JP6047560B2

JP6047560B2 - デンドリマーとその調製方法

Info

Publication number: JP6047560B2
Application number: JP2014515829A
Authority: JP
Inventors: エー．トムリンソンイアン; エー．ピーラアスガル
Original assignee: アンガスケミカルカンパニー
Priority date: 2011-06-16
Filing date: 2012-05-17
Publication date: 2016-12-21
Anticipated expiration: 2032-05-17
Also published as: JP2014523418A; CN103635515A; US20140107376A1; BR112013031589B1; US8901355B2; CN103635515B; EP2699624B1; EP2699624A1; WO2012173736A1; BR112013031589A2

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年６月１６日に出願された仮出願番号第６１／４９７，５５１号の優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に援用される。本発明は、概して、星状デンドリマー、及びエポキシ官能化ニトロアルカンから星状デンドリマーを調製する方法に関する。

星状デンドリマーは２５年以上も前から知られており、ドラッグ・デリバリー、診断、トランスフェクション剤、触媒支持体、より一般的な増粘剤としての用途などが見いだされている。デンドリマーは、一般に、分岐基を組み込む逐次的な反応によって調製される。典型的な分岐基としては、アミン基やペンタエリトリトールなどのポリオール類が挙げられる。分岐を生じさせるのに用いられる典型的な反応は、アクリレートエステルをアミンに付加するマイケル付加反応であり、次いで、例えば、ＰＡＭＡＭデンドリマーのアミド化反応又は(ポリ)エポキシドの開環が続く。

デンドリマー合成における現在の課題は、所望のモノマーを生成させるために、反応工程において、試薬の１種を大過剰に用いる必要や複雑な保護基戦略による複数のモノマーを合成する必要が度々あるということである。複雑な多官能モノマーを過剰に用いることは、単に無駄であるため、このような複雑なモノマーを調製するときにも、世代を拡張するために異なる化学反応を用いることが度々必要とされる。

本発明が取り組む問題は、新たなデンドリマー、及び以前より知られていたシステムの１つ又は複数の欠点を克服した、前記新たなデンドリマーの製造方法を提供することである。

本発明者らは、以下に説明する特定構造のニトロアルキルオキシランモノマーをデンドリマーの調製に用いると、いくつかの利点がもたらされることをごく最近見いだした。このモノマーは容易に合成することができ、デンドリマー合成の各工程において、大過剰の試薬を必要とせず、原子の変換が効率的（atom economical)である。加えて、このモノマーは、明確な構造を有すると共に小さい分子（例えば、ドラッグ・デリバリー用途に用いられる薬剤など）又は触媒用金属との錯体化に使用可能な官能基を内部に含む多官能デンドリマーの調製に用いることができる。さらに、このモノマーは、所望のデンドリマーを得るのに複雑な保護・脱保護技術を必要としない。したがって、このモノマーは、巨大分子を製造するための万能且つ効果的なシントン（synthon）である。

したがって、１つの態様では、デンドリマーであって、
２個以上の末端残基を含み、多価の有機分子に由来したコアと；
そのコアから径方向に放射する第１〜第８世代であって、
式（Ａ）：

（但し、Ｒ¹とＲ²は、独立にＨ又はＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキルであるか、又はＲ¹とＲ²は、それらが結合する炭素と共に、任意にＣ₁〜Ｃ₆のアルキルで置換されたＣ₃〜Ｃ₁₂のシクロアルキル環を形成するものであり、Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀のアルキル又はフェニルである。）を独立に有する２個以上の分子単位を含む０〜７の内側世代を含み、最も内側の内側世代が末端残基を介して前記コアに結合した前記第１〜第８世代と；
前記内側世代の最も外側に結合した、又は前記内側世代が存在していない場合は前記末端残基を介して前記コアに結合した外側層であって、式（Ｂ）：

（但し、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、それぞれＨであるか、又はＲ⁴、Ｒ⁵は、それらが結合する窒素と共に、ＮＯ₂基を形成する。）を独立に有する２個以上の分子単位を含む、前記外側層と、
を含む、デンドリマーが提供される。

