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TW201722957A - 化學化合物 - Google Patents

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TW201722957A
TW201722957A TW105129694A TW105129694A TW201722957A TW 201722957 A TW201722957 A TW 201722957A TW 105129694 A TW105129694 A TW 105129694A TW 105129694 A TW105129694 A TW 105129694A TW 201722957 A TW201722957 A TW 201722957A
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尼可拉斯 佛雪
艾倫 道甘
雷格哈瓦 凱西里
拉詹德拉 科斯譚
奇安卓格達 維卡德沙帕
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葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司
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Abstract

本發明係關於經取代之吡咯啶酮及咪唑啶酮衍生物。具體地說，本發明係關於根據式(I)之化合物：□其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X及Y是根據文中的定義。本發明之化合物是PERK之抑制劑且可以用於治療癌症、癌症前徵候群及與活化未折疊的蛋白質反應通道相關的疾病，例如阿茲海默氏症、脊髓損傷、外傷性腦損傷、缺血性中風、中風、巴金森氏症、糖尿病、代謝徵候群、代謝性疾病、漢丁頓氏舞蹈症、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease)、致死性家族性失眠、杰茨曼-斯脫司勒-史茵克(Gerstmann-Sträussler-Scheinker)徵候群及相關的朊病毒疾病、肌萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、器官纖維化、肝臟的慢性和急性疾病、脂肪肝疾病、肝脂肪變性、肝纖維化、肺的慢性和急性疾病、肺纖維化、腎的慢性和急性疾病、腎纖維化、慢性創傷性腦病(CTE)、神經變性、癡呆、額顳葉癡呆、tau蛋白病變、皮克氏病(Pick’s disease)、尼曼-皮克氏病(Neimann-Pick’s disease)、澱粉樣變性、認知障礙、動脈粥樣硬化、眼部疾病、心律失常、在器官移植及用於移植的器官之運送。據此，本發明也關於含有本發明化合物之醫藥組成物。本發明還關於使用本發明化合物或含有本發明化合物之醫藥組成物抑制PERK活性及治療與其相關的疾病之方法。

Description

化學化合物
本發明係關於經取代之吡咯啶酮及咪唑啶酮衍生物，其為類蛋白激酶R(PKR)ER激酶PERK的活性之抑制劑。本發明也關於含此化合物之醫藥組成物及使用此化合物治療癌症、癌症前徵候群及與活化未折疊的蛋白質反應通道相關的疾病，例如阿茲海默氏症、脊髓損傷、外傷性腦損傷、缺血性中風、中風、巴金森氏症、糖尿病、代謝徵候群、代謝性疾病、漢丁頓氏舞蹈症、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease)、致死性家族性失眠、杰茨曼-斯脫司勒-史茵克(Gerstmann-Sträussler-Scheinker)徵候群及相關的朊病毒疾病、肌萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、器官纖維化、肝臟的慢性和急性疾病、脂肪肝疾病、肝脂肪變性、肝纖維化、肺的慢性和急性疾病、肺纖維化、腎的慢性和急性疾病、腎纖維化、慢性創傷性腦病(CTE)、神經變性、癡呆、額顳葉癡呆、tau蛋白病變、皮克氏病(Pick’s disease)、尼曼-皮克氏病(Neimann-Pick’s disease)、澱粉樣變性、認知障礙、動脈粥樣硬化、眼部疾病、心律失常、在器官移植及用於移植的器官之運送之方法。
未折疊的蛋白質反應(UPR)是一個訊號傳導通道，其允許細胞在錯誤折疊或未折疊的蛋白質或蛋白質聚集體的存在所造成的壓力下可以存活(Walter和Ron，2011)(Hetz，2012)。干擾內質網(ER)中蛋白質折疊和成熟的環境壓力也可以導致UPR的活化(Feldman等人，2005)、(Koumenis和Wouters，2006)。UPR活化壓力刺激包括缺氧、蛋白質糖基化的破壞(葡萄糖剝奪)、腔內ER鈣的消耗或ER氧化還原狀態的變化等(Ma和Hendershot，2004)、(Feldman等人，2005)。這些擾動導致ER 氧化還原穩態的破壞和未折疊或錯折疊蛋白在ER中的積累。細胞反應包括轉錄重編程以增加分子伴侶蛋白的水平而增強蛋白質重折疊、錯折疊蛋白質的降解、及翻譯阻滯以減病患蛋白質進入ER的負擔(Ron，D.2002)、(Harding等人，2002)。這些通路還經由調節凋亡(Ma和Hendershot，2004)、(Feldman等人，2005)和自噬(Rouschop等人2010)來調節細胞存活，並且可以在延長的ER壓力條件下引發細胞死亡(Woehlbier和Hetz，2011)。
三種ER膜蛋白已被鑑定為UPR的主要效應物：蛋白激酶R(PKR)樣ER激酶[PERK，也稱為真核起始因子2A激酶3(EIF2AK3)、胰腺ER激酶或或胰腺eIF2α激酶(PEK)]、肌醇-需求基因1α/β(IRE1)及活化的轉錄因子6(ATF6)(Ma和Hendershot，2004)、(Hetz，2012)。在正常條件下，這些蛋白質經由ER伴侶GRP78(BiP)與其腔內傳感器結構域的結合而保持在非活性狀態。未折疊的蛋白質在ER中的累積導致GRP78從這些傳感器的釋放，導致這些UPR效應物的活化(Ma等人，2002)、(Hetz，2012)。
PERK是含有面向ER腔的壓力感測結構域、跨膜片段及胞質激酶結構域的第I型ER膜蛋白(Shi等人，1998)、(Harding等人，1999)、(Sood等人，2000)。GRP78從PERK的壓力感測結構域釋放導致在多個絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基的寡聚化及自磷酸化(Ma等人，2001)、(Su等人，2008)。PERK敲除小鼠的表型包括由於胰島細胞損失的糖尿病、骨骼異常及生長遲緩(Harding等人，2001)、(Zhang等人，2006)、(Iida等人，2007)。這些特徵與在Wolcott-Rallison徵候群的患者中觀察到的類似，其在PERK基因中攜帶種系突變(Julier和Nicolino，2010)。PERK的主要基質是真核起始因子2α(eIF2α)，其中PERK在反應ER應激或使用ER應激的藥理學誘導物如毒胡蘿蔔素及衣黴素的治療下在絲氨酸-51(Marciniak等人，2006)磷酸化。這個位置也被其他EIF2AK家庭成員[(通常控制非-阻遏的2(GCN2)、PKR及血紅素調節激酶(HRI)]反應不同的刺激而磷酸化。
eIF2α的磷酸化將其轉化成鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)eIF2B的 抑制劑，其是eIF2蛋白合成複合物中GTP的GDP的有效周轉所需的。因此，經由P-eIF2a對eIF2B的抑制導致減少轉錄起始及全局蛋白質合成(Harding等人，2002)。矛盾的是，當UPR被活化且eIF2a被磷酸化時，特異性mRNA的轉錄被增強。例如，轉錄因子ATF4具有5'-上游開放閱讀框(uORFs)，其通常在正常全局蛋白質合成期間抑制ATF4合成。然而，當PERK在應激下被活化且P-eIF2a抑制eIF2B時，低水平的三元復合物允許選擇性增強ATF4的的轉錄(Jackson等人，2010)。因此，當ER應力隨之發生時，PERK活化導致增加ATF4的轉錄，其轉錄性地上調下游標靶基因例如CHOP(轉錄因子C/EBP同源蛋白)。這種轉錄重編程調節細胞存活通路並且可以導致促凋亡基因的誘導。
PERK及UPR的活化與人類神經變性疾病例如阿茲海默氏病、帕金森病、漢丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化(ALS)、進行性核上性麻痺(PSP)、癡呆及朊病毒疾病包括克雅氏病(CJD)相關(Doyle等人，2011)、(Paschen 2004)、(Salminen等人，2009)、(Stutzbach等人，2013)。所有這些疾病的共同標誌是存在畸形/錯誤折疊或聚集的蛋白質沉積物(例如tau纏結、路易體、α-突觸核蛋白、Aβ斑塊、突變朊病毒蛋白)，被認為促成提到疾病的病理生理學、神經元損失及認知衰退(Prusiner，2012)、(Doyle等人，2011)。細胞(例如神經元)忍受未折疊或錯誤折疊蛋白質應激的命運是在PERK的控制之下。細胞忍受ER應力可以恢復蛋白質穩態並恢復正常，或者如果應力是不可克服的，持續的PERK活化可以經由ATF4/CHOP信號傳導加上由於持續的轉錄抑制而不能合成重要的蛋白質而導致細胞死亡。在阿茲海默氏病患者的死後腦組織和人朊病毒疾病中檢測到活化的PERK及與活化的PERK相關的生物學標記(Ho等人，2012)、(Hoozemans等人，2009)、(Unterberger等人，2006)。此外，P-eIF2α(PERK活化的產物)與阿茲海默氏病患者的死後腦組織中的BACE1水平相關(O'Connor等人，2008)。最近，小分子PERK抑制劑GSK2606414顯示提供神經保護作用，並預防在朊病毒感染小鼠的疾病的臨床症狀(Moreno等人，2013)，與先前從UPR/PERK/eIF2α通路的遺傳操作所得的結果吻合(Moreno等人，2012)。還報導涉及ALS (Kanekura等人，2009及Nassif等人，2010)、脊髓損傷(Ohri等人2011)及創傷性腦損傷(Tajiri等人2004)的通道。總之，這些數據提示UPR及PERK代表藥物干預作為停止或逆轉臨床進展及廣泛神經退行性疾病相關的認知損傷的有希望節點。
腫瘤細胞在其生長過程中因為不當的血液供應及異常的血管功能，經歷缺氧及營養剝奪之情形(Brown and Wilson,2004)、(Blais and Bell,2006)。據此，其可能取決於活性的UPR傳訊以促進其生長。與此一致，來自PERK-/-、XBP1-/-及ATF4-/-小鼠的老鼠纖維母細胞及表達突變體eIF2α之纖維母細胞在試管內缺氧情形下表現降低克隆生長並增加細胞凋亡，且當腫瘤植入裸鼠時大幅降低生長率(Koumenis et al.,2002)、(Romero-Ramirez et al.,2004)、(Bi et al.,2005)。帶有明顯負PERK其缺乏激酶活性之人類腫瘤細胞系，在試管內缺氧下也顯現增加細胞凋亡及活體內受損的腫瘤生長(Bi et al.,2005)。在這些研究中，在恰逢缺氧地區的腫瘤區域內觀察UPR之活化。與完整UPR傳訊的腫瘤比較，這些區域顯現較大的細胞凋亡率。支持PERK在促進腫瘤生長的角色之其他證據是在分泌胰島素的β細胞中表達SV40- T抗原的轉基因小鼠中觀察產生的胰島素瘤之數量、大小及血管，與野生種對照阻比較，在PERK -/-小鼠中明顯下降(Gupta et al.,2009)。也在臨床標本中觀察UPR之活化。與正常組織比較，人類腫瘤包括來自子宮頸癌、膠質母細胞瘤(Bi et al.,2005)、肺癌(Jorgensen et al.,2008)及乳癌(Ameri et al.,2004)、(Davies et al.,2008)，顯現涉及UPR之蛋白質的量增加。因此，使用阻止PERK及其他UPR成份的活性之化合物抑制未折疊的蛋白質反應，預期可以具有作為抗癌劑。最近，這種假說得到了兩種小分子抑制劑的支持，這兩種小分子抑制劑顯示抑制小鼠中人類腫瘤異種移植物的生長(Axten等人，2012及Atkins等人，2013)。
內質網穩態的喪失及錯誤折疊蛋白的累積可導致許多疾病狀態(Wek及Cavener 2007)、(Zhang及Kaufman 2006)。PERK的抑制劑可以用於治療多種人類疾病，例如阿茲海默病及額顳癡呆、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、進行性核上性麻痺(PSP)和其它tau 蛋白病，例如慢性創傷性腦病(CTE)(Nijholt,D.A.等人，2012)、(Lucke-Wold,B.P.等人，2016)、脊髓損傷、外傷性腦損傷、中風、Creutzfeldt-Jakob病例如致命性家族性失眠(FFI)、Gerstmann-Straussler-Scheinker徵候群和消失性白質(VWM)疾病。PERK的抑制劑也可用於有效治療癌症，特別是衍生自分泌細胞類型(例如胰腺和神經內分泌癌症、多發性骨髓瘤)或用於組合作為化學增敏劑以增強腫瘤細胞殺傷的癌症。PERK抑制劑還可用於心肌梗死、心血管疾病、動脈粥樣硬化(McAlpine等人，2010，Civelek等人2009，Liu和Dudley 2016)、心律失常及腎病(Dickhout等人，2011，Cybulsky,A.V.等人，2005)。PERK抑制劑也可用於幹細胞或器官移植以預防對器官的損傷及用於移植器官的運送(Inagi等人，2014)、(Cunard，2015)、(Dickhout等人，2011)、(van Galen,P.等人，2014)。預期PERK抑制劑在許多疾病的治療中具有多種效用，其中潛在的病理和症狀與未折疊蛋白反應的失調相關。
參考文獻
Ameri, K., Lewis, C. E., Raida, M., Sowter, H., Hai, T., and Harris, A. L. (2004). Anoxic induction of ATF-4 through HIF-1-independent pathways of protein stabilization in human cancer cells, Blood 103, 1876-82.
Atkins, C.; Liu, Q.; Minthorn, E.; Zhang, S.; Figueroa, D.J.; Moss, K.; Stanley, T.B.; Sanders, B.; Goetz, A.; Gaul, N.; Choudhry, A.E.; Alsaid, H.; Jucker, B.M.; Axten, J.M.; Kumar, R. (2013) Characterization of a novel PERK kinase inhibitor with anti-tumor and anti-angiogenic activity. Cancer Res. 74, 1993-2002.
Axten, J. M.; Medina, J. R.; Feng, Y.; Shu, A.; Romeril, S.P.; Grant, S.W.; Li, W.H.H.; Heerding, D.A.; Minthorn, E.; Mencken, T.; Atkins, C.; Liu, Q.; Rabindran, S.; Kumar, R.; Hong, X.; Goetz, A.; Stanley, T.; Taylor, J. D.; Sigethy, S.D.; Tomberlin, G.H.; Hassell, A.M.; Kahler, K.M.; Shewchuk, L.M.; Gampe, R.T. (2012) Discovery of 7-methyl-5-(1-{[3-(trifluoromethyl) phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-a mine(GSK2606414), a potent and selective first-in-class inhibitor of protein kinase R (PKR)-like endoplasmic reticulum kinase (PERK). J. Med. Chem. 55, 7193-7207.
Bi, M., Naczki, C., Koritzinsky, M., Fels, D., Blais, J., Hu, N., Harding, H., Novoa, I., Varia, M., Raleigh, J., et al. (2005). ER stress-regulated translation increases tolerance to extreme hypoxia and promotes tumor growth, EMBO J 24, 3470-81.
Blais, J., and Bell, J. C. (2006). Novel therapeutic target: the PERKs of inhibiting the integrated stress response, Cell Cycle 5, 2874-7.
Civelek, M., et al. (2009). Chronic endoplasmic reticulum stress activates unfolded protein response in arterial endothelium in regions of susceptibility to atherosclerosis. Circ Res 105(5). 453-461.
Cunard, R (2015). Endoplasmic Reticulum Stress in the Diabetic Kidney,the Good, the Bad and the Ugly, J. Clin. Med. 4, 715-740.
Cybulsky, A. V., et al. (2005). Role of the endoplasmic reticulum unfolded protein response in glomerular epithelial cell injury. J Biol Chem 280(26): 24396-24403.
Davies, M. P., Barraclough, D. L., Stewart, C., Joyce, K. A., Eccles, R. M., Barraclough, R., Rudland, P. S., and Sibson, D. R. (2008). Expression and splicing of the unfolded protein response gene XBP-1 are significantly associated with clinical outcome of endocrine-treated breast cancer, Int J Cancer 123, 85-8.
Dickhout, J.G.; Carlisle, R.E.; Austin, R.C.; (2011). Interrelationship Between Cardiac Hypertrophy, Heart Failure, and Chronic Kidney, Circ Res.108, 629-642.
Doyle, K.M.; Kennedy, D.; Gorman, A.M.; Gupta, S.; Healy, S.J.M.; Samali, A. (2011) Unfolded proteins and endoplasmic reticulum stress in neurodegenerative disorders J. Cell. Mol. Med. 15, 2025-2039.
Feldman, D. E., Chauhan, V., and Koong, A. C. (2005). The unfolded protein response: a novel component of the hypoxic stress response in tumors, Mol Cancer Res 3, 597-605.
Gupta, S., McGrath, B., and Cavener, D. R. (2009). PERK regulates the proliferation and development of insulin-secreting beta-cell tumors in the endocrine pancreas of mice, PLoS One 4, e8008.
Hamanaka, R. B., Bennett, B. S., Cullinan, S. B., and Diehl, J. A. (2005). PERK and GCN2 contribute to eIF2alpha phosphorylation and cell cycle arrest after activation of the unfolded protein response pathway, Mol Biol Cell 16, 5493-501.
Harding, H.P.; Zhang, Y.; Ron, D. (1999) Protein translation and folding are coupled by an endoplasmic-reticulumresident kinase Nature 397, 271-274.
Harding, H. P., Zeng, H., Zhang, Y., Jungries, R., Chung, P., Plesken, H., Sabatini, D. D., and Ron, D. (2001). Diabetes mellitus and exocrine pancreatic dysfunction in perk-/- mice reveals a role for translational control in secretory cell survival, Mol Cell 7, 1153-63.
Harding, H.P.; Calfon, M.; Urano, F.; Novoa, I.; Ron, D. (2002) TRANSCRIPTIONAL AND TRANSLATIONALCONTROL IN THE MAMMALIAN UNFOLDEDPROTEIN RESPONSE. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 18, 575-599
Hetz, C. (2012). The unfolded protein response: controlling cell fate decisions under ER stress and beyond. Nat. Rev. Mol. Cell Bio. 13, 89-102.
Ho, Y.; Yang, X.; Lau, J.C; Hung, C.H.; Wuwongse, S; Zhang, Q.; Wang, J.; Baum, L.; So, K.; Chang, R.C. (2012) Endoplasmic Reticulum Stress Induces Tau Pathology and Forms a Vicious Cycle: Implication in Alzheimer’s Disease Pathogenesis J. Alzheimer’s Disease 28, 839-854.
Hoozemans. J.J.M.; van Haastert, E.S.; Nijholt, D.A.T.; Rozemuller, A.J.M.; Eikelenboom, P.; Scheper, W. (2009) The Unfolded Protein Response Is Activated in Pretangle Neurons in Alzheimer’s Disease Hippocampus Am. J. Path. 174, 1241-1251.
Iida, K., Li, Y., McGrath, B. C., Frank, A., and Cavener, D. R. (2007). PERK eIF2 alpha kinase is required to regulate the viability of the exocrine pancreas in mice, BMC Cell Biol 8, 38.
Inagi, R., Ishimoto, Y, and Nangaku, M. (2014). Proteostasis in endoplasmic reticulum -new mechanisms in kidney disease, Nat. Rev. Nephrol. 10, 369-378.
Jackson, R.J.; Hellen, C.U.T.; Pestova, T.V. (2010) The mechanism of eukaryotic translation initiation and principles of its regulation Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10, 113-127.
Jorgensen, E., Stinson, A., Shan, L., Yang, J., Gietl, D., and Albino, A. P. (2008). Cigarette smoke induces endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein response in normal and malignant human lung cells, BMC Cancer 8, 229.
Julier, C.; Nicolino, M. (2010) Wolcott-Rallison syndrome Orphanet J. Rare Diseases 5 (29) 1-13. http://www.ojrd.com/content/5/1/29
Liu, M. and S. C. Dudley, Jr. (2016) Role for the Unfolded Protein Response in Heart Disease and Cardiac Arrhythmias Int J Mol Sci 17(1) pii: E52. doi: 10.3390/ijms17010052
Lucke-Wold, B. P., et al. (2016). Endoplasmic reticulum stress implicated in chronic traumatic encephalopathy. J Neurosurg 124(3): 687-702.
Kanekura, K.; Suzuki, H.; Aiso, S.; Matsuoka, M. ER Stress and Unfolded Protein Response in Amyotrophic Lateral Sclerosis Molecular Neurobiology (2009), 39(2), 81-89.
Koumenis, C., Naczki, C., Koritzinsky, M., Rastani, S., Diehl, A., Sonenberg, N., Koromilas, A., and Wouters, B. G. (2002). Regulation of protein synthesis by hypoxia via activation of the endoplasmic reticulum kinase PERK and phosphorylation of the translation initiation factor eIF2alpha, Mol Cell Biol 22, 7405-16.
Koumenis, C., and Wouters, B. G. (2006). "Translating" tumor hypoxia; unfolded protein response (UPR)-dependent and UPR-independent pathways, Mol Cancer Res 4, 423-36.
Ma, K., Vattem, K. M., and Wek, R. C. (2002). Dimerization and release of molecular chaperone inhibition facilitate activation of eukaryotic initiation factor-2 kinase in response to endoplasmic reticulum stress, J Biol Chem 277, 18728-35.
Ma, Y., and Hendershot, L. M. (2004). The role of the unfolded protein response in tumour development: friend or foe？, Nat Rev Cancer 4, 966-77. Ma, Y., Lu, Y., Zeng, H., Ron, D., Mo, W., and Neubert, T. A. (2001).
Characterization of phosphopeptides from protein digests using matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry and nanoelectrospray quadrupole time-of-flight mass spectrometry, Rapid Commun Mass Spectrom 15, 1693-700.
Marciniak, S. J., Garcia-Bonilla, L., Hu, J., Harding, H. P., and Ron, D. (2006). Activation-dependent substrate recruitment by the eukaryotic translation initiation factor 2 kinase PERK, J Cell Biol 172, 201-9.
McAlpine, C.S.; Bowes, A.J.; and Werstuck, G.H. (2010) Diabetes, hyperglycemia and accelerated atherosclerosis: evidence supporting a role for endoplasmic reticulum (ER) stress signaling. Cardiovascular & Hematological Disorders: Drug Targets 10(2), 151-157.
Moreno, J.A; Radford, H.; Peretti, D.; Steinert, J.R.; Verity, N.; Martin, M.G.; Halliday, M.; Morgan, J.; Dinsdale, D.; Ortori, C.A.; Barrett, D.A.; Tsaytler, P.; Bertolotti, A.; Willis, A.E.; Bushell, M.; Mallucci, G.R. (2012) Sustained translational repression by eIF2a-P mediates prion neurodegeneration. Nature 485, 507-512.
Moreno, J. A.; Halliday, M.; Molloy, C.; Radford, H.; Verity, N.; Axten, J. M.; Ortori, C. A.; Willis, A. E.; Fischer, P. M.; Barrett, D. A.; Mallucci, G. R. (2013) Oral Treatment Targeting the Unfolded Protein Response Prevents Neurodegeneration and Clinical Disease in Prion-Infected Mice. Science Trans. Med, 5, 206ra138. doi:10.1126/scitranslmed.3006767 Nassif, M.; Matus, S.; Castillo, K.; and Hetz, C. (2010) Amyotrophic Lateral Sclerosis Pathogenesis: A Journey Through the Secretory Pathway Antioxidants & Redox Signaling 13(12), 1955-1989.
Nijholt, D. A., et al. (2012). The unfolded protein response is associated with early tau pathology in the hippocampus of tauopathies. J Pathol 226(5): 693-702.
O'Connor, T.; Sadleir, K.R.; Maus, E.; Velliquette, R. A.; Zhao, J.; Cole, S. L.; Eimer, W. A.; Hitt, B.; Bembinster, L. A.; Lammich, S. Lichtenthaler, S.F., Hébert, S.S., De Strooper, B., Haass, C., Bennett, D.A., Vassar, R. (2008) Phosphorylation of the translation initiation factor eIF2α increases BACE1 levels and promotes amyloidogenesis. Neuron, 60(6), 988-1009.
Ohri, S.S.; Maddie, M.A.; Zhao, Y.; Qiu, M.S.; Hetman, M.; Whittemore, S.R. (2011) Attenuating the Endoplasmic Reticulum Stress Response Improves Functional Recovery After Spinal Cord Injury. Glia 59, 1489-1502.
Paschen, W. (2004) Endoplasmic reticulum dysfunction in brain pathology: Critical role of protein synthesis Current Neurovascular Research, 1(2), 173-181.
Prusiner, S.B. (2012) A Unifying Role for Prions in Neurodegenerative Diseases Science 336, 1511-1513.
Romero-Ramirez, L., Cao, H., Nelson, D., Hammond, E., Lee, A. H., Yoshida, H., Mori, K., Glimcher, L. H., Denko, N. C., Giaccia, A. J., et al. (2004). XBP1 is essential for survival under hypoxic conditions and is required for tumor growth, Cancer Res 64, 5943-7.
Ron, D. (2002) Translational control in the endoplasmic reticulum stress response. J. Clin. Invest. 110, 1383-1388.
Rouschop, K. M., van den Beucken, T., Dubois, L., Niessen, H., Bussink, J., Savelkouls, K., Keulers, T., Mujcic, H., Landuyt, W., Voncken, J. W., et al. (2010) The unfolded protein response protects human tumor cells during hypoxia through regulation of the autophagy genes MAP1LC3B and ATG5, J Clin Invest 120, 127-41.
Salminen, A.; Kauppinen, A.; Suuronen, T.; Kaarniranta, K.; Ojala, J. ER stress in Alzheimer's disease: a novel neuronal trigger for inflammation and Alzheimer's pathology. Journal of Neuroinflammation (2009), 6:41.
Shi, Y., Vattem, K. M., Sood, R., An, J., Liang, J., Stramm, L., and Wek, R. C. (1998). Identification and characterization of pancreatic eukaryotic initiation factor 2 alpha-subunit kinase, PEK, involved in translational control, Mol Cell Biol 18, 7499-509.
Sood, R., Porter, A. C., Ma, K., Quilliam, L. A., and Wek, R. C. (2000). Pancreatic eukaryotic initiation factor-2alpha kinase (PEK) homologues in humans, Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans that mediate translational control in response to endoplasmic reticulum stress, Biochem J 346 Pt 2, 281-93.
Su, Q., Wang, S., Gao, H. Q., Kazemi, S., Harding, H. P., Ron, D., and Koromilas, A. E. (2008). Modulation of the eukaryotic initiation factor 2 alpha-subunit kinase PERK by tyrosine phosphorylation, J Biol Chem 283, 469-75.
Stutzbach, L.D., Xie, S.X., Naj, A.C., Albin, R., Gilman, S., Lee, V.M.Y, Trojanowski, J.Q., Devlin, B., Schellenberg, G.D. (2013) The unfolded protein response is activated in diseaes-affected brain regions in progressive supranuclear palsy and Alzheimer’s disease, Acta Neuropath. Comm. 1, 31, http://www.actaneurocomms.org/content/1/1/31 Tabas, I.; Seimon, T.; Timmins, J.; Li, G.; Lim, W. Macrophage apoptosis in advanced atherosclerosis Annals of the New York Academy of Sciences (2009), 1173(S1), E40-E45.
Tajiri, S.; Oyadomari, S.; Yano, S.; Morioka, M.; Gotoh, T.; Hamada, J.I; Ushio, Y.; Mori, M. (2004) Ischemia-induced neuronal cell death is mediated by the endoplasmic reticulum stress pathway involving CHOP. Cell Death and Diff. 11, 403-415.
Unterberger, U.; Hoftberger, R.; Gelpi, E.; Flicker, H.; Budka, H.; Voigtlander, T. (2006) Endoplasmic Reticulum Stress Features Are Prominent in Alzheimer Disease but Not in Prion Diseases In Vivo J. Neuropathol. Exp. Neurol. 65, 348-357.
van Galen, P., et al. (2014). The unfolded protein response govems integrity of the haematopoietic stem-cell pool during stress. Nature 510(7504): 268-272.
Wek, R. C. and D. R. Cavener (2007). Translational control and the unfolded protein response. Antioxid Redox Signal 9(12): 2357-2371.
Walter, P.; Ron, D. (2011) The Unfolded Protein Response: From Stress Pathway to Homeostatic Regulation. Science 334, 1081-1086.
