JP6321825B2 - 神経形成を刺激することができるｎ−フェニル−ラクタム誘導体及び神経障害の処置におけるそれらの使用 - Google Patents

Description

本発明は、下記一般式：

（式中、
Ｈｅｔは、オキサゾール−５−イル、ピリジン−４−イル又はピラゾール−４−イルであり；
Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｘは、ＣＲ^３Ｒ^４又はＮＲ^５であり；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ^４は、場合によりハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキル置換低級アルコキシで置換されている−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニルであり；
Ｒ^５は、場合によりハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキル置換低級アルコキシで置換されているＣＨＲ−フェニル又はＣＨ_２ＣＨＲ−フェニルであるか、或いはＣＨＲ−ピリジン−２、３又は４−イルであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０又は１である）
の化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又はその光学異性体に関する。

今般、本化合物が、神経幹細胞（ＮＳＣ）からの神経形成を刺激することが示された。神経形成は、発生中の、そして成人の脳において起こる。概念上、この神経形成のプロセスは、４つに分けることができる。即ち、（ｉ）ＮＳＣの増殖；（ｉｉ）ＮＳＣのニューロン運命決定；（ｉｉｉ）新規ニューロンの生存及び成熟；及び（ｉｖ）新規ニューロンのニューロンネットワークへの機能的統合である。

成人神経形成は、成人脳において終生起こる発育過程であり、これによって成人神経幹細胞から新たな機能性ニューロンが生み出される。生理的条件下での本質的な成人神経形成は、主として２箇所の「神経形成性」脳領域、即ち１）海馬の歯状回内の顆粒細胞下帯（ＳＧＺ）（ここでは、新たな歯状回顆粒細胞が生み出される）、２）側脳室の脳室下帯（ＳＶＺ）（ここでは、新たなニューロンが生み出され、吻側細胞移動路（ＲＭＳ）を介して嗅球に移行し、介在ニューロンとなる）において起こる。

数々の根拠が、海馬での成人神経形成が、認識及び感情の状態において重要な役割を果たしている（正確な機能はわかりにくいままではあるが）ことを示唆している。新生顆粒神経細胞は歯状回内に多数の介在ニューロン（各々、神経形成依存性フィードバック阻害をもたらす何百もの成熟顆粒細胞を阻害する）を分布させるので、比較的少数の新生顆粒神経細胞が全体的な脳機能に影響し得ると主張されている。発火に対する閾値が低いこととも相まって、新生ニューロンは、状況に応じて極めてわずかな変化に対する反応を引き起こす。この過程の混乱は、行動の面で、精神疾患に関連する、パターン分離における欠損に現れる場合がある。例えば、成人海馬神経形成は、認知能力及び情緒的能力と相関がある。例えば、体操、充実した環境に触れること及び典型的な抗うつ剤は、成人海馬神経形成並びに認識及び感情の状態を同時に促進するが、慢性ストレス、うつ病、睡眠不足及び老化は成人神経形成を減少させ、また負の認識及び／又は感情の状態に関連がある（Neuron 70, May 26, 2011, pp 582-588及びpp 687-702；国際公開公報第２００８／０４６０７２号）。興味深いことに、抗うつ剤は海馬成人神経形成を促進し、ある種の行動に対するその効果は、神経形成の刺激を必要とする。通常の生理的条件下における、他の成人ＣＮＳ領域における神経形成は、一般には非常に限られていると考えられているが、脳卒中のような損傷や、脳の中心又は周辺部の障害の後には誘発されることもある。

従って、成人神経形成の刺激は、正常な老化、そして特に、統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安症、てんかん、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認識機能障害、化学療法誘発認知機能障害（「ケモブレイン」）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴（Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276）、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中及び放射線治療による攪乱（disturbances）、慢性ストレス、又はアルコール、オピエート、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインといった神経系作用薬（neuro-active drugs）の中毒（米国公開公報第２０１２／００２２０９６号）を初めとする、種々の神経変性疾患及び精神神経疾患についての、神経再生治療の標的を示していると考えられる。

成人神経形成の刺激はまた、視神経症（S. Isenmann, A. Kretz, A. Cellerino, Progress in Retinal and Eye Research, 22, (2003) 483）及び黄斑変性（G. Landa, O. Butovsky, J. Shoshani, M. Schwartz, A. Pollack, Current Eye Research 33, (2008) 1011）についての治療標的を示している。

よって、成人神経形成の化学的刺激は、神経疾患及び精神神経障害の処置のための新規な医薬品を開発するための新たな再生的な手段及び機会を提供するものである。

従って、本発明の目的は、神経形成を調節する化合物を同定することにあった。式Ｉの化合物が、この領域において活性であり、従ってそれらが、統合失調症、強迫性人格障害、うつ病、双極性障害、不安症、正常な老化、てんかん、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認識機能障害、化学療法誘発認知機能障害（「ケモブレイン」）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中及び放射線治療による攪乱、慢性ストレス、視神経症又は黄斑変性、又はアルコール、オピエート、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインといった神経系作用薬の中毒の処置に使用しうることが見出された。

式Ｉの化合物についての最も好ましい適応症は、アルツハイマー病、うつ病、不安症及び脳卒中である。

本発明は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩、薬学的に活性な物質としてのこれらの化合物（エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、或いはその鏡像異性的に又はジアステレオマー的に純粋な形態に対してこのことが当てはまる場合）、それらの製造方法、また神経形成に関連する障害、即ち統合失調症、強迫性人格障害、うつ病、双極性障害、不安症、正常な老化、てんかん、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認識機能障害、化学療法誘発認知機能障害（「ケモブレイン」）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中及び放射線治療による攪乱、慢性ストレス、視神経症又は黄斑変性、又はアルコール、オピエート、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインといった神経系作用薬の中毒の処置又は予防におけるその使用に関する。

本発明の更なる１つの対象は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。

本発明の更なる１つの対象は、前記疾患の治療及び／又は予防処置のための医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用である。

本発明の更なる１つの対象は、統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安症、正常な老化、てんかん、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、認識機能障害、化学療法誘発認知機能障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線治療、慢性ストレス、アルコール、オピエート、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインといった神経系作用薬の中毒を処置する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む方法である。

本発明の１つの実施態様は、下記式Ｉａ：

（式中、
Ｈｅｔは、オキサゾール−５−イル、ピリジン−４−イル又はピラゾール−４−イルであり；
Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｒ^５は、場合によりハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキル置換低級アルコキシで置換されているＣＨＲ−フェニル又はＣＨ_２ＣＨＲ−フェニルであるか、或いはＣＨＲ−ピリジン−２、３又は４−イルであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルである）
の化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又はその光学異性体である。

