸エチル中のヘキサン／１０％メタノール（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１３ｃ）（４．１５ｇ、８５％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９５；ＭＳ（ＥＳ＋）５６３．２（Ｍ＋２３）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１３ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１３ｃ）（１．９８４ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．７８０ｍＬ、１０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミン（４．５０ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（５．３８ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮してジクロロメタンの大部分を除去した。反応物にアセトニトリル（３６ｍＬ）を添加し、７０℃で１４．５時間加熱し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（１５０ｍＬ）で処理し、水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１３ｄ）（３２９ｍｇ、１５％）を褐色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．５０（ｍ，９Ｈ），７．３２−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５０−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９６；ＭＳ（ＥＳ＋）５９４．３（Ｍ＋１）。
ステップ−４：３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１３ｅ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１３ｄ）（３１４ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、１．５８７ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（６８．０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって水素化ホウ素ナトリウム（２０４ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．２６０ｍＬ、２．３８０ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で処理し、水（７５ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（７５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜１９：１）で溶出］で精製して、３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１３ｅ）（２１５ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．１９（ｍ，８Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）６９８．４（Ｍ＋１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１３ｆ）の調製

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１３ｅ）（０．１８８ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（２．８ｍＬ、１１．２１ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加し、室温で１３時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１３ｆ）（１０７ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．１２（ｍ，１３Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．５３；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９８．３（Ｍ＋１）；ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ^−１）：３３６５，３００６，２９２６，１６８３，１５５３，１２４３，１１４８；分析、Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ・１．０Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５８．５３；Ｈ，５．２４；Ｎ，１１．３８；実測値：Ｃ，５８．８５；Ｈ，５．２１；Ｎ，１１．２９。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１４ｆ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（３−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（１１４ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（１１４ａ）（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（６．５１ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を同じ温度で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１３．５７ｍＬ、１３．５７ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノフェニル）（３−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（１１４ｂ）（１．００４ｇ、６７％）を白色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（３−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１４ｃ）の調製

１００ｍＬの一ツ口フラスコ内で、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（０．９６３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）（３−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（１１４ｂ）（０．９５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（１．６２９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６．０ｍＬ、４６５ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＰＥＡ、４．８０ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）で、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に処理した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、水（２回×６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル中のヘキサン／１０％メタノール（１：０〜１：１）を伴うシリカゲル］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（３−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１４ｃ）（１．２２８ｇ、６６％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８；ＭＳ（ＥＳ−）：５３９．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１４ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（３−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１４ｃ）（１．１８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．０６ｍＬ、１４．５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミン（２．７０ｍＬ、１９．３４ｍｍｏｌ）で反応停止させ、１時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２２ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（３．２１ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１９時間加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（１２０ｍＬ）中に溶解させ、水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１４ｄ）（２０８ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．５１（ｍ，７Ｈ），７．３３−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．１７−−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９４；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９４．３（Ｍ＋１）。
ステップ−４：３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（メチルスルホニル）フェニル）−メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１４ｅ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１４ｄ）（１９５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１７ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（４２．０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって緩徐に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（．１６０ｍＬ、１．４６２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中に溶解させた。水性相を分離し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で再度抽出した。有機抽出物を組み合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜１９：１）で溶出］で精製して、３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１４ｅ）（１３５ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｓ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６８ｂ（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．１９（ｍ，１０Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．９９−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）：６９８．４（Ｍ＋１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１４ｆ）の調製

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１４ｅ）（１２０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１．８ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１４ｆ）（４９ｍｇ、４８％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９４（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，２Ｈ），８．４６−７．３７（ｍ，１３Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．６７（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｂｓ，１Ｈ），０．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），０．３１（ｂｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９８．３（Ｍ＋１）；ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ^−１）：３４３３，３０１３，１６７５，１６１６，１５５８，１２４６，１１４３。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（シクロプロパンカルボキサミド（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１５ｅ）の調製
ステップ−１：３−（５−（（３−（クロロ（フェニル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（５−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｃ）（１３３ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．９３９ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．０２６ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、３−（５−（３−（クロロ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ａ）（１３７ｍｇ、１００％）を得て、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップ−２：３−（５−（（３−（アジド（フェニル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｂ）の調製

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−（３−（クロロ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ａ）（１３７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（６１．１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２回×１０ｍＬ）。水層を酢酸エチルで抽出した（２回×２５ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−（５−（３−（アジド（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｂ）（７５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率５３．９％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６１４．３（Ｍ＋Ｎａ），５９０．３（ＥＳ−）（Ｍ−１）。
ステップ−３：３−（５−（（３−（アミノ（フェニル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｃ）の調製

メタノール（２０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０％、１２．５９ｍｇ）の懸濁液に、３−（５−（３−（アジド（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｂ）の混合物（７０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加し、６０ｐｓｉで２時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、３−（５−（３−（アミノ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｃ）（２４ｍｇ、収率３５．９％）を無色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５６６．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５６４．３（Ｍ−１）。
ステップ−４：３−（５−（（３−（シクロプロパンカルボキサミド（フェニル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｄ）の調製

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（５−（３−（アミノ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｃ）（２４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボン酸（５．０７μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１６．２７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−（５−（３−（シクロプロパンカルボキサミド（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｄ）（２３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６５６．４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）６３２．３（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（シクロプロパンカルボキサミド（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１５ｅ）の調製

メタノール（５ｍＬ）中の３−（５−（３−（シクロプロパンカルボキサミド（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｄ）（２１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（０．０３３ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、クロロホルム中０〜５０％のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（シクロプロパンカルボキサミド（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１５ｅ）（０．０１６ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｑ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），０．６８（ｓ，２Ｈ），０．６６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３４．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３２．３（Ｍ−１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−エチルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１６ｅ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（３−ビニルフェニル）メタノール（１１６ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−ビニルベンズアルデヒド（１１６ａ）（１．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノフェニル）（３−ビニルフェニル）メタノール（１１６ｂ）（１．２ｇ、収率５３．３３％）を赤褐色油として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（３−ビニルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１６ｃ）の調製

トルエン（５０ｍＬ）及び１５滴のＤＭＦ中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．９４７ｇ、６．９２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（０．９２８ｍＬ、１２．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を３．５時間還流させ、濃縮して揮発性溶媒を除去した。得られた残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、（３−アミノ−フェニル）−（３−ビニル−フェニル）−メタノール（１１６ｂ）（１．２ｇ、５．３２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．２ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％〜７０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［ヒドロキシ−（３−ビニル−フェニル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１１６ｃ）（２．１ｇ、８０．７６％）を赤褐色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（３−ビニルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１６ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（３−ビニルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１６ｃ）（２．１ｇ、４．２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．６５ｍＬ、８．５９８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（５．６ｍＬ、６４．４８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（３−ビニルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１６ｄ）（４．９ｇ）を赤褐色の粘着性の液体として得て、これを更なる精製無しに、そのまま使用した。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−エチルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１６ｅ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（３−ビニルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１６ｄ）（粗製４．９ｇ、８．９８６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２．６７ｇ、１１．２３３ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（２．０３ｇ、５３．９１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（４．８５ｍＬ、４４．９２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜２５％のクロロホルム／メタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−エチルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１６ｅ）（０．０４１ｇ、収率１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｑ，Ｊ＝３．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０１−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．０６（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）５４８．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５４６．３（Ｍ−１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−フルオロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１７ｅ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（２−フルオロフェニル）メタノール（１１７ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−フルオロベンズアルデヒド（１１７ａ）（１．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５ｍＬ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノフェニル）（２−フルオロフェニル）メタノール（１１７ｂ）（１．８ｇ、収率７７．９２％）を赤褐色油として得た。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（２−フルオロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１７ｃ）の調製

トルエン（５０ｍＬ）及び１５滴のＤＭＦ中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１１７ｂ）（３．０２ｇ、１０．７７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ_２（２．３６５ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を３．５時間還流させ、濃縮して揮発性溶媒を除去した。得られた残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解させ、（３−アミノ−フェニル）−（２−フルオロ−フェニル）−メタノール（１１７ｂ）（１．８ｇ、８．２８４ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（１０．８ｍＬ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜７０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（２−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−アミド（１１７ｃ）（２．１グラム）を赤褐色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ−３：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（２−フルオロ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１１７ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（２−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−アミド（１１７ｃ）（２．１ｇ、４．３７１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．６５ｍＬ、８．７４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（５．７ｍＬ、６５．５６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（２−フルオロ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１１７ｄ）（１．０５ｇ、収率４５．０６％）を赤褐色の粘着性の液体として得た。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−フルオロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１７ｅ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（２−フルオロ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１１７ｄ）（１．０５ｇ、１．９６８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．５８４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ、１１．８０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．０６ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜２５％のクロロホルム中／メタノールで溶出）で精製して、２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（２−フルオロ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１１７ｅ）（０．２９ｇ、収率２７．４３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），０．４８−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ_６）δ−６０．７９，−１１８．９９；ＭＳ（ＥＳ＋）５３８．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３６．３（Ｍ−１）；分析、Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ２．２．７５ＨＣｌの計算値：Ｃ，５４．６１；Ｈ，４．７０；Ｎ，１０．９８；実測値：Ｃ，５４．６３；Ｈ，４．５０；Ｎ，１１．１７。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（１０−クロロアントラセン−９−イル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１８ｆ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（１０−クロロアントラセン−９−イル）メタノール（１１８ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１０−クロロアントラセン−９−カルバルデヒド（１１８ａ）（２ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（２．９５ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を同じ温度で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１０．３９ｍＬ、２０．７７ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、２時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１２．４６ｍＬ、２４．９３ｍｍｏｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノフェニル）（１０−クロロアントラセン−９−イル）メタノール（１１８ｂ）（２．３７５ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．３８−６．３１（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６Ｄ_２Ｏ）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．５，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．４３（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）：ＭＳ（ＥＳ−）３３２．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：Ｎ−（３−（（１０−クロロアントラセン−９−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１８ｃ）の調製

１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．２６４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）（１０−クロロアントラセン−９−イル）メタノール（１１８ｂ）（１．５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ、２．５１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を格納する１００ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６．１ｍＬ、３３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．９１ｍＬ、２２．４７ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。過剰なＤＭＦを減圧下で送出した。残渣を水（７５ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出した（２回×７５ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、Ｎ−（３−（（１０−クロロアントラセン−９−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１８ｃ）（１．８２３ｇ、収率６８．０％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ−）５９５．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：Ｎ−（３−（（１０−クロロアントラセン−９−イル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１８ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−（３−（（１０−クロロアントラセン−９−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１８ｃ）（１．６８５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．６１８ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（１．６９３ｍＬ、１９．７６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で１時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をシクロプロピルメタンアミン（４．８４ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、３／７、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、Ｎ−（３−（（１０−クロロアントラセン−９−イル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１８ｄ）（０．９０３ｇ、１．３８９ｍｍｏｌ、収率４９．２％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）６４９．１９（Ｍ−１）。
ステップ−３：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（１０−クロロアントラセン−９−イル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１８ｆ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（３−（（１０−クロロアントラセン−９−イル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１８ｄ）（８３１ｍｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８３７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．３８０ｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、５分間にわたって、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．２８３ｇ、７．６６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応は発熱性かつ沸騰性であった。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．３８１ｍＬ、１２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％のメタノール／クロロホルムで溶出）］で精製して、３−（５−（３−（（１０−クロロアントラセン−９−イル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１８ｅ）（０．４６３ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を黄色固体として得て、また１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（１０−クロロアントラセン−９−イル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１８ｆ）（０．１４３ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、収率１７．１０％）を得て、これを遊離塩基として単離した。化合物１１８ｆの遊離塩基を、２ｍＬのＩＰＡ中１２ＮのＨＣｌ水溶液（７等量、０．１３ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌し、次いでエーテルでトリチュレートし、１時間還流させ、室温まで冷ました。得られた固体を濾過で収集し、減圧下で１６時間乾燥させて、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（１０−クロロアントラセン−９−イル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１８ｆ）（５０ｍｇ）の塩酸塩を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．８３−８．５７（ｍ，３Ｈ），８．４０（ｓ，３Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，４Ｈ），７．６６−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．４７（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．１２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８６；ＭＳ（ＥＳ＋）６５４．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６５２．３（Ｍ−１）；分析、Ｃ_３７Ｈ_３１ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ・２．２５ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５７．５５；Ｈ，４．８６；Ｃｌ，１４．９２；Ｎ，９．０７；実測値：Ｃ，５７．２９；Ｈ，４．９６；Ｃｌ，１４．９６；Ｎ，８．８７。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（２−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１９ｅ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノール（１１９ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−メトキシベンズアルデヒド（１１９ａ）（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１２．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノール（１１９ｂ）（０．８ｇ、収率３５％）を赤褐色油として得た。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（２−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１９ｃ）の調製

トルエン（５０ｍＬ）及び１５滴のＤＭＦ中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（９ｉ）（１．２７５ｇ、４．５３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ_２（０．６１８ｍＬ、１２．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を３．５時間還流させ、濃縮して揮発性溶媒を除去した。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、（３−アミノフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノール（１１９ｂ）（０．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（４．８ｍＬ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜７０％の酢酸エチル）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（２−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１９ｃ）（１．８ｇ、８０．７６％）を赤褐色油として得て、これを静置して凝固させた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ−３：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（２−フルオロ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１１９ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（２−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１９ｃ）（１．８ｇ、３．６５５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．８７ｇ、７．３１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（３．９ｇ、５４．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。赤褐色油として得られた、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（２−フルオロ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１１９ｄ）の残渣（粗製４．２グラム）を、そのまま次のステップで使用した。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−フルオロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１９ｅ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（２−フルオロ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１１９ｄ）（粗製４．２グラム）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２．２８ｇ、９．６２８ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（１．７４８ｇ、４６．２１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（４．８５ｍＬ、４４．９２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜２５％のクロロホルム／メタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（２−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１９ｅ）（２１０ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、０〜２５％のクロロホルム／メタノールで溶出）で再精製して生成物を得て、これをメタノール中に溶解させ、１０等量の濃縮ＨＣｌを添加し、真空中で乾燥するまで濃縮して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（２−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１９ｅ）（１０ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，３Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．９，１．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．６７（ｍ，２Ｈ），１．２０−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．２０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）５５０．０４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５４８．３（Ｍ−１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（４−イソプロピルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２０ｅ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（４−イソプロピルフェニル）メタノール（１２０ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−イソプロピルベンズアルデヒド（１２０ａ）（１．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（４−アミノフェニル）（４−イソプロピルフェニル）メタノール（１２０ｂ）（１．８５ｇ、収率８１％）を赤褐色の粘着性の液体として得た。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（４−イソプロピルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２０ｃ）の調製

トルエン（５０ｍＬ）及び１５滴のＤＭＦ中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（９ｉ）（２．７２６ｇ、９．６９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ_２（２．１２９ｇ、１７．９００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を３．５時間還流させ、濃縮して揮発性溶媒を除去した。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、（３−アミノフェニル）（４−イソプロピルフェニル）メタノール（１２０ｂ）（１．８５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン７．２ｍＬ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜７０％の酢酸エチル）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（４−イソプロピルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２０ｃ）（３．１ｇ、８２．４４％）を赤褐色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．８Ｈｚ，３Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（４−イソプロピルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２０ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（４−イソプロピルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２０ｃ）（３．８ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル０．８９ｍＬ、１２．２８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（８．０ｍＬ、９２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（４−イソプロピルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２０ｄ）（１．０５ｇ、収率３０．６４％）を赤褐色の粘着性の液体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（４−イソプロピルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２０ｅ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（４−イソプロピルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２０ｄ）（１．０５ｇ、１．８８３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．５５９ｇ、２．３５３ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２７ｇ、１１．２９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．２ｍＬ、１１．８３ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜２５％のクロロホルム／メタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（２−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２０ｅ）（１６８ｍｇ、１６％）の遊離塩基を白色固体として得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、０〜２５％のクロロホルム／メタノールで溶出）で再精製して生成物（１２０ｅ）を遊離塩基として得て、これをメタノール中に溶解させ、１０等量の濃縮ＨＣｌを添加し、真空中で乾燥するまで濃縮して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（２−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２０ｅ）（１０ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，２Ｈ），８．５２（ｓ，３Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．４９（ｍ，７Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５８−５．４４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６−１．０８（ｍ，７Ｈ），０．５９−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）５６２．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５６０．４（Ｍ−１）；分析、Ｃ_３２Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・１．９５ＨＣｌ・１．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，５．９９；Ｃｌ，１０．４１；Ｎ，１０．５４；実測値：Ｃ，５８．０１；Ｈ，６．０２；Ｃｌ，１０．０３；Ｎ，１０．０６。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２１ｆ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（２−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（１２１ｂ）の調製

０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（１２１ａ）（３．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（２４．００ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（水溶液、５０ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、ＮａＯＨ（２Ｎ、水溶液）でｐＨ＝約８まで中和し、酢酸エチルで抽出した（２回×８０ｍＬ）。合わせた抽出物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル８０ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜１９：１）で溶出］で精製して、（３−アミノフェニル）（２−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（１２１ｂ）（４．９１２ｇ、８９％）を白色の発泡体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．４７（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３００．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２１ｃ）の調製

ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（３−アミノフェニル）（２−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（１２１ｂ）（３．４６ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（３．５１ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８．００ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、５．９３ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２４０ｍＬ）で希釈し、水（２回×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、酢酸エチル中のヘキサン／１０％メタノール（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２１ｃ）（５．３０２ｇ、７９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．４９（ｍ，７Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９４；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６３．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２１ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（８０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２１ｃ）（３．４０７ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．２ｍＬ、１６．２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミン（７．００ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（８．４５ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮してジクロロメタンの大部分を除去し、その後アセトニトリル（６０ｍＬ）を添加し、７０℃で１３時間撹拌し、５時間還流させた。反応混合物を更なるシクロプロピルメタンアミン（５ｍＬ、５５．９２ｍｍｏｌ）で処理し、１４時間還流させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（２４０ｍＬ）で処理し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル８０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２１ｄ）（９７６ｍｇ、２６％）を褐色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．４６（ｍ，７Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．１６−−０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９４；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ−４：３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２１ｅ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２１ｄ）（７００ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７８０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル六水和物（０．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって水素化ホウ素ナトリウム（４５５ｍｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．５７０ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で処理し、水（７５ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（７５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた抽出物をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜２：１）、次いでクロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）で溶出］で精製して、３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２１ｅ）（３６８ｍｇ、４５％）を白色の発泡体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．１６（ｍ，１３Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），０．９３−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２２（ｍ，２Ｈ），０．０９−−０．０７（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６２；ＭＳ（ＥＳ＋）：６９８．４（Ｍ＋１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２１ｆ）の調製

１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２１ｅ）（０．３４４ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（５．２ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加し、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２１ｅ）を遊離塩基として得た。精製した生成物１２１ｅをメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、４ＮのＨＣｌ（水溶液、０．４５ｍＬ）で処理し、その後乾燥するまで濃縮して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２１ｅ）（２２４ｍｇ、６８％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，３Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．３３（ｓ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ ｅｘ ＮＭＲ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３−７．３９（ｍ，１３Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６７（ｍ，１Ｈ），１．１５−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．２２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９８．３（Ｍ＋１）；ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ^−１）：３４３３，３０１５，１６７２，１６１２，１５５３，１２４６，１１４９；分析、Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ・２ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５０．９９；Ｈ，５．１４；Ｎ，９．９１；実測値：Ｃ，５０．８６；Ｈ，５．０３；Ｎ，９．７３。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ｐ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２２ｇ）の調製
ステップ−１：（４−アミノフェニル）（ｐ−トリル）メタノール（１２２ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−メチルベンズアルデヒド（１２２ａ）（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１２．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノール（１２２ｂ）（１．５ｇ、収率６５％）を灰色粉末として得た。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ｐ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２２ｃ）の調製

トルエン（５０ｍＬ）及び１５滴のＤＭＦ中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（９ｉ）（２．５７ｇ、９．１４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ_２（２．０ｇ、１６．８７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を３．５時間還流させ、濃縮して揮発性溶媒を除去した。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、（４−アミノフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノール（１２２ｂ）（１．５ｇ、７．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（７．２ｍＬ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜７０％の酢酸エチル）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ｐ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２２ｃ）（１．８ｇ、５３．７％）を褐色の粘着性の液体として得た。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ｐ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２２ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（ｐ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２２ｃ）（１．８ｇ、３．７７７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．６ｍＬ、７．５５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（４．９ｍＬ、５６．６６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ｐ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２２ｄ）（１．１ｇ、収率５５％）を褐色の粘着性の液体として得た。
ステップ−４：３−（５−（（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ｐ−トリル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｅ）及び（（３−（１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（ｐ−トリル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｆ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ｐ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２２ｄ）（１．１ｇ、２．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．５４２ｇ、２．２８４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（２．４ｍＬ、１０．３８５ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．９４ｇ、２４．９２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．１ｍＬ、１０．３８５ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜２５％のクロロホルム／メタノールで溶出）で精製して、（（３−（１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（ｐ−トリル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１４グラム）（１２２ｆ）（０．２１４ｇ）を白色固体として、また３−（５−（（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ｐ−トリル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｅ）（０．４４５グラム）を白色固体として得た。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ｐ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２２ｇ）の調製

３−（５−（（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ｐ−トリル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｅ）（０．４４５ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）及び（（３−（１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（ｐ−トリル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｆ）（０．２１４ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（２．５ｍＬ）中に別個に溶解させ、濃縮ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をトルエン（２回×１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）と共に共沸し、真空ポンプ中で乾燥させて白色固体残渣を得た。メタノール中の残渣のＮＭＲ及びＴＬＣは、同一の化合物を示す。これらの生成物を組み合わせ、乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ジクロロメタン中０〜１５０％のメタノールで溶出で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ｐ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２２ｇ）（０．２ｇ、３６．１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．００（ｓ，１Ｈ），１０．１９−１０．００（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｑ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ，３Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．３０（ｑ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ_６）δ−６０．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）５３４．４（Ｍ＋１）；５３２．３（Ｍ−１）；分析、Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ・２．７５ＨＣｌ・３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５２．３８；Ｈ，５．６８；Ｃｌ，１４．１７；Ｎ，１０．１８：実測値：Ｃ，５２．６４；Ｈ，５．７４；Ｃｌ，１３．９５；Ｎ，９．８３。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２３ｇ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（４−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（１２３ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１２３ａ）（２．１２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムブロミド（４９ｃ）（１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を同じ温度で１４時間撹拌し、塩酸（２５．００ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノフェニル）（４−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（１２３ｂ）（２．６９１、収率８８％）を濃い黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４５−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１Ｈｚ，３Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）。
ステップ−２：Ｎ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２３ｃ）の調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（２．７３ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノフェニル）（４−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（１２３ｂ）（２．６９１ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７．６７ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、４．９３ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３７時間撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、Ｎ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２３ｃ）（２．３０９ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、収率４６．１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２１（ｍ，９Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５９１．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）５６７．３（Ｍ−１）。
ステップ−３：Ｎ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２３ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２３ｃ）（２．３０９ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．８９ｍＬ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（１．０５７ｍＬ、１２．１８ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で更に５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（７．０４ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら４８時間加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、以下の
１．Ｎ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２３ｄ）（０．６８３ｇ、１．０９９ｍｍｏｌ、収率２７．１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．２６（ｍ，８Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．４４−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｔｄ，Ｊ＝５．１，３．４Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９６；ＭＳ（ＥＳ＋）６２２．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６２０．９（Ｍ−１），６５６．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
２．Ｎ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（３−（シクロプロピルメチルカルバモイル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２３ｅ）（０．６ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ、収率２１．３０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔｄｄ，Ｊ＝８．２，６．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９６−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３０（ｍ，４Ｈ），０．２７−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）６９４．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６９２．２（Ｍ−１）；分析、Ｃ_４０Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３．０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６８．３６；Ｈ，５．５９；Ｆ，８．１１；Ｎ，９．９７；実測値：Ｃ，６８．３７；Ｈ，５．５５；Ｆ，７．６４；Ｎ，９．８７。
ステップ−４：３−（５−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｆ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２３ｄ）（０．６８ｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７１６ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（０．２８６ｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ホウ素ナトリウム（０．３１７ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって緩徐に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．３５８ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）で反応停止させ、０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中に溶解させた。水性相を分離し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で再度抽出した。有機抽出物を組み合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中０〜１００％の９：１酢酸エチル／メタノールで溶出）で精製して、３−（５−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｆ）（０．３０４ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、収率３８．３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．００−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）７２６．４（Ｍ＋１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２３ｇ）の調製

メタノール（１０ｍＬ）中の３−（５−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｆ）（０．３２ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（０．９１９ｍＬ、１１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜５０％のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２３ｇ）（０．２２８ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、収率８３％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．３Ｈｚ，３Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．１４（ｍ，１０Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９８−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）６２６．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６６０．３（Ｍ−１）；分析、Ｃ_３６Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６５．３４；Ｈ，５．７９；Ｎ，１０．５８；実測値：Ｃ，６５．３９；Ｈ，５．５５；Ｎ，１０．５０。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２４ｆ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（１２４ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１２４ａ）（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムブロミド（４９ｃ）（１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を同じ温度で１４時間撹拌し、塩酸（２５．００ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノフェニル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（１２４ｂ）（１．５ｇ、収率５３％）を濃い黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４７−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄｔ，Ｊ＝７．９，２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−５６．５８；ＭＳ（ＥＳ＋）２８４．２（Ｍ＋１），３０６．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）２８２．１（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２４ｃ）の調製

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．４９５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノフェニル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（１２４ｂ）（１．３６９ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．２１ｍＬ、２４．１７ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、２．７０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３７時間撹拌した。反応物を水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×７５ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２４ｃ）（２．０８１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色の半固体として得た。_１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−５６．６２，−６０．９８；ＭＳ（ＥＳ＋）５６９．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）５４５．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２４ｄ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２４ｃ）（０．４４ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８１ｇ、２．２０２ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（０．１９２ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ホウ素ナトリウム（０．２１２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって緩徐に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．２４０ｍＬ、２．２０２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中に溶解させた。水性相を分離し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で再度抽出した。有機抽出物を組み合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中０〜１００％の９：１酢酸エチル／メタノールで溶出）で精製して、３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２４ｄ）（０．３０４ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、収率５８．９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，３Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），０．９９−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０９−−０．０１（ｍ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−５６．６０，−６０．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）７０４．４（Ｍ＋１），７２７．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）７０３．３（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２４ｅ）の調製

０℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２４ｄ）（０．７６９ｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．３０８ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（０．３６６ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で更に５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（２．４４１ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２４ｅ）（０．４４９ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、収率５３．２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），２．３８−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０８−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−５６．６０，−６０．９６；ＭＳ（ＥＳ＋）６００．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６３４．１（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２４ｆ）の調製

メタノール（１０ｍＬ）中の３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２４ｅ）（０．１９４ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（０．５７４ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜５０％のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２４ｆ）（０．０５ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率３０．０％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，３Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２５．９，７．６Ｈｚ，３Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．４６−２．３４（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），０．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．２６−０．０５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−５６．６１，−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）６０４．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６０２．３（Ｍ−１）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２７Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_２・１．２５ＨＣｌ・０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５４．７５；Ｈ，４．４８；Ｃｌ，６．７３；Ｎ，１０．６４；実測値：Ｃ，５４．６１；Ｈ，４．５１；Ｃｌ，６．８１；Ｎ，１０．５０。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェナントレン−９−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２５ｇ）の調製
ステップ−１：（３−アミノ−フェニル）−フェナントレン−９−イル−メタノール（１２５ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のフェナントレン−９−カルバルデヒド（１２５ａ）（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１２．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノ−フェニル）−フェナントレン−９−イル−メタノール（１２５ｂ）（２．５ｇ、８３．５％）を淡褐色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１６−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０６−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ）。
ステップ−２：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ヒドロキシ−フェナントレン−９−イル−メチル）−フェニル］−アミド（１２５ｃ）の調製

ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（２．３４８ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノ−フェニル）−フェナントレン−９−イル−メタノール（１２５ｂ）（２．５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１１．０ｍＬ、６６．８ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、３．８９ｇ、８．３５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で２１時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、水（２回×１５０ｍＬ）、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、０〜３０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ヒドロキシ−フェナントレン−９−イル−メチル）−フェニル］−アミド（１２５ｃ）（２．１ｇ、収率４４．７７％）を赤褐色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．９２−８．７６（ｍ，２Ｈ），８．１５−８．００（ｍ，４Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．５９（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ−３：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−フェナントレン−９−イル−メチル］−フェニル｝−アミド（１２５ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ヒドロキシ−フェナントレン−９−イル−メチル）−フェニル］−アミド（１２５ｃ）（２．０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．８５ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（３．７９ｇ、５３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−フェナントレン−９−イル−メチル］−フェニル｝−アミド（１２５ｄ）（１．２２ｇ、５５．６６％）を薄い色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．８１−８．７４（ｍ，１Ｈ），８．７４−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｔ，Ｊ＝７．７，６．７，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１．４Ｈｚ，３Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０１−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．０９−−０．０８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−４：［３−（５−｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−フェナントレン−９−イル−メチル］−フェニルカルバモイル｝−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｅ）及び［（３−｛［２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−フェナントレン−９−イル−メチル］−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｆ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−フェナントレン−９−イル−メチル］−フェニル｝−アミド（１２５ｄ）（１．２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．５５６ｇ、２．３３８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（１．３ｍＬ、５．８４７ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．４４ｇ、１１．６９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ、４．８７２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、以下の
１．［３−（５−｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−フェナントレン−９−イル−メチル］−フェニルカルバモイル｝−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｅ）（０．３ｇ、１８．７９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，４Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝２７．１，７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１８Ｈ），０．８６−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．０１−−０．０６（ｍ，２Ｈ），−０．１５−−０．３３（ｍ，２Ｈ）。
２．［（３−｛［２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−フェナントレン−９−イル−メチル］−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｆ）（０．６２ｇ、３８．８２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．８０−８．７４（ｍ，１Ｈ），８．７４−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｔ，Ｊ＝６．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．１５（ｍ，７Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．００−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．７Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ−５：２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−フェナントレン−９−イル−メチル］−フェニル｝−アミド（１２５ｇ）の調製

［３−（５−｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−フェナントレン−９−イル−メチル］−フェニルカルバモイル｝−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｅ）（０．２５０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び［（３−｛［２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−フェナントレン−９−イル−メチル］−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｆ）（０．５ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（１０ｍＬ）中に別個に溶解させ、濃縮ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をトルエン（２回×１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）と共に共沸し、真空ポンプ中で乾燥させて白色固体残渣を得た。メタノール中の残渣のＮＭＲ及びＴＬＣは、同一の化合物を示す。これらの生成物を組み合わせ、乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ジクロロメタン中０〜１５％のメタノールで精製して、２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−フェナントレン−９−イル−メチル］−フェニル｝−アミド（１２５ｇ）（０．３ｇ、４６％）の遊離塩基を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．９８−８．９０（ｍ，１Ｈ），８．８９−８．８３（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，３Ｈ），８．２４−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０７−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．５７（ｍ，１０Ｈ），７．４６（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１５．４，７．８Ｈｚ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．１２−２．７４（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．１３（ｍ，１Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），０．３１（ｄ，Ｊ＝２６．４Ｈｚ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６／Ｄ_２Ｏ）δ８．９６−８．９０（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．５５（ｍ，１２Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．１３−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．１６（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．３１（ｄ，Ｊ＝２５．２Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１；ＭＳ（ＥＳ＋）６２０．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６５４．３（Ｍ＋Ｃｌ）。上の１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェナントレン−９−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２５ｇ）の遊離塩基（２５０ｍｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、クロロホルム中０〜２５％のメタノールで溶出）で精製し、得られた生成物をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、それを１０等量の濃縮ＨＣｌで処理することで、塩酸塩へと変換した。得られた溶液を真空中で乾燥するまで濃縮して、真空中で乾燥させて、２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１２５ｇ）（７０ｍｇ、９９％）の塩酸塩を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，３Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．６１（ｍ，９Ｈ），７．５６−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｔｄ，Ｊ＝９．５，８．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），０．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．４３−０．２３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）６２０．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６１８．４（Ｍ−１）；分析、Ｃ_３７Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・２ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，５．２６；Ｃｌ，９．７３；Ｎ，９．６１；実測値：Ｃ，６０．８２；Ｈ，５．２４；Ｃｌ，９．９２；Ｎ，９．６６。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２６ｇ）の調製
ステップ−１：（３−アミノ−フェニル）−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メタノール（１２６ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルバルデヒド（１２６ａ）（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５ｍＬ）の添加によって反応停止させた。反応混合物を６時間撹拌し、２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノ−フェニル）−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メタノール（１２６ｂ）（１．９ｇ、６５％）を淡褐色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１７−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｑｄ，Ｊ＝１０．０，６．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．４０−６．３２（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ）。
ステップ−２：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−アミド（１２６ｃ）の調製

ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．９ｇ、６．７５６ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノ−フェニル）−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メタノール（１２６ｂ）（１．９ｇ、６．７５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６．９８ｇ、５４．０４８ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、３．０６５ｇ、６．７５６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３９時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２回×３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、０〜２５％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［ヒドロキシ−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１２６ｃ）（０．７ｇ、）を淡褐色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０９−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，８．２，６．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ）。
ステップ−３：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１２６ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−アミド（１２６ｃ）（０．７ｇ、１．２６０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２９９ｇ、２．５２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（１．３４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１２６ｄ）（０．４ｇ）を褐色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．００−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ），０．０７−−０．０８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−４：［３−（５−｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−フェニルカルバモイル｝−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２６ｆ）及び［（３−｛［２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２６ｅ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１２６ｄ）（０．４ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．１９５ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（０．４２９ｇ、１．９６８ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４８ｇ、３．９３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．２７０ｍＬ、２．６２４ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜２５％のクロロホルム／メタノールで溶出）で精製して、［３−（５−｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−フェニルカルバモイル｝−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２６ｆ）（０．１７０ｇ、３２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），１．４８−１．３５（ｂｓ，１８Ｈ），０．３４（ｍ，１Ｈ），−０．００（ｍ，１Ｈ），−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．８７（ｍ，１Ｈ）｝。また、［（３−｛［２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２６ｅ）（０．１４０ｇ、３０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．１３（ｍ，１２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ＝３５．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．００−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．０５−−０．０７（ｍ，３Ｈ）。
ステップ−５：２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１２６ｇ）の調製

［３−（５−｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−フェニルカルバモイル｝−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２６ｆ）（０．１６０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及び［（３−｛［２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２６ｅ）（０．１３ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（２．５ｍＬ）中に別個に溶解させ、濃縮ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をトルエン（２回×１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）と共に共沸し、真空ポンプ中で乾燥させて白色固体残渣を得た。メタノール中の残渣のＮＭＲ及びＴＬＣは、同一の化合物を示す。これらの生成物を組み合わせ、乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ジクロロメタン中０〜１５０％のメタノールで溶出で精製して、２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１２６ｇ）（０．１３５ｇ、２８％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，３Ｈ），８．２６（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６４（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．３５（ｍ，６Ｈ），６．５０−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，８Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），０．６２−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．３０（ｑｄ，Ｊ＝９．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．３８（ｍ，１２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．００−２．７６（ｍ，８Ｈ），１．２４−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），０．４２−０．２０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）６１３．３（Ｍ＋１），６３５．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）６４７．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３５Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ・３ＨＣｌ・１２Ｈ_２Ｏ・６．５ＮａＣｌの計算値：Ｃ，３１．８９；Ｈ，４．７４；Ｃｌ，２５．５５；Ｎ，６．３８ 実測値：Ｃ，３２．２８；Ｈ，４．３９；Ｃｌ，２５．４６；Ｎ，６．１０。上の２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１２６ｇ）（１７０ｍｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜２５％のメタノールで溶出）で精製し、得られた生成物をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、それを１０等量の濃縮ＨＣｌで処理することで、塩酸塩へと変換した。得られた溶液を真空中で乾燥するまで濃縮して、真空中で乾燥させて、２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１２６ｇ）（７０ｍｇ、９９％）の塩酸塩を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３１−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．１９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７８；ＭＳ（ＥＳ−）６４７．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３５Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ・２．７５ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５４．８１；Ｈ，５．７５；Ｃｌ，１２．７１；Ｎ，１０．９６：実測値：Ｃ，５５．２２；Ｈ，５．７８；Ｃｌ，１２．７７；Ｎ，１０．２８。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−プロポキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２７ｆ）の調製
ステップ−１：（３−アミノ−フェニル）−（４−プロポキシ−フェニル）−メタノール（１２７ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−プロポキシ−ベンズアルデヒド（１２７ａ）（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１２．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノ−フェニル）−（４−プロポキシ−フェニル）−メタノール（１２７ｂ）（２．０ｇ、７７．７２％）を淡褐色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔｄ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ−２：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［ヒドロキシ−（４−プロポキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１２７ｃ）の調製

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（２．１６ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノ−フェニル）−（４−プロポキシ−フェニル）−メタノール（１２７ｂ）（１．８０ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９．８ｍＬ、５５．９６ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、３．５９ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１９時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、０〜２５％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［ヒドロキシ−（４−プロポキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１２７ｃ）（２．０ｇ、５５％）を淡褐色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ−３：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（４−プロポキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１２７ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［ヒドロキシ−（４−プロポキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１２７ｃ）（２．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．９１４ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（５．０ｇ、５７．６３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（４−プロポキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１２７ｄ）（１．１４ｇ、５１．７６％）を薄い色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８７−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．００（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−４：［３−（５−｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（４−プロポキシ−フェニル）−メチル］−フェニルカルバモイル｝−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２７ｅ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（４−プロポキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１２７ｄ）（１．０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．４９ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（１．２ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９５ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜４０％の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶出）で精製して、［３−（５−｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（４−プロポキシ−フェニル）−メチル］−フェニルカルバモイル｝−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２７ｅ）（０．５ｇ、４２．４０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．００（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ−５：２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（４−プロポキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１２７ｆ）の調製

［３−（５−｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（４−プロポキシ−フェニル）−メチル］−フェニルカルバモイル｝−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２７ｅ）（０．５００ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、濃縮ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をトルエン（２回×１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）と共に共沸し、真空ポンプ中で乾燥させて白色固体残渣を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ジクロロメタン中０〜１５％のメタノールで溶出で精製して、２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（４−プロポキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１２７ｆ）（１２０ｍｇ、２０．８７％）を薄い白色の粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｓ，３Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｔｔ，Ｊ＝１７．６，６．３，３．９Ｈｚ，７Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６４−５．３７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝９．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２０−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．６０−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．３０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．４１（ｍ，８Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｑ，Ｊ＝６．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．６４−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．２９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）５７８．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６１２．４（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３２Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・２．７５ＨＣｌ・５．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４９．４７；Ｈ，６．１９；Ｃｌ，１２．５５；Ｎ，９．０１；実測値：Ｃ，４９．４４；Ｈ，５．８１；Ｃｌ，１２．４７；Ｎ，８．８３。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ナフタレン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２８ｇ）の調製
ステップ−１：（３−アミノ−フェニル）−ナフタレン−２−イル−メタノール（１２８ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のナフタレン−２−カルバルデヒド（１２８ａ）（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１２．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノ−フェニル）−ナフタレン−２−イル−メタノール（１２８ｂ）（２．４ｇ、９６．２７％）を淡褐色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ）。
ステップ−２：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル−メチル）−フェニル］−アミド（１２８ｃ）の調製

ＤＭＦ（４８ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（２．４ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノ−フェニル）−ナフタレン−２−イル−メタノール（１２８ｂ）（２．１２ｇ、８．５３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１１．８ｇ、６８．２４ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、３．９７ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で４２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、水（２回×１５０ｍＬ）、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、０〜３０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル−メチル）−フェニル］−アミド（１２８ｃ）（２．６ｇ、収率５９．４％）を褐色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）
ステップ−３：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−ナフタレン−２−イル−メチル］−フェニル｝−アミド（１２８ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル−メチル）−フェニル］−アミド（１２８ｃ）（２．６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．２ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（５．４１ｇ、７６．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−ナフタレン−２−イル−メチル］−フェニル｝−アミド（１２８ｄ）（０．９０ｇ、３１．３９％）を褐色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１９．３，９．５，５．３，２．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．１７（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．２４（ｍ，２Ｈ），−０．０１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−４：［３−（５−｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−ナフタレン−２−イル−メチル］−フェニルカルバモイル｝−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２８ｅ）及び［（３−｛［２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ナフタレン−２−イル−メチル］−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２８ｆ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−ナフタレン−２−イル−メチル］−フェニル｝−アミド（１２８ｄ）（０．９０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．４７ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（１．０４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．３６ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．７ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、以下の
１．［３−（５−｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−ナフタレン−２−イル−メチル］−フェニルカルバモイル｝−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２８ｅ）（０．４２ｇ、３４．３１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，１８Ｈ），０．４５（ｓ，１Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），−０．３２（ｓ，２Ｈ）。
２．［（３−｛［２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ナフタレン−２−イル−メチル］−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２８ｆ）（０．２６ｇ、２４．４２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，９Ｈ），０．９９−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０１（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）
ステップ−５：２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−ナフタレン−２−イル−メチル］−フェニル｝−アミド（１２８ｇ）の調製

［３−（５−｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−ナフタレン−２−イル−メチル］−フェニルカルバモイル｝−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２８ｅ）（０．４２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び［（３−｛［２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ナフタレン−２−イル−メチル］−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２８ｇ）（０．２６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（１０ｍＬ）中に別個に溶解させ、濃縮ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をトルエン（２回×１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）と共に共沸し、真空ポンプ中で乾燥させて白色固体残渣を得た。メタノール中の残渣のＮＭＲ及びＴＬＣは、同一の化合物を示す。これらの生成物を組み合わせ、乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ジクロロメタン中０〜１５％のメタノールで溶出で精製して、２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−ナフタレン−２−イル−メチル］−フェニル｝−アミド（１２８ｇ）（０．６ｇ、９５．４２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９４（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，３Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝５．８，３．２Ｈｚ，３Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．４２（ｍ，１０Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．６６−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．２２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）５７０．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６０４．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３３Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・２．０５ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５８．２５；Ｈ，５．３４；Ｃｌ，１０．６８；Ｎ，１０．２９；実測値：Ｃ，５８．１４；Ｈ，５．５８；Ｃｌ，１１．０２；Ｎ，９．９０。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２９ｆ）の調製
ステップ−１：（３−アミノ−フェニル）−ナフタレン−１−イル−メタノール（１２９ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のナフタレン−１−カルバルデヒド（１２９ａ）（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノ−フェニル）−ナフタレン−１−イル−メタノール（１２９ｂ）（２．４５ｇ、９８．２７％）を淡褐色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１６−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ）。
ステップ−２：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル−メチル）−フェニル］−アミド（１２９ｃ）の調製

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（２．４７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノ−フェニル）−ナフタレン−１−イル−メタノール（１２９ｂ）（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２．２６ｍＬ、７０．４２ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、４．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で４２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、水（２回×１５０ｍＬ）、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、０〜３０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル−メチル）−フェニル］−アミド（１２９ｃ）（１．０ｇ、２２．１７％）を褐色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ−３：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−ナフタレン−１−イル−メチル］−フェニル｝−アミド（１２９ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル−メチル）−フェニル］−アミド（１２９ｃ）（１．０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２８ｍＬ、３．９０２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（２．０５３ｇ、２９．２６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−ナフタレン−１−イル−メチル］−フェニル｝−アミド（１２９ｄ）（０．６０ｇ、５４．４０％）を褐色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．５５−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０２−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２４（ｍ，２Ｈ），０．１１−−０．０７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−４：［（３−｛［２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ナフタレン−１−イル−メチル］−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２９ｅ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−ナフタレン−１−イル−メチル］−フェニル｝−アミド（１２９ｄ）（０．６０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．２９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（０．７１３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．２８ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、［３−（５−｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−ナフタレン−１−イル−メチル］−フェニルカルバモイル｝−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２９ｅ）（０．２４ｇ、３４．４６％）を得た。
ステップ−５：２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−ナフタレン−１−イル−メチル］−フェニル｝−アミド（１２９ｆ）の調製

メタノール（１０ｍＬ）中の［３−（５−｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−ナフタレン−１−イル−メチル］−フェニルカルバモイル｝−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２９ｅ）（０．２４０ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をトルエン（２回×１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）と共に共沸し、真空ポンプ中で乾燥させて白色固体残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ジクロロメタン中０〜１５％のメタノールで溶出で精製して、２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−ナフタレン−１−イル−メチル］−フェニル｝−アミド（１２９ｆ）（０．０８ｇ、３９．２８％）の遊離塩基を淡いクリーム色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，３Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．４７（ｍ，１３Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．７４（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），０．３９−０．２０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）５７０．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６０４．３（Ｍ＋Ｃｌ）。上の１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２９ｆ）（０．２８ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜１００％のメタノールで溶出）で精製して、得られた生成物をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、それを１０等量の濃縮ＨＣｌで処理することによって塩酸塩へと変換した。得られた溶液を真空中で乾燥するまで濃縮して、真空中で乾燥させて、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２９ｆ）の塩酸塩を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，４Ｈ），８．３０−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６２（ｍ，７Ｈ），７．６１−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．６８（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ），０．４１−０．２１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）５７０．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６０４．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３３Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・２ＨＣｌ・２．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５８．０２；Ｈ，５．３９；Ｃｌ，１０．３８；Ｎ，１０．２５；実測値；Ｃ，５７．９３；Ｈ，５．３０；Ｃｌ，１０．２８；Ｎ，１０．０１。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−アミノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３０ｇ）の調製
ステップ−１：（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノール（１３０ｂ）の調製

０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−ニトロベンズアルデヒド（１３０ａ）（１．８１３ｇ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５２ｃ）（１８．００ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応物を塩酸（１０ｍＬ、２Ｎ）で反応停止させ、３０分間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２回×２５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノール（１３０ｂ）（１．７１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、収率５４．３％）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２２−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．６９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）。ＭＳ（ＥＳ−）２６１．１（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３０ｃ）の調製

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（２．０１１ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノール（１３０ｂ）（１．７０５ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．６６ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、３．６４ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３７時間撹拌した。反応物を水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×７５ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３０ｃ）（２．０８１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、収率６０．９％）を褐色の半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８，−１２２．６４；ＭＳ（ＥＳ＋）５４８．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）５２４．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：３−（５−（（５−（（４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｄ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３０ｃ）（２．１１９ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．５６ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．５１６ｇ、２．１７０ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって水素化ホウ素ナトリウム（１．５５７ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ緩徐に添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．９９５ｍＬ、１８．２８ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。分離した固体を濾過で収集し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、３−（５−（（５−（（４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｄ）（０．８１５ｇ、１．１６５ｍｍｏｌ、収率２８．９％）を無色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）７２２．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６９８．３（Ｍ−１）。また、３−（５−（５−（（４−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｅ）（０．３５ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、収率１４．４７％）を無色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６２２．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５９８．３（Ｍ−１）。
ステップ−４：３−（５−（（５−（（４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｆ）の調製

０℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３−（５−（（５−（（４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバメート（１３０ｄ）（０．７９８ｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．１７８ｍＬ、２．４３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応物をトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．１９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応物をシクロプロピルメタンアミン（２．０８４ｍＬ、２４．３２ｍｍｏｌ）で希釈し、濃縮してジクロロメタンの大部分を除去し、その後アセトニトリル（２５．００ｍＬ）を添加し、還流させながら１６時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、クロロホルム（２４０ｍＬ）で処理し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で精製して、３−（５−（（５−（（４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｆ）（２９７ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、収率３４．６％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）７５３．５（Ｍ＋１），（ＥＳ−）７５１．３（Ｍ−１）
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−アミノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３０ｇ）の調製

メタノール（５ｍＬ）中の３−（５−（（５−（（４−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｆ）（２９０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１．１７０ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を真空ポンプ中で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜１００％のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−アミノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３０ｇ）（６０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率２８．２％）の遊離塩基を白色固体として得た。メタノール（５ｍＬ）中の１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−アミノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３０ｇ）の遊離塩基（６０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃塩酸（０．０４５ｍＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）を添加し、濃縮して過剰な溶媒を除去し、真空下で乾燥させて、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−アミノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド１３０ｇ（６７．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、収率９９％）の塩酸塩を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．２８（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．５４（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７１−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．８，８．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），０．５９−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．３１（ｔｄ，Ｊ＝５．８，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３１ｂ）の調製
ステップ−１：３−（５−（（５−（（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３１ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（５−（（５−（（３−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｃ）（０．５８２ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．１３０ｍＬ、１．７７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応物をトリエチルアミン（０．７７１ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。。反応物をシクロプロピルメタンアミン（１．５２０ｍＬ、１７．７３ｍｍｏｌ）で処理し、真空中で濃縮してジクロロメタンの大部分を除去し、その後アセトニトリル（２０．００ｍＬ）を添加し、還流させながら１６時間撹拌した。反応物を真空中で乾燥するまで濃縮し、クロロホルム（３００ｍＬ）中に溶解させ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜２０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で精製して、３−（５−（（５−（（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３１ａ）（１１５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、収率１８．３７％）を白色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）７５３．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）７５１．４（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３１ｂ）の調製

メタノール（５ｍＬ）中の３−（５−（（５−（（３−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３１ａ）（１１５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（０．４６４ｍＬ、１５．２７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を真空ポンプ中で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜１００％のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３１ｂ）を遊離塩基として得た。メタノール（５ｍＬ）中の化合物１３１ｂ（８０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の遊離塩基の撹拌溶液に、濃塩酸（０．０６０ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮して、純粋な１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−アミノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３１ｂ）（１９ｍｇ、収率２０．９８％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．３０（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．５５（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔｄ，Ｊ＝９．７，７．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），０．６０−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．３１（ｄｔ，Ｊ＝６．６，４．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５５３．３（Ｍ＋１），５７５．３（Ｍ＋２３），（ＥＳ−）５８７．３（Ｍ＋３５）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３２ｆ）の調製
ステップ−１：（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ピリジン−４−イル）メタノール（１３２ｂ）の調製

０℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のイソニコチンアルデヒド（１３２ａ）（１．２８５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５２ｃ）（６．４６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応物を塩酸（１０ｍＬ、２Ｎ）で反応停止させ、３０分間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２回×２５０ｍＬ）。合わせた有機層を、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ピリジン−４−イル）メタノール（１３２ｂ）（２．１ｇ、収率８０％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５８−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．６２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；マススペクトル（ＥＳ＋）２１９．２，２４１．１（Ｍ＋２３），（ＥＳ−）２１７．１（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３２ｃ）の調製

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（２．８８ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ピリジン−４−イル）メタノール（１３２ｂ）（２．０３４ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８．１２ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、５．２１ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３７時間撹拌した。反応物を水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×７５ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３２ｃ）（２．０８１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、収率４６．４％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９９，−１２２．６３；ＭＳ（ＥＳ＋）４８２．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−３：３−（５−（（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ｄ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３２ｃ）（３．４４ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．３０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２．１２３ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、５分間にわたって緩徐に水素化ホウ素ナトリウム（１．６５５ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（９．３６ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。分離した固体を濾過で収集し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−（５−（（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ｄ）（１．１７２ｇ、２．００２ｍｍｏｌ、２７％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５８６．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５８４．３（Ｍ−１）。
ステップ−４：３−（５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ｅ）の調製

０℃のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３−（５−（（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ｄ）（１．１７２ｇ、２．００２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．３１２ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミン（１．８５５ｍＬ、１３．３１ｍｍｏｌ）で反応停止させ、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（３．６６ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、クロロホルム中０〜２０％のメタノールで溶出）で精製して、３−（５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ｅ）（１２７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、収率９．９４％）を白色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６３９．４（Ｍ＋１），（ＥＳ−）６３７．４（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３２ｆ）の調製

メタノール（５ｍＬ）中の３−（５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ｅ）の溶液に、塩酸（０．５７１ｍＬ、１８．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜１００％のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、化合物、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３２ｆ）の遊離塩基を得た。メタノール（５ｍＬ）中の１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの遊離塩基（３６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃塩酸（０．０２８ｍＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３２ｆ）（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率７３．４％）の塩酸塩を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９１（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．９５−８．８４（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．３３−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２８−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３９．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５３７．３（Ｍ−１），５７３．３（Ｍ＋３５）；分析、Ｃ_２８Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ・３ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４７．９８；Ｈ，５．０３；Ｎ，１１．９９；Ｃｌ，１４．９８；実測値：Ｃ，４８．２０；Ｈ，５．００；Ｎ，１１．５７；Ｃｌ，１４．２０。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（ビフェニル−４−イル（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３３ｇ）の調製
ステップ−１：（３−アミノ−フェニル）−ビフェニル−４−イル−メタノール（１３３ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のビフェニル−４−カルバルデヒド（１３３ａ）（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１２．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５０ｍＬ）で反応停止させ、更に６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノ−フェニル）−ビフェニル−４−イル−メタノール（１３３ｂ）（２．０ｇ、７２．６４％）を淡褐色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６４−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄｄｔ，Ｊ＝８．４，６．４，１．８Ｈｚ，４Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ）。
ステップ−２：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ビフェニル−４−イル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−アミド（１３３ｃ）の調製

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（２．０４ｇ、７．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に、（（３−アミノ−フェニル）−ビフェニル−４−イル−メタノール（１３３ｂ）（２．０ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０ｍＬ、５８．１０ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、３．３８ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４２時間撹拌し、酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、水（２回×１５０ｍＬ）、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、０〜３０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ビフェニル−４−イル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−アミド（１３３ｃ）（２．０ｇ、５１．１３％）を赤褐色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．５Ｈｚ，４Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ−３：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［ビフェニル−４−イル−（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド（１３３ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ビフェニル−４−イル−ヒドロキシ−メチル）−フェニル］−アミド（１３３ｃ）（２．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．８８３ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（４．２ｍＬ、５５．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［ビフェニル−４−イル−（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド（１３３ｄ）（１．０ｇ、４５．５６％）を薄い色のゴム状の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０３−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．１８−−０．０４（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−４：（［１，１′−ビフェニル］−４−イル（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３ｅ）及び３−（５−（（３−（［１，１′−ビフェニル］−４−イル（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３ｆ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［ビフェニル−４−イル−（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド（１３３ｄ）（１．０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．４８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（１．１６ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．４４ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、以下の
１．（［１，１′−ビフェニル］−４−イル（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３ｅ）（３００ｍｇ、２２．３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０１−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），０．９２−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），−０．１５（ｓ，２Ｈ）。
２．３−（５−（（３−（［１，１′−ビフェニル］−４−イル（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３ｆ）（２８０ｍｇ、２３．８１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），０．９９−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．１２−−０．０２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−５：２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［ビフェニル−４−イル−（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド（１３３ｇ）の調製

（［１，１′−ビフェニル］−４−イル（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３ｅ）（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び３−（５−（（３−（［１，１′−ビフェニル］−４−イル（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３ｆ）（２８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（１０ｍＬ）中に別個に溶解させ、濃縮ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をトルエン（２回×１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）と共に共沸し、真空ポンプ中で乾燥させて白色固体残渣を得た。メタノール中の残渣のＮＭＲ及びＴＬＣは、同一の化合物を示す。これらの生成物を組み合わせ、乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ジクロロメタン中０〜１５％のメタノールで溶出で精製して、２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［ビフェニル−４−イル−（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド（１３３ｇ）（０．２５０ｇ、５４．５６％）を薄い白色の固体として得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、クロロホルム中０〜２５％のメタノールで溶出）で再精製して、２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［ビフェニル−４−イル−（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド（１３３ｇ）（０．１４グラム）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．００（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｓ，３Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．５９（ｍ，１２Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝５．７，４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，１０．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．４２−０．２０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）５９６．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６３０．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３５Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・２．５ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５８．１６；Ｈ，５．３７；Ｃｌ，１２．２６；Ｎ，９．６９；実測値；Ｃ，５８．１１；Ｈ，５．１９；Ｃｌ，１１．８６；Ｎ，９．４７。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３４ｆ）の調製
ステップ−１：（３−アミノ−フェニル）−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノール（１３４ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の６−メトキシ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（１３４ａ）（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１２．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５０ｍＬ）で反応停止させ、室温で更に６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノ−フェニル）−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノール（１３４ｂ）（２．４ｇ、８５．９２％）を淡褐色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ−２：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［ヒドロキシ−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１３４ｃ）の調製

ＤＭＦ（４８ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（２．６ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノ−フェニル）−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノール（１３４ｂ）（２．４ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８．８８ｇ、６８．７２ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、４．４０ｇ、９．４５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で４２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２回×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、０〜３０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［ヒドロキシ−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１３４ｃ）（２．４ｇ、収率５１．５０％）を赤褐色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ−３：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１３４ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［ヒドロキシ−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１３４ｃ）（２．４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．０５ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（４．７２ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１３４ｄ）（１．３ｇ、４９．３８％）を淡褐色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝４．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），０．８９−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ−４：（（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３４ｅ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２６ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１３４ｄ）（１．３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．６２ｇ、２．６１９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（１．５ｍＬ、６．５４７ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．５００ｇ、１３．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．６ｍＬ、５．４５６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、（（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３４ｅ）（０．９０ｇ、５１．５７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ，４Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．２９（ｍ，９Ｈ），０．６８−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．２３−０．０４（ｍ，２Ｈ），−０．０６−−０．２１（ｍ，１Ｈ），−０．１８−−０．３１（ｍ，１Ｈ）。
ステップ−５：２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（１３４ｆ）の調製

メタノール（１０ｍＬ）中の（（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３４ｅ）（０．９０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をトルエン（２回×１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）と共に共沸し、真空ポンプ中で乾燥させて白色固体残渣を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ジクロロメタン中０〜１５％のメタノールで溶出で精製して、２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（ＢＣＸ−７２４６、１５５ｍｇ、２０．５％）を灰白色固体として得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、クロロホルム中０〜２５％のメタノールで溶出）で再精製して、純粋な１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３４ｆ）（０．０８５ｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），１０．３０−１０．１２（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｓ，３Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｔｔ，Ｊ＝５．８，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８２−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），０．６２−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．２１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）（ＥＳ−）６３４．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３４Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・２ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５７．６３；Ｈ，５．４１；Ｃｌ，１０．０１；Ｎ，９．８８；実測値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，５．１１；Ｃｌ，９．８６；Ｎ，９．６８。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（４−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３５ｃ）の調製
ステップ−１：（（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（４−ヒドロキシフェニル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ａ）及び３−（５−（（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（４−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（４−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２３ｄ）（１．２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．５７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（１．２６ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．４４ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．１ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、以下の
１．（（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（４ヒドロキシフェニル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ａ）（０．１６７ｇ、７．５５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝２５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．１７（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．６，９．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ），−０．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），−０．３０（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）７３６．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）７３４．１（Ｍ−１）。
２．３−（５−（（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（４−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｂ）（０．２０９ｇ、１０．９３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．６８−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．００−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）６３６．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６３４．４（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（４−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３５ｃ）の調製

メタノール（３ｍＬ）中の３−（５−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｂ）（０．１９９ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１２ＮのＨＣｌ水溶液（０．６５２ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５０℃で６時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜５０％のメタノールで溶出）で精製して、（１３５ｃ）（３９ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．７４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．４３（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．２７（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７８；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５７０．２（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ_２９Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・２．５Ｈ_２Ｏ・２．３５ＨＣｌの計算値：Ｃ，５２．２８；Ｈ，５．３５；Ｃｌ，１２．５０；Ｎ，１０．５１；実測値：Ｃ，５２．１６；Ｈ，５．２５；Ｃｌ，１２．３９；Ｎ，１０．３０。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３６ａ）の調製

メタノール（３０ｍＬ）中の１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２３ｆ）（０．２ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｎ、０．７９９ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）及びパラジウム（１０％Ｐｄ炭素）（０．１０２ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０ｐｓｉで１４時間水素化した。反応混合物を小さなセライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２グラム、クロロホルム中０〜２５％のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３６ａ）（０．２１１ｇ）の塩酸塩を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，３Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．７，３．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．６３（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）４６７．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５０１．２（Ｍ−１）；分析、Ｃ_２５Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ４Ｏ_２・ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５７．６４；Ｈ，４．６４；Ｃｌ，６．８１；Ｎ，１０．７６；実測値；Ｃ，５７．９１；Ｈ，４．７５；Ｃｌ，６．９６；Ｎ，１０．６４。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３７ａ）及び１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシベンジル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３７ｂ）の調製

メタノール（３０ｍＬ）中の１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０７ｆ）（０．３１ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｎ、１．２３９ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）及びパラジウム（１０％Ｐｄ炭素）（０．１５８ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で、６０ｐｓｉにおいて１４時間水素化した。反応混合物を小さなセライトパッドを通して濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２グラム、クロロホルム中０〜２５％のメタノールで溶出）で精製して、以下の
１．１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシベンジル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３７ｂ）（０．２１１ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．３２（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．５１（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）４６７．３（Ｍ＋１）；４８９．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）４６５．３（Ｍ−１）；５０１．２（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２５Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２・ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５７．６４；Ｈ，４．６４；Ｃｌ，６．８１；Ｎ，１０．７６；実測値：Ｃ，５７．６５；Ｈ，４．６４；Ｃｌ，７．２１；Ｎ，１０．６８。
２．１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３７ａ）（０．０２ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率７．５４％）を吸湿性固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，２Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，４Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔｔ，Ｊ＝７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），０．６３−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．３２（ｄｔ，Ｊ＝６．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５７０．３（Ｍ−１）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・２．５Ｃ_４Ｈ_９・２．５ＨＣｌ・２．２５ＨＣｌ・３．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４９．５６；Ｈ，６．５９；Ｃｌ，１７．８２；Ｎ，１１．１２；実測値：Ｃ，４９．８１；Ｈ，６．５８；Ｃｌ，１７．６５；Ｎ，１０．７０（ＮＭＲ分析及び積分により、試料には、２．５等量のシクロプロピルメチルアミンヒドロクロリドが混入している）。
Ｎ−（３−（（４−アセトアミドフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３８ｆ）の調製
ステップ−１：Ｎ−（４−（（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）アセトアミド（１３８ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中のＮ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミド（１３８ａ）（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（７．４０ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１２時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）で反応停止させ、室温で更に６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）で溶出］で精製して、Ｎ−（４−（（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）アセトアミド（１３８ｂ）（１．４５５ｇ、９３％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７９．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−２：Ｎ−（３−（（４−アセトアミドフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３８ｃ）の調製

ＤＭＦ（２７ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．５１４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（４−（（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）アセトアミド（１３８ｂ）（１．３８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７．７０ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、２．５６ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で２２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２回×８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、酢酸エチル中のヘキサン／１０％メタノール（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、Ｎ−（３−（（４−アセトアミドフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３８ｃ）（２．２８ｇ）を黄色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４２．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−３：３−（５−（３−（（４−アセトアミドフェニル）−（ヒドロキシ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３８ｄ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中のＮ−（３−（（４−アセトアミドフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３８ｃ）（２．１３ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．５２４ｇ、２．２０６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．６２ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（１．５８３ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（２．０ｍＬ、１８．３３ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）で溶出］で精製して、３−（５−（３−（（４−アセトアミドフェニル）−（ヒドロキシ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３８ｄ）（１．２８４ｇ、２段階で４１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．２０（ｍ，１３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）：６４６．３（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−４：３−（５−（３−（（４−アセトアミドフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３８ｅ）の調製

０℃のジクロロメタン（３６ｍＬ）中の３−（５−（３−（（４−アセトアミドフェニル）−（ヒドロキシ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３８ｄ）（．２１８ｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．３ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミン（１．８００ｍＬ、１２．９２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、１時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２７ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（３．７０ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１４時間加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（２４０ｍＬ）中に溶解させ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜１９：１）で溶出］で精製して、３−（５−（３−（（４−アセトアミドフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３８ｅ）（２４０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６７７．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ−５：Ｎ−（３−（（４−アセトアミドフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３８ｆ）の調製

１，４−ジオキサン（２２ｍＬ）中の３−（５−（３−（（４−アセトアミドフェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３８ｅ）（２２７ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（３．７０ｍＬ、１４．７９ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性粗生成物を、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）を伴うシリカゲルでのコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（３−（（４−アセトアミドフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３８ｆ）（４３ｍｇ）の遊離塩基を白色固体として得た。精製した生成物（１３８ｆ）（４１ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、４ＮのＨＣｌ（水溶液、０．０８ｍＬ）で処理し、その後乾燥するまで濃縮してＮ−（３−（（４−アセトアミドフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４３ｍｇ、２段階で３．８％）の塩酸塩を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｓ，３Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．４８（ｍ，９Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，１２．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．６４−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．２２（ｍ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｄ_２Ｏで交換）δ７．７９（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．６４−７．４０（ｍ，１１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．１６−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．２４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７７．３（Ｍ＋Ｈ）；分析、Ｃ_３１Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_２・２ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５２．９２；Ｈ，５．５９；Ｎ，１１．９４；実測値：５２．６６；Ｈ，５．５１；Ｎ，１１．５６；Ｃ，５２．６６；Ｈ，５．５１；Ｎ，１１．５６。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−（アミノメチル）フェニル）（シクロプロピル−メチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３９ｂ）の調製
ステップ−１：３−（５−（（５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３９ａ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−（５−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｇ）（１５５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（３０．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０６ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、２．３３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１１０ｍＬ、１．００６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、３−（５−（（５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３９ａ）（７０ｍｇ、３９％）を無色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．１０（ｍ，１４Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，１８Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１，−１２３．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）：７６７．５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−（アミノメチル）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３９ｂ）の調製

１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の３−（５−（（５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３９ａ）（６０ｍｇ）の溶液に、塩酸（０．９７０ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加し、室温で２１時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−（アミノメチル）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３９ｂ）（２３ｍｇ、４６％）の遊離塩基を無色のゴムとして得た。精製した遊離塩基（１３９ｂ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、４ＮのＨＣｌ（水溶液、０．０４ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、その後乾燥するまで濃縮して１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−（アミノメチル）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１３９ｂ）（３１ｍｇ）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｄ，Ｊ＝３８．５Ｈｚ，０Ｈ），８．４０（ｓ，６Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．０９（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３０（ｍ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ ｅｘ ＮＭＲ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．４８（ｍ，１０Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．００（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），０．２８（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．８２，−１２０．５６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６７．３（Ｍ＋１）；分析、Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_４Ｎ_６Ｏ・３ＨＣｌ・４Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４８．１７；Ｈ，５．５２；Ｎ，１１．２３．；実測値：Ｃ，４７．７９；Ｈ，５．７８；Ｎ，１０．８４。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ｍ−トリル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４０ｅ）の調製
ステップ１：（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ｍ−トリル）メタノール（１４０ａ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−メチルベンズアルデヒド（１１０ａ）（１．１７９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５２ｃ）（１８．００ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を同じ温度で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、０．５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２回×２５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ｍ−トリル）メタノール（１４０ａ）（１．７７１ｇ、７．６６ｍｍｏｌ収率５１．１％）を淡黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．４８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），２．２６（ｓ，３Ｈ）；マススペクトル（ＥＳ＋）２５４．１（Ｍ＋２４）；（ＥＳ−）２３０．１（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（ｍ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４０ｂ）の調製

１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（２．３４１ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ｍ−トリル）メタノール（１４０ａ）（１．７５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（４．２３ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を格納する１００ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＰＥＡ、６．５９ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で２０時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×２００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（ｍ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４０ｂ）（２．２９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、収率６１．２％）を黄色の半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１６−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．６４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５１７．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）４９３．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ｍ−トリル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４０ｃ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（ｍ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４０ｂ）（２．１２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．６６８ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌し、トリエチルアミン（３．９７ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）で反応停止させた。反応混合物を１時間撹拌し、シクロプロピルメタンアミン（７．８３ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を添加し、真空中で濃縮してジクロロメタンを除去した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（７．８３ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（３００ｍＬ）中に溶解させ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜２０％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ｍ−トリル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４０ｃ）（１．３ｇ、２．３７４ｍｍｏｌ、収率５５．４％）を油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５４８．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５４６．３（Ｍ−１）。
ステップ−４：３−（５−（（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ｍ−トリル）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｄ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ｍ−トリル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４０ｃ）（１．２５ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９９３ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（０．１３６ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ホウ素ナトリウム（０．８１８ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって緩徐に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．１１０ｍＬ、１０．２７ｍｍｏｌ）で反応停止させ、０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。分離した固体を濾過で収集し、フラッシュカラムクロマトグラフィ［シリカゲル４０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、３−（５−（（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ｍ−トリル）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｄ）（０．８６４ｇ、１．３２６ｍｍｏｌ、収率５８．１％）を白色固体として得た。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ｍ−トリル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４０ｅ）の調製

メタノール（１０ｍＬ）中の３−（５−（（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ｍ−トリル）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｄ）（０．８ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（３．７３ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、クロロホルム中０〜１００％のＣＭＡ−８０で溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ｍ−トリル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４０ｅ）を遊離塩基として得た。メタノール（１０ｍＬ）中の化合物１４０ｅの遊離塩基の溶液に、濃塩酸（０．１２１ｍＬ、１．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ｍ−トリル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４０ｅ）（１１０ｍｇ、収率６０．７％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．１２（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．４５（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），０．６０−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）５５２．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５５０．２（Ｍ−１），５８６．３（Ｍ＋３５）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２９Ｆ_４Ｎ_５Ｏ・２ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５６．１４；Ｈ，５．１８；Ｎ，１０．９１；Ｃｌ，１０．９０；実測値：Ｃ，５６．０１；Ｈ，５．２７；Ｎ，１０．７２；Ｃｌ，１１．１４。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４１ｅ）の調製
ステップ−１：（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）メタノール（１４１ａ）の調製

テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３−メトキシベンズアルデヒド（１０９ａ）（１．８２５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５２ｃ）（１８．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を同じ温度で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２回×２５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）メタノール（１４１ａ）（１．８ｇ、７．２８ｍｍｏｌ収率４８．５％）を淡褐色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７，１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．４８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），３．７１（ｓ，３Ｈ）；マススペクトル（ＥＳ＋）２７０．２（Ｍ＋２３）；（ＥＳ−）２４６．２（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（３−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４１ｂ）の調製

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（２．２２７ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）メタノール（１４１ａ）（１．７８ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６．２７ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、４．０３ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（３−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４１ｂ）（２．１０５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、収率５７．３％）を黄色の半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．６６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３３．２（Ｍ＋Ｎａ）（ＥＳ−）５０９．２（Ｍ−１）
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４１ｃ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（３−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４１ｂ）（２．０５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．６２６ｍＬ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミン（３．７２ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）で反応停止させ、１時間撹拌し、シクロプロピルメタンアミン（１．５２ｍＬ、１７．７３ｍｍｏｌ）を添加し、真空中で濃縮してジクロロメタンを除去した。反応混合物をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、シクロプロピルメタンアミン（８．００ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（３００ｍＬ）中に溶解させ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ８０（０〜２０％）で溶出で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４１ｃ）（０．８３８ｇ、収率３７．０％）を灰白色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５６４．３（Ｍ＋１）（ＥＳ−）５６２．３（Ｍ−１）。
ステップ−４：３−（５−（（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４１ｄ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４１ｃ）（０．８ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２３９ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（０．０８４ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ホウ素ナトリウム（０．５０８ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって緩徐に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．６９０ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）で反応停止させ、０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過で収集し、真空中で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の９：１酢酸エチル／メタノールで溶出）で精製して、３−（５−（（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４１ｄ）（０．３５ｇ、収率１４．４７％）を白色固体として得た。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４１ｅ）の調製

メタノール（１０ｍＬ）中の３−（５−（（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４１ｄ）０．６９ｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（３．１４ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜１００％のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４１ｅ）の
遊離塩基を白色固体として得た。メタノール（１０ｍＬ）中の３−（５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４１ｅ）の遊離塩基の溶液に、塩酸（１０等量）を添加し、室温で３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４１ｅ）（２００ｍｇ）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．０９（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．３６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝１６．４，９．２Ｈｚ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．１７−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．２８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５６８．３（Ｍ＋１），５９０．３（Ｍ＋２３）；（ＥＳ−）５６６．３（Ｍ−１），６０２．３（Ｍ＋３５）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２９Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２・３ＨＣｌ・１．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５１．６０；Ｈ，４．９８；Ｎ，１０．０３；Ｃｌ，１５．０３；実測値：Ｃ，５１．０２；Ｈ，４．８５；Ｎ，９．６３；Ｃｌ，１５．６３。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４１ｆ）の調製
ステップ−１：（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（４−メトキシフェニル）メタノール（１４２ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−アニスアルデヒド（１４２ａ）（１．８２５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５２ｃ）（２０．２５ｍＬ、２０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を同じ温度で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２回×２５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（４−メトキシフェニル）メタノール（１４２ｂ）（２．１２５ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、収率５７．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．４Ｈｚ，３Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．４７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），３．７１（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）２７０．２（Ｍ＋２３）；（ＥＳ−）２４６．２（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４２ｃ）の調製

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（２．６３ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（４−メトキシフェニル）メタノール（１４２ｂ）（２．１ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７．４０ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、４．７５ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４２ｃ）（３．２３ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、収率７４．５％）を黄色の半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３３．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５０９．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４２ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４２ｃ）（２．７５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．８４０ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミン（０．７７１ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）で反応停止させ、１時間撹拌し、シクロプロピルメタンアミン（１．５２ｍＬ、１７．７３ｍｍｏｌ）を添加し、真空中で濃縮してジクロロメタンを除去した。反応混合物をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、シクロプロピルメタンアミン（１．５２０ｍＬ、１７．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（３００ｍＬ）中に溶解させ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ８０（０〜２０％）で溶出で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４２ｄ）（１．４４８ｇ、収率４７．７％）を白色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５６４．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５６２．３（Ｍ−１）。
ステップ−４：（（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−４−フルオロフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４２ｅ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４２ｄ）（１．４ｇ、２．４８４ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１６９ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（０．１４８ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ホウ素ナトリウム（０．８９０ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって緩徐に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．２０８ｍＬ、１１．１８ｍｍｏｌ）で反応停止させ、０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過で収集し、真空中で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の９：１酢酸エチル／メタノールで溶出）で精製して、（（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−４−フルオロフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４２ｅ）（０．９０６ｇ、収率４７．５％）を白色固体として得た。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４２ｆ）の調製

メタノール（５ｍＬ）中の（（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−４−フルオロフェニル）（４−メトキシフェニル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４２ｅ）（０．８８ｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（３．４８ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜１００％のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４２ｆ）（０．４８７ｇ、７４％）の遊離塩基を白色固体として得た。メタノール（１０ｍＬ）中の３−（５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４２ｆ）の遊離塩基（０．４６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１０等量）を添加し、室温で３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４２ｆ）（８０ｍｇ）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．９９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．４５（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｑ，Ｊ＝１７．６，９．１，８．４Ｈｚ，６Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），１．１０（ｓ，１Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），０．２６（ｓ，２Ｈ）；マススペクトル（ＥＳ−）５６６．３（Ｍ−１），６０２．２（Ｍ＋３５）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２９Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２・２ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５３．３１；Ｈ，５．２２；Ｎ，１０．３６；Ｃｌ，１０．３５；実測値：Ｃ，５３．５３；Ｈ，５．１２；Ｎ，１０．１１；Ｃｌ，１０．５９。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４３ｌ）の調製
ステップ−１：４−メトキシイミノ−２−オキソ−ペンタンペルオキソ酸（ｐｅｎｔａｎｅｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）エチルエステル（１４３ｃ）及び２−メトキシイミノ−４−オキソ−ペンタンペルオキソ酸エチルエステル（１４３ｄ）の調製

エタノール（３２５ｍＬ）中の２，４−ジオキソ−ペンタン酸エチルエステル（１４３ｂ）（２５ｇ、１５８．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メトキシルアミンヒドロクロリド（１３．８６ｇ、１６５．９７ｍｍｏｌ）及び分子篩（１２５グラム）を添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、ｈｙｆｌｏｗベッドを通して濾過した。反応混合物を真空中で濃縮して、得られた残渣をジエチルエーテル（６００ｍＬ）中に溶解させた。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４００ｇ、ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、以下の
１．２−メトキシイミノ−４−オキソ−ペンタンペルオキソ酸エチルエステル（１４３ｄ）（８ｇ、２７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．２８−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．１６（ｍ，３Ｈ）。
２．４−メトキシイミノ−２−オキソ−ペンタンペルオキソ酸エチルエステル（１４３ｃ）（１２ｇ、４１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ−２：３−ヒドラジニルベンゾニトリルヒドロクロリド（１４３ａ）の調製

０℃の３−アミノ−ベンゾニトリル（１０ａ）（３４ｇ、２８７．７９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１３６ｍＬ）を緩徐に滴加した。これに、５０ｍＬのＨ_２Ｏ中に前もって溶解された亜硝酸ナトリウム（２５．８１ｇ、３７４．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を０〜５℃に維持するような速度で滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、その後、新しく調製した、濃縮ＨＣｌ（９５．２ｍＬ）中の塩化第一スズ二水和物（１４２．８ｇ、６３３．１４７ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を０〜１０℃に維持しながら滴加した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。クリームのような色の液体として得られた粗３−ヒドラジニルベンゾニトリルヒドロクロリド（１４３ａ）を、そのまま次のステップで直接使用した。
ステップ−３：２−（３−シアノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１４３ｅ）の調製

エタノール（１２０ｍＬ）中の４−メトキシイミノ−２−オキソ−ペンタンペルオキソ酸エチルエステル（１４３ｃ）（１２ｇ、６４．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、撹拌しながら、ステップ−２で調製した３−ヒドラジノ−ベンゾニトリル塩酸塩（２８８ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱した。反応の進捗は、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝２：８）で確認した。反応の完了後、反応混合物を真空中で濃縮してエタノールを除去した。得られた残渣を、溶媒を酢酸エチルで抽出した（２００×３）。有機層を組み合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５０ｇ、ヘキサン中０〜１６％の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１４３ｅ）（９ｇ、５５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ−４：２−（３−シアノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１４３ｆ）の調製

ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／３、２１＋６３ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１４３ｅ）（８．５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、撹拌しながら、３ＮのＮａＯＨ（４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した（反応の進捗は、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３＝１／９）で確認した）。反応混合物を真空中で濃縮してＴＨＦ及びメタノールを除去した。水層を、濃縮ＨＣｌを用いて、５〜１５℃の温度で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３×１００）。有機層を組み合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗２−（３−シアノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１４３ｆ）（６．７ｇ、８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ−５：（３−アミノ−フェニル）−フェニル−メタノール（１４３ｈ）の調製

０℃に冷却されたメタノール（２５ｍＬ）中の（３−アミノフェニル）（フェニル）メタノン（１４３ｇ）（０．９７ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．２９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（１．１１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を４５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．０５７ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌで反応停止させた。反応混合物を３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×２５ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、（３−アミノ−フェニル）−フェニル−メタノール（１４３ｈ）（７７２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３６−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２２２．１（Ｍ＋１），（ＥＳ−）１９８．０（Ｍ−１）。
ステップ−６：２−（３−シアノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−アミド（１４３ｉ）の調製

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１４３ｆ）（２．５ｇ、１１．００２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−アミノ−フェニル）−フェニル−メタノール（１４３ｈ）（２．１９ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１．３８ｇ、８８．０２ｍｍｏｌ）、及びＰｙＢｒｏｐ（５．１３ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。反応の進捗は、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝４：６）で確認した。反応の完了後、反応物、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回×２００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、ヘキサン中１５〜３５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−アミド（１４３ｉ）（０．５５グラム）を得て、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップ−７：２−（３−シアノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−フェニル−メチル］−フェニル｝−アミド（１４３ｊ）の調製

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−アミド（１４３ｉ）（０．５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、塩化チオニル（０．２９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、内部温度を５〜１０℃に維持しながら滴加した。反応混合物を３．５時間かけて室温まで温めた。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、残渣に、アセトニトリル（５ｍＬ）、シクロプロピルメチルアミン（１．３１ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、反応塊を夜通し。反応の進捗は、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝４：６）で確認した。完了時に、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（３回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中２０〜４５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−フェニル−メチル］−フェニル｝−アミド（１４３ｊ）（０．４ｇ、７１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｑ，Ｊ＝２．４，１．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，３Ｈ），０．９１−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．１１−−０．０５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−８：［３−（５−｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−フェニル−メチル］−フェニルカルバモイル｝−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４３ｋ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−フェニル−メチル］−フェニル｝−アミド（１４３ｊ）（０．３６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．２２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（０．５１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、３０〜４５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、［３−（５−｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−フェニル−メチル］−フェニルカルバモイル｝−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４３ｋ）（０．１９ｇ、４３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．１０（ｍ，１２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，９Ｈ），０．９９−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．９Ｈｚ，２Ｈ），０．０４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ−９：２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−フェニル−メチル］−フェニル｝−アミド（１４３ｌ）の調製

メタノール（１０ｍＬ）中の［３−（５−｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−フェニル−メチル］−フェニルカルバモイル｝−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４３ｋ）（０．１８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をトルエン（２回×１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）と共に共沸し、真空ポンプ中で乾燥させて残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ジクロロメタン中０〜６％のメタノールで溶出で精製して、（０．０８ｇ、５４％）を黄色固体として得た。これを再度フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜１００％のｃｍａ−８０で溶出）で再精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４３ｌ）（１０．７４μｍｏｌ、収率６．６７％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．００−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０８−０．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４６６．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）４６４．４（Ｍ−１）；５００．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（イソプロピルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ｄ）の調製
ステップ−１：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニル］アミド（１４４ａ）の調製

１００ｍＬの一ツ口フラスコ内で、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（０．６８２ｇ、２．４２７ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニル）（フェニル）メタノール（１４３ｈ）（０．４０３ｇ、２．０２３ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ、１．１３１ｇ、２．４２７ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１２ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＰＥＡ、１．７６２ｍＬ、１０．１１ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。過剰なＤＭＦを減圧下で送出した。残渣を水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜８０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（０．８５３ｇ、１．８４５ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．６７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ_６）δ−６０．９６；ＭＳ（ＥＳ＋）４８５．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５９０．３９２３（Ｍ＋Ｃｌ），９５９．２（２Ｍ−１）。
ステップ−２：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（イソプロピルアミノ−フェニル−メチル）−フェニル］−アミド（１４４ｂ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニル］アミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。イソプロピルアミン（０．６３８ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、イソプロピルアミン（０．６３８ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（イソプロピルアミノ−フェニル−メチル）−フェニル］−アミド（１４４ｂ）（０．６５ｇ、６０％）を無色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）５０２．３（Ｍ−１）。
ステップ−３：（３−｛５−［３−（イソプロピルアミノ−フェニル−メチル）−フェニルカルバモイル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４４ｃ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（イソプロピルアミノ−フェニル−メチル）−フェニル］−アミド（１４４ｂ）（０．６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．３５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（０．７７９ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．４９ｇ、４．７６４ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、（３−｛５−［３−（イソプロピルアミノ−フェニル−メチル）−フェニルカルバモイル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４４ｃ）（０．４２０グラム）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．１６（ｍ，１４Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２１−１．０９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）６０６．３（Ｍ−１）。
ステップ−４：２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（イソプロピルアミノ−フェニル−メチル）−フェニル］−アミド（１１４ｄ）の調製

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（３−｛５−［３−（イソプロピルアミノ−フェニル−メチル）−フェニルカルバモイル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４４ｃ）（０．４グラム、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応塊を真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（イソプロピルアミノ−フェニル−メチル）−フェニル］−アミド（０．２５０ｇ、３０％）を黄色がかった固体として得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜１００％のＣＭＡ−８０で溶出）で再精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（イソプロピルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ｄ）（０．０９２ｇ、収率３６．８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｓ，３Ｈ），７．９８−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．３６（ｍ，７Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），１．４３−１．２１（ｍ，７Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）５０８．３（Ｍ＋１）；５３０．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）５０６．３（Ｍ−１）；５４２．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２８Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・１．９５ＨＣｌ・２．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５４．３１；Ｈ，５．６１；Ｃｌ，１１．１７；Ｎ，１１．３１；実測値：Ｃ，５４．５５；Ｈ，５．３７；Ｃｌ，１０．９８；Ｎ，１１．００。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４５ｃ）の調製
ステップ−１：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−フェニル−メチル］−フェニル｝−アミド（１４５ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニル］アミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。２−アミノ−エタノール（０．６６０グラム、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、２−アミノ−エタノール（０．６６０グラム、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−フェニル−メチル］−フェニル｝−アミド（１４５ａ）（０．７５ｇ、６９％）を無色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）５０４．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：（（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（フェニル）メチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４５ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−フェニル−メチル］−フェニル｝−アミド（１４５ｂ）（０．７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．４１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（０．９１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．５７ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、（（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（フェニル）メチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４５ｂ）（０．３５ｇ、３６％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）７０８．３（Ｍ−１）。
ステップ−３：２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−フェニル−メチル］−フェニル｝−アミド（１４５ｃ）の調製

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）（フェニル）メチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４５ｂ）（０．３２グラム、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応塊を真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、２−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−フェニル−メチル］−フェニル｝−アミド（１４５ｃ）（０．０６ｇ、２６％）を黄色がかった固体として得た。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜１００％のｃｍａ−８０で溶出）で再精製して、純粋な（１４５ｃ）（０．０２グラム）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９４（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，３Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．４８（ｍ，７Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，４Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）５１０．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５０８．３（Ｍ−１）；５４４．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４６ｇ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（２，３−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（１４６ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２，５−ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１４６ａ）（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１２．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノフェニル）（２，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（１４６ｂ）（２．４ｇ、５８．３２％）を淡褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４６−７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ）。
ステップ−２：Ｎ−（３−（（２，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４６ｃ）の調製

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．５７ｇ、５．５８９ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノフェニル）（２，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（１４６ｂ）（２．３グラム、５．５８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．８ｇ、４４．９３ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ、２．６ｇ、５．５８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で４２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、水（２回×１５０ｍＬ）、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、０〜３０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、Ｎ−（３−（（２，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４６ｃ）（２．５５ｇ、６７．６２％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２７（ｍ，１０Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４Ｈ）。
ステップ−３：Ｎ−（３−（（２，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４６ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−（３−（（２，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４６ｃ）（２．５グラム、３．７０５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５３ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（４．８２６ｇ、５５．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、Ｎ−（３−（（２，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４６ｄ）（０．９グラム、３３．３７％）を褐色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．２４（ｍ，１１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），２．２４（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝４．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９３−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．０９−−０．２０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−４：３−（５−（（３−（（２，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４６ｆ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中のＮ−（３−（（２，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４６ｄ）（０．９グラム、１．２３６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．３６７ｇ、１．５４８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（０．８０９ｇ、３．７０８ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．２８０ｇ、７．４１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．５１０ｍＬ、４．９４４ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、以下の
１．（（２，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４６ｅ）（０．０８ｇ、６．９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．２４（ｍ，１７Ｈ），７．１０−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．４７（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，４Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−２．８２（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，１８Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．２３−０．０４（ｍ，２Ｈ），−０．１３−−０．４２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．６５；ＭＳ（ＥＳ＋）９５４．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）９３０．５（Ｍ−１）。
２．３−（５−（（３−（（２，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４６ｆ）（０．１２ｇ、０．１２ｇ、１１．６７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｔｑ，Ｊ＝１１．８，９．６，４．８Ｈｚ，１３Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−６．７５（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，９Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，２Ｈ），０．３６（ｄｄ，Ｊ＝２１．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７８４；ＭＳ（ＥＳ＋）８３２．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ）８３０．４（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４６ｇ）の調製

０℃に冷却されたジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（５−（３−（（２，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４６ｆ）（０．１２ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブロモボラン（ジクロロメタン中１Ｍの溶液）（０．５７７ｍＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温まで温め、室温で２時間撹拌した。反応混合物をメタノール（５ｍＬ）で反応停止させ、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をメタノールでトリチュレートし、真空下で乾燥させ、このステップを４回繰り返して、粗生成物を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ及び４ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出］で２回精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４６ｇ）（０．０４５ｇ、５６．６％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．４０（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．４３−２．１８（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｍ，２Ｈ），０．０８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７０；ＭＳ（ＥＳ＋）５５２．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５５０．３（Ｍ＋１）；分析、Ｃ_２９Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_３・０．７５ＨＢｒの計算値：Ｃ，６２．３９；Ｈ，５．７３；Ｎ，１２．５４；実測値：Ｃ，６２．２３；Ｈ，５．４４；Ｎ，１２．１６。
Ｎ−（３−（（４−アセトアミドフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４７ｅ）の調製
ステップ−１：Ｎ−（４−（（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）アセトアミド（１４７ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＮ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミド（１４７ａ）（３．２６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（２４ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を同じ温度で１４時間撹拌し、１２ＮのＨＣｌ（４．１７ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、１時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（３０．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、Ｎ−（４−（（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）アセトアミド（１４７ｂ）（２．０９８ｇ、収率４１％）を黄色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ−）：２５５．２（Ｍ−１）。
ステップ−２：Ｎ−（３−（（４−アセトアミドフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４７ｃ）の調製

１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（２．６１ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−（（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）アセトアミド（１４７ｂ）（１．９８３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、４．３３ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を格納する１００ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４４．９ｍＬ、５８０ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６．７４ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。過剰なＤＭＦを減圧下で送出した。残渣を水（２５０ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出し（２回×２５０ｍＬ）、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出］で精製して、Ｎ−（３−（（４−アセトアミドフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４７ｃ）（１．１５９ｇ、収率２９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ−）：５１８．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：Ｎ−（３−（（４−アセトアミドフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４７ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−（３−（（４−アセトアミドフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４７ｃ）（１．１３９ｇ、２．１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．４８０ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミン（１．５２８ｍＬ、１０．９６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、溶液を室温で３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、これにシクロプロピルメタノール（１８．６４ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５２８ｍＬ、１０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で精製して、Ｎ−（３−（（４−アセトアミドフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４７ｄ）（０．４９４ｇ、収率３９％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．４９−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．１７−０．１２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９３；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５７４．４（Ｍ＋１），５９６．４（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５７２．２（Ｍ−１）。
ステップ−４：Ｎ−（３−（（４−アセトアミドフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４７ｅ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（３−（（４−アセトアミドフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４７ｄ）（０．４８１ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．１００ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、５分間にわたって、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５４ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応は発熱性かつ沸騰性であった。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．９０６ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を更に３０分間撹拌し、その後溶媒を蒸発させた。残渣を水（３０ｍＬ）で処理し、クロロホルム（２回×３０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（２回×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ＣＭＡ８０／クロロホルムで溶出）］で精製して、Ｎ−（３−（（４−アセトアミドフェニル）（シクロプロピルメトキシ）メチル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４７ｅ）（２０３ｍｇ、収率４２％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ，），９．９３（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．６２−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５５−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｔｑ，Ｊ＝４．５，２．３，１．９Ｈｚ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｄ_２Ｏ）δ７．６２−７．４１（ｍ，８Ｈ），７．３７−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．１３−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．３Ｈｚ，２Ｈ），０．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．３Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７１；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５７８．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）６１２．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ_３１Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３の計算値：Ｃ，６４．４６；Ｈ，５．２４；Ｎ，１２．１２；実測値：Ｃ，６４．０３；Ｈ，５．２４；Ｎ，１１．７７。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４８ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４８ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［ヒドロキシ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（５１ｃ）（３．５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．４１３ｍＬ、１９．３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応物をトリエチルアミン（５．４０ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で８時間撹拌した。反応物をシクロプロパンメタノール（１０．２２ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮してジクロロメタンの大部分を除去し、その後アセトニトリル（５０．０ｍＬ）を添加し、還流させながら１６時間加熱した。反応物を乾燥するまで濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回×３００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、０〜３０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、純粋な１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４５ａ）（２．５ｇ、収率６５．０％）を白色固体として得た。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４８ｂ）の調製

０℃のメタノール（７０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４５ａ）（１．８６２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．１６２ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を添加した。これに、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．１８１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって少量ずつ添加した。反応物を１時間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．８０５ｇ、７，８０ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。分離した固体を濾過で収集し、真空中で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４８ｂ）（０．９１ｇ、収率４８．５％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ，），９．９３（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．６２−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５５−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｔｑ，Ｊ＝４．５，２．３，１．９Ｈｚ，２Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｄ_２Ｏ）δ７．６２−７．４１（ｍ，８Ｈ），７．３７−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．１３−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．３Ｈｚ，２Ｈ），０．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．３Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７１．；ＭＳ（ＥＳ＋）５７８．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）６１２．３（Ｍ＋Ｃｌ）．；分析、Ｃ_３１Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３の計算値：Ｃ，６４．４６；Ｈ，５．２４；Ｎ，１２．１２；実測値：Ｃ，６４．０３；Ｈ，５．２４；Ｎ，１１．７７。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（４−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４９ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（４−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４９ａ）の調製