Woehlbier, U.; Hetz, C. Modulating stress responses by the UPRosome: A matter of life and death. Trends Biochem. Sciences 36, 329-337 Zhang, W., Feng, D., Li, Y., Iida, K., McGrath, B., and Cavener, D. R. (2006). PERK EIF2AK3 control of pancreatic beta cell differentiation and proliferation is required for postnatal glucose homeostasis, Cell Metab 4, 491-7.
Zhang, K. and R. J. Kaufman (2006). The unfolded protein response: a stress signaling pathway critical for health and disease. Neurology 66(2 Suppl 1): S102-109.
發明概述
本發明係關於經取代之吡咯啶酮及咪唑啶酮衍生物。具體地說，本發明係關於根據式(I)之化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X及Y是根據下面的定義；或其鹽類包括其藥學上可接受的鹽類。
本發明也關於發現式(I)化合物作為PERK之抑制劑是具活性的。
本發明也關於一種治療癌症之方法，其包括將有效量式(I)之PERK抑制性化合物投藥至對其有需要的患者。
本發明也關於一種治療阿茲海默氏症之方法，其包括將有效量式(I)之PERK抑制性化合物投藥至對其有需要的患者。
本發明也關於一種治療巴金森氏症之方法，其包括將有效量式(I)之PERK抑制性化合物投藥至對其有需要的患者。
本發明也關於一種治療肌萎縮性側索硬化症之方法，其包括將有效量式(I)之PERK抑制性化合物投藥至對其有需要的患者。
本發明也關於一種治療漢丁頓氏舞蹈症之方法，其包括將有效量式(I)之PERK抑制性化合物投藥至對其有需要的患者。
本發明也關於一種治療克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease)之方法，其包括將有效量式(I)之PERK抑制性化合物投藥至對其有需要的患者。
本發明也關於一種治療進行性核上性麻痺(PSP)之方法，其包括將有效量式(I)之PERK抑制性化合物投藥至對其有需要的患者。
本發明也關於一種治療癡呆之方法，其包括將有效量式(I)之PERK抑制性化合物投藥至對其有需要的患者。
本發明也關於一種治療脊髓損傷之方法，其包括將有效量式(I)之PERK抑制性化合物投藥至對其有需要的患者。
本發明也關於一種治療外傷性腦損傷之方法，其包括將有效量式 (I)之PERK抑制性化合物投藥至對其有需要的患者。
本發明也關於一種治療缺血性中風之方法，其包括將有效量式(I)之PERK抑制性化合物投藥至對其有需要的患者。
本發明也關於一種治療糖尿病之方法，其包括將有效量式(I)之PERK抑制性化合物投藥至對其有需要的患者。
本發明也關於一種治療選自包括心肌梗塞、心血管疾病、動脈粥樣硬化、眼部疾病及心律不整的疾病狀態之方法，其包括將有效量式(I)之PERK抑制性化合物投藥至對其有需要的患者。
本發明也關於在器官移植及在器官移植的輸送中使用式(I)化合物之方法。
本發明之另一個方面是提供新穎的方法及新穎的中間物用於製備本發明之PERK抑制性化合物。
本發明包括醫藥組成物其含有可在本發明方法中使用的醫藥載劑及化合物。
本發明也包括共同投藥本發明PERK抑制性化合物及其他活性成份之方法。
本發明也關於式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類在醫療中使用。
本發明也關於式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類在阿茲海默氏症的治療中使用。
本發明也關於式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類在巴金森氏症的治療中使用。
本發明也關於式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類在肌萎縮性側索硬化症的治療中使用。
本發明也關於式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類在漢丁頓氏舞蹈症的治療中使用。
本發明也關於式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類在克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease)的治療中使用。
本發明也關於式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類在進行性核上 性麻痺(PSP)的治療中使用。
本發明也關於式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類在癡呆的治療中使用。
本發明也關於式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類在脊髓損傷的治療中使用。
本發明也關於式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類在外傷性腦損傷的治療中使用。
本發明也關於式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類在糖尿病的治療中使用。
本發明也關於使用式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類製備藥劑用於治療選自包括心肌梗塞、心血管疾病、動脈粥樣硬化、眼部疾病及心律不整的疾病狀態。
本發明也關於使用式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類製備藥劑用於治療慢性創傷性腦病(CTE)。
本發明也關於使用式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類製備藥劑在器官移植及在器官移植的輸送中使用。
本發明包括醫藥組成物其含有醫藥載劑及式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類。
本發明也關於上面定義在醫療中使用的醫藥組成物。
發明之詳細說明
本發明係關於新穎的式(I)化合物及式(I)化合物在本發明方法中的用途 其中：R1是選自：二環雜芳基，經取代的二環雜芳基，雜芳基，及經取代的雜芳基，其中該經取代的二環雜芳基及該經取代的雜芳基是經一至五個獨立地選自下列之取代基取代：氟，氯，溴，碘，C1-6烷基，經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘，C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、環烷基、-COOH、-CF3、-NO2、-NH2及-CN，-OH，羥基C1-6烷基，-COOH，四唑基，環烷基，酮基，-OC1-6烷基， -CF3，-CF2H，-CFH2，-C1-6烷基OC1-4烷基，-CONH2，-CON(H)C1-3烷基，-CH2CH2N(H)C(O)OCH2芳基，二C1-4烷基胺基C1-4烷基，胺基C1-6烷基，-CN，雜環烷基，經1至4個獨立地選自下列之取代基取代的雜環烷基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、酮基、-NO2、-NH2、及-CN，-NO2，-NH2，-N(H)C1-3烷基，及-N(C1-3烷基)2；R2是選自：氫，-NH2，-N(H)C1-3烷基，-N(C1-3烷基)2，-OH，環烷基，苄基，芳基，雜環烷基，雜芳基， C1-6烷基，及經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN；R3是選自：芳基，經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、及-CN，雜芳基，經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的雜芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、及-CN，二環雜芳基，經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的二環雜芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2、環烷基、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、及-CN，及環烷基；R4及R5是彼此獨立地選自氫及C1-6烷基，或R4及R5與和其連接的碳原子一起代表3或4員環烷基；且R6是選自：氫、C1-4烷基、-CF3、-C(H)F2、-CH2F、氟、氯、溴及碘；R7是選自：氫、C1-4烷基、-CF3、-C(H)F2、-CH2F、氟、氯、溴及碘；Y是CR90或N，其中R90是選自：氫、C1-4烷基、環烷基、-OH、-NH2、-CN、及-CF3；且X是CR100或N， 其中R100是選自：氫、-CH3、-CF3、氟、氯、溴及碘；及其鹽類。
本發明也關於式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類。
合適地，在式(I)化合物中，Y是CH。
合適地，在式(I)化合物中，Y是N。
合適地，在式(I)化合物中，X是CR100，其中R100是選自：氫、-CH3、氟、氯、溴及碘。
合適地，在式(I)化合物中，X是N。
合適地，在式(I)化合物中，R1是經取代的噻嗯並[2,3-d]嘧啶基。
合適地，在式(I)化合物中，R1是選自：經取代的吡咯並[2,3d]嘧啶-5-基及經取代的吡唑並[3,4d]嘧啶-5-基。
合適地，在式(I)化合物中，R1是選自：4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基及4-胺基-1-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基。
合適地，在式(I)化合物中，R7是氫。
包含在式(I)化合物中的是式(II)化合物： 其中：R10是選自：氫，-NH2，-N(H)C1-3烷基，-N(C1-3烷基)2，-OH，環烷基，苯基，雜環烷基， 雜芳基，C1-6烷基，及經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN；R11是選自：芳基，經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、及-CN，環烷基，雜芳基，及經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的雜芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2,-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、-NH2及-CN；R12及R13是各獨立地選自氫及C1-6烷基，或R12及R13與和其連接的碳原子一起代表3或4員環烷基；R14是選自：氫、C1-4烷基、-CF3、-C(H)F2、-CH2F、氟及氯；R15是選自氫及C1-6烷基；R16是選自：氫，環烷基，C1-6烷基，及經1至4個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、-CF3、-COOH、-NO2、-NH2及-CN；R17是選自：氫及-CH3；R18是選自：氫、C1-4烷基、-CF3、-C(H)F2、-CH2氟及氯； Y是CR91或N，其中R91是選自：氫、C1-4烷基、環烷基、-OH、-NH2、-CN、及-CF3；且X是CR101或N，其中R101是選自：氫、氟及氯；及其鹽類。
本發明也關於式(II)化合物之藥學上可接受的鹽類。
合適地，在式(II)化合物中，Y是CH。
合適地，在式(II)化合物中，Y是N。
合適地，在式(II)化合物中，X是CR101，其中R101是選自：氫、氟及氯。
合適地，在式(II)化合物中，X是N。
合適地，在式(II)化合物中，R18是氫。
包含在式(I)化合物中的是式(IIa)化合物： 其中：R10a是選自：氫，-NH2，-N(H)C1-3烷基，-N(C1-3烷基)2，-OH,環烷基，苯基，苄基， 雜環烷基，雜芳基，C1-6烷基，及經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN；R11a是選自：芳基，經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、及-CN，環烷基，雜芳基，及經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的雜芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、-NH2及-CN；R12a及R13a是各獨立地選自氫及C1-6烷基，或R12a及R13a與和其連接的碳原子一起代表3或4員環烷基；R14a是選自：氫、C1-4烷基、-CF3、-C(H)F2、-CH2F、氟及氯；R15a是選自氫及C1-6烷基；R16a是選自：氫，環烷基，雜環烷基，經1至4個獨立地選自下列之取代基取代的雜環烷基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN， C1-6烷基，及經1至4個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、-CF3、-COOH、-NO2、-NH2及-CN；R17a是選自：氫及-CH3；R18a是選自：氫、C1-4烷基、-CF3、-C(H)F2、-CH2F、氟及氯；Y是CR91a或N，其中R91a是選自：氫、C1-4烷基、環烷基、-OH、-NH2、-CN及-CF3；且X是CR101a或N，其中R101a是選自：氫、氟及氯；及其鹽類。
本發明也關於式(IIa)化合物之藥學上可接受的鹽類。
合適地，在式(IIa)化合物中，Y是CH。
合適地，在式(IIa)化合物中，Y是N。
合適地，在式(IIa)化合物中，X是CR101a，其中R101a是選自：氫、氟及氯。
合適地，在式(IIa)化合物中，X是N。
合適地，在式(IIa)化合物中，R18a是氫。
包含在式(I)化合物中的是式(III)化合物： 其中：R20是選自：氫，環烷基， C1-6烷基，及經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN；R21是選自：芳基，經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN，環烷基，雜芳基，及經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的雜芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN；R22及R23是各獨立地選自氫及C1-6烷基，或R22及R23與和其連接的碳原子一起代表3或4員環烷基；R24是選自：氫、甲基、-CF3、氟及氯；R25是選自氫及C1-6烷基；R26是選自：氫，環烷基，C1-6烷基，及經1至4個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、-CF3、-COOH、-NO2、-NH2及-CN；R27是選自：氫及-CH3；R28是選自：氫、甲基、-CF3、氟及氯；Y是CH或N；且 X是CR102或N，其中R102是選自：氫、氟及氯；及其鹽類。
本發明也關於式(III)化合物之藥學上可接受的鹽類。
合適地，在式(III)化合物中，Y是CH。
合適地，在式(III)化合物中，Y是N。
合適地，在式(III)化合物中，X是CR102，其中R102是選自：氫、氟及氯。
合適地，在式(III)化合物中，X是N。
合適地，在式(III)化合物中，R28是氫。
包含在式(I)化合物中的是式(IIIa)化合物： 其中：R20a是選自：氫，環烷基，苄基，C1-6烷基，及經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN；R21a是選自：芳基，經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-OC(H)F2、 -C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN，環烷基，雜芳基，及經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的雜芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN；R22a及R23a是各獨立地選自氫及C1-6烷基，或R22a及R23a與和其連接的碳原子一起代表3或4員環烷基；R24a是選自：氫、甲基、-CF3、氟及氯；R25a是選自氫及C1-6烷基；R26a是選自：氫，環烷基，雜環烷基，經1至4個獨立地選自下列之取代基取代的雜環烷基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN，C1-6烷基，及經1至4個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、-CF3、-COOH、-NO2、-NH2及-CN；R27a是選自：氫及-CH3；R28a是選自：氫、甲基、-CF3、氟及氯；Y是CH或N；且X是CR102a或N，其中R102a是選自：氫、氟及氯；及其鹽類。
本發明也關於式(IIIa)化合物之藥學上可接受的鹽類。
合適地，在式(IIIa)化合物中，Y是CH。
合適地，在式(IIIa)化合物中，Y是N。
合適地，在式(IIIa)化合物中，X是CR102a，其中R102a是選自：氫、氟及氯。
合適地，在式(IIIa)化合物中，X是N。
合適地，在式(IIIa)化合物中，R28a是氫。
包含在式(I)化合物中的是式(IV)化合物： 其中：R30是選自：氫，環烷基，苯基，雜環烷基，雜芳基，C1-6烷基，及經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH，-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN；R31是選自：芳基，經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN， 環烷基，雜芳基，及經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的雜芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN；R32及R33是各獨立地選自氫及C1-6烷基，或R32及R33與和其連接的碳原子一起代表3或4員環烷基；R34是選自：氫、甲基、-CF3、氟及氯；R35是選自：氫，環烷基，C1-6烷基，及經1至4個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、-CF3、-COOH、-NO2、-NH2及-CN；R36是選自：氫及-CH3；R37是選自：氫、甲基、-CF3、氟及氯；Y是CH或N；且X是CR103或N，其中R103是選自：氫、氟及氯；及其鹽類。
本發明也關於式(IV)化合物之藥學上可接受的鹽類。
合適地，在式(IV)化合物中，Y是CH。
合適地，在式(IV)化合物中，Y是N。
合適地，在式(IV)化合物中，X是CR103，其中R103是選自：氫、氟及氯。
合適地，在式(IV)化合物中，X是N。
合適地，在式(IV)化合物中，R37是氫。
包含在式(I)化合物中的是式(IVa)化合物： 其中：R30a是選自：氫，環烷基，苯基，苄基，雜環烷基，雜芳基，C1-6烷基，及經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN；R31a是選自：芳基，經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN，環烷基，雜芳基，及經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的雜芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN； R32a及R33a是各獨立地選自氫及C1-6烷基，或R32a及R33a與和其連接的碳原子一起代表3或4員環烷基；R34a是選自：氫、甲基、-CF3、氟及氯；R35a是選自：氫，環烷基，雜環烷基，經1至4個獨立地選自下列之取代基取代的雜環烷基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN，C1-6烷基，及經1至4個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、-CF3、-COOH、-NO2、-NH2及-CN；R36a是選自：氫及-CH3；R37a是選自：氫、甲基、-CF3、氟及氯；Y是CH或N；且X是CR103a或N，其中R103a是選自：氫、氟及氯；及其鹽類。
本發明也關於式(IV)化合物之藥學上可接受的鹽類。合適地，在式(IV)化合物中，Y是CH。
合適地，在式(IV)化合物中，Y是N。
合適地，在式(IV)化合物中，X是CR103a，其中R103a是選自：氫、氟及氯。
合適地，在式(IV)化合物中，X是N。
合適地，在式(IV)化合物中，R37a是氫。
包含在式(I)化合物中的是：1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮； 1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環己基吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-異丁基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-di甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-(2,2-二氟乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-苄基-4-(2,5-二氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-2-氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5- 二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-2-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環戊基吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(5-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(6-甲基吡啶-2基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(間甲苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(間甲苯基)咪唑啶-2-酮；1-(5-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮； 1-(5-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(6-甲基吡啶-2基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(6-甲基吡啶-2基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-環丙基-2-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-環丙基-2-氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯 基)-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-環丙基-4-(2,5-二氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(4-氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(2,4,6-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,6-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮； 1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(2,3,6-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,6-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基-4-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3,4-二甲基咪唑啶-2-酮；4-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-1-(2,5-二氟苯基)-2-乙基-2,4-二氮雜二環[3.1.0]己-3-酮；4-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-1-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-2,4-二氮雜二環[3.1.0]己-3-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-6,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-6,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；及1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；及其鹽類，包括其藥學上可接受的鹽類。
包含在式(I)化合物的是：1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5- 二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮，(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮，(對掌異構物2)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環己基吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-2基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮，對掌異構物1；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮，對掌異構物2；1-(4-(4-胺基-2,6,7-三甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮，對掌異構物1；1-(4-(4-胺基-2,6,7-三甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮，對掌異構物2；1-(4-(4-胺基-1,6-二甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮，對掌異構物1；1-(4-(4-胺基-1,6-二甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮，對掌異構物2；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-異丁基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮； 1-(4-(4-胺基-7-(2,2-二氟乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-苄基-4-(2,5-二氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-2-氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-2-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環戊基吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5- 二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(5-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(6-甲基吡啶-2基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(間甲苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(間甲苯基)咪唑啶-2-酮；1-(5-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(5-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)； 1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-環丙基-2-氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-環丙基-2-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(6-甲基吡啶-2基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(4-氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環己基-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基 -4-(吡啶-3-基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環己基-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環己基-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環己基-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,6-三氟苯基)咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,6-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮； 1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-(2,2-二氟乙基)-4-(2,4-二氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,6-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基 -4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-6,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-6,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)； 1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；及1-(4-(4-胺基-7-乙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；及其藥學上可接受的鹽類。
包含在式(I)化合物的是：1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(6-甲基吡啶-2基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-環丙基-4-(2,5-二氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基 -4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(2,4,6-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,6-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(2,3,6-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,6-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基-4-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3,4-二甲基咪唑啶-2-酮；4-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-1-(2,5-二氟苯基)-2-乙基-2,4-二氮雜二環[3.1.0]己-3-酮；4-(4--4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-1-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-2,4-二氮雜二環[3.1.0]己-3-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-6,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-6,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；及1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮； 及其鹽類，包括其藥學上可接受的鹽類。
包含在式(I)化合物的是：1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮，(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮，(對掌異構物2)；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮，(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-1,6-二甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮，(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環己基-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；及1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；及其藥學上可接受的鹽類。
包含在式(I)化合物的是：1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5- 二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；及1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；及其鹽類，包括其藥學上可接受的鹽類。
包含在式(I)化合物的是：1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環己基吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-2基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)；1-(4-(4-胺基-2,6,7-三甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)； 1-(4-(4-胺基-2,6,7-三甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)；1-(4-(4-胺基-1,6-二甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-1,6-二甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；及1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)；及其鹽類，包括其藥學上可接受的鹽類。
