JP6407257B2

JP6407257B2 - アルキニルインダゾール誘導体及びその用途

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Publication number: JP6407257B2
Application number: JP2016511863A
Authority: JP
Inventors: 武田　紀彦; 紀彦武田; 知世宮辺; 慎之介町田; 麻実子町田; 毅中嶋
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-03-31
Filing date: 2015-03-30
Publication date: 2018-10-17
Anticipated expiration: 2035-03-30
Also published as: CN106458920B; RU2667486C2; CA2942888A1; EP3127900A4; JPWO2015152117A1; WO2015152117A1; US20170096400A1; RU2016142578A3; RU2016142578A; ES2647262T3; EP3127900A1; CN106458920A; EP3127900B1; US9617222B1; CA2942888C

Description

本発明は、血管内皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害作用を有するアルキニルインダゾール誘導体、その医薬上許容される塩、及びこれらの用途に関するものである。

細胞及び組織における血管新生（血管形成）は、発生、創傷治癒等の過程で重要な役割を果たすが、病的な血管新生は、加齢性黄斑変性症、糖尿病網膜症等の網膜疾患、腫瘍の形成、増殖又は転移、慢性炎症、関節リューマチ等の様々な疾患又は症状に関係することが知られている。

血管新生に関与する受容体として血管内皮細胞増殖因子（血管内皮細胞成長因子とも呼ばれる。以下、「ＶＥＧＦ」ともいう）受容体２等のＶＥＧＦ受容体が知られている。ＶＥＧＦ受容体は受容体型チロシンキナーゼの１種であり、リガンドであるＶＥＧＦがＶＥＧＦ受容体に結合すると、受容体のチロシンキナーゼが活性化して細胞内にシグナルが伝達される。その結果、例えば、血管透過性の亢進や、血管内皮細胞の増殖及び遊走が促され、血管新生が誘導される。

ＶＥＧＦ受容体２は、正常な体の血管新生に関わるだけでなく、前記の疾患又は症状で生じる病的な血管新生にも関与している。従って、例えばＶＥＧＦ受容体２チロシンキナーゼ活性を阻害することにより、該キナーゼが要因となって引き起こされる血管新生を抑制することが可能であり、血管新生を伴う前記疾患又は症状の治療に有効である。このため、血管新生を伴う疾患又は症状の予防又は治療を目的として、種々のＶＥＧＦ受容体２チロシンキナーゼ阻害剤が開発されている。

特許文献１には、ＶＥＧＦ受容体のプロテインキナーゼ活性を阻害するインダゾール化合物が開示されている。例えば特許文献１の実施例３３（ａ）には、下記式：

で表される化合物（６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール）（一般名：アキシチ二ブ）が開示されている。特許文献２には、プロテインキナーゼのモジュレーター及び／又は阻害剤として有用であるインダゾール化合物、及びその中間体を調製するための方法が開示されている。例えば実施例２０には下記式：

で表される化合物（６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］インダゾール）が開示されている。特許文献３には、ＶＥＧＦ受容体２の活性を変調又は阻害するインダゾール化合物が開示されている。非特許文献１には、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ阻害剤を含有する抗がん剤（例えば、パゾパニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ）が開示されている。

また、後眼部疾患である加齢性黄斑変性症の治療のための医薬として、ＶＥＧＦ阻害剤であるルセンティス（登録商標）、マクジェン（登録商標）、アイリーア（登録商標）が使用されている。これらの医薬は、ＶＥＧＦに特異的に結合する高分子化合物（ＶＥＧＦに対する抗体又はアプタマー）を含有するものであるが、硝子体内投与する必要がある。従って、例えば眼科分野においては、より非侵襲的に投与することができる血管新生阻害剤の開発が望まれている。しかしながら、点眼投与可能な血管新生阻害剤は未だ上市されていない。

国際公開第２００１／００２３６９号国際公開第２００６／０４８７４５号国際公開第２００４／０５６８０６号

Current Pharmaceutical Design, 2012, 18, 2921-2935

本発明は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有し、例えば加齢性黄斑変性症等の血管新生又は浮腫を伴う疾患の治療剤として有用な新規化合物を提供することを主な目的とする。
本発明はまた、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有し、かつ水溶液に対する溶解度が高く、安定性に優れる化合物を提供することも課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記一般式（Ｉ）で表されるアルキニルインダゾール誘導体及びその塩が、優れたＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有することを見出し、本発明に到達した。下記一般式（Ｉ）で表されるアルキニルインダゾール誘導体及びその塩は、水溶液に対する溶解度が高く、しかも溶液中での光安定性に優れるものであった。

経口抗悪性腫瘍剤として販売されているアキシチニブは、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有する優れたＶＥＧＦ受容体阻害剤である。本発明者らがアキシチニブを点眼剤等の液剤に適用できるか試験したところ、水溶液に対する溶解度が低く、後眼部への移行性が十分ではないと予測された。また、アキシニチブは水溶液中において光安定性が悪いことが分かった。これらの観点から、アキシチニブを点眼剤等の液剤へ適用することは困難であった。
下記一般式（Ｉ）で表されるアルキニルインダゾール誘導体及びその塩は、上述したようにＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有し、かつ水溶液に対する溶解度が向上したものであり、さらに溶液中での光安定性に優れるため、点眼剤等の液剤に好適に使用することができるものである。

本発明として、以下のアルキニルインダゾール誘導体又はその医薬上許容される塩、及びこれを含有する医薬等を挙げることができる。
（１）下記一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１は低級アルキルを表し、Ｘ及びＹは、同一又は異なって、ＣＨ又はＮを表すが、但しＸ及びＹがともにＮではなく、Ｚは、下記一般式（ａ）：

（式中、Ｒ^２は置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、ｎは１〜７の整数であり、Ａは、下記式：

で表される部分構造である）で表される基である）で表されるアルキニルインダゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
（２）Ｘ及びＹがともにＣＨである、前記（１）に記載のアルキニルインダゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
（３）Ｚがパラ位に結合している、前記（１）又は（２）に記載のアルキニルインダゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
（４）Ａが、下記式：

で表される部分構造である、前記（１）〜（３）のいずれか一項に記載のアルキニルインダゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
（５）前記（１）〜（４）のいずれか一項に記載のアルキニルインダゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を含むことを特徴とする医薬。
（６）血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ阻害剤である、前記（５）に記載の医薬。
（７）血管新生又は浮腫を伴う網膜疾患の予防又は治療用医薬である、前記（５）又は（６）に記載の医薬。
（８）血管新生又は浮腫を伴う網膜疾患が、加齢性黄斑変性症、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、後発白内障、近視性脈絡膜新生血管、又は緑内障である、前記（７）に記載の医薬。

本発明によれば、上記一般式（Ｉ）で表わされるアルキニルインダゾール誘導体、その医薬上許容しうる塩、及び該アルキニルインダゾール誘導体又はその医薬上許容しうる塩を含む医薬を提供することができる。本発明のアルキニルインダゾール誘導体及びその医薬上許容しうる塩は、優れたＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害作用を有することから、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼが関与する疾患又は症状、例えば、血管新生又は浮腫を伴う疾患又は症状の予防又は治療に有効なものである。また、上記アルキニルインダゾール誘導体及びその医薬上許容しうる塩は、水溶液に対する溶解度が高いのみならず、後述する試験例５の結果から明らかな通り、網膜ないし脈絡膜への移行性にも優れる。また安定性にも優れるものであり、特に、溶液中での光安定性に優れる。このため、例えば、点眼剤、注射剤等の液剤の形態で使用することができるものである。

本発明の化合物は、上記一般式（Ｉ）で表されるアルキニルインダゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩である。本明細書中、一般式（Ｉ）で表されるアルキニルインダゾール誘導体を、「本発明化合物（Ｉ）」ともいう。
本発明において、

は、置換基又は部分構造が骨格構造又は他の部分構造に結合するポイントである結合を示すために構造式中で使用されている。

一般式（Ｉ）中、Ｒ^１で表される低級アルキルとしては、例えば、炭素数１〜４の直鎖状、分枝鎖状又は環状アルキルを挙げることができる。このような低級アルキルとして、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルが挙げられる。Ｒ^１は、好ましくは、炭素数１〜３の直鎖状又は分枝鎖状アルキルであり、より好ましくは、炭素数１又は２のアルキル（メチル又はエチル）であり、特に好ましくはメチルである。

Ｘ及びＹは、同一又は異なって、ＣＨ又はＮを表す。但しＸ及びＹがともにＮではない。Ｘ及びＹの組み合わせとして、（ｉ）Ｘ及びＹがＣＨである、（ｉｉ）ＸがＮであり、ＹがＣＨである、（ｉｉｉ）ＸがＣＨであり、ＹがＮである、を挙げることができる。好ましくは、Ｘ及びＹがＣＨである。

Ｚで表される基の六員環における結合位置は特に限定されず、オルト位、メタ位、パラ位のいずれでもよい。なお、前記結合位置は、エチニル基に対する位置である。Ｚは、メタ位又はパラ位に結合していることが好ましく、パラ位に結合していることがより好ましい。

Ｚは、上記一般式（ａ）で表される基である。一般式（ａ）中、Ｒ^２で表される置換基を有していてもよい低級アルキルの低級アルキルとしては、例えば、炭素数１〜４の直鎖状、分枝鎖状又は環状アルキルを挙げることができる。このような低級アルキルとして、前述のＲ^１で表される低級アルキルと同様のものが挙げられる。Ｒ^２は、好ましくは、炭素数１〜３の直鎖状又は分枝鎖状アルキルであり、より好ましくは、炭素数１又は２のアルキル（メチル又はエチル）である。Ｒ^２で表される置換基を有していてもよい低級アルキルの置換基としては、例えば、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、モルホリノが挙げられる。Ｒ^２で表される置換基を有していてもよい好ましい低級アルキルとしては、例えば、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アセチルアミノエチル、２−（Ｎ−モルホリノ）エチルを挙げることができ、より好ましいものとしてメチルが挙げられる。

一般式（ａ）にかかるＡは、下記式：

で表される部分構造である。上記各式で表される部分構造は、それぞれ、ウレア、カルバメート、α−アルコキシアミド、アミンと称する。上記各式で表される部分構造は、その左側が、一般式（ａ）における（ポリ）エチレングリコール部分（−（Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２）ｎ−、ｎは前記と同義である）に結合し、右側が六員環に結合している。例えば、Ａがカルバメート又はα−アルコキシアミドの場合には、上記式中の酸素が（ポリ）エチレングリコール部分に、窒素が六員環にそれぞれ結合している。
一般式（ａ）において、Ａは、好ましくは、下記式：

で表される部分構造（ウレア）である。

一般式（ａ）において、ｎは１〜７の整数であり、好ましくは１〜５の整数であり、より好ましくは２〜５の整数であり、更に好ましくは２〜４であり、特に好ましくは３である。

本発明化合物（Ｉ）の特に好ましい態様の１つとして、一般式（Ｉ）におけるＲ^１がメチルであり、Ｘ及びＹがＣＨであり、一般式（ａ）におけるＲ^２がメチルであり、Ａがウレアであり、ｎが３であり、Ｚがパラ位に結合している化合物が挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）の医薬上許容される塩として、例えば、医薬上許容される酸付加塩、アンモニウム塩、アミノ酸付加塩が挙げられる。塩は、１種を選択して単独で使用することもでき、また、２種以上を組み合わせて用いることもできる。

酸付加塩として、無機酸との塩、有機酸との塩が挙げられる。無機酸との塩として、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩等の無機酸塩が挙げられる。無機酸との塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩等であり、より好ましくは、塩酸塩である。

有機酸との塩として、例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸との塩が挙げられる。有機酸との塩は、好ましくは、クエン酸、フマル酸、酒石酸等との塩である。

アンモニウム塩として、例えば、メチルピリジニウム塩、アセチルピリジニウム塩が挙げられる。アミノ酸付加塩として、例えば、リジン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニン等の付加塩が挙げられる。

医薬上許容される塩は、好ましくは、無機酸との塩、又は有機酸との塩であり、より好ましくは、無機酸との塩である。医薬上許容される塩には、水和物等の溶媒和物も含まれる。

本発明化合物（Ｉ）及びその医薬上許容される塩は、チロシンキナーゼを阻害する作用を有するものである。より具体的には、本発明化合物（Ｉ）及びその医薬上許容される塩は、ＶＥＧＦ受容体２チロシンキナーゼ等のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する作用を有するものである。

本発明化合物（Ｉ）及びその医薬上許容される塩は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤の有効成分として好適に使用される。中でも、ＶＥＧＦ受容体２チロシンキナーゼの阻害剤の有効成分として特に好適である。

ＶＥＧＦ受容体２チロシンキナーゼ阻害剤は、血管新生を阻害する作用を有することから、血管新生又は浮腫を伴う各種疾患又は症状の治療に使用されている。本発明化合物（Ｉ）及びその医薬上許容される塩が適用される疾患又は症状としては、例えば、ＶＥＧＦ受容体２チロシンキナーゼの阻害が有効な疾患又は症状が挙げられ、例えば、血管新生又は浮腫を伴う疾患又は症状等が好適である。

血管新生又は浮腫を伴う疾患又は症状として、具体的には、例えば、癌（腫瘍）（例えば、胃癌、腎癌、大腸癌、肺癌等）、血管新生又は浮腫を伴う網膜疾患、血管新生又は浮腫を伴う角結膜疾患（角結膜炎、コンタクトレンズ障害等）、慢性炎症、関節リューマチ、炎症性皮膚疾患、乾癬、粥状動脈硬化症、心筋梗塞が挙げられる。本発明化合物（Ｉ）及びその医薬上許容される塩は、このような疾患又は症状の予防又は治療に使用される医薬の有効成分として有用なものである。中でも、本発明化合物（Ｉ）及びその医薬上許容される塩は、血管新生又は浮腫を伴う網膜疾患の予防又は治療に好適に使用される。血管新生又は浮腫を伴う網膜疾患として、例えば、加齢性黄斑変性症、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、後発白内障、近視性脈絡膜新生血管、緑内障が挙げられる。

なお、「予防」とは、症状又は疾病及びその付随する症候の発症を遅延し、又は防止すること、又は、対象が症状若しくは疾病を発症するリスクを低減することを意味する。また、「治療」とは、疾患又は症状及び／又はその付随する症候を緩和すること、又は治癒することを意味するものとする。

本発明は、本発明化合物（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩を含む医薬も包含する。
本発明化合物（Ｉ）及びその医薬上許容される塩は、投与目的等に応じ、そのままで、あるいは各種の製剤形態で使用することができる。本発明の医薬は、通常、本発明化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物として提供される。

本発明の医薬は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤として使用することができ、特にＶＥＧＦ受容体２チロシンキナーゼ阻害剤として好適に使用される。また、本発明の医薬は、上記の血管新生又は浮腫を伴う疾患又は症状の予防又は治療のために好適に使用される。

本発明の医薬の投与対象として、上記血管新生又は浮腫を伴う疾患又は症状を持つ患者が好適である。中でも、血管新生又は浮腫を伴う網膜疾患を持つ患者に投与することが好ましい。また、上記疾患又は症状の発症を予防するために、本発明化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩を、該疾患又は症状を発症する可能性がある哺乳類に投与することもできる。

本発明は、本発明化合物（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩を哺乳類に投与するＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する方法も包含する。本発明はまた、本発明化合物（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩を哺乳類に投与する血管新生又は浮腫を伴う疾患又は症状（好ましくは、血管新生又は浮腫を伴う網膜疾患）を予防又は治療する方法も包含する。

本発明の医薬は、ヒト又はヒト以外の哺乳動物に対して、経口的又は非経口的に投与することができる。ヒト以外の哺乳動物として、例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サルが挙げられる。

本発明の医薬を血管新生又は浮腫を伴う疾患又は症状の予防又は治療目的で用いるには、通常、全身的又は局所的に、経口又は非経口の形態で投与することができる。投与経路は、治療に最も効果的な経路を選択することが好ましい。全身的に投与する場合は、経口投与の他、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射等の非経口投与により投与される。局所的に投与する場合は、例えば、皮膚、粘膜、肺、気管支、鼻腔、鼻粘膜、眼表面、又は眼内に投与される。経口投与のための製剤としては、例えば、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤が挙げられる。非経口投与のための製剤として、例えば、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、座薬、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤（点眼液）、点鼻剤が挙げられる。例えば、本発明の医薬を網膜疾患等の眼疾患に適用する場合には、非経口投与することが好ましく、特に、点眼剤として投与することが好ましい。

本発明化合物（Ｉ）及びその医薬上許容される塩は、水溶液への溶解度が高いものである。さらに、本発明化合物（Ｉ）及びその医薬上許容される塩は、溶液中での安定性に優れるものであり、特に光安定性に優れるものである。このため本発明化合物（Ｉ）及びその医薬上許容される塩は、水溶液を含む製剤、好ましくは水溶液を基剤として含み液状を呈する製剤に好適に使用することができる。本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、例えば、特に上記したシロップ剤、注射剤、点眼剤、点鼻剤などの製剤に好適に使用することができ、中でも、点眼剤として特に好適である。

本発明の医薬は、本発明化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩を、通常少なくとも１種の医薬上許容される担体等と一緒に混合して、医薬製剤の技術分野において自体公知の方法に従って製造することができる。担体は、投与に対して好ましい製剤の形態に応じて適宜選択することができる。医薬中の本発明化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩の含有量は、剤形、投与量などにより異なり、適宜選択することができる。例えば、通常医薬全体の０．０１〜９９．９質量％とすることができ、好ましくは０．１〜８０質量％とすることができる。

医薬上許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質を用いることができ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、緩衝剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を用いることもできる。固形製剤は、コーティング剤でコーティングされていてもよい。担体及び添加剤は、１種のみ用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いることもできる。

賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴムが挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロースが挙げられる。

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴムが挙げられる。

流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクが挙げられる。
コーティング剤としては、例えば、ゼラチン、白糖が挙げられる。

溶剤としては、例えば、精製水、注射用蒸留水、生理食塩水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０が挙げられる。

懸濁化剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリンが挙げられる。

安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、ブドウ糖、プロピレングリコールが挙げられる。

緩衝剤としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂が挙げられる。
増粘剤としては、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールが挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸、ホウ酸が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
保存剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸が挙げられる。

抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸が挙げられる。
着色剤としては、例えば、食用色素（例えば、食用赤色２号又は３号）、β−カロテンが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテームが挙げられる。

本発明の医薬は、本発明の効果を損なわない限り、任意の他の薬効成分１種又は２種以上を含有することができる。

本発明化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩の投与量は、対象となる疾患又は症状、投与対象、投与方法などにより異なるが、例えば、成人に投与する場合、１回あたりの投与量は、経口投与では通常１ｎｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇである。この量を、通常１日１〜４回投与することができる。非経口投与の場合には、例えば、通常１ｎｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇである。この量を、通常１日１〜４回投与することができる。また、例えば眼に局所投与する場合には、本発明化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩を通常０．００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜１ｗ／ｖ％含有する点眼剤を、１回５〜１００μＬ、好ましくは３０〜６０μＬを１日１〜６回程度点眼することが好ましい。

