JP6495339B2 - ドネペジルを含む経皮薬物送達システム - Google Patents

Description

本発明の分野
本発明のある態様は、活性成分としてのドネペジルまたはその薬学的に許容し得る塩を含む、経皮薬物送達システムに、より具体的には、ドネペジルまたはその薬学的に許容し得る塩、スチレンコポリマー、水素化ロジングリセロールエステル、および任意に炭化水素樹脂を含む薬物含有マトリクス層を含む、経皮薬物送達システムに関する。

背景
痴呆は通常、例えば記憶喪失、知性の退行、人格変化、異常行動などのいくつかの複合認知障害を伴う疾患である。この症候群は、中枢神経系（ＣＮＳ）の脳の疾患の１つである、大脳の変性疾患である。この症候群では、神経細胞の継続的なアポトーシスにより変性ＣＮＳ疾患が誘発され、これは、神経ネットワークの不可逆的な機能不全および身体の対応する機能の永久的な損傷を次々にもたらす。大脳変性疾患により、通常のまたは特異的な神経細胞のアポトーシスが誘発される。しかしながら、分化した神経細胞には再生能がないため、神経細胞のアポトーシスにより、大脳機能の不可逆的な障害がもたらされる。

アルツハイマー型痴呆症のほとんどの治療薬は、アセチルコリンエステルを分解する酵素である、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤である。例には、これに限定されないが、ドネペジル（アリセプト（登録商標））、リバスチグミン（エクセロン（登録商標））、ガランタミン（レミニール（登録商標））などが含まれる。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の中で、ドネペジルは、１９９６年に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって、痴呆症の患者用として承認され、軽度および中等度または重度のアルツハイマー型痴呆症を治療するために使用されてきた。アセチルコリン分解酵素（例えば、アセチルコリンエステラーゼおよびブチリルコリンエステラーゼなど）であるドネペジルによる可逆的な阻害により、アルツハイマー患者の脳内のアセチルコリンの量を増加させ、これにより、コリン作動性ニューロン（神経伝達物質として主にアセチルコリンを使用するニューロン）を活性化させる。

ドネペジルの商業的処方物は、アルツハイマー型痴呆症を患う患者に経口投与されるタブレットとして市販されてきた。しかしながら、ドネペジルのこれらの経口処方物が肝臓の初回通過効果を避けることは不可能であることが報告されており、さらに、これらの経口投与剤形は、例えば胃痛、下痢、ＧＩ刺激およびその他のものなどの胃腸の副作用を生じさせることが知られている。さらに、かなり進行した痴呆症を患う患者は、典型的には、経口投与レジメンに従うのは困難である。

本願において参照により組み込まれる特許文献１および特許文献２は、例えばスチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）および／またはポリイソブチレン（ＰＩＢ）などの合成ゴムポリマー系の経皮送達システムを教示する。しかしながら、この経皮送達システムはドネペジルの比較的低い皮膚浸透速度を示したので、この制限を克服するために、極めて大きな表面積を有するように製造された。大きなサイズのこの送達システムの結果として、１回の適用を通じて１〜２日間患者に経皮送達システムが適用される場合には、患者のコンプライアンスは減少し得る。さらに、経皮送達システムのマトリクス中の薬物濃度が８％を超える場合には、結晶性固体が形成され、これにより、接着力を減少させ、活性剤の非均一な皮膚浸透速度をもたらし、保管上の問題を作り出して、高濃度でその中に薬物を維持することの困難性をもたらし得る。

さらに、本願において参照により組み込まれる特許文献３、特許文献４および特許文献５は、カルボン酸官能基またはヒドロキシル官能基を有するアクリル性貼付剤を使用して、特定の吸収促進剤または特定の結晶性ドネペジル（形態Ｂ結晶）または特定の結晶化阻害剤（カルボキシル基を有するメタクリレートコポリマー）を使用することにより得られる経皮送達システムを教示する。しかしながら、アクリル性接着体が経皮送達システムのマトリクスとして使用される場合には、層内のドネペジルおよびアクリルポリマー間の相互作用により貼付剤層中での薬物拡散が低下され、これはまた貼付剤層から皮膚への薬物の移動を低下させる。この問題を解決するために、本願において参照により組み込まれる特許文献６は、結晶化阻害剤としてのロジンエステル樹脂およびＥＶＡ（エチレンビニルアセテート）接着体を使用することにより得られる経皮送達システムを開示した。

