JP6199922B2 - 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤 - Google Patents

Description

本発明はイルベサルタンを含有する錠剤に関するものであり、保存時におけるイルベサルタンの安定性を改善するための詳細な方法を開示する。

イルベサルタン（一般名）は、化学名が２−ブチル−３−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジル｝−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オンと記される長期作用性アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である。特に高血圧症および心不全などの心臓血管疾患の治療に有用である。この薬物の好ましい医薬組成物は有効成分としてイルベサルタンを含有する錠剤であり、イルベサルタンを５０〜２００mg含有する錠剤として投与される。
イルベサルタンは綿毛状の物質であり、相対的に実質重量が少なく、密度も非常に小さい。これらの特性は、小さい錠剤の中に多量の薬物を含有せしめ、かつ量の一定性、硬度その他の望ましい錠剤特性を持たせることを困難にしている。またイルベサルタンは望ましくない流動特性を有し、高速での打錠時に粉末の流動性不良や杵や臼の表面への付着を引き起こし、錠剤重量の均一性の保証を困難にしている。

一方、錠剤等の医薬品製剤は製造直後に患者に投与されることはなく、製造後しかるべき期間保管されてから患者に提供されるのが一般的である。錠剤等の医薬品製剤の品質特性は製造直後の出荷試験の時点で評価されるが、患者が服用する時点でも同じ特性を維持していなければならず、製剤の品質特性は経時的に変化してはならない。そのため、原薬の化学的な安定性の保証、即ち分解物の生成の程度を許容される限度以下に抑制することは当然必要である。

イルベサルタンを含有する錠剤の先行技術は、以下の特許文献１〜５を含む様々な文献中で開示されている。
特許文献１では、実施例として、イルベサルタンと、約１〜５ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）を含む錠剤に関する技術が開示されている。特許文献２では、実施例として、７０ｗ／ｗ％超のイルベサルタンと、約３〜４ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）を含んで成る錠剤に関する技術が開示されている。特許文献３では、実施例として、イルベサルタンと、約２５〜５０ｗ／ｗ％のＤ−マンニトール及び約４〜５ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム又はクロスポピドン（崩壊剤）を含む錠剤に関する技術が開示されている。特許文献４では、実施例として、イルベサルタンと、約１９〜３２ｗ／ｗ％のＤ−マンニトール及び約４．５ｗ／ｗ％のクロスポピドン（崩壊剤）を含む錠剤に関する技術が開示されている。特許文献５では、実施例として、イルベサルタンと、約２．５ｗ／ｗ％のクロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）を含む錠剤に関する技術が開示されている。これらの先行技術文献に記載された発明は、イルベサルタンの溶出性の改善や苦味の改善等の効果をもったイルベサルタンを含有する錠剤を製造することを目的としたものである。
本発明者はこれらの先行技術に対して、過酷な保存条件時のイルベサルタンの化学的な安定性を改善する技術の開発を目指した。

特許第３１６２６２６号公報 特許第４８８０５９１号公報 特許第５２９６４５６号公報 特開２０１０−５３０４８号公報 特開２０１５−３９０１号公報

「アバプロ（登録商標）錠５０ｍｇ アバプロ（登録商標）錠１００ｍｇ アバプロ（登録商標）錠２００ｍｇ」医薬品インタビューフォーム ２０１４年１０月改訂（第９版）

本発明は、高温高湿度環境下に保存した場合における化学的な安定性が高く改善されたイルベサルタンを含有する錠剤、を製造するための技術的手段を提供するものである。

本発明者は上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、素錠における崩壊剤の含量が高いイルベサルタン含有錠剤を製造すれば、錠剤を高温高湿度環境下に保存した場合にイルベサルタンの化学的な安定性が高く改善されることを見出した。本発明者はその知見に基づいて更に鋭意検討を重ね、下記の本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下（１）〜（６）において記述されるものである。
（１）素錠部分における崩壊剤の含量が素錠の全重量に対して４．５〜１５．０重量％であり、崩壊剤がトウモロコシ澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンから選ばれる、イルベサルタンを含有するフィルムコーティング錠剤。
（２）素錠部分における崩壊剤の含量が素錠の全重量に対して６．０〜１２．０重量％である、前記（１）に記載のフィルムコーティング錠剤。
（３）素錠部分におけるイルベサルタンの含量が素錠の全重量に対して３５．０〜６５．０重量％である、前記（１）又は（２）に記載のフィルムコーティング錠剤。
（４）崩壊剤がカルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンから選ばれる、前記（１）〜（３）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠剤。
（５）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、前記（１）〜（３）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠剤。
（６）素錠の全重量に対して２．５〜５．０重量％の崩壊剤及びイルベサルタンを含む顆粒を、素錠の全重量に対して２．５〜５．０重量％の崩壊剤と混合後に打錠して素錠を製造する工程を介する、前記（１）〜（５）のいずれかに記載のフィルムコーティング錠剤を製造する方法。