次に、本発明化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。以下に示す製造方法は、本発明化合物（Ｉ）の製造方法の一例であるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
以下に示す製法に記載はなくとも、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保護を行う；官能基を前駆体として各工程に処し、適当な段階で所望の官能基に変換する；各製法及び工程の順序を入れ替えるなどの工夫により効率よい製造を実施することもできる。
また、各工程又は反応において、反応後の処理は、通常行われる方法で行うことができる。各工程又は反応で得られた化合物は、反応液の状態又は粗生成物として次の反応に用いることができる。生成物を、常法に従って反応混合物から単離することもできる。生成物の単離又は精製は、必要に応じて結晶化、再結晶、蒸留、分液、クロマトグラフィー等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行うことができる。

本発明化合物（Ｉ）は、例えば、下記の反応式１で示される方法又はこれに準じた方法により製造することができる。

式中の記号は、一般式（Ｉ）におけるものと同義である。Ｍｅはメチルを表す。

本発明化合物（Ｉ）は、塩基及び触媒存在下、一般式（ＩＩ）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＩ）」という）及び式（ＩＩＩ）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＩＩ）」という）を反応させることにより製造することができる。化合物（ＩＩＩ）に対して化合物（ＩＩ）を通常０．５〜３当量、好ましくは０．８〜２当量用いる。

塩基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンを挙げることができる。かかる塩基は、化合物（ＩＩＩ）に対し、通常１〜５０当量、好ましくは３〜３０当量用いられる。

触媒としては、例えば、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ヨウ化銅、臭化銅等が挙げられ、好ましくはＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２及びヨウ化銅を挙げることができる。かかる触媒はそれぞれ、化合物（ＩＩＩ）に対し、通常０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０３〜０．１当量用いられる。

本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルを挙げることができる。
反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜４時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常２５℃〜１６０℃、好ましくは６０℃〜１００℃である。

上記化合物（ＩＩ）は、Ｚで表される基において、一般式（ａ）中のＡがウレア又はカルバメートである場合、以下の反応式２で示される方法によって製造することができる。一般式（ＩＩ−１）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＩ−１）」という）、及び一般式（ＩＩ−２）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＩ−２）」という）は、化合物（ＩＩ）に包含される。

式中の記号は、一般式（Ｉ）におけるものと同義である。ＴＭＳは、トリメチルシリル基を示す。Ｍｅはメチルを表す。

一般式（ＩＶ−３）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＶ−３）」という）は、市販されており、市販品を使用することができる。また、化合物（ＩＶ−３）は、自体公知の方法、例えばＷＯ２０１３／１０１１８４又はＷＯ２０１１／０９２１９７等に記載の方法、又はこれらに準じた方法、例えば後述する工程Ａに従って製造することができる。

工程Ａでは、一般式（ＩＶ−１）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＶ−１）」という）を塩基及び触媒存在下、溶媒中でトリメチルシリルアセチレンと反応させることにより、一般式（ＩＶ−２）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＶ−２）」という）を製造し、次いで化合物（ＩＶ−２）のトリメチルシリル基を脱保護して化合物（ＩＶ−３）を製造する。工程Ａにかかる反応においては、化合物（ＩＶ−１）に対して、トリメチルシリルアセチレンを通常１〜３当量、好ましくは１．２〜１．５当量用いる。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンを挙げることができる。かかる塩基は、化合物（ＩＶ−１）に対して、通常１〜３０当量、好ましくは１０〜２０当量用いられる。触媒としては、反応式１で例示した触媒と同様のものが挙げられ、好ましくはＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２及びヨウ化銅を用いる。かかる触媒はそれぞれ、化合物（ＩＶ−１）に対して、通常０．０１〜０．２当量、好ましくは０．０２〜０．０５当量用いられる。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常１時間〜２４時間、好ましくは３時間〜４時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常２５℃〜１２０℃、好ましくは６０℃〜９０℃である。さらに、得られた化合物（ＩＶ−２）のトリメチルシリル基を、塩基を加えたメタノール溶液で脱保護することにより、化合物（ＩＶ−３）を製造することができる。メタノール溶液中における塩基の濃度としては、通常５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは１０〜１５ｗ／ｖ％である。かかる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムを挙げることができる。脱保護の反応温度及び反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、反応温度は、通常１℃〜３０℃、好ましくは１５℃〜２５℃であり、反応時間は、通常１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜４時間である。

工程Ｂでは、溶媒中で化合物（ＩＶ−３）を４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させカルバメート体とした後、このカルバメート体と一般式（Ｖ−２）で表される化合物（以下、「化合物（Ｖ−２）」という）を反応させて化合物（ＩＩ−１）を製造する。化合物（ＩＶ−３）に対して、４−ニトロフェニルクロロホルメートを通常０．８〜１０当量、好ましくは１〜１．３当量用いる。４−ニトロフェニルクロロホルメートの代わりに、２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート、ビス（トリクロロメチル）カルボナート、１，１’−カルボニルジイミダゾール、フェニルクロロホルメート、ジ（Ｎ−スクシンイミジル）カルボナート等を用いてもよい。また、必要に応じて塩基を用いてもよい。かかる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン又はピリジンを挙げることができる。塩基は、化合物（ＩＶ−３）に対して、通常１〜３０当量、好ましくは１〜５当量用いられる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等が挙げられ、好ましくはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンを挙げることができる。化合物（Ｖ−２）は、化合物（ＩＶ−３）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量用いられる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常１時間〜４８時間、好ましくは２時間〜２４時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常０℃〜１２０℃、好ましくは２５℃〜１１０℃である。化合物（Ｖ−２）は、市販されており、市販品を使用することができる。また、化合物（Ｖ−２）は、自体公知の方法、例えばＷＯ２００９／１０９０３５（特開２０１１−１０５７３５号公報）に記載の方法、又はこれらに準じた方法、例えば後述する工程Ｃに従って製造することができる。

工程Ｃでは、一般式（Ｖ−１）で表される化合物（以下、「化合物（Ｖ−１）」という）から化合物（Ｖ−２）を製造する。まず、化合物（Ｖ−１）と、フタルイミド、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートとを溶媒中で反応させる（第一工程）。次いで、溶媒中で得られた生成物とヒドラジン一水和物とを反応させることにより化合物（Ｖ−２）を得ることができる（第二工程）。

第一工程においては、化合物（Ｖ−１）に対して、フタルイミドを通常０．５〜２当量、好ましくは１〜１．２当量、トリフェニルホスフィンを通常０．５〜２当量、好ましくは１〜１．２当量、さらにジエチルアゾジカルボキシラートを通常０．５〜２当量、好ましくは１〜１．２当量用いる。ジエチルアゾジカルボキシラートの代わりに、ビス（２−メトキシエチル）アゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、シアノメチレントリブチルホスホラン等を用いてもよい。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常５時間〜２０時間、好ましくは１２時間〜１８時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２５℃である。

第二工程においては、第一工程で得られた生成物に、使用した化合物（Ｖ−１）に対して、ヒドラジン一水和物を通常０．５〜３当量、好ましくは１〜２．２当量用いる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられ、好ましくはエタノールを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常２時間〜２０時間、好ましくは４時間〜１８時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常２５℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１００℃である。

工程Ｄでは、溶媒中で、化合物（Ｖ−１）を塩基存在下、ジ（Ｎ−スクシンイミジル）カルボナートと反応させカルボナート体とした後、このカルボナート体と化合物（ＩＶ−３）を縮合させて化合物（ＩＩ−２）を製造する。化合物（Ｖ−１）に対して、塩基を通常０．５〜５当量、好ましくは２〜３．５当量用い、ジ（Ｎ−スクシンイミジル）カルボナートを通常０．５〜５当量、好ましくは１〜２当量用いる。ジ（Ｎ−スクシンイミジル）カルボナートの代わりに、ビス（トリクロロメチル）カルボナート、１，１’−カルボニルジイミダゾール、４−ニトロフェニルクロロホルメート、フェニルクロロホルメート等を用いてもよい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンを挙げることができる。また、必要に応じて反応促進剤を用いてもよい。かかる反応促進剤としては、例えば、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン等が挙げられ、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンを挙げることができる。反応促進剤は、化合物（Ｖ−１）に対して、通常０．０５〜０．５当量、好ましくは０．１〜０．２当量用いられる。さらに、化合物（Ｖ−１）は、化合物（ＩＶ−３）に対して、通常０．５〜５当量、好ましくは１〜２当量用いられる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくは酢酸エチルを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常１時間〜４８時間、好ましくは１０時間〜２４時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜８０℃である。

上記化合物（ＩＩ）は、Ｚで表される基において、一般式（ａ）中のＡがα−アルコキシアミド又はアミンである場合、例えば、以下の反応式３で示される方法によって製造することができる。一般式（ＩＩ−３）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＩ−３）」という）、及び一般式（ＩＩ−４）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＩ−４）」という）は、化合物（ＩＩ）に包含される化合物である。

式中の記号は、一般式（Ｉ）におけるものと同義である。Ｔｓは、ｐ−トルエンスルホニル基（トシル基）を表す。Ｍｅはメチルを、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを、それぞれ表す。

工程Ｅでは、通常溶媒中で、塩基存在下、化合物（Ｖ−１）とｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートとを反応させた後、エステルの加水分解により一般式（Ｖ−３）で表される化合物（以下、「化合物（Ｖ−３）」という）を製造する。化合物（Ｖ−１）に対して、塩基を通常１〜５当量、好ましくは２〜３当量用い、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを通常１〜３当量、好ましくは１〜１．２当量用いる。かかる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムを挙げることができる。ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートの代わりに、メチルクロロアセテート、エチルクロロアセテート、メチルブロモアセテート、エチルブロモアセテート等を用いてもよい。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常１時間〜２４時間、好ましくは１０時間〜１７時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜２５℃である。

上記エステルの加水分解は、通常溶媒中で塩基の存在下行われる。エステルの加水分解においては、エステルに対して、塩基を通常１〜５当量、好ましくは２〜４当量用いる。かかる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、好ましくは水酸化リチウムを挙げることができる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、有機溶媒（例えばアセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等）と水との混合溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン及び水の混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常１時間〜２４時間、好ましくは３時間〜５時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜１００℃である。

工程Ｆでは、化合物（Ｖ−３）及び化合物（ＩＶ−３）を塩基及び縮合剤存在下、通常溶媒中で反応させて、化合物（ＩＩ−３）を製造する。化合物（ＩＶ−３）に対して、化合物（Ｖ−３）を通常０．１〜３当量、好ましくは０．５〜１．２当量を用いる。また、化合物（ＩＶ−３）に対して、縮合剤を通常１〜３当量、好ましくは１〜２当量、塩基を通常０．５〜５当量、好ましくは２〜４当量用いる。縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルエステル、イソプロピルクロロホルメート等が挙げられ、好ましくは１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を挙げることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又は４−ジメチルアミノピリジンを挙げることができる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常１時間〜２４時間、好ましくは３時間〜２４時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常０℃〜１００℃、好ましくは２５℃〜４０℃である。

工程Ｇでは、まず、通常溶媒中で、化合物（Ｖ−１）を塩基存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させ一般式（Ｖ−４）で表される化合物（以下、「化合物（Ｖ−４）」という）を製造する。次いで、通常溶媒中で、化合物（Ｖ−４）を化合物（ＩＶ−３）と塩基存在下、反応させて化合物（ＩＩ−４）を製造する。
ｐ−トルエンスルホニルクロリドは、化合物（Ｖ−１）に対して通常１〜２．２当量、好ましくは１．２〜１．５当量用いられる。塩基は、化合物（Ｖ−１）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１．５〜３当量用いられる。かかる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンを挙げることができる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常１時間〜２４時間、好ましくは１４時間〜２１時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常０℃〜１００℃、好ましくは２５℃〜５０℃である。

化合物（Ｖ−４）及び化合物（ＩＶ−３）の反応においては、化合物（Ｖ−４）を、化合物（ＩＶ−３）に対して、通常０．３〜５当量、好ましくは０．５〜４．５当量用いる。塩基は、化合物（ＩＶ−３）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１．５〜３当量用いられる。かかる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等が挙げられ、好ましくは炭酸セシウム又は炭酸カリウムを挙げることができる。化合物（Ｖ−４）及び化合物（ＩＶ−３）の反応においては、反応促進剤を用いることが好ましい。かかる反応促進剤は、化合物（ＩＶ−３）に対して、通常０．１〜３当量、好ましくは０．２〜１当量用いられる。反応促進剤としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等が挙げられ、好ましくはヨウ化カリウムを挙げることができる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、好ましくはアセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常９時間〜６０時間、好ましくは１８時間〜２４時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常２５℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃である。

化合物（ＩＩ−４）は、化合物（Ｖ−４）及び化合物（ＩＶ−３）の反応において、化合物（Ｖ−４）の代わりに、反応式３中に工程Ｇ’で示される一般式（ＶＩ）で表される化合物（以下、「化合物（ＶＩ）」という）を用いて製造することもできる。工程Ｇ’にかかる化合物（ＶＩ）及び化合物（ＩＶ−３）の反応の好ましい条件等は、上述した工程Ｇにかかる化合物（Ｖ−４）及び化合物（ＩＶ−３）の反応と同様である。

化合物（ＩＩＩ）は、公知の方法、例えばＷＯ２００６／０４８７４５（特表２００８−５１８９０１号公報）、ＷＯ２００１／００２３６９（特許第３８７８８４９）等に記載の方法、又はそれに準じた方法、例えば下記反応式４に従い製造することができる。

式中、Ｍｅはメチルを表す。
反応式４の方法では、通常溶媒中で、式（ＶＩＩ−１）で表される化合物（以下、「化合物（ＶＩＩ−１）」という）をオキサリルクロリドと反応させて式（ＶＩＩ−２）で表される酸クロリド（以下、「酸クロリド（ＶＩＩ−２）」という）とし、次いでこれをメチルアミンと反応させることにより、式（ＶＩＩ−３）で表されるアミド体（以下、「アミド体（ＶＩＩ−３）」という）を得ることができる。式（ＶＩＩ−３）で表されるアミド体を、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、式（ＶＩＩ−４）で表されるチオール体（以下、「チオール体（ＶＩＩ−４）」という）を得ることができる。

オキサリルクロリドは、化合物（ＶＩＩ−１）に対して、通常１〜５当量、好ましくは２〜４当量使用される。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。化合物（ＶＩＩ−１）及びオキサリルクロリドの反応においては、反応促進剤を用いることが好ましい。かかる反応促進剤は、化合物（ＶＩＩ−１）に対して、通常０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０１〜０．１当量用いられる。反応促進剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを挙げることができる。反応時間は、用いる溶媒により異なるが、通常１０時間〜６０時間、好ましくは１５時間〜４０時間である。反応温度は、溶媒により異なるが、通常１５℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃である。

酸クロリド（ＶＩＩ−２）とメチルアミンとの反応は、例えば、テトラヒドロフラン中で行うことができる。メチルアミンは、酸クロリド（ＶＩＩ−２）に対して、通常１〜５当量、好ましくは２〜５当量使用される。反応時間は、通常６時間〜２４時間、好ましくは１２時間〜２４時間である。反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜３０℃である。

アミド体（ＶＩＩ−３）の還元において、水素化ホウ素ナトリウムは、アミド体（ＶＩＩ−３）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量使用される。反応は、例えば、エタノール中で行うことができる。反応時間は、通常６時間〜２４時間、好ましくは１２時間〜２０時間である。反応温度は、通常０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜３０℃である。

一方、式（ＶＩＩＩ−１）で表される化合物（以下、「化合物（ＶＩＩＩ−１）」という）を酸性水溶液中、亜硝酸ナトリウム、次いでヨウ化カリウムと反応させることで、式（ＶＩＩＩ−２）で表される化合物（以下、「化合物（ＶＩＩＩ−２）」という）を得ることができる。かかる化合物（ＶＩＩＩ−２）をチオール体（ＶＩＩ−４）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン及び水酸化セシウム一水和物存在下で反応させることにより、式（ＶＩＩＩ−３）で表される化合物（以下、「化合物（ＶＩＩＩ−３）」という）を得ることができる。続いて、かかる化合物（ＶＩＩＩ−３）を炭酸カリウム存在下、ヨウ素化することで、化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。

化合物（ＶＩＩＩ−１）から化合物（ＶＩＩＩ−２）を得る反応においては、化合物（ＶＩＩＩ−１）に対して、亜硝酸ナトリウムを通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量使用し、ヨウ化カリウムを通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量使用する。化合物（ＶＩＩＩ−１）及び亜硝酸ナトリウムとの反応時間は、通常１０分〜６時間、好ましくは０．５時間〜２時間である。反応温度は、通常０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜３０℃である。ヨウ化カリウムとの反応時間は、通常１０分〜６時間、好ましくは０．５時間〜３）時間である。反応温度は、通常０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜４０℃である。

化合物（ＶＩＩＩ−２）及びチオール体（ＶＩＩ−４）から化合物（ＶＩＩＩ−３）を得る反応は、アルゴンガス雰囲気下、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行うことができる。チオール体（ＶＩＩ−４）は、化合物（ＶＩＩＩ−２）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量使用される。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３は、化合物（ＶＩＩＩ−２）に対して、通常０．０１〜３当量、好ましくは０．０３〜１当量使用される。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンは、化合物（ＶＩＩＩ−２）に対して、通常０．０５〜３当量、好ましくは０．１〜２当量使用される。水酸化セシウム一水和物は、化合物（ＶＩＩＩ−２）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量使用される。反応時間は、通常１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜１０時間である。反応温度は、通常２５℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１２０である。

化合物（ＶＩＩＩ−３）のヨウ素化は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行うことができる。炭酸カリウムは、化合物（ＶＩＩＩ−３）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量使用される。ヨウ素は、化合物（ＶＩＩＩ−３）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量使用される。反応時間は、通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。通常０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜３０℃である。

上記化合物 (ＩＩ) は、Ｚで表される基において、一般式（ａ）中のＡがウレアであり、Ｒ^２が置換されていてもよい低級アルキルである場合、以下の反応式５で示される方法によって製造することができる。式（ＩＩ−５）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＩ−５）」という）、式（ＩＩ−６）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＩ−６）」という）、式（ＩＩ−７）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＩ−７）」という）、式（ＩＩ−８）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＩ−８）」という）、及び式（ＩＩ−９）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＩ−９）」という）は、化合物（ＩＩ）に包含される。