−７８℃に冷却されたジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＮ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２３ｃ）（１．０ｇ、１．７５９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブロモボラン（ジクロロメタン中１Ｍの溶液）（５．２８ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を、窒素の陽圧流の下、１０分間かけて滴加した。反応混合物を室温まで温め、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をシクロプロピルメタノール（６．４４ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）で反応停止させ、蒸発させ、その後このサイクルを乾燥するまで繰り返した。この残渣に、シクロプロピルメタノール（６．４４ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）及び塩酸（８．７９ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間還流させた。過剰な溶媒を蒸発させ、フラスコに５ｇのシリカゲル及びクロロホルム（３０ｍＬ）を添加し、乾燥するまで蒸発させた。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（４−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４９ａ）（０．４８５ｇ、収率５２％）を白色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ−）５３１．１（Ｍ−１），５６７．１（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（４−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４９ｂ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（４−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４９ａ）（０．４３０ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０９６ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、５分間にわたって、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．２４４ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応は発熱性かつ沸騰性であった。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．８７２ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、クロロホルム（２回×５０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（２回×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ＣＭＡ８０／クロロホルムで溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（４−ヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４９ｂ）（５１ｍｇ、収率１２％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．３７（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．５９−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１．１１−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，３．７，２．５Ｈｚ，２Ｈ），０．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．７，３．３，２．０Ｈｚ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６Ｄ_２Ｏ）δ７．６２−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．７５−６．６８（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１１−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，３．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ），０．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．７，３．３，２．０Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７１；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３７．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５３５．３（Ｍ−１），５７１．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３・０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６３．８５；Ｈ，５．１７；Ｎ，１０．２７；実測値：Ｃ，６３．９１；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．２４。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５０ｆ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（２，３−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（１５０ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２，３−ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１５０ａ）（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１２．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノフェニル）（２，３−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（１５０ｂ）（２．５ｇ、６０．７５％）を淡褐色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，８Ｈ），７．０５（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ−２：Ｎ−（３−（（２，３−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５０ｃ）の調製

トルエン（３０ｍＬ）及びＤＭＦ（１５滴）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（１．１６ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、還流させながら３．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解させ、（３−アミノフェニル）（２，３−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（１５０ｂ）（２．５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、水（２回×１５０ｍＬ）、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、０〜３０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、Ｎ−（３−（（２，３−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５０ｃ）（２．４ｇ、８３．５０％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．９７（ｍ，４Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．９９−４．７７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−３：Ｎ−（３−（（２，３−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５０ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−（３−（（２，３−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（１．２６ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、Ｎ−（３−（（２，３−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５０ｄ）（２．０ｇ、６１．８％）を褐色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，８Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．０７（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｄｑ，Ｊ＝９．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．３７−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０９−−０．１１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−４：３−（５−（（３−（（２，３−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｅ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中のＮ−（３−（（２，３−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５０ｄ）（２．０、２．７４８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．７８ｇ、３．２９７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（１．８ｇ、８．２４４ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．６２３ｇ、１６．４８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．７５ｍＬ、６．８７０ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、３−（５−（（３−（（２，３−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｅ）（０．５３０ｇ、２３．１８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ，４Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，３Ｈ），５．１８−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．２８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）８３２．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）８３０．４（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５０ｆ）の調製

０℃に冷却されたジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（５−（３−（（２，３−ビス（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｅ）（０．３７５ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの溶液、１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温まで温め、室温で２時間撹拌した。反応混合物をメタノール（５ｍＬ）で反応停止させ、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をメタノールでトリチュレートし、真空下で乾燥させ、このステップを４回繰り返して、粗生成物を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ及び４ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出］で２回精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２，３−ジヒドロキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５０ｆ）（０．０２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率８．０４％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．２２−０．０２（ｍ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７０；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１９１．４１，１７３．３９，１５６．４４，１４５．１７，１４５．０４，１４４．５７，１４３．７３，１３９．０１，１３７．９２，１２８．７５，１２７．７４，１２７．１５，１２３．４０，１２３．３８，１２３．２７，１２２．６４，１１８．８２，１１８．７２，１１８．４３，１１４．０３，６４．０３，５１．７５，４４．６７，１０．４６，３．４９，３．２８；ＭＳ（ＥＳ＋）５５２．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５５０．３（Ｍ−１）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３・０．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６１．６４；Ｈ，５．２６；Ｎ，１２．３９；実測値：Ｃ，６２．０１；Ｈ，５．２３；Ｎ，１１．９２。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５１ｇ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）メタノール（１５１ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（１５１ａ）（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１２．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノフェニル）（２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）メタノール（１５１ｂ）（３．２ｇ、８６．９７％）を淡褐色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４９−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１０−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）３３４．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：Ｎ−（３−（（２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５１ｃ）の調製

ＤＭＦ（７２ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（３．０１８、１０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノ−フェニル）−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−メタノール（１５１ｂ）（３．２ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１１．０９７ｇ、８５．８６４ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、５．００３ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で４２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、水（２回×１５０ｍＬ）、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、０〜３０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、Ｎ−（３−（（２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５１ｃ）（２．４ｇ、３７．３６％）を黄色の粘着性の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，３Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ−３：Ｎ−（３−（（２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５１ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−（３−（（２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５１ｃ）（２．０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．７９５ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（３．５６ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、Ｎ−（３−（（２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５１ｄ）（１．０１ｇ、４６．４０％）を褐色の液体として得た。
ステップ−４：（（２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５１ｅ）、
３−（５−（（３−（（２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５１ｆ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中のＮ−（３−（（２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５１ｄ）（１．０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．４０ｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（１．００ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．３４ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．４ｍＬ、３．８２５ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、以下の
１．（（２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５１ｅ）（０．１３０ｇ、９．９％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，９Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１８Ｈ），０．６２−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．２７−０．０６（ｍ，２Ｈ），−０．０９−−０．２３（ｍ，１Ｈ），−０．３２−−０．５５（ｍ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）８７８．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）８５４．５（Ｍ−１）。
２．３−（５−（（３−（（２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５１ｆ）（０．０２０ｇ、１．７２％を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．９１−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．３４−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）７５６．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）７５４．５（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５１ｇ）の調製

メタノール（１０ｍＬ）中の（（２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５１ｅ）（０．０１２ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％、０．０３７ｍｇ）及び濃縮ＨＣｌ（０．０２３ｍＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０ｐｓｉで２時間水素化し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜１００％のＣＭＡ−８０で溶出）で２回精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５１ｇ）（０．０１３ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率１６．４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．１７−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７０；ＭＳ（ＥＳ＋）５６６．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５６４．３（Ｍ−１）；分析、Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３・２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５９．８９；Ｈ，５．７０；Ｎ，１１．６４；実測値：Ｃ，５９．６９；Ｈ，５．２７；Ｎ，１１．３６。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５２ｄ）の調製
ステップ−１：３−（（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（１５２ａ）の調製

テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３−ホルミルベンゾニトリル（５４ａ）（３．９３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（３６．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（３７．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、室温で更に１時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（４５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−（（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（１５２ａ）（３．５６ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ、収率５２．９％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．５９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；ＭＳ（ＥＳ＋）２２５．２（Ｍ＋１），２４７．１（Ｍ＋Ｎａ），；ＭＳ（ＥＳ−）２２３．１（Ｍ−１），４４７．２（２Ｍ−１）。
ステップ−２：３−（５−（３−（（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５２ｂ）の調製

１００ｍＬの一ツ口フラスコに、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（７．２７ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）、３−（（３−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（１５２ａ）（３．５２４ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、８．７９ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）を装填し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９１ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１３．６９ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）で、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に処理した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。残渣を水（７５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出し（２回×７５ｍＬ）、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル８０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、３−（５−（３−（（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５２ｂ）（３．７９９ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、収率４０．９％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．８０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｔ，Ｊ＝８．６，５．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．７６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．７８；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２２３２ｃｍ^−１（−ＣＮストレッチング）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６１４．３（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５９０．３（Ｍ−１），６２６．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ−３：３−（５−（３−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５２ｃ）の調製

０℃のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３−（５−（３−（（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５２ｂ）（３．７１ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．３７２ｍＬ、１８．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（３．８１ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）で反応停止させ、溶液を室温で３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）中に溶解させ、次いでシクロプロピルメタンアミン（３．８１ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、１／１、ｖ／ｖ）が完全な変換を示し、反応混合物を室温まで冷ました。反応混合物をシリカゲル（６ｇ）で処理し、乾燥したスラリーになるまで減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、２つの別個のカラムで実行、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−（５−（３−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５２ｃ）（０．７０４ｇ、収率１７％）を白色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）６４５．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）６４３．２（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５２ｄ）の調製

ジオキサン（９ｍＬ）中の３−（５−（３−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５２ｃ）（０．２８５ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（４Ｎ）（３．１７ｍＬ、１９．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌し、１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５２ｄ）（３９ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．８７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，３．６，２．２Ｈｚ，４Ｈ），７．６１−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｄｔ，Ｊ＝９．４，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０２−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｔｔ，Ｊ＝５．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｄ_２Ｏ）δ７．８６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７６；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２２３０ｃｍ^−１（−ＣＮストレッチング）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５４５．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５４３．３（Ｍ−１）；分析：Ｃ_３０Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ・２Ｈ_２Ｏ・２ＨＣｌの計算値：Ｃ，５５．１４；Ｈ，５．０９；Ｎ，１２．８６；実測値：Ｃ，５５．４１；Ｈ，５．３０；Ｎ，１２．２０。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−カルバモイルフェニル）（シクロプロピルメチル−アミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５３ｂ）の調製
ステップ−１：３−（５−（５−（（４−カルバモイルフェニル）（シクロプロピルメチル−アミノ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５３ａ）の調製

エタノール（６ｍＬ）中の３−（５−（５−（（４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｇ）（１６１ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃アンモニア水（２．４ｍＬ）を添加し、その後過酸化水素（３０％水溶液、０．０９ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜１９：１）で溶出］で精製して、３−（５−（５−（（４−カルバモイルフェニル）（シクロプロピルメチル−アミノ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５３ａ）（１７ｍｇ、１０％）を無色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．２６（ｍ，９Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．９９−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１，−１２３．５３；ＭＳ（ＥＳ＋）：６８１．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−カルバモイルフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５３ｂ）の調製

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の３−（５−（５−（（４−カルバモイルフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５３ａ）（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（０．２４０ｍＬ、０．９６１ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−カルバモイルフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５３ｂ）を得た。精製した生成物をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、４ＮのＨＣｌ（水溶液、０．０３ｍＬ）で処理し、その後乾燥するまで濃縮して１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（４−カルバモイルフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５３ｂ）（１９ｍｇ）の塩酸塩を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，３Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２３−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．２０（ｍ，１Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ ｅｘ ＮＭＲ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．４８（ｍ，８Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．２１−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．２４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．８１，−１２０．３５；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８１．３（Ｍ＋１）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２８Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_２・２ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５０．９３；Ｈ，５．１３；Ｎ，１１．８８；実測値：Ｃ，５０．５６；Ｈ，５．２３；Ｎ，１１．５５。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５４ｅ）の調製 ステップ−１：（３−アミノフェニル）（４−メトキシナフタレン−１−イル）メタノール（１５４ｂ）の調製

テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−メトキシ−１−ナフトアルデヒド（１５４ａ）（２．０４８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１３．２０ｍＬ、１３．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を温度で１５時間撹拌し、１２ＮのＨＣｌ水溶液（２．２９２ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を緩徐に添加することで反応停止させ、１時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（１６．５０ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノフェニル）（４−メトキシナフタレン−１−イル）メタノール（１５４ｂ）（２．８１８ｇ、収率９２％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝６．５，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄｐ，Ｊ＝３．４，１．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），４．９５（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），３．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）３０２．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）２７８．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（４−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５４ｃ）の調製

１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（３．３０ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）（４−メトキシナフタレン−１−イル）メタノール（１５４ｂ）（２．７３ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、５．４７ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）を格納する２５０ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５６．８ｍＬ、７３３ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＰＥＡ、８．５１ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出し（２回×１００ｍＬ）、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（４−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５４ｃ）（４．２７４ｇ、収率８１％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．２１−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），３．９７（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９６；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５６５．３（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５４１．２（Ｍ−１）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２２３５ｃｍ^−１（−ＣＮストレッチング）
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５４ｄ）の調製

０℃のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（４−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５４ｃ）（２．６９３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．０８６ｍＬ、１４．８９ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（２．９８ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で１時間撹拌し、次いで真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をシクロプロピルメタンアミン（８．５１ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（４０ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ分析（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９／１、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（第１のカラムはシリカゲル４０ｇ、第２のカラムは８０ｇ、０〜５０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５４ｄ）（１．６４ｇ、収率５５％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．２４−８．１２（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．４１（ｍ，８Ｈ），７．２６（ｑ，Ｊ＝３．７，２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０８−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．０６（ｔｄ，Ｊ＝４．５，３．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９４；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５９６．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５９４．３（Ｍ−１）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２２３４ｃｍ^−１（−ＣＮストレッチング）。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５４ｅ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５４ｄ）（１．５１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．３０１ｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、５分間にわたって、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．７６７ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応は発熱性かつ沸騰性であった。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（２．７４ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を更に３０分間撹拌し、その後溶媒を蒸発させた。残渣を水（３０ｍＬ）で処理し、クロロホルム（２回×３０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（２回×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％のＣＭＡ８０／クロロホルムで溶出）］で精製して、４３０ｍｇの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５４ｅ）の遊離塩基を黄色油として得て、これを取り出してメタノール中に溶解させ、この溶液に２ＮのＨＣｌ（１．９０１ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分間撹拌し、乾燥するまで蒸発させて、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（４−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５４ｅ）（４８３ｍｇ、収率３２％）の塩酸塩を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．０２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．５３（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．２９−８．１０（ｍ，３Ｈ，），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．３５（ｍ，１１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．１９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．６，７．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），０．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），０．４１−０．１６（ｍ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｄ_２Ｏ）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔｔ，Ｊ＝８．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．７１−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．１４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７７；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６００．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５９８．３（Ｍ−１）；分析：Ｃ_３４Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・２．５ＨＣｌ・１．７５Ｈ_２Ｏ・０．１７ＣＨＣｌ_３の計算値：Ｃ，５５．２６；Ｈ，５．１８；Ｃｌ，１４．３７；Ｎ，９．４３；実測値：Ｃ，５５．３３；Ｈ，５．０４；Ｃｌ，１４．５９；Ｎ，９．２８。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−（アミノメチル）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５５ｃ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５５ａ）の調製

１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（３．４２ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）、３−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（５４ｂ）（１．９６４ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、４．５４ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を格納する１００ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７．０６ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。過剰なＤＭＦを減圧下で送出した。残渣を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出し（２回×５０ｍＬ）、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５５ａ）（１．４７９ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、収率３６．１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２６５．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５０４．２（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５５ｂ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５５ａ）（１．００３ｇ、１．９８４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．４３４ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（１．２０５ｍＬ、１３．８９ｍｍｏｌ）で反応停止させ、溶液を室温で３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（１．２０５ｍＬ、１３．８９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５５ｂ）（３７６ｍｇ、収率３４％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１６−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），２．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０１−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｔｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９７，−１２２．７６；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５５９．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５５７．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−（アミノメチル）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５５ｃ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５５ｂ）（３５１ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．１４９ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．３８０ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．３５８ｍＬ、１２．５７ｍｍｏｌ）で反応停止させ、更に３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で処理し、クロロホルム（２回×３０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（２回×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％のＣＭＡ８０／クロロホルムで溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−（アミノメチル）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５５ｃ）（８３ｍｇ）の遊離塩基をワックス状固体として得て、これをメタノール中に溶解させ、２ＮのＨＣｌ（０．５６６ｍＬ、１．１３１ｍｍｏｌ）（７．５等量）を添加し、３０分間撹拌し、乾燥するまで蒸発させて、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（３−（アミノメチル）フェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５５ｃ）（７８ｍｇ、収率２２％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．２１（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．４６（ｓ，７Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．０２−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．６８（ｍ，５Ｈ），７．６７−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｓ，１Ｈ），０．６７−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．２２（ｍ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｄ_２Ｏ）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．４８（ｍ，１０Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｓ，１Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．４１−０．２３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．５９，−１１９．６５．
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５６７．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５６５．３（Ｍ−１），６０１．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_４Ｎ_６Ｏ・４．２５Ｈ_２Ｏ・３．０５ＨＣｌの計算値：Ｃ，４７．７６；Ｈ，５．５５；Ｃｌ，１４．３３；Ｎ，１１．１４；実測値：Ｃ，４７．５８；Ｈ，５．１６；Ｃｌ，１４．６５；Ｎ，１０．９６。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−メトキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５６ｃ）の調製
ステップ−１：３−（３−シクロプロピル−１−メトキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）アニリン（１５６ａ）の調製

ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の１−（３−アミノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（４７ｄ）（０．９５５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（１．０３９ｍＬ、１４．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で夜通し撹拌し、メタノール（２．８８ｍＬ、７１．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．９６ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）で反応停止させた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、クロロホルム中のメタノール（０〜１０％〜１００％）で溶出］で２回精製して、３−（３−シクロプロピル−１−メトキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）アニリン（１５６ａ）（４９１ｍｇ、収率４８．９％）、ＭＳ（ＥＳ＋）：２８３．３（Ｍ＋Ｈ）、及び（Ｅ）−３−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロプ−１−エニル）アニリン（２５０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、収率２８．１％）、ＭＳ（ＥＳ＋）：２５１．２（Ｍ＋Ｈ）を得た。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−メトキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５６ｂ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（０．５２６ｇ、１．８７０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（３−シクロプロピル−１−メトキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）アニリン（１５６ａ）（０．４８ｇ、１．７００ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．４８０ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、０．７９２ｇ、１．７００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×２００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−メトキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５６ｂ）（３３２ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋），５４６．３（Ｍ＋１）。
ステップ−３：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−メトキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５６ｃ）の調製

０℃のメタノール（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−メトキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５６ｂ）（０．２９５ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）（０．０８８ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を添加した。これに、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．２０５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって少量ずつ添加した。反応物を３０分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．４４９ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）の添加によって反応停止させ、室温で更に３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮してメタノールを除去した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１２時間撹拌した。分離した固体を濾過で収集した。この固体をエタノール（１００ｍＬ）中に懸濁させ、濃縮して水を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−メトキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５６ｃ）（８９ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、収率２９．９％）の遊離塩基を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），０．９２（ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），０．６６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．３５（ｄｔ，Ｊ＝８．２，３．０Ｈｚ，２Ｈ），−０．０２−−０．２１（ｍ，２Ｈ）；マススペクトル（ＥＳ＋）５５０．４；（ＥＳ−）５４８．３（Ｍ−１），５８４．３（Ｍ＋３５）；分析、Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ３Ｎ_５Ｏ_２（Ｈ_２Ｏ）_０．５の計算値：Ｃ，６４．４８；Ｈ，５；５１．Ｎ，１２．５４；実測値：Ｃ，６４；．７９Ｈ，５．５１；Ｎ，１２．２７。

塩酸（イソプロパノール中３Ｍの溶液、２ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）中に懸濁された１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−メトキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５６ｃ）の遊離塩基（５０ｍｇ）の溶液を、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−メトキシ−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５６ｃ）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．４７（ｍ，９Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄｔ，Ｊ＝３．９，２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．００−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｓ，１Ｈ），０．４６−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｑ，Ｊ＝３．７，３．１Ｈｚ，２Ｈ）；分析、Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・２．２５ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏ・０．５Ｃ_３Ｈ_８Ｏの計算値：Ｃ，５４．２９；Ｈ，５．８２；Ｎ，１０．０５；Ｃｌ，１１．３０；実測値：Ｃ，５４．７３；Ｈ，５．６５；Ｎ，１０．００；Ｃｌ，１１．４８。
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５７ａ）の調製

１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１２ｃ）（０．２９１ｇ、１．００１ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（５９ａ）（０．３４４ｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（０．５６０ｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）を格納する５０ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８７２ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５７ａ）（４３６ｍｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５３（ｍ，６Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），２．４６−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．２，１２．４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），０．４２−０．２０（ｍ，２Ｈ），−０．０４−−０．１８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８８，−１２４．１９；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５５９．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５５７．３（Ｍ−１）。
１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５８ａ）の調製

１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１４ｄ）（０．２００ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（５９ａ）（０．２０２ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（０．３２８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を格納する５０ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５１１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで再度抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５８ａ）（０．２３５ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、収率６５．７％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｑ，Ｊ＝１７．８，８．７Ｈｚ，６Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），２．４４−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．００（ｓ，２Ｈ），０．５７（ｓ，１Ｈ），０．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），−０．１３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６７，−１２３．９６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）Ｄ_２Ｏ δ８．４８（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．５６（ｍ，６Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．２８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄｄｔ，Ｊ＝１９．９，１４．０，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．５７（ｑ，Ｊ＝６．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．３８−０．２４（ｍ，２Ｈ），−０．１３（ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６０９．３（Ｍ＋），６３２．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）６０８．１（Ｍ−１）。
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５９ａ）の調製

１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１３ｄ）（７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（５９ａ）（１０．３１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、０．０１３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を格納する５０ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２３２ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２１ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した（２回×２５ｍＬ）。組み合わせた有機層を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５９ａ）（５ｍｇ、収率３７％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），２．４５−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），０．３７−０．３１（ｍ，２Ｈ），−０．０８（ｄｔ，Ｊ＝４．７，２．０Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−５６．８３，−１２４．５２；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５６０．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）５５８．２（Ｍ−１）。
Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６０ａ）の調製

１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１１ｃ）（１００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（５９ａ）（０．１２０ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、０．１９５ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を格納する５０ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３８ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３０４ｍＬ、１．７４７ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで再度抽出した（２回×３０ｍＬ）。組み合わせた有機層を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第１のカラム：シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出、第２のカラム：シリカゲル１２ｇ、０〜２０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６０ａ）（３１ｍｇ、収率１６％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１３．６，９．９，６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７１−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．１０（ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７１，−１２４．３８；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５５５．３（Ｍ＋１），５７７．３（Ｍ＋Ｎａ），５５３．３（Ｍ−１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６１ｅ）の調製
ステップ−１：６−アミノ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１ｂ）の調製

メタノール（２０ｍＬ）中の、７−フルオロ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１ａ）（０．５ｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）（文献（ａ）Ｈａｒｌｉｎｇ，Ｊ．Ｄ；Ｗａｔｓｏｎ，Ｎ．Ｓ．；Ｙｏｕｎｇ，Ｒ．Ｊ．国際公開第２００６／１０８７０９ Ａ１号、２００６年１０月１９日、（ｂ）Ｗａｔｓｏｎ，Ｎ．Ｓ．；Ａｄａｍｓ，Ｃ．；Ｂｅｌｔｏｎ，Ｄ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．；Ｂｕｒｎｓ−Ｋｕｒｔｉｓ，Ｃ．Ｌ．；Ｃｈａｕｄｒｙ，Ｌ．；Ｃｈａｎ，Ｃ．；Ｃｏｎｖｅｒｙ，Ｍａｉｒｅ Ａ．；Ｄａｖｉｅｓ，Ｄ．Ｅ．；Ｅｘａｌｌ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１１），２１（６），１５８８−１５９２に記載の通りに調製）に、パラジウム炭素（１０％）（０．３５９ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、６０ｐｓｉで３時間水素化した。触媒をセライトを通す濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、６−アミノ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１ｂ）（０．２５６ｇ、収率５７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．７１；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２８９．２（Ｍ＋Ｎａ），５５５．４（２Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）２６５．１（Ｍ−１）；分析、Ｃ_１４Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ_２の計算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，７．１９；Ｎ，１０．５２；実測値：Ｃ，６３．４１；Ｈ，７．２７；Ｎ，１０．４３。
ステップ−２：６−（１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１ｃ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（０．２５０ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）の溶液に、６−アミノ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１ｂ）（０．２３７ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．２３９ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）（０．４５６ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ、２０ｍＬ、２０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、酢酸エチル中のヘキサンで溶出）で精製して、６−（１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１ｃ）（２３５ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−５９．４０−−６２．２７（ｍ），−１２５．０３；ＭＳ（ＥＳ−）：５２７．７（Ｍ−１）。
ステップ−３：６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１ｄ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１０ｍＬ）中の６−（１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１ｃ）（０．２２３ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［Ｂｏｃ無水物］（０．１８４ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０２０ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．１５９ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．０９１ｍＬ、０．８４２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）で処理し、水（２５ｍＬ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１ｄ）（９８ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８２，−１２５．２８；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６５６．３（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）６３２．４（Ｍ−１）．
分析：Ｃ_３１Ｈ_３５Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_５の計算値：Ｃ，５８．７６；Ｈ，５．５７；Ｎ，１１．０５；実測値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，５．８６；Ｎ，１０．６９。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６１ｅ）の調製

ジオキサン（４ｍＬ）中の６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１ｄ）（０．０８６ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、１．９ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、濾過し、真空下で乾燥させて、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６１ｅ）（２８ｍｇ、収率４８％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．６４（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．４７（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６Ｄ_２Ｏ）δ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．８２，−１２４．０２；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４３４（Ｍ＋１），（ＥＳ−）４３１．８（Ｍ−１）；分析、Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_４Ｎ_５Ｏ・２．２５ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４４．２９；Ｈ，４．８２；Ｎ，１２．３０；実測値：Ｃ，４４．２９；Ｈ，４．８２；Ｎ，１２．３０。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６２ｃ）の調製
ステップ−１：６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６２ｂ）の調製

ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（５８．０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液に、６−アミノ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６２ａ）（４０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）（文献（ａ）Ｗａｔｓｏｎ，Ｎｉｇｅｌ Ｓ．ｅｔ ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１（６），１５８８−１５９２；２０１１、（ｂ）Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ３−ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−２−ｏｎｅｓ ａｓ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｈａｒｌｉｎｇ，Ｊｏｈｎ Ｄａｖｉｄ ｅｔ ａｌ；国際公開第２００６／１０８７０９号、２００６年１０月１９日）において報告されている手順に従って調製）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２１０ｍＬ、１．２０６ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（７２．０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水（２回×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６２ｂ）（４９ｍｇ、５２％）を無色の膜として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６５５．９（Ｍ＋２３）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６２ｃ）の調製

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の６−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６２ｂ）（４８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１．１００ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加し、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、濾過し、ヘキサンで洗浄した。不溶性粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２７．５ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５８−７．２８（ｍ，６Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ−６３．６９，−１３０．７４；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３４．０８（Ｍ＋Ｈ）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６３ｇ）の調製
ステップ−１：６−フルオロ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６３ｂ）の調製

濃硫酸（２２ｍＬ）中のニトロペルオキソウス酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｎｉｔｒｏｐｅｒｏｘｏｕｓ ａｃｉｄ）（４．５０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の低温溶液に、６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６３ａ）（文献：Ｋｕｒｏｕｃｈｉ，Ｈ．；Ｋａｗａｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｓｕｇｉｍｏｔｏ，Ｈ．；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｓ．Ｏｔａｎｉ，Ｙ．；Ｏｈｗａｄａ，Ｔ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１２），７７（２０），９３１３−９３２８に従って調製）（５．４５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加した。反応物を室温で１７時間撹拌し、次いで、溶液を１０４ｇの氷及び１２０ｍＬの水の混合物上に注いだ。沈殿物を濾過で収集し、冷水（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下、Ｐ_２Ｏ_５で乾燥させて、６−フルオロ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６３ｂ）（６．４２ｇ、収率９３％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｔｄ，Ｊ＝６．６，２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１１４．８９；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２１１．１（Ｍ＋１），２３３．１（Ｍ＋Ｎａ），４４３．３（２Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）２０９．１（Ｍ−１）．分析、Ｃ_９Ｈ_７ＦＮ_２Ｏ_３の計算値：Ｃ，５１．４３；Ｈ，３．３６；Ｎ，１３．３３；実測値：Ｃ，５１．２７；Ｈ，３．２７；Ｎ，１３．１４。
ステップ−２：７−アミノ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６３ｃ）の調製

メタノール（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６３ｂ）（１．８６ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％）（０．４７１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を添加し、６０Ｐｓｉで３時間水素化した。触媒をセライトを通す濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出］で精製して、７−アミノ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６３ｃ）（１．０１１ｇ、収率６３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８４−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），３．３３−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３０．２１；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）１８１．２（Ｍ＋１），３６０．０８（２Ｍ＋１），３８３．０１（２Ｍ＋１）。
ステップ−３：６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（１６３ｄ）の調製

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−アミノ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６３ｃ）（０．８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温の水素化アルミニウムリチウム（２２．２０ｍＬ、２２．２０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ）で処理し、その後１５時間還流させた。ＴＬＣ分析が反応の未完了を示す。次いで、室温まで冷まし、更なる水素化アルミニウムリチウム（２２．２０ｍＬ、２２．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後１６時間還流させ、室温まで冷まし、１０分間にわたって１０〜１５℃の２０％のＮａ２ＳＯ４水溶液（３０ｍＬ）で非常に慎重に処理し、その後ＣＭＡ５０（１５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、ＣＭＡ５０（５０ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（１６３ｄ）（０．５５７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）１６７．３（Ｍ＋１）。
ステップ−４：７−アミノ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６３ｅ）

ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（１６３ｄ）（５３２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７１０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ；０．８９２ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を滴加することで処理し、その後室温で１２時間撹拌した。過剰な溶媒を送出し、クロロホルムで抽出し（２回×７５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチル）で精製して、７−アミノ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６３ｅ）（０．２８９ｇ、１．０８５ｍｍｏｌ、収率３３．９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３７．４６；分析、Ｃ_１４Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ_２の計算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，７．１９；Ｎ，１０．５２；実測値：Ｃ，６３．１３；Ｈ，７．２３；Ｎ，１０．４７
ステップ−５：７−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６３ｆ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（１５０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液に、７−アミノ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６３ｅ）（１０４ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５４２ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）（０．２１８ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。過剰なＤＭＦを減圧下で完全に除去し、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ、２５ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、酢酸エチル／ヘキサン中のヘキサンで溶出）で精製して、７−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６３ｆ）（１１６ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６５６．０（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）６３１．７（Ｍ−１）；分析、Ｃ_３１Ｈ_３５Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_５の計算値：Ｃ，５８．７６；Ｈ，５．５７；Ｎ，１１．０５；実測値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，５．６５；Ｎ，１０．７５
ステップ−６：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６３ｇ）の調製

ジオキサン（４ｍＬ）中の７−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６３ｆ）（９５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（２．０９９ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、濾過し、真空下で乾燥させて、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６３ｇ）（４６ｍｇ、収率７１％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．６１（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．４８（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．６７−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ_２Ｏ）δ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．８１，−１２３．０９；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４３４．０（Ｍ＋１），（ＥＳ−）４３１．７（Ｍ−１）；分析、Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_４Ｎ_５Ｏ・２ＨＣｌ・１．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４７．６９；Ｈ，４．４８；Ｃｌ，１３．４１；Ｎ，１３．２４；実測値：Ｃ，４７．３９；Ｈ，４．２３；Ｃｌ，１３．７８；Ｎ，１３．８４。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６４ｅ）の調製
ステップ−１：６−（１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６４ａ）の調製

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１８０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の溶液を、６−アミノ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６２ａ）（１７０ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８９０ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、３０６ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）で処理し、その後室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２回×７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、６−（１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６４ａ）（１６６ｍｇ、４９％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５２．２（Ｍ＋２３）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６４ｂ）の調製

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６４ａ）（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液を、塩酸（２．０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）で処理し、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６４ｂ）（７４ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９７，−１２７．５１；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３０．２（Ｍ＋１）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６４ｃ）の調製

ギ酸（０．３ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６４ｂ）（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ホルムアルデヒド（７．００μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）で処理し、その後７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をエタノールで処理し、その後再度濃縮した（このプロセスを更に２回繰り返した）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜４：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６４ｃ）（３４ｍｇ、９４％）を淡黄色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．１６−７．６８（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９８，−１２６．９０；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４４．２（Ｍ＋１）。
ステップ−４：３−（５−（５−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６４ｄ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６４ｃ）（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４５．０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（４．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（１６．００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．０１５ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温で０．５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（１２０ｍＬ）で処理し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。水性相をクロロホルム（６０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／メタノール（１：０〜１９：１）で溶出］で精製して、３−（５−（５−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６４ｄ）（１３ｍｇ、３５％）を無色の発泡体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．５５−７．２８（ｍ，６Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ−６３．７１，−１３０．５０；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４８．３（Ｍ＋１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６４ｅ）の調製

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の３−（５−（５−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６４ｄ）（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液を、塩酸（０．２５０ｍＬ、１．００２ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）で処理し、その後室温で１４時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜１：２）で溶出］で精製して、（３．９ｍｇ、３７％）を淡黄色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．５５−７．２８（ｍ，６Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ−６３．７１，−１３０．５０；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４８．０９（Ｍ＋１）。
（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６５ｅ）の調製
ステップ−１：（−）−（３−ニトロフェニル）（フェニル）メタノール（１６５ａ）の調製

ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（３−ニトロフェニル）（フェニル）メタノン（１８ａ）（４ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）の、低温の［（−４０℃（アセトニトリル／ドライアイス）］撹拌溶液に、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（４．４０ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を滴加し、窒素の陽圧流中、室温で１時間撹拌し、次いでボランメチルスルフィド錯体（１７．６０ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を、窒素の陽圧流中で、１時間にわたって緩徐に添加した。反応物を−４０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析が反応の完了を示す。反応混合物を−４０℃の６０ｍＬのメタノールで慎重に反応停止させ、室温で１２時間撹拌し、次いで反応混合物をシリカゲルで処理し、減圧下でスラリーを調製した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル１２０ｇ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、（−）−（３−ニトロフェニル）（フェニル）メタノール（１６５ａ）（３．８０８ｇ、収率９４％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）４５７．３（２Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）４０．６５［ＣＨＣｌ_３，１．２３］。
文献：絶対立体化学については、Ｔｒｕｐｐｏ，Ｍ．；Ｍｏｒｌｅｙ，Ｋ．；Ｐｏｌｌａｒｄ，Ｄ．；Ｄｅｖｉｎｅ，Ｐ．；Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｗｈｉｔｔａｌｌ，Ｊ．；Ｓｕｔｔｏｎ，Ｐ．；Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（２０１０），２８８−２９０を参照されたい。
ステップ−２：（−）−１−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−３−ニトロベンゼン（１６５ｂ）の調製

０℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（−）−（３−ニトロフェニル）（フェニル）メタノール（１６５ａ）（３．８ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ）（３９．８ｍＬ、１９．８９ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（６．４３ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素の陽圧流中、０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、２／８、ｖ／ｖ）が完全な変換を示す。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）で慎重に反応停止させ、酢酸エチルで抽出し（２回×１００ｍＬ）、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、（−）−１−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−３−ニトロベンゼン（１６５ｂ）（０．２２４ｇ、収率５％）を透明な油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．１７（ｍ，５Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．７，４．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），０．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，３．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ），０．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，４．７，３．２Ｈｚ，２Ｈ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）２８．５７［ＣＨＣｌ_３，１．９０５］
ステップ−３：（−）−３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）アニリン（１６５ｃ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（３０ｍＬ）中の（−）−１−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−３−ニトロベンゼン（１６５ｂ）（０．２１１ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０８９ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、５分間にわたって、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、２／８、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．８０５ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を更に３０分間撹拌し、その後溶媒を蒸発させた。残渣を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×２５ｍＬ）。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、（−）−３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）アニリン（１６５ｃ）（０．１４１ｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），３．１４−２．９８（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０６−−０．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２５４．２（Ｍ＋１），２７６．２（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）５．６８［ＣＨＣｌ_３，１．０５５］。
ステップ−４：（−）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６５ｄ）の調製

１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（０．２１０ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、（−）−３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）アニリン（１６５ｃ）（０．１２６ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、０．２７８ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を装填する１００ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４３３ｍＬ、２．４８７ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流中で、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１２時間撹拌した。過剰なＤＭＦを減圧下で送出した。残渣を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出し（２回×５０ｍＬ）、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、（−）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６５ｄ）（０．２３４ｇ、収率９１％）を無色のワックス状固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．１９（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．１５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９７；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５１７．３（Ｍ＋１），５３９．２（Ｍ＋Ｃｌ），ＭＳ（ＥＳ−）５１５．２（Ｍ−１）；旋光度：旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１．２４［ＣＨＣｌ_３，１．２８５］。
ステップ−５：（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６５ｅ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（３０ｍＬ）中の（−）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６５ｄ）（０．１８３ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．１０５ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．１０７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、ＴＬＣ分析（メタノール／クロロホルム、１／９、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．３８３ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。過剰なメタノールを減圧下で送出した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）で処理し、生成物をクロロホルムで抽出し（２回×３０ｍＬ）、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜５０％のメタノール／クロロホルムで溶出）］で精製して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６５ｅ）（１２２ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．６３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１．１５−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，３．２，２．１Ｈｚ，２Ｈ），０．１５（ｄｔ，Ｊ＝４．２，３．１Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７２；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５２１．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５１９．３（Ｍ−１）；キラルＨＰＬＣ：５９．６９％ｅｅ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（イソプロパノール／ヘキサン＝８０：２０、０．８ｍＬ／分、０．１％トリエチルアミンで溶出、ｕｖ２５０ｎＭ）によるＨＰＬＣで判定：Ｒｔ＝６．５８分（少ない方），Ｒｔ＝５．９０分（主要）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）２．６４［ＣＨＣｌ_３，１．０６］；分析、Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２・０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６５．７７；Ｈ，５．３３；Ｎ，１０．５８；実測値：Ｃ，６５．８１；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．７０。
（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６６ｅ）の調製
ステップ−１：（＋）−（３−ニトロフェニル）（フェニル）メタノール（１６６ａ）の調製

窒素の陽圧流の下、−４０℃（アセトニトリル／ドライアイス）に冷却されたＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（３−ニトロフェニル）（フェニル）メタノン（１８ａ）（３．９５ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（４．３５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌し、次いでボランメチルスルフィド錯体（１７．３８ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を、窒素の陽圧流の下、緩徐に添加した。反応物を−４０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析が反応の完了を示す。反応混合物を０℃の６０ｍＬのメタノールで慎重に反応停止させ、室温で１２時間撹拌し、次いで反応混合物をシリカゲルで処理し、減圧下でスラリーを調製した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル１２０ｇ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、（＋）−（３−ニトロフェニル）（フェニル）メタノール（１６６ａ）（３．７３ｇ、収率９４％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｔ，Ｊ＝７．７，１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），５．８８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）４５．９７［ＣＨＣｌ_３，１．３４］。
ステップ−２：（＋）−１−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−３−ニトロベンゼン（１６６ｂ）の調製

０℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（＋）−（３−ニトロフェニル）（フェニル）メタノール（１６６ａ）（１．８８５ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ）（１９．７４ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（３．１９ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素の陽圧流の下、０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、２／８、ｖ／ｖ）が完全な変換を示す。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）で慎重に反応停止させ、酢酸エチルで抽出し（２回×６０ｍＬ）、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル４０ｇ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、（＋）−１−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−３−ニトロベンゼン（１６６ｂ）（１３７ｍｇ、収率６％）を透明な油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝７．８，１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．８，５．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），０．６７−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．２９−０．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３０６．２（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）３６．０７［ＣＨＣｌ_３，０．７５５］。
ステップ−３：（＋）−３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）アニリン（１６６ｃ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（３０ｍＬ）中の（−）−１−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−３−ニトロベンゼン（１６６ｂ）（１３３ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０５６ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、５分間にわたって、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０７ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２３分間撹拌した。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン、５／９５、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．５０７ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後溶媒を蒸発させた。残渣を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×２５ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を減圧下で送出した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル１２ｇ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、（＋）−３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）アニリン（１６６ｃ）（１０１ｍｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔｔｔ，Ｊ＝８．０，６．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．６２−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．１８（ｄｔ，Ｊ＝６．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２５４．２（Ｍ＋１），２７６．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）５１５．２（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）６．８６８［ＣＨＣｌ_３，１．１９］。
ステップ−４：（＋）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６６ｄ）の調製

１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１５５ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、（＋）−３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）アニリン（１６６ｃ）（０．０９３ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、０．２０５ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を格納する１００ｍＬの一ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．２６ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３２０ｍＬ、１．８３５ｍｍｏｌ）を、室温の窒素の陽圧流の下、連続的に添加した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気の陽圧流の下、室温で１６時間撹拌した。過剰なＤＭＦを減圧下で送出した。残渣を水（３０ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜５０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、（＋）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６６ｄ）（１７２ｍｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．１５（ｔｄｄ，Ｊ＝４．２，２．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．９６；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３９．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５１５．２（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）０．８４［ＣＨＣｌ_３，０．９５５］。
ステップ−５：（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの調製

（＋）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６６ｅ）の撹拌溶液に

０℃に冷却された無水メタノール（３０ｍＬ）中の（＋）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６６ｄ）（０．１５１ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０８７ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８８ｇ、２．３３９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、ＴＬＣ分析（メタノール／クロロホルム、１／９、ｖ／ｖ）が反応の完了を示し、その時点でＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．３１６ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。過剰なメタノールを減圧下で送出した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）で処理し、生成物をクロロホルムで抽出し（２回×３０ｍＬ）、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜５０％のメタノール／クロロホルムで溶出）］で精製して、（＋）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６６ｅ）（１０７ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．６３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｄｑ，Ｊ＝８．５，３．５，２．６Ｈｚ，２Ｈ），０．１９−０．０９（ｍ，２Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７２．；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５２１．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５１９．３（Ｍ−１）；キラルＨＰＬＣ：７２．９５％ｅｅ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（イソプロパノール／ヘキサン＝２０：８０、０．８ｍＬ／分、０．１％トリエチルアミンで溶出、ｕｖ２５０ｎＭ）によるＨＰＬＣで判定：Ｒｔ＝５．９７分（少ない方），Ｒｔ＝６．５２分（主要）．旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）３．０１８［ＣＨＣｌ_３，１．０６］；分析、Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２・０．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６６．３４；Ｈ，５．２８；Ｎ，１０．６７；実測値：Ｃ，６６．２３；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．３８。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６７ｆ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（２−ニトロフェニル）メタノール（１６７ｂ）の調製

０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−ニトロベンズアルデヒド（１６７ａ）（４．６３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（３６．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（水溶液、７５ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌し、ＮａＯＨ（２Ｎ、水溶液）でｐＨ＝約８まで中和し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。合わせた抽出物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜１９：１）で溶出］で精製して、（３−アミノフェニル）（２−ニトロフェニル）メタノール（１６７ｂ）（３．７６ｇ、５１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８７−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６７．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（２−ニトロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６７ｃ）の調製

ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の（３−アミノフェニル）（２−ニトロフェニル）メタノール（１６７ｂ）（３．６ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（４．１４ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２１．００ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、７．０１ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その後室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（２回×１２０ｍＬ）及びブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（２−ニトロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６７ｃ）（３．４５ｇ、４６％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３０．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−３：３−（５−（（３−（（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６７ｄ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（２−ニトロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６７ｃ）（３．３０９ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．７５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．８３４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、５分間にわたって緩徐に水素化ホウ素ナトリウム（２．５２ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（３．３０ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温で０．５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で処理し、水（１２０ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル８０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、３−（５−（（３−（（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６７ｄ）（９７５ｍｇ、２２％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．１８（ｍ，１１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８２；ＭＳ（ＥＳ＋）：７０４．４（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−４：３−（５−（３−（２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−イル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６７ｅ）の調製

０℃のジクロロメタン（２８ｍＬ）中の３−（５−（（３−（（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６７ｄ）（９７０ｍｇ、１．４０２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化チオニル（０．２２０ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）で処理し、２時間かけて室温まで温めた。反応混合物をトリエチルアミン（１．３０ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）で処理し、その後室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をシクロプロピルメタンアミン（２．７０ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮してジクロロメタンの大部分を除去し、その後アセトニトリル（２１ｍＬ）を添加し、７０℃で１４時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）で処理し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）による２５ｇのシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（５−（３−（２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−イル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６７ｅ）（２５５ｍｇ、３０％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．１２−７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６３０．３（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６７ｆ）の調製