本発明のイルベサルタンを含有する錠剤は、高温高湿度環境下に保存した場合において類縁物質の発生量が抑制されて化学的な安定性が高く改善された効果を有し、医療現場に高品質な錠剤を提供することを可能にする。

以下で本発明のイルベサルタンを含有する錠剤の処方及び製造方法を詳細に説明する。但し以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ特別限定する趣旨ではない。

＜イルベサルタンの物性＞
本発明の錠剤の製造に使用されるイルベサルタンの平均粒子径（ｄ_５０）は１．０〜１５．０μｍが好ましく、より好ましくは７．０〜１２．０μｍである。イルベサルタンは、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。イルベサルタンは素錠（フィルムコーティング層で覆われていない錠剤を指す）部分にのみ含有され、素錠全重量に対して好ましくは３５．０〜６５．０重量％の範囲で含有され、より好ましくは４５．０〜５５．０重量％の範囲で含有される。

＜素錠の製造に使用可能な添加剤＞
本発明の錠剤に係る素錠の製造に用いられる、医薬的に許容可能な添加剤としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑択剤、界面活性剤、着色剤等が使用できる。

＜賦形剤＞
使用可能な賦形剤は、例えば、乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、Ｄ−マンニトールから選ばれ、好ましくは乳糖水和物、結晶セルロースから選ばれ、より好ましくは乳糖水和物と結晶セルロースの混合物である。賦形剤は素錠全重量に対して好ましくは２５．０〜６５．０重量％の範囲で含有され、より好ましくは３５．０〜４５．０重量％の範囲で含有される。

＜崩壊剤＞
使用可能な崩壊剤は、例えば、トウモロコシ澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンから選ばれ、より好ましくはカルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンから選ばれ、最も好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。崩壊剤は素錠の全重量に対して好ましくは４．５〜１５．０重量％の範囲で含有され、より好ましくは６．０〜１２．０重量％の範囲で含有され、さらに好ましくは７．５〜１０．０重量％の範囲で含有される。

＜結合剤＞
本発明に係る結合剤は、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、および糊化デンプンから選ばれ、好ましくはヒプロメロースである。結合剤は素錠の全重量に対して１．０〜５．０重量％の範囲で含有されることが好ましい。

＜滑択剤＞
本発明に係る滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから選ばれ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑択剤は素錠の全重量に対して０．５〜３．０重量％の範囲で含有されることが好ましい。

＜素錠の製造方法＞
本発明の錠剤に係る素錠の製造方法は、例えば、イルベサルタン、希釈剤および崩壊剤を混合した粉末に結合剤を加えて湿式高速撹拌造粒を行って顆粒を製造する工程を介する。本発明で使用する高速撹拌造粒機は、例えば、バーチカルグラニュレーター（株式会社パウレック）やハイスピードミキサー（アーステクニカ）である。撹拌槽の底部に水平回転をする撹拌羽根を有し、側面には造粒物を解砕するための補助羽根を有する場合がある。混合粉末を撹拌層に仕込み、撹拌羽根を高速で回転させながら結合剤を水に溶解した液を加えて造粒を行う。撹拌羽根の回転速度は毎分５０〜５００回転である。得られた顆粒は流動層乾燥機又は真空乾燥機によって乾燥され、整粒機によって整粒された後、崩壊剤と滑択剤を混合した後に打錠機によって圧縮成形されて錠剤とされることが好ましい。上記の顆粒は素錠の全重量に対して２．５〜５．０重量％程度の崩壊剤を含むことが好ましい。

＜フィルムコーティング錠剤＞
本発明の錠剤の形態は、素錠又は素錠がフィルムコーティング層で覆われた形態（フィルムコーティング錠剤）のいずれかであるが、好ましくはフィルムコーティング錠剤である。本発明のフィルムコーティング錠剤は、通常のフィルムコーティング錠剤の製造方法によって製造することが可能であり、例えばイルベサルタンを含む素錠をフィルムコーティング機に仕込み、コーティング剤や遮光剤等の添加剤を水等の溶媒に分散させた溶液を素錠にスプレーして乾燥することによって本発明のフィルムコーティング錠は得られる。
使用可能なコーティング剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、カルメロースナトリウム、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、マクロゴールから選ばれ、最も好ましくはヒプロメロースである。コーティング剤はフィルムコーティング層全重量に対して９０．０〜９９．９重量％の範囲で含有されることが好ましい。
使用可能な遮光剤としては、酸化チタン、タルク、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等を挙げる事ができ、最も好ましくは酸化チタンである。遮光剤はフィルムコーティング層全重量に対して０．０１〜１０．０重量％の範囲で含有されることが好ましい。