式中、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基（トシル基）を、Ｍｅはメチルを、それぞれ表す。
工程Ｈでは、式（ＶＩ−２）で表される化合物（以下、「化合物（ＶＩ−２）」という）から式（Ｖ−５）で表される化合物（以下、「化合物（Ｖ−５）」という）を製造する。まず、化合物（ＶＩ−２）と、塩基存在下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを溶媒中で反応させる（第一工程）。次いで、溶媒中で得られた生成物と、フタルイミド、トリフェニルホスフィン、及びジエチルアゾジカルボキシラートを反応させる（第二工程）。さらに得られた生成物とヒドラジン一水和物、次いで塩酸と反応させることにより化合物（Ｖ−５）を得ることができる（第三工程）。

第一工程においては、化合物（ＶＩ−２）に対して塩基を通常０．８〜１．２当量、好ましくは１〜１．１当量、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを０．８〜２当量、好ましくは１〜１．２当量用いる。かかる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムを挙げることができる。溶媒としては、特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランを挙げることができる。反応時間は用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常１時間〜４８時間、好ましくは１５時間〜２４時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜２５℃である。

第二工程においては、第一工程で得られた生成物に対して、フタルイミドを通常０．５〜２当量、好ましくは１〜１．６当量、トリフェニルホスフィンを通常１〜２当量、好ましくは１〜１．６当量、さらにジエチルアゾジカルボキシラートを通常１〜２当量、好ましくは１〜１．２当量用いる。ジエチルアゾジカルボキシラートの代わりに、ビス（２−メトキシエチル）アゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、シアノメチレントリブチルホスホラン等を用いてもよい。溶媒としては特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常５時間〜２０時間、好ましくは１２時間〜１８時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２５℃である。

第三工程においては、第二工程で得られた生成物に対して、ヒドラジン一水和物を通常１〜５当量、好ましくは１〜４．４当量用いる。溶媒としては特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられ、好ましくはエタノールを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常２時間〜２０時間、好ましくは４時間〜１８時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常２５℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１００℃である。続いて濃塩酸を５〜１０当量、好ましくは８〜１０当量加える。反応時間は、用いる溶媒により異なるが、通常２時間〜２０時間、好ましくは２時間〜４時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常０℃〜１２０℃、好ましくは９０℃〜１１０℃である。

工程Ｉでは、式（Ｖ−６）で表される化合物（以下、「化合物（Ｖ−６）」という）から式（Ｖ−７）で表される化合物（以下、「化合物（Ｖ−７）」という）を製造する。まず、化合物（Ｖ−６）を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと溶液中で反応させる（第一工程）。次いで、溶媒中で得られた生成物とホルムアルデヒド、酢酸、及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを反応させる（第二工程）。さらに得られた生成物を、溶液中でトリフルオロ酢酸と反応させることにより化合物（Ｖ−７）を得ることができる（第三工程）。

第一工程では、化合物（Ｖ−６）に対して、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３０％テトラヒドロフラン溶液）を通常０．４〜０．６当量、好ましくは０．５〜０．６当量、及びジイソプロピルエチルアミンを０．８〜１．１当量、好ましくは０．９〜１．０当量用いる。溶媒としては特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、１，４−ジオキサン等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常２時間〜１０時間、好ましくは２時間〜４時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２５℃である。

第二工程においては、第一工程で得られた生成物に対して、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）を通常１０〜４０当量、好ましくは２０〜３０当量、酢酸を通常１０〜４０当量、好ましくは２０〜３０当量、及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを１．５〜５当量、好ましくは１．５〜２当量用いる。溶媒としては特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられ、好ましくはメタノールを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常２時間〜１０時間、好ましくは２時間〜３時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２５℃である。

第三工程においては、第二工程で得られた生成物に対して、トリフルオロ酢酸を５〜２０当量、好ましくは５〜１７当量用いる。溶媒としては特に限定されず、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、１，４−ジオキサン等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常３０分間〜２時間、好ましくは３０分間〜１時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２５℃である。

工程Ｊでは、通常溶媒中で、化合物（ＩＩ−７）を無水酢酸と反応させることにより化合物（ＩＩ−８）を製造する。化合物（ＩＩ−７）に対して、無水酢酸を１〜５当量、好ましくは１．５〜３当量、及び4−ジメチルアミノピリジンを０．１〜０．５当量、好ましくは０．１〜０．３当量用いる。溶媒としては特に限定されず、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、１，４−ジオキサン等が挙げられ、好ましくはアセトニトリルを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常６時間〜１０時間、好ましくは６時間〜８時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２５℃である。

工程Ｋでは、通常溶媒中で塩基存在下、式（ＶＩ−３）で表される化合物（以下、「化合物（ＶＩ−３）」という）をｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させることにより式（ＶＩ−４）で表される化合物（以下、「化合物（ＶＩ−４）」という）を製造する。化合物（ＶＩ−３）に対して、ｐ−トルエンスルホニルクロリドを通常２〜３当量、好ましくは２〜２．２当量用いる。塩基は、化合物（ＶＩ−３）に対して、通常２〜８当量、好ましくは５〜８当量用いられる。かかる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等が挙げられ、好ましくは水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムを挙げることができる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常１時間〜２４時間、好ましくは３時間〜１０時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２５℃である。

工程Ｌでは、通常溶媒中で塩基存在下、化合物（ＩＩ−７）を化合物（ＶＩ−４）と反応させることにより化合物（ＩＩ−９）を製造する。化合物（ＩＩ−７）に対して、化合物（ＶＩ−４）を通常１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量、及び塩基は１〜３当量、好ましくは１．５〜２当量用いる。かかる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムを挙げることができる。溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられ、好ましくはアセトニトリルを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常１０時間〜２４時間、好ましくは１０時間〜１８時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常２５℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１００℃である。

工程Ｂ’では、工程Ｂと同様の方法で、化合物（Ｖ−２）の代わりに化合物（Ｖ−５）、（Ｖ−６）、あるいは（Ｖ−７）を用いることで化合物（ＩＩ−５）、（ＩＩ−６）、又は（ＩＩ−７）を製造することができる。

製造された本発明化合物（Ｉ）は、遊離体として、または常法による塩形成処理を施し、その塩として単離又は精製することができる。単離又は精製方法は特に限定されず、例えば、結晶化、再結晶、蒸留、分液、クロマトグラフィー等の通常使用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行うことができる。本発明化合物（Ｉ）の溶媒和物は、自体公知の方法に従って、得ることができる。

以下に参考例、実施例、製剤例、及び試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

参考例、実施例、及び試験例において、他に特定しなければ、温度はいずれも摂氏（℃）で指定した。他に特定しなければ、分量及びパーセンテージはすべて重量による。試薬は、シグマアルドリッチコーポレーション、東京化成工業株式会社、又はナカライテスク株式会社等の試薬供給業者より購入し、記載のない限りは精製をせずに使用した。

参考例、及び実施例における操作は、通常、アルゴン雰囲気下、無水溶媒中で行った。反応はＴＬＣ(Thin Layer Chromatography、薄層クロマトグラフィー)で分析し、出発物質の消費により判断して終了した。ＴＬＣは、シリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を用い、適当な溶媒により展開し、適当な位置で表示した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲルＳｉｌｉａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｆ６０（２３０−６００ｍｅｓｈ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）を用いて行った。

参考例、及び実施例で述べる化合物の分析値について、融点は、Ｙａｎａｃｏ社製ＭＰ−５００Ｖ型（補正なし）を用いて測定した。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ機器で記録した。ＮＭＲスペクトルは、参照標準（７．２６ｐｐｍ）としてのクロロホルム、又は内部にテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を適宜使用して、ＣＤＣｌ_３溶液として取得した。他のＮＭＲ溶媒も必要に応じて使用した。ピーク多重度を報告する場合、以下の略語を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（幅の広い）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）、ｔｄ（二重項の三重項）。カップリング定数（Ｊ値）を示す場合には、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。

参考例１
5-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-3-アミンの製造

3-アミノ-5-ブロモピリジン (3.46 g, 20 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (561.5 mg, 0.80 mmol)、及びCuI (76.2 mg, 0.40 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液にトリエチルアミン (20 mL) 及びトリメチルシリルアセチレン (3.32 mL, 24 mmol) を室温下で加え5分間撹拌した後、加熱還流下で21時間撹拌した。得られた溶液をろ過した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 50/50→0/100) で精製し、標題化合物 (2.36 g, 62%) を茶色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.8, 1.6 Hz), 3.68 (2H, br s), 0.25 (9H, s).

参考例２
5-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-2-アミンの製造

2-アミノ-5-ブロモピリジン (5.2 g, 30 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (842.3 mg, 1.2 mmol)、CuI (114.3 mg, 0.60 mmol)、テトラヒドロフラン (15 mL)、トリエチルアミン (30 mL)、及びトリメチルシリルアセチレン (4.98 mL, 36 mmol) を原料として用い、参考例１と同様に操作して、標題化合物 (5.17 g, 91%) を黄色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.41 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 4.56 (2H, br s), 0.24 (9H, s).

参考例３
6-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-3-アミンの製造

3-アミノ-6-ブロモピリジン (6.50 g, 37.6 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (1.05 g, 1.5 mmol)、CuI (142.8 mg, 0.75 mmol)、テトラヒドロフラン (19 mL)、トリエチルアミン (38 mL)、及びトリメチルシリルアセチレン (6.24 mL, 45.1 mmol) を原料として用い、参考例１と同様に操作して、標題化合物 (6.28 g, 88%) を茶色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 3.84 (2H, br s), 0.24 (9H, s).

参考例４
5-エチニルピリジン-3-アミンの製造

5-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-3-アミン (1.90 g, 10 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に、水酸化ナトリウム (1.00 g) のメタノール (10 mL) 溶液を室温下で加え4時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 50/50→25/75) で精製し、標題化合物 (800.1 mg, 68%) を茶色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 2.4, 1.6 Hz), 3.72 (2H, br s), 3.14 (1H, s).

参考例５
5-エチニルピリジン-2-アミンの製造

5-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-2-アミン (4.40 g, 23.2 mmol)、テトラヒドロフラン (23 mL)、水酸化ナトリウム (2.30 g)、及びメタノール (23 mL) を原料として用い、参考例４と同様に操作して、標題化合物 (2.71 g, 99%) を茶色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 6.43 (1H, br d, J = 8.8 Hz), 4.59 (2H, br s), 3.05 (1H, s).

参考例６
6-エチニルピリジン-3-アミンの製造

6-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-3-アミン (6.28 g, 33.0 mmol)、テトラヒドロフラン (33 mL)、水酸化ナトリウム (3.30 g)、及びメタノール (33 mL) を原料として用い、参考例４と同様に操作して、標題化合物 (3.60 g, 92%) を黒色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 3.89 (2H, br s), 3.01 (1H, s).

参考例７
2-(2-メトキシエトキシ)エタン-1-アミンの製造

フタルイミド (4.90 g, 34.2 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (9.00 g, 34.2 mmol) のテトラヒドロフラン (180 mL) 溶液に、ジエチレングリコールモノメチルエーテル (3.9 mL, 33.3 mmol) 及びジエチルアゾジカルボキシラート (2.2 mol/Lトルエン溶液) (15.5 mL, 34.1 mmol) を室温下で加え、終夜撹拌した。得られた溶液に、さらにエタノール (60 mL) を加え、室温で30分間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル (50 mL) 及びヘキサン (50 mL) を加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮した後、エタノール (120 mL) 及びヒドラジン一水和物 (2.4 mL, 68.6 mmol) を加え、加熱還流下で終夜撹拌した。この溶液を室温まで冷却した後、濃塩酸 (15 mL) を加え、加熱還流下で1時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を3N水酸化ナトリウム水溶液でpH = 13に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、標題化合物 (1.74 g, 44%) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.64-3.61 (2H, m), 3.57-3.55 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.39 (3H, s), 2.89-2.87 (2H, m).

参考例８
2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エタン-1-アミンの製造

フタルイミド (5.59 g, 38 mmol)、トリフェニルホスフィン (10.3 g, 39.2 mmol)、トリエチレングリコールモノメチルエーテル (6 mL, 38.4 mmol)、ジエチルアゾジカルボキシラート (2.2 mol/Lトルエン溶液) (18.2 mL, 40 mmol)、テトラヒドロフラン (150 mL)、エタノール (220 mL)、及びヒドラジン一水和物 (3 mL, 84.5 mmol) を原料として用い、参考例７と同様に操作して、標題化合物 (4.48 g, 72%) を黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.67-3.64 (6H, m), 3.57-3.55 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.38 (3H, s), 2.87 (2H, br t, J = 5.2 Hz).

参考例９
2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミンの製造

フタルイミド (2.28 g, 15.5 mmol)、トリフェニルホスフィン (4.06 g, 15.5 mmol)、テトラエチレングリコールモノメチルエーテル (3 mL, 15 mmol)、ジエチルアゾジカルボキシラート (2.2 mol/Lトルエン溶液) (7.2 mL, 15.9 mmol)、テトラヒドロフラン (60 mL)、エタノール (50 mL)、及びヒドラジン一水和物 (1.2 mL, 33 mmol) を原料として用い、参考例７と同様に操作して、標題化合物 (2.94 g, 95%) を黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.67-3.62 (10H, m), 3.56-3.54 (2H, m), 3.51-3.49 (2H, m), 3.37 (3H, s), 2.88-2.83 (2H, m).

参考例１０
2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-アミンの製造

フタルイミド (1.34 g, 9.4 mmol)、トリフェニルホスフィン (2.47 g, 9.4 mmol)、ペンタエチレングリコールモノメチルエーテル (2 mL, 8.6 mmol)、ジエチルアゾジカルボキシラート (2.2 mol/Lトルエン溶液) (4.3 mL, 9.4 mmol)、テトラヒドロフラン (50 mL)、エタノール (100 mL)、及びヒドラジン一水和物 (660 μL, 18.8 mmol) を原料として用い、参考例７と同様に操作して、標題化合物 (1.34 g, 62%) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.66-3.64 (14H, m), 3.56-3.54 (2H, m), 3.51 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.38 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 5.2 Hz).

参考例１１
1-(3-エチニルフェニル)-3-(2-メトキシエチル)ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (1.00 g, 5.0 mmol) のジクロロメタン (50 mL) 溶液に3-エチニルアニリン (585.8 mg, 5.0 mmol) 及びピリジン (0.44 mL, 5.5 mmol) を加え、室温下終夜撹拌した。得られた溶液に、さらに2-メトキシエチルアミン (0.94 mL, 11 mmol) を加え、室温で5時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 50/50→0/100) で精製し、標題化合物 (1.05 g, 96%) を白色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 (1H, br s), 7.37 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.17 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 7.03 (1H, br s), 5.31 (1H, br s), 3.52 (2H, br t, J = 4.8 Hz), 3.46-3.42 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.04 (1H, s).

参考例１２
1-(3-エチニルフェニル)-3-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (907.0 mg, 4.5 mmol)、ジクロロメタン (45 mL)、3-エチニルアニリン (527.1 mg, 4.5 mmol)、ピリジン (0.58 mL, 7.2 mmol)、及び2-(2-メトキシエトキシ)エタン-1-アミン (1.43 g, 12 mmol) を原料として用い、参考例１１と同様に操作して、標題化合物 (620.0 mg, 53%) を茶色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45-7.44 (1H, m), 7.42 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.15 (1H, br dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.98 (1H, br s), 5.31 (1H, br s), 3.67-3.65 (2H, m), 3.62 (2H, br t, J = 4.8 Hz), 3.58-3.56 (2H, m), 3.47-3.43 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.04 (1H, s).

参考例１３
1-(3-エチニルフェニル)-3-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (907.0 mg, 4.5 mmol)、ジクロロメタン (45 mL)、3-エチニルアニリン (527.1 mg, 4.5 mmol)、ピリジン (0.58 mL, 7.2 mmol)、及び2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エタン-1-アミン (1.96 g, 12 mmol) を原料として用い、参考例１１と同様に操作して、標題化合物 (819.5 mg, 59%) を茶色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.58 (1H, br s), 7.51 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 7.48 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, br dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 5.82 (1H, br s), 3.70-3.67 (6H, m), 3.64-3.61 (4H, m), 3.47-3.43 (5H, m), 3.02 (1H, s).

参考例１４
1-(3-エチニルフェニル)-3-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (516.0 mg, 2.6 mmol)、ジクロロメタン (25 mL)、3-エチニルアニリン (288 μL, 2.6 mmol)、ピリジン (228 μL, 2.8 mmol)、及び2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミン (884.5 mg, 4.3 mmol) を原料として用い、参考例１１と同様に操作して、標題化合物 (393.0 mg, 44%) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (1H, br s), 7.54-7.52 (2H, m), 7.19 (1H, br t, J = 7.1 Hz), 7.09 (1H, br d, J = 7.1 Hz), 5.95 (1H, br s), 3.74-3.72 (4H, m), 3.68-3.65 (4H, m), 3.62-3.58 (6H, m), 3.45-3.41 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.01 (1H, s).

参考例１５
1-(3-エチニルフェニル)-3-(2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (516.0 mg, 2.6 mmol)、ジクロロメタン (25 mL)、3-エチニルアニリン (288 μL, 2.6 mmol)、ピリジン (228 μL, 2.8 mmol)、及び2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-アミン (1.00 g, 4.3 mmol) を原料として用い、参考例１１と同様に操作して、標題化合物 (965.0 mg, 96%) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (1H, br s), 7.55 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.19 (1H, br t, J = 7.7 Hz), 7.08 (1H, br d, J = 7.7 Hz), 6.05 (1H, br s), 3.75-3.72 (4H, m), 3.70-3.64 (6H, m), 3.62-3.59 (6H, m), 3.48-3.43 (4H, m), 3.28 (3H, s), 3.01 (1H, s).

参考例１６
1-(5-エチニルピリジン-3-イル)-3-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (403.1 mg, 2.0 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液に5-エチニルピリジン-3-アミン (236.3 mg, 2.0 mmol) を加え、室温下1時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗成生物の1,4-ジオキサン (20 mL) 溶液に、2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エタン-1-アミン (359.1 mg, 2.2 mmol) 及びトリエチルアミン (0.62 mL, 4.4 mmol) を加え、加熱還流下、終夜撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール(v/v) = 91/9) で精製し、標題化合物 (447.7 mg, 73%) を茶色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (1H, br dd, J = 2.8, 2.0 Hz), 7.96 (1H, br s), 6.01 (1H, br s), 3.72-3.62 (10H, m), 3.46-3.43 (5H, m), 3.15 (1H, s).

参考例１７
1-(5-エチニルピリジン-3-イル)-3-(2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (201.6 mg, 1.0 mmol)、テトラヒドロフラン (10 mL)、5-エチニルピリジン-3-アミン (118.2 mg, 1.0 mmol)、1,4-ジオキサン (10 mL)、2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-アミン (276.5 mg, 1.1 mmol)、及びトリエチルアミン (0.31 mL, 2.2 mmol) を原料として用い、参考例１６と同様に操作して、標題化合物 (249.5 mg, 63%) を茶色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.23 (1H, br dd, J = 2.8, 1.6 Hz), 8.06 (1H, br s), 6.02 (1H, br s), 3.78-3.75 (4H, m), 3.72-3.59 (12H, m), 3.45-3.43 (4H, m), 3.27 (s, 3H), 3.14 (1H, s).