包含在式(I)化合物的是：1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-異丁基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-(2,2-二氟乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-苄基 -4-(2,5-二氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-2-氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-2-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環戊基吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(5-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(6-甲基吡啶-2基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-2-酮； 1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(間甲苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(間甲苯基)咪唑啶-2-酮；1-(5-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(5-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-環丙基-2-氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-環 丙基-2-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(6-甲基吡啶-2基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(4-氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環己基-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-3-基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環己基-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環己基-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環己基-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,6-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,6-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-(2,2-二氟乙基)-4-(2,4-二氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯 基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,6-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮； 1-(4-(4-胺基-6,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-6,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯 基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-乙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮； 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯 基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環庚基-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,6-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲 基-4-苯基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)
1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)
1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)，及1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)及其鹽類包括其藥學上可接受的鹽類。
包含在式(I)化合物的是：1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(6-甲基吡啶-2基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮； 1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-環丙基-4-(2,5-二氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(2,4,6-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(2,3,6-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,6-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基-4-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3,4-二甲基咪唑啶-2-酮；4-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-1-(2,5-二氟苯基)-2-乙基-2,4-二氮雜二環[3.1.0]己-3-酮；4-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-1-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-2,4-二氮雜二環[3.1.0]己-3-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-6,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-6,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；及其鹽類，包括其藥學上可接受的鹽類。
從事此項技藝者將理解可以製備根據式(I)化合物之鹽類，包括藥學上可以接受的鹽類。事實上，在本發明之某些具體實施例中，經由各自由態或未鹽化的化合物可以製備根據式(I)化合物之鹽類，包括藥學上可以接受的鹽類。據此，本發明也關於根據式(I)化合物之鹽類，包括藥學上可以接受的鹽類。
從事此項技藝者可以容易地製備本發明化合物之鹽類，包括藥學上可以接受的鹽類。
根據式(I)之化合物可以含有一或多個不對稱中心(也稱為對掌中心)，且因此可以存在為個別的對掌異構物、非對掌異構物、或其他立體異構物形式、或作為其混合物。對掌中心例如對掌碳原子，可以存在於取代基例如烷基中。存在式(I)化合物或在本文說明的任何化學結構中的對掌中心之立體化學，如果沒有指明，該結構是指包括全部個別的立體異構物及其全部的混合物。據此，含有一或多個對掌中心之根據式(I)之化合物可以作為外消旋性混合物、對掌異構性豐富的混合物、或作為對掌異構性純的個別立體異構物使用。
在本文中使用時，當對掌異構物是分離成具有未知絕對化學性的對掌異構性豐富的形式，其係根據其個別的滯留時間而指定為對掌異構物1或對掌異構物2。對於經由對掌性HPLC的純化條件所提供的組別，各實例是實例2、3、10、11、12及13，洗提出來的第一個對掌異構物是指定為「對掌異構物1」且較慢洗提出來的對掌異構物是指定為「對掌異構物2」。
根據式(I)之化合物也可以含有雙鍵或幾何不對稱性之其他中心。存在式(I)或在本文說明的幾何不對稱性中心之立體化學性沒有指明時，該結構是指包括反(E)幾何異構物、順(Z)幾何異構物、及其全部的混合物。同樣地，全部的互變異構物形式也包括在式(I)中，此互變異構物存在為平衡或主要是其中一種形式。
式(I)化合物或其鹽類，包括藥學上可以接受的鹽類，可以存在為固體或液體形式。在固體狀態時，本發明化合物可以存在為結晶或非結晶的形式，或其混合物。對於結晶形式之本發明化合物，從事此項 技藝者可以理解藥學上可以接受的溶劑化物可能在結經過城中溶劑分子摻混至結晶格中而形成。其中水是摻混至結晶格中的溶劑之溶劑化物通常稱為「水合物」。水合物包括化學計量的水合物以及含有不同量的水之組成物。本發明包括全部此溶劑化物。
從事此項技藝者也可以理解存在為結晶形式之某些式(I)化合物或鹽類，包括藥學上可以接受的鹽類，包括其各種溶劑化物，可以存在為多晶形(也就是能夠出現不同的結晶結構)。這些不同的結晶形式通常稱為「多晶形物」。多晶形物具有相同的化學組成但是有不同的充填、幾何排列、及結晶固體狀態之其他描述性質。多晶形物因此可以具有不同的物理性質例如形狀、密度、硬度、變形性、安定性、及溶解性。多晶形物通常呈現不同的熔點、IR光譜、及X光粉末繞射圖案，其可以用於鑑定。從事此項技藝者可以理解可以生產不同的多晶形物，例如經由改變或調整用於製造該化合物之反應條件或試劑。例如改變溫度、壓力、或溶劑可以導致多晶形物。此外，在某些條件下，一種多晶形物可以自動轉化成另一種多晶形物。
定義
「烷基」係指含有指定數量的「成員原子」之烴鏈。例如C1-C6烷基係指含有從1至6個成員原子之烷基。烷基可以是飽和、不飽和、直鏈或支鏈。代表性的支鏈烷基含有一、二或三個支鏈。烷基包括甲基、乙基、乙烯基、丙基(正丙基及異丙基)、丁烯基及丁基(正丁基、異丁基及第三丁基)、戊基及己基。
「烷氧基」係指-O-烷基其中「烷基」是根據文中的定義。例如C1-C4烷氧基係指含有從1至4個成員原子之烷氧基。代表性的支鏈烷氧基含有一、二或三個支鏈。此基團之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。
「芳基」係指芳族烴環。芳基是單環、二環及三環的環系統、總共含有五至十四個環成員原子，其中至少一個環系統是芳族且其中在系統中的各環含有3至7個成員原子，例如苯基、萘基、四氫萘基及聯 苯基。合適的芳基是苯基。
「二環雜芳基」係指含有1至6個雜原子作為成員原子之兩個稠合的芳族環。含有一個以上的雜原子之二環雜芳基可以含有不同的雜原子。二環雜芳基環含有從6至11個成員原子。二環雜芳基包括：1H-吡咯並[3,2-c]吡啶基、1H-吡唑並[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶基、1H-吡咯並[2,3-d]嘧啶基、7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶基、噻嗯並[3,2-c]吡啶基、噻嗯並[2,3-d]嘧啶基、呋喃並[2,3-c]吡啶基、呋喃並[2,3-d]嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、喋啶基、啈啉基、氮雜苯並咪唑基、四氫苯並咪唑基、苯並咪唑基、苯並吡喃基、苯並唑基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、咪唑並[4.5-c]吡啶基、咪唑並[4.5-b]吡啶基、呋喃並吡啶基及萘啶基。
合適的「二環雜芳基」包括：1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶基、1H-吡咯並[2,3-d]嘧啶基、7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶基、噻嗯並[3,2-c]吡啶基、噻嗯並[2,3-d]嘧啶基、呋喃並[2,3-c]吡啶基、吲哚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、喋啶基、啈啉基、氮雜苯並咪唑基、四氫苯並咪唑基、苯並咪唑基、苯並吡喃基、苯並唑基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並噻嗯基、咪唑並[4.5-c]吡啶基、咪唑並[4.5-b]吡啶基、呋喃嘧啶基及萘啶基。合適為1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶基、1H-吡咯並[2,3-d]嘧啶基、噻嗯並[3,2-c]吡啶基、噻嗯並[2,3-d]嘧啶基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基或苯並噻唑基。合適為1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶基、噻嗯並[2,3-d]嘧啶基或1H-吡咯並[2,3-d]嘧啶基。合適為1H-吡咯並[2,3-d]嘧啶基。
除非另外定義，「環烷基」係指含有從三至七個碳原子的飽和或不飽和的非芳族烴環。環烷基是單環的環系統。例如C3-C7環烷基係指含有從3至7個成員原子之環烷基。在本文中使用的環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丁烯基、環戊烯基，環己烯基及環庚烯基。
「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。
「雜芳基」係指含有從1至7個碳原子及含有從1至4個雜原子之單環芳族4至8個成員的環，條件是當碳原子的數量是3時，該芳族環含有至少兩個雜原子。含有一個以上的雜原子之雜芳基可以含有不同的雜原子。雜芳基包括：吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、呋咱基、噻嗯基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基、四基。合適的「雜芳基」包括：吡唑基、吡咯基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基及咪唑基。
「雜環烷基」係指含有4至12個成員原子其中1至11個是碳原子且從1至6個是雜原子之飽和或不飽和的非芳族環。含有一個以上的雜原子之雜環烷基可以含有不同的雜原子。雜環烷基是單環的環系統或與一個含有從3至6個成員原子的芳族環或雜芳族環稠合的單環。雜環烷基包括：吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、吡喃基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻嗯基、吡唑啶基、環氧丙烷基、噻唑啶基、六氫吡啶基、均六氫吡啶基、六氫吡基、嗎呋啉基、硫嗎呋啉基、1,3-三氧戊環基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-氧雜硫環戊烷基、1,3-氧雜噻烷基、1,3-二噻烷基、1,3-唑啶-2-酮、六氫-1H-吖庚因基、4,5,6,7,四氫-1H-苯並咪唑、六氫吡啶基、1,2,3,6-四氫-吡啶基及吖丁啶基。
「雜原子」係指氮、硫或氧原子。
在本文中使用時，在方法、圖式及實例中使用的符號及慣例是與在現代科學文獻中使用者一致，例如Journal of the American ChemicalSociety或Journal of Biological Chemistry。標準的單字母或三字母縮寫通常用於指定胺基酸殘基，除非另外說明，其係假定是在L-組態。除非另外說明，全部的起始物質是得自商業化供應且使用時不再純化。具體地說，下面縮寫是用在實例及整份說明書中：Ac(乙醯基)；Ac2O(醋酸酐)；ACN(乙腈)；AIBN(偶氮雙(異丁腈))； BINAP(2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘基)；BMS(硼烷-二甲亞碸複合物)；Bn(苄基)；Boc(第三丁氧基羰基)；Boc2O(二碳酸二第三丁酯)；BOP(苯並三唑-1-基-氧基-參-(二甲基胺基)-鏻六氟磷酸鹽)；CAN(硝酸鈰銨)；Cbz(苄氧基羰基)；CSI(異氰酸磺醯氯)；CSF(氟化銫)；DABCO(1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷)；DAST((二乙基胺基)三氟化硫)；DBU(1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯)；DCC(二環己基碳化二亞胺)；DCE(1,2-二氯乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯並醌)；ATP(三磷酸腺苷)；Bis-pinacolatodiboron(4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧硼戊環)；BSA(牛犢血清)；C18(係指18-碳烷基在HPLC固相中的矽上)；CH3CN(乙腈)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(Hünig's鹼，二異丙基乙基胺，N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺)；Dioxane(1,4-二氧雜環己烷)DMAP(4-二甲基胺基吡啶)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)； DMEDA(N,N’-二甲基乙二胺)DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲亞碸)；DPPA(疊氮化磷酸二苯酯)；EDC(N-(3-二甲基胺基丙基)-N'乙基碳化二亞胺)；EDTA(乙二胺四醋酸)；EtOAc(醋酸乙酯)；EtOH(乙醇)；Et2O(乙醚)；HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡乙烷磺酸)；HATU(O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸鹽)；HOAt(1-羥基-7-氮雜苯並三唑)；HOBt(1-羥基苯並三唑)；HOAc(醋酸)；HPLC(高壓液體層析法)；HMDS(六甲基二矽氮烷)；Hunig's Base(N,N-二異丙基乙基胺)；IPA(異丙醇)；吲哚啉(2,3-二氫-1H-吲哚)；KHMDS(六甲基二矽氮烷鉀)；LAH(氫化鋁鋰)；LDA(二異丙基氨化鋰)；LHMDS(六甲基二矽氮烷鋰)MeOH(甲醇)；MTBE(甲基第三丁基醚)；mCPBA(間-氯過苯甲酸)；NaHMDS(六甲基二矽氮烷鈉)；NBS(N-溴代琥珀醯亞胺)；PE(石油醚)； Pd2(dba)3(參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)；Pd(dppf)Cl2([1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))；PyBOP(苯並三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽)；PyBrOP(溴三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽)；RPHPLC(逆相高壓液體層析法)；RT(室溫)；Sat.(飽和)；SFC(超臨界流體層析法)；SGC(矽膠層析法)；SM(起始物質)；TCL(薄層層析法)；TEA(三乙胺)；TEMPO(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-1-氧基，自由基)；TFA(三氟醋酸)；及THF(四氫呋喃)。
全部引用乙醚(ether)的是二乙基醚且鹽水係指飽和的NaCl水溶液。
化合物製備
根據式(I)之化合物是使用傳統的有機合成方法製備。合適的合成途徑是在下面的一般反應圖式中描述。全部的起始物質是商業化供應或可從商業化供應的起始物質經由從事此項技藝者輕易地製備。
從事此項技藝者將理解如果一個本文描述的取代基是與本文描述的合成方法不相容，該取代基可以使用在反應條件下安定的合適保護基保護。該保護基可以在反應序列的合適時間點移除而提供所要的中間物或標的化合物。合適的保護基及使用此合適的保護基保護及去除保護不同取代基之方法，是從事此項技藝者所熟知；其實例可見於T.Greene and P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(4th ed.),John Wiley & Sons,NY(2006)。在部份實例中，可以特定地選擇取代基其在使用的反應條件下具有反應性。在這些情形下，反應條件將選擇的保 護基轉化成另一個取代基，其可作為中間化合物使用或是在標的化合物中所要的取代基。
在圖示中使用時，「x」及「r」群組代表在任何式I至IV中的對應位置群組。在圖示中使用時，式「r」及「T」化合物代表式(I)的全部對應R1取代基。式I至IV的化合物可以根據圖示中的陳述，使用合適替代的起始物質而一般性地製備。
本發明化合物廣泛地係根據圖示1製備。3-胺基-3-(芳基/雜芳基/烷基/環烷基)丙酸B是經由對應的醛、丙二酸及醋酸銨反應而製備。該胺基酸B是用Boc保護而得到中間物C。使用DPPA將胺基酸C環化成咪唑啶酮D。經由使用芳基或雜芳基鹵化物E將D芳基化而得到N-取代的咪唑啶酮F。使用酸進行Boc基的去除保護，及後續的N-烷基化而得到三取代的咪唑啶酮化合物H。轉化成硼酸酯I後，與二環雜芳基溴化物J進行鈀催化的Suzuki-Miyaura反應後得到化合物K，其代表本發明化合物之結構。或者是，硼酸酯是當場形成並在類似的Suzuki-Miyaura反應條件下與溴化物J反應而得到本發明的化合物K。在數個實例中，外消旋性化合物K的對掌異構物是經由對掌性HPLC層析法分離。在部份實例中，當r3=H，形成硼酸酯F後與J進行Suzuki-Miyaura偶合反應並移除保護基而得到本發明化合物。
在圖示1中合成的中間物G是替代地使用圖示1a合成。醛A與第三丁基磺醯胺A1亞胺反應而得到衍生物A2。親核性加成醋酸乙酯至A2而得到亞磺醯基丙酸酯衍生物A3。A3的酯水解後得到酸A4，使用DPPA將其環化成咪唑啶酮A5。使用芳基或雜芳基鹵化物E將A5芳基化而得到N-芳基取代的咪唑啶酮A6。使用酸進行第三丁基亞碸的去除保護而 得到外消旋性的中間物G。經由使用對掌性純的起始物質第三丁基磺醯胺A1可以製備對掌性純的化合物。
4-取代的吡咯啶酮化合物U是根據圖示2製備。經取代的丙烯酸甲酯是從對應的醯L經由Wittig反應製備。在丙烯酸酯的β位置親核性加成硝基甲烷後形成硝基丁酸甲酯中間物N。使用Pd/C在氫氣壓下進行硝基的還原而得到胺基丁酸甲酯O或胺基丁酸P。4-取代的吡咯啶酮中間物Q是從中間物O經由在有機溶劑例如甲醇中迴流或使用偶合劑例如T3P經由中間物P的酸-胺偶合而製備。中間物Q與雜芳基鹵化物E的N-芳基化後導致1,4-取代的吡咯啶酮中間物R。轉化成硼酸酯S後，與二環雜芳基溴化物T進行鈀催化的Suzuki-Miyaura反應後得到化合物U，其代表本發明化合物之結構，在部份實例中，硼酸酯形成及Suzuki-Miyaura反應是當場進行而得到本發明化合物。
使用方法
根據式I之化合物及其藥學上可接受的鹽類是PERK之抑制劑。這些化合物可以潛在用於治療其中基本病理是可歸因於(但不限於)UPR通道之活化之情形，例如癌症且更特定地是乳房、結腸、肺、胰臟及皮膚之癌症。據此，本發明之另一個方面是治療此情形之方法。
本發明合適關於一種用於治療或減輕乳癌的嚴重度之方法，包括發炎性乳癌、乳腺導管癌及小葉癌。
本發明合適關於一種用於治療或減輕結腸癌的嚴重度之方法。
本發明合適關於一種用於治療或減輕胰臟癌的嚴重度之方法，包括胰島素瘤、腺癌、導管腺癌、腺鱗癌、腺泡細胞癌及胰高血糖素癌。
本發明合適關於一種用於治療或減輕皮膚癌的嚴重度之方法，包括黑色素瘤及轉移性黑色素瘤。
本發明合適關於一種用於治療或減輕肺癌的嚴重度之方法，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、腺癌及大細胞癌。
本發明合適關於一種用於治療或減輕選自下面癌症的嚴重度之方法，包括大腦(膠質瘤)、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、膠質母細胞瘤、Bannayan-Zonana徵候群、Cowden病、Lhermitte-Duclos病、Wilm氏腫瘤、Ewing氏肉瘤、Rhabdomyo肉瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、頭及頸癌、腎癌、肝黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、導管腺癌、腺鱗癌、腺泡細胞癌、胰高血糖素瘤、胰島素瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細胞瘤、甲狀腺癌、淋巴T細胞血癌、慢性髓細胞血癌、慢性淋巴細胞血癌、髮細胞血癌、急性淋巴細胞血癌、急性髓系血癌、慢性中性粒細胞血癌、急性淋巴T細胞血癌、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞血癌、被套細胞血癌、多發性骨髓瘤、巨核細胞血癌、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞血癌、早幼粒細胞血癌、紅白血病、惡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴細胞T細胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺腫瘤、肝癌、胃癌、鼻咽癌、口頰癌、口腔癌、胃腸間質瘤(胃腸道間質瘤)及睾丸癌。
本發明合適關於一種在包括人類的哺乳動物中用於治療或減輕癌症前徵候群的嚴重度之方法，其中該癌症前徵候群是選自子宮頸上皮內贅瘤、未知臨床意義的單株免疫球蛋白增高(MGUS)、骨髓化生不良徵候群、再生不能性貧血、子宮頸病變、皮膚痣(前黑色素瘤)、前列腺上皮內瘤(管道上皮)瘤(PIN)、原位乳腺導管癌(DCIS)、結腸息肉及嚴重的肝炎或硬化。
適當地，本發明涉及治療或減輕神經變性疾病/損傷(例如阿茲海默氏症、脊髓損傷、創傷性腦損傷、缺血性中風、中風、帕金森氏症、 代謝徵候群、代謝性疾病、亨廷頓舞蹈病、克羅伊茨費爾特-雅各佈病、致死性家族性失眠症、杰茨曼-斯脫司勒-史茵克(Gerstmann-Sträussler-Scheinker)徵候群及相關的朊病毒疾病、進行性核上性麻痺、肌萎縮性側索硬化和與UPR活化相關的其它疾病包括：糖尿病、心肌梗死、心血管疾病、炎症、肝臟的慢性和急性疾病、脂肪性肝病、肝臟脂肪變性、肝纖維化、肺的慢性和急性疾病、肺纖維化、腎的慢性和急性疾病、腎纖維化、慢性創傷性腦病(CTE)、神經變性、癡呆、額顳葉癡呆、tau蛋白病變、皮克氏病(Pick’s disease)、尼曼-皮克氏病(Neimann-Pick’s disease)、澱粉樣變性、認知障礙、動脈粥樣硬化、眼部疾病及心律失常。
適當地，本發明涉及在器官移植期間和之後以及在移植器官的運送中防止器官損傷的方法。在器官移植期間和之后防止器官損傷的方法是包括體內投藥式(I)化合物。在用於移植器官的運送期間防止器官損傷的方法是包括在運送期間將式(I)化合物添加到容納器官的溶液中。
本發明化合物抑制涉及眼疾治療之血管新生。Nature Reviews Drug Discovery 4,711-712(September 2005)。本發明合適關於一種用於治療或減輕眼疾/血管新生的嚴重度之方法。在根據本發明方法之具體實施例中，眼疾包括眼睛滲漏之障礙是：任何閉塞或發炎的視網膜血管疾病之水腫或新生血管，例如虹膜表面血管增生、新生血管型青光眼、翼狀贅肉、血管化的青光眼濾過泡、結膜乳頭狀瘤；脈絡膜新生血管例如血管性年龄相關性黃斑變性(AMD)、近視、前葡萄膜炎、外傷或特發性；黃斑水腫例如手術後黃斑水腫、葡萄膜炎後的黃斑水腫包括視網膜及/或脈絡膜發炎、糖尿病後的黃斑水腫及視網膜血管閉塞疾病(也就是分支及中樞視網膜靜脈閉塞)後的黃斑水腫；糖尿病引起的視網膜新生血管，例如視網膜靜脈閉塞、葡萄膜炎、從頸動脈疾病之眼球缺血徵候群、眼睛或視網膜動脈閉塞、鐮狀紅細胞性視網膜病變、其他缺血貨幣塞性新生血管視網膜病變、早產兒視網膜病變、或Eale氏病；及基因性障礙例如VonHippel-Lindau徵候群。
在部份具體實施例中，血管性年龄相關性黄斑變性是濕性年龄相關性黄斑變性。在其他具體實施例中，血管性年龄相關性黄斑變性是乾性年龄相關性黄斑變性且病人的特徵是增加發展成濕性年龄相關性黄斑變性之風險。
本發明的治療方法包括將有效量根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽投藥至對其有需要的患者。
本發明還提供根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於醫學治療，特別是用於治療：癌症、癌症前徵候群、阿茲海默氏症、脊髓損傷、外傷性腦損傷、缺血性腦損傷、中風、糖尿病、巴金森氏症、代謝徵候群、代謝性疾病、漢丁頓氏舞蹈症、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease)、致死性家族性失眠、杰茨曼-斯脫司勒-史茵克(Gerstmann-Sträussler-Scheinker)徵候群及相關的朊病毒疾病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上性麻痺、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、器官纖維化、肝臟的慢性和急性疾病、脂肪肝病、肝脂肪變性、肝纖維化、肺的慢性和急性疾病、肺纖維化、腎的慢性和急性疾病、腎纖維化、慢性創傷性腦病(CTE)、神經變性、癡呆、額顳葉癡呆、tau蛋白病變、皮克氏病(Pick’s disease)、尼曼-皮克氏病(Neimann-Pick’s disease)、澱粉樣變性、認知障礙、動脈粥樣硬化、眼部疾病、心律失常、在器官移植以及在移植器官的運送。因此，另一方面，本發明涉及根據式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備藥物用於治療特徵在於UPR活化的病症例如癌症中的用途。
本文所用的術語「治療」及其衍生詞，參照一病狀是指：(1)改善或預防病狀或病狀的一種或多種生物學表現，(2)干擾(a)在生物級聯中其導致或負責所述病狀的一個或多個點，或(b)所述病狀的一種或多種生物學表現，(3)減輕與所述病狀相關的一種或多種症狀或效果，或(4)減緩所述病狀或所述病症的一種或多種生物學表現的進展。
本領域的技術人員將理解「預防」不是絕對術語。在醫學中，「預防」應理解為是指藥物的預防性給藥，以顯著減少其病症或其生物學表現的可能性或嚴重性，或延遲這種病症或其生物學表現的發生。
當受試者具有例如強的癌症家族史或者另外被認為具有發展癌症的高風險時，或當受試者已經暴露於致癌物時，預防性治療是適當的。
如本文所用，術語「有效量」及其衍生詞是指例如由研究者或臨床醫生將引發組織、系統、動物或人的生物或醫學反應的藥物或藥劑的量。此外，術語「治療有效量」及其衍生詞是指與沒有接受該量的相應受試者相比，導致疾病、障礙或副作用的改善治療、癒合、預防或改善，或降低疾病或病症的進展速率的任何量。該術語在其範圍內還包括有效增強正常生理功能的量。
如本文所用，「患者」或「受試者」是指人或其他動物。合適地，患者或受試者是人。
式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類可以經由任何合適的投藥途徑投藥。全身性投藥包括口服投藥及不經腸道投藥。不經腸道投藥係指不是經由腸內、透皮或經由吸入之路徑投藥，且通常是經由注射或輸注。不經腸道投藥包括靜脈內、肌肉內、腹膜內注射，及皮下注射或輸注。
式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類可以投藥一次或根據給藥方案其中多個計量是在給定的時間內在不同的時間間隔投藥。例如給藥每天可以投藥一、二、三或四次。給藥可以投藥至達到所要的醫療效應或無限期地維持所要的醫療效應。本發明化合物之合適的給藥方案是取決於化合物之藥物動力學性質，例如吸收、分佈、及半衰期，期可以經由從事此項技藝者決定。另外，本發明化合物之合適的給藥方案包括此方案之投藥期程，是取決於被治療的情形、被治療的病人之年齡及身體情形、被治療的病人之病史、同時醫療之本質、所要的醫療效應、及從事此項技藝者在其知識及經驗範圍內的其他因素。從事此項技藝者還可理解合適的給藥方案，可能需要根據個別病人對於給藥方案之反應或個別病人隨著時間的推移而調整。
另外，式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類可以作為前藥而投藥。在本文中使用時，「本發明化合物之前藥」是該化合物之官能基衍生物，其投藥至病人時，最後在活體內釋出本發明之化合物。本發明 化合物作為前藥而投藥，可以使從事此項技藝者進行下列一或多項：(a)修改化合物在活體內的發作；(b)修改化合物在活體內的作用期間；(c)修改化合物在活體內的傳輸或分佈；(d)修改化合物在活體內的溶解度；及(e)克服化合物遇到的副作用或其他困難。當-COOH或-OH基存在時，可以使用藥學上可以接受的酯類，例如甲基、乙基等用於-COOH，或醋酸馬來酸酯用於-OH，及彼等在此項技藝中用於改善溶解度或解特性的已知酯類。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類可以與至少一種已知可用於治療癌症或癌症前徵候群之其他活性藥劑共同投藥。
「共同投藥」一詞在本發明中使用時，係指同時投藥或任何方式分別依序投藥本文揭示的PERK抑制性化合物及已知可用於治療癌症之其他活性藥劑或藥劑群，包括化學療法及放射線治療。其他活性藥劑或藥劑群一詞在本文中使用時，包括當投藥至對癌症治療有需要的病人時，已知或證明性能優越的任何化合物或醫療藥劑。如果不是同時投藥時，化合物較宜在彼此接近的時間內投藥。而且，化合物是否在相同的給藥形式內投藥並不重要，例如一種化合物可以經由注射投藥，且另一種化合物可以經由口服投藥。
通常，對於要治療的可能腫瘤具有活性之任何抗腫瘤劑，可以在本發明的癌症治療中共同投藥。此種藥劑之實例可見於Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T.Devita and S.Hellman(editors),6th edition(February 15,2001),Lippincott Williams & Wilkins Publishers。具有一般此項技藝者根據藥劑之特徵及涉及的癌症，可以辨別哪種組合的藥劑具有用處。可以在本發明中使用的典型抗腫瘤劑包括但不限於抗微管劑例如二萜類化合物和長春花生物鹼；鉑配位的複合物；烷基化劑例如氮芥子氣、氧氮磷環類(oxazaphosphorines)、磺酸烷酯類、亞硝基脲類及三氮烯類；抗生素藥劑例如蒽環黴素、放線菌素及博來黴素；拓撲異構酶II抑制劑例如鬼臼素；抗代謝劑例如嘌呤及嘧啶同系物及抗葉酸劑化合物；拓撲異構酶I抑制劑例如喜樹鹼；荷爾蒙及荷爾蒙同系物；訊號傳導通道抑制劑；非受體酪胺酸激酶血管 新生抑制劑；免疫醫療劑；誘導細胞凋亡前驅劑；細胞週期傳訊抑制劑；蛋白酶體抑制劑；及癌代謝之抑制劑。
可以與本發明PERK抑制性化合物組合或共同投藥的其他活性成份或成份群(抗腫瘤劑)之實例是化療劑。
本發明之醫藥活性化合物合適與VEGFR抑制劑結合使用，合適為5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基胺基]-2-嘧啶基]胺基]-2-甲基苯磺醯胺，或其藥學上可接受的鹽，合適是其單鹽酸鹽，其係揭示並申請專利於國際申請日期2001年12月19日之國際申請編號PCT/US01/49367及國際公告日期2002年8月1日之國際公告編號WO02/059110，其整份揭示併於本文供參考，且其為實例69之化合物。5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基胺基]-2-嘧啶基]胺基]-2-甲基苯磺醯胺可以根據國際申請編號PCT/US01/49367之揭示製備。
5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基胺基]-2-嘧啶基]胺基]-2-甲基苯磺醯胺合適為單鹽酸鹽之形式。從事此項技藝者從國際申請日期2001年12月19日之國際申請編號PCT/US01/49367之敘述，可以製備此鹽形式。
5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基胺基]-2-嘧啶基]胺基]-2-甲基苯磺醯胺是以單鹽酸鹽商業上販賣且俗稱為帕唑帕尼(pazopanib)，商標為Votrient®。
在一個具體實施例中，本發明申請專利之癌症治療方法包括共同投藥式(I)化合物及/或其藥學上可接受的鹽及至少一種抗腫瘤劑，例如選自包括抗微管劑、鉑配位複合物、烷基化劑、抗生素製劑、拓撲異構酶II抑制劑、抗代謝劑、拓撲異構酶I抑制劑、荷爾蒙及荷爾蒙同系物、訊號傳導通道抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管新生抑制劑、免疫醫療劑、誘導細胞凋亡前驅劑、細胞週期傳訊抑制劑、蛋白酶體抑制劑、及癌代謝之抑制劑。
合適地，式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽可以與至少一種已知用於治療神經變性疾病/損傷的其他活性劑結合投藥。
合適地，式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽可以與至少一種已知 用於治療糖尿病的其他活性劑結合投藥。
合適地，式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽可以與至少一種已知用於治療心血管疾病的其他活性劑結合投藥。
合適地，式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽可以與至少一種已知用於治療眼睛疾病的其他活性劑結合投藥。
合適地，式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽可以與至少一種已知用於預防器官移植期間或之後以及在移植器官運送時的器官傷害的其他活性劑結合投藥。
組成物
在本發明範圍內的醫藥活性化合物可以在對其有需要的哺乳動物特別是人類中作為PERK抑制劑使用。
本發明因此提供治療需要PERK抑制作用的癌症、神經變性及其他情形之方法，其包括投藥有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。式(I)化合物因為其證明有能力作為PERK抑制劑，也提供用於治療上述疾病狀態之方法。此藥劑可以經由傳統的投藥途徑投藥至對其有需要的病患，包括但不限於靜脈內、肌肉內、口服、皮下、皮內及不經腸道。適當地，PERK抑制劑可以通過鞘內或心室內途徑直接遞送至腦，或植入在連續釋放PERK抑制劑藥物的裝置或泵內的適當解剖位置。
本發明之藥學活性化合物是摻混至方便的劑型內例如膠囊劑、錠劑、或可注射的製劑。使用固體或液體醫藥載劑。固體載劑包括澱粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂及硬脂酸。液體載劑包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水及水。同樣地，載劑或稀釋劑可以包括任何延長釋放的物質，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯本身或與蠟。固體載劑之量可以大幅變化，但是每劑型單元較宜從約25毫克至約1克。當使用液體載劑時，該製劑將是糖漿、酏劑、乳液、軟質明膠膠囊劑、無菌可注射的液體例如瓿劑、或水性或非水性的液體懸浮液之形式。
該醫藥組成物是根據化學製藥師的傳統技術製造，包括當需要時混合、粒化、及擠壓用於錠劑形式，或混合、填入及溶解適當的成份，得到所要的口服或不經腸道的產品。
本發明醫藥活性化合物在上述醫藥劑型單元中的劑量將是一個有功效的量，較宜選自0.001-500毫克/公斤的活性化合物之範圍，較宜是0.001-100毫克/公斤。當治療需要PERK抑制劑的病人時，選擇的劑量較宜每天從1-6次經由口服或不經腸道投藥。不經腸道投藥的較佳形式包括局部、直腸、透皮、經由注射及連續輸注。人類投藥之口服劑型單元較宜含從0.05至3500毫克的活性化合物。適當地人類投藥之口服劑型單元較宜含從0.5至1,000毫克的活性化合物。較佳口服投藥使用較低的劑量。但是在對病人安全且方便時，也可以使用在高劑量的不經腸道投藥。
從事此項技藝者可以容易地決定最適化的劑量，且將隨著使用的特定PERK抑制劑、製劑強度、投藥模式、及疾病情形之進展而改變。取決於被治療的特定病人之其他因子將導致需要調整劑量，包括病人年齡、體重、飲食、及投藥時間。
當投藥以防止移植器官在運送時的器官傷害，式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽是添加至運送期間放置器官的溶液內，合適在緩衝化的溶液內。
本發明在包括人類的哺乳動物中誘發PERK抑制活性之方法，包括將有效PERK抑制量的本發明藥學活性化合物投藥至對此活性有需要的病患。
本發明也提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽製造藥劑作為PERK抑制劑使用之用途。
本發明也提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽製造藥劑在醫療中使用之用途。