以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。

２００ｍｇのイルベサルタンを含有する１錠４０８．０ｍｇの錠剤の調製について説明する。
実施例１の錠剤は、表１に示す成分を用いて、湿式高速撹拌造粒法により調製した。
イルベサルタン１００．０ｇ、乳糖水和物６４．０ｇ、結晶セルロース２０．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム５．０ｇを高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック社製）で混合した。別にヒプロメロース４．０ｇを水６６ｍＬに溶解し、これを高速撹拌造粒機内の混合粉末に添加して毎分３７０回転で５分間撹拌し、湿式造粒を行った。得られた顆粒を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック社製）で乾燥し、乾燥した顆粒を粉砕・分級装置（コーミル、パウレック社製）に通して整粒した。
得られた整粒末１９３．０ｇに、クロスカルメロースナトリウム５．０ｇとステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加えて混合機で混合した。混合末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所製）で圧縮成形して重量４００．０ｍｇの素錠を得た。
次いで素錠をコーティング機（ＤＲＣ−２００、パウレック社製）に投入し、これに、予めヒプロメロース１９．０ｇ、酸化チタン１．０ｇを精製水１８０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量４０８．０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して１層フィルムコーティング錠を得た。

実施例２の錠剤は、表１に示す成分を用いて、湿式高速撹拌造粒法により調製した。
イルベサルタン１００．０ｇ、乳糖水和物５９．０ｇ、結晶セルロース２０．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム７．５ｇを高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック社製）で混合した。別にヒプロメロース４．０ｇを水７６ｍＬに溶解し、これを高速撹拌造粒機内の混合粉末に添加して毎分３７０回転で５分間撹拌し、湿式造粒を行った。得られた顆粒を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック社製）で乾燥し、乾燥した顆粒を粉砕・分級装置（コーミル、パウレック社製）に通して整粒した。
得られた整粒末１９０．５ｇに、クロスカルメロースナトリウム７．５ｇとステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加えて混合機で混合した。混合末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所製）で圧縮成形して重量４００．０ｍｇの素錠を得た。
次いで素錠をコーティング機（ＤＲＣ−２００、パウレック社製）に投入し、これに、予めヒプロメロース１９．０ｇ、酸化チタン１．０ｇを精製水１８０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量４０８．０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して１層フィルムコーティング錠を得た。

実施例３の錠剤は、表１に示す成分を用いて、湿式高速撹拌造粒法により調製した。
イルベサルタン１００．０ｇ、乳糖水和物５４．０ｇ、結晶セルロース２０．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１０．０ｇを高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック社製）で混合した。別にヒプロメロース４．０ｇを水８１ｍＬに溶解し、これを高速撹拌造粒機内の混合粉末に添加して毎分３７０回転で５分間撹拌し、湿式造粒を行った。得られた顆粒を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック社製）で乾燥し、乾燥した顆粒を粉砕・分級装置（コーミル、パウレック社製）に通して整粒した。
得られた整粒末１８８．０ｇに、クロスカルメロースナトリウム１０．０ｇとステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加えて混合機で混合した。混合末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所製）で圧縮成形して重量４００．０ｍｇの素錠を得た。
次いで素錠をコーティング機（ＤＲＣ−２００、パウレック社製）に投入し、これに、予めヒプロメロース１９．０ｇ、酸化チタン１．０ｇを精製水１８０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量４０８．０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して１層フィルムコーティング錠を得た。

２００ｍｇのイルベサルタンを含有する１錠３２０．０ｍｇの錠剤の調製について説明する。
イルベサルタン１００．０ｇ、乳糖水和物２４．０ｇ、結晶セルロース２０．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム５．０ｇを高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック社製）で混合した。別にヒプロメロース４．０ｇを水５０ｍＬに溶解し、これを高速撹拌造粒機内の混合粉末に添加して毎分３７０回転で５分間撹拌し、湿式造粒を行った。得られた顆粒を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック社製）で乾燥し、乾燥した顆粒を粉砕・分級装置（コーミル、パウレック社製）に通して整粒した。
得られた整粒末１５３．０ｇに、クロスカルメロースナトリウム５．０ｇとステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加えて混合機で混合した。混合末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所製）で圧縮成形して重量３２０．０ｍｇの錠剤を得た。
次いで素錠をコーティング機（ＤＲＣ−２００、パウレック社製）に投入し、これに、予めヒプロメロース１９．０ｇ、酸化チタン１．０ｇを精製水１８０．０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量３２８．０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して１層フィルムコーティング錠を得た。