参考例１８
1-(4-エチニルフェニル)-3-(2-メトキシエチル)ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (873.4 mg, 4.3 mmol) のジクロロメタン (30 mL) 溶液にピリジン (0.42 mL, 5.2 mmol) 及び4-エチニルアニリン (502.3 mg, 4.3 mmol) を加え、室温下45分間撹拌した。この溶液に2-メトキシエチルアミン (664.4 mg, 8.8 mmol) のジクロロメタン (5 mL) 溶液を加え、室温で1時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、10%クエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 1/2) で精製し、標題化合物 (759.7 mg, 81%) を淡橙色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, br s), 5.31 (1H, br s), 3.52 (2H, br t, J = 4.8 Hz), 3.46-3.42 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.02 (1H, s).

参考例１９
1-(4-エチニルフェニル)-3-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (622.2 mg, 3.1 mmol)、ジクロロメタン (12 mL)、ピリジン (0.25 mL, 3.1 mmol)、4-エチニルアニリン (300 mg, 2.6 mmol)、及び2-(2-メトキシエトキシ)エタン-1-アミン (613.2 mg, 5.1 mmol) を原料として用い、参考例１８と同様に操作して、標題化合物 (485.3 mg, 72%) を橙色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.31 (5H, m), 5.54 (1H, br s), 3.65-3.64 (2H, m), 3.61 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.57-3.54 (2H, m), 3.46-3.42 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.00 (1H, s).

参考例２０
1-(4-エチニルフェニル)-3-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (3.43 g, 17.0 mmol)、ジクロロメタン (130 mL)、ピリジン (1.54 mL, 19.0 mmol)、4-エチニルアニリン (2.0 g, 17.0 mmol)、及び2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エタン-1-アミン (3.60 g, 22.1 mmol) を原料として用い、参考例１８と同様に操作して、標題化合物 (3.87 g, 74%) を橙色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (1H, br s), 7.38 (4H, m), 5.87 (1H, br s), 3.69 (6H, br m), 3.63-3.61 (4H, m), 3.46-3.45 (5H, m), 2.99 (1H, s).

参考例２１
1-(4-エチニルフェニル)-3-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (253.9 mg, 1.3 mmol)、ジクロロメタン (4 mL)、ピリジン (0.12 mL, 1.5 mmol)、4-エチニルアニリン (120.5 mg, 1.0 mmol)、及び2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミン (417.9 mg, 2.0 mmol) を原料として用い、参考例１８と同様に操作して、標題化合物 (348.5 mg, 97%) を橙色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (1H, br s), 7.43 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 5.90 (1H, br t, J = 5.2 Hz), 3.77-3.74 (4H, m), 3.68-3.65 (4H, m), 3.63-3.58 (6H, m), 3.45-3.41 (2H, m), 3.30 (3H, s,), 2.99 (1H, s).

参考例２２
1-(4-エチニルフェニル)-3-(2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (216.0 mg, 1.1 mmol)、ジクロロメタン (4 mL)、ピリジン (0.10 mL, 1.2 mmol)、4-エチニルアニリン (103.5 mg, 0.88 mmol)、及び2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-アミン (431.5 mg, 1.7 mmol) を原料として用い、参考例１８と同様に操作して、標題化合物 (335.2 mg, 96%) を橙色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (1H, br s), 7.44 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 5.99 (1H, br t, J = 4.4 Hz), 3.78-3.73 (4H, m), 3.71-3.68 (2H, m), 3.67-3.64 (4H, m), 3.63-3.58 (6H, m), 3.45-3.41 (4H, m), 3.27 (3H, s), 2.98 (1H, s).

参考例２３
1-(5-エチニルピリジン-2-イル)-3-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (341.0 mg, 1.7 mmol)、ジクロロメタン (18 mL)、5-エチニルピリジン-2-アミン (200.0 mg, 1.7 mmol)、1,4-ジオキサン (15 mL)、トリエチルアミン (1.2 mL, 8.5 mmol)、及び2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エタン-1-アミン (408.0 mg, 2.5 mmol) を原料として用い、参考例１６と同様に操作して、標題化合物 (168.0 mg, 32%) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.65-3.59 (8H, m), 3.52-3.47 (4H, m), 3.34 (4H, br s).

参考例２４
1-(5-エチニルピリジン-2-イル)-3-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (341.0 mg, 1.7 mmol)、ジクロロメタン (18 mL)、5-エチニルピリジン-2-アミン (200.0 mg, 1.7 mmol)、1,4-ジオキサン (15 mL)、トリエチルアミン (520 μL, 1.9 mmol)、及び2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミン (526.0 mg, 2.5 mmol) を原料として用い、参考例１６と同様に操作して、標題化合物 (284.0 mg, 48%) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.67-3.59 (12H, m), 3.52-3.46 (4H, m), 3.35 (1H, s), 3.34 (3H, s).

参考例２５
1-(5-エチニルピリジン-2-イル)-3-(2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (341.0 mg, 1.7 mmol)、ジクロロメタン (20 mL)、5-エチニルピリジン-2-アミン (200.0 mg, 1.7 mmol)、1,4-ジオキサン (15 mL)、トリエチルアミン (260 μL, 1.9 mmol)、及び2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-アミン (850.0 mg, 3.4 mmol) を原料として用い、参考例１６と同様に操作して、標題化合物 (553.0 mg, 83%) を黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.66-3.59 (16H, m), 3.53-3.46 (4H, m), 3.35 (1H, s), 3.34 (3H, s).

参考例２６
1-(6-エチニルピリジン-3-イル)-3-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (341.0 mg, 1.7 mmol)、テトラヒドロフラン (18 mL)、6-エチニルピリジン-3-アミン (200.0 mg, 1.7 mmol)、1,4-ジオキサン (15 mL)、トリエチルアミン (260 μL, 1.9 mmol)、及び2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エタン-1-アミン (552.0 mg, 3.4 mmol) を原料として用い、参考例１６と同様に操作して、標題化合物 (319.7 mg, 62%) を淡橙色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.33 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.17 (1H, br s), 3.67-3.58 (10H, m), 3.44-3.43 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.13 (1H, s).

参考例２７
1-(6-エチニルピリジン-3-イル)-3-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (273.0 mg, 1.4 mmol)、テトラヒドロフラン (15 mL)、6-エチニルピリジン-3-アミン (160.0 mg, 1.4 mmol)、1,4-ジオキサン (15 mL)、トリエチルアミン (260 μL, 1.9 mmol)、及び2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミン (560.0 mg, 2.7 mmol) を原料として用い、参考例１６と同様に操作して、標題化合物 (417.3 mg, 88%) を茶色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.11 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.13 (1H, br s), 3.76-3.74 (4H, m), 3.68-3.66 (6H, m), 3.62-3.59 (4H, m), 3.46-3.42 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.05 (1H, s).

参考例２８
1-(6-エチニルピリジン-3-イル)-3-(2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (341.0 mg, 1.7 mmol)、テトラヒドロフラン (18 mL)、6-エチニルピリジン-3-アミン (200.0 mg, 1.7 mmol)、1,4-ジオキサン (15 mL)、トリエチルアミン (260 μL, 1.9 mmol)、及び2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-アミン (850.0 mg, 3.4 mmol) を原料として用い、参考例１６と同様に操作して、標題化合物 (585.0 mg, 88%) を黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.43 (1H, br d, J = 2.4 Hz), 8.17-8.16 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.13 (1H, br s), 3.77-3.58 (18H, m), 3.45-3.44 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.06 (1H, s).

参考例２９
2-メトキシエチル (3-エチニルフェニル)カルバメートの製造

2-メトキシエタノール (0.39 mL, 5.0 mmol) の酢酸エチル (15 mL) 溶液に氷冷下でジ(N-スクシンイミジル)カルボナート (1.34 g, 5.3 mmol) 及びトリエチルアミン (1.39 mL, 10 mmol) を加え、30分間撹拌した後、室温下終夜撹拌した。得られた溶液に、さらに3-エチニルアニリン (0.62 mL, 5.5 mmol) を加え、加熱還流下で5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 80/20→50/50) で精製し、標題化合物 (771.0 mg, 70%) を無色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (1H, br s), 7.39 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 7.25 (1H, br t, J = 7.6 Hz), 7.19 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, br s), 4.33 (2H, br t, J = 4.4 Hz), 3.64 (2H, br t, J = 4.4 Hz), 3.42 (3H, s), 3.06 (1H, s).

参考例３０
2-(2-メトキシエトキシ)エチル (3-エチニルフェニル)カルバメートの製造

ジエチレングリコールモノメチルエーテル (0.59 mL, 5.0 mmol)、酢酸エチル (15 mL)、ジ(N-スクシンイミジル)カルボナート (1.34 g, 5.3 mmol)、トリエチルアミン (1.39 mL, 10 mmol)、及び3-エチニルアニリン (0.62 mL, 5.5 mmol) を原料として用い、参考例２９と同様に操作して、標題化合物 (757.5 mg, 57%) を無色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (1H, br s), 7.39 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, br dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.75 (1H, br s), 4.34 (2H, br t, J = 4.4 Hz), 3.75 (2H, br t, J = 4.4 Hz), 3.68-3.66 (2H, m), 3.58-3.56 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.05 (1H, s).

参考例３１
2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル (3-エチニルフェニル)カルバメートの製造

トリエチレングリコールモノメチルエーテル (0.78 mL, 5.0 mmol)、酢酸エチル (15 mL)、ジ(N-スクシンイミジル)カルボナート (1.34 g, 5.3 mmol)、トリエチルアミン (1.39 mL, 10 mmol)、及び3-エチニルアニリン (0.62 mL, 5.5 mmol) を原料として用い、参考例２９と同様に操作して、標題化合物 (1.00 g, 68%) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (1H, br s), 7.40 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, br dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.91 (1H, br s), 4.33 (2H, br t, J = 4.4 Hz), 3.75 (2H, br t, J = 4.4 Hz), 3.70-3.65 (6H, m), 3.57-3.55 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.05 (1H, s).

参考例３２
2-メトキシエチル (4-エチニルフェニル)カルバメートの製造

2-メトキシエタノール (385.9 mg, 5.1 mmol)、酢酸エチル (4 mL)、ジ(N-スクシンイミジル)カルボナート (1.35 g, 5.3 mmol)、トリエチルアミン (2.0 mL, 14 mmol)、及び4-エチニルアニリン (704.2 mg, 6.0 mmol) を原料として用い、参考例２９と同様に操作して、標題化合物 (913.7 mg, 82%) を橙色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 (2H, br d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, br d, J = 8.4 Hz), 6.79 (1H, br s), 4.34-4.32 (2H, br t, J = 4.4 Hz), 3.65-3.62 (2H, br t, J = 4.4 Hz), 3.41 (3H, s), 3.02 (1H, s).

参考例３３
2-(2-メトキシエトキシ)エチル (4-エチニルフェニル)カルバメートの製造

ジエチレングリコールモノメチルエーテル (600.6 mg, 5.0 mmol)、酢酸エチル (4 mL)、ジ(N-スクシンイミジル)カルボナート (1.35 g, 5.3 mmol)、トリエチルアミン (2 mL, 14 mmol)、及び4-エチニルアニリン (709.7 mg, 6.1 mmol) を原料として用い、参考例２９と同様に操作して、標題化合物 (1.06 g, 80%) を橙色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.44 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.77 (1H, br s), 4.34 (2H, br t, J = 4.8 Hz), 3.74 (2H, br t, J = 4.8 Hz), 3.68-3.66 (2H, m), 3.58-3.56 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.02 (1H, s).

参考例３４
2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル (4-エチニルフェニル)カルバメートの製造

トリエチレングリコールモノメチルエーテル (824.3 mg, 5.0 mmol)、酢酸エチル (4 mL)、ジ(N-スクシンイミジル)カルボナート (1.37 g, 5.3 mmol)、トリエチルアミン (2.0 mL, 14 mmol)、及び4-エチニルアニリン (744.2 mg, 6.4 mmol) を原料として用い、参考例２９と同様に操作して、標題化合物 (1.21 g, 79%) を黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.35 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, br s), 4.33 (2H, br t, J = 4.8 Hz), 3.74 (2H, br t, J = 4.8 Hz), 3.71-3.69 (6H, m), 3.57-3.55 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.02 (1H, s).

参考例３５
2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル (4-エチニルフェニル)カルバメートの製造

テトラエチレングリコールモノメチルエーテル (1.53 g, 7.4 mmol)、酢酸エチル (10 mL)、ジ(N-スクシンイミジル)カルボナート (2.11 g, 8.2 mmol)、トリエチルアミン (3.0 mL, 22 mmol)、及び4-エチニルアニリン (1.12 g, 9.5 mmol) を原料として用い、参考例２９と同様に操作して、標題化合物 (1.54 g, 60%) を橙色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.10 (1H, br s), 4.33 (2H, br t, J = 4.8 Hz), 3.74 (2H, br t, J = 4.8 Hz), 3.68-3.64 (10H, m), 3.57- 3.54 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.02 (1H, s).

参考例３６
2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル (4-エチニルフェニル)カルバメートの製造

ペンタエチレングリコールモノメチルエーテル (1.54 g, 6.1 mmol)、酢酸エチル (10 mL)、ジ(N-スクシンイミジル)カルボナート (1.77 g, 6.9 mmol)、トリエチルアミン (2.6 mL, 19 mmol)、4-エチニルアニリン (962.2 mg, 8.2 mmol)、及び4-ジメチルアミノピリジン (78.5 mg, 0.64 mmol) を原料として用い、参考例２９と同様に操作して、標題化合物 (1.20 g, 50%) を橙色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, br s), 4.33 (2H, br t, J = 4.8 Hz), 3.74 (2H, br t, J = 4.8 Hz), 3.67-3.63 (14H, m), 3.55-3.52 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.02 (1H, s).

参考例３７
3,6,9,12-テトラオキサトリデカン酸の製造

60% 水素化ナトリウム (1.37 g, 34 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に氷冷下でテトラエチレングリコールモノメチルエーテル (3.04 g, 19 mmol) を加え、20分間撹拌した。この溶液に氷冷下でtert-ブチルブロモアセテート (4.31 g, 22 mmol) を滴下し、室温下13時間撹拌した。この溶液に、さらに水酸化リチウム (1.73 g, 72 mmol) 及び水 (15 mL) を加え、加熱還流下で4時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を6N塩酸でpH = 1に調整し、ジクロロメタン/メタノール(v/v) = 10/1で抽出した。有機層を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、標題化合物 (2.13 g, 52%)を橙色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.16 (2H, s), 3.78-3.75 (2H, m), 3.70-3.63 (8H, m), 3.59-3.57 (2H, m), 3.39 (3H, s).

参考例３８
3,6,9,12,15-ペンタオキサヘキサデカン酸の製造

60% 水素化ナトリウム (2.20 g, 54.6 mmol)、テトラヒドロフラン (29 mL)、テトラエチレングリコールモノメチルエーテル (3.80 g, 18.2 mmol)、tert-ブチルブロモアセテート (2.93 mL, 20.0 mmol)、水酸化リチウム (1.30 g, 54.6 mmol)、及び水 (3.6 mL) を原料として用い、参考例３７と同様に操作して、標題化合物 (2.79 g, 58%) を茶色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.16 (2H, s), 3.77-3.56 (16H, m), 3.39 (3H, s).

参考例３９
3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサノナデカン酸の製造

60% 水素化ナトリウム (600 mg, 15 mmol)、テトラヒドロフラン (8 mL)、ペンタエチレングリコールモノメチルエーテル (1.26 g, 5.0 mmol)、tert-ブチルブロモアセテート (0.81 mL, 5.5 mmol)、水酸化リチウム (359.3 mg, 15 mmol)、及び水 (1 mL) を原料として用い、参考例３７と同様に操作して、標題化合物 (1.38 g, 89%) を無色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.17 (2H, s), 3.75-3.55 (20H, m), 3.38 (3H, s).

参考例４０
N-(3-エチニルフェニル)-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-アミドの製造

3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサノナデカン酸 (214.4 mg, 0.70 mmol) のジクロロメタン (3 mL) 溶液に、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩 (238.5 mg, 1.2 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (161.1 mg, 1.3 mmol)、及び3-エチニルアニリン (116.3 mg, 0.99 mmol) を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、標題化合物 (218.2 mg, 77%) を橙色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.89 (1H, s), 7.74 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.67 (1H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz ), 4.10 (2H, s), 3.77-3.75 (2H, m), 3.72-3.71 (4H, m), 3.69-3.67 (2H, m), 3.63-3.59 (10H, m), 3.53-3.51 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.10 (1H, s).

参考例４１
N-(4-エチニルフェニル)-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミドの製造

3,6,9,12-テトラオキサトリデカン酸 (488.9 mg, 2.2 mmol)、ジクロロメタン (3 mL)、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩 (766.8 mg, 4.0 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (366.4 mg, 6.0 mmol)、及び4-エチニルアニリン (234.3 mg, 2.0 mmol) を原料として用い、参考例４０と同様に操作して、標題化合物 (257.8 mg, 40%) を茶色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.88 (1H, br s), 7.61 (2H, br d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, br d, J = 8.4 Hz), 4.11 (2H, s), 3.77-3.60 (10H, m), 3.52-3.49 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.04 (1H, s).

参考例４２
N-(4-エチニルフェニル)-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-アミドの製造

3,6,9,12,15-ペンタオキサヘキサデカン酸 (878.8 mg, 3.3 mmol)、ジクロロメタン (5 mL)、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩 (1.15 g, 6.0 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (1.47 g, 12 mmol)、及び4-エチニルアニリン (351.5 mg, 3.0 mmol) を原料として用い、参考例４０と同様に操作して、標題化合物 (408.3 mg, 37%) を茶色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.88 (1H, br s), 7.61 (2H, br d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, br d, J = 8.4 Hz), 4.11 (2H, s), 3.77-3.59 (14H, m), 3.52-3.50 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.04 (1H, s).

参考例４３
N-(4-エチニルフェニル)-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-アミドの製造

3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサノナデカン酸 (220.3 mg, 0.71 mmol)、ジクロロメタン (3 mL)、4-エチニルアニリン (109.8 mg, 0.94 mmol)、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩 (284.4 mg, 1.5 mmol)、及び4-ジメチルアミノピリジン (173.5 mg, 1.4 mmol) を原料として用い、参考例４０と同様に操作して、標題化合物 (199.6 mg, 69%) を赤色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.02 (1H, br s), 7.64 (2H, br d, J = 8.4 Hz), 7.44 (2H, br d, J = 8.4 Hz), 4.10 (2H, s), 3.77-3.74 (2H, m), 3.72-3.70 (4H, m), 3.68-3.66 (2H, m), 3.62-3.59 (10H, m), 3.52-3.50 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.11 (1H, s).