本發明也提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽製造藥劑用於治療癌症、癌症前徵候群、阿茲海默氏症、脊髓損傷、外傷性腦損傷、缺血性腦損傷、中風、糖尿病、巴金森氏症、代謝徵候群、代謝性疾 病、漢丁頓氏舞蹈症、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease)、致死性家族性失眠、Gerstmann-Sträussler-Scheinker徵候群及相關的朊病毒疾病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上性麻痺、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、器官纖維化、肝臟的慢性和急性疾病、脂肪肝病、肝脂肪變性、肝纖維化、肺的慢性和急性疾病、肺纖維化、腎的慢性和急性疾病、腎纖維化、慢性創傷性腦病(CTE)、神經變性、癡呆、額顳葉癡呆、tau蛋白病變、皮克氏病(Pick’s disease)、尼曼-皮克氏病(Neimann-Pick’s disease)、澱粉樣變性、認知障礙、動脈粥樣硬化、眼部疾病及心律失常之用途。
本發明也提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽製造藥劑用於預防器官移植期間或移植器官運送時的器官傷害之用途。
本發明也提供作為PERK抑制劑使用之醫藥組成物，其含有式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載劑。
本發明也提供在治療癌症中使用之醫藥組成物，其含有式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載劑。
另外，本發明之醫藥活性化合物可以與其他活性成份共同投藥，例如已知用於治療癌症之其他化合物，或已知當與PERK抑制劑組合時具有用途之化合物。
本發明也提供醫藥組成物，其含有從0.5至1,000毫克的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽及從0.5至1,000毫克的藥學上可接受的賦形劑。
沒有進一步闡述，咸信從事此項技藝者使用上述說明，可以使用本發明至其最充分的程度。因此下面的實例是僅構成說明，而不是要以任何方式來限制本發明之範圍。
下列實例說明本發明。這些實例不是要限制本發明之範圍，而是要提供指引給從事此項技藝者以製備及使用本發明之化合物、組成物及方法。雖然陳述本發明之特定具體實施例，從事此項技藝者將理解可以進行多種變化及改良而沒有偏離本發明之精神與範圍。
實例1至3 1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮及對掌異構物
步驟1：將2,5-二氟苯甲醛(20.0克，140.74毫莫耳，1當量)，丙二酸(17.56 克，170.0毫莫耳，1.2當量)及醋酸銨(21.7克，282.0毫莫耳，2當量)在EtOH(250毫升)中的攪拌溶液在80℃加熱16小時。消耗起始物質後，將反應混合物冷卻至室溫，將所得的固體過濾並用正戊烷清洗及乾燥後得到3-胺基-3-(2,5-二氟苯基)丙酸之灰色固體(16.0克，56.0%)。LC-MS(ES)m/z=202.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.40-2.42(m,2 H),4.40(t,J=6.0Hz,1 H),5.6-6.8(br.s,2 H),7.07-7.12(m,1 H),7.13-7.21(m,1 H),7.34-7.39(m,1 H)。
步驟2：在3-胺基-3-(2,5-二氟苯基)丙酸(16.0克，80.0毫莫耳，1當量)於二噁烷(150毫升)及飽和的NaHCO3溶液(150毫升)的攪拌溶液中，在室溫下加入Boc2O(27.4毫升，120.0毫莫耳，1.5當量)。將反應混合物在室溫攪拌。消耗起始物質後，將反應混合物用己烷(2 x 100毫升)清洗後將水層用檸檬酸溶液酸化並用EtOAc萃取，濃縮後得到3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(2,5-二氟苯基)丙酸之白色固體(25.0克，粗)。LC-MS(ES)m/z=302.1[M+H]+-100。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.32(s,9 H),2.58-2.65(m,2 H),5.13(s,1 H),7.09-7.18(m,3 H),7.45-7.47(m,1 H),12.29(s,1 H)。
步驟3：操作1：在3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(2,5-二氟苯基)丙酸(10.0克，33.2毫莫耳，1當量)於甲苯(100毫升)的攪拌溶液中，在室溫下加入DPPA(8.6毫升，40.0毫莫耳，1.2當量)及TEA(11.58毫升，83.0毫莫耳，2.5當量)。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘後加熱至75℃並攪拌過夜。消耗起始物質後，將反應混合物冷卻，用EtOAc稀釋並用水清洗。將有機層分離並經由Na2SO4乾燥，將有機溶液濃縮後得到5-(2,5-二氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酸第三丁酯之灰色固體(4.47克，45.0%)。LC-MS(ES)m/z=298.2[M+H]+-56。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.29(s,9 H),3.02-3.05(m,1 H),3.74(t,J=9.2Hz,1 H),5.31-5.34(m,1 H),7.01-7.05(m,1 H),7.17-7.23(m,1 H),7.25-7.31(m,1 H),7.46(s,1 H)。
操作2：在3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(2,5-二氟苯基)丙酸(15.0克，49.80毫莫耳，1當量)於甲苯(150毫升)的攪拌溶液中，在室溫下加入 DPPA(13.0毫升，59.8毫莫耳，1.2當量)及TEA(17.4毫升，124.5毫莫耳，2.5當量)。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘後加熱至75℃並攪拌過夜。消耗起始物質後，將反應混合物冷卻，用EtOAc稀釋並用水清洗。將有機層分離並經由Na2SO4乾燥且濃縮後得到5-(2,5-二氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酸第三丁酯之灰色固體(11.4克，76.0%)。LC-MS(ES)m/z=298.2[M+H]+-56。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.21(s,9 H),3.02-3.05(m,1 H),3.74(t,J=9.6Hz,1 H),5.31-5.34(m,1 H),7.01-7.05(m,1 H),7.17-7.22(m,1 H),7.25-7.31(m,1 H),7.47(s,1 H)。
步驟4：操作1：在5-(2,5-二氟苯基)-2-酮基咪唑啶羧酸第三丁酯(4.47克，15.0毫莫耳，1.0當量)、1-溴-2-氟-4-碘苯(5.41克，18.0毫莫耳，1.2當量)及CsF(5.67克，37.5毫莫耳，2.5當量)於EtOAc(80毫升)的攪拌溶液中加入DMEDA(0.16毫升，1.5毫莫耳，0.1當量)，隨後加入CuI(0.143克，0.75毫莫耳，0.05當量)。將反應混合物在室溫攪拌30小時。消耗起始物質後，將反應混合物經由矽藻土過濾。將過濾液用水清洗。將有機層經由Na2SO4乾燥，過濾並蒸發後得到粗產物。使用在己烷中的15% EtOAc作為移動相，將粗產物經由快速管柱層析法(100-200矽膠，40克管柱)純化後得到所要的產物3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(2,5-二氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(6.2克，87.79%)之乳黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.25(s,9 H),3.67-3.05(m,1 H),4.29(t,J=9.6Hz,1 H),5.42-5.46(m,1 H),7.22-7.33(m,3 H),7.36-7.38(m,1 H),7.63-7.71(m,2 H)。
操作2：在5-(2,5-二氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(11.4克，38.22毫莫耳，1.0當量)、1-溴-2-氟-4-碘苯(13.8克，45.86毫莫耳，1.2當量)及CsF(14.45克，95.55毫莫耳，2.5當量)於EtOAc(200毫升)的攪拌溶液中加入DMEDA(0.42毫升，3.82毫莫耳，0.1當量)，隨後加入CuI(0.364克，1.91毫莫耳，0.05當量)。將反應混合物在室溫攪拌30小時。消耗起始物質後，將反應混合物經由矽藻土過濾。將過濾液用水清洗。將有機層經由Na2SO4乾燥，過濾並蒸發後得到粗產物。使用在己烷中的15% EtOAc作為移動相，將粗產物經由快速管柱層析法(100-200矽膠，80 克管柱)純化後得到所要的產物3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(2,5-二氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(12.85克，71.34%)之乳黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.25(s,9 H),3.67-3.70(m,1 H),4.29(t,J=9.6Hz,1 H),5.42-5.46(m,1 H),7.22-7.33(m,3 H),7.36-7.38(m,1 H),7.63-7.71(m,2 H)。
步驟5：操作1：在3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(2,5-二氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(6.2克，13.15毫莫耳，1.0當量)於1,4-二噁烷(70毫升)的攪拌溶液中，在室溫下加入在二噁烷中的20% HCl(70毫升)並將反應混合物在室溫攪拌8小時。消耗起始物質後，將反應混合物濃縮並用NaHCO3水溶液鹼化。將反應混合物用DCM萃取，並將有機層經由Na2SO4乾燥，並濃縮後得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)咪唑啶-2-酮之灰色固體(4.7克，96.3%)。LC-MS(ES)m/z=371.9,373.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.65-3.69(m,1 H),4.30(t,J=9.2Hz,1 H),5.07(t,J=7.2Hz,1 H),7.18-7.32(m,4 H),7.56(t,J=8.4Hz,1 H),7.67-7.70(m,1 H),7.83(s,1 H)。
操作2：在3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(2,5-二氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(12.85克，27.27毫莫耳，1.0當量)於1,4-二噁烷(150毫升)的攪拌溶液中，在室溫下加入在二噁烷中的20% HCl(130毫升)並將反應混合物在室溫攪拌8小時。消耗起始物質後，將反應混合物濃縮並用NaHCO3水溶液鹼化。將反應混合物用DCM萃取。將有機層經由Na2SO4乾燥，並濃縮後得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)咪唑啶-2-酮之灰色固體(9.5克，93.87%)。LC-MS(ES)m/z=371.0,373.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.65-3.69(m,1 H),4.31(t,J=10.0Hz,1 H),5.08(t,J=7.4Hz,1 H),7.19-7.31(m,4 H),7.56(t,J=8.4Hz,1 H),7.67-7.70(m,1 H),7.83(s,1 H)。
步驟6：操作1：在1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)咪唑啶-2-酮(4.2克，11.32毫莫耳，1當量)於DMF(70毫升)的攪拌懸浮液中，在0℃及N2氣壓下逐份加入60% NaH(0.54克，13.6毫莫耳，1.2當量)。將反應混合物攪拌20分鐘，加入乙基碘在DMF中的溶液(1.1毫升，13.6毫莫耳， 1.2當量)並將反應混合物在室溫攪拌2小時。消耗起始物質後，將反應混合物用冰水淬滅。將固體過濾並用正戊烷碾製及乾燥後得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮之乳棕色固體(3.35克，74.1%)。LCMS(ES)m/z=399.0,401.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95(t,J=7.2Hz,3H),2.73-2.78(m,1H),3.37-3.42(m,1 H),3.67-3.70(m,1 H),4.23(t,J=9.6Hz,1 H),5.07-5.11(m,1 H),7.24-7.33(m,4 H),7.58(t,J=8.8Hz,1 H),7.69-7.72(m,1 H)。
操作2：在1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)咪唑啶-2-酮(9.5克，25.6毫莫耳，1當量)於DMF(100毫升)的攪拌懸浮液中，在0℃及N2氣壓下逐份加入60% NaH(1.23克，30.72毫莫耳，1.2當量)。將反應混合物攪拌20分鐘，加入乙基碘在DMF中的溶液(2.5毫升，30.70毫莫耳，1.2當量)並將反應混合物在室溫攪拌2小時。消耗起始物質後，將反應混合物用冰水淬滅。將固體過濾並用正戊烷碾製及乾燥後得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮之乳棕色固體(9.75克，95.4%)。LCMS(ES)m/z=399.0,401.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95(t,J=7.2Hz,3H),2.70-2.80(m,1H),3.36-3.42(m,1 H),3.66-3.70(m,1 H),4.23(t,J=9.6Hz,1 H),5.07-5.11(m,1 H),7.18-7.34(m,4 H),7.57(t,J=8.4Hz,1 H),7.67-7.72(m,1 H)。
步驟7：操作1：在1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮(3.35克，8.4毫莫耳)於1,4-二噁烷(80毫升)的攪拌溶液中加入雙(頻哪醇基)二硼(2.132克，8.4毫莫耳，1當量)及醋酸鉀(2.47克，25.2毫莫耳，3當量)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.685克，0.84毫莫耳，0.1當量)並用氬氣再脫氣10分鐘。將反應混合物在密封容器內在100℃攪拌16小時。將反應混合物經由矽藻土過濾並濃縮後得到粗產物。將粗產物經由矽膠快速管柱層析法純化。該化合物在15% EtOAc：己烷中洗提出來。將純的洗提液蒸發後得到4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷-2-基)苯基)咪唑啶-2-酮(4.03克，粗)之乳黃色油。LCMS(ES)m/z=447.1(57.4% by LCMS),365.1(39.96% by LCMS)[M+H]+。
操作2：在1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮(9.75克，24.43毫莫耳)於1,4-二噁烷(150毫升)的攪拌溶液中加入雙(頻哪醇基)二硼(6.20克，24.43毫莫耳，1當量)及醋酸鉀(7.2克，73.0毫莫耳，3當量)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(1.994克，2.44毫莫耳，0.1當量)並用N2再脫氣10分鐘。將反應混合物在密封容器內在100℃攪拌16小時。將反應混合物經由矽藻土過濾並濃縮後得到粗產物。將粗產物經由矽膠快速管柱層析法純化。該化合物在15% EtOAc：己烷中洗提出來。將純的洗提液蒸發後得到4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷-2-基)苯基)咪唑啶-2-酮(10.5克，粗)之乳黃色油。LCMS(ES)m/z=447.1(44.5% by LCMS),365.1(25.0% by LCMS)[M+H]+。
步驟8：操作1：在4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷-2-基)苯基)咪唑啶-2-酮(4.03克，9.02毫莫耳，1當量)、5-溴-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(2.05克，9.02毫莫耳，1當量)及磷酸鉀(3.83克，18.05毫莫耳，2當量)於1,4-二噁烷：水(70毫升：25毫升)的攪拌溶液中，加入Pd2(dba)3(0.413克，0.45毫莫耳，0.05當量)並將反應混合物用氬氣脫氣5分鐘。加入三第三丁基鏻四氟硼酸鹽(0.262克，0.903毫莫耳，0.1當量)並將反應混合物再脫氣5分鐘。將容器密封並將反應混合物加熱至100℃經16小時。將反應混合物冷卻並經由矽藻土過濾且將過濾液濃縮後得到粗化合物。使用矽膠管柱將粗化合物經由快速管柱層析法純化，且化合物在2% MeOH：DCM洗提出來，將純的洗提液蒸發後得到1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮(1.5克，35.63%)之灰色固體。LCMS(ES)m/z=467.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.97(t,J=6.8Hz,3 H),2.75-2.80(m,1 H),3.35-3.46(m,1 H),3.64-3.76(m,4 H),4.29(t,J=9.6Hz,1 H),5.11(t,J=6.4Hz,1 H),5.92(br.s.,2 H),7.24(s,1 H),7.27-7.42(m,5 H),7.69(d,J=12.8Hz,1 H),8.12(s,1 H)；HPLC：98.53%純度@270毫微米。
操作2：在4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁 硼雜環戊烷-2-基)苯基)咪唑啶-2-酮(10.5克，23.52毫莫耳，1當量)、5-溴-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(5.34克，23.52毫莫耳，1當量)及磷酸鉀(9.98克，47.0毫莫耳，2當量)於1,4-二噁烷：水(150毫升：50毫升)的攪拌溶液中，加入Pd2(dba)3(1.07克，1.2毫莫耳，0.05當量)並將反應混合物用氬氣脫氣5分鐘。加入三第三丁基鏻四氟硼酸鹽(0.682克，2.352毫莫耳，0.1當量)並將反應混合物再脫氣10分鐘。將容器密封並將反應混合物加熱至100℃經16小時。將反應混合物經由矽藻土過濾且濃縮後得到粗化合物。使用矽膠管柱將粗化合物經由快速管柱層析法純化。化合物在2% MeOH：DCM洗提出來，將洗提液蒸發後得到1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮(2.8克純質，25.52%產量及0.6克具有96%純度經由LCMS)之灰色固體。LCMS(ES)m/z=467.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.97(t,J=7.2Hz,3 H),2.75-2.80(m,1 H),3.40-3.46(m,1 H),3.71-3.76(m,4 H),4.29(t,J=9.6Hz,1 H),5.11(t,J=6.8Hz,1 H),5.92(br.s.,2 H),7.24(s,1 H),7.27-7.42(m,5 H),7.69(d,J=13.2Hz,1 H),8.12(s,1 H)：HPLC：99.49%純度@254毫微米。
操作3(當場製備硼酸酯Z9且隨後進行Suzuki-miyaura偶合)：在1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮(0.36克，0.902毫莫耳，1.0當量)於1,4-二噁烷(20毫升)的攪拌溶液中加入雙(頻哪醇基)二硼(0.229克，0.902毫莫耳，1.0當量)、醋酸鉀(0.265克，2.706毫莫耳，3.0當量)，並將混合物用氮氣脫氣10分鐘。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.036克，0.045毫莫耳，0.05當量)並將混合物再用氮氣脫氣10分鐘。在密封容器內將反應混合物在00℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，將5-溴-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.204克，0.902毫莫耳，1.0當量)及飽和的NaHCO3水溶液(6毫升)添加至反應混合物並將氮氣氣泡通入混合物經10分鐘。將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.036克，0.045毫莫耳，0.05當量)添加至反應混合物，將容器密封並將反應混合物在100℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土過濾，用在DCM中的5%甲醇清洗。將過濾液經由Na2SO4乾燥並濃縮。使用24克 矽膠管柱及使用在DCM中的2% MeOH作為洗提液，經由快速管柱層析法純化粗物質後得到1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮之灰色固體(0.085克，20%)。LCMS(ES)m/z=467.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(t,J=6.8Hz,3H),2.73-2.82(m,1H),3.38-3.54(m,1H),3.71(s,3H),3.73-3.76(m,1H),4.29(t,J=10Hz,1H),5.09-5.13(m,1H),5.92(br.s,2H),7.24(s,1H),7.25-7.36(m,4H),7.40-7.42(m,1H),7.69(m,J=1.6,13.2Hz,1H),8.12(s,1H)。99.66%純度經由HPLC@274毫微米。
分離對掌異構物：
經由對掌性HPLC將0.5克外消旋性化合物1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮分離成對掌異構物1及2。製備級HPLC條件：管柱：CHRALPAK IA(250毫米X 20毫米X 5微米)；移動相：0.1% DEA在100% MEOH；流速：9毫升/分鐘。在滯留時間26.84分鐘的純洗提液濃縮後得到對掌異構物1之白色固體(0.155克，31%產量)。LCMS(ES)m/z=467.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.97(t,J=7.2Hz,3 H),2.75-2.80(m,1 H),3.40-3.46(m,1 H),3.71-3.76(m,4 H),4.29(t,J=9.6Hz,1 H),5.11(t,J=6.4Hz,1 H),5.92(br.s.,2 H),7.24(s,1 H),7.26-7.42(m,5 H),7.69(d,J=13.2Hz,1 H),8.11(s,1 H)：HPLC分析條件：管柱：CHIRALPAK IA(250毫米X 4.6毫米X 5微米)；移動相：0.1% DEA在100% MEOH；流速：0.5毫升/分鐘：99.99%純度，滯留時間29.148分鐘。
在滯留時間30.94分鐘的純洗提液濃縮後得到對掌異構物2之灰色固體(0.147克，29.4%產量)。LCMS(ES)m/z=467.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.97(t,J=7.2Hz,3 H),2.75-2.80(m,1 H),3.40-3.46(m,1 H),3.71-3.76(m,4 H),4.29(t,J=9.2Hz,1 H),5.10-5.13(m,1 H),5.92(br.s.,2 H),7.24(s,1 H),7.27-7.36(m,4 H),7.40-7.42(m,1 H),7.69(d,J=12.8Hz,1 H),8.12(s,1 H)：)：HPLC分析條 件：管柱：CHIRALPAKIA(250毫米X 4.6毫米X 5微米)；移動相：0.1% DEA在100% MEOH；流速：0.5毫升/分鐘，97.33%純度，滯留時間34.674分鐘(2.67%對掌異構物1，滯留時間29.698分鐘)。
實例4 1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮
步驟1：將第三丁醇鉀(2.37克，21.12毫莫耳，1.2當量)在THF(50毫升) 中的攪拌溶液冷卻至0℃，然後在氬氣壓下緩慢加入2-(二乙氧基磷醯 基)醋酸甲酯(3.88毫升，21.12毫莫耳，1.2當量)。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘。將3,5-二氟苯甲醛(2.5克，17.6毫莫耳，1.0當量)逐滴添加至反應混合物後將冰浴移開。將反應混合物在室溫攪拌3小時。起始物質消耗後，將反應混合物用水淬滅並用EtOAc(2 x 50毫升)萃取。將有機層用鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後得到(E)-3-(3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯之白色固體(2.15克，61.78%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.72(s,2 H),6.78(d,J=16.4Hz,1 H),7.22-7.35(m,1 H),7.53(d,J=6.8Hz,2 H),7.63(t,J=16.4Hz,1 H)。
步驟2：將硝基甲烷(10毫升)在圓底燒瓶內攪拌，冷卻至-10℃並快加入DBU(1.63毫升，10.85毫莫耳，1當量)，隨後加入(E)-3-(3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯(2.15克，10.85毫莫耳，1當量)。將反應混合物在-10℃攪拌2小時。使反應混合物緩慢溫熱至室溫，並在室溫攪拌5小時。起始物質消耗後，將反應混合物用水淬滅並用1N HCl酸化且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水清洗並經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後得到粗產物。使用矽膠管柱，將粗產物經由快速管柱層析法純化，且化合物是在己烷中的10% EtOAc洗提出來。將含產物的洗提份濃縮後得到3-(3,5-二氟苯基)-4-硝基丁酸甲酯之半固體(2.15克，76.5% yield)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.66-2.86(m,2 H),3.53(s,3 H),3.81-2.87(m,1 H),4.86-5.04(m,2 H),7.08-7.15(m,3 H)。
步驟3：在3-(3,5-二氟苯基)-4-硝基丁酸甲酯(2.15克，8.3毫莫耳，1.0當量)於MeOH(40毫升)的攪拌溶液中加入10% Pd/C(0.215克)並將混合物用氮氣脫氣後用氫氣脫氣。將反應混合物在氫氣壓(H2氣球)及室溫下攪拌16小時。起始物質消耗後，將混合物經由矽藻土床過濾並濃縮後得到4-胺基-3-(3,5-二氟苯基)丁酸甲酯之灰色固體(2.5克，粗)。LCMS(ES)m/z=230.3[M+H]+。
步驟4：將4-胺基-3-(3,5-二氟苯基)丁酸甲酯(2.5克，11.0毫莫耳，1.0當量)在MeOH(40毫升)中的攪拌溶液加熱至60℃並攪拌16小時。起始物質消耗後，將反應混合物濃縮後得到4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮之半固體(1.5克，粗)。LCMS(ES)m/z=198.1[M+H]+。
步驟5：在4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮(1.5克，7.61毫莫耳，1.0當量)於EtOAc(30毫升)的攪拌溶液中加入1-溴-2-氟-4-碘苯(2.3克，7.61毫莫耳，1.0當量)、DMEDA(0.09毫升，0.761毫莫耳，0.1當量)、CsF(2.87克，19.025毫莫耳，2.5當量)，隨後加入CuI(0.072克，0.381毫莫耳，0.05當量)並將反應混合物在室溫攪拌16小時。起始物質消耗後，將反應混合物經由矽藻土過濾。將過濾液用水清洗，並用EtOAc萃取。將有機層經由Na2SO4乾燥，過濾並蒸發後得到粗產物。使用矽膠管柱將粗產物經由快速管柱層析法純化，且化合物是在己烷中的17.0% EtOAc洗提出來。將含純化合物的洗提份濃縮後得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮(0.610克，21.7%產量)之乳黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.76-2.93(m,2 H),3.75-3.89(m,2 H),4.19(t,J=8.8Hz,1 H),6.98-7.06(m,2 H),7.10-7.13(m,1 H),7.47-7.50(m,1 H),7.69(t,J=8.4Hz,1 H),7.79-7.83(m,1 H)。
步驟6：在1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮(0.610克，1.65毫莫耳，1.0當量)於1,4-二噁烷(18.0毫升)的攪拌溶液中加入雙(頻哪醇基)二硼(0.419克，1.65毫莫耳，1.0當量)及醋酸鉀(0.485克，4.95毫莫耳，3.0當量)。將混合物用氬氣脫氣10分鐘，加入PdCl2(dppf).CH2Cl2複合物(0.067克，0.0825毫莫耳，0.05當量)並再度用氬氣脫氣10分鐘。在密封容器內將反應混合物在100℃攪拌5小時。使反應冷卻至室溫，加入5-溴-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.374克，1.65毫莫耳，1.0當量)及飽和的NaHCO3水溶液(6毫升)，並用氬氣脫氣10分鐘。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2複合物(0.067克，0.0825毫莫耳，0.05當量)，將容器密封，並將反應混合物在100℃攪拌過夜。將粗混合物經由矽藻土過濾並將過濾液經由Na2SO4乾燥且蒸發後得到粗產物。使用矽膠管柱將粗產物經由快速管柱層析法純化。化合物是在DCM中的3-4% MeOH洗提出來。將含純化合物的洗提份濃縮後得到1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮(0.1克，13.8%產量)之灰色固體。LCMS(ES)m/z=438.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.66-2.84(m,1H),2.90-2.97(m,1H), 3.74(s,3H),3.78-3.84(m,1H),3.92(t,J=9.2Hz,1H),4.26(t,J=8.8Hz，1H),5.96(br,s.2H),7.11-7.20(m,3H),7.30(s,1H),7.41(t,J=8.8Hz,1H),7.57(d,J=7.2Hz,1H),7.79(d,J=12.8Hz,1H),8.14(s,1H)。
實例5 1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮
步驟1：在4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮(1.0克，5.1毫莫耳，1.0當量)於EtOAc(30毫升)的攪拌溶液中加入1-溴-4-碘-2-甲基苯(1.51克，5.1毫莫耳，1.0當量)、DMEDA(0.05毫升，0.51毫莫耳，0.1當量)、CsF(1.93克，12.75毫莫耳，2.5當量)及CuI(0.049克，0.255毫莫耳，0.05當量)並將反應混合物在室溫攪拌16小時。起始物質消耗後將反應混合物經由矽藻土過濾。將過濾液用水清洗，並用EtOAc萃取。將有機層經由Na2SO4 乾燥，過濾並蒸發後得到粗產物。使用矽膠管柱將粗產物經由快速管柱層析法純化，且化合物是在己烷中的20-22% EtOAc洗提出來。將含純化合物的洗提份濃縮後得到1-(4-溴-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮(0.7克，37.7%產量)之乳黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.40(s,3 H),2.69-2.75(m,1 H),2.98-3.04(m,1 H),3.64-3.72(m,1 H),3.80-3.84(m,1 H),4.14-4.19(m,1 H),6.71-6.79(m,1 H),6.78-6.83(m,2 H),7.29-7.31(m,1 H),7.52(t,J=9.2Hz,2 H)。
步驟2：在1-(4-溴-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮(0.7克，1.912毫莫耳，1當量)於1,4-二噁烷(18毫升)的攪拌溶液中加入雙(頻哪醇基)二硼(0.488克，1.912毫莫耳，1當量)及醋酸鉀(0.562克，5.74毫莫耳，3當量)。將反應混合物用N2脫氣10分鐘，然後加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.156克，0.1912毫莫耳，0.1當量)並將混合物再度用N2脫氣10分鐘。在密封容器內將反應混合物在100℃攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土過濾。將過濾液濃縮並將粗產物使用矽膠快速管柱層析法純化。化合物是在17-20% EtOAc：己烷洗提出來。將含純化合物的洗提份濃縮後得到4-(3,5-二氟苯基)-1-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷-2-基)苯基)吡咯啶-2-酮(0.7克，88.6%)之灰色固體。LCMS(ES)m/z=414.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.26(s,12 H),2.44(s,3 H),2.69-2.88(m,2 H),3.70-3.79(m,1 H),3.84(t,J=9.2Hz,1 H),4.11-4.18(m,1 H),7.08-7.13(m,1 H),7.16(d,J=6.8Hz,2 H),7.46(s,1 H),7.49-7.51(m,1 H),7.59(d,J=8.0Hz,1 H)。
步驟3：在4-(3,5-二氟苯基)-1-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷-2-基)苯基)吡咯啶-2-酮(0.7克，1.7毫莫耳，1當量)、5-溴-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.385克，1.7毫莫耳，1當量)及磷酸鉀(0.722克，3.4毫莫耳，2當量)於1,4-二噁烷：水(20毫升：6毫升)的攪拌溶液中加入Pd2(dba)3(0.078克，0.085毫莫耳，0.05當量)並將反應混合物用N2脫氣5分鐘，加入三第三丁基鏻四氟硼酸鹽(0.05克，0.17毫莫耳，0.1 當量)並將反應混合物再度脫氣5分鐘。將容器密封並將反應混合物加熱至100℃並攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土過濾。將過濾液濃縮後得到粗產物。使用矽膠管柱，將粗產物經由快速管柱層析法純化，且化合物是在3-4% MeOH：DCM洗提出來。將純的洗提份濃縮後得到1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮(0.350克，47.67%)之灰色固體。LCMS(ES)m/z=434.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.18(s,3H),2.72-2.79(m,1H),2.85-2.91(m,1H),3.72(s,3H),3.75-3.81(m,1H),3.90(t,J=8.8Hz,1H),4.21(t,J=8.8Hz,1H),5.65(br.s,2H),7.11(t,J=9.2Hz,2H),7.18(d,J=7.6Hz,2H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.61(s,2H),8.11(s,1H).HPLC：99.89%純度@254毫微米。
實例6 1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環己基吡咯啶-2-酮
步驟1：將2-(二乙氧基磷醯基)醋酸甲酯(6.14毫升，33.4毫莫耳，1.5當量)在THF(56毫升)中冷卻至0℃並攪拌15分鐘。加入第三丁醇鉀(3.45克，30.8毫莫耳，1.4當量)並將所得的溶液在0℃再度攪拌10分鐘。然後將反應混合物快速溫熱至室溫並攪拌2小時。將反應混合物逐滴添加至在THF(10.2毫升)中並在-78℃的環己醛(2.5克，22.3毫莫耳，1.0當量)中，將反應混合物在-78℃再度攪拌15分鐘後快速溫熱至4℃經2小時並使其在室溫攪拌18小時。將反應混合物用飽和的NH4Cl水溶液及水淬滅。將反應混合物用EtOAc(3 x 20毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，蒸發並經由矽膠快速層析法純化。產物是經由在己烷中的0至3% EtOAc溶劑梯度洗提出來。將含產物的洗提份濃縮後得到所要的產物(E)-3-環己基丙烯酸甲酯之無色油(4.8克，粗)。LC-MS(ES)m/z 169.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.65-1.67(m,3H),1.73-1.75(m,5H),2.08-2.15(m,1H),2.96(d,J=21.6Hz,1H),3.65-3.76(m,5H),4.10-4.19(m,1H),5.75(d,J=16Hz,1H),6.88-6.93(m,1H)。
步驟2：將硝基甲烷(20毫升)在攪拌下冷卻至-10℃並加入DBU(1.35毫升，8.9毫莫耳，1.0當量)。然後加入(E)-3-環己基丙烯酸甲酯(1.5克， 8.9毫莫耳，1當量)在硝基甲烷(2毫升)中的溶液並在-10℃持續攪拌2小時後在室溫攪拌3小時。將水添加至反應混合物中並用1N HCl淬滅。將反應混合物用EtOAc(3 x 10毫升)萃取，將合併的有機層用鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並蒸發後得到所要的產物3-環己基-4-硝基丁酸甲酯之無色油(1.29克，67%)。LC-MS(ES)m/z 230.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.99-1.12(m,2H),1.13-1.25(m,1H),1.28-1.36(m,2H),1.40-1.47(m,1H),1.68-1.77(m,5H),2.33-2.39(m,1H),2.49(t,J=10.8Hz,1H),2.53-2.61(m,1H),3.68(s,3H),4.47(d,J=6.4Hz,2H)。