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の３−（５−（３−（２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−イル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６７ｅ）（１２０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液を、塩酸（２．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）で処理し、その後室温で１４．５時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで処理し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜１：１）を伴うシリカゲル］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６７ｆ）（３３ｍｇ）を、遊離塩基としての無色のゴムとして得た。精製した生成物（１６７ｆ）（３１ｍｇ、３３％）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、４ＮのＨＣｌ（水溶液、０．０６ｍＬ）で処理し、その後乾燥するまで濃縮して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３３ｍｇ）の塩酸塩を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ ｅｘ ＮＭＲ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３−７．４９（ｍ，７Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０８．２（Ｍ＋Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒペレット ｃｍ^−１）：３４４１，３２５６，１７００，１６０１，１５５８，１４９１，１２４６；分析、Ｃ_２６Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３・ＨＣｌ・２．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５３．０２；Ｈ，４．４５；Ｎ，１１．８９；実測値：Ｃ，５３．２２；Ｈ，４．３７；Ｎ，１１．３３。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６８ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６８ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。２−アミノ−１−ブタノール（０．９６ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、２−アミノ−１−ブタノール（０．９６４ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６８ａ）（０．４２ｇ、３６％）を灰白色の半固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄｔ，Ｊ＝６．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）５３２．８（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６８ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６８ａ）（０．４２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．２１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６５ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６８ｂ）（０．２ｇ、５０％）を黄色粉末として得た。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中のメタノールで溶出）で再精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６８ｂ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８０−１０．５７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．７Ｈｚ，４Ｈ），７．３５−７．１３（ｍ，６Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）５３８−０４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３６．４（Ｍ−１）；分析、Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６３．７２；Ｈ，５．７２；Ｎ，１２．８１；実測値：Ｃ，６４．０２；Ｈ，５．６９；Ｎ，１２．６３。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６９ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６９ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ピロリジン−２−イル−メタノール（１．０９３ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、ピロリジン−２−イル−メタノール（１．０９３ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６９ａ）（１．０ｇ、８３％）を茶色がかった油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｑ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｔ，Ｊ＝８．２，２．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．１７（ｍ，５Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．８，１０．８，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．５９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）５４４．３（Ｍ−１）
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６９ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６９ａ）（１．０ｇ、１．８３４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．５４７ｇ、２．３０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．４１６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．４７３ｇ、４．５８５ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６９ｂ）（０．２５ｇ、２５％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．４，３．６Ｈｚ，３Ｈ），７．２４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．８，７．４，３．２Ｈｚ，６Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝２２．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７３，−６０．７４；ＭＳ（ＥＳ＋）５５０．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５４８．４（Ｍ−１）５８４．４，（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・ＨＣｌ・１．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５８．７７；Ｈ，５．５９；Ｎ，１１．４２；実測値：Ｃ，５９．１０；Ｈ，５．５４；Ｎ，１１．２５。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７０ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７０ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ピロリジン−３−オール（０．９４ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、ピロリジン−３−オール（０．９４ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７０ａ）（０．６ｇ、５２％）を茶色がかった油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１４（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）５３０．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７０ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７０ａ）（０．６グラム、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．３２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．２９ｇ、２．８２２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７０ｂ）（０．１５ｇ、２２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７５−１０．６６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３５．１（Ｍ−１）；５７０．４（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・ＨＣｌ・１．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５８．１４；Ｈ，５．３８；Ｎ，１１．６９；実測値：Ｃ，５８．３７；Ｈ，５．２７；Ｎ，１１．８２。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロヘプチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７１ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロヘプチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７１ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。シクロヘプチルアミン（１．２ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、シクロヘプチルアミン（１．２ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロヘプチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７１ａ）（１．０１ｇ、８４％）を黄色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．１９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）５５６．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロヘプチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７１ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロヘプチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７１ａ）（１．０ｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．５３２ｇ、２．２４１ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．４０６ｇ、１０．７５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．７３９ｇ、７．１７２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロヘプチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７１ｂ）（０．４１ｇ、４１％）を灰白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｓ，２Ｈ），１．６６−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．２７（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７４；ＭＳ（ＥＳ＋）５６２．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５９６．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３２Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６６．３１；Ｈ，６．２６；Ｎ，１２．０８；実測値：Ｃ，６６．４７；Ｈ，６．２６；Ｎ，１１．７６。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（ペンチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７２ｂ）の調製
ステップ−１：２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ペンチルアミノ−フェニル−メチル）−フェニル］−アミド（１７２ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−アミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。アミルアミン（０．９４１ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、アミルアミン（０．９４１ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ペンチルアミノ−フェニル−メチル）−フェニル］−アミド（１７２ａ）（１．０５０グラム）を黄色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）５３０．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（ペンチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７２ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（ペンチルアミノ−フェニル−メチル）−フェニル］−アミド（１７２ａ）（１．０ｇ、１．８８２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．５３ｇ、２．２５８ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ、１１．２９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．４８ｇ、４．７０５ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６６ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で２回精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（ペンチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７２ｂ）（０．０２０グラム）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，４Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｑ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４Ｈ），０．９０−０．７７（ｍ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７５；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３４．４（Ｍ−１），５７０．４（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３０Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・１．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，６．２７；Ｎ，１２．４５；実測値：Ｃ，６４．０８；Ｈ，６．１３；Ｎ，１１．７３。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７３ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７３ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣを確認し、２−メチルエタノールアミン（０．８１２ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、２−メチルエタノールアミン（０．８１２ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７３ａ）（０．８８グラム）を灰白色の粘着性の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ−）５１８．３。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７３ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル−メチル］−フェニル｝−アミド（０．８ｇ、１．５３９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．４９１ｇ、２．０６８ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．３４９ｇ、９．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．６３５ｇ、６．１５６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で２回精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７３ｂ）（０．１８０グラム）を淡く黄色がかった固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，３．６，１．７Ｈｚ，３Ｈ），７．３４−７．１４（ｍ，５Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）５２４．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５５８．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２８Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６０．１０；Ｈ，５．７６；Ｎ，１２．５２；実測値：Ｃ，６０．０７；Ｈ，５．７０；Ｎ，１２．０３。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７４ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７４ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣを確認し、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．９６４ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．９６４ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７４ａ）（０．９グラム）を黄色の粘着性の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ−）５３２．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７４ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７４ａ）（０．９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．４７９ｇ、２．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．４６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６５ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７４ｂ）（０．１００グラム）を白色結晶として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）５３８．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３６．４（Ｍ−１），５７２．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・０．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６３．２０；Ｈ，５．７６；Ｎ，１２．７１；実測値：Ｃ，６３．１１；Ｈ，５．７９；Ｎ，１２．０２。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７５ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７５ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣを確認し、Ｃ−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メチルアミン（１．０９３ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｃ−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メチルアミン（１．０９３ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７５ａ）（１．１グラム）を黄褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳ−）５４４．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７５ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７５ａ）（１．０ｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．５４４ｇ、２．２９１ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．４１６ｇ、１０．９９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．７５６ｇ、７．３３２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７５ｂ）（０．２８０グラム）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．０７（ｍ，１４Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄｄｔ，Ｊ＝３３．３，１３．６，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｄｑ，Ｊ＝１０．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７５；ＭＳ（ＥＳ＋）５５０．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５４８．４（Ｍ−１），５８４．４（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・１．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６２．９８；Ｈ，５．７３；Ｎ，１２．２４；実測値：Ｃ，６２．８５；Ｈ，５．５７；Ｎ，１２．０３。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（イソペンチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７６ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（イソペンチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７６ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣを確認し、イソアミルアミン（０．９４ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、イソアミルアミン（０．９４グラム、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（イソペンチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７６ａ）（１．０グラム）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ−）５３０．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（イソペンチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７６ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（イソペンチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７６ａ）（１．０ｇ、１．８８２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．５３ｇ、２．２５８ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｇ、１１．２９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．４８ｇ、４．７０５ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（イソペンチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７６ｂ）（０．３５０グラム）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｔ，Ｊ＝５．０，３．９，１．９Ｈｚ，３Ｈ），７．３１−７．１２（ｍ，５Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４０−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５７０．４（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３０Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・１．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６４．５６；Ｈ，６．２３；Ｎ，１２．５５；実測値：Ｃ，６４．４２；Ｈ，６．００；Ｎ，１２．５３。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（２−メチルブチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７７ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（２−メチルブチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７７ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣを確認し、２−メチル−ブチルアミン（０．９４２ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、２−メチル−ブチルアミン（０．９４２ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（２−メチルブチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７７ａ）（０．８グラム）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ−）５３０．３（Ｍ−１）
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（２−メチルブチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７７ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（２−メチルブチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７７ａ）（０．８ｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．４３ｇ、１．８０６ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．３４ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．３８８ｇ、３．７６２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（２−メチルブチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７７ｂ）の純粋物（０．４００グラム）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．１１（ｍ，１４Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．３９−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９２−０．７１（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．３５；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５７０．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３０Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・０．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６５．６２；Ｈ，６．１５；Ｎ，１２．７５；実測値：Ｃ，６５．６２；Ｈ，６．２５；Ｎ，１２．０３。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７８ｂ）の調製
ステップ−１：Ｎ−（３−（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７８ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣを確認し、２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノール（１．１３ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノール（１．１３ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、Ｎ−（３−（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７８ａ）（０．５００グラム）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ−）５４８．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７８ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−（３−（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７８ａ）（０．５ｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．２５ｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．２３ｇ、２．２７５ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７８ｂ）（０．０８０グラム）を白色結晶として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．３３（ｍ，１０Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．５７；ＭＳ（ＥＳ＋）５５４．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５５２．３（Ｍ−１），５８８．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３・ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５４．０８；Ｈ，５．７９；Ｎ，１０．８７^；実測値：Ｃ，５４．０３；Ｈ，５．７８；Ｎ，１１．０１。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７９ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７９ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣを確認し、Ｃ−ピリジン−３−イル−メチルアミン（１．１６８ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｃ−ピリジン−３−イル−メチルアミン（１．１６８ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７９ａ）（０．５８０グラム）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ−）５５１．２（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７９ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７９ａ）（０．５ｇ、０．９０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．２５ｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、５．４２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．２３ｇ、２．２６２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７９ｂ）（０．０５５グラム）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．４３；ＭＳ（ＥＳ＋）５５７．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５５５．４（Ｍ−１），５９１．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３１Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ・ＨＣｌ・３．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，５．３４；Ｎ，１２．９０；実測値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，５．１４；Ｎ，１２．３３。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（ブチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８０ｂ）の調製
ステップ−１：Ｎ−（３−（（ブチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８０ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣを確認し、ブチルアミン（０．７９ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、ブチルアミン（０．７９ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、Ｎ−（３−（（ブチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８０ａ）（０．９６０グラム）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳ−）５１６．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（ブチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８０ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−（３−（（ブチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８０ａ）（０．９６０ｇ、１．８５６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．５５１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２１ｇ、１１．１３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．４７８ｇ、４．５２７ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（ブチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８０ｂ）（０．０４０グラム）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．１２（ｍ，５Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）５２２．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５２０．３（Ｍ−１），５５６．４（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・ＨＣｌ・１．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６０．００；Ｈ，５．８２；Ｎ，１２．０６；実測値：Ｃ，６０．３４；Ｈ，５．９５；Ｎ，１１．５２。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８１ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８１ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣを確認し、４−アミノ−シクロヘキサノール（１．２５ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、４−アミノ−シクロヘキサノール（１．２５ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８１ａ）（０．６００グラム）を茶色がかった固体として得た。ＭＳ（ＥＳ−）５５８．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８１ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８１ａ）（０．６００ｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、６．４３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．２７６ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８１ｂ）の純粋物（０．１４０グラム）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．３１−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１８−０．８６（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）５６４．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５６２．５（Ｍ−１），５９８．４（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３１Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・２．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６１．６３；Ｈ，６．０９；Ｎ，１１．５９；実測値：Ｃ，６１．６９；Ｈ，５．８９；Ｎ，１１．３８。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８２ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８２ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣを確認し、１−アミノ−プロパン−２−オール（０．８１１ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、１−アミノ−プロパン−２−オール（０．８１１ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８２ａ）（０．６００グラム）を茶色がかった油として得た。ＭＳ（ＥＳ−）５１８．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８２ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８２ａ）（０．６００ｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．３２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、６．９２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．２９ｇ、２．８８５ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８２ｂ）の純粋物（０．０２０グラム）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．３４（ｍ，８Ｈ），７．３３−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝６．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７４；ＭＳ（ＥＳ＋）５２４．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５２２．３（Ｍ−１），５５８．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２８Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・２．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５８．６８；Ｈ，５．８９；Ｎ，１２．２２；実測値：Ｃ，５９．０１；Ｈ，５．６０；Ｎ，１１．８９。
Ｎ−（３−（（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８３ｂ）の調製
ステップ−１：Ｎ−（３−（（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８３ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣを確認し、３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミン（１．３５ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミン（１．３５ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、Ｎ−（３−（（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８３ａ）（０．３５０グラム）を茶色がかった油として得た。ＭＳ（ＥＳ−）５６８．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：Ｎ−（３−（（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８３ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−（３−（（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８３ａ）（０．３５０ｇ、０．６１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．１７ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３９ｇ、３．６８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１５ｇ、１．５３６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、Ｎ−（３−（（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８３ｂ）（０．０５０グラム）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｑ，Ｊ＝７．０，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）５７４．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５７２．４（Ｍ−１），６０８．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３１Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_７Ｏ・ＨＣｌ・０．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５９．７１；Ｈ，５．２５；Ｎ，１５．７２；実測値：Ｃ，６０．０９；Ｈ，５．４３；Ｎ，１５．４８。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８４ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８４ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣを確認し、Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（１．１０４ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（１．１０４ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８４ａ）（０．２００グラム）を茶色がかった油として得た。ＭＳ（ＥＳ−）４８８．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８４ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８４ａ）（０．１９０ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．１０３ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７８ｇ、２．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．０８９ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８４ｂ）（０．０２５グラム）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．０９（ｍ，１３Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７５；ＭＳ（ＥＳ＋）４９４．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）４９２．３（Ｍ−１），５２８．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２７Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・１．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６２．３０；Ｈ，５．６２；Ｎ，１３．４５；実測値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，６．１８；Ｎ，１１．５４。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロヘキシルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８５ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロヘキシルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８５ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣを確認し、シクロヘキシルアミン（１．０７ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、シクロヘキシルアミン（１．０７ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロヘキシルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８５ａ）（０．９グラム）を黄褐色の粘着性の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ−）５４２．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロヘキシルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８５ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロヘキシルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８５ａ）（０．９ｇ、１．６５５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．４９１ｇ、２．０６９ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．３７５ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．６８２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロヘキシルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８５ｂ）（０．１６０グラム）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．１２（ｍ，８Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，１Ｈ），１．１６−０．９７（ｍ，５Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）５４８．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５４６．４（Ｍ−１），５８２．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３１Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・１．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６４．７９；Ｈ，６．１４；Ｎ，１２．１９；実測値：Ｃ，６４．９７；Ｈ，５．８５；Ｎ，１１．８１。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８６ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８６ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣを確認し、ピリジン−４−イル−メチルアミン（１．１６８ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｃ−ピリジン−４−イル−メチルアミン（１．１６８ｇ、１０．８０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８６ａ）（０．３グラム）を赤色油として得た。ＭＳ（ＥＳ−）５５１．２（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８６ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８６ａ）（０．３ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．１７０ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２３ｇ、３．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１４０ｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８６ｂ）（０．０６５グラム）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．１５（ｍ，１７Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．５１；ＭＳ（ＥＳ＋）５５７．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５５５．４（Ｍ−１），５９１．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３１Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ・２．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６２．３６；Ｈ，５．３２；Ｎ，１４．０７；実測値：Ｃ，６２．５８；Ｈ，５．３０；Ｎ，１３．３６。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（ネオペンチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８７ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（ネオペンチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８７ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣを確認し、１，１−ジメチル−プロピルアミン（０．９４２ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、１，１−ジメチル−プロピルアミン（０．９４２ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（ネオペンチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８７ａ）（０．４８０グラム）を黄色の粘着性の油として得た。ＭＳ（ＥＳ−）５３０．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（ネオペンチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８７ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（ネオペンチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８７ａ）（０．４８０ｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．２６８ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．２０４ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．３７２ｇ、３．６１２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（ネオペンチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８７ｂ）の純粋物（０．０８０グラム）を白色結晶として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．０７（ｍ，１４Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３４．３（Ｍ−１），５７０．１（Ｍ＋Ｃｌ）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロブチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８８ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロブチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８８ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣを確認し、シクロブチルアミン（０．７６８ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、シクロブチルアミン（０．７６８ｇ、１０．８０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロブチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８８ａ）（０．７グラム）を赤色油として得た。ＭＳ（ＥＳ−）５１４．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロブチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８８ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（シクロブチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８８ａ）（０．７ｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．２９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、６．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．２６６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロブチルアミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８８ｂ）（０．１２０グラム）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．１２（ｍ，１０Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．０７−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄｐ，Ｊ＝１８．１，９．３，８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．３５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７５；ＭＳ（ＥＳ＋）５２０．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５１８．３（Ｍ−１），５５４．２（Ｍ＋Ｃｌ）：分析、Ｃ_２８Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６４．７９；Ｈ，５．６２；Ｎ，１３．０３；実測値：Ｃ，６４．９９；Ｈ，５．５８；Ｎ，１２．９５。
Ｎ−（３−（（（４−アミノベンジル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８９ｂ）の調製
ステップ−１：Ｎ−（３−（（（４−アミノベンジル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８９ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣを確認し、４−アミノメチル−フェニルアミン（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｅｅ）（１．３１ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、４−アミノメチル−フェニルアミン（１．３１ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、Ｎ−（３−（（（４−アミノベンジル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８９ａ）（０．５グラム）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ−）５６５．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：Ｎ−（３−（（（４−アミノベンジル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８９ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、２で得た、２−（３−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（４−アミノ−ベンジルアミノ）−フェニル−メチル］−フェニル｝−アミド（０．５ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．２６ｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．２００ｇ、５．３０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．３６４ｇ、３．５３６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、−（３−アミノメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−［（４−アミノ−ベンジルアミノ）−フェニル−メチル］−フェニル｝−アミドの純粋物（０．０２０グラム）を白色固体として、また混合物（０．０６０グラム）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，３Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．１７（ｍ，１１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５７−６．４３（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．４３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）５７１．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５６９．３（Ｍ−１），６０５．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３２Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ・ＨＣｌ・１．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６０．６１；Ｈ，５．２５；Ｎ，１３．２５；実測値：Ｃ，６０．５６；Ｈ，５．２０；Ｎ，１３．３１。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（２−（メチルチオ）エチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９０ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（２−（メチルチオ）エチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９０ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣを確認し、２−メチルスルファニル−エチルアミン（０．９８５ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、２−メチルスルファニル−エチルアミン（０．９８５ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（２−（メチルチオ）エチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９０ａ）（０．８１グラム）を淡褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳ−）５３４．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（２−（メチルチオ）エチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９０ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（２−（メチルチオ）エチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９０ａ）（０．８ｇ、１．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．４４３ｇ、１．８６６ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３８ｇ、８．９５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．６１６ｇ、５．９７２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（２−（メチルチオ）エチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９０ｂ）（０．０７５グラム）を淡く黄色がかった固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．１３（ｍ，１４Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，４Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）５４０．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３８．２（Ｍ−１），６０１．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２８Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５ＯＳ・０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６１．３０；Ｈ，５．３３；Ｎ，１２．７７；実測値：Ｃ，６１．２０；Ｈ，５．２７；Ｎ，１２．０１。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９１ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９１ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４４ａ）（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５１４ｇ、４．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣを確認し、３−アミノ−プロパン−１−オール（０．８１１ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、３−アミノ−プロパン−１−オール（０．８１１ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２回×２５ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９１ａ）（０．６５グラム）を褐色のシロップとして得た。ＭＳ（ＥＳ−）５１８．３（Ｍ−１）
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９１ｂ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９１ａ）（０．６ｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．３４３ｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）を添加し、その後５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６１ｇ、６．９２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ^１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．４７６ｇ、４．６１６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、０〜１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９１ｂ）（０．０６０グラム）を淡く黄色がかった固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝８．９，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８０，ＭＳ（ＥＳ＋）５２４．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５５８．２（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２８Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２・ＨＣｌ・１．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５７．２９；Ｈ，５．４９；Ｎ，１１．９３；実測値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，５．３５；Ｎ，１２．３１。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−４−イル（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９２ｆ）の調製

化合物（１９２ｆ）を、スキーム−１０９において報告されるような手順を用いて、スキーム１９２に示されるような５つのステップで、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルバルデヒド（１９２ａ）（１０ｍｍｏｌ）から開始して調製し、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９２ｆ）（３０ｍｇ）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．６６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．４４−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ−６３．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）５６４．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５９８．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３・ＨＣｌ・１．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５７．０５；Ｈ，５．１９；Ｎ，１１．０９；実測値：Ｃ，５７．３１；Ｈ，５．２５；Ｎ，１０．７４。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ｏ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９３ｆ）の調製

化合物（１９３ｆ）を、スキーム−１０９において報告されるような手順を用いて、スキーム１９３に示されるような５つのステップで、２−メチルベンズアルデヒド（１９３ａ）（１０ｍｍｏｌ）から開始して調製し、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（ｏ−トリル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９３ｆ）（３０ｍｇ）を淡緑色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９４（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，３Ｈ），７．９２−７．１７（ｍ，１３Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．０３（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．１９−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），０．３６−０．１４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）５３４．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５３２．３（Ｍ−１），５６８．２（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・２ＨＣｌ・２．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５４．９２；Ｈ，５．７６；Ｎ，１０．６８；実測値：Ｃ，５５．０８；Ｈ，５．５４；Ｎ，１０．５０。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（２−クロロフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９４ｆ）の調製

化合物（１９４ｆ）を、スキーム−１０９において報告されるような手順を用いて、スキーム１９４に示されるような５つのステップで、２−クロロベンズアルデヒド（１９４ａ）（１０ｍｍｏｌ）から開始して調製し、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（２−クロロフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９４ｆ）（２０ｍｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４９−７．１０（ｍ，８Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９９−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．１１−−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７２；ＭＳ（ＥＳ＋）５５４．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５５２．３（Ｍ−１）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２７ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ・０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６１．８７；Ｈ，５．０１；Ｎ，１２．４４；実測値：Ｃ，６１．６８；Ｈ，５．０１；Ｎ，１２．４３。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（３−フルオロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９５ｆ）の調製

化合物（１９５ｆ）を、スキーム−１０９において報告されるような手順を用いて、スキーム１９５に示されるような５つのステップで、３−フルオロベンズアルデヒド（１９５ａ）（１０ｍｍｏｌ）から開始して調製し、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（３−フルオロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９５ｆ）（４０ｍｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，３Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．３９（ｍ，９Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．２１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８０，−１１１．６９；ＭＳ（ＥＳ＋）５３８．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５７２．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_５Ｏ・２ＨＣｌ・３．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５１．７１；Ｈ，５．３９；Ｎ，１０．４０；実測値：Ｃ，５１．９４；Ｈ，５．２４；Ｎ，１０．３３。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（２，４−ジフルオロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９６ｆ）の調製

化合物（１９６ｆ）を、スキーム−１０９において報告されるような手順を用いて、スキーム１９６に示されるような５つのステップで、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１９６ａ）（１０ｍｍｏｌ）から開始して調製し、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（２，４−ジフルオロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９６ｆ）（４０ｍｇ）を淡橙色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，３Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．２２（ｍ，１１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．００（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．１４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８０，−１０８．８６，−１１１．９７；ＭＳ（ＥＳ＋）５５６．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５５４．４（Ｍ−１），５９０．４（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２６Ｆ_５Ｎ_５Ｏ・２ＨＣｌ・１．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５３．１４；Ｈ，４．７７；Ｎ，１０．６８；実測値：Ｃ，５３．０５；Ｈ，４．６８；Ｎ，１１．２１。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（２，５−ジフルオロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９７ｆ）の調製

化合物（１９７ｆ）を、スキーム−１０９において報告されるような手順を用いて、スキーム１９７に示されるような５つのステップで、２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１９７ａ）（１０ｍｍｏｌ）から開始して調製し、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（２，５−ジフルオロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９７ｆ）（４０ｍｇ）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．４２−７．０７（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．００−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．４１（ｍ，２Ｈ），０．０６（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８０，−１１８．１５，−１２４．２６．ＭＳ（ＥＳ＋）５５６．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５９０．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２６Ｆ_５Ｎ_５Ｏ・ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５５．４６；Ｈ，４．９８；Ｎ，１１．１５；実測値：Ｃ，５５．１８；Ｈ，４．８２；Ｎ，１１．３９。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（２，６−ジフルオロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９８ｆ）の調製

化合物（１９８ｆ）を、スキーム−１０９において報告されるような手順を用いて、スキーム１９８に示されるような５つのステップで、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１９８ａ）（１０ｍｍｏｌ）から開始して調製し、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（２，６−ジフルオロフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９８ｆ）（１０ｍｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．２２（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄｐ，Ｊ＝１３．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．４４−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．２１−０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７１，−１１４．２７；ＭＳ（ＥＳ＋）５５６．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５５４．４（Ｍ−１），５９０．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（６−クロロフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９９ｆ）の調製

化合物（１９９ｆ）を、スキーム−１０９において報告されるような手順を用いて、スキーム１９９に示されるような５つのステップで、４−クロロベンズアルデヒド（１９９ａ）（１０ｍｍｏｌ）から開始して調製し、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（６−クロロフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１９９ｆ）（１５ｍｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．１４（ｍ，９Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．００−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．１２−−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７２；ＭＳ（ＥＳ＋）５５６．３（Ｍ＋１）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２７ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏの計算値：Ｃ，６２．８７；Ｈ，４．９１；Ｎ，１２．６４；実測値：Ｃ，６２．６３；Ｈ，５．０１；Ｎ，１２．５５。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（２，４−ジクロロフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２００ｆ）の調製

化合物（２００ｆ）を、スキーム−１０９において報告されるような手順を用いて、スキーム２００に示されるような５つのステップで、２，４−ジクロロベンズアルデヒド（２００ａ）（１０ｍｍｏｌ）から開始して調製し、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（２，４−ジクロロフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２００ｆ）（３０ｍｇ）を黄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．４１（ｍ，９Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９９−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）５８８．３，５９０．３（Ｍ＋１）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・１．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５６．５９；Ｈ，４．７５；Ｎ，１１．３８；実測値：Ｃ，５６．６７；Ｈ，４．８７；Ｎ，１０．９９。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（２，４−ジメチルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０１ｆ）の調製

化合物（２０１ｆ）を、スキーム−１０９において報告されるような手順を用いて、スキーム２０１に示されるような５つのステップで、２，４−ジメチルベンズアルデヒド（２０１ａ）（１０ｍｍｏｌ）から開始して調製し、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（２，４−ジメチルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０１ｆ）（１１０ｍｇ）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，３Ｈ），７．７８−７．３７（ｍ，１０Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，６Ｈ），１．１７−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．２３（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，２Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）５４８．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５８２．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３１Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・２ＨＣｌ３．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５４．８３；Ｈ，６．０１；Ｎ，１０．３１；実測値：Ｃ，５４．９０；Ｈ，６．０２；Ｎ，９．６４。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（２，５−ジメチルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０２ｆ）の調製

化合物（２０２ｆ）を、スキーム−１０９において報告されるような手順を用いて、スキーム２０２に示されるような５つのステップで、２，５−ジメチルベンズアルデヒド（２０２ａ）（１０ｍｍｏｌ）から開始して調製し、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（２，５−ジメチルフェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０２ｆ）（６０ｍｇ）を淡緑色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．４２（ｍ，８Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．２８（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）５４８．４（Ｍ＋１）；分析、Ｃ_３１Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・４ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４９．８１；Ｈ，５．６６；Ｎ，９．３７；実測値：Ｃ，４９．８５；Ｈ，５．５３；Ｎ，８．８６。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０３ｆ）の調製

化合物（２０３ｆ）を、スキーム−１０９において報告されるような手順を用いて、スキーム２０３に示されるような５つのステップで、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアルデヒド（２０３ａ）（１０ｍｍｏｌ）から開始して調製し、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０３ｆ）（２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｓ，４Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），１．０２−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０８−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）５７６．４（Ｍ＋１）；分析、Ｃ_３３Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ・２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６４．８０；Ｈ，６．５９；Ｎ，１１．４５；実測値：Ｃ，６５．１０；Ｈ，６．３８；Ｎ，１０．６１。
（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０４ｄ）及び（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０４ｅ）の調製。

化合物２０４ｄ及び２０４ｅは、スキーム２０５に示されるように、化合物５８ｂから調製することができる。

（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０４ｄ）、白色固体である遊離塩基の分析データ。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５３（ｂｓ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．３７−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２４（ｍ，２Ｈ），−０．０８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７４，−１２４．１９；ＭＳ（ＥＳ＋）５５３．４（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５５１．４（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１．８７［ＣＨ_３ＯＨ，０．５３５］。

（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０４ｅ）、白色固体である遊離塩基の分析データ。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５７（ｂｓ，１Ｈ），８．６１（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．０８（ｍ，１０Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ），０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．４３，−１２４．００；ＭＳ（ＥＳ＋）５５３．４（Ｍ＋１）；［α］_Ｄ＝（＋）０．６８５［ＣＨ_３ＯＨ，１．７５］。
（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０５ｄ）及び（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０５ｅ）の調製。

化合物２０５ｄ及び２０５ｅは、スキーム２０５に示されるように調製することができる。キラル純度は、ＡＤ−Ｈカラム９０／１０／０．２（ヘキサン／エタノール／ＴＥＡ）、０．８ｍＬ／分、ＵＶ２６０ｎＭ、４５分の泳動時間（温度４０℃）で確認した。Ｒｔ＝２０．９７６（２０５ｄのピーク−１）；Ｒｔ＝２６．０４４（２０５ｅのピーク−２）。

（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０５ｄ）、塩酸塩である白色固体の分析データ。ＭＰ：２５２．６°Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，３Ｈ），８．６９−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｓ，３Ｈ），７．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），０．０４−−０．０９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８２，−１２０．５６；ＭＳ（ＥＳ＋）５５３．４（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５５１．６（Ｍ−１）；キラル純度＞９９．９％ｅｅ；ＨＰＬＣ純度９８．４０３４％；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１９．２３４［ＣＨ_３ＯＨ，１．１７５］。

（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０５ｅ）、塩酸塩である白色固体の分析データ。ＭＰ２２７．９°Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，３Ｈ），８．６６（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，３Ｈ），７．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３２（ｍ，２Ｈ），−０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８２，−１２０．５６；ＭＳ（ＥＳ＋）５５３．４（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５８７．２（Ｍ＋Ｃｌ）；キラル純度＞９９．９％ｅｅ；ＨＰＬＣ純度＞９９．９％；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１９．４３［ＣＨ_３ＯＨ，０．５２５］。
（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０６ｄ）の調製
ステップ−１：Ｎ−（３−（（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０６ａ）の調製

化合物２０６ａは、スキーム−１６８のステップ−１に報告されるように、ビス−シクロプロピルメチル−アミンを用いて、化合物１４４ａから調製することができる（Ｂａｒｕａｈ，Ａｎｉｍａらによって、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＣＥＴＰ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；国際公開第２００６／０７３９７３号において報告される調製）。
ステップ−２：（−）−Ｎ−（３−（（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０６ｂ）の調製

化合物２０６ｂは、ステップ−１において調製された化合物２０６ａの、分取キラルＨＰＬＣ分離で得られる。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．１４（ｍ，７Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．４７−０．３０（ｍ，４Ｈ），−０．０４−−０．１４（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．９５，−１２３．４０；ＩＲ２２３７ｃｍ^−１（ｆｏｒ−ＣＮ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５８８．３（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１８．９７［ＣＨ_３ＯＨ，２．５２］；分析、Ｃ_３３Ｈ_２９Ｆ_４Ｎ_５Ｏの計算値：Ｃ，６７．４５；Ｈ，４．９７；Ｎ，１１．９２；実測値：Ｃ，６７．３２；Ｈ，５．０８；Ｎ，１１．７５。
ステップ−３：（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０６ｄ）の調製

０℃に冷却された無水メタノール（１００ｍＬ）中の（−）−Ｎ−（５−（（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０６ｂ）（６．０ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．６０７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物に、４５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（２．９０ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（２．２０６ｍＬ、２０．４２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を水中で夜通し撹拌した。固体を、濃縮ＨＣｌ（２５．００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）の添加によって溶解させた。不溶性固体を濾過で除去した。濾液を固体のＮａＯＨ（１２ｇ、３００ｍｍｏｌ）で中和し、３ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ＝１２まで更に塩基性化した。ピンク色の溶液をクロロホルムで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、クロロホルム中０〜２５％のメタノールで溶出）で精製して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの遊離塩基（２０６ｄ）（２．１８ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、収率３６．１％）を白色の発泡体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．２５（ｍ，８Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．３Ｈｚ，４Ｈ），０．９０（ｔｑ，Ｊ＝１１．４，６．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ），０．５０−０．２６（ｍ，４Ｈ），−０．０３−−０．１８（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７４，−１２３．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）５９２．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５９０．４（Ｍ−１）；ＨＰＬＣ（Ｒｔ＝５．０４７，９８．４６４４）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１．５１［ＣＨ_３ＯＨ，１．５６５］；分析、Ｃ_３３Ｈ_３３Ｆ_４Ｎ_５Ｏ．０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６５．９９；Ｈ，５．７１；Ｎ，１１．６６；実測値：Ｃ，６６．２９；Ｈ，５．７５；Ｎ，１１．５７。上の固体（１．６８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、濃縮ＨＣｌ（１．１７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮して、１．７グラムの（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０６ｄ）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。ＭＰ１９９°Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３１（ｍ，４Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄｔｔ，Ｊ＝１７．１，８．４，４．５Ｈｚ，４Ｈ），１．２０（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．６，８．５，５．０Ｈｚ，２Ｈ），０．５８（ｄｄｑ，Ｊ＝７．４，３．３，１．９Ｈｚ，４Ｈ），０．３６−０．０４（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８１，−１２０．３９；ＭＳ（ＥＳ＋）５９２．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６２６．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１１．１１［ＣＨ_３ＯＨ，１．１７］；分析、Ｃ_３３Ｈ_３３Ｆ_４Ｎ_５Ｏ・２ＨＣｌ・１．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５６．９４；Ｈ，５．５７；Ｃｌ，１０．１９；Ｎ，１０．０６；実測値：Ｃ，５６．９８；Ｈ，５．４７；Ｃｌ，１０．４４；Ｎ，９．９９。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０７ｊ）の調製
ステップ−１：（３−アミノフェニル）（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）メタノール（２０７ｂ）及び（３−アミノフェニル）（４−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（２０７ｃ）の調製

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモベンズアルデヒド（２０７ａ）（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（４９ｃ）（１２．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、２ＮのＨＣｌ（１２．５０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、６時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（３−アミノフェニル）（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）メタノール（２０７ｂ）及び（３−アミノフェニル）（４−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（２０７ｃ）の混合物（３．０グラム）を得た。
ステップ−２：Ｎ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０７ｅ）及びＮ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０７ｄ）の調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノフェニル）（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）メタノール（２０７ｅ）及び（３−アミノフェニル）（４−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（２０７ｄ）の混合物（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６等量）、ならびにヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、１．１等量）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、Ｎ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０７ｅ）及びＮ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０７ｄ）の混合物を得た。
ステップ−３：Ｎ−（３−（（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０７ｆ）及びＮ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０７ｇ）の調製

０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０７ｅ）及びＮ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０７ｄ）の混合物（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロピルメタンアミン（１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、Ｎ−（３−（（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０７ｆ）及びＮ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０７ｇ）の混合物（０．７７ｇ）を得た。
ステップ−４：（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０７ｈ）及び３−（５−（（３−（（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０７ｉ）の調製

氷／水で冷却したＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（３−（（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０７ｆ）及びＮ−（３−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０７ｇ）の混合物（０．７７ｇ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．２５等量）及びＢｏｃ無水物（４等量）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（６等量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（２等量）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム及び水中に溶解させた。水層を分離し、クロロホルムで再度抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して、以下の
１．（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（３−（１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）フェニル）メチル）（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０７ｈ）（０．２４ｇ、２２％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，９Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），７．１７（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，９Ｈ），０．７５−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），−０．０４−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）８４８．８．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）８２４．５（Ｍ−１）。
２．３−（５−（（３−（（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０７ｉ）（０．３５ｇ、３９．６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）８０４．４，８０６．３（Ｍ＋１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０７ｊ）の調製

０℃に冷却されたジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（５−（３−（（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０７ｉ）（０．１２０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブロモボラン（ジクロロメタン中１Ｍの溶液、０．５９６ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温まで温め、室温で２時間撹拌した。反応混合物をメタノール（５ｍＬ）で反応停止させ、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をメタノールでトリチュレートし、真空下で乾燥させ、このステップを４回繰り返して、粗生成物を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ及び４ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出］で２回精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０７ｊ）（０．０４５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率４９．１％）を茶色がかった橙色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，３Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．０６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．７，８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），０．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ），０．３０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）６１６．３（Ｍ＋２）；（ＥＳ−）６１２．４（Ｍ−２）；ＨＰＬＣ純度（９５．８２５６％）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２７ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２・２．１ＨＢｒ・２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４２．４６；Ｈ，４．０７；Ｂｒ，３０．１９；Ｎ，８．５４；実測値：Ｃ，４２．２２；Ｈ，３．９９；Ｂｒ，３０．５６；Ｎ，８．３５。
（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０８ｄ）の調製
ステップ−１：（＋）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０８ａ）の調製

テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（４７ｃ）（３．９８ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）、テトライソプロポキシチタン（１２．３４ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、ブライン（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で希釈した。分離した固体を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）中に懸濁させ、ブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（＋）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０８ａ）（１．３２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、収率２２．９９％）を黄色のシロップとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．４１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．２２（ｍ，２Ｈ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）２５．７７［０．５２，ＭｅＯＨ］。
ステップ−２：（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０８ｂ）の調製

−２０℃のトルエン（３０ｍＬ）中の（＋）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０８ａ）（４．１２ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新しく調製した（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５２ｃ）（２９．６ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間にわたって滴加した。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、１ＮのＫＨＳＯ_４水溶液（２５ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した（２回×２００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で乾燥するまで濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０８ｂ）（１．１５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、収率１９．９５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，１０Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１７（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．６６；ＭＳ（ＥＳ＋）３９０．４（Ｍ＋１），４１２．４（Ｍ＋Ｎａ），７７９．６（２Ｍ＋１），８０１．６（２Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）３８８．３（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１１０．３４［０．１４５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−３：３−（５−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０８ｃ）の調製

ＤＭＦ（１７ｍＬ）中の１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（１．２５１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０８ｂ）（１．１５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．５７ｍＬ、１４．７６ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ、１．５１４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−（５−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０８ｃ）（１．２ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，１０Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２４（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１，−１２３．１０；ＭＳ（ＥＳ＋）７５７．４（Ｍ＋１），７７９．４（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）７５５．４（Ｍ−１）（＋）６７．１７（０．２６５，メタノール）．旋光度［α］Ｄ＝（＋）６７．１７（０．２６５，メタノール）
ステップ−４：（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０８ｄ）の調製

エタノール（２０ｍＬ）中の３−（５−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０８ｃ）（１ｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（１．１０１ｍＬ、１３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して生成物を得て、この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜５０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で再精製して、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０８ｄ）（５６０ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ、収率７７％）の遊離塩基を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝８．０，７．４，３．６Ｈｚ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．３７−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６３（ｔｄ，Ｊ＝９．０，８．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），０．４１−０．２４（ｍ，２Ｈ），−０．０８（ｔｄ，Ｊ＝５．３，３．７Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．７３，−１２４．２０；ＭＳ（ＥＳ＋）５５３．４（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５５１．４（Ｍ−１）。

エタノール（５ｍＬ）中の（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０８ｄ）（４９５ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．３７３ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、乾燥するまで濃縮して、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０８ｄ）（０．４９１ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、収率８８％、＞９９．９９％ｅｅ）の塩酸塩を白色固体としえて得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，３Ｈ），８．７２−８．６３（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，３Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．３２（ｍ，９Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，７．７Ｈｚ，２Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４３−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８０，−１２０．４２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５５３．５（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５５１．５（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）２．５５［１．０２，ＭｅＯＨ］；キラル純度は、キラルＡＤ−Ｈカラム、１ｍＬ／分、溶媒：８５％ヘキサン、２０％ＥｔＯＨ、０．１％ＴＥＡ、ＵＶ＝２６０ｎＭ、２０℃（＞９９．９９ｅｅ）を用いたキラルＨＰＬＣの実行によって確認。
（−）−Ｎ− （５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０９ｄ）の調製
ステップ−１：（−）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０９ａ）の調製

化合物（２０９ａ）を、化合物２０８ａの調製に関してスキーム２０８のステップ−１に記載される手順に従って、３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（４７ｃ）（３．９８ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）から調製して（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０９ａ）（２．５ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、収率４３．５％）を黄色のシロップとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），０．８２−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．０１（ｍ，２Ｈ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）１７．２９［０．５９，ＭｅＯＨ］。
ステップ−２：（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０９ｂ）の調製

−２０℃のトルエン（１７００ｍＬ）中の（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０９ａ）（８２ｇ、２９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新しく調製した（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（９２０ｍＬ、７３６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０分間にわたって滴加した。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、１ＮのＫＨＳＯ_４水溶液（１６００ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、２ＮのＮａＯＨでｐＨ約８まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（１５００、７００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×７００ｍＬ）、ブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％の、ヘキサン中の（９：１）酢酸エチル／メタノールで溶出）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０９ｂ）（５４．１５５ｇ、１３９ｍｍｏｌ、収率４７．２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５３−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．４５（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．３０（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ_６）δ−１３７．６７；ＭＳ（ＥＳ＋）３９０．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）３８８．４（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（−）１０５．７１［０．２８，ＭｅＯＨ］。
ステップ−３：３−（５−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０９ｃ）の調製

化合物（２０９ｃ）を、化合物２０８ｃの調製に関してスキーム２０８のステップ−３に報告されるような手順を用いて、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（２１．７６ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０９ｂ）（２０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）を用いて調製して、３−（５−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０９ｃ）（１６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、収率４１．２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．１５（ｍ，１０Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．０１（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６１，−１２２．９２；ＭＳ（ＥＳ＋）７５７．６（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）７５５．６（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ（−）６６．４［０．２５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−４：（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０９ｄ）の調製

エタノール（７２０ｍＬ）中の３−（５−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０９ｃ）（１５．７６ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃塩酸（１７．４０ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をエタノール（５０ｍＬ）中に溶解させ、ｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ、２００ｍＬ）でトリチュレートし、デカントした。固体を真空下で乾燥させ、水（１００ｍＬ）中に溶解させ、真空中で濃縮した。灰白色固体を水（３０ｍＬ）中に再度溶解させ、真空下で乾燥するまで濃縮して、（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０９ｄ）（１１．９６６ｇ）のＨＣｌ塩を白色固体としえて得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，３Ｈ），８．８０−８．７３（ｍ，２Ｈ），８．６３−８．３８（ｍ，３Ｈ），８．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．３２（ｍ，８Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０８−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６３，−１２０．００；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５３．５（Ｍ＋１）；旋光度［α］Ｄ＝（−）２．８２［１．０６５，ＭｅＯＨ］；キラル純度は、キラルＡＤ−Ｈカラム、１ｍＬ／分、溶媒：８５％ヘキサン、２０％ＥｔＯＨ、０．１％ＴＥＡ、ＵＶ＝２６０ｎｍ、２０℃（＞９９．９９ｅｅ）を用いたキラルＨＰＬＣの実行によって確認。
（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１０ｄ）の調製
ステップ−１：（＋）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１０ａ）の調製

化合物（２１０ａ）を、スキーム２０８のステップ−１に報告されるような手順を用いて、３−シクロプロピル−１−フェニルプロパン−１−オン（４６ｄ）（３．９５ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）から、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）を用いて調製して、（＋）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１０ａ）（１．２２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、収率２１．３２％）を淡く茶色がかった黄色のシロップとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．４２（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），０．７６（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２７８．２（Ｍ＋１），３００．３（Ｍ＋Ｎａ），５５５．４（２Ｍ＋１），５７７．４（２Ｍ＋Ｎａ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）２２．２２［０．２７，ＭｅＯＨ］。
ステップ−２：（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１０ｂ）の調製

化合物（２１０ｂ）を、スキーム２０８のステップ−２に報告されるような手順を用いて、（＋）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１０ａ）（２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）から調製して、（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１０ｂ）（２．１６ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、収率７７％）を淡黄色のシロップとして得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３６−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，１０Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２４（ｍ，２Ｈ），０．０４−−０．１９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３８．１７；ＭＳ（ＥＳ＋）３８９．３（Ｍ＋１），７７７．６（２Ｍ＋１），７９９．６（２Ｍ＋２３），（ＥＳ−）３８７．３（Ｍ−Ｈ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１１２．５６［０．２１５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−３：３−（５−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｃ）の調製

化合物（２１０ｃ）を、スキーム２０８のステップ−３に報告されるような手順を用いて、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（１．４７３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１０ｂ）（１．３５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）から調製して、３−（５−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｃ）（１．５３２ｇ、２．０２７ｍｍｏｌ、収率５８．３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．１６（ｍ，１３Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，１０Ｈ），１．１２（ｓ，１０Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２３（ｍ，２Ｈ），−０．０９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７９，−１２３．６１；ＭＳ（ＥＳ＋）７５６．６（Ｍ＋１），７７８．６（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）７２．１４［０．２８，ＭｅＯＨ］。
ステップ−４：（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１０ｄ）の調製

化合物（２１０ｄ）の遊離塩基を、スキーム２０８のステップ−４に報告されるように、３−（５−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｃ）（１．４５４ｇ、１．９２４ｍｍｏｌ）から調製して、（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１０ｄ）（０．８３０ｇ、１．５０５ｍｍｏｌ、収率７８％）の遊離塩基を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，３Ｈ），７．４９−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．０９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．７３−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２３（ｍ，２Ｈ），−０．０９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６６，−１２４．５１；ＭＳ（ＥＳ−）５５０．４（Ｍ−１）。

エタノール（１０ｍＬ）中の（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１０ｄ）（６８２ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）の遊離塩基の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．５１５ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮して、（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１０ｄ）（６６６ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ、収率８６％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，３Ｈ），８．５１（ｓ，３Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．３０（ｍ，７Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．４１−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．２２−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．２８（ｍ，２Ｈ）．０．０１−０．０５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１，−１２０．９０；ＭＳ（ＥＳ＋）５５０．４（Ｍ−１），５８６．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）３．５１［１．０２５，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ_３０Ｈ_２９Ｆ_４Ｎ_５Ｏ．２ＨＣｌ．１．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ：５５．３６，Ｈ：５．２７，Ｎ：１０．７６，Ｃｌ：１１．６８；実測値：Ｃ：５５．３５，Ｈ：５．４５，Ｎ：１０．６３，Ｃｌ：１１．４５。
（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１１ｄ）の調製
ステップ−１：（−）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１１ａ）の調製

化合物（２１１ａ）を、スキーム２０８のステップ−１に報告されるような手順を用いて、３−シクロプロピル−１−フェニルプロパン−１−オン（４６ｄ）（３．９５ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）から調製して、（−）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１１ａ）（３．２４７ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ、収率５６．７％）を淡く茶色がかった黄色のシロップとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｑｄ，Ｊ＝８．７，７．８，３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．４５−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），０．８２−０．６７（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２７８．３（Ｍ＋１），３００．３（Ｍ＋Ｎａ），５７７．５（２Ｍ＋Ｎａ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）３６．３２［０．７６，ＣＨＣｌ_３］。
ステップ−２：（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１１ｂ）の調製

化合物（２１１ｂ）を、スキーム２０８のステップ−２に報告されるような手順を用いて、（−）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１１ａ）（３．０６５ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）から調製して、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１１ｂ）（２．６２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、収率６１．０％）を淡褐色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３５−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，１０Ｈ），０．９７−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１６（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３８．１７；ＭＳ（ＥＳ＋）３８９．４（Ｍ＋１），７７７．６（２Ｍ＋１），７９９．６（２Ｍ＋Ｎａ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）１００．４１［０．２４５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−３：３−（５−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１１ｃ）の調製

化合物（２１１ｃ）を、スキーム２０８のステップ−３に報告されるような手順を用いて、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（２．７３ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１１ｂ）（２．５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）から調製して、３−（５−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１１ｃ）（１．５３２ｇ、２．０２７ｍｍｏｌ、収率３１．５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．１５（ｍ，９Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，１Ｈ），０．９６−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１７（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７９，−１２３．６２；ＭＳ（ＥＳ＋）７５６．６（Ｍ＋Ｈ），７７８．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）７５４．５（Ｍ−Ｈ），７９０．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）７２．９４［０．２５５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−４：（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１１ｄ）の調製

化合物（２１１ｄ）の遊離塩基を、スキーム２０８のステップ−４に報告されるように、３−（５−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１１ｃ）（１．４９ｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）から調製して、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１１ｄ）（１．０ｇ、１．８１３ｍｍｏｌ、収率９２％）の遊離塩基を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．２９−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．１０−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７２，−１２４．６１；ＭＳ（ＥＳ＋）５５２．４（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５５０．４（Ｍ−１）。