別の態様では、デンドリマーの製造方法であって、
（ａ）２個以上の末端残基を含む多価の有機分子を供給する工程と；
（ｂ）式（III）のニトロアルキルオキシラン化合物：

を十分な量の前記多価の有機分子と組み合わせる工程であって、前記ニトロアルキルオキシラン化合物を前記多価の有機分子の末端残基と反応させて、コアと、そのコアに結合された式（Ｂ−１）：

を独立に有する２個以上の分子単位を含むニトロ化合物を形成する、前記組み合わせる工程と；
（ｃ）前記コアに結合された式（Ｂ−２）：

を独立に有する２個以上の分子単位を含むアミン化合物を形成するために、任意に前記ニトロ化合物を還元する工程と；
（ｄ）デンドリマーを得るために、工程（ｂ）及び／又は（ｃ）において多価の有機分子の代わりにアミン化合物を式（III）のニトロアルキルオキシラン化合物と反応させる操作を、任意に１〜７回繰り返す工程と、
を含む方法が提供される。

特に断わらない限り、数値の範囲、例えば「２〜１０」は、その範囲を規定する数（例えば２と１０）を含む。

本明細書では、「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する直鎖と分岐鎖の脂肪族基が含まれる。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、任意に、アリール（好ましくはフェニル）及びＣ₃〜Ｃ₁₂のシクロアルキルの中から独立に選択された１個、２個又は３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基、より好ましくは１個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキル基は置換されていない。

「シクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子の環を有する飽和した環式炭化水素基及び部分的に不飽和の環式炭化水素基を意味する。シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含むことが好ましく、３〜７個の炭素原子を含むことがより好ましい。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。特に断わらない限り、シクロアルキル基は、任意に、アリール（好ましくはフェニル）及びＣ₁〜Ｃ₆のアルキルの中から独立に選択された１個、２個又は３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基、より好ましくは１個の置換基で置換されている。好ましい置換基はＣ₁〜Ｃ₆のアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは置換されていない。

「アリール」基は、１〜３個の芳香族環を含むＣ₆〜Ｃ₁₂の芳香族部分である。アリール基は、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリール基であることが好ましい。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。より好ましいのはフェニルとナフチルである。

「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、硫黄の中から選択した少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族系を意味する。ヘテロアリール環は、ヘテロアリール環、芳香族炭化水素環、非芳香族炭化水素環、ヘテロシクロアルキル環のいずれかの１個以上と縮合又は別の方法で結合していてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジンとフランが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明のデンドリマーは、少なくとも２個の末端残基を含むコアを含む。このコアは、デンドリマー層の最も内側の世代が前記末端残基を介して結合する核として機能する。前記コアの具体的な構造は本発明にとって重要ではなく、様々な材料を適宜用いることができる。前記コアの非限定的な例としては、例えば、脂環式化合物又は脂肪族非環式化合物；アリール化合物；N原子、Ｏ原子及び／又はＳ原子を含む複素環化合物；Ｎ原子、Ｏ原子及び／又は原子を含むヘテロアリール化合物；の残基、又はそのような残基の組み合わせが可能であり、或いはコアとして、多数（例えば、１０個以上）の末端残基を含む機能化ポリマーが可能である。いくつかの実施形態では、コアは、Ｃ₁〜Ｃ₁₀のアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈のアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆のアルキル、ｎ−ヘキシルといった脂肪族非環式残基である。

コアは、少なくとも２個の末端残基を含み、その末端残基は、上述のようにコアをデンドリマー層の最も内側の世代に接続している。いくつかの実施形態では、コアは、２〜６個、２〜５個、２〜４個、２〜３個、又は２個の末端残基を含む。いくつかの実施形態では、末端残基は、アミン残基、ヒドロキシル残基、チオール残基、又はこれらの２個以上の組み合わせである。アミン残基が好ましい。