步驟3：在3-環己基-4-硝基丁酸甲酯(1.28克，5.97毫莫耳)於MeOH(15毫升)在但氣壓下的脫氣溶液中小心加入10% Pd/C(含50%水分)(1克)。在環境溫度下使用氫氣球將反應混合物用氫氣排氣過夜。將反應混合物過濾並用MeOH(3 x 5毫升)充分清洗。將過濾液濃縮後得到4-胺基-3-環己基丁酸及4-環己基吡咯啶-2-酮(0.96克，粗)之混合物並將其進行下一個步驟。LC-MS(ES)m/z 186.2[M+H]+。
步驟4：在4-胺基-3-環己基丁酸(0.95克，5.13毫莫耳，1當量)於DCM(20毫升)在室溫的攪拌溶液中緩慢依序加入DIPEA(2.7毫升，15.4毫莫耳，3當量)及T3P(4.53毫升，7.69毫莫耳，1.5當量)(>50% w/w在EtOAc)。將所得的溶液在環境溫度下攪拌5小時。將反應混合物用水淬滅，用DCM稀釋並將兩層分離。將合併的有機層依序用1N HCl及鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，蒸發後得到粗產物4-環己基吡咯啶-2-酮之灰色固體(0.99克，粗)。LC-MS(ES)m/z 168.2[M+H]+。
步驟5：在4-環己基吡咯啶-2-酮(0.5克，3毫莫耳，1當量)及1-溴-2-氟-4-碘苯(1.33克，4.5毫莫耳，1.5當量)於EtOAc(25毫升)的攪拌溶液中，在環境溫度下加入氟化銫(1.14克，7.5毫莫耳，2.5當量)、N,N’-二甲基乙二胺(0.03毫升，0.3毫莫耳，0.1當量)及CuI(0.03克，0.15毫莫耳，0.05當量)並將反應混合物在相同溫度攪拌過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾。將矽藻土床用EtOAc(2 x 10毫升)充分清洗。將過濾液用鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並濃縮。使用12克矽膠管柱將粗產物經由快速管柱層析法純化。產物是經由9-10% EtOAc：己烷的溶劑梯度洗提出來。 將含產物的洗提份濃縮後得到所要的產物1-(4-溴-3-氟苯基)-4-環己基吡咯啶-2-酮之白色固體(0.33克，32%)。LC-MS(ES)m/z=340.1,342.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.95-1.05(m,2H),1.31-1.42(m,4H),1.68-1.74(m,5H),2.15-2.26(m,1H),2.31-2.38(m,1H),2.62-2.69(m,1H),3.50(t,J=8.8Hz,1H),3.82(t,J=9.2Hz,1H),7.25-7.27(m,1H),7.48(t,J=8.4Hz,1H),7.60-7.63(m,1H)。
步驟6：在1-(4-溴-3-氟苯基)-4-環己基吡咯啶-2-酮(0.32克，0.94毫莫耳，1.0當量)、雙(頻哪醇基)二硼(0.31克，1.2毫莫耳，1.3當量)及醋酸鉀(0.28克，2.82毫莫耳，3.0當量)的混合物中加入1,4-二噁烷(12毫升)，並將混合物用氬氣脫氣5分鐘。加入Pd(dppf)Cl2.DCM複合物(0.04克，0.05毫莫耳，0.05當量)並再度用氬氣脫氣5分鐘。將在密封容器內的反應混合物在100℃加熱6小時。起始物質消耗後，使反應混合物冷卻至環境溫度。加入5-溴-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.24克，1.03毫莫耳，1.1當量)及飽和的NaHCO3水溶液(8毫升)並將氬氣充分氣泡通入混合物經5分鐘。加入Pd(dppf)Cl2.DCM複合物(0.08克，0.1毫莫耳，0.1當量)，將容器密封，並將反應混合物加熱至100℃並攪拌過夜。起始物質消耗後，使反應混合物冷卻至環境溫度並分配在EtOAc(25毫升)及水(10毫升)之間，將兩層分離並將合併的有機層用鹽水(20毫升)清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。使用在DCM中的2-3% MeOH之溶劑梯度將粗產物經由矽膠快速層析法純化。將含產物的洗提份在真空濃縮後得到所要的產物。使用快速管柱層析法經由C-18管柱將其再度純化。化合物是經由含0.01%甲酸在水中的40% ACN洗提出來。將純洗提份蒸發，用飽和的NaHCO3水溶液中和化並萃取至在DCM中的10% MeOH(3 x 15毫升)。經合併的有機層經由Na2SO4乾燥，濃縮後得到所要的產物1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環己基吡咯啶-2-酮之白色固體(0.05克，14%)。LC-MS(ES)m/z=408.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.62-1.76(m,6H),2.17(t,J=8.4Hz,1H),2.30-2.36(m,1H),2.58-2.60(m,2H),3.57(d,J=8.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.90(t,J=8.8Hz,1H),5.94(br.s.,2H),7.27 (s,1H),7.36(t,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=7.2Hz,1H),7.76(d,J=12.8Hz,1H),8.12(s,1H)。
實例7 1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-2基)咪唑啶-2-酮
步驟1：在皮考啉醛(5.0克，46.728毫莫耳，1當量)、2-甲基丙-2-亞磺醯胺(8.48克，70.0934毫莫耳，1.5當量)於THF(100毫升)的攪拌溶液中，在室溫下加入Ti(OEt)4(21.38克，93.4579毫莫耳，1.5當量)。將反應混合物加熱至75℃並攪拌16小時。起始物質消耗後使反應混合物冷卻至 室溫，用水淬滅並快速攪拌。將反應混合物經由矽藻土層過濾，將過濾液濃縮後得到粗產物，使用矽膠管柱將其經由快速管柱層析法純化。化合物是在己烷中的5% EtOAc作為移動相洗提出來。將含產物的洗提份濃縮後得到(E)-2-甲基-N-(吡啶-2基亞甲基)丙-2-亞磺醯胺(6.8克，69.1%)之無色液體。LC-MS(ES)m/z=211.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.28(s,9H),7.37-7.40(m,1H),7.78-7.82(m,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1 H),8.70(s,1H),8.74(d,J=4.4Hz,1 H)。
步驟2：在2M LDA(31.5毫升，63.0毫莫耳，2.1當量)於MTBE(30毫升)的攪拌溶液中，在-78℃緩慢加入在MTBE(10毫升)中的EtOAc(5.88毫升，60.0毫莫耳，2.0當量)，並將混合物攪拌30分鐘。在-78℃將(E)-2-甲基-N-(吡啶-2基亞甲基)丙-2-亞磺醯胺(6.3克，30.0毫莫耳，1.0當量)在MTBE(30毫升)中的溶液緩慢添加至反應混合物並將反應混合物在-78℃攪拌2小時。起始物質消耗後，將反應混合物用NH4Cl溶液淬滅並用EtOAc萃取。將所得的有機層用水、鹽水清洗並經由Na2SO4乾燥，濃縮後得到3-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-3-(吡啶-2基)丙酸乙酯(8.0克，粗)之乳棕色液體。LC-MS(ES)m/z=299.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.09(s,9H),1.10-1.15(m,3H),2.64-2.71(m,0.5H),2.88-3.03(m,1.5H),3.97-4.08(m,2H),4.68-4.78(m,1H),5.73(d,J=8.0Hz,0.5H),5.84(d,J=8.0Hz,0.5H),7.23-7.27(m,1H),7.45(d,J=8.0Hz,0.5H),7.62(d,J=8.0Hz,0.5H),7.74-7.79(m,1H),8.45-8.48(m,1H)。
步驟3：操作1：在3-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-3-(吡啶-2基)丙酸乙酯(1.0克，3.351毫莫耳，1當量)於MeOH(8毫升)及THF(8毫升)的攪拌溶液中，在室溫下加入LiOH.H2O(0.335克，6.71毫莫耳，2.0當量)。然後將反應混合物在室溫攪拌4小時。起始物質消耗後，將反應混合物濃縮並用檸檬酸溶液酸化至pH~4-5，然後用EtOAc萃取，並將有機層用鹽水清洗並經由Na2SO4乾燥且濃縮後得到3-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-3-(吡啶-2基)丙酸(1.2克，粗)之棕色固體。LC-MS(ES)m/z=271.1[M+H]+。
操作2：在3-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-3-(吡啶-2基)丙酸乙酯(3.5克，11.73毫莫耳，1當量)於MeOH(25毫升)及THF(25毫升)的攪拌溶液中，在室溫下加入LiOH.H2O(1.17克，23.46毫莫耳，2.0當量)。將反應混合物在室溫攪拌4小時。起始物質消耗後，將反應混合物濃縮並將所得的殘留物用檸檬酸溶液酸化至PH~4。將反應混合物用EtOAc萃取。將有機層分離並用鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並濃縮後得到3-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-3-(吡啶-2基)丙酸(2.2克，粗)之棕色固體。LC-MS(ES)m/z=271.1[M+H]+。
步驟4：在3-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-3-(吡啶-2基)丙酸(1.2克，4.43毫莫耳，1當量)於甲苯(20毫升)的攪拌溶液中，在室溫下加入DPPA(1.15毫升，5.314毫莫耳，1.2當量)、TEA(1.55毫升，11.1毫莫耳，2.5當量)並在室溫攪拌30分鐘。然後將反應混合物加熱至75℃並攪拌16小時。起始物質消耗後，使反應混合物冷卻，濃縮後得到1-(第三丁基亞磺醯基)-5-(吡啶-2基)咪唑啶-2-酮)之棕色油(1.0克，粗)，根據操作2純化粗物質。LC-MS(ES)m/z=268.1[M+H]+。
操作2：在3-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-3-(吡啶-2基)丙酸(2.2克，8.12毫莫耳，1當量)於甲苯(30毫升)的攪拌溶液中，在室溫下加入DPPA(2.1毫升，9.742毫莫耳，1.2當量)、TEA(2.83毫升，20.3毫莫耳，2.5當量),然後在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物加熱至75℃並攪拌16小時。起始物質消耗後，使反應混合物冷卻，濃縮並經由快速矽膠層析法純化。化合物是在2% MeOH：DCM洗提出來，得到1-(第三丁基亞磺醯基)-5-(吡啶-2基)咪唑啶-2-酮)之棕色固體(2.0克)。LC-MS(ES)m/z=164.1[M+H]+-103。
步驟5：在1-(第三丁基亞磺醯基)-5-(吡啶-2基)咪唑啶-2-酮(2.0克，7.5毫莫耳，1.0當量)、1-溴-2-氟-4-碘苯(2.70克，9.0毫莫耳，1.2當量)及CsF(2.84克，18.75毫莫耳，2.5當量)於EtOAc(30毫升)的攪拌溶液中加入DMEDA(0.08毫升，0.75毫莫耳，0.1當量)，隨後加入CuI(0.071克，0.375毫莫耳，0.05當量)，將反應混合物在室溫攪拌20小時。起始物質消耗後，將反應混合物經由矽藻土過濾。將過濾液依序用水及鹽水清洗。 將有機層經由Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。純化：使用矽膠管柱將粗產物經由快速管柱層析法純化，化合物是在70.0% EtOAc：己烷作為移動相洗提出來，得到產物1-(4-溴-3-氟苯基)-3-(第三丁基亞磺醯基)-4-(吡啶-2基)咪唑啶-2-酮(0.75克，22.7%)之乳棕色固體。LC-MS(ES)m/z=440.0,442.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.81(s,9H),3.92-3.95(m,1H),4.41(t,J=9.60Hz,1H),5.21-5.25(m,1H),7.33-7.38(m,2H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.63-7.70(m,2H),7.78-7.83(m,1H),8.61-8.62(m,1H)。
步驟6：在1-(4-溴-3-氟苯基)-3-(第三丁基亞磺醯基)-4-(吡啶-2基)咪唑啶-2-酮(0.75克，1.7033毫莫耳，1.0當量)於1,4-二噁烷(10毫升)的攪拌溶液中，在室溫下加入在二噁烷中的20% HCl(10毫升)並將反應混合物在室溫攪拌7小時。起始物質消耗後，將反應混合物濃縮並用NaHCO3水溶液鹼化。將反應混合物用DCM萃取，.並將有機層經由Na2SO4乾燥，濃縮後得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(吡啶-2基)咪唑啶-2-酮)之乳棕色固體(0.475克，57.25%產量)。LC-MS(ES)m/z=336.0,338.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.82-3.85(m,1H),4.27(t,J=9.6Hz,1H),4.90-4.93(m,1H),7.29-7.39(m,2H),7.46-7.48(m,1H),7.54-7.60(m,1H),7.66-7.76(m,1H),7.87-7.87(m,1H),7.93(s,1H),8.57-8.57(m,1H)。
步驟7：在1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(吡啶-2基)咪唑啶-2-酮(0.475克，1.413毫莫耳，1當量)於DMF(10毫升)的攪拌懸浮液中，在0℃及N2氣壓下逐份加入60% NaH(0.068克，1.7毫莫耳，1.2當量)。然後將混合物攪拌20分鐘。然後加入甲基碘(0.11毫升，1.7毫莫耳，1.2當量)在DMF中的溶液並將反應混合物在室溫攪拌2小時。起始物質消耗後，將反應混合物用冰水淬滅並用EtOAc(2x30毫升)萃取。將合併的有機層用水、鹽水清洗並經由Na2SO4乾燥且濃縮後得到1-(4-溴-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-2基)咪唑啶-2-酮)之乳棕色固體(0.42克，84.88%)。LCMS(ES)m/z=350.0,352.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.60(s,3H),3.71-3.75(m,1H),4.20(t,J=9.2Hz,1H),4.82-4.86(m,1 H),7.32- 7.39(m,2H),7.45(d,J=8.0Hz,1 H),7.58(t,J=8.8Hz,1 H),7.71-7.74(m,1 H),7.83-7.87(m,1 H),8.59-8.60(m,1 H)。
步驟8：在1-(4-溴-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-2基)咪唑啶-2-酮(0.42克，1.2毫莫耳，1當量)於1,4-二噁烷(15毫升)的攪拌溶液中加入雙(頻哪醇基)二硼(0.305克，1.2毫莫耳，1當量)及醋酸鉀(0.353克，3.60毫莫耳，3當量)。將反應混合物用N2脫氣10分鐘。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.098克，0.12毫莫耳，0.1當量)並再度用N2脫氣10分鐘。在密封容器內將反應混合物加熱至100℃並攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土過濾，將過濾液濃縮並將粗產物經由矽膠快速管柱層析法純化。化合物是在2.5% MeOH：DCM洗提出來。將純洗提份蒸發後得到1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-甲基-4-(吡啶-2基)咪唑啶-2-酮(0.28克，58.76%)之乳棕色固體。LCMS(ES)m/z=398.2[M+H]+。
步驟9：在1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-甲基-4-(吡啶-2基)咪唑啶-2-酮(0.280克，0.705毫莫耳，1當量)、5-溴-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.160克，0.705毫莫耳，1當量)及磷酸鉀(0.3克，1.41毫莫耳，2當量)於1,4-二噁烷：水(10毫升：2毫升)的攪拌溶液中，加入Pd2(dba)3(0.032克，0.0353毫莫耳，0.05當量)並將反應混合物用N2脫氣5分鐘。加入三第三丁基鏻四氟硼酸鹽(0.0205克，0.0705毫莫耳，0.1當量)並將反應混合物再度用N2脫氣5分鐘。將容器密封並將反應混合物加熱至100℃並攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土過濾，將過濾液濃縮後得到粗產物。使用矽膠管柱，將粗產物經由快速管柱層析法純化，化合物是在4.0% MeOH：DCM洗提出來，將純洗提份蒸發後得到1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-2基)咪唑啶-2-酮(0.07克，23.7%)之乳棕色固體。LCMS(ES)m/z=418.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.62(s,3H),3.72(s,3H),3.77-3.81(m,1H),4.26(t,J=9.2Hz,1H),4.84-4.88(m,1H),5.93(br.s.,2H),7.24(s,1H),7.31(t,J=8.8Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.71(d,J= 12.0Hz,1H),7.86(d,J=7.6Hz,1H),8.12(s,1H),8.60-8.62(m,1H)；HPLC：99.87%純度@264毫微米。
實例8及9 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮之對掌異構物
步驟1：在4-氯-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(2.0克，11.9毫莫耳，1.0當量)於吡啶(50毫升)的攪拌溶液中，在室溫下加入環丙基硼酸(1.5克，17.9毫莫耳，1.5當量)及醋酸銅(II)(4.0克，17.9毫莫耳，1.5當量)。將所得的懸浮液在90℃及氧氣壓下攪拌16小時。將反應混合物用水淬滅。將粗物質用醋酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥並蒸發後得到粗產物，將其經由矽膠快速管柱層析法純化。化合物是在15% EtOAc：正己烷洗提出來。將含產物的洗提份濃縮後得到4-氯-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶之黃色固體(1.0克，41%)。LCMS(ES)m/z=208.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.03-1.05(m,4H),2.63 (s,3H),3.58(q,J=4.0Hz,1H),6.48(d,J=4.0Hz,1H),7.54(d,J=3.4Hz,1H)。
步驟2：在4-氯-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(1.0克，4.58毫莫耳，1當量)於DCM(30毫升)的攪拌溶液中，在0℃加入NBS(0.9克，5.04毫莫耳，1.1當量)。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。將反應混合物用水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥並蒸發後得到5-溴-4-氯-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(1.0克，72%)之乳黃色固體。LCMS(ES)m/z=286.5,288.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.99-1.08(m,4H),2.63(s,3H),3.51-3.61(m,1H),7.82(s,1H)。
步驟3：在5-溴-4-氯-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(1.0克，3.4毫莫耳，1當量)於1,4-二噁烷(10毫升)的攪拌溶液中，在室溫下加入NH4OH(20毫升)。將反應混合物在壓熱器中加熱至100℃經16小時。使反應混合物冷卻並將形成的固體過濾後得到5-溴-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.6克，66%)之乳黃色固體。LCMS(ES)m/z=267.1,269.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.94-0.95(d,J=7.9Hz,4H),2.36(s,3H),3.45-3.47(m,1H).6.57(br.s.,2H),7.22(s,1H)。
步驟4：在4-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(0.47克，1.08毫莫耳，1當量)(根據類似於實例1的步驟合成)於1,4-二噁烷(30毫升)的攪拌溶液中，加入5-溴-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.22克，0.81毫莫耳，0.75當量)、三磷酸鉀(0.46克，2.17毫莫耳，2.0當量)及水(1毫升)。將反應混合物用N2脫氣15分鐘。加入Pd2(dba)3(0.05克，0.054毫莫耳，0.05當量)及三第三丁基鏻四氟硼酸鹽(0.031克，0.108毫莫耳，0.1當量)並用N2再度脫氣5分鐘。在密封容器內將反應混合物在100℃攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫並蒸發後得到粗產物，將其經由矽膠快速管柱層析法純化。化合物是在3% MeOH：DCM洗提出來。從管柱含產物的洗提份濃縮後得到1-(4-(4-胺基-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶 -5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(0.2克，37%)之灰色固體。LCMS(ES)m/z=493.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm-0.99(d,J=7.8Hz,4H),2.30(s,3H),2.63(s,3H),3.50-3.62(m,1H),3.68(t,J=8.0Hz,1H),4.28(t,J=8.0Hz,1H),4.99(t,J=8.2Hz,1H),5.82(br.s,2H),7.06(s,1H),7.15-7.17(m,1H),7.31(q,J=8.2Hz,2H),7.39-7.40(m,1H),7.46-7.47(m,1H),7.66-7.69(m,1H)。
步驟5：分離對掌異構物：使用對掌性HPLC純化將0.2克外消旋性的1-(4-(4-胺基-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮分離後得到對掌異構物1及2。製備級HPLC條件：管柱：CHIRALPAKIA(250毫米X 20毫米X 5微米)；移動相：正己烷：乙醇0.1% TFA(50：50)；流速：16毫升/分鐘。在滯留時間15.60分鐘的純洗提份濃縮後得到對掌異構物1之白色固體(0.07克，35%產量)。LCMS(ES)m/z=493.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.98-1.01(m,4H),2.39(s,3H),2.63(s,3H),3.56(t,J=4.0Hz,1H),3.67(q,J=8.0Hz,1H),4.28(t,J=8.0Hz,1H),4.99(q,J=8.0Hz,1H),5.83(br.s.,2H),7.06(s,1H),7.15(t,J=8.2Hz,1H),7.31(q,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.47(q,J=8.2Hz,1H),7.67(d,J=12.0Hz,1H)：HPLC分析條件：管柱：CHIRALPAKIA(250毫米X 4.6毫米X 5微米)；移動相：正己烷：乙醇0.1% TFA(50：50)；流速：1.0毫升/分鐘：滯留時間15.55分鐘，98.06%純度@265毫微米。在滯留時間27.82分鐘的純洗提份濃縮後得到對掌異構物2之灰色固體(0.07克，35%產量)。LCMS(ES)m/z=493.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.98-1.01(m,4H),2.30(s,3H),2.63(s,3H),3.53-3.56(m,1H),3.67(q,J=8.0Hz,1H),4.28(t,J=8.0Hz,1H),4.99(q,J=8.0Hz,1H),5.83(br.s,2H),7.06(s,1H),7.15(t,J=8.2Hz,1H),7.31(q,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),7.47(q,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=12.0Hz,1H)：HPLC分析條件：管柱：CHIRALPAK IA(250毫米X 4.6毫米X 5微米)；移動相：正己烷：乙醇0.1% TFA(50：50)；流速：1.0毫升/分鐘：滯留時間25.83分鐘，96.10% 純度(3.8%對掌異構物1，滯留時間14.85分鐘)@265毫微米。
實例10及11 1-(4-(4-胺基-2,6,7-三甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮之對掌異構物
步驟1：在4-氯-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(6.0克，35.9毫莫耳，1當量)於DMF(70毫升)的攪拌溶液中，在0℃加入60%氫化鈉(1.7克，43.3毫莫耳，1.2當量)並攪拌15分鐘。在0℃將(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(6.4毫升，35.9毫莫耳，1.0當量)添加至反應混合物。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。將反應混合物用冰水萃取。將粗產物用醋酸乙酯萃取。將有機層經由硫酸鎂乾燥並蒸發後得到4-氯-2-甲基-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶之棕色液體(7.0克，粗)。LCMS(ES)m/z=298.1[M+H]+。
步驟2：在4-氯-2-甲基-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並 [2,3-d]嘧啶(7.0克，23.4毫莫耳，1.0當量)於THF(70毫升)的攪拌溶液中，在-78℃的氮氣壓下加入2M LDA溶液(17.5毫升，1.5當量)。將反應混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。在-78℃加入甲基碘(8.7毫升，140.9毫莫耳，6.0當量)並將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用飽和的氯化銨溶液淬滅，用醋酸乙酯萃取。將有機層經由硫酸鎂乾燥並蒸發後得到4-氯-2,6-二甲基-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶之棕色液體(5.0克，粗)。LC-MS(ES)m/z=312.1[M+H]+。
步驟3：在4-氯-2,6-二甲基-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(5.0克，16.07毫莫耳，1當量)於DCM(50毫升)的攪拌混合物中，在0℃加入TFA(4.8毫升，64.3毫莫耳，4.0當量)。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。將反應混合物冷卻至0℃並用飽和的NaHCO3溶液淬滅，用醋酸乙酯萃取。將有機層經由硫酸鎂乾燥並蒸發後得到(4-氯-2,6-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)甲醇之乳棕色固體(2.0克，粗)。LCMS(ES)m/z=212.1[M+H]+。
步驟4：在(4-氯-2,6-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)甲醇(2.0克，9.47毫莫耳，1.0當量)於THF(20毫升)的攪拌溶液中加入三氟化硼二乙基醚化物(23.6毫升，47.3毫莫耳，5.0當量)。將反應混合物在室溫攪拌24小時。將反應混合物用飽和的NH4Cl溶液淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層經由Na2SO4乾燥並濃縮後得到4-氯-2,6,-三甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(1.0克，粗)之棕色固體。LCMS(ES)m/z=181.1[M+H]+。
步驟5：在4-氯-2,6-三甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(1.0克，5.5毫莫耳，1.0當量)於DMF(10毫升)的攪拌溶液中，在0℃加入60%氫化鈉(0.26克，6.6毫莫耳，1.2當量)並攪拌15分鐘。在0℃將甲基碘(0.51毫升，8.28毫莫耳，1.5當量)添加至反應混合物並將反應混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物用冰水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層經由硫酸鎂乾燥並蒸發後得到4-氯-2,6,7-三甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(0.8克，粗)之棕色固體。LCMS(ES)m/z=195.6[M+H]+。
步驟6：在4-氯-2,6,7-三甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(0.7克，3.58毫莫耳，1當量)於DCM(10毫升)的攪拌溶液中，在0℃加入NBS(0.64克，3.58 毫莫耳，1.0當量)。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。將反應混合物用水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層經由硫酸鎂乾燥並蒸發後得到5-溴-4-氯-2,6,7-三甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(0.4克，42%)之乳黃色固體。LCMS(ES)m/z=274.5,277.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm-2.42(s,3H),2.62(s,3H),3.72(s,3H)。
步驟7：在5-溴-4-氯-2,6,7-三甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(0.4克，1.45毫莫耳，1當量)於1,4-二噁烷(5毫升)的攪拌溶液中，在室溫加入NH4OH(10毫升)。在壓熱器內將反應混合物在100℃加熱16小時。使反應混合物冷卻並將形成的固體過濾後得到5-溴-2,6,7-三甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.2克，50%)之乳黃色固體。LCMS(ES)m/z=255.1,257.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm-2.27(s,3H),2.34(s,3H),3.57(s,3H),6.47(br.s.,2H)。
步驟8：在4-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(0.3克，0.69毫莫耳，1當量)(根據類似於實例1的步驟合成)於1,4-二噁烷(30毫升)的攪拌溶液中加入5-溴-2,6,7-三甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.14克，0.52毫莫耳，0.75當量)、三磷酸鉀(0.29克，1.32毫莫耳，2.0當量)及水(1毫升)。將反應混合物用N2脫氣15分鐘。加入Pd2(dba)3(0.032克，0.034毫莫耳，0.05當量)及(tBut)3HPBF4(0.020克，0.069毫莫耳，0.1當量)並將混合物再度用N2脫氣5分鐘。在壓熱器內將反應混合物在100℃加熱5小時。使反應混合物冷卻至室溫並蒸發後得到粗產物，將其經由矽膠快速管柱層析法純化。化合物是在3% MeOH：DCM洗提出來。從管柱所得含產物的洗提份濃縮後得到1-(4-(4-胺基-2,6,7-三甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(0.2克，65%)之灰色固體。LCMS(ES)m/z=481.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm-2.16(s,3H),2.37(s,3H),2.63(s,3H),3.62(s,3H),3.69-3.78(m,1H),4.29(t,J=8.2Hz,1H),4.98-5.02(m,1H),5.57(br.s.,2H),7.16(t,J=8.2Hz,1H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),7.30-7.35(m,1H),7.41-7.51(m,2H),7.67-7.71(m,1H)。
步驟9：分離對掌異構物：經由使用對掌性HPLC將0.2克外消旋性化合物1-(4-(4-胺基-2,6,7-三甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮分離後得到對掌異構物1及2。製備級HPLC條件：管柱：CHIRALPAKIA(250毫米X 20毫米X 5微米)；移動相：正己烷：乙醇0.1% TFA(50：50)；流速：12毫升/分鐘。在滯留時間12.36分鐘的純洗提份濃縮後得到對掌異構物1之白色固體(0.05克，25%產量)。LCMS(ES)m/z=481.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.16(s,3H),2.37(s,3H),2.63(s,3H),3.62(s,3H),3.70-3.79(m,1H),4.30(t,J=8.0Hz,1H),4.99(t,J=8.2Hz,1H),5.57(br.s.,2H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),7.30-7.35(m,1H),7.42-7.51(m,2H),7.69-7.71(m,1H)：HPLC分析條件：管柱：CHIRALPAK IA(250毫米X 4.6毫米X 5微米)；移動相：正己烷：乙醇0.1% TFA(50：50)；流速：1.0毫升/分鐘：滯留時間16.54分鐘，99.95%純度@262毫微米。在滯留時間21.56分鐘的純洗提份濃縮後得到對掌異構物2之灰色固體(0.05克，25%產量)。LCMS(ES)m/z=481.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.16(s,3H),2.37(s,3H),2.65(s,3H),3.62(s,3H),3.70-3.79(m,1H),4.30(t,J=8.0Hz,1H),4.98-5.02(m,1H),5.57(br.s.,2H),7.12-7.18(m,1H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),7.42-7.49(m,2H),7.69-7.71(m,1H)：HPLC分析條件：管柱：CHIRALPAK IA(250毫米X 4.6毫米X 5微米)；移動相：正己烷：乙醇0.1% TFA(50：50)；流速：1.0毫升/分鐘：滯留時間30.01分鐘，99.76%純度@262毫微米。
實例12及13 1-(4-(4-胺基-1,6-二甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮之對掌異構物
步驟1：在2-(乙氧基亞甲基)丙二腈(5.0克，40.9毫莫耳，1當量)於水(50毫升)的攪拌溶液中，在室溫加入水合肼(5.0毫升，102.4毫莫耳，2.5當量)。將所得的懸浮液在110℃攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫並在真空下將形成的固體過濾，乾燥後得到3-胺基-1H-吡唑-4-腈之棕色固體(2.0克，粗)。LCMS(ES)m/z=109.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm-6.09(br.s.,2H),7.63(br.s.,1H),12.03(br.s.,1H)。
步驟2：在3-胺基-1H-吡唑-4-腈(2.0克，18.5毫莫耳，1.0當量)於乙腈(15毫升)的攪拌溶液中，在室溫加入甲醇氨(40毫升)。在壓熱器中將反應混合物加熱至160℃並攪拌20小時。使反應混合物冷卻至室溫並過濾形成的固體，乾燥後得到6-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺之棕色固體(2.0克，粗)。LCMS(ES)m/z=150.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm-3.14(s,3H),7.43(br.s.,2H),7.96(s,1H),12.0-13.0(m,1H)。
步驟3：在6-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.5克，3.35毫莫耳，1當量)於DMF(10毫升)的攪拌溶液中，在0℃加入NBS(0.4克，2.01毫莫耳，0.6當量)。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。將反應混合物用水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層經由硫酸鎂乾燥並蒸發後得到3-溴-6-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.5克，65%)之乳黃色固體。LCMS(ES)m/z=228.1,230.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm-2.54(s,3H),6.52-8.02(br.s.,2H),13.48(s,1H)。