エタノール（１０ｍＬ）中の（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１１ｄ）（０．９ｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）の遊離塩基の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．６８０ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌し、乾燥するまで濃縮して、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１１ｄ）（７００ｍｇ、１．１２１ｍｍｏｌ、収率６８．７％）の塩酸塩を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝３３．２Ｈｚ，３Ｈ），８．５５（ｓ，３Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３１（ｍ，７Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．３−２．６（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ），−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６３，−１２０．６８；ＭＳ（ＥＳ−）５５０．４，５８６．４（Ｍ＋Ｃｌ）；［α］_Ｄ＝（＋）４．７７［１．０９，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ_３０Ｈ_２９Ｆ_４Ｎ_５Ｏ．２ＨＣｌ．１．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５４．９２；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．６８；Ｃｌ，１０．８１；実測値：Ｃ：５４．７６，Ｈ：５．３３，Ｎ：１０．５２，Ｃｌ：１１．０４。
（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１２ｇ）の調製
ステップ：１、（Ｅ）−４−（３−シクロプロピルアクリロイル）ベンゾニトリル（２１２ｂ）の調製

０℃のメタノール（１００ｍＬ）中の４−アセチルベンゾニトリル（２１２ａ）（５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド（４．１５ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後水酸化カリウム（２Ｍ水溶液、３．４４ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にして、２４時間撹拌した。反応物をＨＣｌでｐＨ−６まで酸性化し、浴温を３５℃未満に維持しながら、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（Ｅ）−４−（３−シクロプロピルアクリロイル）ベンゾニトリル（２１２ｂ）（５１２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率７．５４％）を無色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１２−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．０２−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．４，７．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０８−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｔｔ，Ｊ＝４．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）１９６．１（Ｍ−１）。
ステップ２：４−（３−シクロプロピルプロパノイル）ベンゾニトリル（２１２ｃ）の調製

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（３−シクロプロピルアクリロイル）ベンゾニトリル（２１２ｂ）（１．１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化トリ−ｎ−ブチル錫（１．４８９ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、４−（３−シクロプロピルプロパノイル）ベンゾニトリル（２１２ｃ）（４５７ｍｇ、２．２９４ｍｍｏｌ、収率４１．１％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０８−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．９１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７７−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．０６−−０．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）１９８．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：（＋）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１２ｄ）の調製

化合物（２１２ｄ）を、スキーム２０８のステップ−１に報告されるような手順を用いて、４−（３−シクロプロピルプロパノイル）ベンゾニトリル（２１２ｃ）（０．８１４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）から調製して、（＋）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１２ｄ）（７２０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、収率６４．１％）を淡黄色のシロップとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１１−７．９３（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，１０Ｈ），０．７３（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｍ，２Ｈ）．；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１６．５５［０．２９，ＭｅＯＨ］。
ステップ−４：（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１２ｅ）の調製

化合物（２１２ｅ）を、スキーム２０８のステップ−２に報告されるような手順を用いて、（＋）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１２ｄ）（０．５ｇ、１．６５３ｍｍｏｌ）から調製して、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１２ｅ）（５３８ｍｇ、１．３０１ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，１Ｈ），０．９９−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｓ，１Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．５４；ＭＳ（ＥＳ＋）４１４．３９６（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）８３．２４［０．１８５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−５：３−（５−（５−（（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１２ｆ）の調製

化合物（２１２ｆ）を、スキーム２０８のステップ−３に報告されるような手順を用いて、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（０．５１２ｇ、１．３３０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１２ｅ）（０．５ｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）から調製して、３−（５−（５−（（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１２ｆ）（５５７ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、収率５９．０％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，１０Ｈ），１．０３−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ），−０．０８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７８，−１２２．９８；ＭＳ（ＥＳ＋）８０３．６（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）５６［０．１５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−６：（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１２ｇ）の調製

エタノール（２５ｍＬ）中の３−（５−（５−（（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１２ｆ）（０．５１ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．５４４ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、エーテルでトリチュレートし、室温で夜通し撹拌し、濾過で収集して、エーテルで洗浄した。この残渣をエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、真空中で乾燥するまで濃縮して、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１２ｇ）（４１０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、収率９７％）の塩酸塩を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，３Ｈ），８．４３（ｓ，３Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．４５−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．６０−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０２−００１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７９，−１２０．３７；ＭＳ（ＥＳ＋）５７７．４（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５７５．５（Ｍ−１），６１１．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１６．４３［ＣＨ_３ＯＨ，０．２８］；分析、Ｃ３１Ｈ２８Ｆ４Ｎ６Ｏ．２ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５４．３１；Ｈ，５．００；Ｃｌ，１０．３４；Ｎ，１２．２６；実測値：Ｃ，５３．９５；Ｈ，５．０１；Ｃｌ，９．９４；Ｎ，１２．０１。
（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１３ｄ）の調製
ステップ−１：（−）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１３ａ）の調製

化合物（２１３ａ）を、スキーム２０８のステップ−１に報告されるような手順を用いて、４−（３−シクロプロピルプロパノイル）ベンゾニトリル（２１２ｃ）（１．２１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．７４３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）から調製して、（−）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１３ａ）（１．２５２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率６８．２％）を淡黄色のシロップとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０４−７．８９（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），０．８０−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２７ｍ，２Ｈ），０．０８−−０．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３０３．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）３０１．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１３ｂ）の調製

化合物（２１３ｂ）を、スキーム２０８のステップ−２に報告されるような手順を用いて、（−）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１３ａ）（１．１９７ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）から調製して、（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１３ｂ）（９６８ｍｇ、２．３４１ｍｍｏｌ、収率５９．１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．６５−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．００（ｍ，１Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０４−−０．２１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．３７；ＭＳ（ＥＳ＋）；４３６．３（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１０４．６２［０．２９５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−３：３−（５−（５−（（＋）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１３ｃ）の調製

化合物（２１３ｃ）を、スキーム２０８のステップ−３に報告されるような手順を用いて、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（０．９３３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１３ｂ）（０．９１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）から調製して、３−（５−（５−（（＋）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１３ｃ）（１．１２６ｇ、１．４４２ｍｍｏｌ、収率６５．５％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．０９（ｍ，１３Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．００（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝２３．９Ｈｚ，１Ｈ），０７０−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６１．１６，−１２２．８１；ＭＳ（ＥＳ＋）７８１．６（Ｍ＋１）；ＥＳ（−）７７９．５（Ｍ−１）旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）６５．３８［０．２６，ＭｅＯＨ］。
ステップ−４：（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１３ｄ）の調製

エタノール（６ｍＬ）中の３−（５−（５−（（＋）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１３ｃ）（０．６０９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．６５ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜２５％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出）で精製して、生成物を得た。この生成物をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、４ＮのＨＣｌ水溶液（０．５２ｍＬ）を添加し、真空中で乾燥するまで濃縮して、（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１３ｄ）（３３０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、収率６５．１％）の塩酸塩を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，３Ｈ），８．４２（ｓ，３Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２２−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．００（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ_６）δ−６０．６４，−１２０．１６．；ＭＳ（ＥＳ＋）５７７．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５７６．８（Ｍ−１）；ＩＲ２２３４ｃｍ^−１；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１０．８４［１．０７，ＭｅＯＨ］。
（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１４ｇ）の調製
ステップ：１、３−（３−シクロプロピルアクリロイル）ベンゾニトリル（２１４ｂ）の調製

０℃のメタノール（８００ｍＬ）中の３−アセチルベンゾニトリル（２１４ａ）（５０ｇ、３４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド（４１ｍＬ、５４９ｍｍｏｌ）を添加し、その後水酸化カリウム（１Ｍ水溶液、６７ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にして、１４時間撹拌した。反応物をＨＣｌでｐＨ−６まで酸性化し（７５ｍＬ、１Ｎ）、浴温を３５℃未満に維持しながら、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１２００ｍＬ）で希釈し、水（８００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製３−（３−シクロプロピルアクリロイル）ベンゾニトリル（２１４ｂ）（７２．４２グラム）を無色の液体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１９（ｄｐ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄｄｔ，Ｊ＝６．３，３．７，２．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．７５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−２：３−（３−シクロプロピルプロパノイル）ベンゾニトリル（２１４ｃ）の調製

ベンゼン（７５０ｍＬ）中の３−（３−シクロプロピルアクリロイル）ベンゾニトリル（２１４ｂ）（６５．７ｇ、３３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化トリ−ｎ−ブチル錫（１８５ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−（３−シクロプロピルプロパノイル）ベンゾニトリル（２１４ｃ）（２３．３、１１６．９ｍｍｏｌ、収率３４％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４１（ｔｄ，Ｊ＝１．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８１−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）１９８．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：（−）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１４ｄ）の調製

化合物（２１４ｄ）を、スキーム２０８のステップ−１に報告されるような手順を用いて、３−（３−シクロプロピルプロパノイル）ベンゾニトリル（２１４ｃ）（２２．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３．９５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）から調製して、（−）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１４ｄ）（２１．８ｇ、７２．１ｍｍｏｌ、収率６３％）を淡黄色のシロップとして得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），０．８２−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３０３．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）３０１．３（Ｍ−１）；；旋光度：［α］_Ｄ（−）６６．９２（０．２６，ＭｅＯＨ）。
ステップ−４：（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１４ｅ）の調製

−２０℃のトルエン（３５０ｍＬ）中の（−）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１４ｄ）（１７．７２ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新しく調製した（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５２ｃ）（１６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、０．７５Ｎ）の溶液を、３０分間にわたって滴加した。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、１ＮのＫＨＳＯ_４水溶液（２７５ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、２ＮのＮａＯＨでｐＨ８まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（６００ｍＬ、３００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で乾燥するまで濃縮した。粗残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、得られた固体を濾過で収集して、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１４ｅ）（１０．４ｇ、収率４２．９１％）を白色固体として得た。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１４ｅ）（４．１１ｇ、、収率１６．９５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），２．６６−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．０１−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ），０．０３−０．１５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．３４；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３６．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３５ｃｍ^−１；旋光度：［α］_Ｄ（−）１０７．９５（０．７８，ＭｅＯＨ）；分析、Ｃ_２３Ｈ_２８ＦＮ_３ＯＳの計算値：Ｃ，６６．８０；Ｈ，６．８２；Ｎ，１０．１６；実測値：Ｃ，６７．０６；Ｈ，６．８２；Ｎ，１０．２８。
ステップ−５：３−（５−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１４ｆ）の調製

化合物（２１４ｆ）を、スキーム２０８のステップ−３に報告されるような手順を用いて、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（９．７４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１４ｅ）（９．５ｇ、２２．９７ｍｍｏｌ）から調製して、３−（５−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１４ｆ）（１０．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、収率５５．７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．３０（ｍ，８Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．０９−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），−０．０１−−０．１６（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８０，−１２２．９４；ＭＳ（ＥＳ＋）８０３．６（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）７７９．６（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）７５．０９（０．２８５，ＭｅＯＨ）。
ステップ−６：（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１４ｇ）の調製

エタノール（７．５ｍＬ）中の３−（５−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１４ｆ）（０．７５ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して生成物を得て、この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜５０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で再精製して、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１４ｇ）（０．３６ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、収率６５．０％）の遊離塩基を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０８−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｑｑ，Ｊ＝７．０，４．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），０．４０−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０８（ｔｄ，Ｊ＝５．２，４．６，３．４Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．３９，−１２３．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）５７７．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５７５．５（Ｍ−１）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３０ｃｍ−１；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）９．１８［１．５９，ＭｅＯＨ］。

メタノール（１０ｍＬ）中の（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１４ｇ）の遊離塩基（０．３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．２１７ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し、乾燥するまで濃縮して、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１４ｇ）（０．３１ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、収率９２％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，３Ｈ），８．４６（ｓ，３Ｈ），７．９３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．４４−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．１６（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．４７−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０７−−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６４，−１２０．２２；ＭＳ（ＥＳ＋）５７７．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５７５．５（Ｍ−１）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３５ｃｍ−１。
（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１５ｄ）の調製
ステップ−１：（＋）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１５ａ）の調製

化合物（２１５ａ）を、スキーム２０８のステップ−１に報告されるような手順を用いて、３−（３−シクロプロピルプロパノイル）ベンゾニトリル（２１２ｃ）（２．３３ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４３２ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）から調製して、（＋）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１５ａ）（２．１８６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、収率６１．８％）を淡黄色のシロップとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），０．８５−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．１３−−０．０９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３０３．３（Ｍ＋１）；３２５．３（Ｍ＋Ｎａ）旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）２７．７４［０．３１，ＭｅＯＨ］。
ステップ−２：（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１５ｂ）の調製

化合物（２１５ｂ）を、スキーム２０８のステップ−２に報告されるような手順を用いて、（＋）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１５ａ）（０．９３ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）から調製して、（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１５ｂ）（３７０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、収率２９．１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），２．６５−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．００（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．０６−−０．１４（ｍ，２Ｈ）．；ＭＳ（ＥＳ＋）４１４．４（Ｍ＋１）；４３６．４（Ｍ＋Ｎａ）（ＥＳ−）４１２．４（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１０１．１３［０．２６５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−３：３−（５−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１５ｃ）の調製

化合物（２１５ｃ）を、スキーム２０８のステップ−３に報告されるような手順を用いて、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（３２１ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１５ｂ）（３１３ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）から調製して、３−（５−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１５ｃ）（３５８ｍｇ、４５８ｍｍｏｌ、収率６０．６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．３２（ｍ，９Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．００（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），０．９７−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２４（ｍ，２Ｈ），０．０１−−０．１７（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６１．１１，−１２２．８９；ＭＳ（ＥＳ＋）７８１．６（Ｍ＋１）；８０３．６（Ｍ＋Ｎａ），ＥＳ（−）７７９．６（Ｍ−１）旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）７５．２９［０．２５５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−４：（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１５ｄ）の調製

エタノール（１５ｍＬ）中の３−（５−（５−（（＋）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１５ｃ）（０．１５２ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．１６ｍＬ、１．９１７ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、残渣をｔ−ブチルメチルエーテルでトリチュレートし（２回×２０ｍＬ）、デカントした。この固体を真空下で乾燥させ、水（５ｍＬ）中に溶解させ、真空中で乾燥するまで濃縮して、（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１５ｄ）（９６ｍｇ）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，３Ｈ），８．３５（ｓ，３Ｈ），７．９２−７．８２ｍ，２Ｈ），７．７４−７．２３（ｍ，１０Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．２０−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０５から−０．０５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６４，−１２０．２５；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９９．５（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）７．８４［０．２５５，メタノール］；分析、Ｃ_３１Ｈ_２８Ｆ_４Ｎ_６Ｏ．２ＨＣｌ．２．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５３．６１；Ｈ，５．０８；Ｃｌ，１０．２１；Ｎ，１２．１０；実測値：Ｃ，５３．４９；Ｈ，４．９２；Ｃｌ，１０．２１；Ｎ，１１．７７。
（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１６ｄ）の調製
ステップ−１：（−）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１６ａ）の調製

化合物（２１６ａ）を、スキーム２０８のステップ−１に報告されるような手順を用いて、３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（９２ｄ）（１．８ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５６６ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）から調製して、（−）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１６ａ）（１．８３８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を黄色のシロップとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７６−８．６９（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），０．８４−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３０１．３，（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）２７７．３（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（−）２７．６１［０．３５５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−２：（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１６ｂ）の調製

化合物（２１６ｂ）を、スキーム２０８のステップ−２に報告されるような手順を用いて、（−）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１６ａ）（１．７ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）から調製して、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１６ｂ）（１．４４３ｇ、３．７ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７７−８．６８（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．１０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）−１３７．３０；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９０．４（Ｍ＋１）；キラル純度は、キラルＡＤ−Ｈカラム、１ｍＬ／分、溶媒：９０％ヘキサン、１０％ＥｔＯＨ、０．１％ＴＥＡ、ＵＶ＝２６０ｎＭ、２５℃（＞９９．９９ｅｅ）を用いたキラルＨＰＬＣの実行によって確認；旋光度［α］Ｄ＝（−）７８．４９［０．２６５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−３：３−（５−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１６ｃ）の調製

化合物（２１６ｃ）を、スキーム２０８のステップ−３に報告されるような手順を用いて、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（０．８６６ｇ、２．２４６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１６ｂ）（７００ｍｇ、１．７９７ｍｍｏｌ）を用いて調製して、３−（５−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１６ｃ）（６８８ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ、収率５０．６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．１９（ｍ，１１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．０５−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．２３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．６１，−１２２．７４；ＭＳ（ＥＳ＋）７５７．６（Ｍ＋１）；７７９．６（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）７５５．６（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ（−）４６．９２［０．２６，ＭｅＯＨ］。
ステップ−４：（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１６ｄ）の調製

エタノール（３０ｍＬ）中の３−（５−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１６ｃ）（６２７ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．６９ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、残渣をエタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、ｔ−ブチルメチルエーテルでトリチュレートし（２回×２０ｍＬ）、デカントした。この固体を真空下で乾燥させ、水（２０ｍＬ）中に溶解させ、真空中で乾燥するまで濃縮して、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１６ｄ）（４０６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率６７．６％）の塩酸塩を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，３Ｈ），８．９１−８．７６（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），７．７５−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１４−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０９−−０．０５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６３，−１１９．７０；ＭＳ（ＥＳ＋）５５４．５（Ｍ＋１），５７６．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５８７．５（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２８Ｆ_４Ｎ_６Ｏ．３ＨＣｌ．３．５Ｈ２Ｏの計算値；Ｃ：４８．０４，Ｈ：５．２８；Ｎ：１１．５９：実測値：Ｃ：４８．０６；Ｈ：５．３９；Ｎ：１１．６６；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１２．４３［０．５７５，ＭｅＯＨ］。
（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１７ｄ）の調製
ステップ−１：（＋）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１７ａ）の調製

化合物（２１７ａ）を、スキーム２０８のステップ−１に報告されるような手順を用いて、３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（９２ｄ）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８３８ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）から調製して、（＋）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１７ａ）（０．９７３ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、収率６１．２％）を黄色のシロップとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．０８−９．０１（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．５１（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），０．７−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２７９．３（Ｍ＋１）；３０１．３，（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）２７７．４（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）３３．９６［０．２６５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−２：（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１７ｂ）の調製

化合物（２１７ｂ）を、スキーム２０８のステップ−２に報告されるような手順を用いて、（＋）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１７ａ）（０．９２８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）から調製して、（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１７ｂ）（０．７６６ｇ、１．９６６ｍｍｏｌ、収率５９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５５−８．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｍ Ｈｚ，１Ｈ），０．７１−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．３２；ＭＳ（ＥＳ＋）３９０．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）３８８．５（Ｍ−１）；キラル純度は、キラルＡＤ−Ｈカラム、１ｍＬ／分、溶媒：９０％ヘキサン、１０％ＥｔＯＨ、０．１％ＴＥＡ、ＵＶ＝２６０ｎＭ、２５℃（＞９９．３５５％ｅｅ）を用いたキラルＨＰＬＣの実行によって確認；旋光度［α］Ｄ＝（＋）８２．４［０．２５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−３：３−（５−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１７ｃ）の調製

化合物（２１７ｃ）を、スキーム２０８のステップ−３に報告されるような手順を用いて、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（０．６１ｇ、１．５８２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−Ｎ−（（＋）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１７ｂ）（４９３ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）を用いて調製して、３−（５−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１７ｃ）（６３７ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ、収率６６．４８％）を白色の半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．５４−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．１６（ｍ，１１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３０−０．８０（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），０．７０−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．２０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７５，−１２２．８５；ＭＳ（ＥＳ＋）７５７．６（Ｍ＋１）；７７９．６（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）７５５．５（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ（＋）５０．３７［０．２７，ＭｅＯＨ］。
ステップ−４：（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１７ｄ）の調製

エタノール（１０ｍＬ）中の３−（５−（５−（（＋）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１７ｃ）（１１９ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．１３ｍＬ、１．５５７ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、残渣をエタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、ｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）でトリチュレートし、デカントした。この固体を真空下で乾燥させ、水（１０ｍＬ）中に溶解させ、真空中で乾燥するまで濃縮して、（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１７ｄ）（７８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、収率９０％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，３Ｈ），８．８４−８．７３（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，３Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．３１（ｍ，８Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３５−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．０６から−０．０６（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６３，−１１９．８８；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７５．５（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）１０．３２［０．３２，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ_２９Ｈ_２８Ｆ_４Ｎ_６Ｏ．３ＨＣｌ．３．２５Ｈ_２Ｏの計算値；Ｃ，４８．３４；Ｈ，５．２５；Ｎ，１１．６６：実測値：Ｃ，４８．２０；Ｈ，５．３１；Ｎ，１１．５９。
（＋）−Ｎ−（３−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１８ｃ）の調製
ステップ：１、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１８ａ）の調製

化合物（２１８ａ）を、スキーム２０８のステップ−２に報告されるような手順を用いて、（＋）−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１２ｄ）（２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）から調製して、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１８ａ）（１．６５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、収率６３．１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８０−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．３５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．２１−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．００−０．８（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．５５（ｓ，１Ｈ），０．４５−０．２１（ｍ，２Ｈ），０．０７−−０．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３９６．４（Ｍ＋１）４１８．４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）３９４．３（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１０３．５７［０．２８，ＭｅＯＨ］。
ステップ−２：３−（５−（３−（（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１８ｂ）の調製

化合物（２１８ｂ）を、スキーム２０８のステップ−３に報告されるような手順を用いて、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（１．６０７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１８ａ）（１．５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）から調製して、３−（５−（３−（（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１８ｂ）（１．９６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、収率６７．８％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．３２（ｍ，９Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．００（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７６３．５（Ｍ＋１），７８５．６（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）７６１．５（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）６５．９６［０．２８５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−３：（＋）−Ｎ−（３−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１８ｃ）の調製

エタノール（１５ｍＬ）中の３−（５−（３−（（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１８ｂ）（１．０１４ｇ、１．３２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（１．１０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、第１のカラムはクロロホルム中０〜５０％のＣＭＡ−８０で溶出、第２のカラムは０〜３０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で２回精製して、化合物２１８ｃ（４７９ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ、収率５２．６％）の遊離塩基を白色固体として得た。この遊離塩基をエタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、濃縮ＨＣｌ（０．１８ｍＬ）を添加し、真空中で乾燥するまで濃縮して白色残渣を得て、これを水（５ｍＬ）中に溶解させ、真空中で乾燥するまで濃縮して、（＋）−Ｎ−（３−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１８ｃ）（２７６ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、収率３１．３９％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，３Ｈ），８．４２（ｓ，３Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．４７（ｍ，９Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｓ，１Ｈ），０．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．１Ｈｚ，２Ｈ），０．１１−０．１４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．５９；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５９．５（Ｍ＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３３ｃｍ^−１；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１６．７２［０．３３５，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ３１Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ．２ＨＣｌ．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ：５４．３１；Ｈ：５．４４；Ｎ：１２．２６；実測値Ｃ：５４．２０；Ｈ：５．４４；Ｎ：１２．１１。
（＋）−Ｎ−（３−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１９ｃ）の調製
ステップ：１、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１９ａ）の調製

化合物（２１９ａ）を、スキーム２０８のステップ−２に報告されるような手順を用いて、（−）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１４ｄ）（２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）から調製して、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１９ａ）（１．９３９ｇ、４．９ｍｍｏｌ、収率７４．１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．７３−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２４（ｍ，２Ｈ），０．０５−−０．１９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３９６．４（Ｍ＋１）４１８．４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）３９４．６（Ｍ−１）４３０．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１１７．６［０．２５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−２：３−（５−（３−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１９ｂ）の調製

化合物（２１９ｂ）を、スキーム２０８のステップ−３に報告されるような手順を用いて、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（１．２８６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１９ａ）（１．２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）から調製して、３−（５−（３−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１９ｂ）（１．０８１ｇ、１．４１７ｍｍｏｌ、収率４６．７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．３２（ｍ，１０Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．３１（ｍ，２Ｈ），−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．５８；ＭＳ（ＥＳ＋）７８５．６（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）７６１．５（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）７３．６８［０．２８５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−３：（＋）−Ｎ−（３−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１９ｃ）の調製

エタノール（１２ｍＬ）中の３−（５−（３−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１９ｂ）（０．７ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．７６ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、第１のカラムはクロロホルム中０〜３０％のＣＭＡ−８０で溶出、第２のカラムは０〜１０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で２回精製して、化合物２１９ｃ（２９７ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、収率５７．９％）の遊離塩基を白色固体として得た。この遊離塩基（１２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、濃縮ＨＣｌ（０．０９５ｍＬ）を添加し、真空中で乾燥するまで濃縮して白色残渣を得て、これを水（５ｍＬ）中に溶解させ、真空中で乾燥するまで濃縮して、（＋）−Ｎ−（３−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）フェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１９ｃ）（１３０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、収率８３．５４％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，３Ｈ），８．４１（ｓ，３Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．４８（ｍ，９Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｓ，２Ｈ），２．６−０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．１９−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．１４−０．１２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６０；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５９．５（Ｍ＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３５ｃｍ^−１；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）７．５９［ＣＨ_３ＯＨ，０．２９］；分析、Ｃ３１Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ．２ＨＣｌ．２．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ：５５．０３；Ｈ：５．３６；Ｎ：１２．４２；実測値Ｃ：５５．０７；Ｈ：５．１５；Ｎ：１２．３０。
（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（６−シアノピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２０ｆ）の調製
ステップ−１：２−（３−シクロプロピルプロパノイル）ピリジン１−オキシド（２２０ａ）の調製

約０℃に冷却されたＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（５９ｄ）（２．９８ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロベンゾペルオキソ酸（３−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）（１１．４３ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を添加し、約０℃で３時間撹拌し、一晩かけて室温まで温めた。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル中のヘキサン／１０％メタノール（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、２−（３−シクロプロピルプロパノイル）ピリジン１−オキシド（２２０ａ）（１．１１５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、収率３４．３％）を淡褐色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３０（ｄｔ，Ｊ＝６．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７９−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０９−−０．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２１４．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）１９０．２（Ｍ−１）。
ステップ−２：６−（３−シクロプロピルプロパノイル）ピコリノニトリル（２２０ｂ）の調製

約０℃に冷却されたＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の２−（３−シクロプロピルプロパノイル）ピリジン１−オキシド（２２０ａ）（１．０２６ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及びトリメチルシランカルボニトリル（３．２２ｍＬ、２３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルカルバミン酸クロリド（２．１１０ｍＬ、２２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で８６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、６−（３−シクロプロピルプロパノイル）ピコリノニトリル（２２０ｂ）（１１７ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、収率１０．８９％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３４−８．１９（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８７−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２２３．２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）１９９．１（Ｍ−１）。
ステップ−３：（−）−Ｎ−（１−（６−シアノピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２０ｃ）の調製

化合物（２２０ｃ）を、スキーム２０８のステップ−１に報告されるような手順を用いて、６−（３−シクロプロピルプロパノイル）ピコリノニトリル（２２０ｂ）（１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０８ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）から調製して、（−）−Ｎ−（１−（６−シアノピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２０ｃ）（７８２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、収率５１．６％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３３−８．１６（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），０．８５−０．６３（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．０８−−０．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３０４．３，（Ｍ＋１），３２６．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）３３８．２（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）７９．３５［０．３１，ＭｅＯＨ］。
ステップ−４：（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（６−シアノピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２０ｄ）の調製

化合物（２２０ｄ）を、スキーム２０８のステップ−２に報告されるような手順を用いて、（−）−Ｎ−（１−（６−シアノピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２０ｃ）（０．６９５ｇ、２．２９１ｍｍｏｌ）から調製して、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（６−シアノピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２０ｄ）（０．３４５ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、収率３６．３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．２６−０．８７（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），０．７２−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０６から−０．１４（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．０２；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３７．４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）４１３．４（Ｍ−１），４４９．４（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）７．８０［０．２０５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−５：３−（５−（５−（（−）−１−（６−シアノピリジン−２−イル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｅ）の調製

化合物（２２０ｅ）を、スキーム２０８のステップ−３に報告されるような手順を用いて、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（０．３４ｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（６−シアノピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２０ｄ）（３２３ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）を用いて調製して、３−（５−（５−（（−）−１−（６−シアノピリジン−２−イル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｅ）（２７３ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、収率４４．８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．１６（ｍ，９Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．１０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０５から−０．１５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．６２，−１２２．２８；ＭＳ（ＥＳ＋）８０４．７（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度［α］Ｄ（−）７．４６［０．２９５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−６：（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（６−シアノピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２０ｆ）の調製

エタノール（１５ｍＬ）中の３−（５−（５−（（−）−１−（６−シアノピリジン−２−イル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｅ）（１４４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、１．８０８ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、第１のカラムはクロロホルム中０〜３０％のＣＭＡ−８０で溶出、第２のカラムは０〜１０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で２回精製して、化合物２２０ｆ（４１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率３８．５％）の遊離塩基を白色固体として得た。この遊離塩基（４１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、濃縮ＨＣｌ（０．０３ｍＬ）を添加し、真空中で乾燥するまで濃縮して白色残渣を得て、これを水（２ｍＬ）中に溶解させ、真空中で乾燥するまで濃縮して、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（６−シアノピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２０ｆ）（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率３８．５７％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，３Ｈ），８．３２（ｓ，３Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．１６（ｍ，１０Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），１．３２−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．００−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０８から−０．０８（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６４，−１１９．６９；ＭＳ（ＥＳ＋）：６００．５（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）５７．３９［０．２３，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ_３０Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_７Ｏ．２ＨＣｌ．３Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ：５１．１４；Ｈ：５．０１；Ｎ：１３．９２；Ｃｌ：１０．０６；実測値：Ｃ：５１．４０；Ｈ：４．９０；Ｎ：１３．５８；Ｃｌ：１０．００。
（＋）−５−（１−アミノ−１−（３−（１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）ピコリンアミド（２２１ｉ）の調製
ステップ−１：１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−シクロプロピルプロプ−２−エン−１−オン（２２１ｂ）の調製

０℃のメタノール（４００ｍＬ）中の１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（２２１ａ）（３５ｇ、１７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド（２１ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）を添加し、その後水酸化カリウム（１Ｍ水溶液、３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にして、１３時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）でｐＨ−６まで酸性化し、浴温を３５℃未満に維持しながら、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（７００ｍＬ）中に溶解させ、水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−シクロプロピルプロプ−２−エン−１−オン（２２１ｂ）（４０．４５ｇ）を無色の液体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップ−２：１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オン（２２１ｃ）の調製

アセトニトリル（３００ｍＬ）中の、上記ステップからの粗１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−シクロプロピルプロプ−２−エン−１−オン（２２１ｂ）（４０．４５ｇ）の撹拌溶液に、水素化トリ−ｎ−ブチル錫（８８ｍＬ、３１９ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、層を分離した。下方の層をアセトニトリル（１５０ｍＬ）で抽出し、両方のアセトニトリル層を組み合わせ、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オン（２２１ｃ）（１１．５７ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、収率２８．５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８４−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．１５−−０．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）２５２．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：５−（３−シクロプロピルプロパノイル）ピコリノニトリル（２２１ｄ）及び５−（３−シクロプロピルプロパノイル）ピコリンアミド（２２１ｅ）の調製

ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オン（２２１ｃ）（１１．２３ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）及びシアノ銅（７．９２ｇ、８８ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で４５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル（１：０〜４：１〜１：１）で溶出］で精製して、以下の
１．５−（３−シクロプロピルプロパノイル）ピコリノニトリル（２２１ｄ）（３．６４２ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ、４１．２％）を黄色油として得た。）^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９１−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．２３（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２０１．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）１９９．２（Ｍ−１）。
２．５−（３−シクロプロピルプロパノイル）ピコリンアミド（２２１ｅ）（４８１ｍｇ、２．２０４ｍｍｏｌ、収率４．９９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８７−０．６３（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２１９．２（Ｍ＋１）；２４１．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−４：（Ｒ）−（−）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチススルフィニルイミノ）−３−シクロプロピルプロピル）ピコリンアミド（２２１ｆ）の調製

化合物２１２ｆを、スキーム２０８のステップ−１に報告されるような手順を用いて、５−（３−シクロプロピルプロパノイル）ピコリンアミド（２２１ｅ）（４５８ｍｇ、２．０９８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３３１ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）から調製して、（Ｒ）−（−）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチススルフィニルイミノ）−３−シクロプロピルプロピル）ピコリンアミド（２２１ｆ）（３９３ｍｇ、１．２２３ｍｍｏｌ、収率５８．３％）を淡黄色のシロップとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），３．５２−３．２７（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），０．８７−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．１２−−０．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３４４．３（Ｍ＋Ｎａ）旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）７．２７［０．１１，ＭｅＯＨ］。
ステップ−５：５−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）ピコリンアミド（２２１ｇ）の調製

化合物（２２１ｇ）を、スキーム２０８のステップ−２に報告されるような手順を用いて、（Ｒ）−（−）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチススルフィニルイミノ）−３−シクロプロピルプロピル）ピコリンアミド（２２１ｆ）（３７３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）から調製して、５−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）ピコリンアミド（２２１ｇ）（２８７ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ、収率５７．２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５３−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），２．６２−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．３０−０．７７（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），０．７５−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．０２から−０．１５（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．３７；ＭＳ（ＥＳ＋）４５５．４（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）７８．７５［０．１６，ＭｅＯＨ］。
ステップ−６：３−（５−（５−（（−）−１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２１ｈ）の調製

化合物（２２１ｈ）を、スキーム２０８のステップ−３に報告されるような手順を用いて、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（２９０ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）及び５−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）ピコリンアミド（２２１ｇ）（２６０ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）から調製して、３−（５−（５−（（−）−１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２１ｈ）（１１５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、収率１９．１７％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．２０（ｍ，１０Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．１５−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．００から−０．１５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１，−１２２．８８；ＭＳ（ＥＳ＋）８２２．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）７９８．５（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）４４．７１［０．０８５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−７：（＋）−５−（１−アミノ−１−（３−（１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）ピコリンアミド（２２１ｉ）の調製
エタノール（１５ｍＬ）中の３−（５−（５−（（−）−１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２１ｈ）（１００ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．１１ｍＬ、１．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をエタノール（２ｍＬ）中に懸濁させ、ｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートした。得られた固体を濾過で収集し、エーテルで洗浄した。この残渣を水（１ｍＬ）中に溶解させ、凍結乾燥して、（＋）−５−（１−アミノ−１−（３−（１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）ピコリンアミド（２２１ｉ）（４２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率４７．３８％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，３Ｈ），８．６８−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，３Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．２７−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８３，−１２０．３５；ＭＳ（ＥＳ＋）６１８．４６２（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５９４．４５８（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）７．５５［０．２６５，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ３０Ｈ２９Ｆ４Ｎ７Ｏ_２．２ＨＣｌ．２．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．８２；Ｈ，５．０５；Ｃｌ，１０．００；Ｎ，１３．８３；実測値：Ｃ，５０．８７；Ｈ，５．４１；Ｃｌ，１０．２３；Ｎ，１３．４４。
（−）−１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２２ｊ）の調製
ステップ−１：（Ｒ）−（−）−Ｎ−ベンジリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２ａ）の調製

テトラヒドロフラン（２５００ｍＬ）中のベンズアルデヒド（２５９ｍＬ、２５４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）−２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルフィンアミド（２８０ｇ、２３１０ｍｍｏｌ）、テトライソプロポキシチタン（１３８２ｍＬ、４６２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３６時間撹拌した。反応混合物を激しく撹拌しながら１Ｌのブライン、その後酢酸エチル（６Ｌ）で希釈し、４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した（６回×２Ｌ）。有機層を組み合わせ、メタ重亜硫酸ナトリウムの溶液（３２９ｍＬ、１７３３ｍｍｏｌ）、水（４６２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１．５ｋｇ、ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（Ｒ）−（−）−Ｎ−ベンジリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２ａ）（４７２．５１ｇ、２２５７ｍｍｏｌ、収率９８％）を淡黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．４８（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２３２．１８（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１１２．１１［４．１５５，ＣＨＣｌ_３］。
ステップ−２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２ｂ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２ｃ）の調製
バッチ−１：

−１１℃に冷却されたトルエン（４Ｌ）中の（Ｒ）−（−）−Ｎ−ベンジリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２ａ）（４７５ｇ、２２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、新しく調製したグリニャール試薬、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５２ｃ）（４．７５Ｌ、３５６３ｍｍｏｌ）を、内部温度を（−１１．１〜−１０℃）に維持しながら、７０分間にわたって滴加した。反応混合物を、同じ温度で完了するまで撹拌した（反応の完了は、ＴＬＣで確認）。反応物を−１０℃の１ＮのＫＨＳＯ_４で反応停止させた。反応物を３０分間かけて室温まで温め、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（２回×２Ｌ）。有機層を組み合わせ、水（２回×２Ｌ）、ブライン（３．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２ｂ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２ｃ）というジアステレオ異性体の混合物を含有する粗製油を得た［（ｄｅ＝７２／２８）７２７ｇ、２２６９ｍｍｏｌ］。２２Ｌのフラッシュ中の粗製物に、ＩＰＡ（２０００ｍＬ）を添加し、還流させ、撹拌しながら加熱した（完全に可溶化するのに３０分かかった）。反応混合物を緩やかに撹拌しながら、５時間かけて２７℃まで冷ました。得られた固体を濾過で収集し、ＩＰＡ（５回×１００ｍＬ）で洗浄し、２４時間空気乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２ｂ）（３５１ｇ、収率４８．３％、ｄｅ＝９４．６３％）を白色の結晶性固体として得た。
バッチ−２：

（Ｒ）−（−）−Ｎ−ベンジリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２ａ）（０．５００ｋｇ、２．３８９ｍｏｌ）を用いて上の手順を繰り返して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２ｂ）（３２９ｇ、収率４３％、ｄｅ＝９３．５８％）を白色の結晶性固体として得た。
バッチ−３：

（Ｒ）−（−）−Ｎ−ベンジリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２ａ）（４０９ｇ、１９５３ｍｍｏｌ）を用いて上の手順を繰り返して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２ｂ）（２６４ｇ、収率４２％、ｄｅ＝９４．３３％）を白色の結晶性固体として得た。

第２の結晶化：上の３つのバッチを組み合わせた。（２２２ｂ）及び（２２２ｃ）というジアステレオ異性体の混合物、（バッチ−１、３５１ｇ、収率４８．３％、ｄｅ＝９４．６３％）、（バッチ−２、３２９ｇ、収率４３％、ｄｅ＝９３．５８％）、及び（バッチ−３、２６４ｇ、収率４２％、ｄｅ＝９４．３３％）を格納する、機械的撹拌器を備え付けられた２２Ｌの広口回転フラッシュ蒸発装置に、ＩＰＡ（４０００ｍＬ）を添加し、還流させ、撹拌しながら加熱した（完全に可溶化するのに５０分かかった）。反応混合物を、緩やかに撹拌しながら、一晩かけて室温まで冷ました（１３℃）。冷却の約１時間後に固体が結晶化し、撹拌を夜通し継続した。得られた固体を濾過で収集し、ＩＰＡ（１回×１００ｍＬ及び２回×２００ｍＬ）で洗浄し、高真空中で２４時間乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２ｂ）（８７２ｇ、収率９２％、ｄｅ＝９９．２８５２％。）を白色の結晶性固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４０−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１３７．３６；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１５１．３２，１４８．１９，１４３．１３，１３９．７４，１３９．７０，１２８．２２，１２７．６３，１２６．９３，１１５．０４，１１４．９８，１１４．９１，１１４．８２，１１４．６０，１１４．３５，６１．８８，５５．４２，２２．７７；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）７０．７０（ＭｅＯＨ，１．０６５）；分析、Ｃ_１７Ｈ_２１ＦＮ_２ＯＳの計算値：Ｃ，６３．７２；Ｈ，６．６１；Ｎ，８．７４；実測値：Ｃ，６３．７４；Ｈ，６．７４；Ｎ，８．７４。

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２ｃ）に関するデータ。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ，１Ｈ Ｄ_２Ｏと交換），１．１４（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．３２；ＭＳ（ＥＳ＋）３２１．３（Ｍ＋１），３４３．３（Ｍ＋Ｎａ），６６３．５（２Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）３１９．３（Ｍ−１）．旋光度：［α］_Ｄ＝（−）７３．２１（ＭｅＯＨ，２．５０５）。
ステップ−３：（＋）−５−（アミノ（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２２ｄ）の調製

ＭＴＢＥ（６００ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２ｂ）（９９．１３ｇ、３０９ｍｍｏｌ）の、機械的に撹拌されたスラリーに、４ＭのＨＣｌ（ジオキサン）（１６２ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１１時間撹拌した。ＨＣｌの添加が開始されると直ぐに、固体の形成が始まる。ＴＬＣ分析によって未反応の出発物質が示され、更に４ＭのＨＣｌ（ジオキサン）（１６２ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。過剰なメタノールを蒸発させ、混合物を３ＮのＮａＯＨ（４５５ｍＬ）で塩基性化し、化合物を酢酸エチルで抽出した（２回×７５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。固体をヘキサンでトリチュレートし、１時間撹拌し、得られた固体を濾過で収集して、（＋）−５−（アミノ（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２２ｄ）（３８．０ｇ、収率５７％）を淡黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，６．６，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），４．９６（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３８．１２；ＭＳ（ＥＳ＋）２１７．２（Ｍ＋１）；２１５．１（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１．４７（０．５４５，ＭｅＯＨ）。
ステップ−４：（−）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２２ｅ）及び（−）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２２ｆ）の調製

ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の（＋）−５−（アミノ（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２２ｄ）（５．３１２ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド（１．９４４ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって０℃で添加して、３０分間撹拌した。これに、水素化ホウ素ナトリウム（１．８５９ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を複数回で添加して、０℃で１時間撹拌した。過剰な溶媒を蒸発させ、残渣を水（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、以下の
１．（−）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２２ｅ）（０．６６３ｇ、収率８％）を黄色油として黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｔｄ，Ｊ＝６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），４．７１（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１．０９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．３９（ｍ，４Ｈ），０．２５−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．０９−−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．５６；ＭＳ（ＥＳ＋）３２５．４（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）６．６７［０．２７，メタノール］
２．（−）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２２ｆ）（４．８４ｇ、収率７３％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），４．６７（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｔｄ，Ｊ＝９．６，５．３Ｈｚ，３Ｈ；１Ｈ Ｄ_２Ｏと交換），１．０４−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．９２；ＭＳ（ＥＳ−）２６９．３（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１２．２４［１．２７５，ＣＨＣｌ_３］；キラル純度は、キラルＡＤ−Ｈカラム、１ｍＬ／分、溶媒：９５％ヘキサン、５％イソプロパノール、ＵＶ＝２６０ｎＭ、２５℃（＞９９．９９ｅｅ）を用いたキラルＨＰＬＣの実行によって確認。
ステップ−５：５−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２２２ｈ）の調製

１２ＮのＨＣｌ（５５．１ｍＬ、６６１ｍｍｏｌ）中の５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（２２２ｇ）（２５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（７５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１５．２１ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加した。１時間撹拌した後、混合物に、１２ＮのＨＣｌ（５５．１ｍＬ、６６１ｍｍｏｌ）中に前もって溶解された塩化スズ（ＩＩ）二水和物（８３ｇ、３６７ｍｍｏｌ）を、温度が５℃を超えないような速度で添加した。２時間撹拌した後、エタノール（３０５ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−１−（フラン−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（１０ｂ）（３７．９ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、６０℃で２１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で濃縮してエタノールを除去した。水性物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（３回×５００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル７５０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、５−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２２２ｈ）（１１．５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、収率１９．４９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６６５．３（２Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−６：１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２２２ｉ）

アセトン（２００ｍＬ）中の５−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２２２ｈ）（１１．１ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１００ｍＬ）中の過マンガン酸カリウム（３８．２ｇ、２４２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって滴加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、室温まで冷まし、２−プロパノール（２００ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、セライトを通して濾過し、アセトン／水混合物（２回×５０ｍＬ）、メタノール（２回×７５ｍＬ）で洗浄した。過剰な溶媒を減圧下における蒸発によって除去した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、エーテルで洗浄した（２回×１５０ｍＬ）。水層を砕氷上に注ぎ、一定の撹拌の下、１ＮのＨＣｌ水溶液で非常に慎重に酸性化した。得られた固体を濾過で収集し、ヘキサンで洗浄し（２回×５０ｍＬ）、Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２２２ｉ）（８．３８４ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１４．０３（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７７，−１０６．９１；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）３００．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ＋）２９８．２（Ｍ−１），５９７．３（２Ｍ−１）。
ステップ−７：（−）−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２２ｊ）の調製

化合物２２２ｊを、スキーム２０８のステップ−３に報告される手順を用いて、１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２２２ｉ）（１．４６１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）及び（−）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２２ｆ）（１．１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）から調製して、（−）−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２２ｊ）（２．２３９ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．０８−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８２，−１０７．２６，−１２３．０６；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ−）５５０．０４（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）５．６［０．２５，ＣＨ_３ＯＨ］。
ステップ−８：（−）−１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２２ｋ）の調製

室温で３５分間撹拌したＤＭＦ（２０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４８１ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）及びアセトヒドロキサム酸（０．９９１ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（−）−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２２ｊ）（２．２０６ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、１００ｍＬの塩化アンモニウム水溶液及び１００ｍＬのＥｔＯＡｃを格納する分液漏斗に注ぎ入れた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（第１のカラム：シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出、第２のカラム：シリカゲル４０ｇ、クロロホルム中０〜５０％のＣＭＡ８０で溶出、第３のカラム：シリカゲル４０ｇ）で精製して、（−）−１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２２ｋ）（０．２２１ｇ、収率１０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），４．８２（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．４５−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｄｔ，Ｊ＝５．０，２．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．５９，−１２３．４５；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５６５．５（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）８．３［０．２６５，ＣＨ_３ＯＨ］。
１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２３ｆ）の調製
ステップ−１：５−（アミノ（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２３ｂ）の調製

化合物（Ｒ）−Ｎ−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２３ａ）を、スキーム−２２２の、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２ｂ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２ｃ）というジアステレオ異性体の結晶化に由来する母液から得た。化合物２２３ｂを、スキーム−２２２のステップ−３に報告される手順を用いて、（Ｒ）−Ｎ−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２３ａ）（２７．８ｇ、８７ｍｍｏｌ）から調製して、５−（アミノ（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２３ｂ）（１４ｇ、７５％）を淡褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，６．７，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１３８．３０；ＭＳ（ＥＳ）２１５．１（Ｍ−１）。
ステップ−２：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２３ｃ）及び５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２３ｄ）の調製

化合物２２３ｃ及び２２３ｄを、スキーム−２２２のステップ−４において報告されている手順に従って、５−（アミノ（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２３ｂ）（１．０８１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）から調製して、以下の
１．Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２３ｃ）（０．１９４ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、収率１１．９６％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｔｄ，Ｊ＝５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．１０−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｍ，４Ｈ），０．２１（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１３７．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）３２５．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）３２３．２（Ｍ−１）。
２．５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２３ｄ）（０．７９５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、収率５８．８％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔｔ，Ｊ＝６．６，０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１３７．９５；ＭＳ（ＥＳ＋）２７１．２（Ｍ＋１）。
ステップ−３：１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２２３ｅ）の調製