本発明のいくつかの実施形態では、コアが２個のアミン残基を含む脂肪族非環式残基であるとき、デンドリマーは、少なくとも２つの世代を含む。

デンドリマーは、コアから径方向に放射する第１〜第８の世代又は層をなす分子を含む。デンドリマーが２つ以上の世代を含む場合には、コアと最も外側の層に挟まれた世代を、本明細書では内側世代と呼ぶ。そのうちで（末端残基を介して）コアに接続された世代を、最内側世代と呼ぶ。最も外側の世代は、外側層と呼ぶ。したがって、本発明のデンドリマーは第１〜第８世代を含み、そのうちの第０〜第７世代はコアから径方向に放射する内側世代であり、１つが外側層である。

それぞれの内側世代は、存在している場合、２個以上の分子単位を含み、そのそれぞれが、独立に式（Ａ）：

を有する。

いくつかの実施形態では、式（Ａ）のＲ¹とＲ²のうちの一方は水素であり、他方は、Ｃ₁〜Ｃ₁₀のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル、エチル、メチルのいずれかである。

いくつかの実施形態では、Ｒ¹とＲ²は、両方とも水素であるか、両方ともＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ¹とＲ²は、両方とも、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル、エチル、メチルのいずれかである。

いくつかの実施形態では、Ｒ¹とＲ²は、これらが結合する炭素と共にＣ₃〜Ｃ₁₂のシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ¹とＲ²は、これらが結合する炭素と共にシクロヘキシル環を形成する。

いくつかの実施形態では、Ｒ³はＨである。

いくつかの実施形態では、デンドリマーは、内側世代を０個、１個、２個、３個、４個、５個、６個、又は７個含む。いくつかの実施形態では、デンドリマーは、１〜７の内側世代を含む。

いくつかの実施形態では、特定の１つの内側世代に含まれる式（Ａ）のすべての分子単位が同じ化学構造を有する。いくつかの実施形態では、すべての内側世代の式（Ａ）のすべての分子単位が同じ化学構造を有する。

いくつかの実施形態では、特定の１つの内側世代に含まれる式（Ａ）の２個以上の分子単位、又は異なる内側世代間に含まれる式（Ａ）の２個以上の分子単位は、異なる化学構造を有する。例えば、同じ内側世代又は異なる内側世代において、１個の分子中のＲ³は、別の式（Ａ）の１個以上の分子中のＲ³とは異なっている。

いくつかの実施形態では、デンドリマーは世代を１つ含む。そうすると、デンドリマーに含まれる内側世代は０（ゼロ）である。

デンドリマーは、最も外側の内側世代に結合した、又は内側層が存在しない場合は、末端残基を介してコアに結合した外側層を含む。外側層は、式（Ｂ）：

を独立に有する２個以上の分子単位を含む。但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、式（Ａ）における定義と同じであり、Ｒ⁴とＲ⁵は、それぞれがＨであるか、Ｒ⁴とＲ⁵は、これらが結合する窒素と共にＮＯ₂基を形成する。

いくつかの実施形態では、Ｒ⁴とＲ⁵は、それぞれＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ⁴、Ｒ⁵と、これらが結合する窒素とでＮＯ₂基を形成する。

いくつかの実施形態では、外側層に含まれる式（Ｂ）のすべての分子単位は、同じ化学構造を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）のすべての分子単位のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³は、デンドリマーに内側世代が存在する場合のすべての内側世代のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³と同じである。

いくつかの実施形態では、外側層に含まれる式（Ｂ）の２個以上の分子単位は、異なる化学構造を有する。例えば、１個の分子中のＲ³は、式（Ｂ）の別の１個以上の分子中のＲ³とは異なっている。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の１個以上の分子単位は、Ｒ¹、Ｒ²及び／又はＲ³が、式（Ａ）の１個以上の分子単位とは異なっている（内側世代がデンドリマーに存在する場合）。