本発明の１つの実施態様は、下記式Ｉａ−１：

（式中、
Ｈｅｔは、オキサゾール−５−イル、ピリジン−４−イル又はピラゾール−４−イルであり；
Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ^５は、場合によりハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキル置換低級アルコキシで置換されているＣＨＲ−フェニル又はＣＨ_２ＣＨＲ−フェニルであるか、或いはＣＨＲ−ピリジン−２、３又は４−イルであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルである）
の更なる化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又はその光学異性体、例えば以下の化合物である。
１−ベンジル−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン−２−オン
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン−２−オン又は
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン−２−オン

本発明の１つの対象は、下記式Ｉａ−２：

（式中、
Ｈｅｔは、オキサゾール−５−イル、ピリジン−４−イル又はピラゾール−４−イルであり；
Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ^５は、場合によりハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキル置換低級アルコキシで置換されているＣＨＲ−フェニル又はＣＨ_２ＣＨＲ−フェニルであるか、或いはＣＨＲ−ピリジン−２、３又は４−イルであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルである）
の更なる化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又はその光学異性体、例えば以下の化合物である。
１−ベンジル−３−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン
１−ベンジル−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
１−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］イミダゾリジン−２−オン
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］イミダゾリジン−２−オン
１−［（３−エトキシフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
１−［３−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン
１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン
１−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン
１−［３−エトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（ｏ−トリルメチル）イミダゾリジン−２−オン
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（ｍ−トリルメチル）イミダゾリジン−２−オン
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−２−オン
１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
１−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２−オン
１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（１−フェニルプロピル）イミダゾリジン−２−オン
１−［３−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］イミダゾリジン−２−オン
１−［３−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−３−（４−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２−オン
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（４−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２−オン
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（２−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２−オン
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（２−フェニルプロピル）イミダゾリジン−２−オン
１−［３−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−３−（ｍ−トリルメチル）イミダゾリジン−２−オン
１−［３−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２−オン
１−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−［（２−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン
１−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−３−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン又は
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

本発明の更なる１つの対象は、下記式Ｉｂ：

（式中、
Ｈｅｔは、オキサゾール−５−イル、ピリジン−４−イル又はピラゾール−４−イルであり；
Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ^４は、場合によりハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキル置換低級アルコキシで置換されている−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニルであり；
ｎは、０又は１である）
の化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又はその光学異性体である。

本発明の更なる１つの対象は、下記式Ｉｂ−１：

（式中、
Ｈｅｔは、オキサゾール−５−イル、ピリジン−４−イル又はピラゾール−４−イルであり；
Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ^４は、場合によりハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキル置換低級アルコキシで置換されている−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニルであり；
ｎは、０又は１である）
の化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又はその光学異性体、例えば以下の化合物である。
３−エチル−１−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン
１−（３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン
３−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−フェニル）ピロリジン−２−オン
１−（３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−３−フェニル−ピロリジン−２−オン
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−フェニル−ピロリジン−２−オン
３−フェニル−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
３−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
３−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
３−（３−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
３−ベンジル−１−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
１−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン
３−（３−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
３−（３−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
３−［（３−クロロフェニル）メチル］−１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
３−（３−クロロフェニル）−１−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
１−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン
３−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−フェニルピロリジン−２−オン
１−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン
３−（２−フルオロフェニル）−１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
３−（２−フルオロフェニル）−１−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
３−（３−フルオロフェニル）−１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
３−（３−フルオロフェニル）−１−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
３−（３−メトキシフェニル）−１−（３−メトキシ−４−ピリジン−４−イルフェニル）ピロリジン−２−オン又は
３−（３−メトキシフェニル）−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）ピロリジン−２−オン

本発明の更なる１つの対象は、下記式Ｉｂ−２：

（式中、
Ｈｅｔは、オキサゾール−５−イル、ピリジン−４−イル又はピラゾール−４−イルであり；
Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ^４は、場合によりハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキル置換低級アルコキシで置換されている−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニルであり；
ｎは、０又は１である）
の化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又はその光学異性体である。

本記載において用いられる一般的な用語の以下の定義は、問題の用語が単独で現れているか、組み合わせで現れているかに関わらず適用される。

本明細書において用いられる用語「低級アルキル」は、飽和の、即ち脂肪族の、炭素原子数１〜７の直鎖状又は分岐鎖状炭素鎖を含む炭化水素基を意味する。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。

用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は先に定義した低級アルキルである）を意味する。

用語「ハロゲン置換低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置換されている、先に定義した低級アルキルを意味する。好ましい基はＣＦ_３である。

用語「ハロゲン置換低級アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置換されている、先に定義した低級アルコキシを意味する。好ましい基はＯＣＦ_３である。

用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を意味する。

式Ｉの化合物は、下記のプロセス工程に従い、またスキーム１〜７に従って調製することができる。

式Ｉの新規な本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、下記のプロセスにより調製することができ、これは、
ａ）下記式：

の化合物を、下記式：

の化合物と反応させて、下記式：

の化合物とし、そして、必要であれば、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程、又は、
ｂ）下記式：

の化合物を、下記式：

（式中、Ｒは水素又は低級アルキルである）
の化合物と反応させて、下記式：

の化合物とし、そして、必要であれば、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程、又は、
ｃ）下記式：

の化合物を、式Ｅｔ_３ＳｉＨのものから選択される還元剤と反応させて、下記式：

の化合物とし、そして、必要であれば、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程
を含む。

置換基の定義は前記の通りである。

本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成系路で行いうる。本発明の化合物の合成を下記スキーム１に示す。反応を行うこと及び得られた化合物を精製することに要する技能は、当業者にとって公知である。特に断りのない限り、以降のプロセスの記載において用いる置換基及び指標は、本明細書において先に示した意義を有する。

より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に示す方法、以下の実施例に示す方法又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者にとって公知である。反応の順序は、スキーム１に示すものに限定されず、出発物質及びその各々の反応性に応じて、反応の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、或いは、下記の方法に類似の方法、記載中又は実施例中で参照される参考文献に記載の方法、又は当技術分野において公知の方法により調製することができる。

式Ｉの化合物は、スキーム１に従い、芳香族アミン１とラクトン２の反応により調製することができる。より反応性を高めるため、アミン１を、トリメチルアルミニウムのような適切な塩基で処理してもよい。適切な出発物質１及び２は、市販されているか、又は当技術分野において公知の方法により調製することができる。

式Ｉａの化合物は、スキーム２に従って調製することができる。アリールイミダゾール３（式中、ＬＧは適切な脱離基（Ｂｒのような）である）を、まず水素化ナトリウムのような適切な塩基と、次いで化合物４（式中、ＬＧ”は適切な脱離基（Ｂｒのような）である）と反応させる。次いで、得られた化合物５を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような適切な触媒及び炭酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下に、ボロン酸又はボロン酸エステル６と反応させて、化合物Ｉａを与える。アリールイミダゾール３は、市販されているか、当技術分野において公知の方法により調製することができるか、又はスキーム３に従って調製することができる。