さらに、本願において参照により組み込まれる特許文献７は、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、水素化ロジングリセロールエステル、流動パラフィン、および吸収促進剤を含む接着体中で、活性剤であるドネペジルを溶解することにより得られる経皮薬物送達システムを開示する。しかしながら、この経皮薬物送達システムにより、例えば中等度から重度の皮膚刺激などの好ましくない副作用がもたらされた。痴呆は、長期間の経皮パッチの適用を必要とする慢性疾患である。中等度から重度の皮膚刺激は、患者のコンプライアンスを顕著に低下させ、あらゆる効果的な処置を達成することは困難であろう。さらに、皮膚刺激を最小限にするために、経皮薬物送達システムから例えば吸収促進剤などの皮膚刺激材料のいかなる使用も排除する場合には、例えば皮膚浸透が顕著に低下するであろうなどの別の問題が存在する。

米国特許出願公開第２００４／０２５８７４１号明細書 韓国公開特許第１０−２００５−００３７４０５号公報 米国特許出願公開第２０１０／００８０８４２号明細書 米国特許出願公開第２００８／０１３８３８８号明細書 米国特許出願公開第２００９／０１７５９２９号明細書 韓国公開特許第１０−２００９−０１０１６６７号公報 国際公開第２０１１／０４９０３８号

本発明の要約
本発明のある側面は、活性成分としてドネペジルまたはその塩を含む薬物含有マトリクス層を含む経皮薬物送達システムを提供し、ここで、マトリクス層は、スチレンコポリマー、水素化ロジングリセロールエステルおよび任意に炭化水素樹脂を含む。一態様において、経皮薬物送達システムは、高い皮膚浸透速度のみならず、少なくとも２４時間、血漿中の薬物の治療的有効濃度の継続的な維持も提供する。別の態様において、経皮薬物送達システムは、長期間の保管の後であっても、ドネペジルの結晶化を低減するかまたは防止して、皮膚刺激を最小化する。
本発明のある側面は、２４時間より長い連続的な高い皮膚浸透、優れた安定性、および低減された皮膚刺激を有する、ドネペジルを含む経皮薬物送達システムを提供する。

「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの単数形は、簡便のためにこの出願を通して使用されるが、内容または明示的な表明によりそうではない場合が示される場合を除き、単数形は複数を含むことが意図されることが理解されなければならない。さらに、本願において言及される、各論文の記事、特許、特許出願、出版物などは、本願においてその全体が参照によりおよび全ての目的のために組み込まれることが理解されなければならない。全ての数値範囲は、前記数値範囲内の夫々および各数値を含むものと理解されなければならず、個別に夫々および各数値をいうものと解釈されなければならない。同じ構成要素または特性に関する全ての範囲の終点が含まれ、個別に組合せ可能であることが意図される。

本発明の詳細な説明
本発明のある側面は、活性成分としてドネペジルまたはその塩を含む薬物含有マトリクス層を含む経皮薬物送達システムを提供し、ここで、マトリクス層は、スチレンコポリマー、水素化ロジングリセロールエステルおよび任意に炭化水素樹脂を含む。

一態様において、経皮薬物送達システムは、高い皮膚浸透速度のみならず、少なくとも２４時間、血漿中の薬物の治療的有効濃度の継続的な維持も提供する。
別の態様において、経皮薬物送達システムは、長期間の保管の後であっても、ドネペジルの結晶化を低減するかまたは防止して、皮膚刺激を最小化する。

よって、本発明のある態様は、２４時間より長い連続的な高い皮膚浸透、優れた安定性、および低減された皮膚刺激を有する、ドネペジルを含む経皮薬物送達システムを提供する。

本発明のいくつかの側面に従い、活性成分としてドネペジルまたはその塩を含む薬物含有マトリクス層を含む経皮薬物送達システムが提供され、ここで、マトリクス層は、スチレンコポリマー、および水素化ロジングリセロールエステルを含む。本発明のこのまたは他の態様の経皮送達システムは、炭化水素樹脂をさらに含んでもよい。本発明の代替的態様は、可塑剤をさらに含んでもよい。使用し得る可塑剤の非限定的なリストは：石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイルなど）、スクワラン、スクワレン、植物油（例えば、オリーブオイル、カメリアオイル、タールオイル、ピーナッツオイル、キャスターオイルなど）、シリコーンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレートなど）、液体ゴム（例えば、ポリブテン、液体イソプレンゴムなど）、液体脂肪酸エステル（イソプロピルミリステート、ヘキシルラウレート、ジエチルセバケート、ジイソプロピルセバケートなど）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールなど、である。