いくつかの実施形態では、コアがデンドリマーに由来するとき、コアは、式（Ａ）及び／又は式（Ｂ）の少なくとも５個の分子単位を含む。

いくつかの実施形態では、デンドリマーは、式（Ｃ）：

で表わすことができる。但し、ｍは２〜１２の整数であり、Ｒ¹とＲ²は、独立にＨであるか、又はＲ¹とＲ²は、これらが結合する炭素と共に任意にＣ₁〜Ｃ₆のアルキルで置換されたＣ₃〜Ｃ₁₂のシクロアルキルを形成し、また、Ｒ⁴とＲ⁵は、それぞれＨであるか、又はＲ⁴とＲ⁵は、これらが結合する窒素と共にＮＯ₂基を形成する。

式（Ｃ）のいくつかの実施形態では、存在するすべてのＲ¹、Ｒ²がＨである。

式（Ｃ）のいくつかの実施形態では、存在するすべてのＲ¹がＨであり、存在するすべてのＲ²が、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル、エチル、メチルのいずれかである。

式（Ｃ）のいくつかの実施形態では、存在するすべてのＲ¹、Ｒ²が、これらが結合する炭素と共にシクロヘキシル環を形成する。式（Ｃ）のいくつかの実施形態では、ｍは６である。

本発明のデンドリマーの例としては、以下の表１に示したものが挙げられる。

デンドリマーは、多価の有機分子をニトロアルキルオキシラン化合物と反応させることによって調製できる。多価の有機分子は、ニトロアルキルオキシラン化合物のオキシラン環との反応が可能な２個以上の官能基に接続されたコアを含む。いくつかの実施形態では、末端官能基として、アミン、ヒドロキシル、チオール又はこれらの２個以上の組み合わせが可能である。

多価の有機分子の構造は、本発明にとって重要ではなく、多価の有機分子として、エポキシドと反応できる、ポリマーを含む任意の化合物が可能である。多彩な材料を適宜用いることができる。多価の有機分子の非限定的な例としては、例えば、脂環式化合物又は脂肪族の非環式化合物、アリール化合物、Ｎ原子、Ｏ原子及び／又はＳ原子を含む複素環化合物、或いはこのような基の組み合わせを含む化合物、又はポリマーが可能であり、それぞれが２個以上の官能基をさらに含む。

別の非限定的な例としては、エチレンジアミン、アンモニア、ヘキサメチレンジアミン、ピペラジン、ジェフアミン（Jeffamines）（Huntsman Chemicals社）、フェノール、ビスフェノール−Ａ、メチレン−ビスフェノール、トリ−(ヒドロキシメチル)メタン、トリス(アミノエチル)アミン、ペンタエリトリトール、例えばシステインやリジン等のアミノ酸、例えばポリリジンやポリエチレンイミン、ポリアリルアミン等のポリマーなどが挙げられる。

いくつかの好ましい実施形態では、多価の有機分子は、脂肪族非環式化合物、すなわち２〜４個、好ましくは２個の末端官能基で置換されたＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキルである。

別のいくつかの好ましい実施形態では、多価の有機分子は、脂肪族非環式ジアミン化合物である。例としては、化学式Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂の化合物がある（但し、ｎは２〜１２、２〜１０或いは２〜６のいずれかである）。いくつかの実施形態では、多価の有機分子は、ヘキサン−１，６−ジアミンである。本発明で用いるのに適した多価の有機分子は、市販されている及び／又は当業者が容易に調製できるものである。

上述したように、いくつかの実施形態では、デンドリマーのコアが、２個のアミン残基を含む脂肪族非環式残基であるとき、デンドリマーは、少なくとも２つの世代を含む。したがって、例えばいくつかの実施形態では、デンドリマーは、コアのもとになる多価の有機分子が化学式ＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹のアミン化合物であるとき、少なくとも２つの世代を含む。Ｒ¹¹は、Ｈであるか、任意にヒドロキシで置換されたＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキルであり；Ｒ¹⁰は、Ｈであるか、任意にヒドロキシで置換されたＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキルであるか、−（Ｃ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷））_t−Ｎ（Ｒ¹²）（Ｒ¹³）である。但し、ｔは１〜６の整数であり、Ｒ⁶とＲ⁷は、独立に、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキルであり、Ｒ¹²とＲ¹³は、独立に、Ｈであるか、任意にヒドロキシで置換されたＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキルである。