式３の化合物は、スキーム３に従って調製することができる：アリールアミン７（式中、ＬＧは適切な脱離基（Ｂｒのような）である）を、アルコキシカルボニルアミノアルデヒド８及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３／ＡｃＯＨのような還元剤と反応させて、還元的アミノ化として知られるプロセスにおいて、９を与える。化合物９は、ＫＯｔＢｕのような適切な塩基での処理により、３に変換することができる。

式Ｉｂの化合物は、スキーム４に従って調製することができる。アリール酢酸１０を、ＬｉＨＭＤＳのような適切な塩基、次いでヨウ化アリルで処理して、１１を与える。酸１１をＰｙＢＯＰのような活性化剤で処理し、芳香族アミン１で１２に変換する。次いで、化合物１２をＮＭＯ、ＯｓＯ_４及びＮａＩＯ_４のような適切な酸化剤で酸化して、恐らくはジオール中間体１３を介して、１４を与える。次いで、化合物１４をＥｔ_３ＳｉＨのような適切な還元剤で化合物Ｉｂに還元する。

或いは、式Ｉｂの化合物は、スキーム５に従って調製することができる。アリルアリール酢酸１１をＰｙＢＯＰのような活性化剤で処理し、芳香族アミン７（式中、ＬＧは適切な脱離基（Ｂｒのような）である）で１５に変換する。次いで、スキーム４と同様にして、化合物１５をＮＭＯ、ＯｓＯ_４及びＮａＩＯ_４のような適切な酸化剤で酸化して、恐らくはジオール中間体１６を介して、１７を与える。次いで、化合物１７をＥｔ_３ＳｉＨのような適切な還元剤で化合物１８に還元する。次いで、化合物１８を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような適切な触媒及び炭酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下に、ボロン酸又はボロン酸エステル６と反応させて、化合物Ｉｂを与える。

式Ｉｂの化合物は、スキーム６に従って調製することができる。アリールアミン７（式中、ＬＧは適切な脱離基（Ｂｒのような）である）を、酸塩化物１９、又は同様に活性化させた酸（式中、ＬＧ’は適切な脱離基（Ｂｒのような）である）と反応させて、２０を与える。ＫＯＨのような適切な塩基での処理が、２１を与える。リチウムアミドのような別の適切な塩基及び化合物４（式中、ＬＧ”は適切な脱離基（Ｂｒのような）である）での処理が、２２を与える。次いで、化合物２２を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような適切な触媒及び炭酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下に、ボロン酸又はボロン酸エステル６と反応させて、化合物Ｉｂを与える。

式Ｉａの化合物はまた、スキーム７に従って調製することができる。アリールアミン１を、アルコキシカルボニルアミノアルデヒド８及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３／ＡｃＯＨのような還元剤と反応させて、還元的アミノ化として知られるプロセスにおいて、２３を与える。化合物２３は、ＫＯｔＢｕのような適切な塩基での処理により、２４に変換することができる。２３を、まず水素化ナトリウムのような適切な塩基と、次いで化合物４（式中、ＬＧは適切な脱離基（Ｂｒのような）である）と反応させる。次いで、得られた化合物２５を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような適切な触媒及び炭酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下に、ボロン酸又はボロン酸エステル６と反応させて、化合物Ｉ−ａを与える。

スキーム中の下記構造６：

は、下記構造：

のものも含む。

化合物の単離及び精製
本明細書に記載の化合物及び中間体の単離及び精製は、必要であれば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組み合わせといった、あらゆる分離又は精製の手順により行うことができる。適切な分離及び単離の手順の具体的な例示は、以下の調製及び実施例を参照することにより得られる。しかし、当然ながら、他の同等の分離又は単離の手順を用いることもできよう。キラルな式Ｉの化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。

式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換してもよい。変換は、少なくとも化学量論量の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等といった適切な酸及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等といった有機酸での処理により達成される。典型的には、遊離塩基をジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等といった不活性有機溶媒に溶解し、酸を類似の溶媒に溶解する。温度は、０℃と５０℃の間に維持する。得られた塩は、自然に沈殿するか、より低極性の溶媒により溶液から取り出し得る。

塩基性である式Ｉの化合物の酸付加塩を、少なくとも化学量論的当量の、ナトリウム又はカリウムの水酸化物、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等といった適切な塩基での処理により、対応する遊離塩基に変換してもよい。

式Ｉの化合物およびその薬学的に使用可能な付加塩は、価値ある薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物が、神経形成剤（neurogenic agents）としての活性を有することが見出された。

下記試験に従って、化合物を調べた。

神経形成アッセイ
神経幹細胞増殖アッセイ
既報（Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80.）のｓｍａｄ二重阻害を介して誘導した、ヒト胚性幹細胞由来の神経幹細胞（ＮＳＣ）の増殖に基づいて、小分子の神経形成特性を決定する。

化合物の反応は、４日間のインキュベート時間後のＡＴＰレベル（Promega:CellTiterGlo（登録商標））に基づく細胞数の増加によって測定する。

ＮＳＣを解凍し、３代継代して増殖させる。１４日目に、細胞密度２１０００細胞／cm²、培地体積３８μLで、ポリオルニチン／ラミニンでコーティングされた３８４ウェルプレートにＮＳＣを播種する。

細胞の播種から４時間後、体積２μLで化合物溶液を添加する。化合物の原液（水、５％ＤＭＳＯ）を希釈して、８μM〜８nMの範囲にわたる用量反応を得る（１１点、希釈係数は２である）。細胞の一貫した神経形成特性を決定するため、対照群を試験する。

陰性（中立）対照は、細胞培養培地（最終ＤＭＳＯ濃度：０．２５％）である。

陽性対照は、
１．細胞培養培地＋１００ng/mL ＦＧＦ２（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
２．細胞培養培地＋２０ng/mL ＥＧＦ（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
３．細胞培養培地＋１００ng/mL Ｗｎｔ３ａ（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
である。

３７℃、５％ＣＯ_２で４日間インキュベートした後、１ウェル当たりのＡＴＰの量を定量する。ＡＴＰ濃度は、細胞数に比例する。ＡＴＰは、Promega CellTiterGlo（登録商標）キットを用いることによって定量する。CellTiterGlo（登録商標）試薬は、細胞溶解バッファ、熱安定性ルシフェラーゼ（UltraGlo（商標）組み換えルシフェラーゼ）、マグネシウム、及びルシフェリンを含有する。ルシフェリンは、ＡＴＰと反応して、オキシルシフェリン、ＡＭＰ及び光を生成する。発光シグナルは、ＡＴＰ含量に比例する。

陰性（中立）対照の値は、各アッセイプレートについて、陰性対照ウェル１６個の平均を取ることによって決定する。神経形成化合物反応は、各化合物について、（化合物／陰性対照）×１００として計算される。