步驟4：在3-溴-6-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.5克，2.19毫莫耳，1.0當量)於DMF(30毫升)的攪拌溶液中，在0℃加入60%氫化鈉(0.08克，2.19毫莫耳，1.0當量)，並將混合物攪拌15分鐘。在0℃加入甲基碘(0.13毫升，2.19毫莫耳，1.0當量)。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。將反應混合物在冰水中淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層經由硫酸鎂乾燥並蒸發後得到粗產物，經由矽膠快速管柱層析法將其純化。化合物是在3% MeOH：DCM洗提出來。從管柱所得含產物的洗提份濃縮後得到3-溴-1,6-二甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.2克，45%)之黃色固體。LCMS(ES)m/z=244.1,246.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm-2.36(s,3H),3.79(s,3H),6.26-7.12(br.s,1H),7.20-7.91(br.s.,1H)。
步驟5：在4-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(0.3克，0.69毫莫耳，1當量)(根據類似於實例1的步驟合成)(0.37克，0.85毫莫耳，1當量)於1,4-二噁烷(30毫升)的攪拌溶液中，加入3-溴-1,6-二甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.15克，0.64毫莫耳，0.75當量)、三磷酸鉀(0.36克，1.71毫莫耳，2.0當量)及水(1毫升)。將反應混合物用N2脫氣15分鐘。加入Pd2(dba)3(0.04克，0.042毫莫耳，0.05當量)及(tBut)3HPBF4(0.025克，0.085毫莫耳，0.1當量)並再度用N2脫氣5分鐘。在壓熱器內將反應混合物在100℃攪拌5小時。使反應冷卻至室溫並蒸發後得到粗產物，經由矽膠快速管柱層析法將其純化。化合物是在3% MeOH：DCM洗提出來。從管柱所得含產物的洗提份濃縮後得到1-(4-(4-胺基-1,6-二甲基-1H-吡唑並[3,4-d] 嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(0.2克，65%)之灰色固體(外消旋性化合物).LCMS(ES)m/z=468.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm-2.40(s.3H),2.64(s,3H),3.70(t,J=8.0Hz,1H),3.88(s,3H),4.31(t,J=8.2Hz,1H),4.99-5.03(m,1H),6.57(br.s.,2H),7.16(t,J=8.0Hz,1H),7.33(t,J=8.5Hz,1H),7.42-7.46(m,3H),7.72(d,J=12.2Hz,1H)。
步驟6：分離對掌異構物：經由使用對掌性HPLC將0.2克外消旋性化合物1-(4-(4-胺基-1,6-二甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮分離而得到對掌異構物1及2。製備級HPLC條件：管柱：CHIRALPAK IA(250毫米X 20毫米X 5微米)；移動相：MTBE：IPA含0.1% DEA(90：10)；流速：12毫升/分鐘。在滯留時間11.80分鐘的純洗提份濃縮後得到對掌異構物1之白色固體(0.05克，25%)。LCMS(ES)m/z=468.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.40(s,3H),2.64(s,3H),3.68-3.72(m,1H),3.88(s,3H),4.31(t,J=8.2Hz,1H),4.99-5.03(m,1H),6.66(br.s.,2H),7.16(t,J=8.0Hz,1H),7.30-7.36(m,1H),7.42-7.46(m,3H),7.70-7.73(m,1H)：HPLC分析條件：管柱：CHIRALPAK IA(250毫米X 4.6毫米X 5微米)；移動相：MTBE：IPA含0.1% DEA(90：10)；流速：0.8毫升/分鐘：99.99%純度，滯留時間11.57分鐘@264毫微米。在滯留時間21.56分鐘的純洗提份濃縮後得到對掌異構物2之灰色固體(0.05克，25%)。LCMS(ES)m/z=468.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.40(s,3H),2.64(s,3H),3.68-3.72(m,1H),3.88(s,3H),4.31(t,J=8.0Hz,1H),4.99-5.03(m,1H),6.67(br.s.,2H),7.16(t,J=8.0Hz,1H),7.33(t,J=8.2Hz,1H),7.42-7.46(m,3H),7.71(d,J=12.2Hz,1H)：HPLC分析條件：管柱：CHIRALPAK IA(250毫米X 4.6毫米X 5微米)；移動相：MTBE：IPA含0.1% DEA(90：10)；流速：0.8毫升/分鐘：94.6%純度，滯留時間14.59分鐘(5.3%對掌異構物1純度，滯留時間11.59分鐘)@264毫微米。
實例46 1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)
步驟1：在4-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(0.2克，0.462毫莫耳，1當量)於1,4-二噁烷：水(10毫升：3毫升)的攪拌溶液中，在氬氣壓下加入5-溴-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.095克，0.416毫莫耳，0.9當量)、磷酸鉀(0.196克，0.924毫莫耳，2當量)、Pd2(dba)3(0.021克，0.0231毫莫耳，0.05當量)及三第三丁基鏻四氟硼酸鹽(0.0133克，0.0462毫莫耳，0.1當量)，然後在密封容器內將混合物加熱致100℃經6小時。經由TLC監視反應混合物且起始物質消耗後，將反應混合物經由矽藻土過濾，經由Na2SO4乾燥，濃縮後得到粗產物。在矽膠上經由快速管柱層析法純化粗產物，且用2% MeOH：DCM移動相洗提化合物。純洗提份蒸發後得到1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮之灰色固體(0.07克，34.5%)。LCMS(ES)m/z=453.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.62(s,3H),3.68-3.69(m,1H),3.71(s,3H),4.28(t,J=9.6Hz,1H),4.97-5.01(m,1H),5.93(br.S.,2H),7.15(t,J=6.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.32(t,J=8.8Hz,2H),7.40-7.49(m,2H),7.69(d,J=13.2Hz,1H),8.11(s,1H)。
步驟2：分離對掌異構物經由使用對掌性HPLC將0.045克外消旋性化合物1-(4-(4-胺基-7-甲基 -7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮分離而得到對掌異構物1。製備級HPLC條件：管柱：CHIRALPAK IA(250毫米X 20毫米X 5微米)；移動相：MTBE：EtOAc含0.1% TFA(85：15)；流速：18毫升/分鐘，將在滯留時間17.10分鐘的純洗提份濃縮。所得的殘留物用DCM稀釋，用飽合的NaHCO3及鹽水溶液清洗。將有機層經由Na2SO4乾燥並濃縮後得到對掌異構物1之灰色固體(0.011克，25%產量)。LCMS(ES)m/z=453.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.63(s,3H),3.67-3.70(m,1H),3.73(s,3H),4.28(t,J=9.6Hz,1H),4.98-5.02(m,1H),6.22(br.s.,2H),7.13-7.17(m,1H),7.30-7.34(m,3H),7.40-7.49(m,2H),7.68-7.71(m,1H),8.17(s,1H)。分析級HPLC：管柱：CHIRALPAK IA(250毫米X 4.6毫米X 5微米)，移動相：0.1% DEA在100% MEOH，流速：0.7毫升/分鐘，滯留時間：17.101分鐘。
實例59 1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)
步驟1：在4-氟苯甲醛(5.0克，40.3毫莫耳，1當量)於EtOH(60毫升)的攪拌溶液中加入丙二酸(5.03克，48.3毫莫耳，1.2當量)及NH4OAc(6.20克，80.6毫莫耳，2.0當量)，並將混合物加熱至80℃過夜。反應混合物冷卻至室溫後，將形成的固體過濾並用EtOH清洗及乾燥後得到3-胺基 -3-(4-氟苯基)丙酸粗化合物之灰色固體(6.1克，粗)。LC-MS(ES)m/z=184.1[M+H]+。
步驟2：在3-胺基-3-(4-氟苯基)丙酸(5.1克，27.8毫莫耳，1.0當量)於1,4-二噁烷(50毫升)的攪拌溶液中，在0℃加入Boc2O(9.3毫升，41.7毫莫耳，1.5當量)及飽和的NaHCO3溶液(50毫升)，並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用己烷清洗並將水層用10%檸檬酸溶液酸化及用DCM(3x150毫升)萃取。將合併的有機層用水及鹽水溶液清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮後得到3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-氟苯基)丙酸之灰色固體(5.2克，66.0%)。LC-MS(ES)m/z=228.1[M+H]+-56。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：1.32(s,9H),2.53-2.67(m,2H),4.85(d,J=6.8Hz,1H),7.10(t,J=8.8Hz,2H),7.29-7.32(m,2H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),12.1(s,1H)。
步驟3：在3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-氟苯基)丙酸(5.0克，17.66毫莫耳，1當量)於甲苯(100毫升)的攪拌溶液中加入TEA(6.2毫升，44.15毫莫耳，2.5當量)及DPPA(3.83毫升，17.66毫莫耳，1.0當量)，並將混合物在室溫攪拌1小時，然後加熱至80℃過夜。起始物質消耗後，使反應混合物冷卻至室溫並用EtOAc(200毫升)稀釋及將有機層用水、飽和的NaHCO3及鹽水溶液清洗。將有機層經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮後得到粗產物。在矽膠上將粗產物經由快速管柱層析法純化且化合物是用30% EtOAc：己烷洗提。將純洗提份蒸發後得到5-(4-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酸第三丁酯之灰色固體(5.0克，粗)。LC-MS(ES)m/z=225.1[M+H]+-56。
步驟4：在5-(4-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(5.0克，17.8毫莫耳，1.0當量)於EtOAc(100毫升)的攪拌溶液中加入1-溴-2-氟-4-碘苯(8.06克，26.7毫莫耳，1.5當量)、DMEDA(0.38毫升，3.56毫莫耳，0.2當量)、CsF(6.76克，44.5毫莫耳，2.5當量)及CuI(0.67克，3.56毫莫耳，0.2當量)，將混合物在室溫攪拌過夜。起始物質消耗後，將反應混合物用EtOAc(100毫升)稀釋並依序用水及鹽水清洗。將有機層經由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮後得到產物3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-2-酮基咪 唑啶-1-羧酸第三丁酯(2.5克，31.2%)之灰色固體。LC-MS(ES)m/z=397.0,399.1[M+H]+-56。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.24(s,9H),3.58-3.61(m,1H),4.23-4.28(m,1H),5.24-5.28(m,1H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),7.38-7.40(m,3H),7.63-7.71(m,2H)。
步驟5：在3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(2.5克，5.53毫莫耳，1.0當量)於MeOH(25毫升)的攪拌溶液中，在0℃加入在二噁烷中的4M HCl(15毫升)，並將反應混合物在0℃攪拌至室溫經3小時。起始物質消耗後，將反應混合物濃縮後得到粗產物。將粗產物用Et2O碾製後得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)咪唑啶-2-酮之灰色固體(2.0克，粗)。LC-MS(ES)m/z=353.0,355.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.57(t,J=7.2Hz,1 H),4.24(t,J=9.6Hz,1 H),4.88(t,J=8.0Hz,1 H),7.21(t,J=8.8Hz,2 H),7.29(d,J=8.8Hz,1 H),7.42(t,J=8.0Hz,2 H),7.56(t,J=8.4Hz,1 H),7.70(d,J=10.4Hz,1 H),7.83(s,1H)。
步驟6：在1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)咪唑啶-2-酮(1.0克，2.83毫莫耳，1當量)於DMF(20毫升)的攪拌溶液中，在0℃加入60% NaH(0.136克，3.39毫莫耳，1.2當量)。將混合物攪拌30分鐘，然後在0℃加入甲基碘(0.22毫升，3.4毫莫耳，1.2當量)並在0℃攪拌2小時。起始物質消耗後，將反應混合物用冰水淬滅且過濾後得到固體，乾燥後得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮之灰色固體(0.97克，93.0%)。LCMS(ES)m/z=367.0,369.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.56(s,3H),3.55(br.s,1H),4.19(br.s,1H),4.72(br.s,1 H),7.24(br.s,2H),7.33(d,J=6.8Hz,1 H),7.42(br.s,2H),7.58(br.s,1 H),7.71(d,J=11.2Hz,1 H)。
步驟7：在1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(0.97克，2.64毫莫耳，1當量)於1,4-二噁烷(20毫升)的攪拌溶液中，在氬氣壓下加入雙(頻哪醇基)二硼(0.805克，3.17毫莫耳，1.2當量)及醋酸鉀(0.65克，6.6毫莫耳，3當量)，然後在氬氣壓下加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.215克，0.264毫莫耳，0.1當量)，並在密封容器內將混合物加熱至100 ℃過夜。經由TLC及LCMS監視反應混合物。起始物質消耗後，將反應混合物經由矽藻土過濾，並將過濾液濃縮後得到粗產物。在矽膠上將粗產物經由快速管柱層析法純化且化合物是用30% EtOAc：己烷洗提。純洗提份蒸發後得到1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷-2-基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(0.8克，73.0%)之灰色固體。LCMS(ES)m/z=415.2[M+H]+。
步驟8：在1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷-2-基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(0.4克，0.966毫莫耳，1當量)於1,4-二噁烷：水(8毫升：2毫升)的攪拌溶液中，在氬氣壓下加入化合物5-溴-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.219克，0.966毫莫耳，1當量)、磷酸鉀(0.41克，1.932毫莫耳，2當量)、Pd2(dba)3(0.044克，0.0483毫莫耳，0.05當量)及三第三丁基鏻四氟硼酸鹽(0.028克，0.0966毫莫耳，0.1當量)。然後在密封容器內將混合物加熱至100℃經6小時。起始物質消耗後，將反應混合物經由矽藻土過濾、並將過濾液經由Na2SO4乾燥，濃縮後得到粗產物，並在矽膠管柱上將其經由快速管柱層析法純化。用2% MeOH：DCM洗提化合物。純洗提份蒸發後得到1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(0.26克，62.0%)之灰色固體。LCMS(ES)m/z=435.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.58(s,3H),3.60(t,J=8.0Hz,1H),3.72(s,3H),4.25(t,J=9.2Hz,1H),4.74(t,J=8.0Hz,1H),5.93(br.s.,2H),7.23-7.27(m,3H),7.32(t,J=8.8Hz,1H),7.41-7.46(m,3H),7.70(d,J=12.8Hz,1H),8.12(s,1H)。
步驟9：分離對掌異構物經由使用對掌性HPLC將0.2克外消旋性化合物1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮分離後得到純對掌異構物。製備級HPLC條件：管柱：CHIRALPAK IC(250毫米X 20毫米X 5微米)；移動相：MTBE：IPA含0.1% DEA(70：30)；流速：18毫升/分鐘，在滯留時間15.069分鐘的純洗提份濃縮後得到對掌異構物1之灰色固體(0.052克，52%產量)。LCMS(ES)m/z=435.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.58(s,3H),3.59(t,J=8.0Hz,1H),3.73(s,3H),4.25(t,J=9.2Hz,1H),4.75(t,J=8.0Hz,1H),6.1(br.s.,2H),7.24-7.35(m,4H),7.41-7.46(m,3H),7.70(d,J=13.2Hz,1H),8.16(s,1H)。分析級HPLC管柱：Chiralpak IC(250毫米X 4.6毫米X 5微米)，移動相：MTBE：IPA含0.1%DEA(70：30)，流速：1.0毫升/分鐘，滯留時間：15.069分鐘。
實例100 1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)
步驟1：在3,5-二氟-苯甲醛(7.0克，49.29毫莫耳，1當量)於乙醇(100毫升)的攪拌溶液中，在室溫依序加入醋酸銨(7.5克，98.59毫莫耳，2.0當量)及丙二酸(5.12克，59.15毫莫耳，1.2當量)。將反應混合物在80℃攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫並將形成的固體過濾及用乙醇清洗，在真空下乾燥後得到-胺基-3-(3,5-二氟-苯基)-丙酸之白色固體(5.0克，粗)。LC-MS(ES)m/z=202.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：2.30-2.40(m,2H),4.22-4.25(m,1H),5.68-6.94(m,3H),7.05-7.14(m,3H)。
步驟2：在3-胺基-3-(3,5-二氟-苯基)-丙酸(5.0克，24.87毫莫耳，1當量)於二噁烷(50毫升)及飽和的NaHCO3溶液(50毫升)的攪拌溶液中，在室 溫加入Boc2O(8.5毫升，37.31毫莫耳，1.5當量)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。起始物質消耗後，將反應混合物用EtOAc清洗。使用檸檬酸溶液將水層酸化至pH 3並在EtOAc中萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮後得到3-第三丁氧基羰基胺基-3-(3,5-二氟-苯基)-丙酸之白色固體(7.0克，粗)。LC-MS(ES)m/z=302.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：1.33(s,9H),2.55-2.66(m,2H),4.85-4.87(m,1H),7.43-7.45(m,1H),6.98-7.07(m,3H),12.25(s,1H)。
步驟3：在3-第三丁氧基羰基胺基-3-(3,5-二氟-苯基)-丙酸(6.5克，21.5毫莫耳，1當量)於甲苯(80毫升)的攪拌溶液中，在室溫加入TEA(7.5毫升，53.98毫莫耳，2.5當量)。然後在室溫加入DPPA(5.7毫升，25.90毫莫耳，1.2當量)。將反應混合物在75℃攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅並在EtOAc中萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮後得到5-(3,5-二氟-苯基)-2-酮基-咪唑啶-1-羧酸第三丁酯之乳棕色固體(5.0克，粗)。LC-MS(ES)m/z=243.1[M+H]+-56。
步驟4：在5-(3,5-二氟-苯基)-2-酮基-咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(4.2克，14.09毫莫耳，1.0當量)、1-溴-2-氟-4-碘苯(4.2克，14.09毫莫耳，1.0當量)及CsF(5.3克，35.23毫莫耳，2.5當量)於EtOAc(100毫升)的攪拌溶液中，在室溫依序加入CuI(0.26克，1.40毫莫耳，0.1當量)及DMEDA(0.3毫升，2.80毫莫耳，0.2當量)。將反應混合物在室溫攪拌24小時。將反應混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層經由Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮後得到3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-(3,5-二氟-苯基)-2-酮基-咪唑啶-1-羧酸第三丁酯之乳黃色固體(1.4克，粗)。LC-MS(ES)m/z=415.0,417.0[M+H]+-56。
步驟5：在3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-(3,5-二氟-苯基)-2-酮基-咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(1.4克，2.97毫莫耳，1.0當量)於1,4-二噁烷(10毫升)的攪拌溶液中，在0℃加入在二噁烷中的4M HCl(20毫升)並將反應混合物在室溫攪拌5小時。將反應混合物完全濃縮並用DCM稀釋且用NaHCO3水溶液鹼化。將反應混合物在DCM中萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮後得到1-(4-溴-3-氟-苯基)-4-(3,5-二氟-苯基)-咪唑啶-2-酮之 乳黃色固體(0.7克，粗)。LC-MS(ES)m/z=371.0,373.0[M+H]+。
步驟6：在1-(4-溴-3-氟-苯基)-4-(3,5-二氟-苯基)-咪唑啶-2-酮(0.7克，1.88毫莫耳，1當量)於DMF(15毫升)的攪拌溶液中，在0℃及N2氣壓下加入60%氫化鈉(0.09克，2.26毫莫耳，1.2當量)。將反應混合物攪拌20分鐘。在0℃加入甲基碘(0.32克，2.26毫莫耳，1.2當量)並將反應混合物在室溫攪拌2小時。起始物質消耗後，將反應混合物用冰水淬滅並在EtOAc中萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮後得到1-(4-溴-3-氟-苯基)-4-(3,5-二氟-苯基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮之乳黃色固體(0.6克，粗)。LCMS(ES)m/z=385.0,387.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：2.60(s,3H),3.56-3.60(m,1H),4.17-4.22(m,1H),4.75(t,J=8.4Hz,1H),7.14-7.16(m,2H),7.23(t,J=9.2Hz,1H),7.30-7.32(m,1H),7.59(t,J=8.6Hz,1H),7.69(dd,J=2.0,12.0Hz,1H)。
步驟7：在1-(4-溴-3-氟-苯基)-4-(3,5-二氟-苯基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮(0.6克，1.55毫莫耳，1當量)於1,4-二噁烷(50毫升)的攪拌溶液中加入雙(頻哪醇基)二硼(0.59克，2.33毫莫耳，1.5當量)及酯酸鉀(0.45克，4.67毫莫耳，3當量)。將反應混合物用氬氣脫氣15分鐘。加入PdCl2(dppf).DCM加成物(0.19克，0.27毫莫耳，0.15當量)並將混合物再度用氬氣脫氣15分鐘。在密封容器內將反應混合物在100℃攪拌過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾並將過濾液濃縮後得到粗產物。使用矽膠快速管柱層析法純化粗產物。化合物是在15-18% EtOAc：己烷洗提出來。將純洗提份濃縮後得到4-(3,5-二氟-苯基)-1-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-3-甲基-咪唑啶-2-酮(0.35克，粗)之乳黃色固體。LCMS(ES)m/z=433.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：1.26(s,12H),2.61(s,3H),3.58(t,J=8.4Hz,1H),4.22(t,J=9.4Hz,1H),4.76(t,J=8.0Hz,1H),7.14-7.15(m,2H),7.20-7.25(m,1H),7.29-7.31(m,1H),7.48-7.56(m,2H)。
步驟8：在4-(3,5-二氟-苯基)-1-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-3-甲基-咪唑啶-2-酮(0.35克，0.81毫莫耳，1當量)於1,4-二噁烷：水(25毫升：1.0毫升)的攪拌溶液中，在室溫加入5-溴-7-甲基 -7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.138克，0.60毫莫耳，0.75當量)及磷酸鉀(0.34克，1.62毫莫耳，2當量)。將反應混合物用氬氣脫氣15分鐘。加入Pd2(dba)3(0.037克，0.04毫莫耳，0.05當量)及三第三丁基鏻四氟硼酸鹽(0.023克，0.081毫莫耳，0.1當量)並將反應混合物再度用氬氣脫氣15分鐘。在密封試管內將反應混合物在100℃加熱5小時。使反應混合物冷卻並經由矽藻土過濾且將過濾液濃縮後得到粗產物。使用矽膠管柱將粗產物經由快速管柱層析法純化，並在2.5% MeOH：DCM洗提化合物。將純洗提份蒸發後得到1-[4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟-苯基]-4-(3,5-二氟-苯基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮(0.2克，20%)之灰色固體。LCMS(ES)m/z=453.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：2.48(s,3H),3.61-3.65(m,1H),3.72(s,3H),4.23-4.28(m,1H),4.78(t,J=8.0Hz,1H),5.92(br.s,2H),7.15-7.17(m,2H),7.22-7.26(m,2H),7.30-7.35(m,1H),7.39-7.42(m,1H),7.67-7.70(m,1H),8.12(s,1H)。
步驟9：分離對掌異構物經由使用對掌性HPLC將0.2克外消旋性1-[4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟-苯基]-4-(3,5-二氟-苯基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮分離後得到純對掌異構物。製備級HPLC條件：管柱CHIRALPAK IA(250毫米X 20毫米X 5微米)；移動相：正己烷：0.1% DEA在乙醇(560：50)；流速：15毫升/分鐘，在滯留時間13.55分鐘的純洗提份濃縮後得到對掌異構物1之灰色固體(0.05克，25%產量)。LCMS(ES)m/z=453.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：2.63(s,3H),3.63(t,J=8.4Hz,1H),3.72(s,3H),4.25(t,J=9.4Hz,1H),4.76(t,J=8.0Hz,1H),5.92(br.s.,2H),7.16(d,J=6.4Hz,2H),7.22-7.25(m,2H),7.33(t,J=8.6Hz,1H),7.39-7.41(m,1H),7.68(d,J=12.4Hz,1H),8.12(s,1H)。分析級HPLC管柱：CHIRALPAK IA(250毫米X 4.6毫米X 5微米)。移動相：正己烷：0.1% DEA在乙醇(50：50)，流速：1.0毫升/分鐘，滯留時間：13.324分鐘。
實例110 1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)咪唑啶-2-酮
步驟1：異菸鹼醛(5.0克，46.70毫莫耳，1當量)於THF(50毫升)的攪拌溶液中，在室溫加入2-甲基丙基-2-亞磺醯胺(8.5克，70.00毫莫耳，1.5當量)及四乙醇鈦(15.0毫升，70.00毫莫耳，1.5當量)。將反應混合物在80℃攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅後加入EtOAc，並將混合物在室溫快速攪拌。將反應混合物經由矽藻土床過濾並用EtOAc清洗。將液層分離並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮後得到2-甲基-N-(吡啶-4-基亞甲基)丙基-2-亞磺醯胺之乳黃色液體(9.0克，粗)。LC-MS(ES)m/z=211.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：1.18(s,9H),7.84(d,J=5.2Hz, 2H),8.59(s,1H),8.76(d,J=8.2Hz,2H)。
步驟2：在LDA(在THF中的2M溶液)(45毫升，2.1當量)於MTBE(100毫升)的攪拌溶液中，在-78℃及氮氣壓下逐滴加入在MTBE(100毫升)中的醋酸乙酯(8.5毫升，88.70毫莫耳，2.0當量)歷經30分鐘。將反應混合物在-78℃攪拌1小時。將在MTBE(100毫升)中的2-甲基-N-(吡啶-4-基亞甲基)丙基-2-亞磺醯胺(9.0克，42.80毫莫耳，1當量)在-78℃逐滴添加至反應混合物歷經30分鐘。將反應混合物在-78℃攪拌3小時。在-78℃將反應混合物用NH4Cl溶液淬滅，溫熱至室溫並用EtOAc萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮後得到3-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯之乳紅色液體(9.0克，粗)。LC-MS(ES)m/z=299.1[M+H]+。
步驟3：操作1：在3-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯(2.0克，6.71毫莫耳，1.0當量)於1,4-二噁烷(10毫升)的攪拌溶液中，在0℃加入在二噁烷中的20% HCl(15毫升)並將反應混合物在室溫攪拌8小時。起始物質消耗後，將反應混合物濃縮並用NaHCO3水溶液鹼化後得到3-胺基-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯。反應混合物不再純化而進行下一個步驟。LC-MS(ES)m/z=195.1[M+H]+。
操作2：在3-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯(4.0克，13.42毫莫耳，1.0當量)於1,4-二噁烷(15毫升)的攪拌溶液中，在0℃加入在二噁烷中的20% HCl(20毫升)並將反應混合物在室溫攪拌8小時。起始物質消耗後，將反應混合物濃縮並用NaHCO3水溶液鹼化後得到3-胺基-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯。反應混合物不再純化而進行下一個步驟。LC-MS(ES)m/z=195.1[M+H]+。
步驟4：操作1：在3-胺基-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯(1.0克，5.15毫莫耳，1當量)於二噁烷(10毫升)及飽和的NaHCO3溶液(10毫升)的攪拌溶液中，在室溫加入二碳酸二第三丁酯(1.7毫升，7.73毫莫耳，1.5當量)。將反應混合物在室溫攪拌16小時。起始物質消耗後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮後得到3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯之乳棕色液體 (0.8克，粗)。LC-MS(ES)m/z=295.1[M+H]+。
操作2：在3-胺基-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯(3.0克，15.46毫莫耳，1當量)於二噁烷(30毫升)及飽和的NaHCO3溶液(30毫升)的攪拌溶液中，在室溫加入二碳酸二第三丁酯(5.3毫升，23.19毫莫耳，1.5當量)。將反應混合物在室溫攪拌16小時。起始物質消耗後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮後得到3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯之乳棕色液體(2.0克，粗)。LC-MS(ES)m/z=295.1[M+H]+。
步驟5：操作1：在3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯(0.5克，1.70毫莫耳，1.0當量)於MeOH：THF(1：1)(10毫升)的攪拌溶液中，在室溫加入氫氧化鋰(0.1克，2.22毫莫耳，1.3當量)。將所得的懸浮液在室溫攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋，用2M檸檬酸溶液酸化至pH 7並用EtOAc萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮後得到3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸之乳黃色固體(0.3克，粗)。LC-MS(ES)m/z=267.1[M+H]+。
操作2：在3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯(2.0克，6.80毫莫耳，1.0當量)於MeOH：THF(1：1)(30毫升)的攪拌溶液中，在室溫加入氫氧化鋰(0.4克，8.8毫莫耳，1.3當量)。將所得的懸浮液在室溫攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋，用2M檸檬酸溶液酸化至pH 7並用EtOAc萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮後得到3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸之乳黃色固體(1.0克，粗)。LC-MS(ES)m/z=267.1[M+H]+。
步驟6：在3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸(1.0克，3.75毫莫耳，1當量)於甲苯(25毫升)的攪拌溶液中，在室溫加入TEA(1.3毫升，9.39毫莫耳，2.5當量)及DPPA(0.97毫升，4.51毫莫耳，1.2當量)。將反應混合物在75℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮後得到2-酮基-5-(吡啶-4-基)咪唑啶-1-羧酸第三丁酯之乳棕色固體(0.8克，粗)。LC-MS(ES)m/z=264[M+H]+。
步驟7：在2-酮基-5-(吡啶-4-基)咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(1.0克，3.87毫莫耳，1.0當量)、1-溴-2-氟-4-碘苯(1.14克，3.8毫莫耳，1.0當量)及CsF(1.4克，9.5毫莫耳，2.5當量)於EtOAc(30毫升)的攪拌溶液中依序加入CuI(0.07克，0.38毫莫耳，0.1當量)及DMEDA(0.08毫升，0.76毫莫耳，0.2當量)。將反應混合物在室溫攪拌30小時。起始物質消耗後，將反應混合物經由矽藻土過濾。將過濾液依序用水、鹽水清洗。將有機層經由Na2SO4乾燥，過濾並蒸發後得到粗產物。將粗產物經由快速管柱層析法使用在己烷中的25% EtOA作為移動相純化後得到3-(4-溴-3-氟苯基)-2-酮基-5-(吡啶-4-基)咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(1.1克，68%)之乳黃色固體。LC-MS(ES)m/z=336.8,338.8[M+H]+-56。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：1.24(s,9H),3.58-3.62(m,1H),4.28(t,J=8.2Hz,1H),5.27-5.30(m,1H),7.35-7.39(m,3H),7.63-7.70(m,2H),8.58(s,2H)。
步驟8：在3-(4-溴-3-氟苯基)-2-酮基-5-(吡啶-4-基)咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(1.1克，2.52毫莫耳，1.0當量)於1,4-二噁烷(10毫升)的攪拌溶液中，在0℃加入在二噁烷中的20% HCl(15毫升)並將反應混合物在室溫攪拌8小時。將反應混合物濃縮並用NaHCO3水溶液鹼化。將反應混合物在EtOAc中萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮後得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)咪唑啶-2-酮之乳黃色固體(0.75克，89%)。LC-MS(ES)m/z=336.1,338.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.59-3.63(m,1H),4.30(t,J=8.0Hz,1H),4.90(t,J=8.0Hz,1H),7.28-7.30(m,1H),7.39-7.40(m,2H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.64-7.70(m,1H),7.93(s,1H),8.57(s,2H)。