本発明の代替的態様において、経皮薬物送達システムは、背面層、薬物含有マトリクス層、および放出層からなっていていてもよい。
本発明のある態様による経皮薬物送達システムにおいて、ドネペジルまたはその薬学的に許容し得る塩は、薬物含有マトリクス層の合計重量に基づき、２〜２５重量％、好ましくは５〜２０重量％、およびより好ましくは７〜１５重量％の範囲の量で存在する。

スチレンコポリマーは、スチレン−ブタジエン−スチレンコポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンコポリマーおよびスチレン−エチレン／プロピレン−スチレンコポリマーの中から選択される、１種または２種以上である。スチレンコポリマーは、薬物含有マトリクス層の合計重量に基づき、１０〜８５重量％、好ましくは２０〜７０重量％、より好ましくは３０〜６５重量％、および最も好ましくは３３〜５５重量％の範囲の量で含まれる。

本発明のある態様による経皮薬物送達システムは、水素化ロジングリセロールエステルおよび／または炭化水素樹脂を、薬物含有マトリクス層の合計重量に基づき、５〜８５重量％、好ましくは１０〜６５重量％、およびより好ましくは２０〜５０重量％、および最も好ましくは３０〜５０重量％の範囲の量でさらに含んでもよく、水素化ロジングリセロールエステルの炭化水素樹脂に対する重量比は、１：１〜１：４である。

本発明の別の態様による経皮薬物送達システムにおいて、炭化水素樹脂は、薬物含有マトリクス層の合計重量に基づき、１０〜８５重量％、好ましくは２０〜７０重量％、より好ましくは３０〜６５重量％、および最も好ましくは３３〜５５重量％の範囲の量で存在する。
本発明のある態様による経皮薬物送達システムは、水素化ロジングリセロールエステルを含んでもよく、薬物含有マトリクス層の合計重量に基づき、２〜４０重量％、好ましくは５〜５０重量％、より好ましくは５〜２０重量％、および最も好ましくは５〜１５重量％の範囲の量で存在する。

本発明のある態様において、添加される炭化水素樹脂は、スチレンコポリマー中に含まれる。炭化水素樹脂を含むスチレンコポリマーの量は、薬物含有マトリクス層の合計重量に基づき、１０〜８５重量％、好ましくは２０〜８５重量％、より好ましくは３０〜８５重量％、および最も好ましくは５０〜８５重量％の範囲であってもよい。

本発明のある態様による経皮薬物送達システムは、以下：スチレンコポリマー；水素化ロジングリセロールエステル；および任意に炭化水素樹脂、を含む薬物含有マトリクスを提供する。一態様において、経皮薬物送達システムは、ドネペジルの増加した皮膚浸透速度を提供するのみならず、少なくとも２４時間またはそれより長い間、血漿中のドネペジルの一貫した治療的有効濃度も維持する。さらなる態様において、経皮薬物送達システムは、長期間にわたる保管の間のドネペジルの結晶化を阻害して、皮膚刺激を低減することができる。したがって、本発明のある態様による経皮薬物送達システムは、アルツハイマー病を患う患者の薬物コンプライアンスを増加させることができる。

本発明のある態様による経皮薬物送達システムにおいて、ドネペジルまたはその薬学的に許容し得る塩を、例えば薬物含有マトリクス層の合計重量に基づき、２〜２５重量％、好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは１０〜１７重量％、およびより好ましくは７〜１５重量％などの範囲の量で、治療的有効血中濃度を得るのに十分な量で使用してもよい。ドネペジルまたはその薬学的に許容し得る塩の量が２５重量％を超える場合には、薬物の結晶が経皮薬物送達システム中で形成され得、これにより、接着力の低減または薬物の吸収速度の低下がもたらされる。