用量反応曲線から得られるＥＣ_１５０の値を各試験化合物について決定する。ＥＣ_１５０は、活性がコントロール（１００％）の１５０％に達する化合物の濃度である。

好ましい化合物は、表１に示す通り、＜３．０μMの範囲のＥＣ_１５０（μM）を示す。

式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で用いることができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかし、投与は、例えば坐剤の形態で経直腸的に行ってもよく、例えば注射液の形態で非経口的に行ってもよい。

医薬製剤を製造するために、式Ｉの化合物を薬学的に不活性な無機又は有機担体で処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル用のそのような担体として用いることができる。軟質ゼラチンカプセルに適した担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかし、活性物質の性質によるが、軟質ゼラチンカプセルの場合、通常、担体を必要としない。液剤及びシロップ剤を製造するための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤用の好適な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。

医薬製剤は更に、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有してよい。また医薬製剤は、他の治療上有用な物質を更に含有してもよい。

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた本発明の対象であり、また、それを製造する方法（１種以上の式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容し得る酸付加塩と、必要であれば、１種以上の他の治療上価値ある物質を、１種以上の治療上不活性な担体と共に、ガレヌス剤形にすることを含む）もそうである。

本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むもの、例えば、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安神経症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び糖尿病の処置又は予防である。

用量は、広い限度範囲内で変動しうるものであり、そして当然ながら、具体的な各症例における個々の要件に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、１日当たり０．０１〜１０００mgの一般式Ｉの化合物（又は、薬学的に許容し得るその塩の対応する量）の範囲で変動し得る。一日分の用量を、一回で投与しても、分割して投与してもよく、加えて、上限を超えることも可能である（これが示されていることが見出された場合）。

錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１

製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。

カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００

製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

実施例１
３−エチル−１−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン

１０mL丸底フラスコ中で、３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）アニリン（市販、ＣＡＳ：１９８８２１−７９−３；２００mg、１．０５mmol）をジオキサン（４mL）と合わせて、淡褐色の溶液を与えた。トリメチルアルミニウム（ヘプタン中２M、１．０５mL、２．１mmol）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、３０分撹拌した。３−エチル−３−フェニルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（市販、ＣＡＳ：４０６４−１６−８；４００mg、２．１mmol）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、２日間撹拌した。反応混合物を水／Ｎａ_２ＣＯ_３に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５mL）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、０％〜５０％ヘプタン中ＥｔＯＡｃ）で精製して、標記化合物を淡黄色ロウ状固体として生成した（２２１mg、５８．０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６３．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２
１−ベンジル−３−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン

工程１：１−ベンジル−３−（４−ブロモフェニル）イミダゾリジン−２−オン
２５mL丸底フラスコ中で、１−（４−ブロモフェニル）イミダゾリジン−２−オン（市販、ＣＡＳ：５３００８１−１４−２；４８０mg、１．９９mmol）をＤＭＦ（１０mL）と合わせて、淡黄色溶液を与えた。反応混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１５９mg、３．９８mmol）を添加した。反応混合物０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を室温まで温まるに任せた。（ブロモメチル）ベンゼン（５２１mg、３６２μL、２．９９mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（４０mL）に投入し、ＥｔＯＡｃ（３×４０mL）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ（１×４０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、０％〜５０％ヘプタン中ＥｔＯＡｃ）で精製して、標記化合物を白色固体として生成した（６２９mg、９５．４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３３３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：１−ベンジル−３−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン
５０mL丸底フラスコ中で、ＤＭＦ／水（７：２）の混合物（２２．５mL）を、アルゴンで脱酸素した。１−ベンジル−３−（４−ブロモフェニル）イミダゾリジン−２−オン（２００mg、６０４μmol）、ピリジン−４−イルボロン酸（１４８mg、１．２１mmol）、炭酸ナトリウム（２２４mg、２．１１mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９０７μｇ、０．７８５μmol）を添加した。反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。反応混合物を水（５０mL）に投入し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下に濃縮した。黄色固形残留物をＭｅＯＨ（２mL）と合わせ、超音波槽内で５分間処理した。懸濁液を濾過した。白色固体を減圧下に乾燥して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（８９mg、４４．６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３３０．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３
１−（３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン

工程１：２−（３−メトキシフェニル）ペンタ−４−エン酸
ＴＨＦ（１５０mL）中、３−メトキシフェニル酢酸（３０．０８mmol）の溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１M溶液、ＴＨＦ中；６６．１９mL、６６．１９mmol）を添加し、反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物に、−７８℃でヨウ化アリル（２．７５mL、３０．０８mmol）を添加し、混合物を３時間かけてゆっくり２５℃まで温まるに任せ、次いで２５℃で１２時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、１N ＨＣｌ水溶液を用いて酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２×１３０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して減圧下に濃縮した。得られた粗物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−（３−メトキシフェニル）ペンタ−４−エン酸を淡黄色油状物質として得た（５．３ｇ、８５．４８％）。

工程２：Ｎ−（３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−２−（３−メトキシフェニル）ペンタ−４−エンアミド
ＤＣＭ（８０mL）中、２−（３−メトキシフェニル）ペンタ−４−エン酸（１．５ｇ、７．２８mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＰｙＢＯＰ（５．６８ｇ、１０．９２mmol）及びＤＩＰＥＡ（３．７１mL、２１．８４mmol）を添加し、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物に３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−フェニルアミン（１．６６ｇ、８．７３mmol）を添加し、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌されるに任せた。混合物を水で洗浄し、有機層を分離して水層をＤＣＭ（６０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させた。得られた粗物質を通常のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ−［３−メトキシ−４−（１、３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）ペンタ−４−エンアミドを白色固体として得た（２．３ｇ、８３．４７％）。ＬＣ−ＭＳ：３７９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３：４，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−２−（３−メトキシフェニル）ペンタンアミド
アセトン（１００mL）及び水（１６．６mL）中、Ｎ−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）ペンタ−４−エンアミド（２．３ｇ、６．０８mmol）及びＮＭＯ（１．４２ｇ、１２．１６mmol）の溶液に、２５℃でＯｓＯ_４（水中４％；０．１５mL）を添加し、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（６０mL）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して減圧下に濃縮した。得られた粗物質を通常のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（７０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４，５−ジヒドロキシ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）ペンタンアミドを黄色固体として得た（１．８９ｇ、７５．３１％）。ＬＣ−ＭＳ：４１３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４：５−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン
ＴＨＦ（９０mL）中、４，５−ジヒドロキシ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（１、３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）ペンタンアミド（１．８９ｇ、４．５８mmol）の溶液に、水（４２mL）中、ＮａＩＯ_４（１．９５ｇ、９．１７mmol）の溶液を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を用いて反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させて、５−ヒドロキシ−１−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オンを白色固体として得（１．６３ｇ）、これをそれ以上精製することなく次工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程５：１−（３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−３−フェニル−ピロリジン−２−オン
ＤＣＭ（１５０mL）中、５−ヒドロキシ−１−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン（１．６３ｇ、４．２８mmol）の溶液に、０℃でＥｔ_３ＳｉＨ（８mL）及びＴＦＡ（８mL）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下に除去した。得られた残留物をＤＣＭ（１２０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させた。得られた粗物質を通常のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オンをオフホワイトの固体として得た（９５０mg、工程３から５６．９２％）。ＬＣ−ＭＳ：３６５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４
３−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−フェニル）ピロリジン−２−オン