参考例４４
N-(5-エチニルピリジン-2-イル)-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミドの製造

3,6,9,12-テトラオキサトリデカン酸 (320.1 mg, 1.4 mmol)に、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩 (526.1 mg, 2.7 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (664.6 mg, 5.4 mmol)、ジクロロメタン (5 mL)、及び5-エチニルピリジン-2-アミン (239.6 mg, 2.0 mmol) を加え、室温下終夜撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 1/4) で精製し、標題化合物 (199.4 mg, 43%) を茶色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.24 (1H, br s), 8.42 (1H, br d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 4.16 (2H, s), 3.79-3.77 (2H, m), 3.74-3.72 (6H, m), 3.66-3.63 (2H, m), 3.55-3.52 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.16 (1H, s).

参考例４５
N-(5-エチニルピリジン-2-イル)-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-アミドの製造

3,6,9,12,15-ペンタオキサヘキサデカン酸 (427.8 mg, 1.6 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩 (1.24 g, 3.3 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.2 mL, 6.9 mmol)、及び5-エチニルピリジン-2-アミン (181 mg, 1.5 mmol) を原料として用い、参考例４４と同様に操作して、標題化合物 (140.2 mg, 25%) を赤色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.28 (1H, br s), 8.41 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 4.18 (2H, s), 3.79-3.77 (2H, m), 3.74-3.71 (6H, m), 3.66-3.63 (6H, m), 3.55-3.53 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.22 (1H, s).

参考例４６
N-(5-エチニルピリジン-2-イル)-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-アミドの製造

3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサノナデカン酸 (315.0 mg, 1.0 mmol)、ジクロロメタン(1 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩 (413.0 mg, 2.2 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (497.0 mg, 4.1 mmol)、及び5-エチニルピリジン-2-アミン (239.0 mg, 2.0 mmol) を原料として用い、参考例４４と同様に操作して、標題化合物 (266.6 mg, 64%) を橙色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.27 (1H, br s), 8.41 (1H, br d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, br d, J = 8.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 4.16 (2H, s), 3.78-3.63 (18H, m), 3.55-3.54 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.16 (1H, s).

参考例４７
N-(6-エチニルピリジン-3-イル)-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミドの製造

3,6,9,12-テトラオキサトリデカン酸 (446.5 mg, 2.0 mmol)、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩 (776.0 mg, 4.0 mmol)、ジクロロメタン (10 mL)、トリエチルアミン (1.1 mL, 7.9 mmol)、6-エチニルピリジン-3-アミン (255.2 mg, 2.2 mmol)、及び4-ジメチルアミノピリジン (30.5 mg, 0.25 mmol) を原料として用い、参考例４４と同様に操作して、標題化合物 (96.7 mg, 15%) を茶色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.16 (1H, br s), 8.66 (1H, br s), 8.28 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.47 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 4.14 (2H, s), 3.77-3.63 (10H, m), 3.51-3.49 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.14 (1H, s).

参考例４８
2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル4-メチルベンゼンスルホナートの製造

p-トルエンスルホニルクロリド (872.2 mg, 4.58 mmol) のジクロロメタン (3 mL) 溶液に、トリエチルアミン (1.27 mL, 9.15 mmol) 及びトリエチレングリコールモノメチルエーテル (525 μL, 3.05 mmol) を加え、室温で終夜撹拌した。この溶液に、さらにメタノール (0.5 mL) を加え、室温下1時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ去し、ジエチルエーテル及びイソプロパノールで不溶物を洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、標題化合物 (796.9 mg, 82%) を茶色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.16 (2H, br t, J = 4.8 Hz), 3.70-3.68 (2H, m), 3.62-3.59 (6H, m), 3.54-3.52 (2H, m), 3.37 (3H, s), 2.45 (3H, s).

参考例４９
2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル 4-メチルベンゼンスルホナートの製造

p-トルエンスルホニルクロリド (7.19 g, 37.7 mmol)、ジクロロメタン (25 mL)、トリエチルアミン (10.5 mL, 75.3 mmol)、及びテトラエチレングリコールモノメチルエーテル (5 mL, 25.1 mmol) を原料として用い、参考例４８と同様に操作して、標題化合物 (8.24 g, 90%) を茶色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.16 (2H, br t, J = 5.0 Hz), 3.70-3.68 (2H, m), 3.65-3.62 (6H, m), 3.59-3.57 (4H, m), 3.55-3.53 (2H, m), 3.37 (3H, s), 2.45 (3H, s).

参考例５０
2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル 4-メチルベンゼンスルホナートの製造

p-トルエンスルホニルクロリド (3.06 g, 16.1 mmol)、ジクロロメタン (12 mL)、トリエチルアミン (4.5 mL, 32.1 mmol)、及びペンタエチレングリコールモノメチルエーテル (2.5 mL, 10.7 mmol) を原料として用い、参考例４８と同様に操作して、標題化合物 (3.14 g, 72%) を茶色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.16 (2H, br t, J = 4.4 Hz), 3.70-3.58 (16H, m), 3.55-3.54 (2H, m), 3.37 (3H, br s), 2.45 (3H, s).

参考例５１
3-エチニル-N-(2-メトキシエチル)アニリンの製造

炭酸セシウム (1.37 g, 4.2 mmol) 及びヨウ化カリウム (84.0 mg, 0.52 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (8 mL) 溶液に、3-エチニルアニリン (288 μL, 2.6 mmol) 及び1-ブロモ-2-メトキシエタン (360 μL, 3.8 mmol) を加え、100℃で終夜撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 96/4) で精製し、標題化合物 (132.2 mg, 29%) を茶色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.11 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.85 (1H, br d, J = 7.5 Hz), 6.74 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.62 (1H, br dd, J = 7.5, 2.2 Hz), 4.06 (1H, br s), 3.59 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.38 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.00 (1H, s).

参考例５２
3-エチニル-N-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アニリンの製造

炭酸セシウム (1.37 g, 4.2 mmol)、ヨウ化カリウム (84.0 mg, 0.52 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (8 mL)、3-エチニルアニリン (288 μL, 2.6 mmol)、及び1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン (517 μL, 3.8 mmol) を原料として用い、参考例５１と同様に操作して、標題化合物 (155.0 mg, 28%) を茶色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.10 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.84 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.62 (1H, br dd, J = 7.6, 2.2 Hz), 4.16 (1H, br s), 3.70 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.65-3.63 (2H, m), 3.57-3.54 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.31-3.27 (2H, m), 3.00 (1H, s).

参考例５３
3-エチニル-N-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}アニリンの製造

2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル4-メチルベンゼンスルホナート (223.0 mg, 0.7 mmol) のアセトニトリル (4 mL) 溶液に、炭酸カリウム (194.0 mg, 1.4 mmol)、ヨウ化カリウム (29.0 mg, 0.18 mmol)、及び3-エチニルアニリン (96 μL, 0.85 mmol) を加え、加熱還流下で終夜撹拌した。得られた溶液から不溶物をろ去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 60/40→40/60) で精製し、標題化合物 (100.2 mg, 54%) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.10 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.84 (1H, br d, J = 7.9 Hz), 6.74 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.62 (1H, br dd, J = 7.9, 2.2 Hz), 4.20 (1H, br s), 3.70 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.67-3.64 (6H, m), 3.57-3.55 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.28 (2H, br m), 3.00 (1H, s).

参考例５４
4-エチニル-N-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アニリンの製造

炭酸セシウム (1.37 g, 4.2 mmol)、ヨウ化カリウム (84.0 mg, 0.52 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (8 mL)、4-エチニルアニリン (300.0 mg, 2.6 mmol)、及び1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン (777 μL, 5.8 mmol) を原料として用い、参考例５１と同様に操作して、標題化合物 (100.0 mg, 18%) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.33 (1H, br s), 3.69 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.64-3.62 (2H, m), 3.56-3.54 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.30-3.29 (2H, m), 2.95 (1H, s).

参考例５５
4-エチニル-N-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}アニリンの製造

2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル4-メチルベンゼンスルホナート (669.0 mg, 2.1 mmol)、アセトニトリル (12 mL)、炭酸カリウム (582.0 mg, 4.2 mmol)、ヨウ化カリウム (87.0 mg, 0.52 mmol)、及び4-エチニルアニリン (300.0 mg, 2.6 mmol) を原料として用い、参考例５３と同様に操作して、標題化合物 (224.9 mg, 40%) を茶色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.36 (1H, br s), 3.70 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.65-3.64 (6H, m), 3.57-3.54 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.32-3.28 (2H, m), 2.95 (1H, s).

参考例５６
N-(4-エチニルフェニル)-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミンの製造

2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル4-メチルベンゼンスルホナート (1.00 g, 2.8 mmol)、アセトニトリル (20 mL)、炭酸カリウム (1.40 g, 10 mmol)、ヨウ化カリウム (227 mg, 1.4 mmol)、及び4-エチニルアニリン (800.0 mg, 6.8 mmol) を原料として用い、参考例５３と同様に操作して、標題化合物 (446.0 mg, 53%) を黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.36 (1H, br s), 3.70 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.66-3.63 (10H, m), 3.55-3.53 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.32-3.28 (2H, m), 2.95 (1H, s).

参考例５７
N-(4-エチニルフェニル)-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-アミンの製造

2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル4-メチルベンゼンスルホナート (694.3 mg, 1.7 mmol)、アセトニトリル (12 mL)、炭酸カリウム (885.0 mg, 6.4 mmol)、ヨウ化カリウム (141.8 mg, 0.85 mmol)、及び4-エチニルアニリン (500.0 mg, 4.3 mmol) を原料として用い、参考例５３と同様に操作して、標題化合物 (104.0 mg, 17%) を黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.39 (1H, br s), 3.70 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.66-3.62 (14H, m), 3.55-3.52 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.31-3.28 (2H, m), 2.95 (1H, s).

参考例５８
2,2’-ジチオサリチル酸ジクロリドの製造

2,2’-ジチオサリチル酸 (25.0 g, 81.6 mmol) のジクロロメタン (220 mL) 溶液に、オキサリルクロリド (25 mL, 291.5 mmol) 及びN,N-ジメチルホルムアミド (150 μL, 1.94 mmol) を加え、室温で18時間撹拌した。得られた溶液を、さらに50℃で24時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体を0℃のヘキサンで洗浄し、乾燥した後、標題化合物 (24.9 g, 89%) を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (2H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.77 (2H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.55 (2H, td, J =8.0, 1.4 Hz), 7.24 (2H, td, J = 8.0, 1.1 Hz).

参考例５９
2,2’-ジチオビス(N-メチルベンズアミド) の製造

2,2’-ジチオサリチル酸ジクロリド (12.5 g, 36.4 mmol) のテトラヒドロフラン (56 mL) 溶液に、メチルアミン (2M テトラヒドロフラン溶液) (80 mL, 160.2 mmol) を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。この溶液に水を加え、30分間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体を水で洗浄し、乾燥した後、標題化合物 (11.7 g, 96%) を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (2H, br d, J = 7.6 Hz), 7.47 (2H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.36 (2H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.24 (2H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.13 (2H, br m), 2.97 (6H, d, J = 4.8 Hz).

参考例６０
2-メルカプト-N-メチルベンズアミドの製造

2,2’-ジチオビス(N-メチルベンズアミド) (11.7 g, 35.1 mmol) のエタノール (110 mL) 溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム (3.05 g, 80.7 mmol) を加え、室温下16時間撹拌した。溶液を水で希釈し、2N塩酸でpH = 1に調整した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、標題化合物 (7.72 g, 66%) を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.25 (1H, td, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.13 (1H, td, J = 7.8, 1.3 Hz), 6.12 (1H, br m), 4.77 (1H, s), 2.99 (3H, d, J = 4.8 Hz).

参考例６１
6-ヨード-1H-インダゾールの製造

6-アミノインダゾール (10.4 g, 78 mmol) に水 (30 mL) を加えた懸濁液に、濃塩酸 (35 mL, 420 mmol) 及び亜硝酸ナトリウム (6.64 g, 96 mmol) の水溶液 (30 mL) を0℃で加え、0℃で30分間撹拌した。続いて、この溶液にヨウ化カリウム (15.91 g, 96 mmol) の水溶液 (30 mL) を0℃で加え、室温で30分間撹拌した後、ジクロロメタン (80 mL) を加えて、40℃で2時間撹拌した。反応液を0℃に冷却した後、3N水酸化ナトリウム水溶液でpH = 14に調整し、沈殿物をろ取した。得られた沈殿物を10%チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、テトラヒドロフランに溶解した後、シリカゲルを加えた。室温で1時間撹拌した後、ヘキサン (600 mL) を加え、ろ過した。残渣をTHF/ヘキサン (1/3 (v/v)) 溶液で2回洗浄した後、減圧下で溶媒を留去し、標題化合物 (15.23 g, 80%) を橙色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.24 (1H, br s), 8.04 (1H, br s), 7.92 (1H, br s), 7.51 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz).

参考例６２
2-{(1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミドの製造

6-ヨード-1H-インダゾール (5.51 g, 22 mmol)、2-メルカプト-N-メチルベンズアミド (5.16 g, 31 mmol)、Pd₂(dba)₃ (1.02 g, 1.1 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (1.46 g, 2.5 mmol)、及び水酸化セシウム一水和物 (5.67 g, 33 mmol) にN,N-ジメチルホルムアミド (25 mL) を加えて、アルゴン雰囲気下100℃で4.5時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 1/3) で精製し、標題化合物 (6.14 g, 96%) を淡橙色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.13 (1H, br s), 8.36 (1H, br q, J = 4.4 Hz), 8.10 (1H, s), 7.78 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, br s), 7.48-7.46 (1H, m), 7.29 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.25 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 6.99-6.97 (1H, m), 2.76 (3H, d, J = 4.4 Hz).

参考例６３
2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミドの製造

2-{(1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (7.32 g, 26 mmol) 及び炭酸カリウム (7.36 g, 53 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) 溶液に、ヨウ素 (11.09 g, 46 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶液を0℃で30分間かけて加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧下で留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体をヘキサン/酢酸エチル (1/1 (v/v)) 溶液で洗浄し、乾燥した後、標題化合物 (7.60 g, 72%) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.55 (1H, br s), 8.37 (1H, br q, J = 4.4 Hz), 7.56 (1H, br s), 7.49-7.47 (1H, m), 7.44 (1H, br d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, td, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.28 (1H, td, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.04-7.02 (1H, m), 2.76 (3H, d, J = 4.4 Hz).

参考例６４
トリエチレングリコールモノtert-ブチルジメチルシリルエーテルの製造

60% 水素化ナトリウム (713 mg, 17.8 mmol) のテトラヒドロフラン (88 mL) 溶液に0℃でトリエチレングリコール (2.2 mL, 16.5 mmol) を加え、室温下40分間撹拌した。この溶液にtert-ブチルジメチルクロロシラン (2.74g, 18.2 mmol) を加え室温下23時間撹拌した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、標題化合物 (4.19 g, quant.) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.79-3.72 (4H, m), 3.67-3.54 (8H, m), 0.90 (9H, s), 0.07 (6H, s).

参考例６５
2-(2,2,3,3-テトラメチル-4,7,10-トリオキサ-3-シラドデカン-12-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの製造

フタルイミド (1.15 g, 7.82 mmol) とトリフェニルホスフィン (2.06 g, 7.85 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に、トリエチレングリコールモノtert-ブチルジメチルシリルエーテル (1.3 g, 4.92 mmol) とジエチルアゾジカルボキシラート (2.2 mol/Lトルエン溶液) (2.4 mL, 5.3 mmol) を室温下加え、終夜撹拌した。さらにエタノール (20 mL) を加え、室温で30分間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル (12.5 mL) とヘキサン (12.5 mL) を加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル (v/v) = 5/95→0/100) で精製し、標題化合物 (822 mg, 42%) を無色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (2H, dd, J = 5.2, 3.2 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 5.2, 3.2 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.70 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.65-3.59 (4H, m), 3.50 (2H, t, J = 5.6 Hz), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).

参考例６６
2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エタノールの製造

2-(2,2,3,3-テトラメチル-4,7,10-トリオキサ-3-シラドデカン-12-イル)イソインドリン-1,3-ジオン (822 mg, 2.09 mmol) のエタノール (120 mL) にヒドラジン一水和物 (322.6 μL, 9.2 mmol) を加え、加熱還流下で終夜撹拌した。室温まで冷却した後、濃塩酸 (2 mL) を加え、加熱還流下で2時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を3N水酸化ナトリウム水溶液でpH = 9に調整し、ジクロロメタン/メタノール (v/v) = 10/1 で洗浄した。水層を減圧下で溶媒を留去した後、残渣にジクロロメタンを加えた。不溶物をろ去した後、減圧下で溶媒を留去して、標題化合物 (239.1 mg, 77%) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.73 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.69-3.64 (6H, m), 3.59 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.03 (2H, br t, J = 4.4 Hz).

参考例６７
1-(4-エチニルフェニル)-3-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (289.3 mg, 1.4 mmol) のテトラヒドロフラン (6.8 mL) 溶液に4-エチニルアニリン (170.4 mg, 1.5 mmol) を加え、室温下3時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物のジクロロメタン (4 mL) 溶液に、2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エタノール (239 mg, 1.6 mmol) のジクロロメタン (4 mL) 溶液及びトリエチルアミン (303 μL, 2.2 mmol) を加え、室温で終夜撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール (v/v) = 100/0→90/10) で精製し、標題化合物 (325.4 mg, 77%) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.30 (1H, br s), 7.32 (4H, m), 6.22 (1H, br t, J = 4.4 Hz), 4.37 (1H, br s), 3.72 (2H, br t, J = 4.4 Hz), 3.55-3.53 (6H, m), 3.49 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.36-3.34 (2H, m), 3.05 (1H, s).

参考例６８
1-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エチル}-3-(4-エチニルフェニル)ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (341 mg, 1.7 mmol) のテトラヒドロフラン (7.5 mL) 溶液に4-エチニルアニリン (200 mg, 1.7 mmol) を加え、室温下3時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物のジクロロメタン (10 mL) 溶液を、0℃で2,2’-[1,2-エタンジイルビス(オキシ)]ビスエタンアミン (496 μL, 3.4 mmol) のジクロロメタン (20 mL) 溶液に滴下し、室温で3時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール (v/v) = 99/1→90/10) で精製し、標題化合物(417 mg, 84%) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.71 (1H, br s), 7.37 (4H, m), 5.85 (1H, br s), 3.68-3.58 (8H, m), 3.49-3.46 (2H, m), 3.00-2.98 (3H, m), 1.73 (2H, br s).