本発明のある態様による経皮薬物送達システムは、マトリクス形成材料としてスチレンコポリマーを含む。スチレンコポリマーは、マトリクスの形成を補助し、またマトリクスの構造を維持することを助ける。ドネペジルまたはその薬学的に許容し得る塩を、スチレンコポリマーマトリクス中に均一に分散させることができる。スチレンコポリマーは、スチレン−ブタジエン−スチレンコポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンコポリマーおよびスチレン−エチレン／プロピレン−スチレンコポリマーの中から選択される、１種または２種以上である。別の態様において、スチレンコポリマーは、商業的に入手可能なコポリマーの中から選択される、１種または２種以上である。商業的に入手可能なコポリマーには、これに限定されないが、Ｋｒａｔｏｎ（登録商標）Ｄ１１６１（Ｋｒａｔｏｎ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ社、ヒューストン、テキサス、ＵＳＡ）、Ｋｒａｔｏｎ（登録商標）Ｄ１１０２が含まれる。スチレンコポリマーの量は、マトリクスを形成するのに十分であるか、または薬物含有マトリクス層の合計重量に基づき、２０〜７０重量％、好ましくは２０〜５０重量％またはより好ましくは２０〜４０重量％である。

本発明のある態様の経皮薬物送達システム中の水素化ロジングリセロールエステルは、粘着性付与剤として機能し、経皮薬物送達システムの接着性を改善するのみならず、薬物含有マトリクス内のドネペジルの結晶化も阻害する。いかなる特定の理論にも縛られないが、例えばＦｏｒａｌ（登録商標）８５（Ｐｉｎｏｖａ社、ブランスヴィック、ジョージア、ＵＳＡ）などの水素化ロジングリセロールエステルは、疎水性スチレンコポリマーを含む薬物含有マトリクス内でのドネペジルの溶解性の改善に寄与するのに最適な極性を有する。しかしながら、本発明者らはまた、水素化ロジングリセロールエステルを唯一の粘着性付与剤として用いる場合には、ドネペジルの吸収または皮膚浸透が減少し得、また皮膚刺激が増加するであろうことを見出した。

代替態様において、本発明者らはまた、前記問題が、炭化水素樹脂を組み合わせて使用することにより解決されることを見出した。言い換えると、水素化ロジングリセロールエステルおよび炭化水素樹脂が、スチレンコポリマーを含むマトリクスに添加された場合には、薬物含有マトリクスの粘着性が改善され、薬物含有マトリクスからのドネペジルの皮膚浸透が増加し、皮膚刺激が顕著に低減される。一方で、水素化ロジングリセロールエステルなしで、スチレンコポリマーおよび炭化水素樹脂のみを使用して薬物含有マトリクスを調製することにより、長時間の保管後にドネペジルのより多い結晶化がもたらされた。表６を参照。一方で、水素化ロジングリセロールエステルおよび炭化水素樹脂をスチレンコポリマー含有マトリクスに組み合わせて使用する場合には、薬物であるドネペジルの結晶化が、本発明のある態様において確認されたとおり効果的に減少される。

本発明のある態様の炭化水素樹脂には、環式、非環式、または芳香族炭化水素樹脂が含まれる。炭化水素樹脂は、例えばＣ_５〜９飽和非環式炭化水素樹脂、Ｃ_５〜９飽和環式炭化水素樹脂などである。さらに、飽和炭化水素樹脂は、例えばＥｓｃｏｒｅｚ（登録商標）５３８０（ＥｘｘｏｎＭｏｂｉｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、ヒューストン、テキサス、ＵＳＡ）、Ｑｕｉｎｔｏｎｅ（登録商標）Ｒ１００（Ｚｅｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、ルイビル、ケンタッキー、ＵＳＡ）、または他のものなどの商業的に入手可能な樹脂から選択される。一態様において、経皮薬物送達システムに使用される炭化水素を含むスチレンコポリマーは、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）８７−６９１１（Ｈｅｎｋｅｌ社、ブリッジウォーター、ニュージャージー、ＵＳＡ）、および他のものである。

本発明のある態様の経皮薬物送達システムにおいて、薬物含有マトリクスの合計重量に基づく水素化ロジングリセロールエステルおよび炭化水素樹脂の合計量は、１０〜７５ｗｔ％、好ましくは４０〜６０ｗｔ％、またはより好ましくは３０〜５０％である。さらに、水素化ロジングリセロールの重量比は、１：１〜２：９またはマトリクスの合計重量に基づき８〜３８ｗｔ％である。水素化ロジングリセロールエステルおよび炭化水素樹脂の合計重量％が３８％を超える場合には、例えばかぶれ（rash）による皮膚のかぶれ（skin rash）および患者コンプライアンスの減少などの副作用を生じ得るか、または減少された皮膚浸透を生じ得る。一方で、水素化ロジングリセロールエステルおよび炭化水素樹脂の合計重量％が８％未満である場合には、薬物が晶出する可能性がある。