工程１において２−クロロベンゼン酢酸を用いて、実施例３と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３６９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５
１−ベンジル−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン−２−オン

工程１：Ｎ−｛３−［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ベンジル
ＤＣＭ（１００mL）中、４−ブロモ−３−メトキシ−フェニルアミン（２ｇ、９．９０mmol）の溶液に、０℃で３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］プロピオンアルデヒド（２．４６ｇ、１１．８８mmol）及びＡｃＯＨ（０．５７mL、９．９０mmol）を添加し、得られた反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３．１４ｇ、１４．８５mmol）を添加し、これを再度２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（４０mL）で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×４０mL）で再抽出した。合わせた有機層を減圧下に蒸発させた。得られた粗物質を通常のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ−｛３−［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ベンジル（１．４ｇ、３６．２１％）を黄色粘着性固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３９５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１，３−ジアジナン−２−オン
ＴＨＦ（３０mL）中、ＫＯｔＢｕ（７９９mg、７．１２mmol）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（３０mL）中、Ｎ−｛３−［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ベンジル（１．４ｇ、３．５６mmol）の溶液を添加し、得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させた。得られた残留物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてトリチュレートして、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１，３−ジアジナン−２−オンを黄色固体として得た（６６７mg、６５．６７％）。ＬＣ−ＭＳ：２８４．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３：１−ベンジル−３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１，３−ジアジナン−２−オン
ＤＭＦ（２mL）中、ＮａＨ（鉱油中６０％）（３１．５７mg、０．７８mmol）の懸濁液に、０℃で、ＤＭＦ（５mL）中、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１，３−ジアジナン−２−オン（１５０mg、０．５２mmol）の溶液を添加し、得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物に臭化ベンジル（０．０９４mL、０．７８mmol）を添加し、これを２５℃で更に１２時間撹拌されるに任せた。混合物を水（１５mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させて、１−ベンジル−３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１，３−ジアジナン−２−オン（２４４mg、粗）を淡黄色粘着性固体として得、これをそれ以上精製することなく次工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：３７４．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４：１−ベンジル−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン−２−オン
ジオキサン（１６mL）及び水（４mL）中、１−ベンジル−３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１，３−ジアジナン−２−オン（２４０mg、０．６４mmol）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２６５mg、１．９２mmol）を添加した。混合物をアルゴンで１０分間パージした。次いで、この混合物に［１−（tert−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ボロン酸ピナコールエステル（２８２mg、０．９６mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２・ＤＣＭ（２０．９０mg、０．０２mmol）を添加し、再度アルゴンで更に１０分間パージし、次いで８０℃で１６時間加熱されるに任せた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させた。得られた粗物質を通常のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５５〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１−ベンジル−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１，３−ジアジナン−２−オンをオフホワイトの固体として得た（４４mg、４から２３．０９％）。ＬＣ−ＭＳ：３６３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン−２−オン

工程３において１−（ブロモメチル）−２−クロロ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン−２−オン

工程３において１−（ブロモメチル）−３−メトキシ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８
１−（３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−３−フェニル−ピロリジン−２−オン

工程１においてフェニル酢酸を用いて、実施例３と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３３５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例９
１−ベンジル−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３４９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において１−（ブロモメチル）−２−クロロ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において１−（ブロモメチル）−３−メトキシ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１２
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−フェニル−ピロリジン−２−オン

工程１：２−フェニルペンタ−４−エン酸
ＴＨＦ（６０mL）中、フェニル酢酸（２ｇ、１４．７mmol）の溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１M溶液）（３２．３５mL、３２．３５mmol）を添加し、反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物に−７８℃でヨウ化アリル（１．３４mL、１４．７mmol）を添加し、混合物をゆっくり３時間かけて２５℃まで温まるに任せた。これを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、１N ＨＣｌ水溶液を用いて酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２×８０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して減圧下に濃縮した。得られた粗物質を通常のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−フェニルペンタ−４−エン酸（２．２６ｇ、８７．２１％）を淡黄色油状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ：１７５．２（Ｍ−Ｈ^＋）。

工程２：Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−フェニルペンタ−４−エンアミド
ＤＣＭ（３０mL）中、２−フェニルペンタ−４−エン酸（１．５ｇ、８．５２mmol）の溶液に、０℃で塩化オキサリル（１．１０mL、１２．７８mmol）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下に除去した。得られた酸塩化物をＤＣＭ（１０mL）に溶解し、ＤＣＭ（２０mL）中、４−ブロモ−３−メトキシアニリン（１．７１ｇ、８．５０mmol）及びＥｔ_３Ｎ（２．３７mL、８．５０mmol）の溶液に、０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた粗物質を通常のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−フェニルペンタ−４−エンアミドを黄色粘着性固体として得た（１．９ｇ、６２．０１％）。ＬＣ−ＭＳ：３５９．８（Ｍ＋Ｈ^＋）．

工程３：Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロキシ−２−フェニルペンタンアミド
アセトン（３５mL）及び水（４．５mL）中、Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２−フェニルペンタ−４−エンアミド（１ｇ、２．７７mmol）及びＮＭＯ（９７６mg、８．３３mmol）の溶液に、２５℃でＯｓＯ_４（水中４％）（０．１４４mL）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。これを１N チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して減圧下に濃縮した。得られた粗物質を通常のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロキシ−２−フェニルペンタンアミドを白色固体として得た（５３８mg、４９．１２％）。ＬＣ−ＭＳ：３９４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程４：１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニルピロリジン−２−オン
ＴＨＦ（２５mL）中、Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロキシ−２−フェニルペンタンアミド（５３５mg、１．３５mmol）の溶液に、水（１２mL）中、ＮａＩＯ_４（５７８mg、２．７１mmol）の溶液を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。これを飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し，無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させて、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニルピロリジン−２−オンをオフホワイトの固体として得（４７９mg、９７．３９％）、これをそれ以上精製することなく次工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：３６２．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程５：１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン
ＤＣＭ（１５mL）中、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニルピロリジン−２−オン（４７５mg、１．３１mmol）の溶液に、０℃でＥｔ_３ＳｉＨ（２．２mL）及びＴＦＡ（２．２mL）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下に除去した。得られた残留物をＤＣＭ（５０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させた。得られた粗物質を通常のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オンをオフホワイトの固体として得た（３４５mg、７５．９４％）。ＬＣ−ＭＳ：３４５．８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程６：１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−フェニルピロリジン−２−オン
ジオキサン（１０mL）及び水（４mL）中、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン（３４２mg、０．９８mmol）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４１０mg、１．４８mmol）を添加した。混合物をアルゴンで１０分間パージした。次いで、反応混合物に［１−（tert−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ボロン酸ピナコールエステル（４３６mg、１．４８mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２・ＤＣＭ（３２．２８mg、０．０４mmol）を添加し、再度アルゴンで更に１０分間パージした。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させた。得られた粗物質を通常のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５５〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−フェニルピロリジン−２−オンをオフホワイトの固体として得た（８０mg、２４．２８％）。ＬＣ−ＭＳ：３３４．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１３
３−フェニル−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