参考例６９
tert-ブチル N-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エチル}カルバメートの製造

二炭酸ジ-tert-ブチル (30%テトラヒドロフラン溶液) (5.1 mL, 6.2 mmol) のジクロロメタン (29 mL) 溶液に、2,2’-[1,2-エタンジイルビス(オキシ)]ビスエタンアミン (2 mL, 13.6 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン (2.4 mL, 13.8 mmol) を加え、室温下4時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン (v/v/v) =18/1/1) で精製し、標題化合物(810 mg, 53%) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.13 (1H, br s), 3.62-3.49 (10H, m), 3.33 (2H, br s), 2.88 (2H, t, J = 5.2 Hz), 1.45 (9H, s).

参考例７０
tert-ブチル (2-{2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバメートの製造

tert-ブチル {2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エチル}カルバメート (810 mg, 3.3 mmol) 、ホルムアルデヒド (37％水溶液) (8 mL, 98.6 mmol) 、及び酢酸 (5.6 mL, 97.9 mmol) のメタノール (20 mL) 溶液に、0℃で水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム (1.04 g, 4.9 mmol) を加え、室温下3時間撹拌した後、飽和炭酸カリウム水溶液を加えた。この溶液をジクロロメタン/メタノール (v/v) = 10/1で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール (v/v) = 4/1) で精製し、標題化合物(277.5 mg, 31%) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.22 (1H, br s), 3.63-3.61 (6H, m), 3.54 (2H, br t, J = 4.8 Hz), 3.32-3.29 (2H, m), 2.60 (2H, br t, J = 5.6 Hz), 2.33 (6H, s), 1.44 (9H, 9s).

参考例７１
2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]-N,N-ジメチルエタンアミンの製造

tert-ブチル (2-{2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバメート (236 mg, 0.85 mmol) のジクロロメタン (2.5 mL) 溶液に、トリフルオロ酢酸 (2.5 mL, 14.7 mmol) を加え、室温下1時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をメタノールに溶かし、3N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性に調製した。この溶液をジクロロメタン/メタノール (v/v) = 10/1で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去して、標題化合物 (137.2 mg, 91%) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.63-3.60 (4H, m), 3.58 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.51 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.87-2.86 (2H, m), 2.52 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.26 (s, 6H).

参考例７２
1-(2-{2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチル)-3-(4-エチニルフェニル)ウレアの製造

4-ニトロフェニルクロロホルメート (516 mg, 2.6 mmol) 、ジクロロメタン (25 mL) 、4-エチニルアニリン (300 mg, 2.6 mmol) 、及びピリジン (206 μL, 2.6 mmol) を加え、室温下3時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物のジクロロメタン (4 mL) 溶液に、2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン (600 mg, 3.4 mmol) のジクロロメタン (25 mL) 溶液及びトリエチルアミン (356.8 μL, 2.6 mmol) を加え、室温で3時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール (v/v) = 99/1→90/10) で精製し、標題化合物 (201 mg, 26%) を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.17 (1H, br s), 7.55 (2H, br d, J = 8.4 Hz), 7.35 (2H, br d, J = 8.4 Hz), 6.70 (1H, br t, J = 4.8 Hz), 4.01-3.99 (2H, m), 3.68-3.66 (2H, m), 3.63-3.61 (2H, m), 3.58 (2H, br t, J = 4.8 Hz), 3.47-3.43 (2H, m), 3.27-3.25 (2H, m), 2.99 (1H, s), 2.88 (6H, s).

参考例７３
N-[2-(2-{2-[3-(4-エチニルフェニル)ウレイド]エトキシ}エトキシ)エチル]アセトアミドの製造

1-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エチル}-3-(4-エチニルフェニル)ウレア (100 mg, 0.34 mmol) のアセトニトリル (2 mL) 溶液に無水酢酸 (48.2 μL, 0.51 mmol) 及び4-ジメチルアミノピリジン (8.3 mg, 0.068 mmol) を加え、室温下8時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール (v/v) = 98/2→90/10) で精製し、標題化合物 (75.2 mg, 66%) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.51 (1H, br s), 7.43 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 5.94 (1H, br s), 5.69 (1H, br s), 3.68-3.55 (8H, m), 3.49-3.46 (4H, m), 2.99 (1H, s), 2.04 (3H, s).

参考例７４
オキシビス(エタン-2,1-ジイル) ビス(4-メチルベンゼンスルホナート) の製造

水酸化カリウム (4.23 g, 75.4 mmol) のジクロロメタン (20 mL) 溶液に、0℃でジエチレングリコール (980 μL, 9.4 mmol) 及びp-トルエンスルホニルクロリド (3.58 g, 18.8 mmol) を加え、0℃で3時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、標題化合物 (3.38 g, 87%) を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (4H, d, J = 8.4 Hz), 4.09 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.61 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.45 (6H, s).

参考例７５
1-(4-エチニルフェニル)-3-{2-[2-(2-モルホリノエトキシ)エトキシ]エチル}ウレアの製造

1-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エチル}-3-(4-エチニルフェニル)ウレア (136 mg, 0.47 mmol) のアセトニトリル (5 mL) 溶液に、オキシビス(エタン-2,1-ジイル) ビス(4-メチルベンゼンスルホナート) (233.8 mg, 0.56 mmol) 及び炭酸カリウム (97.4 mg, 0.71 mmol) を加え、加熱還流下16時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタン/メタノール (v/v) = 10/1 溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール (v/v) = 99/1→90/10) で精製し、標題化合物 (116.1 mg, 68%) を無色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (1H, br s), 7.38 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.90 (1H, br s), 3.71-3.69 (4H, m), 3.62-3.60 (6H, m), 3.55 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.42-3.41 (2H, m), 3.01 (1H, s), 2.62-2.60 (2H, m), 2.53-2.52 (4H, m).

実施例１
2-{[3-({3-[3-(2-メトキシエチル)ウレイド]フェニル}エチニル)-1H-インダゾール-6-イル]チオ}-N-メチルベンズアミド（化合物１）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、1-(3-エチニルフェニル)-3-(2-メトキシエチル)ウレア (63.3 mg, 0.29 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、及びCuI (4.6 mg, 0.024 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol) を室温下で加え5分間撹拌した後、80℃で2時間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール(v/v) = 95/5→90/10) で精製し、標題化合物 (74.3 mg, 61%) を茶色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.78 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.59 (1H, br s), 7.48-7.46 (1H, m), 7.40-7.19 (7H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.40-3.37 (5H, m), 2.85 (3H, s).

実施例２
2-({3-[(3-{3-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]ウレイド}フェニル)エチニル]-1H-インダゾール-6-イル}チオ)-N-メチルベンズアミド（化合物２）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、1-(3-エチニルフェニル)-3-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]ウレア (76.1 mg, 0.29 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (72.6 mg, 55%) を淡橙色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.55 (1H, br s), 8.73 (1H, br s), 8.36 (1H, br q, J = 4.8 Hz), 7.81 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, br s), 7.61 (1H, br s), 7.49 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.37-7.27 (4H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 7.05 (1H, br dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 6.25 (1H, br t, J = 5.2 Hz), 3.56-3.53 (2H, m), 3.48-3.45 (4H, m), 3.28-3.24 (5H, m), 2.76 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例３
2-[(3-{[3-(3-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}ウレイド)フェニル]エチニル}-1H-インダゾール-6-イル)チオ]-N-メチルベンズアミド（化合物３）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、1-(3-エチニルフェニル)-3-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}ウレア (88.8 mg, 0.29 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (58.5 mg, 41%) を白色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.55 (1H, br s), 8.72 (1H, br s), 8.35 (1H, br q, J = 4.8 Hz), 7.81 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, br s), 7.61 (1H, br s), 7.49 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.37-7.27 (4H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 6.25 (1H, br t, J = 5.2 Hz), 3.54-3.51 (6H, m), 3.47-3.43 (4H, m), 3.29-3.24 (5H, m), 2.76 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例４
2-{[3-({3-[3-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)ウレイド]フェニル}エチニル)-1H-インダゾール-6-イル]チオ}-N-メチルベンズアミド（化合物４）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、1-(3-エチニルフェニル)-3-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)ウレア (102.6 mg, 0.29 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (29.5 mg, 19%) を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, br s), 7.59 (1H, br s), 7.47 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 7.40 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.35-7.23 (6H, m), 3.65-3.58 (12H, m), 3.54-3.51 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.33 (3H, s), 2.85 (3H, s).

実施例５
2-{[3-({3-[3-(2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)ウレイド]フェニル}エチニル)-1H-インダゾール-6-イル]チオ}-N-メチルベンズアミド（化合物５）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (150.0 mg, 0.37 mmol)、1-(3-エチニルフェニル)-3-(2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)ウレア (173.0 mg, 0.44 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (13.0 mg, 0.019 mmol)、CuI (6.9 mg, 0.036 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.19 mL, 1.1 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (43.6 mg, 18%) を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.48 (1H, br s), 7.83 (1H, br s), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, br s), 7.65-7.63 (1H, m), 7.56 (1H, dt, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.51 (1H, br s), 7.32-7.19 (6H, m), 6.34 (1H, br m), 6.02 (1H, br s), 3.77-3.74 (4H, m), 3.70-3.63 (6H, m), 3.61-3.59 (6H, m), 3.50-3.44 (4H, m), 3.27 (3H, s), 2.95 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例６
2-{[3-({4-[3-(2-メトキシエチル)ウレイド]フェニル}エチニル)-1H-インダゾール-6-イル]チオ}-N-メチルベンズアミド（化合物６）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (104.6 mg, 0.26 mmol)、1-(4-エチニルフェニル)-3-(2-メトキシエチル)ウレア (108.5 mg, 0.50 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (5.8 mg, 0.0083 mmol)、CuI (2.7 mg, 0.014 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.86 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (77.8 mg, 61%) を白色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.46 (1H, br s), 8.82 (1H, s), 8.36 (1H, q, J = 4.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, br s), 7.51 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.49-7.46 (3H, m), 7.32 (1H, td, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.29 (1H, td, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 6.30 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.39 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.29 (3H, s), 3.26 (2H, m), 2.76 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例７
2-({3-[(4-{3-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]ウレイド}フェニル)エチニル]-1H-インダゾール-6-イル}チオ)-N-メチルベンズアミド（化合物７）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (102.5 mg, 0.25 mmol)、1-(4-エチニルフェニル)-3-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]ウレア (132.5 mg, 0.51 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (5.3 mg, 0.0076 mmol)、CuI (3.1 mg, 0.016 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.8 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.86 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (51.2 mg, 38%) を白色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.47 (1H, br s), 8.86 (1H, s), 8.36 (1H, q, J = 4.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, br s), 7.53-7.44 (5H, m), 7.32 (1H, td, J = 7.6, 1.2 H), 7.29 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.29 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.56-3.54 (2H, m), 3.48-3.45 (4H, m), 3.27 (2H, m), 3.26 (3H, s), 2.76 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例８
2-[(3-{[4-(3-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}ウレイド)フェニル]エチニル}-1H-インダゾール-6-イル)チオ]-N-メチルベンズアミド（化合物８）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (104.4 mg, 0.26 mmol)、1-(4-エチニルフェニル)-3-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}ウレア (118.6 mg, 0.39 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (5.6 mg, 0.0080 mmol)、CuI (3.0 mg, 0.016 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.8 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.86 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (49.9 mg, 33%) を白色粉末として得た。
融点: 95-96℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.46 (1H, br s), 8.83 (1H, s), 8.36 (1H, br q, J = 4.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, br s), 7.52-7.47 (5H, m), 7.32 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.29 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 6.28 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.54-3.52 (6H, m), 3.47 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.45-3.42 (2H, m), 3.26 (2H, m), 3.24 (3H, s), 2.76 (3H, d, J = 4.4 Hz).

実施例９
2-{[3-({4-[3-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)ウレイド]フェニル}エチニル)-1H-インダゾール-6-イル]チオ}-N-メチルベンズアミド（化合物９）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (103.8 mg, 0.25 mmol)、1-(4-エチニルフェニル)-3-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)ウレア (125.3 mg, 0.32 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (5.6 mg, 0.0080 mmol)、CuI (2.8 mg, 0.015 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.8 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.86 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (54.8 mg, 34%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.46 (1H, br s), 8.83 (1H, s), 8.36 (1H, q, J = 4.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, br s), 7.53-7.47 (5H, m), 7.32 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.27 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 6.28 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.55-3.50 (10H, m), 3.47 (2H, br t, J = 5.6 Hz), 3.43-3.41 (2H, m), 3.26 (2H, m), 3.23 (3H, s), 2.76 (3H, d, J = 4.4 Hz).

実施例１０
2-{[3-({4-[3-(2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)ウレイド]フェニル}エチニル)-1H-インダゾール-6-イル]チオ}-N-メチルベンズアミド（化合物１０）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (101.7 mg, 0.25 mmol)、1-(4-エチニルフェニル)-3-(2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)ウレア (114.4 mg, 0.33 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (5.8 mg, 0.0083 mmol)、CuI (2.8 mg, 0.015 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.8 mL)、及びN,N-ジイソプロピルアミン (0.15 mL, 0.86 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (48.2 mg, 29%) を橙色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.46 (1H, br s), 8.83 (1H, s), 8.36 (1H, q, J = 4.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, br s), 7.52-7.47 (5H, m), 7.31 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.29 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 6.28 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.55-3.45 (16H, m), 3.43-3.41 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.23 (3H, s), 2.76 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例１１
2-メトキシエチル {3-[(6-{[2-(メチルカルバモイル)フェニル]チオ}-1H-インダゾール-3-イル)エチニル]フェニル}カルバメート（化合物１１）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、2-メトキシエチル (3-エチニルフェニル)カルバメート (63.6 mg, 0.29 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (72.8 mg, 60%) を白色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.39 (1H, br s), 7.85 (1H, br s), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.69-7.53 (5H, m), 7.48-7.46 (1H, m), 7.31-7.25 (2H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 6.35 (1H, br q, J = 4.8 Hz), 4.36 (2H, br t, J = 4.4 Hz), 3.69 (2H, br t, J = 4.4 Hz), 3.44 (3H, s), 2.96 (3H, br d, J = 4.8 Hz).

実施例１２
2-(2-メトキシエトキシ)エチル {3-[(6-{[2-(メチルカルバモイル)フェニル]チオ}-1H-インダゾール-3-イル)エチニル]フェニル}カルバメート（化合物１２）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、2-(2-メトキシエトキシ)エチル (3-エチニルフェニル)カルバメート (76.4 mg, 0.29 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (70.1 mg, 53%) を白色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.97 (1H, br s), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64-7.52 (5H, m), 7.31-7.18 (6H, m), 6.33 (1H, br m), 4.34 (2H, br t, J = 4.4 Hz), 3.78 (2H, br t, J = 4.4 Hz), 3.72-3.69 (2H, m), 3.59-3.57 (2H, m), 3.36 (3H, s), 2.96 (3H, br d, J = 4.8 Hz).

実施例１３
2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル {3-[(6-{[2-(メチルカルバモイル)フェニル]チオ}-1H-インダゾール-3-イル)エチニル]フェニル}カルバメート（化合物１３）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル (3-エチニルフェニル)カルバメート (89.1 mg, 0.29 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (57.7 mg, 40%) を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.62 (1H, br s), 7.97 (1H, br s), 7.75 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.62-7.59 (4H, m), 7.28-7.16 (6H, m), 6.43 (1H, br m), 4.31 (2H, br t, J = 4.4 Hz), 3.76 (2H, br t, J = 4.4 Hz), 3.72-3.70 (2H, m), 3.68-3.66 (2H, m), 3.62-3.60 (2H, m), 3.49-3.47 (2H, m), 3.29 (3H, s), 2.96 (3H, br d, J = 4.8 Hz).

実施例１４
2-メトキシエチル {4-[(6-{[2-(メチルカルバモイル)フェニル]チオ}-1H-インダゾール-3-イル)エチニル]フェニル}カルバメート（化合物１４）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (101.2 mg, 0.25 mmol)、2-メトキシエチル (4-エチニルフェニル)カルバメート (88.8 mg, 0.41 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (5.9 mg, 0.0084 mmol)、CuI (2.7 mg, 0.014 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.8 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.86 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (69.8 mg, 56%) を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.49 (1H, br s), 10.02 (1H, s), 8.36 (1H, q, J = 4.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60-7.55 (5H, m), 7.49-7.48 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.29 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 4.23 (2H, br t, J = 4.8 Hz), 3.58 (2H, br t, J = 4.8 Hz), 3.29 (3H, s), 2.76 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例１５
2-(2-メトキシエトキシ)エチル {4-[(6-{[2-(メチルカルバモイル)フェニル]チオ}-1H-インダゾール-3-イル)エチニル]フェニル}カルバメート（化合物１５）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (101.2 mg, 0.25 mmol)、2-(2-メトキシエトキシ)エチル (4-エチニルフェニル)カルバメート (102.4 mg, 0.39 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (5.3 mg, 0.0076 mmol)、CuI (2.8 mg, 0.015 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.86 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (79.4 mg, 59%) を白色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.48 (1H, br s), 10.01 (1H, s), 8.35 (1H, q, J = 4.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59-7.54 (5H, m), 7.49-7.46 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.27 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 4.22 (2H, br t, J = 4.8 Hz), 3.65 (2H, br t, J = 4.8 Hz), 3.57-3.54 (2H, m), 3.46-3.43 (2H, m), 3.24 (3H, s), 2.75 (3H, d, J = 4.4 Hz).