多価の有機分子との反応で用いるニトロアルキルオキシランモノマーは、式（III）の化合物：

である。但し、Ｒ¹とＲ²は、独立に、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキルであるか、又はＲ¹とＲ²は、これらが結合する炭素と共に任意にＣ₁〜Ｃ₆のアルキルで置換されたＣ₃〜Ｃ₁₂のシクロアルキル環を形成し、Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀のアルキル、フェニルのいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ¹とＲ²は、両方ともＨであるか、両方ともＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ¹とＲ²は、両方とも、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル、メチルのいずれかである。いくつかの実施形態では、Ｒ¹とＲ²は、これらが結合する炭素と共にＣ₃〜Ｃ₁₂のシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ¹とＲ²は、これらが結合する炭素と共にシクロヘキシル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ³はＨである。いくつかの実施形態では、この化合物は、２−（２−メチル−２−ニトロプロピル）オキサンである。

式（III）の化合物は、対応するニトロ化アルケンのエポキシド化によって調製することができる。そのニトロ化アルケン自体は、購入するか、例えばパラジウムを触媒とするニトロアルカンのアリル化によって調製できる。そのアルケンを式（III）の化合物に転化させるのに、アルケンを酸化してエポキシ基にすることのできる任意のエポキシド化試薬を使用できる。典型的なエポキシド化試薬としては、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、オキソン、過酸化水素が挙げられる。好適なエポキシド化試薬はｍ−ＣＰＢＡである。一般に、反応は、不活性雰囲気下で、例えば塩化メチレン等の溶媒の存在下にて行われる。過剰のエポキシド化試薬を用いてもよい。反応は、約０〜５５℃、好ましくは０〜４５℃の温度で行なうことができる。反応するのに十分な時間（例えば１〜６時間）が経過した後、公知の方法を用いて所望の生成物を単離又は精製することができる。

本発明によれば、多価の有機分子と式（III）のニトロアルキルオキシラン化合物を十分な量で組み合わせることで、ニトロアルキルオキシラン化合物を多価の有機分子の末端官能基と反応させてニトロ化合物を形成させる。ニトロ化合物は、コアと、そのコアに接続され、式（Ｂ−１）：

を独立に有する複数の分子単位と、を含む。

多価の有機分子とニトロアルキルオキシラン化合物の反応は、例えばこれら反応物を混合した後、エポキシドの環が開くのに十分な時間（例えば１〜１２時間）にわたって、高温（例えば５０〜８０℃）に加熱することによって実現できる。任意に溶媒を用いてもよい。反応後、生成したニトロ化合物を、当業者に周知の方法を用いて反応混合物から精製又は単離することができる。精製の一般的な方法は、粗混合物を適当な溶媒（例えばメタノール）に溶かし、膜を用いた接線フロー濾過（tangential flow filtration）によって生成物を精製する操作を含む。或いはニトロ化合物は、単離及び／又は精製することなく使用してもよい。

次に、ニトロ化合物を還元して、コアと、そのコアに接続され、式（Ｂ−２）：

を独立に有する複数の分子単位と、を含むアミン化合物を形成することができる。

ニトロ化合物からアミン化合物への転化は、脂肪族ニトロ基を還元することのできる任意の試薬を用いた還元によって実現することができる。そのような還元剤の例としては、例えば、レーニーニッケル（Raney nickel）、白金又はパラジウムをベースとした触媒（元素又は酸化物の形態のＰｔ又はＰｄに支持体（例えば炭素）が付着したもの又は付着してないもの）などの触媒と組み合わせた水素ガス；例えば鉄／酢酸などの金属／酸の組み合わせを含む、他の還元剤；例えばＶＩＴＲＩＤＥなどの水素化アルミニウムが挙げられる。好ましい還元剤としては、レーニーニッケル、白金、パラジウムのいずれかを触媒として水素ガスと組み合わせたものが挙げられる。ニトロ基を水素化する条件は周知であり、例えば約１００〜１０００ｐｓｉ（６９０ｋＰａ〜６９００ｋＰａ）の圧力にて、約２０〜８０℃の温度範囲というのが典型的である。しかし、その条件は、当業者が容易に調節することができる。