工程２において４−ブロモアニリンを用いて、実施例１２と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３０４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４
３−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

工程１において３−メチルフェニル酢酸を、工程２において４−ブロモアニリンを用いて、実施例１２と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３３４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５
３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

工程１において４−クロロフェニル酢酸を、工程２において４−ブロモアニリンを用いて、実施例１２と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３３８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１６
３−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

工程１において４−フルオロフェニル酢酸を、工程２において４−ブロモアニリンを用いて、実施例１２と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３２２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１７
３−（３−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

工程１において３−クロロフェニル酢酸を、工程２において４−ブロモアニリンを用いて、実施例１２と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３３８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１８
１−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において１−（ブロモメチル）−３−クロロ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１９
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において１−（ブロモメチル）−３−フルオロ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３６６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２０
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において１−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４１７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２１
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において１−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４３３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２２
１−［（３−エトキシフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを，工程３において１−（ブロモメチル）−３−エトキシ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２３
３−ベンジル−１−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン

工程１：１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン
窒素雰囲気下、１００mL丸底フラスコ中、０℃で４−ブロモ−３−メトキシアニリン（２ｇ、９．９mmol）及びＫＯＨ（６．９３mL、１３．９mmol）をジクロロメタン（３０mL）と合わせ、淡褐色溶液を与えた。次いで、塩化４−ブロモブタノイル（１．８４ｇ、１．１５mL、９．９mmol）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン ５０mLに投入し、水（３×２０mL）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下に濃縮した。

残留物をジクロロメタン ３０mLに溶解した。次いで、臭化テトラブチルアンモニウム（６３．８mg、１９８μmol）及びＫＯＨ（５０％、６mL）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０mL）に投入し、水（３×２０mL）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、２０％〜５０％ヘプタン中ＥｔＯＡｃ）で精製した。標記化合物をオフホワイトの結晶として得た（１．９２ｇ、７１．８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：３−ベンジル−１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン
窒素雰囲気下、２５mL三つ口フラスコ中、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１８８mg、１．３３mmol）をＴＨＦ（４mL）と合わせて無色溶液を与えた。０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M、８３３μL、１．３３mmol）をゆっくり添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ ３mL中に希釈した１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン（３００mg、１．１１mmol、当量：１．００）をゆっくり添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで、（ブロモメチル）ベンゼン（２２８mg、１５９μL、１．３３mmol）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル ２×２０mLに投入し、水（２×１５mL）で抽出した。有機層をブライン １５mLで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、０％〜２０％ヘプタン中ＥｔＯＡｃ）で精製した。標記化合物を淡黄色ガム状物質として得た（１２０mg、３０．０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６０．０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：３−ベンジル−１−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
３−ベンジル−１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン（１２０mg、３３３μmol）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチル（１０８mg、３６６μmol）及び炭酸ナトリウム（８３３μL、１．６７mmol）をジオキサン（５．００mL）と合わせた。窒素雰囲気下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２７．２mg、３３．３μmol）を添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル ２５mLに投入し、水（２×１５mL）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、３０％〜６０％ヘプタン中ＥｔＯＡｃ）で精製した。標記化合物を淡褐色固体として得た（７．３mg、６．３１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４８．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２４
１−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン

工程１において２−（３−メトキシフェニル）酢酸を、工程２において４−ブロモ−３−メトキシアニリンを用いて、実施例１２と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６４．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５
３−（３−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン

工程１において２−（３−クロロフェニル）酢酸を、工程２において４−ブロモ−３−メトキシアニリンを用いて、実施例１２と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６８．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６
３−（３−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン

工程１において２−（３−フルオロフェニル）酢酸を、工程２において４−ブロモ−３−メトキシアニリンを用いて、実施例１２と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５２．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチル及び４−ブロモフェニルアミンを、工程３において１−（ブロモメチル）−３−メトキシ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２８
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチル及び４−ブロモ−３−メチル−アニリンを、工程３において１−（ブロモメチル）−３−メトキシ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２９
１−［３−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチル及び４−ブロモ−３−クロロ−アニリンを、工程３において１−（ブロモメチル）−３−メトキシ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３０
１−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチル及び４−ブロモ−２−フルオロ−アニリンを、工程３において１−（ブロモメチル）−３−メトキシ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３１
１−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチル及び４−ブロモ−３−フルオロ−アニリンを、工程３において１−（ブロモメチル）−３−メトキシ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３２
１−［３−エトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチル及び４−ブロモ−３−エトキシ−アニリンを、工程３において１−（ブロモメチル）−３−メトキシ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３３
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３４
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（ｏ−トリルメチル）イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において１−（ブロモメチル）−２−メチル−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３５
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（ｍ−トリルメチル）イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において１−（ブロモメチル）−３−メチル−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３６
３−［（３−クロロフェニル）メチル］−１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

工程２において１−（ブロモメチル）−３−クロロ−ベンゼンを用いて、実施例２３と同様にして標記化合物を得た。ＭＳ：３８２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３７
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

工程２において１−（ブロモメチル）−２−クロロ−ベンゼンを用いて、実施例２３と同様にして標記化合物を得た。ＭＳ：３８２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３８
３−（３−クロロフェニル）−１−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

工程１において３−クロロフェニル酢酸を用いて、実施例３と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：３６７．２（Ｍ−Ｈ）^＋。

実施例３９
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチル及び４−ブロモ−２−メトキシ−アニリンを、工程３において１−（ブロモメチル）−３−メトキシ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４０
３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

工程２において１−（ブロモメチル）−３−メトキシ−ベンゼンを用いて、実施例２３と同様にして標記化合物を得た。ＭＳ：３７８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４１
１−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン

工程１において２−メトキシフェニル酢酸を用いて、実施例３と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：３６５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４２
１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において１−（ブロモメチル）−２−メトキシ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４３
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において２−ブロモエチルベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４４
１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において１−（２−ブロモエチル）−２−メトキシ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４５
１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において１−（２−ブロモエチル）−２−クロロ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４６
１−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチル及び４−ブロモ−２−クロロ−アニリンを、工程３において１−（ブロモメチル）−３−メトキシ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４７
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４８
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において３−（ブロモメチル）ピリジンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４９
１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において１−（２−ブロモエチル）−３−クロロ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５０
１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において１−（２−ブロモエチル）−４−クロロ−ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５１
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（１−フェニルプロピル）イミダゾリジン−２−オン