本発明の一態様において、活性成分としてドネペジルまたはその塩を含む薬物含有マトリクス層を含む経皮薬物送達システムが提供され、ここで、マトリクス層は、吸収促進剤が存在しない条件で、スチレンコポリマー、および任意に水素化ロジングリセロールエステルを含む。

本発明の別の態様において、吸収促進剤を含まない経皮薬物送達システムが提供される。この代替的態様において、本発明のこの側面による経皮薬物送達システムは、ドネペジルまたはその薬学的に許容し得る塩；スチレンコポリマー；水素化ロジングリセロールエステル；および炭化水素樹脂、を含む薬物含有マトリクスを含むが、吸収促進剤を含まない。本発明のある態様の経皮薬物送達システムは、例えば高い皮膚浸透などの優位な特性を有し、よって、従来の経皮システムとは異なり、吸収促進剤なしの経皮薬物送達システムを得ることが可能である。言い換えると、本発明のある態様の経皮薬物送達システムは、例えば、ラウリルアルコール、クエン酸トリエチルエステル、ミリスチン酸イソプロピルエステル、乳酸セチルエステル、オレイルアルコール、ソルビタンモノオレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ラウロマクロゴール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、トリアセチン、ピロチオデカン、酢酸ナトリウムなどの吸収促進剤の使用を回避することができる。吸収促進剤を含まない経皮送達システムは、例えば皮膚刺激、安全問題およびそれ以上のものなどの従来の経皮送達システムの問題を回避することができる。

本発明のある態様の経皮薬物送達システムを、放出層上に薬物含有マトリクス層を形成し、次いでその上に背面層を形成することにより調製してもよい。放出層については、経皮薬物送達システムの分野で使用される、従来の放出ライナーまたはそれらの積層体を使用してもよい。例えば、フィルム状のもの、紙状のもの、またはそれらの積層体を使用してもよく、これは、ポリエチレン、ポリエステル、塩化ポリビニル、塩化ポリビニリデン製などであり、シリコーン樹脂またはフッ化物樹脂でコーティングされている。そしてまた、経皮薬物送達システムの分野で従来から使用される薬物非吸収性フレキシブル材料を、背面層（「背面膜」とも称される）として使用してもよい。例えば、ポリオレフィン、ポリエーテル、多層エチレンビニルアセテートフィルム、ポリエステル、ポリウレタンなどを使用してもよい。本発明のある態様の経皮薬物送達システムを、例えばドネペジルまたはその薬学的に許容し得る塩およびアクリレートゴムハイブリッド接着剤を、任意に吸収促進剤および／または結晶化阻害剤と共に適切な溶媒（例えば酢酸エチルなど）中で溶解し、得られた溶液をシリコーンでコーティングされた放出ライナー上でキャスティングして混合物を乾燥し、次いで背面層を積層することなどにより調製してもよい。

上記の経皮薬物送達システムの構成要素を、上記の構成要素の様々な組み合わせを使用して調製してもよいこと、および上記の特定の態様はこれらの組み合わせの非限定的な例であることが理解されなければならない。例えば、本発明により調製された経皮薬物送達システムは：吸収促進剤、水素化ロジングリセロールエステルまたは可塑剤を含んでもよいし、または排除してもよい。所望の放出プロファイルを有する経皮システムを調製するために、これらの構成要素の包含または欠如を、当業者により選択された個人ベースで決定する。

本発明の経皮薬物送達システムにより提供される高い拡散速度は、当該技術分野における既知のより効果的ではない経皮パッチと比較して、低減されたパッチサイズを可能にする利点を付与する。結果として、ある態様において、本発明のパッチのサイズは、適用される領域に応じて、３．５、５、７、１０、１０．５、または１５ｃｍ^２を含む、約２ｃｍ^２〜約２０ｃｍ^２の範囲であり得る。特定の態様において、小さなサイズは患者の不快さを最小化して処置レジメンによるコンプライアンスを助長するので、例えば２ｃｍ^２などのより小さなサイズが好ましい。