実施例１６
2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル {4-[(6-{[2-(メチルカルバモイル)フェニル]チオ}-1H-インダゾール-3-イル)エチニル]フェニル}カルバメート（化合物１６）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (101.5 mg, 0.25 mmol)、2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル (4-エチニルフェニル)カルバメート (122.7 mg, 0.40 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (5.7 mg, 0.0081 mmol)、CuI (2.9 mg, 0.015 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.86 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (90.9 mg, 62%) を白色粉末として得た。
融点: 103-104℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.48 (1H, br s), 10.02 (1H, s), 8.35 (1H, q, J = 4.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, br s), 7.56 (4H, br m), 7.48 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.31 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.27 (1H, td, J = 7.6. 1.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 4.22 (2H, br t, J = 4.4 Hz), 3.65 (2H, br t, J = 4.4 Hz), 3.57-3.49 (6H, m), 3.42-3.39 (2H, m), 3.22 (3H, s), 2.75 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例１７
2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル {4-[(6-{[2-(メチルカルバモイル)フェニル]チオ}-1H-インダゾール-3-イル)エチニル]フェニル}カルバメート（化合物１７）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (103.1 mg, 0.25 mmol)、2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル (4-エチニルフェニル)カルバメート (129.8 mg, 0.37 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (5.6 mg, 0.0080 mmol)、CuI (3.1 mg, 0.016 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.8 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.86 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (77.6 mg, 48%) を橙色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.49 (1H, br s), 10.04 (1H, s), 8.36 (1H, q, J = 4.8 Hz), 7.82 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, br s), 7.57 (4H, m), 7.50-7.48 (1H, m), 7.35-7.27 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 4.24-4.22 (2H, m), 3.68-3.66 (2H, m), 3.57-3.49 (10H, m), 3.43-3.40 (2H, m), 3.23 (3H, s), 2.76 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例１８
2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル {4-[(6-{[2-(メチルカルバモイル)フェニル]チオ}-1H-インダゾール-3-イル)エチニル]フェニル}カルバメート（化合物１８）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (107.0 mg, 0.26 mmol)、2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル (4-エチニルフェニル)カルバメート (160.4 mg, 0.41 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (5.2 mg, 0.0074 mmol)、CuI (3.1 mg, 0.016 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.8 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.86 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (77.9 mg, 44%) を橙色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.49 (1H, br s), 10.04 (1H, s), 8.36 (1H, q, J = 4.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, br s), 7.57 (4H, m), 7.49-7.48 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.29 (1H, td, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 4.23 (2H, br t, J = 4.4 Hz), 3.67 (2H, br t, J = 4.4 Hz), 3.58-3.48 (14H, m), 3.43-3.40 (2H, m), 3.23 (3H, s), 2.76 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例１９
N-{3-[(6-{[2-(メチルカルバモイル)フェニル]チオ}-1H-インダゾール-3-イル)エチニル]フェニル}-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-アミド（化合物１９）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.5 mg, 0.25 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (5.2 mg, 0.0074 mmol)、CuI (2.6 mg, 0.014 mmol) 、N,N-ジメチルホルムアミド (1.7 mL)、N-(3-エチニルフェニル)-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-アミド (140.1 mg, 0.34 mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.86 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (33.0 mg, 19%) を橙色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.58 (1H, br s), 9.77 (1H, s), 8.37 (1H, q, J = 4.4 Hz), 7.99 (1H, br t, J = 1.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.62 (1H, br s), 7.50-7.48 (1H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.33 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.29 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.07-7.05 (1H, m), 4.11 (2H, s), 3.70-3.68 (2H, m), 3.64-3.62 (2H, m), 3.58-3.54 (4H, m), 3.51-3.47 (10H, m), 3.41-3.39 (2H, m), 3.22 (3H, s), 2.76 (3H, d, J = 4.4 Hz).

実施例２０
N-{4-[(6-{[2-(メチルカルバモイル)フェニル]チオ}-1H-インダゾール-3-イル)エチニル]フェニル}-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミド（化合物２０）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、N-(4-エチニルフェニル)-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミド (93.2 mg, 0.29 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、アセトニトリル (1 mL)、及びトリエチルアミン (1 mL) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (91.1 mg, 62%) を橙色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.50 (1H, s), 9.84 (1H, s), 8.35 (1H, br q, J = 4.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.61 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, br s), 7.48 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.34-7.26 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.05 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, s), 3.70-3.67 (2H, m), 3.63-3.61 (2H, m), 3.57-3.51 (6H, m), 3.43-3.41 (2H, m), 3.23 (3H, s), 2.76 (3H, br d, J = 4.4 Hz).

実施例２１
N-{4-[(6-{[2-(メチルカルバモイル)フェニル]チオ}-1H-インダゾール-3-イル)エチニル]フェニル}-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-アミド（化合物２１）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、N-(4-エチニルフェニル)-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-アミド (105.9 mg, 0.29 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、アセトニトリル (1 mL)、及びトリエチルアミン (1 mL) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (75.0 mg, 47%) を橙色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.50 (1H, s), 9.83 (1H, s), 8.35 (1H, br q, J = 4.4 Hz), 7.83 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.75 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.61 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, br s), 7.49 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.34-7.26 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.05 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, s), 3.70-3.67 (2H, m), 3.64-3.61 (2H, m), 3.57-3.49 (10H, m), 3.42-3.40 (2H, m), 3.22 (3H, s), 2.76 (3H, br d, J = 4.4 Hz).

実施例２２
N-{4-[(6-{[2-(メチルカルバモイル)フェニル]チオ}-1H-インダゾール-3-イル)エチニル]フェニル}-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-アミド（化合物２２）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.6 mg, 0.25 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (5.4 mg, 0.0077 mmol)、CuI (2.5 mg, 0.013 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.8 mL)、N-(4-エチニルフェニル)-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-アミド (142.1 mg, 0.35 mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.86 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (54.7 mg, 32%) を淡茶色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.51 (1H, br s), 9.84 (1H, s), 8.36 (1H, q, J = 4.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.62-7.60 (3H, m), 7.50-7.48 (1H, m), 7.32 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.29 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.06-7.04 (1H, m), 4.11 (2H, s), 3.69-3.67 (2H, m), 3.63-3.61 (2H, m), 3.58-3.53 (4H, m), 3.51-3.48 (10H, m), 3.42-3.39 (2H, m), 3.22 (3H, s), 2.76 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例２３
2-{[3-({3-[(2-メトキシエチル)アミノ]フェニル}エチニル)-1H-インダゾール-6-イル]チオ}-N-メチルベンズアミド（化合物２３）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100 mg, 0.24 mmol)、3-エチニル-N-(2-メトキシエチル)アニリン (50.8 mg, 0.29 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol)を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (15 mg, 10%) を白色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.08 (1H, br s), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66-7.64 (1H, m), 7.48 (1H, br s), 7.33-7.31 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 H), 7.17 (1H, t, J = 8.0 H), 6.99 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 6.88 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.29 (1H, br m), 4.11 (1H, br m), 3.62 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.40 (3H, s), 3.34-3.33 (2H, m), 2.95 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例２４
2-({3-[(3-{[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミノ}フェニル)エチニル]-1H-インダゾール-6-イル}チオ)-N-メチルベンズアミド（化合物２４）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、3-エチニル-N-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アニリン (64.2 mg, 0.29 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (51.4 mg, 42%) を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.14 (1H, br s), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66-7.64 (1H, m), 7.49 (1H, br s), 7.33-7.30 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 H), 7.17 (1H, t, J = 8.0 H), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.66 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 6.30 (1H, br m), 4.22 (1H, br m), 3.73 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.67-3.65 (2H, m), 3.58-3.56 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.34-3.33 (2H, m), 2.95 (3H, d, J = 5.2 Hz).

実施例２５
2-[(3-{[3-({2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}アミノ)フェニル]エチニル}-1H-インダゾール-6-イル)チオ]-N-メチルベンズアミド（化合物２５）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、3-エチニル-N-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}アニリン (76.4 mg, 0.29 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (47.3 mg, 36%) を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.70 (1H, br s), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63-7.61 (1H, m), 7.59 (1H, br s), 7.29-7.26 (3H, m), 7.22-7.19 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.87 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.32 (1H, br m), 4.26 (1H, br m), 3.72 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.67-3.66 (6H, m), 3.57-3.55 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.32-3.31 (2H, m), 2.96 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例２６
2-({3-[(4-{[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミノ}フェニル)エチニル]-1H-インダゾール-6-イル}チオ)-N-メチルベンズアミド（化合物２６）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (120.0 mg, 0.29 mmol)、4-エチニル-N-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アニリン (77.0 mg, 0.35 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (10.3 mg, 0.015 mmol)、CuI (5.5 mg, 0.029 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.88 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (11.5 mg, 8%) を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.36 (1H, br s), 7.81 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.64-7.62 (1H, m), 7.52 (1H, br s), 7.44 (2H, br d, J = 8.4 Hz), 7.30-7.28 (2H, m), 7.22-7.18 (2H, m), 6.59 (2H, br d, J = 8.4 Hz), 6.31 (1H, br m), 4.40 (1H, br m), 3.72 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.67-3.65 (2H, m), 3.58-3.56 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.36-3.34 (2H, m), 2.95 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例２７
2-[(3-{[4-({2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}アミノ)フェニル]エチニル}-1H-インダゾール-6-イル)チオ]-N-メチルベンズアミド（化合物２７）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、4-エチニル-N-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}アニリン (77.0 mg, 0.29 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (41.6 mg, 31%) を淡黄色固体として得た。
融点: 66-67℃
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.12 (1H, br s), 7.81 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.65-7.63 (1H, m), 7.48 (1H, br s), 7.44 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.29 (2H, m), 7.24-7.22 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 6.60 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 6.30 (1H, br m), 4.44 (1H, br m), 3.72 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.67-3.65 (6H, m), 3.58-3.56 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.35-3.31 (2H, m), 2.95 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例２８
2-{[3-({4-[(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)アミノ]フェニル}エチニル)-1H-インダゾール-6-イル]チオ}-N-メチルベンズアミド（化合物２８）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、N-(4-エチニルフェニル)-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミン (100.0 mg, 0.33 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (25.4 mg, 18%) を茶色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.36 (1H, br s), 7.80 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, br s), 7.59-7.57 (1H, m), 7.42 (2H, br d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.22 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.13-7.11 (1H, m), 6.57 (2H, br d, J = 8.6 Hz), 6.38 (1H, br m), 4.48 (1H, br m), 3.70 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.68-3.63 (10H, m), 3.55-3.53 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.31 (2H, m), 2.97 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例２９
2-{[3-({4-[(2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)アミノ]フェニル}エチニル)-1H-インダゾール-6-イル]チオ}-N-メチルベンズアミド（化合物２９）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、N-(4-エチニルフェニル)-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-アミン (100.0 mg, 0.28 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (13.8 mg, 9%) を茶色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.77 (1H, br s), 7.78 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, br s), 7.57-7.54 (1H, m), 7.41 (2H, br d, J = 8.6 Hz), 7.23-7.17 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.09-7.07 (1H, m), 6.56 (2H, br d, J = 8.6 Hz), 6.46 (1H, q, J = 4.8 Hz), 4.49 (1H, br m), 3.69 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.66-3.60 (14H, m), 3.53-3.51 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.30-3.28 (2H, m), 2.96 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例３０
2-[(3-{[5-(3-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}ウレイド)ピリジン-3-イル]エチニル}-1H-インダゾール-6-イル)チオ]-N-メチルベンズアミド（化合物３０）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、1-(5-エチニルピリジン-3-イル)-3-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}ウレア (89.1 mg, 0.29 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (40.1 mg, 28%) を白色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.63 (1H, br s), 8.94 (1H, br s), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.35 (1H, br q, J = 4.4 Hz), 8.21 (1H, br d, J = 2.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.35-7.28 (2H, m), 7.21 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, br d, J = 7.4 Hz), 6.44 (1H, br t, J = 5.2 Hz), 3.54-3.42 (10H, m), 3.30-3.28 (2H, m), 3.24 (3H, s), 2.76 (3H, d, J = 4.4 Hz).

実施例３１
2-{[3-({5-[3-(2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)ウレイド]ピリジン-3-イル}エチニル)-1H-インダゾール-6-イル]チオ}-N-メチルベンズアミド（化合物３１）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、1-(5-エチニルピリジン-3-イル)-3-(2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)ウレア (114.7 mg, 0.29 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (83.8 mg, 51%) を茶色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.54 (1H, br s), 8.36 (1H, br s), 8.19 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, s), 7.49-7.47 (1H, m), 7.37-7.30 (2H, m), 7.27-7.24 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 3.65-3.58 (16H, m), 3.51-3.49 (2H, m), 3.41 (2H, br t, J = 5.2 Hz), 3.31 (3H, s), 2.85 (3H, s).

実施例３２
2-[(3-{[6-(3-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}ウレイド)ピリジン-3-イル]エチニル}-1H-インダゾール-6-イル)チオ]-N-メチルベンズアミド（化合物３２）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、1-(5-エチニルピリジン-2-イル)-3-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}ウレア (82.4 mg, 0.27 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (52.9 mg, 37%) を白色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.24 (1H, br s), 8.85 (1H, br s), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, br s), 7.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.63-7.61 (1H, m), 7.57 (1H, br s), 7.31-7.29 (2H, m), 7.24-7.22 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 6.99 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 6.52-6.51 (1H, br m), 3.70-3.66 (8H, m), 3.58-3.55 (4H, m), 3.37 (3H, s), 2.98 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例３３
2-{[3-({6-[3-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)ウレイド]ピリジン-3-イル}エチニル)-1H-インダゾール-6-イル]チオ}-N-メチルベンズアミド（化合物３３）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、1-(5-エチニルピリジン-2-イル)-3-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)ウレア (94.2 mg, 0.27 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (23.3 mg, 15%) を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.44 (1H, br d, J = 2.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.76 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, br s), 7.48-7.46 (1H, m), 7.34-7.31 (2H, m), 7.25-7.22 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.65-3.57 (12H, m), 3.50-3.47 (4H, m), 3.29 (3H, m), 2.85 (3H, s).

実施例３４
2-{[3-({6-[3-(2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)ウレイド]ピリジン-3-イル}エチニル)-1H-インダゾール-6-イル]チオ}-N-メチルベンズアミド（化合物３４）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、1-(5-エチニルピリジン-2-イル)-3-(2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)ウレア (106.0 mg, 0.27 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (16.9 mg, 10%) を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.93 (1H, s), 8.95 (1H, br s), 8.75 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.65 (1H, br s), 7.59-7.57 (1H, m), 7.26-7.23 (2H, m), 7.18-7.16 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.54 (1H, br q, J = 4.8 Hz), 3.64-3.56 (18H, m), 3.52-3.50 (2H, m), 3.33 (3H, m), 2.98 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例３５
2-[(3-{[5-(3-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}ウレイド)ピリジン-2-イル]エチニル}-1H-インダゾール-6-イル)チオ]-N-メチルベンズアミド（化合物３５）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、1-(6-エチニルピリジン-3-イル)-3-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}ウレア (82.4 mg, 0.27 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (18.3 mg, 13%) を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.47 (1H, br s), 8.39 (1H, br s), 8.33 (1H, br s), 8.04 (1H, br dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.70 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, br s), 7.51-7.49 (1H, m), 7.38 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.13-7.08 (3H, br m), 7.03-7.01 (1H, m), 6.97-6.96 (1H, br m), 6.21-6.20 (1H, br m), 3.65-3.58 (10H, m), 3.44-3.43 (2H, m), 3.36 (3H, s), 2.92 (3H, br d, J = 4.8 Hz).

実施例３６
2-{[3-({5-[3-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)ウレイド]ピリジン-2-イル}エチニル)-1H-インダゾール-6-イル]チオ}-N-メチルベンズアミド（化合物３６）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、1-(6-エチニルピリジン-3-イル)-3-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)ウレア (94.2 mg, 0.27 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (27.9 mg, 18%) を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (1H, br d, J = 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.82 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, br s), 7.48-7.46 (1H, m), 7.35-7.29 (2H, m), 7.24-7.22 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 3.64-3.57 (12H, m), 3.53-3.51 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.32 (3H, s), 2.92 (3H, s).

実施例３７
2-{[3-({5-[3-(2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)ウレイド]ピリジン-2-イル}エチニル)-1H-インダゾール-6-イル]チオ}-N-メチルベンズアミド（化合物３７）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol)、1-(6-エチニルピリジン-3-イル)-3-(2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)ウレア (106.0 mg, 0.27 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.4 mg, 0.012 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL, 0.72 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (33.5 mg, 20%) を淡黄色固体として得た。
融点: 77-78℃
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.00 (1H, br s), 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, br s), 7.58-7.55 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22-7.19 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.11-7.10 (1H, m), 6.69 (1H, br q, J = 4.8 Hz), 6.24 (1H, br m), 3.72-3.70 (4H, m), 3.68-3.64 (6H, m), 3.62-3.58 (6H, m), 3.47-3.45 (4H, m), 3.27 (3H, s), 2.96 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例３８
N-{5-[(6-{[2-(メチルカルバモイル)フェニル]チオ}-1H-インダゾール-3-イル)エチニル]ピリジン-2-イル}-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミド（化合物３８）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (120.5 mg, 0.29 mmol)、N-(5-エチニルピリジン-2-イル)-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミド (162.3 mg, 0.50 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (6.5 mg, 0.0093 mmol)、CuI (3.5 mg, 0.018 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.8 mL)、及びN,N-ジイソプロピルアミン (0.15 mL, 0.86 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (127.0 g, 71%) を黄色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.59 (1H, br s), 10.15 (1H, s), 8.63 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.36 (1H, q, J = 4.8 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 7.61 (1H, br s), 7.50-7.48 (1H, m), 7.33 (1H, td, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.30 (1H, td, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 4.19 (2H, s), 3.70-3.68 (2H, m), 3.62-3.59 (2H, m), 3.58-3.54 (4H, m), 3.53-3.51 (2H, m), 3.43-3.41 (2H, m), 3.23 (3H, s), 2.76 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例３９
N-{5-[(6-{[2-(メチルカルバモイル)フェニル]チオ}-1H-インダゾール-3-イル)エチニル]ピリジン-2-イル}-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-アミド（化合物３９）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (119.7 mg, 0.29 mmol)、N-(5-エチニルピリジン-2-イル)-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-アミド (140.2 mg, 0.38 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (5.6 mg, 0.0080 mmol)、CuI (3.0 mg, 0.016 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.8 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.86 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (95 mg, 50%) を白色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.59 (1H, br s), 10.15 (1H, s), 8.64 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.36 (1H, q, J = 4.8 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.88 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, br s), 7.51-7.48 (1H, m), 7.33 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.30 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 4.19 (2H, s), 3.71-3.68 (2H, m), 3.62-3.60 (2H, m), 3.59-3.56 (4H, m), 3.54-3.47 (6H, m), 3.43-3.41 (2H, m), 3.23 (3H, s), 2.76 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例４０
N-{5-[(6-{[2-(メチルカルバモイル)フェニル]チオ}-1H-インダゾール-3-イル)エチニル]ピリジン-2-イル}-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-アミド（化合物４０）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (108.6 mg, 0.27 mmol)、N-(5-エチニルピリジン-2-イル)-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-アミド (130.2 mg, 0.32 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (5.4 mg, 0.0077 mmol)、CuI (2.7 mg, 0.014 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.8 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.86 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (36.0 mg, 20%) を淡茶色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.59 (1H, br s), 10.16 (1H, s), 8.64 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.37 (1H, q, J = 4.8 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.8, 0.8 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.88 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, br s), 7.50-7.48 (1H, m), 7.33 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.29 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.07-7.05 (1H, m), 4.19 (2H, s), 3.70-3.68 (2H, m), 3.62-3.60 (2H, m), 3.58-3.55 (4H, m), 3.53-3.48 (10H, m), 3.42-3.40 (2H, m), 3.22 (3H, s), 2.76 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例４１
N-{6-[(6-{[2-(メチルカルバモイル)フェニル]チオ}-1H-インダゾール-3-イル)エチニル]ピリジン-3-イル}-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミド（化合物４１）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (122.4 mg, 0.30 mmol)、N-(6-エチニルピリジン-3-イル)-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミド (80 mg, 0.25 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (6.7 mg, 0.0095 mmol)、CuI (3.5 mg, 0.018 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.8 mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.86 mmol) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (70.4 mg, 39%) を淡茶色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.63 (1H, br s), 10.08 (1H, s), 8.80 (1H, br d, J = 2.4 Hz), 8.36 (1H, q, J = 4.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, br s), 7.50-7.48 (1H, m), 7.33 (1H, td, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.30 (1H, td, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.09-7.07 (1H, m), 4.16 (2H, s), 3.71-3.68 (2H, m), 3.65-3.62 (2H, m), 3.58-3.50 (6H, m), 3.43-3.41 (2H, m), 3.23 (3H, s), 2.76 (3H, d, J = 4.8 Hz).