步驟9：在1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)咪唑啶-2-酮(0.75克，2.23毫莫耳，1當量)於DMF(10毫升)的攪拌懸浮液中，在0℃及N2氣壓下加入60%氫化鈉(0.1克，2.67毫莫耳，1.2當量)。將反應混合物攪拌20分鐘。加入甲基碘(0.16毫升，2.67毫莫耳，1.2當量)並將反應混合物在室溫攪拌2小時。起始物質消耗後，將反應混合物用冰水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮後得到1-(4-溴-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)咪唑啶-2-酮之乳棕色固體(0.5克，68%)。LCMS (ES)m/z=350.1,352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：2.48(s,3H),3.53-3.57(m,1H),4.23(t,J=8.1Hz,1H),4.76(t,J=8.0Hz,1H),7.31-7.33(m,1H),7.38-7.40(m,2H),7.59(t,J=8.2Hz,1H),7.68-7.71(m,1H),8.60(s,2H)。
步驟10：操作1：在1-(4-溴-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)咪唑啶-2-酮(0.25克，1.57毫莫耳，1當量)於1,4-二噁烷(20毫升)的攪拌溶液中加入雙(頻哪醇基)二硼(0.3克，2.35毫莫耳，1.5當量)及醋酸鉀(0.23克，4.71毫莫耳，3當量)。將反應混合物用N2脫氣10分鐘。加入PdCl2(dppf).DCM加成物(0.1克，0.23毫莫耳，0.15當量)並再度用N2脫氣10分鐘。將反應混合物在100℃攪拌16小時。將反應混合物經由矽藻土過濾並將過濾液濃縮後得到粗產物。將粗產物經由矽膠快速管柱層析法純化。化合物是在15-18% EtOAc：己烷洗提出來。將純洗提份濃縮後得到1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)咪唑啶-2-酮(0.1克，粗)之乳棕色固體。LCMS(ES)m/z=398.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：1.05(s,12H),3.28(s,3H),3.55(t,J=8.2Hz,1H),4.26(t,J=8.2Hz,1H),4.77(t,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.38-7.40(m,2H),7.48-7.61(m,2H),8.61(s,2H)。
操作2：在1-(4-溴-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)咪唑啶-2-酮(0.25克，1.57毫莫耳，1當量)於1,4-二噁烷(20毫升)的攪拌溶液中加入雙(頻哪醇基)二硼(0.3克，2.35毫莫耳，1.5當量)及醋酸鉀(0.23克，4.71毫莫耳，3當量)。將反應混合物用N2脫氣10分鐘。加入PdCl2(dppf).DCM加成物(0.1克，0.23毫莫耳，0.15當量)並再度用N2脫氣10分鐘。將反應混合物在100℃攪拌16小時。將反應混合物經由矽藻土過濾並將過濾液濃縮後得到粗產物。將粗產物經由矽膠快速管柱層析法純化。化合物是在15-18% EtOAc：己烷洗提出來。將純洗提份濃縮後得到1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)咪唑啶-2-酮(0.1克，粗)之乳棕色固體。LCMS(ES)m/z=398.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：1.05(s,12H),3.15(s,3H),3.55(t,J=8.2Hz,1H),4.24(t,J=8.2Hz,1H),4.77(t,J=8.0Hz,1H), 7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.38-7.40(m,2H),7.48-7.56(m,2H),8.60-8.61(m,2H)。
步驟11：在1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)咪唑啶-2-酮(0.1克，0.25毫莫耳，1當量)於1,4-二噁烷：水(20毫升：0.5毫升))的攪拌溶液中，在室溫加入5-溴-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.04克，0.18毫莫耳，0.75當量)及磷酸鉀(0.1克，0.50毫莫耳，2當量)。將反應混合物用N2脫氣10分鐘。加入Pd2(dba)3(0.011克，0.012毫莫耳，0.05當量)及三第三丁基鏻四氟硼酸鹽(0.007克，0.025毫莫耳，0.1當量)並將反應混合物再度用N2脫氣10分鐘。將反應混合物在100℃加入2小時。使反應混合物冷卻並經由矽藻土過濾，將過濾液濃縮後得到粗產物，將其經由矽膠快速管柱層析法純化。化合物是在DCM中的4% MeOH洗提出來。將純洗提份濃縮後得到1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)咪唑啶-2-酮(4.0毫克，3.8%)之灰色固體。LCMS(ES)m/z=418.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：2.64(s,3H),3.60(t,J=8.0Hz,1H),3.72(s,3H),4.29(t,J=8.0Hz,1H),4.76-4.80(m,1H),5.93(br.s,2H),7.24(s,1H),7.33(t,J=8.2Hz,1H),7.39-7.41(m,3H),7.68(d,J=12.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.61(d,J=4.0Hz,2H)。HPLC：99.67%純度@260毫微米。
實例115 1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)
步驟1：在3,4-二氟-苯甲醛(25克，176.0毫莫耳，1當量)於乙醇(250毫升)的攪拌溶液中，在室溫依序加入醋酸銨(27.1克，352.0毫莫耳，2.0當量)及丙二酸(21.9克，211.0毫莫耳，1.2當量)。將反應混合物在80℃攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，將形成的固體過濾並用乙醇清洗，在真空下乾燥後得到3-胺基-3-(3,4-二氟-苯基)-丙酸之白色固體(29.0克，粗)。LC-MS(ES)m/z=202.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：2.36(d,J=8.0Hz,2H),3.39-3.45(m,1H),4.82-6.82(br,3H),7.23(br.s,1H),7.36(q,J=8.0Hz,1H),7.47(t,J=8.2Hz,1H)。
步驟2：在3-胺基-3-(3,4-二氟-苯基)-丙酸(29.0克，144.0毫莫耳，1當量)於甲醇(300毫升)的攪拌溶液中，在室溫加入三乙胺(40.0毫升，288.0毫莫耳，2.0當量)。在室溫加入Boc2O(50毫升，216.0毫莫耳，1.5當量)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。起始物質消耗後，將反應混合物濃縮以去除溶劑。將所得的膠狀混合物用正己烷碾製以去除過量的Boc酐。將殘留物在真空下乾燥後3-第三丁氧基羰基胺基-3-(3,4-二氟-苯基)-丙酸之白色固體(35.0克，粗)。LC-MS(ES)m/z=246.1[M+H]+-56。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ ppm：1.34(s,9H),2.54-2.60(m,2H),4.82-4.84(m,1H),7.12(br.s,1H),7.29-7.37(m,2H),7.43-7.53(m,1H)。
步驟3：在3-第三丁氧基羰基胺基-3-(3,4-二氟-苯基)-丙酸(20.0克，66.4毫莫耳，1當量)於甲苯(250毫升)的攪拌溶液中，在室溫加入三乙胺(23.0毫升，166.1毫莫耳，2.5當量)。在室溫加入DPPA(17.2毫升，79.1毫莫耳，1.2當量)。將反應混合物在75℃攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮後得到5-(3,4-二氟-苯基)-2-酮基-咪唑啶-1-羧酸第三丁酯之乳棕色固體(15.0克，75%)。LC-MS(ES)m/z=243.1[M+H]+-56。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：1.22(s,9H),2.95-2.99(m,1H),3.69(t,J=8.2Hz,1H),5.12-5.15(m,1H),7.09-7.16(m,1H),7.29-7.33(m,1H),7.39-7.48(m,2H)。
步驟4：在5-(3,4-二氟-苯基)-2-酮基-咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(15.0克，50.5毫莫耳，1.0當量)、1-溴-2-氟-4-碘苯(16.6克，55.3毫莫耳，1.1當量)及CsF(19.0克，125.8毫莫耳，2.5當量)於EtOAc(300毫升)的攪拌溶液中，在室溫依序加入CuI(1.0克，5.03毫莫耳，0.1當量)及DMEDA(1.1毫升，10.06毫莫耳，0.2當量)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮後得到3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-(3,4-二氟-苯基)-2-酮基-咪唑啶-1-羧酸第三丁酯之乳黃色固體(15.0克，55%)。LC-MS(ES)m/z=415.1,417.1[M+H]+-56。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：1.25(s,9H),3.59-3.63(m,1H),4.25(t,J=8.0Hz,1H),5.25-5.28(m,1H),7.19-7.21(m,1H),7.34-7.37(m,1H),7.41-7.52(m,2H),7.63-7.71(m,2H)。
步驟5：在3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-(3,4-二氟-苯基)-2-酮基-咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(13.0克，27.6毫莫耳，1.0當量)於1,4-二噁烷(50毫升)的攪拌溶液中，在0℃加入在二噁烷中的4M HCl(150毫升)並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物完全濃縮以去除溶劑。將形成的固體用正戊烷碾製並過濾，在真空下乾燥後得到1-(4-溴-3-氟-苯基)-4-(3,4-二氟-苯基)-咪唑啶-2-酮之乳黃色固體(10.0克，95%)。LC-MS(ES)m/z=371.0, 373.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：3.58-3.62(m,1H),4.24(t,J=9.2Hz,1H),4.89(t,J=8.0Hz,1H),7.27-7.29(m,2H),7.41-7.49(m,2H),7.57(t,J=8.4Hz,1H),7.66-7.70(m,1H),7.86(s,1H)。
步驟6：在1-(4-溴-3-氟-苯基)-4-(3,4-二氟-苯基)-咪唑啶-2-酮(11.0克，29.64毫莫耳，1當量)於DMF(150毫升)的攪拌懸浮液中，在0℃及N2氣壓下加入60%氫化鈉(1.4克，35.5毫莫耳，1.2當量)。將反應混合物攪拌15分鐘。在0℃加入甲基碘(2.2毫升，35.5毫莫耳，1.2當量)並將反應混合物在室溫攪拌2小時。起始物質消耗後，將反應混合物用冰水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮後得到1-(4-溴-3-氟-苯基)-4-(3,4-二氟-苯基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮之乳黃色固體(11.0克，95%)。LCMS(ES)m/z=385.1,387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：2.57(s,3H),3.57(t,J=8.4Hz,1H),4.19(t,J=9.6Hz,1H),4.73(t,J=8.4Hz,1H),7.25(br.s,1H),7.31-7.33(m,1H),7.44-7.53(m,2H),7.59(t,J=8.4Hz,1H),7.70(dd,J=2.4,12.0Hz,1H)。
步驟7：在1-(4-溴-3-氟-苯基)-4-(3,4-二氟-苯基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮(5.0克，20.7毫莫耳，1當量)於1,4-二噁烷(150毫升)的攪拌溶液中加入雙(頻哪醇基)二硼(5.0克，31.16毫莫耳，1.5當量)及醋酸鉀(3.8克，62.33毫莫耳，3當量)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘。加入PdCl2(dppf).DCM加成物(1.0克，2.07毫莫耳，0.1當量)並將混合物再度用氬氣脫氣10分鐘。將反應混合物在100℃攪拌24小時。將反應混合物經由矽藻土過濾並用EtOAc清洗。將過濾液濃縮後得到粗產物。用矽膠快速管柱層析法純化粗產物。化合物是在15% EtOAc：己烷洗提出來。將純洗提份蒸發後得到4-(3,4-二氟-苯基)-1-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-3-甲基-咪唑啶-2-酮(3.4克，60%)之灰色固體。LCMS(ES)m/z=433.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：1.14(s,12H),2.58(s,3H),3.57(m,1H),4.21(t,J=9.2Hz,1H),4.73(t,J=8.0Hz,1H),7.29-7.33(m,1H),7.44-7.56(m,4H),7.88(s,1H)。
步驟8：在4-(3,4-二氟-苯基)-1-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼雜環戊烷-2-基)-苯基]-3-甲基-咪唑啶-2-酮(1.7克，3.93毫莫耳，1當量)於1,4- 二噁烷：水(50毫升：1.0毫升)的攪拌溶液中，在室溫加入5-溴-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.7克，3.14毫莫耳，0.8當量)及三磷酸鉀(1.7克，7.87毫莫耳，2當量)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘。加入Pd2(dba)3(0.18克，1.96毫莫耳，0.05當量)及三第三丁基鏻四氟硼酸鹽(0.11克，0.39毫莫耳，0.1當量)並將反應混合物再度用氬氣脫氣10分鐘。將反應混合物在100℃加熱4小時。使反應混合物冷卻並經由矽藻土過濾及將過濾液濃縮後得到粗產物。使用矽膠管柱將粗產物經由快速管柱層析法純化，且用3% MeOH：DCM洗提化合物，將純洗提份蒸發後得到1-[4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟-苯基]-4-(3,4-二氟-苯基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮(0.7克，40%)之灰色固體。LCMS(ES)m/z=453.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：2.65(s,3H),3.62(m,1H),3.72(s,3H),4.25(t,J=9.4Hz,1H),4.75(t,J=8.2Hz,1H),5.92(br.s,2H),7.25-7.29(m,2H),7.33(t,J=8.6Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.45-7.54(m,2H),7.69(d,J=13.2Hz,1H),8.12(s,1H)。
步驟9：分離對掌異構物經由使用對掌性HPLC將1.0克外消旋性1-[4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟-苯基]-4-(3,4-二氟-苯基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮分離後得到純對掌異構物。製備級HPLC條件：管柱：CHIRALPAK IC(250毫米X 20毫米X 5微米)；移動相：MTBE：乙醇含0.1% DEA(80：20)；流速：15毫升/分鐘，在滯留時間13.50分鐘的純洗提份濃縮後得到對掌異構物1之灰色固體(0.34克，34%產量)。LCMS(ES)m/z=453.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：2.60(s,3H),3.62(t,J=8.4Hz,1H),3.72(s,3H),4.25(t,J=9.2Hz,1H),4.75(t,J=8.2Hz,1H),5.95(br.s,2H),7.25-7.29(m,2H),7.33(t,J=8.6Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.45-7.54(m,2H),7.70(d,J=13.2Hz,1H),8.13(s,1H)。分析級HPLC管柱：CHIRALPAK IC(250毫米X 4.6毫米X 5微米)，移動相：MTBE：乙醇含0.1% DEA(80：20)，流速：1.0毫升/分鐘，滯留時間：9.086分鐘。
實例137 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)
步驟1：將2,4-二氟苯甲醛(10.0克，70.4毫莫耳，1當量)、丙二酸(8.78克，84.45毫莫耳，1.2當量)及醋酸銨(10.84克，140.8毫莫耳，2當量)於 EtOH(100毫升)的攪拌溶液在80℃加熱16小時。將固體過濾並用正戊烷清洗後得到3-胺基-3-(2,4-二氟苯基)丙酸之灰色固體(11.5克，粗)。LC-MS(ES)m/z=202.1[M+H]+。
步驟2：在3-胺基-3-(2,4-二氟苯基)丙酸(11.5克，57.2毫莫耳，1當量)於二噁烷(100毫升)的攪拌溶液中，在室溫依序加入飽和的NaHCO3溶液(100毫升)及Boc2O(19.7毫升，86毫莫耳，1.5當量)。將反應混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物用己烷清洗後用檸檬酸溶液將水層酸化，用醋酸乙酯萃取，隨後經由Na2SO4乾燥並濃縮後得到3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(2,4-二氟苯基)丙酸之白色固體(11.5克，粗)。LC-MS(ES)m/z=246.1[M+H]+-56。
步驟3：在3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(2,4-二氟苯基)丙酸(11.5克，38.17毫莫耳，1當量)於甲苯(130毫升)的攪拌溶液中，在室溫加入TEA(13.32毫升，95.43毫莫耳，2.5當量)及DPPA(9.92毫升，45.8毫莫耳，1.2當量)，然後將混合物在室溫攪拌30分鐘，且隨後在75℃攪拌16小時。使反應混合物冷卻，用EtOAc稀釋並用水清洗。將有機層經由Na2SO4乾燥並濃縮後得到粗產物。純化：用乙醚碾製粗產物，過濾並乾燥後得到5-(2,4-二氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酸第三丁酯之棕色固體(7.3克，64.1%)。LC-MS(ES)m/z=243.1[M+H]+-56。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.28(s,9 H),2.98-3.02(m,1 H),3.74(t,J=9.6Hz,1 H),5.30-5.34(m,1 H),7.08-7.13(m,1 H),7.23-7.33(m,2 H),7.44(s,1 H)。
步驟4：在5-(2,4-二氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(7.3克，24.5毫莫耳，1.0當量)、1-溴-2-氟-4-碘苯(8.84克，0.02937莫耳，1.2當量)、DMEDA(0.26毫升，2.45毫莫耳，0.1當量)、CsF(9.3克，61.25毫莫耳，2.5當量)於EtOAc(100毫升)的攪拌溶液中加入CuI(0.233克，1.225毫莫耳，0.05當量)，並將反應混合物在室溫攪拌20小時。起始物質消耗後，將反應混合物用水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層用鹽水清洗並經由Na2SO4乾燥並濃縮。使用矽膠管柱將粗產物經由快速管柱層析法純化，且化合物是在己烷中的16% EtOAc作為移動相洗提出來，得到所要 的產物3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酸第三丁酯之乳棕色固體(5克，粗)。LC-MS(ES)m/z=371.0,373.0[M+H]+。
步驟5：在3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(5克，10.6157毫莫耳，1.0當量)於1,4-二噁烷(10毫升)的攪拌溶液中，在室溫加入在二噁烷中的4M HCl(20毫升)並將混合物攪拌過夜。蒸發多餘的二噁烷，並將粗化合物用正戊烷碾製且乾燥後得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)咪唑啶-2-酮之灰色固體(3.3克，83%)。LC-MS(ES)m/z=371.0,373.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.64-3.67(m,1 H),4.29(t,J=9.6Hz,1 H),5.04-5.08(m,1 H),7.09-7.14(m,1 H),7.25-7.31(m,2H),7.46-7.52(m,1 H),7.56(t,J=8.4Hz,1 H),7.67-7.71(m,1 H),7.82(s,1 H)。
步驟6：在1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)咪唑啶-2-酮(1.4克，3.7735毫莫耳，1當量)於DMF(10毫升)的攪拌溶液中，在0℃加入60% NaH(0.22克，5.6603毫莫耳，1.5當量)，然後將混合物攪拌15分鐘。在0℃加入甲基碘(0.35毫升，5.6603毫莫耳，1.5當量)並將混合物在室溫攪拌1.5小時。將反應混合物用冰水淬滅，用醋酸乙酯萃取，乾燥並濃縮後得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮之無色液體(1.5克，粗)。LCMS(ES)m/z=385.0,387.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.78(s,3H),3.53-3.57(m,1H),4.17(t,J=9.2Hz,1 H),4.91-4.95(m,1 H),6.86-6.97(m,2 H),7.13-7.16(m,1H),7.27-7.33(m,1H),7.44(t,J=8.4Hz,1 H),7.54-7.57(m,1 H)。
步驟7：將密封試管內的1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(1.5克，3.8961毫莫耳)、雙(頻哪醇基)二硼(1.48克，5.8441毫莫耳，1.5當量)及醋酸鉀(0.76克，7.7922毫莫耳，2當量)在1,4-二噁烷(50毫升)中的混合物通入N2氣泡經10分鐘，然後加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.158克，0.1948毫莫耳，0.05當量)。將反應混合物在100℃加熱並攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。使用矽膠及20-50% EtOAc：己烷移動相純化粗產物。將純洗提份蒸發後得到4-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷-2-基) 苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(1.5克，89%)之灰色固體。LCMS(ES)m/z=433.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.26(s,12 H),2.61(s,3 H),3.62-3.66(m,1 H),4.25(t,J=9.6Hz,1 H),4.96-5.00(m,1H),7.14(t,J=8.4Hz,1 H),7.29-7.33(m,2 H),7.42-7.49(m,2 H),7.52-7.55(m,1 H)。
步驟8：將密封試管內4-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(0.277克，0.6422毫莫耳，1.3當量)、5-溴-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.125克，0.4940毫莫耳，1當量)、磷酸鉀(0.209克，0.9881毫莫耳，2當量)及Pd2(dba)3(0.022克，0.0247毫莫耳，0.05當量)在1,4-二噁烷：水(8毫升：2毫升)中的混合物通入N2氣泡經10分鐘，然後加入三第三丁基鏻四氟硼酸鹽(0.0143克，0.0494毫莫耳，0.1當量)、然後將混合物加熱至100℃過夜。將混合物經由矽藻土過濾，並在真空將過濾液濃縮。在矽膠上用2% MeOH：DCM移動相將粗產物經由快速管柱層析法純化，將純洗提份蒸發後得到1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮as灰色固體(0.14克，59%)。LCMS(ES)m/z=479.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.01(s,4H),2.63(s,3H),3.53-3.54(m,1H),3.68(t,J=9.2Hz,1H),4.29(t,J=9.6Hz,1H),4.99(t,J=9.6Hz,1H),5.91(br.s.,2H),7.10-7.19(m,2H),7.32(t,J=8.8Hz,2H),7.40-7.42(m,1H),7.44-7.50(m,1H),7.69(d,J=13.6Hz,1H),8.12(s,1H)。HPLC：99.68%純度@254毫微米。
步驟9：分離對掌異構物經由使用對掌性HPLC將0.1克外消旋性化合物1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮分離後得到對掌異構物2。製備級HPLC條件：管柱：CHIRALPAK IC(250毫米X 20毫米X 5微米)；移動相：正己烷：乙醇含0.1% TFA(50：50)；流速：18毫升/分鐘，將在滯留時間28.06分鐘的純洗提份濃縮。將所得的殘留物用DCM稀釋，用飽和的NaHCO3清洗。將有機層乾燥 並濃縮後得到對掌異構物2之灰色固體(0.028克，56%產量)。LCMS(ES)m/z=479.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.95-1.05(m,4 H),2.63(s,3 H),3.50-3.60(m,1 H),3.68(t,J=9.2Hz,1 H),4.29(t,J=9.6Hz,1 H),5.00(t,J=6.4Hz,1 H),5.91(br.s.,2 H),7.13-7.20(m,2 H),7.30-7.37(m,2 H),7.40-7.43(m,1 H),7.44-7.50(m,1H),7.69(d,J=12.8Hz,1 H),8.12(s,1 H)。99.56%純度經由HPLC。分析級管柱：CHIRALPAK IC(250毫米X 4.6毫米X 5微米)，移動相(A：B)：正己烷：乙醇含0.1% TFA：(50：50)，流速：1.0毫升/分鐘，滯留時間：28.065分鐘。
中間物Z66之合成
步驟1：在4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(5克，32.6797毫莫耳)於吡啶(50毫升)的攪拌溶液中，在室溫加入環丙基硼酸(7克，84.6993毫莫耳，2.5當量)及Cu(OAc)2(8.8克，49.0196毫莫耳，1.5當量)，然後在90℃加熱過夜。經由濃縮將多餘的吡啶移除。使用矽膠及50% EtOAc：己烷移動相經由快速管柱層析法純化粗產物。將洗提份蒸發後得到7-環丙基 -7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-醇之棕色固體(4克，粗)。LCMS(ES)m/z=176.2[M+H]+。
步驟2：將7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-醇(4克，22.8571毫莫耳)於POCl3(40毫升)的攪拌溶液迴流6小時，然後冷卻至室溫並濃縮多餘的POCl3。加入冰並用DCM(100毫升X 3)萃取。將有機層合併並經由Na2SO4乾燥。將有機層濃縮後得到粗產物。使用矽膠及30% EtOAc：己烷移動相將粗產物經由快速管柱層析法純化。將純洗提份蒸發後得到4-氯-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶之灰色固體(0.4克，9%產量)。LCMS(ES)m/z=194.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.10-1.06(m,2H),1.16-1.19(m,2H),3.50-3.55(m,1H),6.54(d,J=3.2Hz,1H),7.22(d,J=4Hz,1H),8.67(S,1H)。
步驟3：在4-氯-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(0.4克，2.0618毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)的攪拌溶液中，在0℃加入N-溴代琥珀醯亞胺(0.55克，3.0927毫莫耳)，並將反應攪拌2小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水及鹽水溶液清洗。將有機層經由Na2SO4乾燥並濃縮後得到粗產物。使用矽膠及20% EtOAc：己烷移動相將粗產物經由快速管柱層析法純化。將純洗提份蒸發後得到5-溴-4-氯-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶之灰色固體(0.47克，83%產量)。LCMS(ES)m/z=272.0,274.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.02-1.09(m,2H),1.16-1.21(m,2H),3.48-3.54(m,1H),7.27(s,1H),8.66(S,1H)。
步驟4：將在不鏽鋼壓熱器內的5-溴-4-氯-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(0.47克，1.7279毫莫耳)於NH4OH水溶液(10毫升)及1,4-二噁烷(5毫升)中的攪拌溶液在100℃加熱過夜。然後使反應混合物冷卻至室溫，過濾並乾燥後得到5-溴-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺之灰色固體(0.25克，57%產量)。LCMS(ES)m/z=253.0,255.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(s,4 H),3.45-3.50(m,1 H),6.65(br.s,2H),7.32(s,1 H),8.08(s,1 H)。
實例175、176及177 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二 氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮及對掌異構物
步驟1：將4-(3,5-二氟苯基)-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(1.8克，4.16毫莫耳，1當量)、5-溴-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.945克，3.74毫莫耳，0.9當量)及磷酸鉀(1.76克，8.32毫莫耳，2當量)在1,4-二噁烷：水(40毫升：10毫升)中的攪拌溶液用N2脫氣15分鐘。加入Pd2(dba)3(0.19克，0.208毫莫耳，0.05當量)及三第三丁基鏻四氟硼酸鹽(0.12克，0.416毫莫耳，0.1當量)並將反應混合物加熱至100℃並攪拌3小時。使反應混合物冷卻並經由矽藻土過濾並將液層分離。將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後得到粗化合物，使用矽膠管柱將其經由快速管柱層析法純化，且化合物是在3.5% MeOH：DCM洗提。將純洗提份蒸發後得到1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(1.0克，50%)之灰色固體。LCMS(ES)m/z=479.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.99-1.01(m,4 H),2.63(s,3 H),3.54(s,1 H),3.61-3.65(m,1 H),4.25(t,J=9.6Hz,1 H),4.78(t,J=7.8Hz,1 H),5.90(br.s.,2 H),7.15-7.17(m,3 H),7.24(t,J=9.0Hz,1 H),7.34(d,J=8.4Hz,1 H),7.39(d,J=7.6Hz,1 H),7.68(d,J=12.8Hz,1 H),8.12(s,1 H)；HPLC純度：99.02%。
步驟2：分離對掌異構物經由使用對掌性HPLC將0.9克外消旋性化合物1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮分離成對掌異構物1及2。製備級HPLC條件：管柱：CHIRALPAK IC(250毫米X 20毫米X 5微米)；移動相：MTBE：乙醇含0.1% DEA(80：20)；流速：15毫升/分鐘。在滯留時間19.857分鐘的純洗提份濃縮後得到對掌異構物1之灰色固體(0.29克，64%產量)。LCMS(ES)m/z=479.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.99-1.01(m,4 H),2.63(s,3 H),3.53-3.55(m,1 H),3.61-3.65(m,1 H),4.25(t,J=9.6Hz,1 H),4.78(t,J=7.8Hz,1 H),5.90(br.s.,2 H),7.15-7.17(m,3 H),7.24(t,J=9.0Hz,1 H),7.33(t,J=8.6Hz,1 H),7.40(d,J=6.4Hz,1 H),7.68(d,J=13.2Hz,1 H),8.13(s,1 H)；對掌性HPLC純度：99.89%。在滯留時間29.132分鐘的純洗提份濃縮後得到對掌異構物2之灰色固體(0.28克，62%產量)。LCMS(ES)m/z=479.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.99-1.01(m,4 H),2.63(s,3 H),3.53-3.55(m,1 H),3.63(t,J=8.4Hz,1 H),4.25(t,J=9.6Hz,1 H),4.78(t,J=8.2Hz,1 H),5.90(br.s.,2 H),7.15-7.17(m,3 H),7.24(t,J=9.0Hz,1 H),7.33(t,J=8.6Hz,1 H),7.39(d,J=8.8Hz,1 H),7.68(d,J=12.8Hz,1 H),8.13(s,1 H)；對掌性HPLC純度：99.06%。
化合物14至45、47至58、60至99、101至109、111至114、116至136、138至174是根據上面的圖示及實例1至13、46、59、100、110、115、137及175至177陳述的步驟而一般性地製備。
化合物178至195是根據上面的圖示及實例1至13、46、59、100、110、115、137及175至177陳述的步驟而一般性地製備。
實例196：PERK酶測試
通過對先前報導條件的修改，測試本發明化合物的PERK酶抑制活性(Axten等人，J.Med.Chem.,2012,55,7193-7207)。簡言之，將不同濃度的化合物(最大1%DMSO)分配到含有GST-PERK酶的384孔板中。化合物預溫育30-60分鐘後，加入ATP及生物素-eIF2α，60分鐘後將反應淬滅。經2小時後，使用螢光平板讀數器測量抑制性並計算IC50。
類PKR內質網激酶(PERK)-HTRF-抑制%的酶測試方案
測試緩衝液在水中含有10毫莫耳濃度的HEPES(pH7.5)、2毫莫耳濃度的CHAPS、5毫莫耳濃度的MgCl2及1毫莫耳濃度的DTT。
偵測緩衝液在水中含有10毫莫耳濃度的HEPES(pH7.5)及2毫莫耳濃度的CHAPS。
測試板製備：
1.酶製備：
添加至化合物板之前立即製備4X酶溶液。
3毫微莫耳濃度的GST-PERK在測試緩衝液中。在10微升測試體積的最終[PERK]=0.75毫微莫耳濃度。
2.受質製備：
添加至化合物板之前立即製備4X受質溶液。
4X受質溶液在測試緩衝液中2000微莫耳濃度ATP及160毫微莫耳濃度生物素-eIF2a。
在10微升測試體積的最終[ATP]=500微莫耳濃度。
在10微升測試體積的最終[生物素-eIF2a]=40毫微莫耳濃度。
3.淬滅/偵測溶液：
16毫微莫耳濃度eIF2磷酸-抗體
16毫微莫耳濃度Eu抗-兔子IgG
160毫微莫耳濃度鏈酶親和素-APC
60毫莫耳濃度EDTA
在10微升測試體積的最終：4毫微莫耳濃度eIF2磷酸-抗體，4毫微莫耳濃度Eu抗-兔子IgG，40毫微莫耳濃度鏈酶親和素-APC。
在PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)測定化合物在PERK酶測試法中的活性。
實例197-膠囊劑組成物
一種用於投藥本發明之口服劑型是經由將下面表3所示的比例之成份填入兩個硬質明膠膠囊內而製成。
實例198-可注射的不經腸道組成物
一種用於投藥本發明之可注射形式是經由在水中的10體積%的丙二醇中攪拌1.7重量%的1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(實例15之化合物)而製成。
實例199錠劑組成物
下面表4所示之蔗糖、硫酸鈣二水合物及PERK抑制劑是在所示的比例下與10%明膠溶液混合並粒化。將溼的粒劑過篩、乾燥、與澱粉、滑石及硬脂酸混合；過篩並壓成錠劑。
生物活性