化合物２２３ｅを、スキーム−２２２のステップ−８に報告される手順を用いて、１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２２２ｈ）（２ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）から調製して、１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２２３ｅ）（１．８２３ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５１（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６３；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）３１３．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）３１１．１（Ｍ−１），６２３．３（２Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２３ｆ）の調製

化合物２２３ｆを、スキーム−２０８のステップ−３に報告されている手順に従って、１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２２３ｅ）（０．５７７ｇ、１．８４９ｍｍｏｌ）及び５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２３ｄ）（０．５ｇ、１．８４９ｍｍｏｌ）から調製して、１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２３ｆ）（０．１７１ｇ、収率１６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．７２−７．４２（ｍ，７Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．２７（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），−１２３．４０；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５６５．４（Ｍ＋１）。
１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２４ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２４ａ）の調製

化合物２２４ａを、スキーム−２０８のステップ−３に報告されるように、１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２２２ｈ）（１．２１７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及び５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２３ｄ）（１．１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）から調製して、１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２４ａ）（１．３８ｇ、２．５０２ｍｍｏｌ、収率６１．５％）を白色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）５５２．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）５５０．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２４ｂ）の調製

ｎ−ブタノール（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）−（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２４ａ）（０．７ｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（１．５３９ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら夜通し加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出］で精製して、１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２４ｂ）（０．１９７ｇ、収率２７％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６２，−１２３．７９；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５６４．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）５６２．３（Ｍ−１）。
（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−カルバモイルフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２５ａ）の調製

エタノール（７０ｍＬ）中の３−（５−（５−（（−）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１４ｆ）（７．２６８ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（７．８０ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、白色固体（７．１７３ｇ）を得た。この白色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、ＮＨ_４Ｃｌが混入した（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１４ｇ）を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜５０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で再精製して、２１４ｇ（４．５６７ｇ）の遊離塩基を白色固体として得た。

（２１４ｇ）の遊離塩基（４．４５ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）中に溶解させ、４ＮのＨＣｌ（水溶液、８．０ｍＬ）を添加し、その後真空中で乾燥するまで濃縮して、希釈ＨＣｌの使用に起因する（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−カルバモイルフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２５ａ）が混入した、（２１４ｇ）（４．６２２ｇ）の白色固体をＨＣｌ塩として得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、（２１４ｇ）（３．８ｇ）の遊離塩基、及び（２２５ａ）（１５０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、収率３．６４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０４−−０．１２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７２，−１２４．４２；ＭＳ（ＥＳ＋）５９５．５（Ｍ＋１），６１７．５（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）５９３．４（Ｍ−１）；分析、Ｃ_３１Ｈ_３０Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_２．Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．２３；Ｈ，５．２２；Ｎ，１３．８２；実測値：Ｃ，６１．２９；Ｈ，５．４０；Ｎ，１３．８２；旋光度：［α］ｄ＝（−）０．５４［１．１５，メタノール］。
１−（４−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２４ｂ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２４ａ）（０．７ｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムイミドアミドアセテート（１．３２１ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら夜通し加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第１のカラム：シリカゲル２４ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出、第２のカラム：シリカゲル２４ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出］で精製して、１−（４−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２４ｂ）（０．１１３ｇ、収率１５％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝６．５，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７６，−１２３．３９；ＭＳ（ＥＳ＋）５７６．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）５７４．４（Ｍ−１）。
（−）−１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２７ｄ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（−）−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２７ａ）の調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（−）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２ｂ）（０．８７２ｋｇ、２．７２ｍｏｌ）の溶液に、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（０．７６５ｋｇ、２．７２ｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．３７Ｌ、１３．６１ｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、１．４ｋｇ、２．９９ｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。更なる（９ｉ）（１５３ｇ、０．５４ｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４７０ｍＬ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、２８０ｇ）、ＤＭＦ（５００ｍＬ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。更なる（９ｉ）（７７ｇ、０．２７４ｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４７０ｍＬ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、１４０ｇ）、ＤＭＦ（５００ｍＬ）、室温で２４時間撹拌した。室温で７２時間撹拌した後、反応物を酢酸エチル（８Ｌ）で希釈し、水（１４Ｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（−）−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２７ａ）（３１０８．６ｇ）を灰白色固体として得たが、これは次のステップで使用できるほどには純粋であった。（１．６グラム）の粗製物をイソプロパノール（２４ｍＬ）中に加熱によって溶解させることで、分析試料を調製した。混合物を撹拌しながら一晩かけて室温まで冷まし、得られた固体を濾過で収集し、イソプロパノールで洗浄し、真空下で夜通し乾燥させて、０．６グラムの化合物２２７ａを白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．１８（ｍ，７Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１５６．１１，１５２．８８，１４２．５７，１４０．１３，１４０．０９，１３９．８１，１３８．４１，１３２．９９，１３０．４８，１３０．３５，１２９．２７，１２７．６６，１２７．１８，１２６．７１，１２６．６１，１２５．３１，１２３．８５，１２３．６８，１１７．７６，１１５．９３，１１５．６６，１１１．８３，１０８．０９，６１．７１，５５．５５，２２．７５；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．９９，−１２２．４６；ＭＳ（ＥＳ＋）５８４．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５８２．２（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）４９．２０（１．０６５，メタノール）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２Ｓの計算値：Ｃ，５９．６８；Ｈ，４．３２；Ｎ，１２．００；実測値：Ｃ，５９．３７；Ｈ，４．６１；Ｎ，１１．９６。
ステップ−２：（−）−Ｎ−（５−（アミノ（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドヒドロクロリド（２２７ｂ）の調製

ＭｅＯＨ（６Ｌ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（−）−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２７ａ）（５５０ｇ、９４２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（０．４１５Ｌ、１６５９ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）を３０分間にわたって室温で滴加し、３０分間撹拌した。更なる塩酸（７０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）及び（６５ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）を３０分の間隔で添加し、室温で撹拌した。完了後（１時間後）に、反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をヘキサン（２Ｌ）でトリチュレートし、得られた固体を濾過で収集し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、（−）−Ｎ−（５−（アミノ（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドヒドロクロリド（２２７ｂ）（４８９．３ｇ）を得た。分析試料は、イソプロパノールからの再結晶化によって調製して、（２２７ｂ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，３Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，７Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．９９，−１２０．９８；ＭＳ（ＥＳ＋）４８０．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）４７８．２（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）３．６０［１．１１，ＣＨ_３ＯＨ］，分析、Ｃ_２５Ｈ_１７Ｆ_４Ｎ_５Ｏ．ＨＣｌ．１．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５５．７７；Ｈ，３．８４；Ｃｌ，６．５８；Ｎ，１３．０１；実測値：Ｃ，５５．８７；Ｈ，３．９８；Ｃｌ，６．４６；Ｎ，１２．９１。
ステップ−３：（−）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２７ｃ）の調製

メタノール（５３０ｍＬ）中の（−）−Ｎ−（５−（アミノ（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２７ｂ）［（５０．５２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、これは、ＮａＨＣＯ_３水溶液を使用し、酢酸エチルで抽出し、反応に使用する前に真空中で乾燥させることで、遊離塩基へと変換した）］の撹拌溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（９．８４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を、氷／水で冷却しながら（内部温度は添加中６℃〜１０℃であった）、水素化ホウ素ナトリウム（８．１４ｇ、２１１ｍｍｏｌ）で慎重に反応停止させ、その後室温で６０分間撹拌した。メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を水（１Ｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×１Ｌ、０．５Ｌ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２ｋｇ、０〜６０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、（−）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２７ｃ）（３９．８５ｇ、収率７１％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１４−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．１２（ｍ，７Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８６，−１２３．１７；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３４．２（Ｍ＋１）；５３２．２（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）７．８３［０．２３，ＭｅＯＨ］。
ステップ−４：（−）−１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２７ｄ）の調製

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（−）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２７ｃ）（１．０ｇ、１．８７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。更なるＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流させながら５．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を１ＮのＫＨＳＯ_４（１５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ＣＨＣｌ_３中のＣＭＡ８０で溶出）］で精製して、（−）−１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２７ｄ）（０．２０５ｇ、収率２０％）の遊離塩基を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．７Ｈｚ，４Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５１．４（Ｍ＋１）；５４９．４（Ｍ−１）。
（−）−１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２７ｄ）のＨＣｌ塩の調製

エタノール（５ｍＬ）中の２２７ｄの遊離塩基（０．１５２ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．１１５ｍＬ、１．３８０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。溶液を乾燥するまで蒸発させて、（−）−１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２７ｄ）（０．１６５ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、収率９０％）の塩酸塩を黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．２０（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．５３（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．２９（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．０３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．３，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．３２（ｍ，４Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．３０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８７，−１２０．２１；ＭＳ（ＥＳ＋）５５１．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）５４９．３４（Ｍ−１），５８５．３６（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１．５７［０．５１，ＣＨ_３ＯＨ］；分析、Ｃ_２９Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ．２ＨＣｌ．２．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５２．４６；Ｈ，４．９３；Ｎ，１２．６６；実測値：Ｃ，５２．６２；Ｈ，４．８９；Ｎ，１２．２７。
（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２８ａ）の調製

エタノール（１０ｍＬ）中の（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２１２ｇ）（８０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）、過酸化水素（１ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。更なる過酸化水素（１ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、２４時間撹拌を継続した。反応物を真空中で濃縮して、残留水をエタノール（５０ｍＬ）との共沸蒸留で除去した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２８ａ）（３２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率４３．７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．６Ｈｚ，４Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．３２−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．１３−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．０９（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７２，−１２４．３５（ｑ，Ｊ＝９．８，７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５９５．５（Ｍ＋１），６１７．５（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）８．５７［０．２１，ＣＨ_３ＯＨ］。
（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）−メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド（２２９ｉ）の調製
ステップ−１：リチウム（Ｚ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（フラン−２−イル）−３，４−ジオキソブト−１−エン−１−オレート（２２９ｂ）の調製

−７８℃に冷却されたジエチルエーテル（４１０ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（１３４ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）に、１−（フラン−２−イル）エタノン（２２９ａ）（１４ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、５分間撹拌した。これに、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のシュウ酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５．７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を一晩かけて室温まで温めた。混合物を濾過し、結果として得られた黄色固体をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、リチウム（Ｚ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（フラン−２−イル）−３，４−ジオキソブト−１−エン−１−オレート（２２９ｂ）（２３．６ｇ、９７ｍｍｏｌ、収率７６％）を得て、これをそのまま次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）２３７．０５９（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２９ｄ）の調製

リチウム（Ｚ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（フラン−２−イル）−３，４−ジオキソブト−１−エン−１−オレート（２２９ｂ）（２１．５９ｇ、８８ｍｍｏｌ）及び３−ヒドラジニルベンゾニトリルヒドロクロリド（２２９ｃ）（１５ｇ、８８ｍｍｏｌ）に、ＡｃＯＨ（４００ｍＬ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ、ヘキサン中２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２９ｄ）（２４．６５８ｇ、７３．５ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色油として得て、これを静置して凝固させた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１０−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３５８．３（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２２９ｅ）の調製

ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２９ｄ）（２３ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２１１ｍＬ、２７４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。反応物を真空中で乾燥するまで濃縮して、１−（３−シアノフェニル）−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２２９ｅ）（１９．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ、収率９９％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０７−８．００（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２８０．３（Ｍ＋１）；３０２．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２２９ｆ）の調製

ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２２９ｅ）（１３ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（ジクロロメタン中２Ｍの溶液、４６．６ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＤＭＦ（１０滴）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中のアンモニア（０．５Ｍの溶液、２３３ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を水中に注ぎ入れた。水層を酢酸エチルで抽出した（３回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１−（３−シアノフェニル）−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２２９ｆ）（１０．２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、収率７９％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，１．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２７９．３（Ｍ＋１）；３０１．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）２７７．４（Ｍ−１）。
ステップ−５：３−カルバモイル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２２９ｇ）の調製

水（１５０ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（１５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２２９ｆ）（７．５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸二水素ナトリウム（５％水溶液、１０５ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を６０℃まで温め、過マンガン酸カリウム（２０．３１ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって少量ずつ添加した。スラリーをを３０分間撹拌し、０℃まで冷却し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（４２８ｍＬ、２１４２ｍｍｏｌ）で反応停止させた。結果として得られた混合物を濾過し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮ＨＣｌで酸性化した。得られた固体を濾過で収集し、乾燥させて、３−カルバモイル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２２９ｇ）（２．４８ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、収率４５．２％）を白色固体として得た。水層を真空中で約５０ｍＬにまで濃縮し、酢酸エチルで抽出した（５回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３−カルバモイル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２２９ｇ）（２．９ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ、収率５２．８％）を第２の収穫物として得たが、これは次のステップで使用できるほどには純粋であった。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）２５５．１（Ｍ−１）。
ステップ−６：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド（２２９ｈ）の調製

化合物２２９ｈを、スキーム−２０８のステップ−３に記載されるように、３−カルバモイル−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２２９ｇ）（０．６０６ｇ、２．３６４ｍｍｏｌ）及び（−）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）−（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２２ｆ）（０．５８１ｇ、２．１４９ｍｍｏｌ）から調製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド（２２９ｈ）（０．７０６ｇ、収率６５％）を黄色のシロップとして得て、これをそのまま次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．１３（ｍ，７Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２３．１８；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０９．４。
ステップ−７：（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）−（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド（２２９ｉ）の調製

化合物２２９ｉを、スキーム−１５のステップ−６において化合物１５ｇの調製に関して報告された手順に従って、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド（２２９ｈ）（０．６８１ｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）から調製して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ５−（５−（（シクロプロピル−メチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド（２２９ｉ）（８９ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２３．４０；ＭＳ（ＥＳ＋）５１３．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）５１１．５（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）４．１７［０．２４，ＣＨ_３ＯＨ］；分析：Ｃ_２９Ｈ_２９ＦＮ_６Ｏ_２・１．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６４．５５；Ｈ，５．９８；Ｆ，３．５２；Ｎ，１５．５７；実測値：Ｃ，６４．３４；Ｈ，５．９５；Ｆ，４．４０；Ｎ，１５．６２。
（−）−１−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３０ａ）の調製

エタノール（５０ｍＬ）中の（−）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２７ｃ）（１．０６７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化アンモニウム（１９ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）、過酸化水素（０．７００ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、（−）−１−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３０ａ）（１０８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、収率９．７９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．１３（ｍ，５Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．６３，−１２３．４０；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５２．４（Ｍ＋Ｈ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）６．５１（０．２１５，メタノール）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２の計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，４．５７；Ｎ，１２．７０．実測値：Ｃ，６２．９７；Ｈ，４．５７；Ｎ，１２．７２。
（＋）−Ｎ^５−（５−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド（２３１ｄ）の調製
ステップ−１：３−（３−カルバモイル−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３１ａ）の調製

氷／水で冷却したメタノール（１００ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２２９ｆ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．３２２ｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（３．１４ｍＬ、１３．５３ｍｍｏｌ）を添加し、その後１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（２．５６ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（４．３８ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後更に０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜２５％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）で精製して、３−（３−カルバモイル−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３１ａ）（１．８ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、収率６９．６％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ−２：１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２３１ｂ）の調製

アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の３−（３−カルバモイル−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３１ａ）（０．６５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（１．０２ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０．００ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（１．５３７ｇ、１７．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応物を乾燥するまで蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３で処理し、クロロホルムで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー｛シリカゲル２４ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２３１ｂ）（２２５ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、収率３６．７％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝１８．８，１７．７，８．７Ｈｚ，３Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３８３．３（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳ−）３５９．３（Ｍ−１）。
ステップ−３：３−（３−カルバモイル−５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３１ｃ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．１０ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）中の１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２３１ｂ）（２１０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１２ｅ）（２１９ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４６１ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（２９６ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−（３−カルバモイル−５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３１ｃ）（７８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、収率１９．４９％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），０．９８−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２２．７４；ＭＳ（ＥＳ＋）７７８．６（Ｍ＋Ｎａ）
ステップ−４、（＋）−Ｎ^５−（５−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド（２３１ｄ）の調製

エタノール（５ｍＬ）中の３−（３−カルバモイル−５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３１ｃ）（７０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．０７７ｍＬ、０．９２４ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、２３１ｄ（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率９８％）の遊離塩基を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．１Ｈｚ，３Ｈ），７．２７（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．５，４．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．５−０．６（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２３．８６；ＭＳ（ＥＳ−）５５０．４，５５１．５（Ｍ−１）。

エタノール（５ｍＬ）中の遊離塩基の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．０７７ｍＬ、０．９２４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水（１ｍＬ）中に溶解させ、真空下で乾燥させて、（＋）−Ｎ^５−（５−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド（２３１ｄ）（０．０４６ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率８０％）の塩酸塩を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，３Ｈ），８．４８（ｓ，３Ｈ），７．９７−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．４５（ｍ，８Ｈ），７．４３−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．２６−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２０．２０；ＭＳ（ＥＳ＋）５５２．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５５０．３（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１８．６７［０．２２５，ＭｅＯＨ］。
（−）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３２ａ）の調製

エタノール（１５ｍＬ）中の（−）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２７ｃ）（１ｇ、１．８７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン（１．１０ｍＬ、１８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、化合物２３２ａ（８７３ｍｇ、１．１５４１ｍｍｏｌ、収率８２％）の遊離塩基を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｔｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．１３（ｍ，７Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．０５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６１，−１２３．５１；ＭＳ（ＥＳ＋）５６７．４（Ｍ＋１），５６５．３（Ｍ−１）。

メタノール（１０ｍＬ）中の２３２ａの遊離塩基（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ水溶液（水溶液、０．７１ｍＬ）を添加し、真空中で乾燥するまで濃縮して、（−）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３２ａ）（４２７ｍｇ、収率８９．５３％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．６６（ｍ，５Ｈ），７．４８−７．３１（ｍ，４Ｈ），５．６９−５．６２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．０９（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．２３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７０，−１２０．１３；ＭＳ（ＥＳ−）５６５．４（Ｍ−１），６０１．３（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）０．３８（０．５２，メタノール）；分析、Ｃ_２９Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_２．２ＨＣｌ．２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ：５１．５６；Ｈ：４．７７；Ｎ：１２．４４；実測値Ｃ：５１．２１；Ｈ：４．８２；Ｎ：１２．００。
（３−（５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバミン酸（−）−エチル（２３３ａ）の調製

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（−）−１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２７ｄ）（２００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１６０ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）、エチルカルボノクロリダート（０．０３６ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（６０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、化合物２３３ａ（１３０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、５７．５％）の遊離塩基を灰白色固体として得た。この固体（５５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）中に溶解させ、４ＮのＨＣｌ水溶液（０．０８８ｍＬ）を添加し、真空中で乾燥するまで濃縮して（３−（５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバミン酸（−）−エチル（２３３ａ）（６０ｍｇ、９２．２３％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），１０．６７−１０．３６（ｍ，２Ｈ），１０．１８（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．３１（ｍ，４Ｈ），５．６８−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．３０（ｄｔ，Ｊ＝６．１，４．４Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８６，−１２０．２２；ＭＳ（ＥＳ＋）：６２３．５（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１３［０．２，ＣＨ_３ＯＨ］；分析、Ｃ_３２Ｈ_３０Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_３．２ＨＣｌ．２．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５２．２２；Ｈ，５．００；Ｃｌ，９．６３；Ｎ，１１．４２；実測値Ｃ：５２．２９；Ｈ：４．８５Ｎ：１１．６６；Ｃｌ９．２７。
（３−（５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバミン酸（−）−ヘキシル（２３３ｂ）の調製

無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（−）−１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）−（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２７ｄ）（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、その後無水アセトニトリル（３．０ｍＬ）中のクロロギ酸ヘキシル（４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で再度抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中０〜５０％の（酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）で溶出）で精製して、２３３ｂの遊離塩基を遊離塩基として得た。この遊離塩基をＭｅＯＨに溶解させ、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中３ＮのＨＣｌを添加し、室温で４時間撹拌し、真空中で濃縮して、（３−（５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバミン酸（−）−ヘキシル（２３３ｂ）（１２６ｍｇ、収率５９％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．６９（ｍ，７Ｈ），７．５３−７．２７（ｍ，４Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，２Ｈ），１．４６−１．２２（ｍ，６Ｈ），０．９３−０．７９（ｍ，３Ｈ），０．６２−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３０４．９（Ｍ／２−２Ｈ_２Ｏ），３４０．４（Ｍ／２＋１），６７９．５（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）７．７７［０．５１５，ＣＨ_３ＯＨ］；分析、Ｃ_３６Ｈ_３８Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_３．２ＨＣｌ．２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５４．８９；Ｈ，５．６３；Ｃｌ，９．００；Ｎ，１０．６７；実測値：Ｃ，５４．９２；Ｈ，５．５１；Ｃｌ，８．８０；Ｎ，１０．６０。
（（３−（５−（（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロ−フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチル）カルバミン酸（−）−２，２，２−トリクロロエチル（２３３ｃ）の調製

無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（−）−１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）−（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２７ｄ）（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、その後無水アセトニトリル（３．０ｍＬ）中のクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（５７．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で１１時間撹拌した。化合物２３３ｂの調製において報告されるような、後処理、精製、及び塩酸塩への変換から、（（３−（５−（（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）−（フェニル）メチル）−２−フルオロ−フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチル）カルバミン酸（−）−２，２，２−トリクロロエチル（２３３ｃ）（１０６ｍｇ、収率５４％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ １滴のＤ_２Ｏ）δ８．２２−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｑ，Ｊ＝６．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，７．７Ｈｚ，４Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１９−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．１５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．６３，−６０．６５，−１２０．４８；ＭＳ（ＥＳ＋）７２７．４（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１２．６３［０．２８５，ＣＨ_３ＯＨ］；分析、Ｃ_３２Ｈ_２７Ｃｌ_３Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_３．１．８ＨＣｌ．２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４６．４４；Ｈ，３．９９；Ｃｌ，２０．５６；Ｎ，１０．１５；実測値：Ｃ，４６．３９；Ｈ，４．０；Ｃｌ，２０．６０；Ｎ，１０．１６。
（（３−（５−（（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチル）カルバモチオ酸（−）−Ｓ−エチル（２３３ｄ）の調製

化合物２３３ｄを、化合物２３３ｂの調製において記載された手順に従って、（−）−１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２７ｄ）（２２０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びクロロチオギ酸エチル（４９．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から調製して、（（３−（５−（（５−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチル）カルバモチオ酸（−）−Ｓ−エチル（２３３ｄ）（１２０ｍｇ、収率４７％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｂｓ，２Ｈ），８．１３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．６２（ｍ，７Ｈ），７．４９−７．３０（ｍ，４Ｈ），５．７７−５．５２（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．１７（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．６６，−６０．６８，−１２０．１３；ＭＳ（ＥＳ＋）６３９．４（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）５．４４［０．５１５，ＣＨ_３ＯＨ］；分析、Ｃ_３２Ｈ_３０Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_２Ｓ．２ＨＣｌ．２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５１．４１；Ｈ，４．８５；Ｃｌ，９．４８；Ｎ，１１．２４；Ｓ，４．２９；実測値：Ｃ，５１．３３；Ｈ，４．７６；Ｃｌ，９．２１；Ｎ，１１．４１；Ｓ，４．１５。
（−）−１−（（３−（５−（５−（（−）−（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバモイルオキシ）酢酸エチル（２３３ｅ）の調製

（−）−１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２２７ｄ）（２４５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（０．１Ｎ、５．３ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、得られた残渣をＨＭＰＡ（１０ｍＬ）中に溶解させた。溶液に、１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）酢酸エチル［Ｒａｈｍａｔｈｕｌｌａｈ，Ｓｙｅｄ Ｍ．らによって、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２（１９），３９９４−４０００；１９９９）において報告されるように調製、２４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ］を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×３０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、（−）−１−（（３−（５−（５−（（−）−（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバモイルオキシ）酢酸エチル（２３３ｅ）（２１２ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、収率７０．０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．４７−９．３４（ｍ，２Ｈ），８．２１−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．６４，−１２３．３２；ＭＳ（ＥＳ＋）６８１．５（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）５．３７［０．３３５，ＭｅＯＨ］。
（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３４ｄ）の調製
ステップ−１：３−（３−シアノ−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３４ａ）の調製

ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−（３−カルバモイル−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３１ａ）（２００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．０８５ｍＬ、１．０４６ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．０８９ｍＬ、０．６２８ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で３０分間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）で反応停止させ、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、クロロホルムで抽出した（２回×３０ｍＬ）。合わせたクロロホルム層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−（３−シアノ−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３４ａ）（１２０ｍｇ、０．３２９ｍｇ、６３．０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７．３（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−２：１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２３４ｂ）の調製

化合物２３４ｂを、スキーム−２２９のステップ−５に記載されるように、３−（３−シアノ−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３４ａ）（１１５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）から調製して、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２３４ｂ）（１３５ｍｇ）を黄色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ−）３４１．３（Ｍ−１），６８３．３（２Ｍ−１）。
ステップ−３：３−（３−シアノ−５−（５−（（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３４ｃ）の調製

化合物２３４ｃを、スキーム−２０８のステップ−３に記載されるように、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２３４ｂ）（０．１１７ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１２ｅ）（０．１０３ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）から調製して、３−（３−シアノ−５−（５−（（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３４ｃ）（９０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、４９．０％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．３２（ｍ，１１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．０８−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｓ，１Ｈ），０．３９−０．３０（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：７６０．６（Ｍ＋Ｎａ）；）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）４３．８１［０．１０５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−４：（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３４ｄ）の調製

エタノール（１０ｍＬ）中の３−（３−シアノ−５−（５−（（−）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３４ｃ）（７８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．０９０ｍＬ、１．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、第１のカラムはクロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜３：１）で溶出、第２のカラムはクロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）で溶出］で２回精製して、２３４ｄ（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率４４．３％）の遊離塩基を灰白色固体として得た。遊離塩基（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）中に溶解させ、濃縮ＨＣｌ（水溶液０．０２０ｍＬ）を添加し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を３ｍＬの水中に溶解させ、真空中で乾燥するまで濃縮して（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３４ｄ）（２８ｍｇ、９５．６９％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，３Ｈ），８．３１（ｓ，３Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−７．２０（ｍ，１０Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３５−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０４−−０．０６（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２０．２１；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３４．５（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１５．８５［０．２６５，ＭｅＯＨ］。
（−）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３５）の調製
ステップ−１：（Ｅ）−２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−５−ニトロベンゾニトリル（２３５ｂ）の調製

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（２３５ａ）（５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルメタンジアミン（ブレデレック試薬）（１０．１９ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷まし、真空中で濃縮し、粗生成物を１２０ｍＬのヘキサン／酢酸エチル（５：１）でトリチュレートし、１０分間撹拌した。得られた固体を濾過で収集し、ヘキサンで洗浄し（２回×７５ｍＬ）、真空下で乾燥させて、（Ｅ）−２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−５−ニトロベンゾニトリル（２３５ｂ）（６．０７ｇ、収率９１％）を淡褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）２５２．１（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ−２：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−イミン（２３５ｃ）の調製

１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＤＭＰＵ）（１０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中の（Ｅ）−２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−５−ニトロベンゾニトリル（２３５ｂ）（６．０１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及び（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（５．４５ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で３時間加熱した。溶媒を真空蒸留で除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出］で精製して、２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−イミン（２３５ｃ）（４．２６ｇ、収率４５％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）３４０．２７（Ｍ＋１）．
ステップ−３：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−イミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−アミン（２３５ｄ）の調製

メタノール（５０ｍＬ）中の２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−イミン（４．１８ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（１０％Ｐｄ炭素、０．７８７ｇ）を添加した。反応混合物を、室温で、６０ｐｓｉにおいて４時間水素化した。反応混合物を小さなセライトパッドを通して濾過し、メタノールですすぎ（２回×７５ｍＬ）、減圧下で濃縮して、２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−イミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−アミン（２３５ｄ）（３．７８６ｇ、収率９９％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）３１０．３（Ｍ＋１）。
ステップ−４：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−ヒドラジニルイソキノリン−１（２Ｈ）−イミンヒドロクロリド（２３５ｅ）の調製

０℃の濃縮ＨＣｌ（９．５１ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）中の２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−イミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−アミン（２３５ｄ）（３．２１ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．７１６ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、１２ＮのＨＣｌ（６．０５ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７．０２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、冷蔵庫内に一晩置いた。得られた固体を濾過で収集し、低温のブライン、冷水、及びヘキサンで洗浄した。固体をＰ_２Ｏ_５で乾燥させて、２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−ヒドラジニルイソキノリン−１（２Ｈ）−イミンヒドロクロリド（２３５ｅ）を淡褐色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３０（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．１５（ｄ，Ｊ＝２９．９Ｈｚ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）３２５．３（Ｍ＋１）。
ステップ−５：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−イミン（２３５ｆ）の調製

エタノール（５０ｍＬ）中の２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−ヒドラジニルイソキノリン−１（２Ｈ）−イミンヒドロクロリド（２３５ｅ）（３．５９ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）の溶液、及び濃縮ＨＣｌ（２．７７ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）に、４，４，４−トリフルオロ−１−（フラン−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（２．５０９ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、夜通し室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３で処理し、クロロホルムで抽出した（２回×１５０ｍＬ）。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−イミン（２３５ｆ）（２．５８２ｇ、収率４７％）を暗黄色のワックス状固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２−６．１９（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．６０；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４９５．３（Ｍ＋１）。
ステップ−６：１−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−イミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２３５ｅ）の調製

水（１４０ｍＬ）中のリン酸二水素ナトリウム（６．９８ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の５％水溶液を含有する、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中の２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−イミン（２３５ｆ）（１５．１３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、固体の過マンガン酸カリウム（４．８４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ緩徐に添加し、室温で４時間撹拌した。更なる過マンガン酸カリウム（４．８４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を２−プロパノール（２５０ｍＬ）で反応停止させ、６時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、２−プロパノール及びアセトンで洗浄した。過剰な溶媒を蒸発させ、水層を１ＭのＫＨＳＯ_４で酸性化し、粗生成物を酢酸エチルで抽出した（２回×３００ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出］で精製して、２３５ｅ（１．１０３ｇ、２．３３５ｍｍｏｌ、収率７．６３％）を黄色固体として得た。化合物２３５ｅをクロロホルム（５０ｍＬ）中に溶解させ、３０ｍＬの（１ＭのＫＨＳＯ_４）で処理し、得られた固体を濾過で収集し、真空下で乾燥させて、１−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−イミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２３５ｅ）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３９（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６７；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４７３．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）４７１．３（Ｍ−１）；分析：Ｃ_２３Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４．０．５ＫＨＳＯ_４．１．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４８．６８；Ｈ，４．００；Ｎ，９．８７；実測値：Ｃ，４８．９６；Ｈ，４．０９；Ｎ，９．９１。
ステップ−７：Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−イミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３５ｆ）の調製

化合物２３５ｆを、スキーム−２０８のステップ−３に報告される手順を用いて、１−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−イミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２３５ｅ）（０．２６９ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）及び（−）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２２ｆ）（０．１８５ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）から調製して、Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−イミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３５ｆ）（０．１１８ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、収率２８．６％）を黄色のワックス状固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：７２５．５（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：７２３．３（Ｍ−１）。
ステップ−８：（−）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３５）の調製

アニソール（２ｍＬ）中のＮ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−イミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３５ｆ）（０．１１３ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１２０ｍＬ、１．５５９ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）中に懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ８．０まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第１のカラム：シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出、第２のカラム：シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出］で精製して、（−）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３５）（４ｍｇ、収率４％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．０２（ｍ，３Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０３−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｍ，２Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６４．５３，−１２８．１２；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５７５．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）５７３．３（Ｍ−１），６０９．３（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）０．２１［０．０９５，ＭｅＯＨ］。
（＋）−１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３６ｈ）の調製
ステップ−１：（−）−Ｎ−（３−シアノベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３６ａ）の調製

テトラヒドロフラン（４６０ｍＬ）中の３−ホルミルベンゾニトリル（４５．４ｇ、３４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）−２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルフィンアミド（３５ｇ、２８９ｍｍｏｌ）、テトライソプロポキシチタン（１７３ｍＬ、５７８ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１０時間加熱した。後処理をスキーム−２２２のステップ−１に報告されるように実行し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１．５ｋｇ、ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出）後に、（−）−Ｎ−（３−シアノベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３６ａ）（３７．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ、収率５５．３％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２５７．２（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）８３．２１［２．５５，ＣＨＣｌ_３］。
ステップ−２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３６ｂ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３６ｃ）の調製

化合物２３６ｂを、化合物２２２ｄ及び２２２ｃの調製に関してスキーム−２２２のステップ−２に記載されるように、（−）−Ｎ−（３−シアノベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３６ａ）（７２ｇ、３０７ｍｍｏｌ）及び３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５２ｃ）（４３０ｍＬ、４３０ｍｍｏｌ）から調製して、ジアステレオ異性体２３６ｂ及び２３６ｃの混合物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４．５ｋｇ、０〜６０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、以下の
１．（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３６ｂ）（４７．３２ｇ、収率４５％）を単離された灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３６．８６；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）３４６．３（Ｍ＋１），３６８．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）７２５．３（Ｍ＋Ｃｌ）；キラルＨＰＬＣ法：カラムＡＤ−Ｈ、溶媒９０：１０：１．０（ヘキサン／イソプロパノール／ＴＥＡ）、２５°Ｃ、１．０ｍｌ／分、ＵＶ＝２６０ｎｍ、Ｒ_ｔ＝２６．２０７（化合物２３６ｂのピーク−１）＞９９．９９％ｅｅ；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）５２．３１［０．８４５，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ_１８Ｈ_２０ＦＮ_３ＯＳの計算値：Ｃ，６２．５９；Ｈ，５．８４；Ｎ，１２．１６；実測値：Ｃ，６２．４４；Ｈ，５．９０；Ｎ，１１．９３。
２．（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３６ｃ）（１３．５１ｇ、収率１３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３６．８８；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）３４６．３（Ｍ＋１），３６８．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）３４４．２（Ｍ−１）；ＨＰＬＣ：キラルＨＰＬＣ法：カラムＡＤ−Ｈ；溶媒９０：１０：１．０（ヘキサン／イソプロパノール／ＴＥＡ）、２５°Ｃ、１．０ｍｌ／分、ＵＶ＝２６０ｎｍ、Ｒ_ｔ＝２６．４９７（化合物２３６ｂのｐｅａｋ−１、２．５９５３％）、Ｒ_ｔ＝２８．２５３（化合物２３６ｃのｐｅａｋ−２、９７．４０４７％）；９４．８０９４％ｅｅ．旋光度：［α］_Ｄ＝（−）７７．８２［１．１９，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ_１８Ｈ_２０ＦＮ_３ＯＳの計算値：Ｃ，６２．５９；Ｈ，５．８４；Ｎ，１２．１６；Ｓ，９．２８．実測値：Ｃ，６２．５８；Ｈ，５．７１；Ｎ，１２．１５；Ｓ，９．２０。
ステップ−３：（＋）−３−（アミノ（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（２３６ｄ）の調製

化合物（２３６ｄ）を、化合物２２２ｄの調製に関して記載されるように、スキーム−２２２のステップ−３に報告される手順に従って、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（３−シアノフェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３６ｂ）から調製して、（＋）−３−（アミノ（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（２３６ｄ）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３９−９．１０（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２９．７５；ＭＳ（ＥＳ−）２４０．２（Ｍ−１）。上の固体を水中に溶解させ、ＮａＯＨ（３Ｎ）の添加によって塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（＋）−３−（アミノ（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（２３６ｄ）の遊離塩基を褐色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｔ，Ｊ＝７．７，６．２，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１３８．２３；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．５９；キラルＨＰＬＣ純度９９．８８３８％ｅｅ；ＭＳ（ＥＳ−）２４０．３（Ｍ−１），２７６．１（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）２７．９９［１．６６５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−４：（＋）−３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（シクロプロピルメチルアミノ）−４−フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（２３６ｅ）及び（＋）−３−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）ベンゾニトリル（２３６ｆ）の調製

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（＋）−３−（アミノ（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（２３６ｄ）（８．３２１ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の遊離塩基の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド（３．２５ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、３０分間撹拌した。これに、水素化ホウ素ナトリウム（２．６１ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を添加して、０℃で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮してメタノールを除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解させ、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、以下の
１．（＋）−３−（（シクロプロピルメチルアミノ）（３−（シクロプロピルメチルアミノ）−４−フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリル（２３６ｅ）（１．０８７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、収率９．０２％）を無色のシロップとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｔｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｍ，４Ｈ），０．２６−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．０４；ＭＳ（ＥＳ−）３４８．４（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１７．９６［０．２４５，ＭｅＯＨ］。
２．（＋）−３−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）ベンゾニトリル（２３６ｆ）（７．８９１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、収率７７％）を無色のシロップとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３４（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３７．１８；ＭＳ（ＥＳ＋）２９６．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）２９４．３（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）２２．０５［０．８８，ＣＨＣｌ_３］。
ステップ−５：１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２３６ｇ）の調製

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、還流させながら夜通し加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、ＫＨＳＯ_４（１Ｎの水溶液）を用いてｐＨを２〜３に調節した。有機溶媒を真空下で除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出、その後ＣＭＡ５０中０〜１００％のクロロホルムで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２３６ｇ）（２５０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３−８．８８（ｍ，４Ｈ），８．０３−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２９９．３（Ｍ＋１）；２９７．３（Ｍ−１）。
ステップ−６：（＋）−１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３６ｈ）の調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（２３６ｇ）（２００ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ、３７５ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２６５ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、（＋）−３−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）ベンゾニトリル（２３６ｆ）（１９８ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で夜通し撹拌した。反応物をＨＣｌ水溶液（６Ｎ、２０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで洗浄した（４回×５０ｍＬ）。水層を１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ９まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（４回×４０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中０〜１００％のＣＭＡ−８０で溶出）で精製して、化合物２３６ｈを遊離塩基として得た。この遊離塩基をジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、４ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、（＋）−１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３６ｈ）（７４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率１９．１７％）の塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，２Ｈ），９．５１（ｓ，２Ｈ），９．３１（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．６９（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７−５．５９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５７６．４（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）２．３１［０．２６，ＭｅＯＨ］。
（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３７ａ）の調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２３６ｇ）（３００ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ、５６３ｍｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）、ピリジン（３９８ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌し、（（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１４ｅ）
（４１６ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、２０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで洗浄した（４回×３０ｍＬ）。水層を１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ９まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（４回×４０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中０〜１００％のＣＭＡ−８０で溶出）で精製して、２３７ａの遊離塩基を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），９．６４−９．３８（ｍ，２Ｈ），９．２２（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．１６（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．１５−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８４，−１２３．７０；ＭＳ（ＥＳ＋）５９０．５（Ｍ＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３５ｃｍ^−１；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）６．５３（０．２４５，メタノール）；この遊離塩基をジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１０等量）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３７ａ）（６０ｍｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，５Ｈ），９．３３（ｓ，３Ｈ），８．１２−７．０６（ｍ，１２Ｈ），３．７７−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．２１（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．２２（ｍ，２Ｈ），−０．００（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８４，−１２３．６２；ＭＳ（ＥＳ＋）５９０．５（Ｍ＋１），（ＥＳ−）６２４．５（Ｍ＋Ｃｌ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３２ｃｍ^−１。
１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３８ｃ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３８ａ）の調製

化合物２３８ａを、スキーム２０８のステップ−３に報告される手順に従って、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０９ｂ）（３ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル／メタノール（９：１）］後に、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３８ａ）（３．５１８ｇ、収率６９．９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５５−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｔｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．１８（ｍ，３Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），０．９８−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．３５（ｍ，２Ｈ），−０．１０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７８，−１２２．８１；ＭＳ（ＥＳ＋）６５３．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）６５１．５（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（−）２１．８２［０．５５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−２：１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３８ｃ）の調製

エタノール（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３８ａ）（４９０ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（１２４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら夜通し加熱した。反応物を室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（（−）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３８ｂ）の残渣を酢酸（５０ｍＬ）中に溶解させ、Ａｃ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、室温で、６５ｐｓｉにおいて１２時間水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、ＣＭＡ８０／ＣＨＣｌ_３で溶出）で精製して、１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３８ｃ）（２５６ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、収率５０．９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｓ，４Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．１８（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），２．７６−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ），−０．０９（ｍ，２Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．６５，−１２２．６３；ＭＳ（ＥＳ＋）６７０．５（Ｍ＋１），（ＥＳ−）６６８．５（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（−）６３．８５［０．２６，ＭｅＯＨ］。
（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３８ｄ）の調製

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３８ｃ）（１００ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．０７０ｍＬ、０．２８０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）を添加し、室温で２時間撹拌した。更なるＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、０．１２ｍＬ）を添加し、反応が完了するまで撹拌を継続した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜０：１）で溶出］で２回精製して、化合物２３８ｄ（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、３５．５％）の遊離塩基を油として得た。この遊離塩基（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）中に溶解させ、４ＮのＨＣｌ（水溶液、０．０５３ｍＬ）を添加し、真空中で濃縮して、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３８ｄ）（３５ｍｇ、９２．８％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，３Ｈ），９．５２（ｓ，３Ｈ），９．２７（ｓ，２Ｈ），８．７０−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．０６−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３２（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０８から−０．０８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．５０，−１１９．７６；ＭＳ（ＥＳ−）：５６４．５（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）２．２２［０．１８，ＭｅＯＨ］。
（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３９ｃ）の調製
ステップ１：４−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）ベンズアミド（２３９ａ）の調製

エタノール（８０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１２ｅ）（１．４１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）、過酸化水素（１．２００ｍＬ、１３．５９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２２時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［クロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）を伴うシリカゲル］で精製して、４−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）ベンズアミド（２３９ａ）（３３５ｍｇ、２２．７７％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−４．９８（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），０．９７−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０７−−０．２０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．７５；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３２．４（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）７７．８２［０．２７５，ＭｅＯＨ］。
ステップ２：３−（５−（５−（（−）−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３９ｂ）の調製

化合物２３９ｂを、スキーム−２０８のステップ−３に報告されるような手順を用いて、４−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）ベンズアミド（２３９ａ）（２７５ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）及び１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２３４ｂ）（２４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［クロロホルム／メタノール（１：０〜１９：１）を伴うシリカゲル］による精製後に、３−（５−（５−（（−）−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３９ｂ）（１８８ｍｇ、３９．１％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．１４（ｍ，１１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０８から−０．２０（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２３．２０；ＭＳ（ＥＳ＋）：７５６．６（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）６２．０４［０．２４５，ＭｅＯＨ］。
ステップ３：（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３９ｃ）

エタノール（１５ｍＬ）中の３−（５−（５−（（−）−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３９ｂ）（１６１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．１８０ｍＬ、２．１６２ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、第１のカラムはクロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出、第２のカラムはクロロホルム／メタノール（１：０〜３：１）で溶出］で２回精製して、２３９ｃ（５０ｍｇ、３３．７％）の遊離塩基を白色固体として得た。この遊離塩基（４６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、濃縮ＨＣｌ（水溶液、０．０３５ｍＬ）を添加し、真空中で乾燥するまで濃縮した。この残渣を５ｍＬの水中に溶解させ、濃縮して、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３９ｃ）（５８ｍｇ、９１．８５％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，３Ｈ），８．３６（ｓ，３Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．２５（ｍ，９Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．２０−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．０３−−０．０６（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２０．４５；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７４．５（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１２．５［０．２４，ＭｅＯＨ］。
（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−シアノ−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４０ｂ）の調製
ステップ１：３−（３−シアノ−５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ａ）の調製

化合物２４０ａを、スキーム−２０８のステップ−３に報告されるような手順を用いて、（−）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２２ｆ）（１４７ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）及び１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−フェニル）−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２３４ｂ）（２０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［クロロホルム／メタノール（１：０〜１９：１）を伴うシリカゲル］による精製後に、３−（３−シアノ−５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ａ）（１６１ｍｇ、４９．６％）を黄色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．１２（ｍ，１２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．９７−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０８から−０．０８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２３．６１；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９５．５（Ｍ＋１）。
ステップ２：（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−シアノ−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４０ｂ）の調製

エタノール（１５ｍＬ）中の３−（３−シアノ−５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ａ）（１５０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．２１０ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱し、室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、第１のカラムはクロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出、第２のカラムはクロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）で溶出］で２回精製して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−シアノ−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４０ｂ）（４４ｍｇ、３５．３％）の遊離塩基を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．１２（ｍ，１２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，１Ｈ），０．４４−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．１２−−０．０６（ｍ，２Ｈ）；（ＥＳ＋）：５１７．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＩＲ２２４４ｃｍ^−１；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）７．６２［０．１０５，ＣＨ_３ＯＨ］。
（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４１ａ）の調製

化合物２４１ａを、化合物２３７ａの調製に関してスキーム−２３７に記載される手順に従って、１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ヒドロクロリド（２３６ｇ）（５００ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１２ｅ）（６９３ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中０〜１００％のＣＭＡ−８０で溶出）による精製後に、化合物２４１ａ（２３５ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、収率２３．７７％）の遊離塩基を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．９１（ｓ，４Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．８１（ｍ，８Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．１９（ｍ，２Ｈ）。この遊離塩基をジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．４ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４１ａ）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，３Ｈ），９．２２（ｓ，２Ｈ），８．１０−７．６８（ｍ，７Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），１．２０−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），−０．００−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９０．５（Ｍ＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３３ｃｍ^−１；旋光度（＋）１４．８１（０．２７，メタノール）。
（３−（５−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバミン酸（−）−エチル（２４２ｃ）の調製
ステップ−１：（３−（５−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバミン酸エチル（２４２ａ）の調製

化合物２４２ａを、スキーム−２３３の化合物２３３ａの調製に関して報告された手順に従って、１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３８ｃ）（１０９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及びエチルカルボノクロリダート（０．０１６ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル中のヘキサン／１０％メタノール（１：０〜１：１）で溶出］による精製後に、（３−（５−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバミン酸エチル（２４２ａ）（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、４１．４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，２Ｈ），８．５１−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．００（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ），０．９７−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２２（ｍ，２Ｈ），−０．０２から−０．１８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６２，−１２２．８２；ＭＳ（ＥＳ＋）：７４２．６（Ｍ＋１）；）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）６８．０９［０．２３５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−２：（３−（５−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバミン酸（−）−エチル（２４２ｃ）の調製