本発明の方法では、前の工程で調製したアミン化合物を、任意に式（III）の追加のニトロアルキルオキシラン化合物と反応させた後、所望の世代数のデンドリマーが形成されるまで任意に還元する。最終世代を付加する反応後の還元工程は、任意であることに留意されたい。本発明では、コアのもとになる多価の有機分子がヘキサン−１，６−ジアミンに由来する場合は、デンドリマーは、少なくとも２つの世代を含む。

本明細書に記載したデンドリマー化合物には多彩な用途がある。このデンドリマー化合物は、例えば小分子（例えばドラッグ・デリバリーのための薬剤）又は触媒用金属と、錯体化することができる。したがって、用途としては、例えばドラッグ・デリバリー、診断、トランスフェクション剤、触媒支持体、増粘剤としての用途が挙げられる。合成に用いるニトロアルキルオキシランモノマーがＲ¹とＲ²のどちらかにＨを有するとき（例えば１−ニトロプロパンから調製できる４−ニトロ−１，２−エポキシヘキサン）、これらの用途又はそれ以外の用途のための更なる錯体化能力を、前記デンドリマーに組み込むことができる。

ニトロ末端基を有する本発明のデンドリマー（すなわちＲ⁴、Ｒ⁵が、これらが結合する窒素と共にＮＯ₂基を形成している）は、アミンに還元することに加え、当業者によく知られた典型的なニトロ−アルカン化学反応を用いて、更に機能化することもできる。そのような化学反応の例としては、塩基を触媒とした、デンドリマーのニトロアルカン部分とアルデヒドとの反応（ヘンリー反応）；塩基を触媒とした、ニトロアルカンと例えばα,β-不飽和エステル又はニトリル（例えばアクリル酸メチル又はアクリロニトリル）との反応（マイケル反応）；アミンの存在下で塩基を触媒とした、ニトロアルカンとアルデヒドとの反応（マンニッヒ反応）；強塩基（例えばブチルリチウム）を触媒とした、ニトロアルカンとハロゲン化アルキル（例えばヨウ化メチル）との反応（アルキル化）、強塩基（例えばブチルリチウム）を触媒とした、ニトロアルカンと塩化アシル又は他の活性化されたエステル（例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）との反応（アクリル化）、塩基を触媒とした、ニトロアルカンのハロゲン化によるα-ハロニトロ誘導体の形成が挙げられる。

アミン末端基を有する本発明のデンドリマー（すなわちＲ⁴とＲ⁵がＨである）は、当業者によく知られた典型的なアミン化学反応を用いて更に機能化することができる。そのような化学反応の例としては、所望により表面を機能化するための、アミンと、エポキシド、アクリレート、酸の塩化物などの間の反応がある。その後、染料、薬、薬が標的とする部分などを分子に結合させることができる。