在上述測試法中測試本發明化合物對抗PERK的活性。
實例1至177的化合物一般性地根據上述PERK酶測試法測定且在至少一組實驗操作中顯示的PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)值是列在表5。
實例2之化合物一般是根據上述PERK酶測試法測試且在至少一組實驗操作中顯現對抗PERK之PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)值是77.4。
實例14之化合物一般是根據上述PERK酶測試法測試且在至少一組實驗操作中顯現對抗PERK之PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)值是903.4。
實例20之化合物一般是根據上述PERK酶測試法測試且在至少一組實驗操作中顯現對抗PERK之PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)值是3644.9。
實例25之化合物一般是根據上述PERK酶測試法測試且在至少一組實驗操作中顯現對抗PERK之PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)值是74.2。
實例36之化合物一般是根據上述PERK酶測試法測試且在至少一組實驗操作中顯現對抗PERK之PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)值是462。
實例46之化合物一般是根據上述PERK酶測試法測試且在至少一組實驗操作中顯現對抗PERK之PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)值是13.8。
實例59之化合物一般是根據上述PERK酶測試法測試且在至少一組 實驗操作中顯現對抗PERK之PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)值是3.9。
實例66之化合物一般是根據上述PERK酶測試法測試且在至少一組實驗操作中顯現對抗PERK之PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)值是86.9。
實例70之化合物一般是根據上述PERK酶測試法測試且在至少一組實驗操作中顯現對抗PERK之PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)值是18.6。
實例88之化合物一般是根據上述PERK酶測試法測試且在至少一組實驗操作中顯現對抗PERK之PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)值是192。
實例92之化合物一般是根據上述PERK酶測試法測試且在至少一組實驗操作中顯現對抗PERK之PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)值是350.9。
實例100之化合物一般是根據上述PERK酶測試法測試且在至少一組實驗操作中顯現對抗PERK之PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)值是3。
實例110之化合物一般是根據上述PERK酶測試法測試且在至少一組實驗操作中顯現對抗PERK之PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)值是1981.3。
實例115之化合物一般是根據上述PERK酶測試法測試且在至少一組實驗操作中顯現對抗PERK之PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)值是2.4。
實例127之化合物一般是根據上述PERK酶測試法測試且在至少一組實驗操作中顯現對抗PERK之PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)值是6.1。
實例137之化合物一般是根據上述PERK酶測試法測試且在至少一組實驗操作中顯現對抗PERK之PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)值是17.8。
實例154之化合物一般是根據上述PERK酶測試法測試且在至少一組實驗操作中顯現對抗PERK之PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)值是988.4。
實例165之化合物一般是根據上述PERK酶測試法測試且在至少一組實驗操作中顯現對抗PERK之PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)值是4。
實例172之化合物一般是根據上述PERK酶測試法測試且在至少一組實驗操作中顯現對抗PERK之PERK酶(500微莫耳濃度ATP)IC50(毫微莫耳濃度)值是30.1。
雖然本發明之較佳具體實施例是經由上述說明，本發明當然不受限於本文陳述之特定說明且保留在申請專利範圍內全部的修改之權利。

Claims (35)

  1. 一種根據式I之化合物 其中：R1是選自：二環雜芳基，經取代的二環雜芳基，雜芳基，及經取代的雜芳基，其中該經取代的二環雜芳基及該經取代的雜芳基是經從一至五個獨立地選自下列之取代基取代：氟，氯，溴，碘，C1-6烷基，經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘，C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、環烷基、-COOH、-CF3、-NO2、-NH2及-CN，-OH，羥基C1-6烷基，-COOH， 四唑基，環烷基，酮基，-OC1-6烷基，-CF3，-CF2H，-CFH2，-C1-6烷基OC1-4烷基，-CONH2，-CON(H)C1-3烷基，-CH2CH2N(H)C(O)OCH2芳基，二C1-4烷基胺基C1-4烷基，胺基C1-6烷基，-CN，雜環烷基，經1至4個獨立地選自下列之取代基取代的雜環烷基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、酮基、-NO2、-NH2、及-CN，-NO2，-NH2，-N(H)C1-3烷基，及-N(C1-3烷基)2；R2是選自：氫，-NH2，-N(H)C1-3烷基，-N(C1-3烷基)2，-OH，環烷基， 苄基，芳基，雜環烷基，雜芳基，C1-6烷基，及經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN；R3是選自：芳基，經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、及-CN，雜芳基，經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的雜芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、及-CN，二環雜芳基，經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的二環雜芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2、環烷基、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、及-CN，及環烷基；R4及R5是彼此獨立地選自氫及C1-6烷基，或R4及R5與和其連接的碳原子一起代表3或4員環烷基；且R6是選自：氫、C1-4烷基、-CF3、-C(H)F2、-CH2F、氟、氯、溴及碘；R7是選自：氫、C1-4烷基、-CF3、-C(H)F2、-CH2F、氟、氯、溴及碘； Y是CR90或N，其中R90是選自：氫、C1-4烷基、環烷基、-OH、-NH2、-CN、及-CF3；且X是CR100或N，其中R100是選自：氫、-CH3、-CF3、氟、氯、溴及碘；或其鹽類，包括其藥學上可接受的鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其由下面式(IIa)代表： 其中：R10a是選自：氫，-NH2，-N(H)C1-3烷基，-N(C1-3烷基)2，-OH，環烷基，苯基，苄基，雜環烷基，雜芳基，C1-6烷基，及經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN；R11a是選自： 芳基，經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、及-CN，環烷基，雜芳基，及經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的雜芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、-NH2及-CN；R12a及R13a是各獨立地選自氫及C1-6烷基，或R12a及R13a與和其連接的碳原子一起代表3或4員環烷基；R14a是選自：氫、C1-4烷基、-CF3、-C(H)F2、-CH2F、氟及氯；R15a是選自氫及C1-6烷基；R16a是選自：氫，環烷基，雜環烷基，經1至4個獨立地選自下列之取代基取代的雜環烷基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN，C1-6烷基，及經1至4個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、-CF3、-COOH、-NO2、-NH2及-CN；R17a是選自：氫及-CH3；R18a是選自：氫、C1-4烷基、-CF3、-C(H)F2、-CH2F、氟及氯；Y是CR91a或N，其中R91a是選自：氫、C1-4烷基、環烷基、-OH、-NH2、-CN及-CF3； 且X是CR101a或N，其中R101a是選自：氫、氟及氯；或其鹽類，包括其藥學上可接受的鹽。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其由下面式(IIIa)代表： 其中：R20a是選自：氫，環烷基，苄基，C1-6烷基，及經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN；R21a是選自：芳基，經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN，環烷基，雜芳基，及經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的雜芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-OC(H)F2、 -C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN；R22a及R23a是各獨立地選自氫及C1-6烷基，或R22a及R23a與和其連接的碳原子一起代表3或4員環烷基；R24a是選自：氫、甲基、-CF3、氟及氯；R25a是選自氫及C1-6烷基；R26a是選自：氫，環烷基，雜環烷基，經1至4個獨立地選自下列之取代基取代的雜環烷基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN，C1-6烷基，及經1至4個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、-CF3、-COOH、-NO2、-NH2及-CN；R27a是選自：氫及-CH3；R28a是選自：氫、甲基、-CF3、氟及氯；Y是CH或N；且X是CR102a或N，其中R102a是選自：氫、氟及氯；或其鹽類，包括其藥學上可接受的鹽。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其由下面式(IVa)代表： 其中： R30a是選自：氫，環烷基，苯基，苄基，雜環烷基，雜芳基，C1-6烷基，及經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN；R31a是選自：芳基，經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN，環烷基，雜芳基，及經一至五個獨立地選自下列之取代基取代的雜芳基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、環烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-OC(H)F2、-C(H)F2、-OCH2F、-CH2F、-OCF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN；R32a及R33a是各獨立地選自氫及C1-6烷基，或R32a及R33a與和其連接的碳原子一起代表3或4員環烷基；R34a是選自：氫、甲基、-CF3、氟及氯；R35a是選自：氫，環烷基， 雜環烷基，經1至4個獨立地選自下列之取代基取代的雜環烷基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C1-4烷基OC1-4烷基、-NO2、-NH2及-CN，C1-6烷基，及經1至4個獨立地選自下列之取代基取代的C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、-CF3、-COOH、-NO2、-NH2及-CN；R36a是選自：氫及-CH3；R37a是選自：氫、甲基、-CF3、氟及氯；Y是CH或N；且X是CR103a或N，其中R103a是選自：氫、氟及氯；或其鹽類，包括其藥學上可接受的鹽。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-異丁基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-(2,2-二氟乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-苄基-4-(2,5-二氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5- 二氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-2-氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-2-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環戊基吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1,-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二甲基苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(5-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(6-甲基吡啶-2基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-2-酮； 1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(間甲苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(間甲苯基)咪唑啶-2-酮；1-(5-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(5-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基噻嗯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-環丙基-2-氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-環丙基-2-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基 -4-(6-甲基吡啶-2基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(4-氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環己基-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-3-基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環己基-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環己基-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環己基-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮； 1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,6-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,6-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-(2,2-二氟乙基)-4-(2,4-二氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4- 二氟苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,6-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-6,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮； 1-(4-(4-胺基-6,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯 基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-乙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1) 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環庚 基-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,6-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1) 1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4- 氯苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物1)，及1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；(對掌異構物2)或其鹽類包括其藥學上可接受的鹽。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環己基吡咯啶-2-酮； 1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-2基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)；1-(4-(4-胺基-2,6,7-三甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-2,6,7-三甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)；1-(4-(4-胺基-1,6-二甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-1,6-二甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-申基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；及1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)；或其鹽類包括其藥學上可接受的鹽。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯 基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物2)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；及1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；或其鹽類包括其藥學上可接受的鹽。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮，(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑啶-2-酮，(對掌異構物2)；1-(4-(4-胺基-7-環丙基-2-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮，(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-1,6-二甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮，(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-環己基-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮；1-(4-(4-胺基-2,7-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)；及1-(4-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(對掌異構物1)； 或其鹽類包括其藥學上可接受的鹽。
  9. 一種醫藥組成物，其含有根據申請專利範圍第1至8項中任一項根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受之賦形劑。
  10. 一種在對其有需要的哺乳動物中治療選自下列疾病的方法：癌症、癌症前徵候群、脊髓損傷、外傷性腦損傷、缺血性中風、中風、糖尿病、代謝徵候群、代謝性疾病、漢丁頓氏舞蹈症、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease)、致死性家族性失眠、Gerstmann-Sträussler-Scheinker徵候群及相關的朊病毒疾病、肌萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、器官纖維化、肝臟的慢性和急性疾病、脂肪肝疾病、肝脂肪變性、肝纖維化、肺的慢性和急性疾病、肺纖維化、腎的慢性和急性疾病、腎纖維化、慢性創傷性腦病(CTE)、神經變性、癡呆、額顳葉癡呆、認知障礙、動脈粥樣硬化、眼部疾病、心律失常、器官移植及用於移植的器官運送，其包括將醫療有效量根據申請專利範圍第1至9項任一項之式I化合物或其藥學上可接受的鹽投藥至此哺乳動物。
  11. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該哺乳動物是人類。
  12. 一種在對其有需要的哺乳動物中治療選自下列疾病的方法：癌症、癌症前徵候群、脊髓損傷、外傷性腦損傷、缺血性中風、中風、糖尿病、代謝徵候群、代謝性疾病、漢丁頓氏舞蹈症、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease)、致死性家族性失眠、杰茨曼-斯脫司勒-史茵克(Gerstmann-Sträussler-Scheinker)徵候群及相關的朊病毒疾病、肌萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、器官纖維化、肝臟的慢性和急性疾病、脂肪肝疾病、肝脂肪變性、肝纖維化、肺的慢性和急性疾病、肺纖維化、腎的慢性和急性疾病、腎纖維化、慢性創傷性腦病(CTE)、神經變性、癡呆、額顳葉癡呆、認知障礙、動脈粥樣硬化、眼部疾病、心律失常、器官移植及用於移植的器官運送，其包括將醫療有效量根據申請專利範圍第5項之化合物或其藥學上可接受的鹽投藥至此哺乳動物。
  13. 根據申請專利範圍第12項之方法，其中該哺乳動物是人類。
  14. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該癌症係選自：腦(神經膠質瘤)、 成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、多形性成膠質細胞瘤、Bannayan-Zonana徵候群、Cowden病、Lhermitte-Duclos病、乳癌、結腸癌、頭及頸部癌、腎癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、導管腺癌、腺鱗癌、腺泡細胞癌、胰高血糖素瘤、胰島素瘤、前列腺癌、肉瘤及甲狀腺癌。
  15. 根據申請專利範圍第12項之方法，其中該癌症係選自：腦(神經膠質瘤)、成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、多形性成膠質細胞瘤、Bannayan-Zonana徵候群、Cowden病、Lhermitte-Duclos病、乳癌、結腸癌、頭及頸部癌、腎癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、導管腺癌、腺鱗癌、腺泡細胞癌、胰高血糖素瘤、胰島素瘤、前列腺癌、肉瘤及甲狀腺癌。
  16. 根據申請專利範圍第1至8項任一項之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽製造在治療癌症中使用的藥劑之用途。
  17. 一種在對其有需要的哺乳動物中抑制PERK活性之方法、其包括將醫療有效量根據申請專利範圍第1至8項任一項之式I化合物或其藥學上可接受的鹽投藥至此哺乳動物。
  18. 根據申請專利範圍第17項之方法，其中該哺乳動物是人類。
  19. 一種在對其有需要的哺乳動物中治療癌症之方法、其包括：投藥至此哺乳動物醫療有效量的(a)根據申請專利範圍第1至8項任一項之式I化合物或其藥學上可接受的鹽；及(b)至少一種抗腫瘤劑。
  20. 根據申請專利範圍第19項之方法，其中該至少一種抗腫瘤劑是選自包括：抗微管劑、鉑配位絡合物、烷化劑、抗生素劑，拓撲異構酶II抑制劑、抗代謝劑、拓撲異構酶I抑制劑、激素和激素類似物、信號轉導途徑抑制劑、非受體酪氨酸激酶血管發生抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、細胞週期信號傳導抑制劑、蛋白酶體抑制劑及癌症代謝抑制劑。
  21. 一種根據申請專利範圍第19項用於醫療之醫藥組合。
  22. 一種根據申請專利範圍第19項之醫藥組合製備可在癌症治療中使用的藥劑之用途。
  23. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該癌症係選自：乳癌、炎性乳癌、 導管癌、小葉癌、結腸癌、胰腺癌、胰腺瘤、腺癌、導管腺癌、腺鱗癌、腺泡細胞癌、胰高血糖素瘤、皮膚癌、黑色素瘤、轉移性黑色素瘤、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞癌、腦(神經膠質瘤)、成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、多形性成膠質細胞瘤、Bannayan-Zonana徵候群、Cowden病、Lhermitte-Duclos病、Wilm氏腫瘤、尤因氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、成神經管細胞瘤、頭及頸部癌、腎癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、導管腺癌、腺鱗癌、腺泡細胞癌、胰高血糖素瘤、胰島瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨鉅細胞瘤、甲狀腺癌、淋巴T細胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、急性成淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性嗜中性粒細胞白血病、急性成淋巴細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、套細胞白血病、多發性骨髓瘤、巨核細胞白血病、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞白血病、早幼粒細胞白血病、紅白血病、惡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴細胞性T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸道間質腫瘤)、神經內分泌癌及睾丸癌。
  24. 根據申請專利範圍第23項之方法，其中該哺乳動物是人類。
  25. 一種用於製備醫藥組成物的方法，其中含藥學上可接受之賦形劑及有效量根據申請專利範圍第1至8項任一項根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，該方法包括將式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受之賦形劑結合。
  26. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該癌症前徵候群是選自：宮頸上皮內瘤變、未知意義的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)、骨髓增生異常徵候群、再生障礙性貧血、頸部損傷、皮膚痣(前黑色素瘤)、前列腺內皮瘤(管內)瘤形成(PIN)、原位管腔癌及嚴重肝炎或肝硬化。
  27. 根據申請專利範圍第19項之方法，其中該至少一種抗腫瘤劑是帕唑帕尼(pazopanib)。
  28. 一種在對其有需要的人治療眼睛疾病之方法，其包括投藥至此人醫療有效量根據申請專利範圍第1至8項任一項之式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
  29. 根據申請專利範圍第28項之方法，其中該眼睛疾病是選自：紅色虹彩症、新生血管性青光眼、翼狀胬肉、血管性青光眼濾過泡、結膜乳頭狀瘤、與年齡相關性黃斑變性(AMD)、近視、先前葡萄膜炎、創傷或特發性相關的脈絡膜新生血管形成、黃斑水腫、糖尿病引起的視網膜新生血管形成、年齡相關性黃斑變性(AMD)、黃斑變性(AMD)、來自頸動脈疾病的眼部缺血徵候群、眼或視網膜動脈阻塞、鐮狀細胞性視網膜病、早產兒視網膜病、Eale氏病及VonHippel-Lindau徵候群。
  30. 根據申請專利範圍第28項之方法，其中該眼睛疾病是選自：年齡相關性黃斑變性(AMD)及黃斑變性。
  31. 一種在對其有需要的人治療神經變性之方法，其包括投藥至此人醫療有效量根據申請專利範圍第1至8項任一項之式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
  32. 一種預防移植的器官在運送期間造成器官損害之方法，其包括將根據申請專利範圍第1至8項任一項之式(I)化合物添加至運送期間放置此器官之溶液中。
  33. 根據申請專利範圍第1至8項任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽在醫療中使用。
  34. 根據申請專利範圍第1至8項任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療疾病、其中該疾病是選自：癌症、癌症前徵候群、阿茲海默氏症、脊髓損傷、外傷性腦損傷、缺血性中風、中風、巴金森氏症、糖尿病、代謝徵候群、代謝性疾病、漢丁頓氏舞蹈症、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease)、致死性家族性失眠、杰茨曼-斯脫司勒-史茵克(Gerstmann-Sträussler-Scheinker)徵候群及相關的朊病毒疾病、肌萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、器官纖維化、肝臟的慢性和急性疾病、脂肪肝疾病、肝脂肪變性、肝纖維化、肺的慢性和急性疾病、肺纖維化、腎的慢性和急性疾病、腎纖維化、慢性創傷性腦 病(CTE)、神經變性、癡呆、額顳葉癡呆、tau蛋白病變、皮克氏病(Pick’s disease)、尼曼-皮克氏病(Neimann-Pick’s disease)、澱粉樣變性、認知障礙、動脈粥樣硬化、眼部疾病、心律失常、在器官移植及用於移植的器官之運送。
  35. 一種醫藥組成物，其含有從0.5至1,000毫克根據申請專利範圍第1至8項任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽及從0.5至1,000毫克藥學上可接受之賦形劑。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI759962B (zh) * 2019-11-13 2022-04-01 香港商新旭生技股份有限公司 用於降解tau蛋白聚集體的化合物及其用途
US11667628B2 (en) 2012-12-21 2023-06-06 National Institutes For Quantum And Radiological Science And Technology Compounds for imaging tau proteins that accumulate in brain
US12116364B2 (en) 2018-05-09 2024-10-15 Aprinoia Therapeutics Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3062749A1 (en) * 2017-05-12 2018-11-15 Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V. Compounds for use in the treatment or prevention of melanoma
EP3643715A4 (en) * 2017-06-19 2020-10-28 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. HETERARYLE DERIVATIVE OF NITROGEN HAVING AN INHIBITORING ACTIVITY OF CSF1R, ITS PREPARATION PROCESS AND ITS APPLICATION
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
CN107898793B (zh) * 2017-12-01 2019-12-24 温州医科大学 一种抑制近视的方法及制备药物的应用
CN108456696A (zh) * 2018-02-09 2018-08-28 复百澳（苏州）生物科技有限公司 一种用于病毒包装的293t细胞株的构建方法
US20220227747A1 (en) * 2019-04-23 2022-07-21 Evotec International Gmbh Modulators of the integrated stress response pathway
DK3980417T3 (en) 2019-06-10 2023-12-18 Lupin Ltd PRMT5-Inhibitorer
WO2024123967A1 (en) * 2022-12-08 2024-06-13 Senya Pharmaceuticals, Inc. Sarm1 inhibitors, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7163948B2 (en) * 2003-04-07 2007-01-16 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic substituted 1,4-dihydri-4ox9-1,8-naphthyridine analogs
UA94055C2 (en) * 2005-08-30 2011-04-11 Новартис Аг Substituted benzimidazoles and methods of preparation
EA014717B1 (ru) * 2006-04-21 2011-02-28 Эли Лилли Энд Компани ПРОИЗВОДНЫЕ ЛАКТАМА ЦИКЛОГЕКСИЛИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-β-ГИДРОКСИСТЕРОИД ДЕГИДРОГЕНАЗЫ 1
CA2681756C (en) * 2007-03-28 2015-02-24 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
BR112012020976A2 (pt) * 2010-02-22 2017-05-09 Glaxosmithkline Llc triazolonas como inibidores de ácido graxo sintase
UY33288A (es) * 2010-03-25 2011-10-31 Glaxosmithkline Llc Derivados de indolina inhibidores de la proteina quinasa r del reticulo endoplasmatico
MX2016008842A (es) * 2014-01-20 2016-11-08 Hoffmann La Roche Derivados de n-fenil-lactama capaces de estimular la neurogenesis y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos.
WO2015136463A1 (en) * 2014-03-11 2015-09-17 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Chemical compounds acting as perk inhibitors

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11667628B2 (en) 2012-12-21 2023-06-06 National Institutes For Quantum And Radiological Science And Technology Compounds for imaging tau proteins that accumulate in brain
US12116364B2 (en) 2018-05-09 2024-10-15 Aprinoia Therapeutics Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
TWI759962B (zh) * 2019-11-13 2022-04-01 香港商新旭生技股份有限公司 用於降解tau蛋白聚集體的化合物及其用途
US11642413B2 (en) 2019-11-13 2023-05-09 Aprinoia Therapeutics Limited Compounds for degrading Tau protein aggregates and uses thereof

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