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（３−（５−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバミン酸エチル（２４２ａ）（４８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．０６５ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）を添加し、室温で撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、化合物２４２ｃ（２４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の遊離塩基を白色のシロップとして得た。この遊離塩基をメタノール（８ｍＬ）中に溶解させ、４ＮのＨＣｌ（水溶液、０．０３８ｍＬ）を添加し、真空中で乾燥するまで濃縮して、（３−（５−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバミン酸（−）−エチル（２４２ｃ）（３８ｍｇ）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，３Ｈ），８．７３−８．５６（ｍ，２Ｈ），８．０６−７．８５（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），０．０５から−０．０４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７１，−１１９．８６；ＭＳ（ＥＳ＋）：６３８．５（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）９．７８［０．２２５，ＭｅＯＨ］。
（３−（５−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバミン酸（−）−ヘキシル（２４２ｄ）の調製
ステップ−１：（３−（５−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバミン酸ヘキシル（２４２ｂ）の調製

化合物２４２ｂを、スキーム−２３３の化合物２３３ｂの調製に関して報告された手順に従って、１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−Ｎ−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３８ｃ）（８０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ヘキシル（１９．７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜６０％の、ＣＭＡ８０／ＣＨＣｌ_３で溶出）による精製後に、（３−（５−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバミン酸ヘキシル（２４２ｂ）（８８ｍｇ、収率９２．６８％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５４（ｓ，３Ｈ），８．３３−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２０−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２２（ｍ，１６Ｈ），１．０７−０．９２（ｍ，６Ｈ），０．８０−０．６３（ｍ，１Ｈ），０．４７（ｍ，２Ｈ），−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−６２．２０，−１２９．６２；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）７９８．６（Ｍ＋１）；）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）５９．５９［０．２４５，ＣＨ_３ＯＨ］。
ステップ−２：（３−（５−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバミン酸（−）−ヘキシル（２４２ｄ）の調製

室温の無水ジオキサン（３．０ｍＬ）中の（３−（５−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバミン酸ヘキシル（２４２ｂ）（７０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．１ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を添加した。結果として得られた混合物を１時間撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、第１のカラム（１２ｇ）は０〜１００％の、ＣＨＣｌ_３中のＣＭＡ−８０で溶出、第２のカラム（４ｇ）は０〜４０％の、クロロホルム中のＭｅＯＨで溶出）で２回精製して、２４２ｂを遊離塩基として得た。この遊離塩基をＭＴＢＥ（４ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４ＮのＨＣｌ、０．５ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。スラリーを真空中で濃縮し、乾燥させて、（３−（５−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバミン酸（−）−ヘキシル（２４２ｄ）（４５ｍｇ、７４％）を灰白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，３Ｈ），８．６６（ｍ，２Ｈ），８．０６−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．２１（ｍ，８Ｈ），１．２０−１．０３（ｍ，３Ｈ），０．６８（ｓ，１Ｈ），０．４９−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．６３，−１１９．８２；ＭＳ（ＥＳ＋）６９４．６（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１０．０［０．２６，ＭｅＯＨ］。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４３ａ）の調製

化合物２４３ａを、スキーム−１５のステップ−６の化合物１５ｇの調製に関して報告された手順に従って、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２３８ａ）（４０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［クロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）を伴うシリカゲル］による精製後に、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４３ａ）（１３ｍｇ、３２．３％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．１８（ｍ，９Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．００（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），０．９８−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．０２−−０．２０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．５４，−１２２．９６；ＭＳ（ＥＳ＋）：６７９．７（Ｍ＋Ｎａ）；旋光度［α］Ｄ＝（−）８１．９０［０．１０５，ＭｅＯＨ］。
（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ピバルアミド−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４４ｇ）の調製
ステップ−１：３−（５−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ａ）の調製

０℃に冷却されたメタノール（１８ｍＬ）中の３−（５−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０９ｃ）（１．６０３ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１．６０ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）で反応停止させ、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル中のヘキサン／１０％メタノール（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、３−（５−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ａ）（６５８ｍｇ、４７．６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．３２（ｍ，８Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．１９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．３７−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１９−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．３４（ｍ，２Ｈ），０．０４−−０．０６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．６０，−１２３．９９；ＭＳ（ＥＳ＋）６５３．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）６５１．５（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１．４５［０．２７５，ＣＨ_３ＯＨ］。
ステップ−２：３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−ピバルアミド−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ｂ）の調製

ピリジン（５ｍＬ）中の３−（５−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ａ）（１３２ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３０．０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（０．０３０ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。更なる塩化ピバロイル（０．０６０ｍＬ）を添加し、室温で２２時間撹拌した。更なる塩化ピバロイル（０．０６０ｍＬ）を添加し、７０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、メタノール（５ｍＬ）で反応停止させ、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［クロロホルム／メタノール（１：０〜１９：１）を伴うシリカゲル］で精製して、３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−ピバルアミド−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ｂ）（２９ｍｇ、１９．５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．１６（ｍ，１２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０５から−０．２０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６０，−１２３．８６；ＭＳ（ＥＳ＋）７５９．７（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−３：（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ピバルアミド−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４４ｇ）の調製

エタノール（６ｍＬ）中の３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−ピバルアミド−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ｂ）（２６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．０３０ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。溶液を室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ピバルアミド−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４４ｇ）（２４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、９６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．６５−８．５８（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｓ，３Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．４５（ｍ，８Ｈ），７．３２−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ），１．０２−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０６から−０．１６（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６２，−１２３．０６；ＭＳ（ＥＳ＋）：６３７．５（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）０．３９［１．５５，ＣＨ_３ＯＨ］。

（−）−Ｎ−（５−（１−アセトアミド−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４４ｈ）の調製
ステップ−１：３−（５−（５−（１−アセトアミド−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ｃ）の調製

ピリジン（５ｍＬ）中の３−（５−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ａ）（１７０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３８．０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、酢酸無水物（０．０３０ｍＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。更なる酢酸無水物（０．０６０ｍＬ）を添加し、室温で２２時間撹拌した。更なる酢酸無水物（０．０６０ｍＬ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。反応物をメタノール（５ｍＬ）で反応停止させ、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［クロロホルム／メタノール（１：０〜１９：１）を伴うシリカゲル］で精製して、３−（５−（５−（１−アセトアミド−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ｃ）（５３ｍｇ、２９．３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．１７（ｍ，１１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−０２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０５−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．０５から−０．１７（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６２，−１２３．２９；ＭＳ（ＥＳ−）：６９３．６（Ｍ−１）。
ステップ−２：（−）−Ｎ−（５−（１−アセトアミド−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４４ｈ）の調製

化合物２４４ｈを、スキーム−２４４のステップ−３の化合物２４４ｇの調製に関して記載されるような手順を用いて、３−（５−（５−（１−アセトアミド−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ｃ）（４５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（０．０５４ｍＬ、０．６４８ｍｍｏｌ）から調製して、（−）−Ｎ−（５−（１−アセトアミド−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４４ｈ）（４４ｍｇ）の塩酸塩を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．７０−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｓ，３Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．２１（ｍ，９Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．１１−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．７０−−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２３（ｍ，２Ｈ），−０．０４から−０．１２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６３，−１２２．２６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９５．４（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１．５１［０．２６５，ＣＨ_３ＯＨ］。

（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−プロピオンアミド−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４４ｉ）の調製
ステップ−１：３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−プロピオンアミド−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ｄ）の調製

無水ピリジン／ＴＨＦ（１０ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）中の３−（５−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ａ）（１７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３３．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、その後無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の塩化イソブチリル（１４２．８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、５．０等量）を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で１１時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（２回×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜５０％の、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）及びヘキサンで溶出）で精製して、３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−プロピオンアミド−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ｄ）（１５０ｍｇ、収率７８．４７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３４（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７０９．５（Ｍ＋１）。
ステップ−２：（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−プロピオンアミド−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４４ｉ）の調製

エタノール（２０ｍＬ）中の３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−プロピオンアミド−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ｄ）（１５０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．３５ｍＬ、１０等量）を添加し、還流させながら２時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜６０％の、ＣＭＡ−８０中のＣＨＣｌ_３で溶出）で精製して、化合物２４４ｉ（７１ｍｇ）の遊離塩基を白色固体として得た。この遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（０．２ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を室温で添加し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水（２ｍＬ）及び２滴のアセトニトリル中に溶解させ、凍結乾燥して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−プロピオンアミド−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４４ｉ）（７２ｍｇ、８４％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．８０−８．６６（ｂｓ，２Ｈ），８．６０（ｂｓ，３Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｍ，５Ｈ），０．７０−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｍ，２Ｈ），−０．０７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７７，−１２２．２１；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６０９．５（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１．５７［０．２５５，ＣＨ_３ＯＨ］。
（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−イソブチルアミド−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４４ｊ）の調製
ステップ−１：３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−イソ酪酸アミド−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ｅ）の調製

化合物２４４ｅを、スキーム−２４４の化合物２４４ｄの調製に関して記載されるような手順を用いて、３−（５−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ａ）（１７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び塩化イソブチリル（１４２．８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、５．０等量）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、１２ｇカラム、０〜５０％の、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）及びヘキサンで溶出］による精製後に、３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−イソ酪酸アミド−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ｅ）（１５０ｍｇ、収率７６．８６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）７２３．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）７２１．５（Ｍ−１）。
ステップ−２：（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−イソ酪酸アミド−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４４ｊ）の調製

化合物２４４ｊの遊離塩基を、スキーム−２４４の化合物２４４ｉの遊離塩基の調製に関して記載されるような手順を用いて、３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−イソ酪酸アミド−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ｅ）（１５０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．３５ｍＬ、１０等量）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜６０％の、ＣＭＡ−８０中のＣＨＣｌ_３で溶出）による精製後に、化合物２４４ｊ（６３ｍｇ）の遊離塩基を白色固体として得た。この遊離塩基を、スキーム−２４４における、化合物２４４ｉの遊離塩基からのその塩酸塩の調製で記載されるように、塩酸塩へと変換して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−イソ酪酸アミド−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４４ｊ）（６４ｍｇ）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｍ，３Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，８Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ）），０．３９−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７９，−１２２．６９；ＭＳ（ＥＳ＋）６２３．５（Ｍ＋１）；６２１．９（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）０．７３［０．０５５，ＣＨ_３ＯＨ］；分析、Ｃ_３３Ｈ_３４Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_２．３．５ＨＣｌ．３．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４８．７３；Ｈ，５．５１；Ｃｌ，１５．２６；Ｎ，１０．３３；実測値：Ｃ，４８．３２；Ｈ，５．７９；Ｃｌ，１５．２９；Ｎ，１０．７３。
（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（３−メチルブタンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４４ｋ）の調製
ステップ−１：３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（３−メチルブタンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ｆ）の調製

化合物２４４ｆを、スキーム−２４４の化合物２４４ｄの調製に関して記載されるような手順を用いて、３−（５−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸（−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ａ）（１７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び塩化イソバレリル（１３９ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）から調製して、３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（３−メチルブタンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ｆ）（１９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）７３７．６（Ｍ＋１），（ＥＳ−）７３５．５（Ｍ−１）。
ステップ−２：（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（３−メチルブタンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４４ｋ）の調製

化合物２４４ｋの遊離塩基を、スキーム−２４４の化合物２４４ｉの遊離塩基の調製に関して記載されるような手順を用いて、３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（３−メチルブタンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４４ｆ）（１９０ｍｇ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．３５ｍＬ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜６０％の、ＣＭＡ−８０中のＣＨＣｌ_３で溶出）による精製後に、（４４ｍｇ）の２４４ｋの遊離塩基を白色固体として得た。この遊離塩基を、スキーム−２４４における、化合物２４４ｉの遊離塩基からのその塩酸塩の調製で記載されるように、塩酸塩へと変換して、（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（３−メチルブタンアミド）−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４４ｋ）（４６ｍｇ、２段階で３１％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），８．７２−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｓ，３Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．０１（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｍ，６Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０５−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８０，−１２２．４８；ＭＳ（ＥＳ＋）６３７．６（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）２．６１［０．２３，ＣＨ_３ＯＨ］；分析、Ｃ_３４Ｈ_３６ＦＮ_６Ｏ_２．２ＨＣｌ．２．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５４．１１；Ｈ，５．７４；Ｃｌ，９．４０；Ｎ，１１．１４；実測値：Ｃ，５３．９８；Ｈ，５．７０；Ｃｌ，９．７８；Ｎ，１１．０９。
（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４５ｃ）の調製
ステップ−１：３−（５−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４５ａ）の調製

０℃に冷却されたＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−（５−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１６ｃ）（８９３ｍｇ、１．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．８９ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）を添加し、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃のトリエチルアミン（０．６１０ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）で反応停止させ、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル中のヘキサン／１０％メタノール（１：０〜１：１）で溶出、次いでクロロホルム／ＣＭＡ８０、１：１で溶出）で精製して、３−（５−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４５ａ）（１４０ｍｇ、１８．２％）を無色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１５−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０４から−０．１２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６３，−１２３．８１；ＭＳ（ＥＳ＋）：６５３．５（Ｍ＋１）
ステップ−２：３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４５ｂ）の調製

ピリジン（５ｍＬ）中の３−（５−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４５ａ）（１２６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２４．００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０１８ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１９時間撹拌した。更なる塩化メタンスルホニル（０．０３ｍＬ、０．０３ｍＬ、０．０８ｍＬ、０．１５ｍＬ、０．１５ｍＬ）を５日連続で毎日添加し、７０℃での加熱を夜通し継続した。反応混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル中のヘキサン／１０％メタノール（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４５ｂ）（３０ｍｇ、２１．３％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．５４−８．５０（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．１７（ｍ，１１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１５−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．４８（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．２０（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．２１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８０，−１２１．９６；ＭＳ（ＥＳ＋）：７５３．４（Ｍ＋２３）
ステップ−３：（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４５ｃ）の調製

エタノール（６ｍＬ）中の３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４５ｂ）（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．０３ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら４５分間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、濃縮して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４５ｃ）（２３ｍｇ、８８％）の塩酸塩を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，３Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．４５（ｍ，８Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１５−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．２０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７９，−１２１．１６；ＭＳ（ＥＳ＋）：６３１．４（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）７．６２［０．１０５，ＣＨ_３ＯＨ］；分析、Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_３Ｓ．２ＨＣｌ．２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４８．７２；Ｈ，４．９１；Ｎ，１１．３６；実測値：Ｃ，４８．６１；Ｈ，４．９１；Ｎ，１０．９９。
（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２４６ｆ）の調製
ステップ−１：メチル４−（フラン−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソブト−３−エノエート（２４６ａ）の調製

ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１−（フラン−２−イル）エタノン（２２９ａ）（１３．７６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジメチル（１４．７６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、２９．７ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。得られた固体を濾過で収集し、エーテルで洗浄して、メチル４−（フラン−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソブト−３−エノエート（２４６ａ）（１１．７ｇ、５９．６ｍｍｏｌ、収率４７．７％）を褐色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（２４６ｂ）の調製

メチル４−（フラン−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソブト−３−エノエート（２４６ａ）（４ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）及び３−ヒドラジニルベンゾニトリルヒドロクロリド（２２９ｃ）（２．９４ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）に、ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ、ヘキサン中２５％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（２４６ｂ）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１０−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２９４．２（Ｍ＋１），３１６．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２４６ｃ）の調製

化合物２４６ｃを、スキーム−２２９のステップ−５に報告されている手順に従って、１−（３−シアノフェニル）−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（２４６ｂ）（２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の酸化によって調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）による精製後に、１−（３−シアノフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２４６ｃ）（０．７５３ｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２７２．２（Ｍ＋１），２９４．２（Ｍ＋Ｎａ），５６５．３（２Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）２７０．２（Ｍ−１），５４１．３（２Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（２４６ｄ）の調製

化合物２４６ｄを、スキーム−２０８のステップ−３に記載されるように、１−（３−シアノフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２４６ｃ）（０．７０６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及び（−）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロアニリン（２２２ｆ）（０．８４４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）から調製して、１−（３−シアノフェニル）−５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（２４６ｄ）を得て、これを精製せずにそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）５２４．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）５２２．５（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（２４６ｅ）の調製

化合物２４６ｅを、スキーム−１５のステップ−６の化合物１５ｇの調製に関して報告されている手順に従って、１−（３−シアノフェニル）−５−（５−（（シクロプロピルメチルラミノ（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ ｌａｍｉｎｏ））（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（２４６ｄ）（１．６６ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）による精製後に、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（２４６ｅ）（０．１２６ｇ、収率８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５２８．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）５２６．５（Ｍ−１）。
ステップ−６：（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２４６ｆ）の調製

室温のメタノール（２．４ｍＬ）及びＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の１−（３−（アミノメチル）フェニル）−５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（２４６ｅ）（０．１１９ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２．２５６ｍＬ、２．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸（０．１５５ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）で反応停止させ、１０分間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出、第２のカラム：シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出］で２回精製して、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２４６ｆ）（１９ｍｇ、収率１６％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．０９（ｍ，１２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｄｑ，Ｊ＝１３．０，６．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４２−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｄｔ，Ｊ＝５．０，２．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２３．２５；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５１４．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）５１２．４（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）２．８６［０．０７，ＭｅＯＨ］。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４７ｃ）の調製
ステップ−１：Ｎ−（３−（１−クロロ−３−シクロプロピルプロピル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４７ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（１２ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８９ｅ）（２００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化スルフィニル（０．０７０ｍＬ、０．９４６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間かけて室温まで温めた。反応混合物を真空中で濃縮して、Ｎ−（３−（１−クロロ−３−シクロプロピルプロピル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４７ａ）を得て、これを更なる精製無しに、そのまま使用した。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４７ｂ）の調製

ＴＨＦ（５ｍＬ）中のピリジン−２−オール（２１６ｍｇ、２．２００ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウム−ビス（ジメチルシリル）アミド（２．２０ｍＬ、２．２００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、室温で０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。これに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（３−（１−クロロ−３−シクロプロピルプロピル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４７ａ）の溶液を添加し、７０℃で１４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２回×７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４７ｂ）（４９ｍｇ、２１％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１３−６．０５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．２９−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．０６−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３２．５（Ｍ＋１）。
ステップ−３：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４７ｃ）の調製

化合物２４７ｃを、化合物８９ｆに関してスキーム−８９のステップ−６に報告されている手順に従って、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４７ｂ）（４４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）で溶出］による精製後に、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４７ｃ）（２５ｍｇ、５６．４％）の遊離塩基を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．３７（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．２０（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．２７−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），−０．０５から−０．１０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．５１；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．５（Ｍ＋１）。

化合物２４７ｃの遊離塩基（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、４ＮのＨＣｌ（水溶液、０．０３４ｍＬ）を添加し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水（０．５ｍＬ）中に溶解させ、その後凍結乾燥して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４７ｃ）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，３Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．６５−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），−０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６０；ＭＳ（ＥＳ＋）５３６．５（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５３４．５（Ｍ−１），５７０．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４７ｅ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４７ｄ）の調製

化合物２４７ｄを、本スキームの上記ステップ−２の化合物２４７ｂに関して報告されている手順に従って、Ｎ−（３−（１−クロロ−３−シクロプロピルプロピル）フェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４７ａ）（０．４４ｍｍｏｌ）及び
ピロリジン−２−オン（０．１６９ｍＬ、２．２００ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）を伴うシリカゲル］による精製後に得た。無色のゴムとしての、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４７ｄ）（１１ｍｇ、４．８％）の調製。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．２４−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．２４（ｍ，２Ｈ），０．１２−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ５２２．４（Ｍ＋１），５４４．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）５２０．４（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４７ｅ）の調製

化合物２４７ｅを、化合物８９ｆに関してスキーム−８９のステップ−６に報告されている手順に従って、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４７ｄ）（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）で溶出］による精製後に、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４７ｅ）（３ｍｇ）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５５−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．１３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．０５（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４１（ｍ，２Ｈ），０．０６−−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ−６４．５５；ＭＳ（ＥＳ＋）５２６．４（Ｍ＋１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４８ｊ）の調製
ステップ−１：３−シクロプロピルアクリル酸（Ｅ）−エチル（２４８ｂ）の調製

ジクロロメタン（３０００ｍＬ）中の１−（トリフェニルホスホラニリデン）ペンタン−２−オン（２４８ａ）（９９４ｇ、２８５３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（２００ｇ、２８５３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を１／３の体積まで濃縮し、ヘキサン（１０００ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。反応混合物をヘキサン（３０００ｍＬ）で希釈し、１０時間撹拌した。得られた固体のトリフェニルホスフィンオキシドを、濾過で除去した。濾液を濃縮して、３−シクロプロピルアクリル酸（Ｅ）−エチル（２４８ｂ）（４１０ｇ、２９２５ｍｍｏｌ、収率１０３％）を無色の油として得て、これを精製せずにそのまま次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄｔｔ，Ｊ＝１０．２，８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−２：３−シクロプロピルプロパン酸エチル（２４８ｃ）の調製

５℃に冷却されたメタノール（２０００ｍＬ）中の３−シクロプロピルアクリル酸（Ｅ）−エチル（２４８ｂ）（２９０ｇ、２０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（２４．６１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、内部温度が１０℃を上回ることがないような速度で、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１５７ｇ、４１３８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を５℃で１時間撹拌し、水（５０００ｍＬ）中に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。結果として生じた黒い懸濁溶液を、セライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した（３回×８００ｍＬ）。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した（２回×６００ｍＬ）。ジクロロメタン層を組み合わせ、水（２回×１５００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、浴温を４０℃未満にしながら真空下で濃縮して、３−シクロプロピルプロパン酸エチル（２４８ｃ）（２６０ｇ、収率８８％）を無色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．７５−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０６−−０．０６（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−３：３−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（２４８ｄ）の調製

−１０℃に冷却されたＴＨＦ（２０００ｍＬ）中の３−シクロプロピルプロパン酸エチル（２４８ｃ）（２６０ｇ、１８２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２６８ｇ、２７４３ｍｍｏｌ）を添加し、その後イソプロピルマグネシウムクロリド（２７４３ｍＬ、５４８５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。混合物を−１０℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（４０００ｍＬ）で反応停止させ、室温まで温めた。ＴＨＦ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回×１０００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（２４８ｄ）（２４０ｇ、１５２７ｍｍｏｌ、収率８３％）を橙色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７６−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０８−−０．０９（ｍ，２Ｈ）。
ステップ−４：１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オン（２４８ｅ）の調製

５℃に冷却されたＴＨＦ（２０００ｍＬ）中の３−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（２４８ｄ）（２４０ｇ、１５２７ｍｍｏｌ）の溶液に、新しく調製した（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５２ｃ）（１９０８ｍＬ、１５２７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を、添加中内部温度をほぼ５℃に維持しながら滴加した。反応物を５℃で２時間撹拌し、３ＮのＨＣｌ（１０００ｍＬ）で反応停止させ、２時間撹拌した。混合物を固体のＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２回×５００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮して、粗２４８ｅを得た。粗物質をイソプロパノール（１５０ｍＬ）中に溶解させ、夜通し撹拌した。得られた固体を濾過で収集し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オン（２４８ｅ）（９０ｇ、２８．４６％、第１の収穫物）を白色固体として得た。濾液を濃縮し、室温で６時間保持し、得られた固体を濾過で収集して、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オン（２４８ｅ）（５０ｇ、１５．８１％、第２の収穫物）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８２−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２０８．２（Ｍ＋１），（ＥＳ−）２０６．２（Ｍ−１）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２８．２４。
ステップ−５：１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オール（２４８ｆ）の調製

０℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びメタノール（３００ｍＬ）中の１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オン（２４８ｅ）（１３．６３ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．０８ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を一晩かけて室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸で中和し、水（２回×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜４：１）で溶出］で精製して、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オール（２４８ｆ）（１１．４７ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２４（ｍ，２Ｈ），０．０２−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１３８．１６；ＭＳ（ＥＳ＋）２１０．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）２０８．１（Ｍ−１）。
ステップ−６：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４８ｇ）の調製

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（２．４１９ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オール（２４８ｆ）（１．５ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７．５０ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、４．０２ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１９時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜４：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４８ｇ）（２．２２ｇ、６６％）を黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２８（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．０９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．９４，−１２４．０７；ＭＳ（ＥＳ−）４７１．５（Ｍ−１）。
ステップ−７：Ｎ−（５−（１−クロロ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４８ｈ）の調製

０℃のジクロロメタン（３６ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４８ｇ）（６４５ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化スルフィニル（０．２２０ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、２時間かけて室温まで温めた。反応混合物を真空中で濃縮して、Ｎ−（５−（１−クロロ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４８ｈ）を得て、これを更なる精製無しに、そのまま使用した。
ステップ−８：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４８ｉ）の調製

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のピリジン−２−オール（６６９ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウム−ビス（ジメチルシリル）アミド（６．９０ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、室温で０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。これに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（５−（１−クロロ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４８ｈ）（１．３６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、７０℃で１４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２回×７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４８ｉ）（８１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１０．８％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．４２−６．３７（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．３２−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３０（ｍ，２Ｈ），−０．０５から−０．１５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．９５，−１２１．４０；ＭＳ（ＥＳ＋）５５０．３（Ｍ＋１），５７２．３（Ｍ＋Ｎａ），５４８．３（Ｍ−１）。
ステップ−９：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４８ｊ）の調製

化合物２４８ｊを、化合物８９ｆに関してスキーム−８９のステップ−６に報告されている手順に従って、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４８ｉ）（４５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）で溶出］による精製後に、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４８ｊ）（２８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、６１．８％）の遊離塩基を無色のゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．４３−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．３１−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２１−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２２（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．１２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７２，−１２１．８７。

この遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、４ＮのＨＣｌ（水溶液、０．０５０ｍＬ）を添加し、真空中で濃縮して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４８ｊ）（２９ｍｇ、８９％）の塩酸塩を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，３Ｈ），７．８０−７．２６（ｍ，１０Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝８．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２５−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．１３−−０．１０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．６３，−１２１．３８；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５４．４（Ｍ＋１）。
（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４８ｋ）及び（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４８ｌ）の調製

ラセミの１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４８ｊ）
（３５０ｍｇ）を、分取ＳＦＣ法を用いて分離した。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓの２．１×２５ｃｍのＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ；ＣＯ_２共溶媒（溶媒Ｂ）イソプロパノール、１％イソプロピルアミンを伴う；均一溶媒法：８０ｇ／分の２５％共溶媒；システム圧力１００バール；カラム温度４０°Ｃ；試料希釈剤、メタノールで、以下の
１．（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４８ｌ）（９１．４ｍｇ、＞９９．９９％ｅｅ）に対応するピーク−１を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，１．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．３５−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．３６−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０１−−０．１０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ−６４．５６，−１２６．３６；ＭＳ（ＥＳ＋）５５４．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５５２．３（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１３８．９５（ＭｅＯＨ，０．５３５）。化合物（２４８ｌ）の遊離塩基（８７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、４ＮのＨＣｌ（水溶液、０．１６ｍＬ）を添加し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解させ、凍結乾燥して、ＨＣｌ塩（５９ｍｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．７７−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．０７（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８３，−１２１．６３；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５５４．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）５８８．３（Ｍ＋Ｃｌ）；キラル純度＞９９．９９％ｅｅ。
２．（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４８ｋ）（８９．４ｍｇ、９８．２％ｅｅ）に対応するピーク−２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．２３（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．３９−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．２４−６．１３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．４３−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１４−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０４−−０．０９（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ−６４．５７，−１２６．３５；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１４４．６１（ＭｅＯＨ，０．５２）。化合物（２４８ｋ）の遊離塩基（８２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、４ＮのＨＣｌ（水溶液、０．１６ｍＬ）を添加し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解させ、凍結乾燥して、ＨＣｌ塩（６５ｍｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，３Ｈ），７．７５−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．２５−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．０５−−０．１２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８２，−１２１．６２；キラル純度９８．８７％ｅｅ

以下の分析的方法を使用して、化合物２４８ｋ及び２４３ｌのキラル純度を調べた。カラム：ＣｈｉｒａＣｅｌ ＡＤ−Ｈ ２５０ｍｍ／５μｍ ４．６ｍｍ、溶媒系：８０：２０ヘキサン／エタノール、０．１ＴＥＡを伴う、流量：１．０ｍＬ／ｍＬ、カラム温度：２５℃、注入量：５μｌ、ＵＶ検出：２６０ｎｍ。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４９ｂ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４９ａ）の調製

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のピラジン−２−オール（４３１ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（４．４０ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、室温で０．５時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。これに、ＤＭＦ（１８ｍＬ）中のＮ−（５−（１−クロロ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４８ｈ）（０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、７０℃で１４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２回×７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４９ａ）（１４１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、２９．１％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．１５−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０５−−０．１７（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７９，−１２０．６６；ＭＳ（ＥＳ＋）５５１．４（Ｍ＋１）；５７３．４（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４９ｂ）の調製

化合物２４９ｂを、化合物８９ｆに関してスキーム−８９のステップ−６に報告されている手順に従って、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４９ａ）（１２４ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）で溶出］による精製後に、化合物２４８ｊ（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１６．０１％）の遊離塩基を褐色固体として得た。この遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、４ＮのＨＣｌ（水溶液、０．０５０ｍＬ）を添加し、真空中で濃縮して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２４９ａ）（２１ｍｇ、９２．１９％）の塩酸塩を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，３Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．２１−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．０２−−０．０７（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８４，−１２１．００；ＭＳ（ＥＳ＋）５５５．４（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５５３．４（Ｍ−１）。
１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イルオキシ）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５０ｂ）の調製
ステップ−１：Ｎ−（５−（１−ブロモ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５０ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（３０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．８３３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２分間にわたって、臭素（０．１３１ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃の反応物に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に前もって混合された１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（０．６ｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．２１６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、１時間かけて室温まで温め、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。溶液をシリカゲルに通し、ヘキサン中の酢酸エチル（２０〜３０％）で溶出して、Ｎ−（５−（１−ブロモ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５０ａ）（６８０ｍｇ、１．２７０ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色の半固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｍ，２Ｈ），０．０３−−０．０６（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９７，−１１９．８８，−１２２．８４。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イルオキシ）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５０ｂ）の調製

アセトニトリル（２５ｍＬ）中のピリジン−２−オール（６０４ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９１３ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応物を室温まで冷まし、アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ−（５−（１−ブロモ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５０ａ）（６８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、７０℃で８時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した（３回×１００ｍＬ）。酢酸エチル層を組み合わせ、水（２回×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の酢酸エチル及びメタノールの（９：１）混合物（０〜６０％）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イルオキシ）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５０ｂ）（１５１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、収率２１．６４％）をシロップとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｓ，１Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９４，−１２０．４２−−１２４．８３。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イルオキシ）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５０ｂ）の調製

氷／水で冷却したメタノール（５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イルオキシ）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５０ｂ）（１４５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１６．１２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（６４．４ｍｇ、１．６６９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、その後室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．０６４ｍＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）で反応停止させ、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮してメタノールを除去した。混合物を水（２０ｍＬ）中に懸濁させた。得られた固体を濾過で収集し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中ＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（ピリジン−２−イルオキシ）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５０ｂ）（６１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率４１．８％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，５．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２４（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．０８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３，−１２３．０２；ＭＳ（ＥＳ＋）５５４．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５５２．３（Ｍ−１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５１ｅ）の調製
ステップ−１：３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５１ａ）の調製

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（４．４２ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オール（２４８ｆ）（２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８．３２ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ）（４．９２ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２回×７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜２５％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５１ａ）（４．０４ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を白色の発泡体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２４（ｍ，２Ｈ），０．０３−−０．１２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８０，−１２４．４１；ＭＳ（ＥＳ＋）５９９．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）５７５．２（Ｍ−１）。
ステップ−２：３−（５−（５−（１−ブロモ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５１ｂ）の調製

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５１ａ）（２．０４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の低温溶液に、ＰＢｒ_３（０．１１２ｍＬ、１．１８５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を０℃で４０分間撹拌し、水（５０ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（２回×２５ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜２５％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、３−（５−（５−（１−ブロモ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５１ｂ）（１．４ｇ、２．１８９ｍｍｏｌ、収率６１．９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．０７−−０．１０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８２，−１２１．２５；ＭＳ（ＥＳ＋）６６１．２，６６３．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−３：３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５１ｄ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−（５−（５−（１−ブロモ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５１ｂ）（２００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルホモピペラジン（２５１ｃ）（１４３ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１７３ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中０〜９０％のＥｔＯＡｃ、次いでＣｈＣｌ_３中０〜４０％のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５１ｄ）（１６０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．６９−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１９−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８０，−１２４．０５。
ステップ４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５１ｅ）の調製

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５１ｄ）（１５６ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｎ、１．５４６ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＣＨＣｌ_３中０〜８０％のＣＭＡ８０で溶出）、その後逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ_１８カラム３０ｇ、Ｈ_２Ｏ中０〜５０％のＭｅＯＨで溶出）で精製して、化合物２５１ｅ（１１０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、収率８３％）の遊離塩基を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３３−０．９２（ｍ，５Ｈ），０．７０−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２２（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７５，−１２４．００。

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２５１ｅの遊離塩基（８９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｎ、０．３８９ｍＬ、１．５５４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ／ＡＣＮ（１０ｍＬ、９．５：０．５、ｖ／ｖ）中に溶解させ、凍結乾燥して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５１ｅ）（７２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、収率８１％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．３０−１１．９０（ｍ，１Ｈ），１１．６８−１１．２９（ｍ，１Ｈ），１１．０７−１０．８１（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｓ，３Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．０９−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．２７（ｍ，２Ｈ），−０．０４−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８１，−１１９．００；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５７３．３（Ｍ＋１）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロプ−１−エニル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５２ｃ）の調製
ステップ−１：３−（５−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５２ａ）の調製

０℃に冷却されたメタノール（１８ｍＬ）中の３−（５−（５−（（−）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１１ｃ）（１．６０３ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１．６ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミン（１．１００ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）で反応停止させ、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル中のヘキサン／１０％メタノール（１：０〜１：１）で溶出］で精製して、３−（５−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５２ａ）（６５８ｍｇ、４７．６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．０７（ｍ，１２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．０７（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１１−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０５−−０．１６（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７９，−１２３．６２；ＭＳ（ＥＳ＋）６５２．４（Ｍ＋１），（ＥＳ−）６５０．４（Ｍ−１）。
ステップ−２：３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５２ｂ）の調製

０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）及びピリジン（７０．４ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）中の３−（５−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５２ａ）（１４５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸無水物（７８ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で夜通し撹拌した。更なるＤＩＰＥＡ（０．０７８ｍＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（７８ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３回×１０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜５０％の、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製して、３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５２ｂ）（８６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）７５２．４（Ｍ＋２３），（ＥＳ−）７２８．５（Ｍ−１）。
ステップ−３：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロプ−１−エニル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５２ｃ）の調製

メタノール（２０ｍＬ）中の３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５２ｂ）（８６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｎの無水物、２ｍＬ）を添加し、還流させながら３０分間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜６０％の、ＣＭＡ−８０中のＣＨＣｌ_３で溶出）で精製して、化合物２５２ｃ（４０ｍｇ）の遊離塩基を白色固体として得た。この遊離塩基をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、室温のＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｎの無水物、２ｍＬ）を添加した。溶液を真空中で乾燥するまで濃縮し、残渣を水（２ｍＬ）及び２滴のアセトニトリル中に溶解させ、凍結乾燥して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−フェニルプロプ−１−エニル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５２ｃ）（４２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、２段階で収率３５．３％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６８（２ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｓ，３Ｈ），７．７５−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．２１（ｍ，７Ｈ），７．２０−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．００（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８７−０．６８（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．１４−−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．６３，−６０．６４，−１２２．３２，−１２２．６４．（Ｅ及びＺ混合物）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３５．４（Ｍ＋１）；５３３．３．４（Ｍ−１）；分析、Ｃ_３０Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_４Ｏ．ＨＣｌ．Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ；６１．１７，Ｈ；４．９６，Ｎ；９．５１；実測値：Ｃ；６１．３９，Ｈ；５．０２，Ｎ；９．５２。
（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５３ｅ）の調製
ステップ−１：７−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−アミン（２５３ａ）の調製

ＴＦＡ（１０ｍＬ）及びアニソール（５ｍＬ）中の２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−イミン（２３５ｆ）（２．８８ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１９時間加熱し、室温まで冷まし、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に２回取り出し、蒸発させた。残渣のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いて８．０に調節し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチル／メタノールで溶出］で精製して、７−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−アミン（２５３ａ）（０．９９４ｇ、収率４９％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３；ＭＳ（ＥＳ⁻）：ＭＳ（ＥＳ＋）３４５．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）３７９．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ−２：７−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルイミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５３ｂ）の調製

アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の７−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−アミン（２５３ａ）（１２．１７７ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４．８３ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）_２Ｏ（６１．６ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１．０８０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で濃縮した。残渣をブライン／水（１００ｍＬ／４００ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×７５０ｍＬ）。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、０〜８０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、７−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルイミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５３ｂ）（１３．６２１ｇ、収率７１％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，１８Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９９．
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ^＋）：５６７．２（Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ−３：１−（１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５３ｃ）及び１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５３ｆ）の調製

ｔ−ＢｕＯＨ（２２０ｍＬ）中の７−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルイミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５３ｂ）（５．７０ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５０ｍＬ）中のリン酸二水素ナトリウム（２．３８７ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ）の５％水溶液を添加し、その後、過マンガン酸カリウム（３．３１ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１３時間撹拌し、２−プロパノール（３５０ｍＬ）で反応停止させ、室温で夜通し撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、２−プロパノールで洗浄した。濾液を乾燥するまで蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、化合物２５３ｃ及び２５３ｆを得た。各化合物を１ＮのＫＨＳＯ_４（１０ｍＬ）で別個に酸性化し、酢酸エチルで抽出し（２回×３０ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、Ｐ_２Ｏ_５で乾燥させて、以下の
１．１−（１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５３ｃ）（１．１６１ｇ、２．２２２ｍｍｏｌ、収率２１％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），１．２９（ｓ，１８Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９７；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５４５．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）５２１．３（Ｍ−１）。
２．１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５３ｆ）（０．４８１ｇ、収率１１％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）４２１．２（Ｍ−１），８４３．２（２Ｍ−１）。
ステップ−４：７−（５−（５−（−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５３ｄ）の調製

化合物２５３ｄを、化合物２０８ｃに関してスキーム−２０８のステップ−３に報告されている手順に従って、１−（１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５３ｃ）（０．２６１ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１６ｂ）（０．２３４ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）から調製して、後処理後に粗２５３ｄを得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）９１６．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）８９２．６（Ｍ−１）。
ステップ−５：（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５３ｅ）の調製

メタノール（１０ｍＬ）中の７−（５−（５−（−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５３ｄ）（０．６７１ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３ＭのＨＣｌ（ＭｅＯＨ中、３．７５ｍＬ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、乾燥するまで蒸発させた。残渣を水（２５ｍＬ）中に溶解させ、ＭＴＢＥで洗浄し（２回×５０ｍＬ）、水層を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。酢酸エチル層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ（４つの別個のカラム）、０〜５０％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出］で精製して、２５３ｅ（９ｍｇ、収率２％）の遊離塩基を淡褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．５０−８．３４（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９０（ｍ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換，２Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．１９（ｍ，２Ｈ），−０．１１（ｍ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｄ_２Ｏ）δ８．３８（ｔｄ，Ｊ＝５．６，５．１，１．８Ｈｚ，３Ｈ），７．９０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．０７（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ），０．５７（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．１４（ｍ，２Ｈ），−０．１５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７１，−１２３．６１；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５９０．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５８８．４（Ｍ−１）。

化合物２５３ｅをメタノール中３ＮのＨＣｌで処理し、これを蒸発させ、凍結乾燥して、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５３ｅ）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．７４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１１．０２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．８０（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．４２（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ），−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ_２Ｏ−ｄ_６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８７−８．８０（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｍ，２Ｈ），０．１２−−０．０９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８９，−１１９．８２；分析、Ｃ_３１Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_７Ｏ．３ＨＣｌ．３．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４８．８６；Ｈ，４．８９；Ｃｌ，１３．９６；Ｎ，１２．８７；実測値；Ｃ，４８．６２；Ｈ，４．９０；Ｃｌ，１４．３７；Ｎ，１２．９７；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１９．３１［０．２９，ＭｅＯＨ］。
（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５４ｃ）の調製
ステップ−１：１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５４ａ）の調製

化合物２５４ａを、化合物９ｉの調製に関してスキーム−１０のステップ−２に報告されている手順に従って、７−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−アミン（２５３ａ）（０．２７５ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）から調製して、１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５４ａ）（０．０７７ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、収率２９．９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３２３．２（Ｍ＋１），３２１．１（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５４ｂ）の調製

化合物２５４ｂを、化合物２３７ａの調製に関してスキーム−２３７に報告されている手順に従って、１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５４ａ）［３２２ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、これは、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｎ、３ｍＬ）を使用し、使用前に真空中で乾燥するまで濃縮することでＨＣｌ塩へと変換された］及び（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１２ｅ）（２４８ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）から調製して、後処理後に粗２５４ｂを得て、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップ−３：（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５４ｃ）の調製

ジオキサン（５ｍＬ）中の、１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５４ｂ）を含有する上記粗製物の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ）を添加し、加熱して１５分間還流させた。溶液を真空中で濃縮し、残渣を水中に取り出し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して有機不純物を除去した。水層をＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、クロロホルム中０〜４０％のＣＭＡ−８０で溶出）で精製して、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５４ｃ）（１７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率２．７７％）の遊離塩基を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９３（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．１３−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２３（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．２４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７４，−１２３．５９；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３０ｃｍ^−１；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１１．６１（０．１５５，メタノール）。
（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５５ａ）の調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５３ｃ）（６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１１ｂ）（５３．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３０．１μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ、６４．２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮して粗残渣を得た。残渣を無水ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ）を添加し、６０℃で５０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、クロロホルム中０〜４０％のＣＭＡ−８０で溶出）で精製して、化合物２５５ａを遊離塩基として得て、これをＨＣｌ塩へと変換して、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−フェニルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５５ａ）（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率３２．５％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，４Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．２２（ｍ，８Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１７−１．００（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．２３（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．０９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７０，−１２０．６９；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５８９．４（Ｍ＋１）；５８７．４（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）８．４２（０．２８５，メタノール）；分析：Ｃ_３２Ｈ_２８Ｆ_４Ｎ_６Ｏ．２ＨＣｌ．３Ｈ_２Ｏの計算値；Ｃ，５３．７１；Ｈ，５．０７；Ｎ，１１．７４；実測値：Ｃ，５３．６３；Ｈ，４．９８；Ｎ，１１．６５。
（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５６ａ）の調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５３ｃ）（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１４ｅ）（３１．７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１３．３７μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ、３５．７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮して、粗残渣を得た。残渣を無水ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ）を添加し、６０℃で５０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、クロロホルム中０〜４０％のＣＭＡ−８０で溶出）で精製して、化合物２５６ａを遊離塩基として得て、これをＨＣｌ塩へと変換して、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５６ａ）（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率１４．９０％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．３７（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，３Ｈ），９．１６（ｓ，３Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９２−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，１Ｈ），０．３１（ｍ，２Ｈ），−０．０６（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．６９，−１２０．３０；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６１４．４（Ｍ＋１）；６１２．４（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１５．３８（０．１３，メタノール）。
（＋）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５７ｂ）の調製
ステップ−１：（７−（５−（（５−（（３−シアノフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イル）カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５７ａ）の調製

化合物２５７ａを、化合物２０８ｃに関してスキーム−２０８のステップ−３に報告されている手順に従って、１−（１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５３ｃ）（０．８３９ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び（＋）−３−（（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）ベンゾニトリル（２３６ｆ）（０．５６９ｇ、１．９２７ｍｍｏｌ）から調製して、後処理後に粗２５７ａを得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）８００．４（Ｍ＋１），８２２．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）７９８．４（Ｍ−１）。
ステップ−２：（＋）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５７ｂ）の調製

ジオキサン（３０ｍＬ）中の（７−（５−（（５−（（３−シアノフェニル）（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イル）カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５７ａ）（２．５８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４ＭのＨＣｌ（ジオキサン）（４．８４ｍＬ、１９．３５ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応物を室温まで冷まし、乾燥するまで蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＭＴＢＥで洗浄し（２回×５０ｍＬ）、水層を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２回×５０ｍＬ）。酢酸エチル層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［第１のカラム；シリカゲル２４ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出、第２のカラム；シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のエチルＣＭＡ８０で溶出、第３のカラム；シリカゲル１２ｇ、０〜４０％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出］で精製して、化合物２５７ｂ（０．１０ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、収率５．１７％）の遊離塩基を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｂｓ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．２３（ｍ，２Ｈ），０．０９−−０．０６（ｍ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６Ｄ_２Ｏ）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｍ，４Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．０５−−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３，−１２２．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６００．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）５９８．３（Ｍ−１）。

メタノール（１０ｍＬ）中の２５７ｂの遊離塩基（０．０９３ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（メタノール中３Ｍ）（０．５１７ｍＬ、１．５５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させ、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、ＭＴＢＥですすぎ、乾燥させた。残渣を水中に溶解させ、濾過し、乾燥するまで凍結乾燥して、（＋）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５７ｂ）（０．０７０ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率７５％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．２４（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．０９（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），０．６３−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．２９（ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６Ｄ_２Ｏ）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．２８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８８，−１１９．８４；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６００．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）５９８．３（Ｍ−１），６３４．２（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度：（＋）０．７３［０．２７５，ＭｅＯＨ］；分析：Ｃ_３２Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_７Ｏ．２ＨＣｌ．２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５４．２４；Ｈ，４．４１；Ｃｌ，１０．０１；Ｎ，１３．８４；実測値：Ｃ，５４．３７；Ｈ，４．４５；Ｃｌ，９．７９；Ｎ，１３．８７。
１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５８ｇ）の調製
ステップ−１：５−（３−シクロプロピルプロパノイル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２５８ａ）の調製

０℃のジクロロメタン（４ｍＬ）中の１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オン（２４８ｅ）（０．２０７ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．１２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．０７７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩かけて室温まで緩徐に温め、乾燥するまで蒸発させた。残渣を水（２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出し（２回×５０ｍＬ）、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、５−（３−シクロプロピルプロパノイル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２５８ａ）（０．２５４ｇ、収率９６％）を透明な油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８５−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．０２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１１７．７４；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６６．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）２６４．２（Ｍ−１）。
ステップ−２：５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２５８ｂ）の調製

化合物２５８ｂを、化合物２４８ｆの調製に関してスキーム−２４８のステップ−５に報告されている手順に従って、５−（３−シクロプロピルプロパノイル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２５８ａ）（２．５１ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜５０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］による精製後に、５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２５８ｂ）（２．３８７ｇ、収率９４％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．７０−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），４．６０−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．３９（ｍ，２Ｈ），０．１１−−０．０９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２７．４９；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９０．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）２６６．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：５−（１−ブロモ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２５８ｃ）の調製