例
本発明の選択された態様を、以下の実験例および比較例を参照してさらに詳細に説明する。これらの例は例示目的のためだけであり、本発明の範囲を限定することを意図しない。

例１〜４
経皮薬物送達システムを、表１に示される構成要素および量により調製した。ドネペジル、スチレンコポリマー、水素化ロジングリセロールエステル、および炭化水素樹脂の混合物に、溶媒としてシクロヘキサンおよびクロロホルムの混合物（１：２、ｖ／ｖ）を添加して、それにより、撹拌しながら３０％の固形含有量を得た。各混合物を撹拌した後、得られた各溶液をシリコーンでコーティングされた放出ライナー上にキャスティングして乾燥した。ポリエチレンフィルムを得られた各層上に積層して背面膜を形成し、それにより、各ドネペジル含有経皮薬物送達システムを調製した。

例５〜６
経皮薬物送達システムを、表２に示される構成要素および量により調製した。ドネペジル、炭化水素樹脂を含むスチレンコポリマー、すなわちＤｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）８７−６９１１、および水素化ロジングリセロールエステルの混合物に、溶媒としてヘキサンおよびクロロホルムの混合物（１：４、ｖ／ｖ）を添加して、それにより、撹拌しながら５０％の固形含有量を得た。各混合物を撹拌した後、得られた各溶液をシリコーンでコーティングされた放出ライナー上にキャスティングして乾燥した。ポリエチレンフィルムを得られた各層上に積層して背面膜を形成し、それにより、各ドネペジル含有経皮薬物送達システムを調製した。

比較例１〜８
経皮薬物送達システムを、表３に示される構成要素および量により調製した。ドネペジル、スチレンコポリマーおよび可塑剤（水素化ロジングリセロールエステル、および任意に炭化水素樹脂）の混合物に、溶媒としてシクロヘキサンおよびクロロホルムの混合物（１：２、ｖ／ｖ）を添加して、それにより、撹拌しながら３０％の固形含有量を得た。各混合物を撹拌した後、得られた各溶液をシリコーンでコーティングされた放出ライナー上にキャスティングして乾燥した。ポリエチレンフィルムを得られた各層上に積層して背面膜を形成し、それにより、各ドネペジル含有経皮薬物送達システムを調製した。

比較例９
ドネペジル（１０ｗｔ％）および炭化水素樹脂を含むスチレンコポリマー、すなわちＤｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）８７−６９１１の混合物に、溶媒としてヘキサンおよびクロロホルムの混合物（１：４、ｖ／ｖ）を添加して、それにより、撹拌しながら５０％の固形含有量を得た。混合物を撹拌した後、得られた各溶液をシリコーンでコーティングされた放出ライナー上にキャスティングして乾燥した。ポリエチレンフィルムを得られた各層上に積層して背面膜を形成し、それにより、各ドネペジル含有経皮薬物送達システムを調製した。

実験例１．皮膚浸透速度の測定
皮膚浸透速度を決定するために、例１、３、および４、比較例２、５、７および８で調製された経皮薬物送達システムを、無毛マウスの皮膚上に適用した。具体的には、実験の直前に無毛マウス（６〜８週齢）から皮膚を切除した。各経皮薬物送達システムを２ｃｍ^２のサイズに切断し、次いで分離した皮膚に付着させた。得られた各皮膚を、クランプを有する各フロースルー拡散セル中に固定した。その受容部に、等張リン酸塩緩衝溶液（ｐＨ ６．０）を添加した。磁気撹拌子で撹拌しながら拡散セルを３７℃に維持した一方で、４時間間隔で２４時間、サンプルを回収した。表４の条件下で高速液体クロマトグラフィーを使用して、サンプルを定量分析にかけた。

表５は、上に示したとおりに皮膚浸透速度を測定することにより得られた結果を示す。

表５に示された結果から、本発明のある態様の、水素化ロジングリセロールエステルおよび炭化水素樹脂を組み合わせて使用することにより得られた経皮薬物送達システムは、水素化ロジングリセロールエステルのみを使用することにより得られたものと比較して、顕著に増加した皮膚浸透速度を示したことを読み取ることができる。

実験例２．結晶化の評価
例１〜６および比較例１、３、４、６および９で調製された経皮薬物送達システムを、室温で３か月保管し、これらのサンプル中での結晶の形成を視覚的にモニタした。結果を表６に提示する。