［比較例１］
錠剤は、表１に示す組成物を用いて、湿式高速撹拌造粒法により調製した。
イルベサルタン１００．０ｇ、乳糖水和物６４．０ｇ、結晶セルロース２２．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム４．０ｇを高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック社製）で混合した。別にヒプロメロース４．０ｇを水８１ｍＬに溶解し、これを高速撹拌造粒機内の混合粉末に添加して毎分３７０回転で５分間撹拌し、湿式造粒を行った。得られた顆粒を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック社製）で乾燥し、乾燥した顆粒を粉砕・分級装置（コーミル、パウレック社製）に通して整粒した。
得られた整粒末１９４．０ｇに、クロスカルメロースナトリウム４．０ｇとステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加えて混合機で混合した。混合末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所製）で圧縮成形して重量４００．０ｍｇの素錠を得た。
次いで素錠をコーティング機（ＤＲＣ−２００、パウレック社製）に投入し、これに、予めヒプロメロース１９．０ｇ、酸化チタン１．０ｇを精製水１８０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量４０８．０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して１層フィルムコーティング錠を得た。

［比較例２］
錠剤は、表１に示す組成物を用いて、湿式高速撹拌造粒法により調製した。
イルベサルタン１００．０ｇ、乳糖水和物６４．０ｇ、結晶セルロース２４．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム３．０ｇを高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック社製）で混合した。別にヒプロメロース４．０ｇを水６６ｍＬに溶解し、これを高速撹拌造粒機内の混合粉末に添加して毎分３７０回転で５分間撹拌し、湿式造粒を行った。得られた顆粒を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック社製）で乾燥し、乾燥した顆粒を粉砕・分級装置（コーミル、パウレック社製）に通して整粒した。
得られた整粒末１９５．０ｇに、クロスカルメロースナトリウム３．０ｇとステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加えて混合機で混合した。混合末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所製）で圧縮成形して重量４００．０ｍｇの素錠を得た。
次いで素錠をコーティング機（ＤＲＣ−２００、パウレック社製）に投入し、これに、予めヒプロメロース１９．０ｇ、酸化チタン１．０ｇを精製水１８０ｇに加え、均一分散させた液を噴霧し、１錠質量４０８．０ｍｇになるまでコーティングし、乾燥して１層フィルムコーティング錠を得た。

（試験例１）
実施例１、２及び３ならびに比較例１及び２で得られた各々の錠剤について、製造直後及び、温度６０℃相対湿度７５％の環境下において２週間無包装状態で保存後に、イルベサルタンの総類縁物質量をＨＰＬＣ法で測定した。其の測定した結果を表２に示した。

素錠全重量に対する崩壊剤（クロスカロメロースナトリウム）の含量は、実施例１が５．０％、実施例２が７．５％、実施例３が１０．０％であり、比較例１が４．０％、比較例２が３．０％である。表２より、実施例１〜３の錠剤は、比較例１、２と比べて高温高湿環境下で保存後の類縁物質増加量が顕著に低かった。よって、素錠全重量に対する崩壊剤の含量が４．０％よりも多い範囲においては、驚くべきことにイルベサルタンの化学的な安定性を著しく向上させることが可能であることが示唆される。

本発明によれば、保存条件時の化学的な安定性が高く改善された効果を有する、イルベサルタンを含有する高品質な錠剤を医療現場に提供することを可能にする。

Claims (6)

1. イルベサルタン、クロスカルメロースナトリウムおよび賦形剤を含む粉末に結合剤を加えて湿式高速撹拌造粒を行って顆粒を製造し、得られた顆粒にクロスカルメロースナトリウムと滑沢剤を混合して圧縮打錠して素錠となし、この素錠にコーティング剤の水性分散液を噴霧して乾燥する、素錠部分の全重量に対して６．０〜１２．０重量％のクロスカルメロースナトリウムを含有するイルベサルタン含有フィルムコーティング錠剤の製造法。
2. 素錠部分におけるイルベサルタンの含量が素錠の全重量に対して３５．０〜６５．０重量％である請求項１に記載のフィルムコーティング錠剤の製造法。
3. 素錠部分におけるクロスカルメロースナトリウムの含量が、素錠の全重量に対して６．０〜１０．０重量％である請求項１又は２に記載のフィルムコーティング錠剤の製造法。
4. 素錠部分に、素錠全重量に対して３５．０〜４５．０重量％の乳糖水和物及び結晶セルロースから選ばれる賦形剤を含有する請求項１〜３のいずれかに記載のフィルムコーティング錠剤の製造法。
5. フィルムコーティング層におけるコーティング剤の含量がフィルムコーティング層全重量に対して９０．０〜９９．９重量％であり、コーティング剤がヒプロメロースである請求項１〜４のいずれかに記載のフィルムコーティング錠剤の製造法。
6. 素錠の全重量に対して２．５〜５．０重量％のクロスカルメロースナトリウム及びイルベサルタンを含む顆粒を、素錠の全重量に対して２．５〜５．０重量％のクロスカルメロースナトリウムと混合後に打錠して素錠を製造する工程を介する請求項１〜５のいずれかに記載のフィルムコーティング錠剤の製造法。