工程４において１−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−フェニル−プロピル）−イミダゾリジン−２−オン及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５２
３−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

工程１において３−メトキシフェニル酢酸を、工程２において４−オキサゾール−５−イルアニリンを用いて、実施例３と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：３３５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５３
１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−フェニルピロリジン−２−オン

工程１においてフェニル酢酸を、工程２において４−オキサゾール−５−イルアニリンを用いて、実施例３と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：３０５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５４
１−［３−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において１−（ブロモメチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを、工程４においてピリジン−４−イルボロン酸を用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５５
１−［３−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−３−（４−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において４−（ブロモメチル）ピリジンを、工程４においてピリジン−４−イルボロン酸を用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５６
１−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン

工程１において３−トリフルオロメチルフェニル酢酸を用いて、実施例３と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：４０３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５７
３−（２−フルオロフェニル）−１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

工程１において２−フルオロフェニル酢酸を、工程２において４−オキサゾール−５−イルアニリンを用いて、実施例３と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：３２３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５８
３−（２−フルオロフェニル）−１−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

工程１において２−フルオロフェニル酢酸を用いて、実施例３と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５９
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程１：２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）エチルカルバミン酸tert−ブチル
ジクロロメタン（３１．５mL）中、４−（オキサゾール−５−イル）アニリン（０．５ｇ、３．１２mmol、当量：１．００）の溶液に、０℃で２−オキソエチルカルバミン酸tert−ブチル（６２８mg、３．７５mmol、当量：１．２）及びＡｃＯＨ（１８７mg、１７９μL、３．１２mmol、当量：１．００）を添加した。溶液を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９９２mg、４．６８mmol）を添加し、溶液を２３℃で６時間撹拌した。混合物を水（２０mL）で希釈し、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し蒸発させた。粗生成物（１．２５ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．９２ｇ、９７％）を与えた。ＭＳ：３０４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：１−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（２５．５mL）中、カリウムtert−ブトキシド（６８１mg、６．０７mmol）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（２５．５mL）中、２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）エチルカルバミン酸tert−ブチル（０．９２ｇ、３．０３mmol）の溶液を添加し、得られた溶液を２３℃で２時間撹拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液 １００mLでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物（０．６５ｇ）をＡｃＯＥｔ ３mL及びヘプタン １０mLでトリチュレートした。１／２時間後、混合物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、高真空（ＨＶ）で乾燥して、標記化合物を与えた（５６０mg、８１％）。

工程３：１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
ＤＭＦ（１．３５mL）中、水素化ナトリウム（２１．０mg、５２５μmol）の懸濁液に、０℃で、ＤＭＦ（３．３７mL）中、１−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン（８０．２mg、０．３５mmol）の溶液を添加し、得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物に１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン（１０６mg、７３．５μL、５２５μmol）を添加した。溶液を２３℃で更に１９時間撹拌した。混合物を水 ２０mLで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させた。粗物質（１．３１ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ０〜５０％）で精製した。生成物（０．０６ｇ）をジクロロメタン ２mL及びヘプタン １５mLで結晶化させた。１／２時間後、混合物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、高真空で乾燥して、２４mg（２０％）の標記化合物を与えた。ＭＳ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６０
３−（３−フルオロフェニル）−１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

工程１において３−フルオロフェニル酢酸を、工程２において４−オキサゾール−５−イルアニリンを用いて、実施例３と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：３２３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６１
３−（３−フルオロフェニル）−１−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

工程１において３−フルオロフェニル酢酸を用いて、実施例３と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６２
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（４−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において４−（ブロモメチル）ピリジンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６３
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（２−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において２−（ブロモメチル）ピリジンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６４
１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（２−フェニルプロピル）イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において（２−ブロモ−１−メチル−エチル）ベンゼンを用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６５
１−［３−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−３−（ｍ−トリルメチル）イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において１−（ブロモメチル）−３−メチル−ベンゼンを、工程４においてピリジン−４−イルボロン酸を用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６６
１−［３−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２−オン

工程１においてＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸tert−ブチルを、工程３において３−（ブロモメチル）ピリジンを、工程４においてピリジン−４−イルボロン酸を用いて、実施例５と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６７
１−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−［（２−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン

工程１において３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）アニリンを、工程３において１−（クロロメチル）−２−メトキシベンゼンを用いて、実施例５９と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：３８０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６８
１−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン

工程１において３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）アニリンを、工程３において１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼンを用いて、実施例５９と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：３８０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６９
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程１において３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）アニリンを、工程３において１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼンを用いて、実施例５９と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７０
３−（３−メトキシフェニル）−１−（３−メトキシ−４−ピリジン−４−イルフェニル）ピロリジン−２−オン

工程１において３−メチルフェニル酢酸を、工程６においてピリジン−４−イルボロン酸を用いて、実施例１２と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７１
３−（３−メトキシフェニル）−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）ピロリジン−２−オン

工程１において３−メチルフェニル酢酸を、工程２において４−ブロモアニリンを、工程６においてピリジン−４−イルボロン酸を用いて、実施例１２と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３４５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７２
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程３において１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンを用いて、実施例５９と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：３３８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７３
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−３−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程３において１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンを用いて、実施例５９と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：３３８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７４
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程１において３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）アニリンを、工程３において１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンを用いて、実施例５９と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：３６８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７５
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

工程１において３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）アニリンを、工程３において１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンを用いて、実施例５９と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ：３６８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Claims (13)

1. 下記式Ｉ：
   

   

   
   （式中、
   Ｈｅｔは、オキサゾール−５−イル、ピリジン−４−イル又はピラゾール−４−イルであり；
   Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ又はハロゲンであり；
   Ｗは、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
   Ｘは、ＣＲ^３Ｒ^４又はＮＲ^５であり；
   Ｒ^３は、水素又はＣ_１−７アルキルであり；
   Ｒ^４は、場合によりハロゲン、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ_１−７アルキル、ハロゲン又はＣ_１−７アルキル置換Ｃ_１−７アルコキシで置換されている−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニルであり；
   Ｒ^５は、場合によりハロゲン、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ_１−７アルキル、ハロゲン又はＣ_１−７アルキル置換Ｃ_１−７アルコキシで置換されているＣＨＲ−フェニル又はＣＨ_２ＣＨＲ−フェニルであるか、或いはＣＨＲ−ピリジン−２、３又は４−イルであり；
   Ｒは、水素又はＣ_１−７アルキルであり；
   ｎは、０又は１である）
   の化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又はその光学異性体。
2. 請求項１記載の、下記式Ｉａ：
   

   