化合物２５８ｃを、化合物２５１ｂの調製に関してスキーム−２５１のステップ−２に報告されている手順に従って、５−（３−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２５８ｂ）（２．３０３ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］による精製後に、５−（１−ブロモ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２５８ｃ）（１．２８９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、収率４５．３％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．３９（ｍ，２Ｈ），０．１１−−０．０９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２４．４５；ＭＳ（ＥＳ−）３２８．１（Ｍ−２）。
ステップ−４：５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２５８ｄ）の調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（１−ブロモ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２５８ｃ）（１．２１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４１８ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７９１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（２回×７５ｍＬ）、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、０〜５０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２５８ｄ）（０．６０６ｇ、収率４８．０％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），７．７６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．４４−６．３４（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．２６−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．６３（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３０（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２５．２８；ＭＳ（ＥＳ＋）３６７．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）３４３．３（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５８ｅ）の調製

メタノール（７ｍＬ）中の５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２５８ｄ）（０．５５８ｇ、１．６２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５ＭのＮａＯＨ（６．４８ｍＬ、１６．２０ｍｍｏｌ）を添加し、１３時間還流させた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（２回×５０ｍＬ）、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、０〜２５％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で精製して、１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５８ｅ）（０．４０９ｇ、収率８８％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４４−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．００−−０．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０９．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）２８５．２（Ｍ−１），３２１．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ−６：７−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５８ｆ）の調製

化合物２５８ｆを、化合物２０８ｃに関してスキーム−２０８のステップ−３に報告されている手順に従って、１−（１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５３ｃ）（２８１ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）及び１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５８ｅ）（０．１５４ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）から調製して、後処理後に粗７−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５８ｆ）を褐色のワックスとして得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：８１３．５（Ｍ＋１）。
ステップ−７：１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５８ｇ）の調製

メタノール（１０ｍＬ）中の７−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５８ｆ）（０．８０１ｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（メタノール中３Ｍ）（２．０２６ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１時間加熱した。反応物を室温まで冷まし、乾燥するまで蒸発させた。残渣を水酸化アンモニウム水溶液で塩基性化し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出］で精製した。試料を極少量のメタノール／１ＮのＨＣｌ中に溶解させ、「逆相」フラッシュクロマトグラフィー［Ｃ１８カラム、０〜１００％の、メタノール中の水（０．１％ＴＦＡ）で溶出］で精製した。単離した化合物をメタノール中３ＮのＨＣｌでトリチュレートし、超音波処理を行い、乾燥するまで蒸発させた。残渣を極少量のアセトニトリル及び水中に溶解させ、凍結乾燥して、１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５８ｇ）（１０ｍｇ、収率２％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．７１（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．２０（ｓ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．８Ｈｚ，３Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３１（ｍ，２Ｈ），−０．０５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７０，−１２１．０４；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９１．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）６２５．３（Ｍ＋Ｃｌ）；分析、Ｃ_３１Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_２・２ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５３．２３；Ｈ，４．６１；Ｎ，１２．０１；実測値：Ｃ，５３．１８；Ｈ，４．５６；Ｎ，１２．３８。
１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５９ｄ）の調製
ステップ−１：５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２５９ａ）の調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（１−ブロモ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２５８ｃ）（０．９２５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．３２３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８６７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（２回×７５ｍＬ）、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、０〜７５％の、ヘキサン中の酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出］で精製して、５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２５９ａ）（０．３０４ｇ、収率３１％）を無色のワックスとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６８．３（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）３４４．２（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（２５９ｂ）の調製

化合物２５９ｂを、化合物２５８ｅの調製に関してスキーム−２５８のステップ−５に報告されている手順に従って、５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２５９ａ）（３０１ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、０〜７５％の、ヘキサン中の酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出）による精製後に、１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（２５９ｂ）（６１ｍｇ、収率２４％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｔ，Ｊ＝７．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０２（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３５．６９；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１０．２（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）２８６．３（Ｍ−１），３２２．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ−３：７−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５９ｃ）の調製

化合物２５９ｃを、化合物２０８ｃに関してスキーム−２０８のステップ−３に報告されている手順に従って、１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５３ｆ）（０．１０２ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及び１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（２５９ｂ）（５８ｍｇ）から調製して、後処理後に粗７−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５９ｃ）（３５９ｍｇ）を褐色のワックスとして得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）６９２．２（Ｍ＋１）。
ステップ−４：１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５９ｄ）の調製

メタノール（１０ｍＬ）中の粗７−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５９ｃ）（０．３３８ｇ、粗反応混合物）の溶液に、３Ｍのメタノール中のＨＣｌ（０．９７７ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１．５時間加熱した。反応物を室温まで冷まし、乾燥するまで蒸発させた。残渣を水酸化アンモニウム水溶液で塩基性化し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出］で精製して、化合物２５９ｄ（１２ｍｇ、収率４％）の遊離塩基を無色の固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．５７−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１０−６．９４（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０４−−０．０４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３，−１２０．８６；ＭＳ（ＥＳ＋）５９２．３（Ｍ＋１），６１４．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）５９０．３（Ｍ−１），６２６．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６０ｂ）の調製
ステップ−１：３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ａ）の調製

化合物２６０ａを、化合物２５８ｄの調製に関してスキーム−２５８のステップ−４に報告されている手順に従って、３−（５−（５−（１−ブロモ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５１ｂ）（０．７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びピロリジン−２，５−ジオン（０．２１７ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜５０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）による精製後に、３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ａ）（０．１９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率２６．４％）を無色の発泡体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．１４（ｍ，７Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，１１Ｈ），０．６６（ｓ，１Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．８５，−１２１．００；ＭＳ（ＥＳ＋）６８０．３（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６０ｂ）の調製

メタノール（５ｍＬ）中の３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ａ）（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中３Ｍの塩酸（０．７６ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、結果として生じた残渣をＮａＨＣＯ_３溶液（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬ）。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜１００％のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６０ｂ）（０．１０５ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、収率８３％）を無色の発泡体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．１４（ｍ，９Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ）２．１６（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），−０．００（ｍ，２Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．７５，−１２２．０８；ＭＳ（ＥＳ＋）５５８．３（Ｍ＋１）。
（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６１ｋ）の調製
ステップ−１：Ｎ−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６１ａ）の調製

化合物２６１ａを、化合物２０８ａの調製に関してスキーム２０８のステップ−１に報告されている手順に従って、１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１−オン（２４８ｅ）（１９．５ｇ、９４ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４．８３ｇ、１２２ｍｍｏｌ）から調製して（反応時間６２時間）、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜４：１、次いで２：１、１：１）を伴うシリカゲル］による精製後に、Ｎ−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６１ａ）（１４．２６ｇ、４８．９％）を黄色ゴムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），０．８２−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．１５−−０．０５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２９．９９；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３３．２（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−２：Ｎ−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６１ｂ）の調製

化合物２６１ｂを、化合物２４８ｆの調製に関してスキーム２４８のステップ−５に報告されている手順に従って、Ｎ−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６１ａ）（４ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）から調製して（反応温度−７８℃）、Ｎ−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６１ｂ）（４．１５ｇ）を淡黄色ゴムとして得て、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップ−３：５−（３−シクロプロピル−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６１ｃ）の調製

酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）中のＮ−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６１ｂ）（４．５ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）の二相性溶液に、クロロギ酸メチル（１．６７３ｍＬ、２１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し（２回×１５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、５−（３−シクロプロピル−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６１ｃ）（４．８６ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ、収率９１％）をゴム状固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２５−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｍ，１１Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２６（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２７．０３（ｄ，Ｊ＝４４．３Ｈｚ）。
ステップ−４：５−（１−アミノ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６１ｄ）の調製

メタノール（１００ｍＬ）中の５−（３−シクロプロピル−１−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６１ｃ）（４．８５ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中の塩酸の４Ｎ溶液（１６．３６ｍＬ、６５．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（３回×１００ｍＬ）。合わせた有機層を水（２回×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５−（１−アミノ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６１ｄ）（３．５７ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ、収率１０２％）を濃いシロップとして得て、これをそのまま次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０−６．８５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２４（ｍ，２Ｈ），−０．０６（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２７．６８。
ステップ−５：５−（３−シクロプロピル−１−（２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６１ｅ）の調製

ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の５−（１−アミノ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６１ｄ）（３．２ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（１．５０８ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、塩化アセチル（１７．０９ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら２時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、５−（３−シクロプロピル−１−（２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６１ｅ）（４．０７８ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ、収率９４％）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２０−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０５−０．００（ｍ，１Ｈ），−０．０１−−０．０７（ｍ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２７．０１。
ステップ−６：５−（３−シクロプロピル−１−（２−ヒドロキシ−６−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６１ｆ）の調製

−７８℃のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の５−（３−シクロプロピル−１−（２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６１ｅ）（３．５５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２９．４ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間撹拌した。反応物をメタノール（３ｍＬ）で反応停止させ、室温まで温めた。反応物を２Ｎの水酸化ナトリウム（４ｍＬ）で希釈し、飽和酒石酸二ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２回×１５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−（３−シクロプロピル−１−（２−ヒドロキシ−６−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６１ｆ）（３．２０４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、収率９０％）を得て、これをそのまま次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５１−９．０７（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３７−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝３０．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｍ，０．５Ｈ），４．９６（ｍ，０．５Ｈ），４．８７（ｍ，０．５Ｈ），４．６２（ｍ，０．５Ｈ），３．６５（２ｓ，３Ｈ），２．３５−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．０６（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０５−−０．１８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２６．９３
ステップ−７：５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６１ｇ）の調製

０℃に冷却されたジクロロメタン（１００ｍＬ）中の５−（３−シクロプロピル−１−（２−ヒドロキシ−６−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６１ｆ）（３．２ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（７．３４ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１．３６９ｍＬ、１７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、３０分間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、水（２回×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜５０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６１ｇ）（２．３５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、収率７７％）を透明なシロップとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．００（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｍ，１Ｈ），０．００−−０．０８（ｍ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２６．２８。
ステップ−８：１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−３，４−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６１ｈ）の調製

化合物２６１ｈを、化合物２５８ｅの調製に関してスキーム２４８のステップ−５に報告されている手順に従って、５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６１ｇ）（１．２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）から調製して、１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−３，４−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６１ｈ）（０．８９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．０６（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．１６−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．６３（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．１１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１３７．０３。
ステップ−９：３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６１ｉ）の調製

化合物２６１ｉを、化合物２０８ｃの調製に関してスキーム２０８のステップ−３に報告されている手順に従って、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（０．５３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−３，４−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６１ｈ）（０．４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜４０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）による精製後に、３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６１ｉ）（０．４８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、収率５２．８％）を無色の発泡体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．７，１３．８，５．９Ｈｚ，６Ｈ），７．３１−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｍ，２Ｈ），−０．００（ｍ，２Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２２．７２，−６０．８０。
ステップ−１０：３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６１ｊ）の調製

水酸化パラジウム（ＩＩ）（６．４３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５ｍＬ）中の３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６１ｉ）（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＨ_２雰囲気下で３６時間水素化した。混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し（２回×１０ｍＬ）、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜４０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６１ｊ）（０．０９ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率５９．８％）をゴム状の塊として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，６Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｍ，２Ｈ），−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２３．１０，−６０．８１。
ステップ−１１：（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６１ｋ）の調製

メタノール（４ｍＬ）中の３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６１ｊ）（０．０９ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．４６ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ、メタノール中３Ｍ）を添加し、室温で２０時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３溶液（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、０〜３０％の、ＣＭＡ８０及びクロロホルムで溶出］で精製して、（＋）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６１ｋ）（０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７９％）を無色の発泡体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３４−０．９６（ｍ，３Ｈ），０．９１−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．３８（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２３．１４，−６０．７４；ＭＳ（ＥＳ＋）５５８．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）５５６．３（Ｍ−１），５９２．３（Ｍ＋Ｃｌ）．旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）４９．１２［０．２８５，ＭｅＯＨ］。
（−）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６２ｆ）の調製
ステップ−１：５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバメート（２６２ａ）の調製

化合物２６２ａを、化合物２５８ａの調製に関してスキーム２５８のステップ−１に報告されている手順を用いて、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１６ｂ）（０．５ｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）から調製して、５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバメート（２６２ａ）（０．５７３ｇ、収率１００％）を黄色固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．４５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），１．１０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．１１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２６．８３；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４４８．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）４４６．３（Ｍ−１），４８２．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ−２：５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６２ｂ）の調製

メタノール（１２ｍＬ）中の５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバメート（２６２ａ）（０．５５１ｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール中３ＭのＨＣｌ（２．４６２ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら加熱した。反応物を室温まで冷まし、真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２回×３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６２ｂ）（０．４１８ｇ、１．２１７ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色のシロップとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．３５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．０４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．２９（ｍ，２Ｈ），−０．０３−−０．１０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２７．６３；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）３４４．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）３４２．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：５−（３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６２ｃ）の調製

０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６２ｂ）（０．４０１ｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．４７１ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（０．４０７ｇ、２．３３６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を一晩かけて室温まで温めた。更なるピリジン（０．４７１ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（０．４０７ｇ、２．３３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で更に３時間撹拌した。反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し（２回×３０ｍＬ）、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、０〜７５％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出］で精製して、５−（３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６２ｃ）（０．４８９ｇ、１．１６０ｍｍｏｌ、収率９９％）を得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４４４．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）４５６．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
ステップ−４：（＋）−Ｎ−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）メタンスルホンアミド（２６２ｄ）の調製

化合物２６２ｄを、化合物２５８ｅの調製に関してスキーム２５８のステップ−５に報告されている手順に従って、５−（３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６２ｃ）（０．４８３ｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）から調製して、（＋）−Ｎ−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）メタンスルホンアミド（２６２ｄ）（０．３１１ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、収率７４．７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６１−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．３６（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．１５−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．６７（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．４７（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２０（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ−）３６２．２（Ｍ−１），７２５．３（２Ｍ−１）；旋光度：［α］Ｄ＝（＋）２１．０［０．２，ＭｅＯＨ］
ステップ−５：７−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６２ｅ）の調製

化合物２６２ｅを、化合物２０８ｃの調製に関してスキーム２０８のステップ−３に報告されている手順に従って、１−（１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５３ｃ）（０．５１９ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）及び（＋）−Ｎ−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）メタンスルホンアミド（２６２ｄ）（０．３０１ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）から調製して、７−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６２ｅ）を得て、この粗反応混合物をそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：８６８．３（Ｍ＋１）。
ステップ−６：（−）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６２ｆ）の調製

化合物２６２ｆを、化合物２５８ｆの調製に関してスキーム２５８のステップ−７に報告されている手順に従って、７−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６２ｅ）（１．４３９ｇ、１．６５８ｍｍｏｌ）から調製して、精製後に、化合物２６２ｆ（７８ｍｇ、収率７％）の黄色固体を遊離塩基として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．４５（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．５１（ｍ，６Ｈ），７．４０−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１０−６．８４（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２１−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．４８（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．２０（ｍ，２Ｈ），−０．０５−−０．２１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７０，−１２１．５２。

メタノール（１０ｍＬ）中の化合物２６２ｆの遊離塩基（０．０６９ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（メタノール中３Ｍ）（０．２０７ｍＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）を添加し、乾燥するまで蒸発させて、極少量の水中に溶解させ、凍結乾燥して、（−）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（メチルスルホンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６２ｆ）（３４ｍｇ、収率４９％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．６７（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．９０（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．３３（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．９９−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１９−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２１（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１１−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．６９（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．１９（ｍ，２Ｈ），−０．０２−−０．２１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．９０，−１２０．７０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６／Ｄ_２Ｏ）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９１−８．８３（ｍ，２Ｈ），８．３０−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．００−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−６．７９（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．１１−−０．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）６６８．２（Ｍ＋１），７０２．２（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）２．０［０．１，ＭｅＯＨ］；分析：Ｃ_３２Ｈ_２９Ｆ_４Ｎ_７Ｏ_３Ｓ・２．２５ＨＣｌ・４．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４６．５１；Ｈ，４．８５；Ｃｌ，９．６５；Ｎ，１１．８７；実測値：Ｃ，４６．６６；Ｈ，４．５６；Ｃｌ，９．２７；Ｎ，１２．０３。
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６３ｄ）の調製
ステップ−１：（５−（３−シクロプロピル−１−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）カルバミン酸メチル（２６３ａ）の調製

アセトニトリル（６０ｍＬ）中のウラシル（１ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ、４．５４ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物に５−（１−ブロモ−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（５２８ｃ）（３．５４ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）、ヨウ素（０．２２６ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を添加し、出発物質が消費されるまで還流させながら加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜９０％のＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、５−（３−シクロプロピル−１−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６３ａ）（７８５ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、収率２４．４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．０５−−０．０３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１２５．３４；ＭＳ（ＥＳ＋）３６２．２（Ｍ＋１），３６０．２（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２６３ｂ）の調製

化合物２６３ｂを、化合物２５８ｅの調製に関してスキーム２５８のステップ−５に報告されている手順に従って、５−（３−シクロプロピル−１−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル（２６３ａ）（７６５ｍｇ、２．１１７ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中０〜６０％の酢酸エチル］による精製後に、１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２６３ｂ）（４５０ｍｇ、１．４８４ｍｍｏｌ、収率７０．１％）を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），２．２１−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．００（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．１２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３６．１７。
ステップ−３：３−（５−（（５−（３−シクロプロピル−１−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６３ｃ）の調製

化合物２６３ｃを、化合物２０８ｃの調製に関してスキーム２０８のステップ−３に報告されている手順に従って、１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２６３ｂ）（４１０ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）及び１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（７８１ｍｇ、２．０２７ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中０〜９０％のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）で溶出］による精製後に、３−（５−（（５−（３−シクロプロピル−１−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６３ｃ）（３２５ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、収率３５．９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．３５（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．２５（ｍ，９Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２４−１．００（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０８−−０．０６（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８２，−１２１．６９；ＭＳ（ＥＳ^＋），６９３．２（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ⁻）６６９．３（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６３ｄ）の調製

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−（５−（（５−（３−シクロプロピル−１−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６３ｃ）（３００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｎ）（１．１９３ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら４０分間加熱した。溶液を室温まで冷まし、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＣＨＣｌ_３中０〜６０％のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６３ｄ）（１４０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、収率５４．９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，３Ｈ），５．６０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．２６−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．２２−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７５，−１２１．７２；ＭＳ（ＥＳ＋），５７１．３（Ｍ＋１），５６９．３（Ｍ−１）。
（＋）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６４ｇ）の調製
ステップ−１：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（２６４ａ）の調製

化合物２６４ａを、化合物２２２ａの調製に関してスキーム−２２２のステップ−１に報告されている手順に従って、イソニコチンアルデヒド（１１．６７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルフィンアミド（１２ｇ、９９ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、０〜７０％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）による精製後に、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（２６４ａ）（１５．６０ｇ、収率７５％）を結晶性の淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８４−８．７７（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ^＋）：２１１．２（Ｍ＋１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）９９．２５［０．９３５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６４ｂ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６４ｃ）の調製

化合物２６４ｂ及び２６４ｃを、化合物２２２ｂ及び２２２ｃの調製に関してスキーム−２２２のステップ−２に記載されている手順に従って、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（２６４ａ）（１０．７３ｇ、５１ｍｍｏｌ）及び新しく調製した３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５２ｃ）（１０７ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出］による精製後に、以下の
１．（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６４ｂ）（６．９７９ｇ、収率４３％）を淡赤色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５８−８．４２（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１．１４（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３６．７８；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）３２２．２（Ｍ＋１），３４４．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）３２０．３（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）２７．４１［０．５４，ＭｅＯＨ］。
２．（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６４ｃ）（５．２６ｇ、収率３２％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５９−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１．１４（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３６．７３；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）３２２．２（Ｍ＋１），３４４．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）３２０．３（Ｍ−１），３５６．２（Ｍ＋Ｃｌ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）７７．２［０．５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−３：（＋）−５−（アミノ（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロアニリン（２６４ｄ）の調製

化合物２６４ｄを、化合物２２２ｄの調製に関してスキーム−２２２のステップ−３に報告されている手順に従って、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６４ｂ）（２．２６ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出］による精製後に、（＋）−５−（アミノ（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロアニリン（２６４ｄ）（０．３４４ｇ、収率２２％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５５−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），４．９２（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．６７；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２１８．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）２１６．１（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）４７．５５［０．２３５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−４：（＋）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロアニリン（２６４ｅ）の調製

化合物２６４ｅを、化合物２２２ｆの調製に関してスキーム−２２２のステップ−４に報告されている手順に従って、（＋）−５−（アミノ（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロアニリン（２６４ｄ）（０．３３１ｇ、１．５２４ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中０〜５０％のＣＭＡ８０で溶出）による精製後に、（＋）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロアニリン（２６４ｅ）（０．３２６ｇ、１．２０１ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５３−８．４１（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．４５（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），４．６９（ｓ，１Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．１７（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．１０−−０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３７．２８；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２７２．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）２７０．２（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）４１．６５［０．４８５，ＭｅＯＨ］。
ステップ−５：７−（５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルカルバミン酸ビス−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６４ｆ）の調製

化合物２６４ｆを、化合物２０８ｃの調製に関してスキーム２０８のステップ−３に報告されている手順に従って、１−（１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５３ｃ）（０．５９５ｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）及び（＋）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロアニリン（２６４ｅ）（０．３０９ｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）から調製して、７−（５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルカルバミン酸ビス−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６４ｆ）を褐色のワックス状固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップ−６：（＋）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６４ｇ）の調製

化合物２６４ｇを、化合物２５８ｆの調製に関してスキーム２５８のステップ−７に報告されている手順に従って、７−（５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルカルバミン酸ビス−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６４ｆ）（１．４２０２ｇ、１．８３１ｍｍｏｌ）から調製して、精製後に、化合物２６４ｇを遊離塩基として得た。この遊離塩基を塩酸塩へと変換して、凍結乾燥後に、（＋）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６４ｇ）（６４ｍｇ、収率６％）の塩酸塩を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．７４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．９６（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），１０．７６（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），９．５５−９．１８（ｍ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換），８．９９−８．７４（ｍ，３Ｈ），８．２９−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），１．３６−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．５３（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．１０（ｍ，２Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ_２Ｏ−ｄ_６）δ８．９２−８．７４（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９４−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），２．９８−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．００（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．３１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８６，−１１８．９２；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５７６．２（Ｍ＋１），６１０．２（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣ（逆相、ＵＶ吸光度２６０ｎｍ；Ｒｔ＝３．０１０分（９８．１７％）］；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）２３．４０［０．２６５，ＭｅＯＨ］；分析：Ｃ_３０Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_７Ｏ・３ＨＣｌ・４Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４７．６０；Ｈ，４．７９；Ｃｌ，１４．０５；Ｎ，１２．９５；実測値：Ｃ，４７．４１；Ｈ，４．８０；Ｃｌ，１３．８８；Ｎ，１２．８７。
（−）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６５ｄ）の調製
ステップ−１：（−）−５−（アミノ（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロアニリン（２６５ａ）の調製

化合物２６５ａを、化合物２２２ｄの調製に関してスキーム−２２２のステップ−３に報告されている手順に従って、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６４ｃ）（２．６１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、クロロホルム中のメタノールで溶出］による精製後に、（−）−５−（アミノ（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロアニリン（２６５ａ）（１．７３６ｇ、収率９８％）を赤色がかった黄色油として得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２１８．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）２１６．１（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）６２．３５［０．５１，ＭｅＯＨ］。
ステップ−２：（−）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロアニリン（２６５ｂ）の調製

化合物２６５ｂを、化合物２２２ｆの調製に関してスキーム−２２２のステップ−４に報告されている手順に従って、（−）−５−（アミノ（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロアニリン（２６５ａ）（１．７９ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、クロロホルム中０〜１００％のＣＭＡ８０で溶出）による精製後に、（−）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロアニリン（２６５ｂ）（０．０８９ｇ、収率４％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６８−８．３５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），２．５１−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．００−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．００（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３７．２６；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）２７２．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）２７０．３（Ｍ−１）。
ステップ−３：７−（５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルカルバミン酸ビス−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６５ｃ）の調製

化合物２６５ｃを、化合物２０８ｃの調製に関してスキーム２０８のステップ−３に報告されている手順に従って、１−（１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５３ｃ）（８１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及び（−）−５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロアニリン（２６５ｂ）（５０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）から調製して、７−（５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルカルバミン酸ビス−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６５ｃ）を得て、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップ−４：（−）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６５ｄ）の調製

無水ジオキサン（５ｍＬ）中の、上記ステップからの粗７−（５−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イルカルバミン酸ビス−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６５ｃ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ）を添加し、６０℃で５０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、クロロホルム中０〜４０％のＣＭＡ−８０で溶出）で精製して、化合物２６５ｄを遊離塩基として得て、これをＨＣｌ塩へと変換して、（−）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（ピリジン−４−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６５ｄ）（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率２８．０％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．５０（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，２Ｈ），９．２６（ｓ，２Ｈ），８．７６−８．６９（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０１−７．８４（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５７６．４（Ｍ＋１）；５７４．４（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）１６［０．２５，ＭｅＯＨ］；分析、Ｃ_３０Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_７Ｏ．３ＨＣｌ．３．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４８．１７；Ｈ，４．７２；Ｎ，１３．１１；実測値：Ｃ，４８．２９；Ｈ，４．７０；Ｎ，１２．８８。
（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６６ｊ）の調製
ステップ−１：２−メチル−イソニコチン酸（２６６ｂ）の調製

水（１０００ｍＬ）中の２，４−ジメチル−ピリジン（２６６ａ）（１００ｇ、９３３．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、過マンガン酸カリウム（２９４．９７ｇ、１８６６．４８９ｍｍｏｌ）を２時間にわたって少量ずつ添加した。結果として得られた反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、セライト床を通して濾過し、濾液を、５０℃で、２５０ｍＬの体積まで減圧下において濃縮した。得られた溶液を０℃まで冷却し、１ＮのＨＣｌ（０℃〜５℃の温度）を用いてｐＨを３に調節した。得られた固体を濾過で収集し、冷水で洗浄し、乾燥させて、２−メチルイソニコチン酸（２６６ｂ）（２２．３ｇ、収率：１７．４２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋）１３８．１（Ｍ＋１）。
ステップ−２：Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルイソニコチンアミド（２６６ｃ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）中の２−メチルイソニコチン酸（２６６ｂ）（１７．８ｇ、１２９．７９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７．１０５ｇ、５１９．１９２ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ、４０．２９９ｇ、２５９．５９６ｍｍｏｌ）、及びヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ、３９．７５３ｇ、２５９．５９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後、Ｎ，Ｏジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１３．８ｇ、１４１，４９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、水（５００ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（５回×５００ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルイソニコチンアミド（２６６ｃ）（２３ｇ、収率９８．４％）を赤色がかった濃厚な固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．２９−８．２７（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０１（ｄ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１８１．１（Ｍ＋１）。
ステップ−３：１−（２−メチルピリジン−４−イル）エタノン（２６６ｄ）の調製

ＴＨＦ（５２０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルイソニコチンアミド（２６６ｃ）（２６ｇ、１４４．２８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃の窒素雰囲気下、ＭｅＬｉ（６．３４２ｇ、２８８．５６２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を添加した。反応混合物を１時間かけて室温まで温め、０℃の飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止させた。結果として得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（２−メチルピリジン−４−イル）エタノン（２６６ｄ）（１１ｇ、収率５６．４％）を赤色がかった濃厚な液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．６１−８．５９（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．４４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１３６．１（Ｍ＋１）。
ステップ−４：３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２６６ｅ）の調製

０℃のメタノール（１１０ｍＬ）中の１−（２−メチルピリジン−４−イル）エタノン（２６６ｄ）（１１．ｇ、８１．３８３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド（１０．０３９ｇ、１４３．２３４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム水溶液（１Ｎ、０．９１１ｇ、１６．２７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎの塩酸（２０．５ｍＬ）を添加し、濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣を酢酸エチル及び水（７５：７５ｍＬ）で分配した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（２回×７５ｍＬ）。組み合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２６６ｅ）（４．５ｇ、収率２９．５％）を赤色がかった液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）１８８．１（Ｍ＋１）。
ステップ−５：３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（２６６ｆ）の調製

化合物２６６ｆを、化合物２１２ｃの調製に関して記載されているように、スキーム２１２のステップ−２に報告されている手順に従って、３−シクロプロピル−１−ピリジン−４−イル−プロペノン（２６６ｅ）（８ｇ、４２．７２６ｍｍｏｌ）から調製して、カラムクロマトグラフィーによる精製後に、３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（２６６ｆ）（５．５ｇ、収率６８．１％）を黄色の液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．６１−８．５９（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４６（ｄｄ，１Ｈ），３．０２−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．０５−０．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１９０．２（Ｍ＋１）。
ステップ−６：（Ｒ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６６ｇ）の調製

化合物２６６ｇを、化合物２０８ａの調製に関して記載されているように、スキーム２０８のステップ−１に報告されている手順に従って、３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（２６６ｆ）（５．５ｇ、２９．０６２ｍｍｏｌ）及びＲ−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．２０９ｇ、３４．７２９ｍｍｏｌ）から調製して、カラムクロマトグラフィーによる精製後に、（Ｒ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６６ｇ）（７ｇ、収率８２．４４％）を黄色の液体として得た。^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３）δ８．５１−８．４９（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．３３（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），０．７５−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０５−０．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２９３．２（Ｍ＋１）。
ステップ−７：（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６６ｈ）の調製

化合物２６６ｈを、化合物２０８ｂの調製に関して記載されているように、スキーム２０８のステップ−２に報告されている手順に従って、（Ｒ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６６ｇ）（５．５ｇ、２９．０６２ｍｍｏｌ）、及びＲ−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２ｇ、６．８３９ｍｍｏｌ）、及び新しく調製した（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５２ｃ）（１９．１０ｍＬ、１５．２８ｍｍｏｌ）から調製して、カラムクロマトグラフィーによる精製後に、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６６ｈ）（０．８ｇ、収率２９．０％）を赤色がかった濃厚な液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３６−８．３４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７２（ｍ．１Ｈ），６．５９−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．３８−５．３２（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），０．９−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．０３−０．０９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４０４．３（Ｍ＋１）。
ステップ−８：３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６６ｉ）の調製

化合物２６６ｉを、化合物２０８ｃの調製に関して記載されているように、スキーム２０８のステップ−３に報告されている手順に従って、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６６ｈ）（０．５ｇ、１．２３８ｍｍｏｌ）及び１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（０．５７３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から調製して、カラムクロマトグラフィーによる精製後に、３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６６ｉ）（０．２５ｇ、収率２６．２％）を赤色がかった濃厚な液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．４０（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２５（ｄ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．３１（ｍ，２Ｈ）１．２（ｓ，９Ｈ），０．８５−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．０３−０．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）７７１．４（Ｍ＋１）。
ステップ−９：（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６６ｊ）の調製

エタノール（５ｍＬ）中の３−（５−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６６ｉ）（０．２５ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中４Ｎ、２０ｍＬ）を室温で添加した。結果として得られた反応混合物を加熱して１時間還流させ、室温まで冷まし、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＣＨＣｌ_３中０〜１００％のＣＭＡ８０で溶出）で２回精製して、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６６ｊ）（６５ｍｇ、収率３５．５％）の遊離塩基を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．０９−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．０３−−０．１４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３，−１２４．１０；ＭＳ（ＥＳ＋）５６７．３（Ｍ＋１）；５６５．３（Ｍ−１）；旋光度［α］Ｄ＝（＋）１２．３８［０．２１，ＭｅＯＨ］．ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物（２６６ｊ）の遊離塩基（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｎ）（０．５８８ｍＬ、１．７６５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を水／ＡＣＮで取り出し、凍結乾燥して、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６６ｊ）（５６ｍｇ、収率９４％）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，３Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，３Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．３２−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．２４（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．８２，−１１９．７３．ＭＳ（ＥＳ＋）５６７．３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）５６５．４（Ｍ−１）。
（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−カルバモイルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６７ｃ）の調製
ステップ−１：１−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２６７ａ）の調製

ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ、比は１：２）中の１−（３−カルバムイミドイルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２３６ｇ）（１．２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１．１２１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．３２２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。更なる（Ｂｏｃ）_２Ｏ（０．８７８ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を８時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、クロロホルム中０〜１００％のＣＭＡ−８０で溶出）で精製して、１−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２６７ａ）（２０５ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、収率１２．７９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．１２−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．４５；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９９．４（Ｍ＋１），（ＥＳ−）３９７．３（Ｍ−１）。
ステップ−２：（３−（５−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６７ｂ）の調製

０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２６７ａ）（１５０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（４４．１ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（１５３ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１４ｅ）（１５６ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２３．９５ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（３回×２０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、（３−（５−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６７ｂ）（８８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率２９．４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），０．９７−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ），−０．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：７９４．６（Ｍ＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３２ｃｍ^−１。
ステップ−３：（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−カルバモイルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６７ｃ）の調製

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（３−（５−（５−（１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロピル）−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（イミノ）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６７ｂ）（７０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（０．２２０ｍＬ、０．８８２ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１０分間加熱した。溶液を真空下で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中０〜１００％のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、化合物２６７ｃ（１７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の遊離塩基を白色固体として得た。この遊離塩基を、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．１ｍＬ）を用いてＨＣｌ塩へと変換し、凍結乾燥して、（−）−Ｎ−（５−（１−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−カルバモイルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６７ｃ）、１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率３０．７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，３Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５４（ｍ，７Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄｐ，Ｊ＝３９．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，５．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７７−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．２９（ｍ，１Ｈ），−０．０２（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ−６４．５５，−１２８．３８；ＭＳ（ＥＳ＋）６１３．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２３５ｃｍ^−１；分析、Ｃ_３１Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_２．ＨＣｌ．２．７５Ｈ_２Ｏの計算値；Ｃ，５５．０３；Ｈ，４．８４；Ｎ，１２．４２；実測値：Ｃ，５５．３０；Ｈ，４．８１；Ｎ，１２．００；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）３．２［０．１２５，ＭｅＯＨ］。
（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２６８ｇ）の調製
ステップ−１：１−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−イミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２６８ｂ）の調製

エタノール（５０ｍＬ）中の２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−ヒドラジニルイソキノリン−１（２Ｈ）−イミンヒドロクロリド（２３５ｅ）（１３．４３４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、銅錯体（２６８ａ）（Ｒｕｓｓｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９９０，１２７３−１２７７に従って調製）（１０．７９ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を０℃に冷却し、濃縮ＨＣｌ（１５．１０ｇ、４１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。更なるＨＣｌ（７．０２ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流させながら夜通し加熱し、室温まで冷まし、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜７０％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２６８ｃ）（１．９０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、収率１３．１０％）及び１−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−イミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２６８ｂ）（４．１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、収率１９．７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−５６．８５。
ステップ−２：１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２６８ｃ）の調製

化合物２６８ｃを、化合物２５３ａの調製に関してスキーム−２５３のステップ−１に報告されている手順に従って、１−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−イミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２６８ｂ）（４．１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）から調製して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％の、クロロホルム中のＣＭＡ８０で溶出）による精製後に、１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２６８ｃ）（２．４ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、収率８４％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ−３：１−（１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２６８ｄ）の調製

アセトニトリル（７５ｍＬ）中の１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２６８ｃ）（１．９０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．７４ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（３．５５ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０６６ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。更なるＢｏｃ無水物（２．３６８ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、Ｂｏｃ無水物（１．７７６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で夜通し加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、ブライン（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２回×１００ｍＬ）。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２６８ｄ）（６４７ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ、収率２１．６７％）を白色の半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，１８Ｈ）。
ステップ−４：１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２６８ｅ）の調製

室温のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ、比は３：１）中の１−（１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２６８ｄ）（５４４ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４１５ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を添加し、６７℃で夜通し加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層を濃縮ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。得られた白色沈殿を濾過で収集し、水で洗浄し（２回×５ｍＬ）、真空中で乾燥させて、１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２６８ｅ）（２９５ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−５６．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）３２３（Ｍ＋１），（ＥＳ−）３２１（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２３６８ｆ）の調製

化合物２６８ｆを、スキーム−２０８のステップ−３に報告されている手順を用いて、１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２６８ｅ）（１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（−）−１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１６ｂ）（１２１ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）から調製して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ_３中０〜４０％のＣＭＡ８０で溶出）による精製後に、１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２６８ｆ）（１２０ｍｇ）を得て、これを更なる精製無しに、そのまま使用した。
ステップ−６：（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２６８ｇ）の調製

エタノール（１０ｍＬ）中の１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２６８ｆ）（１２０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（３２ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％の、ＣＭＡ８０中のクロロホルムで溶出）で精製して、（＋）−Ｎ−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピル−１−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２６８ｇ）（７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率６．８６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４９−８．４１（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３１（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．１５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−５６．８２，−１２４．３４；ＭＳ（ＥＳ＋）５９０．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５８８．３（Ｍ−１）；旋光度：［α］_Ｄ＝（＋）１０．６７［０．２２５，ＭｅＯＨ］。
１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６９ｂ）の調製
ステップ−１：１−（１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６９ａ）の調製

化合物２６９ａを、化合物２０８ｃの調製に関してスキーム２０８のステップ−３に報告されている手順に従って、１−（１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロピル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２６３ｂ）（１６３ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）及び１−（１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５３ｃ）（３３７ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）から調製して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜９０％のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）で溶出］による精製後に、１−（１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６９ａ）（５５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率１２．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋），８３０．４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ⁻）８０６．４（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６９ｂ）の調製

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１−（１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６９ａ）（５５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｎ）（０．４５ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で夜通し撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ＣＨＣｌ_３中０〜４０％のＣＭＡ８０で溶出）で精製して、１−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（５−（３−シクロプロピル−１−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６９ｂ）（９．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率４１．４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．３６（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），５．５７（ｍ，２Ｈ），２．３１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．３２−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．１３−−０．１２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−６０．７３，−１２１．２７。
（−）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２７０ａ）の調製

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（−）−１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４２ｂ）（０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトアルデヒド（０．１６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で６時間継続した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×４０ｍＬ）。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、クロロホルム中０〜３０％のＣＭＡ８０で溶出］で精製して、化合物２７０ａ（０．１１ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、収率４１．８％）の遊離塩基を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．２４（ｍ，９Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｍ，４Ｈ），０．４３−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．５４，−１２３．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）５６６．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）５６４．４（Ｍ−１），６００．３（Ｍ＋Ｃｌ）。この遊離塩基（０．７ｇ）を、３ＮのＨＣｌ（５等量）を用いてＨＣｌ塩へと変換して、（−）−Ｎ−（５−（（シクロプロピルメチルアミノ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−１−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２７０ａ）の塩酸塩を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，２Ｈ），９．２０（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．１１（ｍ，１２Ｈ），５．７５−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，４Ｈ），０．６０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．２９（ｍ，２Ｈ）；旋光度：［α］_Ｄ＝（−）３．５７［０．２８，ＭｅＯＨ］。
実施例２７１

血漿カリクレイン活性アッセイ。本発明の化合物の、ヒト血漿カリクレイン活性に対する効果は、発色基質（ＤｉａＰｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＯＨ，ＵＳＡ）を用いて判定した。これらの実験においては、最終容量２００μＬのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（２００ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ_２、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．８）中、増加する濃度の、本発明の化合物の存在下、あるいは不在下において、２ｎＭのカリクレイン（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｏｕｔｈ Ｂｅｎｄ，ＩＮ，ＵＳＡ）を、８０μＭのＳ２３０２（Ｈ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐ−）と共にインキュベートした。

３０℃でのインキュベーション後、カリクレインの活性を、ＢｉｏＴｅｋ ＰｏｗｅｒＷａｖｅ Ｘ３４０ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ，ＵＳＡ）を用いて、ＯＤ４０５ｎｍの吸光度における変化として測定した。データを、ＳｉｇｍａＰｌｏｔソフトウェア（Ｓｙｓｔａｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）（４パラメータロジスティック曲線）を用いて分析した。阻害剤のＫｉ値は、チェン＝プルソフ式を用いて決定した（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３，２２，３０９９）。

本出願において開示される化合物は、血漿カリクレイン酵素に関して、１マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉ値を有する。表１を参照されたい。
表１．化合物に関して測定したＫｉ値
均等物

前述の書面の明細書は、当業者による本発明の実践を可能にするのに十分であると考えられる。実施例は、本発明の一態様の単なる例証であることを意図するものであるため、本発明は、提供された実施例によって範囲を限定されることはなく、他の機能的に等価な実施形態が、本発明の範囲内にある。本明細書に示され、記載されたものに加えて、本発明の様々な修正形態が、前述の説明から当業者にとっては明らかとなり、添付の特許請求の範囲内に包含される。本発明の利点及び目的は、必ずしも本発明の各実施形態によって包括されるものではない。

Claims (22)

1. 式ＩIによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
   式中、
   Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｃ（ＮＨ_２）、−Ｃ（ＮＲ^ａＲ^ｂ）、−Ｃ（ハロゲン）、−Ｃ［（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ_２−Ｃ_８）置換アルケニル］、またはＮを表し、
   −Ｙ−Ｒ^４ は、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４ 、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、前記−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
   Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ａ、ＮＯ_２、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ａＲ^ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＨＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ａ、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＮＨＣＨ_２Ｒ^ａ、ＯＣＨ_２Ｒ^ａ、ＳＣＨ_２Ｒ^ａ、ＮＨ（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_ｒＲ^ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_ｒＲ^ａ、及びＳ（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_ｒＲ^ａからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表すか、あるいは代替的に、Ｚは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環であり、
   Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、
   Ｒ^２は、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
   Ｒ^３ は、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
   Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｒＯＲ^ａ、ＮＯ_２、（ＣＨ_２）_ｒＮＲ^ａＲ^ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＨＣ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ａＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ａ、（ＣＦ_２）_ｒＣＦ_３、ＮＨＣＨ_２Ｒ^ａ、ＯＣＨ_２Ｒ^ａ、ＳＣＨ_２Ｒ^ａ、ＮＨ（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_ｒＲ^ａ、Ｏ（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_ｒＲ^ａ、もしくはＳ（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_ｒＲ^ａからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表すか、あるいは代替的に、Ｒ^３ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環であり、
   Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、もしくはシアノを表し、
   各Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^ｃ）、または−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄであり、
   各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４−Ｃ_８）カルボシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、またはアリール（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルであるか、あるいはＲ^ｃ及びＲ^ｄが共通の窒素原子と結合している場合、それらは３〜７員複素環式環を形成し得、任意選択で、前記複素環式環の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^ａ−で置き換えられ得、
   ｎは、２または３であり、
   ｒは、各出現に関して独立して、０、１、２、または３であり、
   ｐは、各出現に関して独立して、０、１、または２であり、
   任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物であり、
   さらに、任意選択の置換基はいずれも、ハロゲン、アジド、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、アリール（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _８ ）アルキニル、（Ｃ _３ −Ｃ _８ ）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルコキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、フルオロ（Ｃ _１ −Ｃ _８ ）アルキル、およびシアノから選択される、
   前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. 前記式ＩＩ中、
   Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｃ（ＮＨ _２ ）、またはＮを表し、
   −Ｙ−Ｒ^４ は、−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−ＣＨ_２ＮＨ−Ｒ^４、−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｒ^４、−ＮＨ−Ｒ^４、−ＮＨＣＨ_２−Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＣＨ_２−Ｒ^４、−Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−Ｒ^４、−Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］Ｒ^４、−ヘテロシクリル−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＯＣＨ_２−Ｒ^４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^４ 、−ＳＣＨ_２Ｒ^４、または−ＳＲ^４を表し、前記−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−Ｒ^４の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は任意選択で置換され、
   Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、
   Ｒ^１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
   Ｒ^３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
   Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２Ｓ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ、またはシアノを表す、
   請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
3. 前記化合物が、
   からなる群から選択される、請求項２に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
4. ＸがＣＨを表す、請求項１または２に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
5. −Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨＮＨＣＨ_２−、−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨＯＣＨ_２−を表す、請求項１または２に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
6. Ｒ^３がフェニレン−Ｒ^３ａを表す、請求項１、２、４または５に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
7. −Ｒ^３−Ｒ^３ａが、
   を表す、請求項１、２、４または５に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
8. Ｒ^３ａが存在しない、請求項１、２、４または５に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
9. Ｒ^４がシクロプロピルである、請求項１、２および４〜８のいずれかに記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
10. Ｒ^３がフェニルであり、かつＲ^３ａがオルト、メタ、またはパラ−ＯＨであるか、Ｒ^３がフェニルであり、かつＲ^３ａがオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ_２であるか、またはＲ^３がフェニルであり、かつＲ^３ａがオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである、請求項１、２、４〜６のいずれかに記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
11. Ｚが存在しないか、フルオロ、クロロ、または２−Ｆ、３−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルを表し、任意選択で、Ｚが６−Ｆを表す、請求項１、２および４〜１０のいずれかに記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
12. Ｒ^１ｃが、アミノメチル、シアノまたは−ＳＯ_２ＣＨ_３を表す、請求項１、２および４〜１１のいずれかに記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
13. Ｒ^２が、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＮＨ_２、シアノ、またはフェニルである、請求項１、２および４〜１２のいずれか１項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
14. からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
15. 前記化合物が下記式で表される、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
    
16. 前記化合物が（＋）−エナンチオマーである、請求項１５に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
17. 前記化合物が（−）−エナンチオマーである、請求項１５に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
18. 前記化合物の塩酸塩である、請求項１５〜１７のいずれかに記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
19. 前記化合物の二塩酸塩である、請求項１５〜１７のいずれかに記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
20. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物であって、
    任意選択で、非経口投与用に製剤化されるか、または経口投与用に製剤化され、
    任意選択で、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態の予防処置または治療処置用に製剤化される、前記薬学的組成物。
21. 望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態を治療または予防に使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
22. 望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が、卒中、炎症、再灌流傷害、急性心筋梗塞、深部静脈血栓、線維素溶解性治療後の病態、扁桃炎、浮腫、血管浮腫、遺伝性血管浮腫、敗血症、関節炎、出血、心肺バイパス中の失血、炎症性腸疾患、真性糖尿病、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、増殖性網膜症、神経障害、高血圧症、脳浮腫、増加したアルブミン排泄、顕性アルブミン尿、及び腎症からなる群から選択される、請求項２１に記載の使用のための前記化合物またはその薬学的に許容される塩。