表６の結果から、本発明により調製された経皮薬物送達システム中では結晶が観察されなかったことが確認される。しかしながら、経皮薬物送達システムが可塑剤として炭化水素樹脂のみを使用して調製された、比較例１、３、４、６、および９においては、ドネペジル結晶の形成がそれら全てにおいて観察された。

実験例３．皮膚刺激の評価
例５および６ならびに比較例２および５で調製された経皮薬物送達システムを４ｃｍ^２のサイズに切断し、三（３）人のボランティアの皮膚に適用して、皮膚刺激特性を評価した。結果を表７に提示する。

表７の結果から、本発明により調製された経皮薬物送達システムによっては、皮膚刺激が観察されなかったことが確認される。しかしながら、比較例２および５は、共に皮膚刺激を示した。

Claims (15)

1. 経皮薬物送達システムであって、前記経皮薬物送達システムは、薬物含有マトリクス層を含み、
   前記薬物含有マトリクス層は、
   ドネペジルまたはその薬学的に許容し得る塩；
   炭化水素樹脂；
   スチレンコポリマー；および
   水素化ロジングリセロールエステル；
   を含む、経皮薬物送達システム。
2. ドネペジルまたはその薬学的に許容し得る塩の量が、前記薬物含有マトリクス層の合計重量に基づき、２〜２５重量％、５〜２０重量％、または７〜１５重量％の量で存在する、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
3. 前記スチレンコポリマーが、スチレン−ブタジエン−スチレンコポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンコポリマーおよびスチレン−エチレン／プロピレン−スチレンコポリマーからなる群から選択される、１種または２種以上である、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
4. 前記スチレンコポリマーが、前記薬物含有マトリクス層の合計重量に基づき、１０〜８５重量％、２０〜７０重量％、または３０〜６５重量％の量で存在する、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
5. 前記水素化ロジングリセロールエステルが、前記薬物含有マトリクス層の合計重量に基づき、８〜３８重量％の量で存在する、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
6. 前記水素化ロジングリセロールエステルの炭化水素樹脂に対する重量比が、１：１〜１：４である、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
7. 前記炭化水素樹脂が、独立してまたは前記スチレンコポリマーと混合して添加された樹脂である、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
8. 前記炭化水素樹脂が、環式、非環式、または芳香族炭化水素樹脂からなる群から選択される、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
9. 前記炭化水素樹脂が、Ｃ_５〜９非環式炭化水素樹脂、Ｃ_５〜９環式炭化水素樹脂からなる群から選択される、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
10. 前記水素化ロジングリセロールエステルおよび前記炭化水素樹脂の合計量が、前記薬物含有マトリクス層の合計重量に基づき、１０〜７５重量％である、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
11. 可塑剤をさらに含む、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
12. 前記薬物含有マトリクス層の合計重量に基づく、７〜１５重量％のドネペジル；
    前記薬物含有マトリクス層の合計重量に基づく、３３〜５５重量％の前記スチレンコポリマー；
    前記薬物含有マトリクス層の合計重量に基づく、５〜２０重量％の前記水素化ロジングリセロールエステル；および
    前記薬物含有マトリクス層の合計重量に基づく、３３〜４５重量％の前記炭化水素樹脂；
    を含む、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
13. 前記薬物含有マトリクス層の合計重量に基づく、７〜１５重量％のドネペジル；
    前記薬物含有マトリクス層の合計重量に基づく、５０〜８５重量％の前記炭化水素樹脂を含む前記スチレンコポリマー；および
    前記薬物含有マトリクス層の合計重量に基づく、５〜１５重量％の前記水素化ロジングリセロールエステル；
    を含む、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
14. 経皮薬物送達システムであって、前記経皮薬物送達システムは、薬物含有マトリクス層を含み、
    前記薬物含有マトリクス層は、
    ドネペジルまたはその薬学的に許容し得る塩；
    炭化水素樹脂；
    スチレンコポリマー；および
    水素化ロジングリセロールエステル、
    を含み、
    吸収促進剤が存在しない、経皮薬物送達システム。
15. 背面層、薬物含有マトリクス層、および放出層を含む経皮薬物送達システムであって、
    ここで、前記薬物含有マトリクス層は、
    ドネペジルまたはその薬学的に許容し得る塩；
    炭化水素樹脂；
    スチレンコポリマー；および
    水素化ロジングリセロールエステル；
    を含む、経皮薬物送達システム。