   
   （式中、
   Ｈｅｔは、オキサゾール−５−イル、ピリジン−４−イル又はピラゾール−４−イルであり；
   Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ又はハロゲンであり；
   Ｗは、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
   Ｒ^５は、場合によりハロゲン、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ_１−７アルキル、ハロゲン又はＣ_１−７アルキル置換Ｃ_１−７アルコキシで置換されているＣＨＲ−フェニル又はＣＨ_２ＣＨＲ−フェニルであるか、或いはＣＨＲ−ピリジン−２、３又は４−イルであり；
   Ｒは、水素又はＣ_１−７アルキルである）
   の化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又はその光学異性体。
3. 請求項２記載の、下記式Ｉａ−１：
   

   

   
   （式中、
   Ｈｅｔは、オキサゾール−５−イル、ピリジン−４−イル又はピラゾール−４−イルであり；
   Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ又はハロゲンであり；
   Ｒ^５は、場合によりハロゲン、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ_１−７アルキル、ハロゲン又はＣ_１−７アルキル置換Ｃ_１−７アルコキシで置換されているＣＨＲ−フェニル又はＣＨ_２ＣＨＲ−フェニルであるか、或いはＣＨＲ−ピリジン−２、３又は４−イルであり；
   Ｒは、水素又はＣ_１−７アルキルである）
   の化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又はその光学異性体。
4. 請求項２記載の式Ｉａの化合物又は請求項３記載の式Ｉａ−１の化合物であって、
   １−ベンジル−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン−２−オン
   １−［（２−クロロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン−２−オン、又は
   １−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン−２−オン
   である化合物。
5. 請求項２記載の、下記式Ｉａ−２：
   

   

   
   （式中、
   Ｈｅｔは、オキサゾール−５−イル、ピリジン−４−イル又はピラゾール−４−イルであり；
   Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ又はハロゲンであり；
   Ｒ^５は、場合によりハロゲン、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ_１−７アルキル、ハロゲン又はＣ_１−７アルキル置換Ｃ_１−７アルコキシで置換されているＣＨＲ−フェニル又はＣＨ_２ＣＨＲ−フェニルであるか、或いはＣＨＲ−ピリジン−２、３又は４−イルであり；
   Ｒは、水素又はＣ_１−７アルキルである）
   の化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又はその光学異性体。
6. 請求項２記載の式Ｉａの化合物又は請求項５記載の式Ｉａ−２の化合物であって、
   １−ベンジル−３−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン
   １−ベンジル−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［（２−クロロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［（３−エトキシフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［３−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［３−エトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［（２−フルオロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（ｏ−トリルメチル）イミダゾリジン−２−オン
   １−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（ｍ−トリルメチル）イミダゾリジン−２−オン
   １−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［（２−メトキシフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−２−オン
   １−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２−オン
   １−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（１−フェニルプロピル）イミダゾリジン−２−オン
   １−［３−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［３−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−３−（４−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２−オン
   １−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（４−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２−オン
   １−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（２−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２−オン
   １−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−（２−フェニルプロピル）イミダゾリジン−２−オン
   １−［３−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−３−（ｍ−トリルメチル）イミダゾリジン−２−オン
   １−［３−メトキシ−４−（４−ピリジル）フェニル］−３−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２−オン
   １−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−［（２−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［（２−クロロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［（２−フルオロフェニル）メチル］−３−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   １−［（２−フルオロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン、又は
   １−［（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
   である化合物。
7. 請求項１記載の、下記式Ｉｂ：
   

   

   
   （式中、
   Ｈｅｔは、オキサゾール−５−イル、ピリジン−４−イル又はピラゾール−４−イルであり；
   Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ又はハロゲンであり；
   Ｗは、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
   Ｒ^３は、水素又はＣ_１−７アルキルであり；
   Ｒ^４は、場合によりハロゲン、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ_１−７アルキル、ハロゲン又はＣ_１−７アルキル置換Ｃ_１−７アルコキシで置換されている−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニルであり；
   ｎは、０又は１である）
   の化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又はその光学異性体。
8. 請求項７記載の、下記式Ｉｂ−１：
   

   

   
   （式中、
   Ｈｅｔは、オキサゾール−５−イル、ピリジン−４−イル又はピラゾール−４−イルであり；
   Ｒ^１／Ｒ^２は、互いに独立して、水素、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシ又はハロゲンであり；
   Ｒ^３は、水素又はＣ_１−７アルキルであり；
   Ｒ^４は、場合によりハロゲン、Ｃ_１−７アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ_１−７アルキル、ハロゲン又はＣ_１−７アルキル置換Ｃ_１−７アルコキシで置換されている−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニルであり；
   ｎは、０又は１である）
   の化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又はその光学異性体。
9. 請求項８記載の式Ｉｂ−１の化合物であって、
   ３−エチル−１−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン
   １−（３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン
   ３−（２−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−フェニル）ピロリジン−２−オン
   １−（３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−３−フェニル−ピロリジン−２−オン
   １−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−フェニル−ピロリジン−２−オン
   ３−フェニル−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
   ３−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
   ３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
   ３−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
   ３−（３−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
   ３−ベンジル−１−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
   １−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン
   ３−（３−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
   ３−（３−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
   ３−［（３−クロロフェニル）メチル］−１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
   ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
   ３−（３−クロロフェニル）−１−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
   ３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
   １−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン
   ３−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
   １−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−フェニルピロリジン−２−オン
   １−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン
   ３−（２−フルオロフェニル）−１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
   ３−（２−フルオロフェニル）−１−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
   ３−（３−フルオロフェニル）−１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
   ３−（３−フルオロフェニル）−１−［３−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
   ３−（３−メトキシフェニル）−１−（３−メトキシ−４−ピリジン−４−イルフェニル）ピロリジン−２−オン、又は
   ３−（３−メトキシフェニル）−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）ピロリジン−２−オン
   である化合物。
10. 請求項１〜９のいずれか１項に定義された式Ｉの化合物を製造する方法であって、
    a）下記式：
    

    

    
    の化合物を、下記式：
    

    

    
    （式中、Ｒは水素又はＣ _１−７ アルキルである）
    の化合物と反応させて、下記式：
    

    

    
    （式中、ＬＧは離脱基Ｂｒである）
    の化合物とし、そして、必要であれば、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程
    を含む方法。
11. 統合失調症、強迫性人格障害、うつ病、双極性障害、不安症、正常な老化、てんかん、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、認識機能障害、化学療法誘発認知機能障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線治療、慢性ストレス、アルコール、オピエート、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインより選択される神経系作用薬の中毒の処置に用いるための、請求項１記載の式Ｉの化合物。
12. 請求項１記載の式Ｉの化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
13. 統合失調症、強迫性人格障害、うつ病、双極性障害、不安症、正常な老化、てんかん、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、認識機能障害、化学療法誘発認知機能障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線治療、慢性ストレス、アルコール、オピエート、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインより選択される神経系作用薬の中毒を処置するための医薬品の調製のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。