実施例４２
2-[(3-{[4-(3-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}ウレイド)フェニル]エチニル}-1H-インダゾール-6-イル)チオ]-N-メチルベンズアミド（化合物４２）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (119.5 mg, 0.29 mmol) 、1-(4-エチニルフェニル)-3-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}ウレア (93.9 mg, 0.32 mmol) 、PdCl₂(PPh₃)₂ (10.5 mg, 0.015 mmol) 、CuI (5.5 mg, 0.029 mmol) 、アセトニトリル (1 mL) 、及びトリエチルアミン (1 mL) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (36.6 mg, 22%) を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.75 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, br s), 7.50-7.43 (5H, m), 7.33 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.29 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.22 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 3.70-3.64 (6H, m), 3.60-3.56 (4H, m), 3.39 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.85 (3H, s).

実施例４３
2-[(3-{[4-(3-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エチル}ウレイド)フェニル]エチニル}-1H-インダゾール-6-イル)チオ]-N-メチルベンズアミド（化合物４３）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (100.0 mg, 0.24 mmol) 、1-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エチル}-3-(4-エチニルフェニル)ウレア (84.5 mg, 0.29 mmol) 、PdCl₂(PPh₃)₂ (8.6 mg, 0.012 mmol) 、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol) 、アセトニトリル (1 mL) 、及びトリエチルアミン (1 mL) を原料として用い、実施例１と同様に操作して、標題化合物 (50.4 mg, 37%) を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.74 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, br s), 7.49-7.41 (5H, m), 7.32 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.29 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.21 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 3.64-3.56 (6H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.39 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.85 (3H, s), 2.78 (2H, br t, J = 5.2 Hz).

実施例４４
2-{[3-({4-[3-(2-{2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチル)ウレイド]フェニル}エチニル) -1H-インダゾール-6-イル]チオ}-N-メチルベンズアミド（化合物４４）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (119.4 mg, 0.29 mmol) 、1-(2-{2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチル)-3-(4-エチニルフェニル)ウレア (111.9 mg, 0.35 mmol) 、PdCl₂(PPh₃)₂ (10.5 mg, 0.015 mmol) 、CuI (5.5 mg, 0.029 mmol) 、ジメチルホルムアミド (1.2 mL) 、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.86 mmol) を原料として用い、実施例1と同様に操作して、標題化合物 (36.4 mg, 21%) を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.75 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, br s), 7.50-7.42 (5H, m), 7.32 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.29 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.22 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 3.62-3.55 (8H, m), 3.38 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.85 (3H, s), 2.53 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.25 (6H, s).

実施例４５
2-[(3-{[4-(3-{2-[2-(2-アセトアミドエトキシ)エトキシ]エチル}ウレイド)フェニル]エチニル}-1H-インダゾール-6-イル)チオ]-N-メチルベンズアミド（化合物４５）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (90 mg, 0.22 mmol) 、N-[2-(2-{2-[3-(4-エチニルフェニル)ウレイド]エトキシ}エトキシ)エチル]アセトアミド (74 mg, 0.22 mmol) 、PdCl₂(PPh₃)₂ (7.7 mg, 0.011 mmol) 、CuI (4.2 mg, 0.022 mmol) 、アセトニトリル (1 mL) 、及びトリエチルアミン (1 mL) を原料として用い、実施例1と同様に操作して、標題化合物 (31.8 mg, 24%) を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, s), 7.50-7.43 (5H, m), 7.33 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.30 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.23 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 3.63-3.53 (10H, m), 3.41-3.40 (2H, m), 2.85 (3H, s), 1.94 (3H, s).

実施例４６
N-メチル-2-[(3-{[4-(3-{2-[2-(2-モルホリノエトキシ)エトキシ]エチル}ウレイド)フェニル]エチニル}-1H-インダゾール-6-イル)チオ]ベンズアミド（化合物４６）の製造

2-{(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ}-N-メチルベンズアミド (108.4 mg, 0.27 mmol) 、1-(4-エチニルフェニル)-3-{2-[2-(2-モルホリノエトキシ)エトキシ]エチル}ウレア (105.2 mg, 0.29 mmol) 、PdCl₂(PPh₃)₂ (9.3 mg, 0.013 mmol) 、CuI (5.1 mg, 0.027 mmol) 、ジメチルホルムアミド (1.5 mL) 、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.14 mL, 0.80 mmol) を原料として用い、実施例1と同様に操作して、標題化合物 (48.1 mg, 28%) を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.75 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, br s), 7.50-7.42 (5H, m), 7.32 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.29 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.21 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 3.66-3.59 (10H, m), 3.56 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.38 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.85 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.49-2.47 (4H, m).

製剤例
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。

１．カプセル剤
（１）化合物１４０ｍｇ
（２）ラクトース７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム１ｍｇ
１カプセル１２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）の全量、および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。

２．錠剤
（１）化合物１４０ｍｇ
（２）ラクトース５８ｍｇ
（３）コーンスターチ１８ｍｇ
（４）微結晶セルロース３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ
１錠１２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）の全量、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

３．点眼剤
（１）化合物１０．１ｇ
（２）りん酸二水素ナトリウム二水和物０．３５ｍｇ
（３）塩化ナトリウム０．５ｍｇ
（４）塩化ベンザルコニウム０．００５ｇ
（５）水酸化ナトリウム適量（ｐＨ７）
（６）滅菌精製水全量１００ｍＬ
（１）、（２）、（３）、（４）、（５）および９０ｍＬの（６）を無菌的に混和した後、適量の（６）を加えて点眼剤を調製する。

＜試験例１＞ VEGF受容体2キナーゼ阻害アッセイによる化合物の評価
実施例で製造した化合物１〜４１を被験物質として用いた。
実施例で製造した各化合物のキナーゼ阻害活性の測定は、Off-chip Mobility Shift Assayを用いて行った。本試験のため、ヒト組換えVEGF受容体2をバキュロウイルス発現システムにて作製した。組換えタンパク質は、VEGF受容体2(NP_002244.1)の細胞質ドメイン790-1356アミノ酸を使用し、そのN末にグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（GST）を結合することで、GST融合タンパク質として発現させた。発現させたGST-VEGF受容体2融合タンパク質は、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーを用いて、精製を行った。また、被験物質をジメチルスルホキシドに溶解させて試験濃度の100倍濃度の溶液を調製した。さらに、その溶液をアッセイバッファー（20 mM HEPES, 0.01% Triton X-100, 2 mM DTT, pH7.5）にて25倍希釈して４倍濃度被験物質溶液とした。キナーゼ阻害アッセイにおいては、CSKtideを基質として使用した。キナーゼ反応は、10 mLの2倍濃度VEGF受容体2キナーゼ溶液、アッセイバッファーにて調製した5 mLの4倍濃度被験物質溶液及び5 mLの4倍濃度基質/ATP/金属溶液をポリプロピレン製384ウェルプレートのウェル内で混合し、室温にて1時間反応させた(基質濃度：CSKtide 1000nM、ATP濃度: 75 μM、Magnesium: 5 mM)。１時間後、60 mLのTermination Buffer (QuickScout Screening Assist MSA)を添加して反応を停止させた。その後、反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドとをLabChip3000 system (Caliper Life Science)にて分離し、両ペプチドの定量を行った。キナーゼ反応の効率は、基質ペプチドピーク高さ(S)及びリン酸化ペプチドピーク高さ(P)から計算される生成物比（P/(P+S))にて評価した。全ての反応コンポーネントを含むコントロールウェルの平均シグナルを0% Inhibition、バックグランドウェル（酵素非添加）の平均シグナルを100% Inhibitionとし、各被験物質試験ウェルの平均シグナルから阻害率を計算した。IC50値は被験物質濃度及び阻害率から非線形最小二乗法により4パラメータのロジスティック曲線に近似させて求めた。
実施例で製造した化合物１〜４１のVEGF受容体2阻害活性を表１及び表２に示した。実施例で製造した化合物はVEGF受容体2のキナーゼ活性を強く阻害した。

また、参考例として、以下の化合物Ａ及び化合物Ｂを用いて、上記と同様の方法でVEGF受容体2キナーゼ阻害アッセイを行った。その結果を表２に示す。
化合物Ａ：６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール（一般名：アキシニチブ）
化合物Ｂ：６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］インダゾール
化合物Ａは、Tocris Bioscience 製のアキシチニブ（カタログ番号：4350）を購入し使用した。化合物Ｂは、ＷＯ２００６／０４８７４５の実施例２０に記載の方法に従って合成した。

＜試験例２＞ VEGF刺激によるヒト網膜微小血管内皮（hRMVE）細胞（hRMVEC）の増殖に対する化合物の増殖抑制効果
ヒト網膜微小血管内皮細胞（Cell Systems社，Human Retinal Microvascular Endothelial Cells，カタログ番号：ACBRI 181）の培養及び継代は、添付のプロトコールに準じて行った。96ウェルプレート（岩城硝子株式会社製）に接着因子溶液（Cell Systems社製，Attachment Factor）を添加し、よく馴染ませた後、除去することで、ウェルをコーティングした。続いて、血清、増殖因子及びCulture Boostを含むCS-C培地（Cell System社製，CS-C培地キット，カタログ番号：CS-4ZO-500R）に懸濁した細胞（hRMVEC）を、2×10³個/100μL/ウェルの密度で播種し、37℃、5% CO₂下で1日間、培養した。その後、hRMVECから培地を除去し、PBSで2回洗浄後、1%のFBS及び増殖因子を含むCS-C培地（Cell System社製，CS-C培地キット，カタログ番号：CS-4Z3-500R）で6時間、培養を行った。さらに、再度、hRMVECから培地を除去し、PBSで1回洗浄後、リコンビナントヒトVEGF（ベクトンディッキンソン株式会社製）を含むCS-C培地（Cell System社製，CS-C培地キット，カタログ番号：CS-4ZO-500S）を用いて、各化合物を3倍公比で希釈した溶液を、1ウェル当たり100μLずつ添加し、48時間、hRMVECの培養を行った。

細胞数は、MTTアッセイ法（同仁化学研究所製:Cell Counting Kit-8を使用）により測定し、化合物によるhRMVECの増殖抑制率は、下記の計算式から算出した。
細胞増殖阻害率(%) = 100-100×(VEGF及び化合物添加ウェルの吸光度-VEGF無添加ウェルの吸光度)/(VEGF添加ウェルの吸光度-VEGF無添加ウェルの吸光度)
また、この細胞増殖阻害率の数値を用いて、下記の計算式から50%の抑制を示す濃度であるIC50(M)を算出した。
IC50(M)=10^(LOG(A/B)×(50-C)/(D-C)+LOG(B))
A: 阻害率50%を挟む近傍の2濃度うち、高い濃度
B: 阻害率50%を挟む近傍の2濃度うち、低い濃度
C: Bでの阻害率
D: Aでの阻害率

実施例で製造した化合物の中で、代表的な化合物のhRMVE細胞増殖抑制活性を表３に示した。また、参考例として、試験例１で用いた化合物Ａ及び化合物Ｂについても、同様にhRMVE細胞増殖抑制活性を測定し、結果を表３に示した。

＜試験例３＞溶解度試験
実施例で製造した化合物 1.00 mgに0.1% リン酸緩衝溶液 (pH 7.0) 1.0 mL を加えた。混合物を30秒間超音波照射した後、室温で終夜振とうした。得られた懸濁液を室温で30分間静置した後、クロマトディスク (0.20 μm) でろ過し、試料溶液とした。試料溶液及び標準溶液をLC-MS（製品名ACQUITY UPLC H-CLASS SYSTEM及びXevo TQ-S、日本ウォーターズ株式会社製）で分析し、得られたピーク面積値より外部標準法にて溶解度を算出した。
参考例として、試験例１で用いた化合物Ａ及び化合物Ｂについても、同様に溶解度試験を行った。

［UPLCの分析条件］
カラム : ACQUITY UPLC（登録商標） BEH C18, 1.7 μm, 2.1x50 mm (Waters)
移動相 : 0.006% ギ酸水溶液 : メタノール = 40 : 60 〜 60 : 40
検出波長 : 354 nm
カラム温度 : 40℃
流速 : 0.25 mL/min
注入量 : 1.0 μL
標準溶液 : 実施例で製造した化合物 1.00 mgをメタノール (10 mL) に溶解した後、メタノールで1000倍希釈し、100 ng/mLの標準溶液を調製した。
0.1% リン酸緩衝溶液 (pH 7.0) に対する溶解度の測定結果を表４に示した。

＜試験例４＞光安定性試験
実施例で製造した化合物 1.00 mgをメタノール 10 mL に溶解した後、水/メタノール混合溶液 (v/v = 1:1) で希釈し、10 μg/mLの試料溶液を調製した。このサンプルを白色蛍光灯下（500 Lux）で6時間静置した後、HPLCで分析し、化合物の残存率（％）を求めた。
HPLCの分析条件は、下記のとおりである。参考例として、試験例１で用いた化合物Ａについても同様の実験を行った。
残存率（光安定性）を表５に示した。実施例で製造した化合物は溶液中で光に対して安定であった。

［HPLCの分析条件］
カラム：YMC-Pack ODS-A AA12S05-1506WT, 6.0×150mm, 5μm,（株式会社ワイエムシィ）
移動相：Ａ液：0.01v/v%ギ酸水溶液，Ｂ液：0.01v/v%ギ酸メタノール溶液, 混合比(A:B)=4:6
検出波長：323 nm（化合物8），330 nm（化合物37），354/363 nm（化合物ＡＺ体/Ｅ体）
カラム温度：40℃
流速：1.0 mL/min
注入量：20 μL
標準溶液：調製直後の試料溶液を４℃に保存し、これを標準溶液として用いた。

＜試験例５＞網膜・脈絡膜への薬物移行性試験
実施例で製造した化合物８、２７及びＢについて、点眼投与後の網膜・脈絡膜組織への薬物移行濃度を測定した。本試験で使用した点眼液は、常法に従って、薬物濃度が0.25%になるように化合物８、化合物２７または化合物Ａをそれぞれリン酸緩衝液（pH 7.0）に懸濁させて調製された。網膜・脈絡膜組織の薬物濃度を測定するため、ウサギ（日本白色ウサギ）に１眼当たり50μLずつ点眼剤を投与し、点眼投与後2時間にウサギを安楽死させ、眼球を摘出した。摘出した眼球を液体窒素で凍結後、赤道面で２分割し、その後、後眼部側から網膜・脈絡膜組織を採取した。採取した組織から化合物を抽出するため、組織をメタノール中で細かく切断してライセートを作製した後、そのライセートを遠心分離し、上清を回収した。上清の化合抽出溶液に等量の超純水を加え、その溶液をメンブレンフィルター（0.22μm）でろ過を行い、これを最終測定溶液とした。ろ液の薬物濃度を液体クロマトグラフィー質量分析法（LC/MS/MS）で分析し、外部標準法を用いて得られたピーク面積値から網膜・脈絡膜組織中の化合物濃度を算出した。LC/MS/MSの分析条件は以下のとおりである。

［LC/MS/MSの分析条件］
装置： ACQUITY UPLC（登録商標）H-Classシステム（Waters）
カラム： ACQUITY UPLC（登録商標）BEH C18, 1.7 μm, 2.1x50 mm (Waters)
移動相： 0.006% ギ酸水溶液 : メタノール = 40 : 60 （化合物２７）
0.006% ギ酸水溶液 : メタノール = 47 : 53（化合物８及びＢ）
検出器： ESIプローブ装備タンデム四重極型質量分析計Xevo（登録商標） TQ-S（Waters）
イオン化モード： ESI positive ion
分析モード： MRM
Cone voltage：（化合物８）6 V,（化合物２７）72 V,（化合物Ｂ）2 V
Collision energy voltage： 26 eV（化合物８）； 26 eV（化合物２７）；18 eV（化合物Ｂ）
イオントランジッション： m/z 588.12 → 367.97（化合物８）；m/z 545.18→ 393.99（化合物２７）；m/z 385.07 → 353.95（化合物Ｂ）

網膜・脈絡膜中の平均化合物濃度を表６に示す。網膜・脈絡膜の化合物濃度は、JMP（登録商標）（SAS Institute Inc.）を用いて棄却検定し、外れ値を除外したのちに、平均値±標準偏差を用いた。

化合物８及び２７の網脈絡膜中の薬物移行濃度は、化合物Ｂと比較して有意に高い濃度を示した（化合物Ｂ及び８：n = 6、化合物２７：n = 4, p≦0.05）。表６に示す結果から、本発明化合物（Ｉ）は網膜・脈絡膜組織への移行性が優れていることが明らかである。

本発明化合物（Ｉ）及びその医薬上許容される塩は、ＶＥＧＦ受容体の阻害剤として有用な化合物であり、本受容体が関与する多種な疾患又は症状の予防又は治療に有用である。また、本発明化合物（Ｉ）及びその医薬上許容される塩は、水溶液に対する溶解度が高く、溶液状態での安定性に優れるものであるため、例えば、点眼剤等の液剤の形態で使用することができる。本発明化合物（Ｉ）及びその医薬上許容される塩は、血管新生又は浮腫を伴う網膜疾患の予防又は治療用医薬等として有用である。

Claims

下記一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜４の低級アルキルを表し、Ｘ及びＹは、同一又は異なって、ＣＨ又はＮを表すが、但しＸ及びＹがともにＮではなく、Ｚは、下記一般式（ａ）：

（式中、Ｒ^２は置換基を有していてもよい炭素数１〜４の低級アルキルを表し、ｎは１〜７の整数であり、Ａは、下記式：

で表される部分構造である）で表される基である）で表されるアルキニルインダゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
Ｘ及びＹがともにＣＨである、請求項１に記載のアルキニルインダゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
Ｚがパラ位に結合している、請求項１又は２に記載のアルキニルインダゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
Ａが、下記式：

で表される部分構造である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のアルキニルインダゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
請求項１〜４のいずれか一項に記載のアルキニルインダゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を含むことを特徴とする医薬。
血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項５に記載の医薬。
血管新生又は浮腫を伴う網膜疾患の予防又は治療用医薬である、請求項５又は６に記載の医薬。
血管新生又は浮腫を伴う網膜疾患が、加齢性黄斑変性症、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、後発白内障、近視性脈絡膜新生血管、又は緑内障である、請求項７に記載の医薬。