機能化されたデンドリマーの非限定的な例を表２に示す。

本発明のいくつかの実施形態を、以下の実施例で詳細に説明する。

実施例１
第２世代アミンデンドリマー

工程Ａ．４−メチル−４−ニトロペント−１−エンの調製

滴下漏斗、温度制御装置、窒素出口、撹拌棒、凝縮器を備えた５００ｍｌの三つ口の丸底フラスコに、１７．３ｇ（０．３０９モル）の水酸化カリウム（ＫＯＨ）と、５０ｍｌのメタノールと、１５０ｍｌのイソプロパノールを充填した。室温で添加したが、塩基が溶媒に溶けている間に、温度が２０℃上昇した。この塩基溶液を窒素雰囲気下で２０分間撹拌すると、その間にフラスコの温度が３５℃まで低下した。上記の塩基溶液に２５ｇの２−ニトロプロパン（「２−ＮＰ」）（０．２８１モル）をゆっくりと添加し、この混合物を激しく撹拌した。この混合物を１０分間撹拌し、酢酸パラジウム（０．５６ミリモル）／トリフェニルホスフィン（１．７ミリモル）を触媒として添加した。得られた黄色の溶液を窒素雰囲気下で更に５分間撹拌し、滴下漏斗を介して３０．９ｇの酢酸アリルを一滴ずつ混合物に添加した。反応混合物は、酢酸塩を添加している間に暗く濁った状態になり、次いで濃い茶色から明るいオレンジになり、添加が終了すると最終的に明るい黄色になった。添加中に、温度は約６０℃まで上昇した。この時点で温度制御装置をオンにし、混合物を６０℃で６時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。翌日、混合物を再び６０℃まで加熱した後、室温で一晩撹拌した。全反応時間は４８時間であった。

反応が完了した後、フラスコの内容物を、３００ｍｌの水を含む分液漏斗に注いだ。ペンタン（３×１５０ｍｌ）を用いて有機層を抽出し、ＭｇＳＯ₄のもとで乾燥させた。過剰の溶媒をロータリー・エバポレータで除去すると、黄色い溶液が２０ｇ得られた。この溶液を２５ｍｍＨｇでの真空蒸留によって精製すると、無色の溶液として、純度９６〜９８％の４−メチル−４−ニトロペント−１−エンが１７ｇ（５３％）得られた。ＧＣにおけるアルケンの保持時間は７．４分であった。ＧＣ／ＭＳ分析は、［ＭＨ］⁺ ｍ／ｚ８３を示した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９１（ｓ, ６Ｈ）、δ２．６３（ｄ，２Ｈ）、δ５．０７〜５．１７（ｍ，２Ｈ）、δ５．５９（ｍ，１Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２５．３、４４．８、８７．６、１２０、１３１ｐｐｍ。

工程Ｂ．２−（２−メチル−２−ニトロプロピル）オキシランの調製

滴下漏斗、温度制御装置、窒素出口、撹拌棒、凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ口の丸底フラスコに、１．５４ｇ（１１ミリモル）のアルケンと、１５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂とを充填した。この溶液に、２５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶かした２．６８ｇ（１６ミリモル）のＭＣＰＢＡをゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応物を６時間還流させ、反応の進行をＧＣによってモニタした。６時間後、約８０％がエポキシドに転化された。反応物を室温まで冷却し、溶液から生じる固体ＭＣＰＢＡを重力濾過によって除去した。黄色の濾液を再びフラスコに入れ、ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液にした０．３モル当量のＭＣＰＢＡをフラスコに添加した。この混合物を再び２時間還流させると、その時点で１００％がエポキシドに転化された。反応混合物を室温まで冷却し、過剰のＭＣＰＢＡを重力式濾過によって除去した。有機層を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃（３×１５ｍｌ）で洗浄した後、食塩水（３×１５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄のもとで乾燥させ、過剰の溶媒をロータリー・エバポレータで除去すると、純粋なエポキシドが０．７３ｇ（５０％）得られた。ＧＣにおけるこのエポキシドの保持時間は１１．０分であった。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．６２（ｓ，６Ｈ）、δ１．９６（ｍ，２Ｈ）、δ２．３２（ｍ，１Ｈ）、δ２．５３（ｍ，１Ｈ）、δ２．９７（ｍ，１Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２５．３、２６．９、４３．３、４６．０、４７．９、８７．０ｐｐｍ。

工程Ｃ．化合物（２）とヘキサン−１，６−ジアミンとの反応による化合物（３）の調製

撹拌棒、凝縮器、窒素出口を備えた５０ｍｌの一つ口の丸底フラスコに、４．６０ｇ（０．０３モル）の２−（２−メチル−２−ニトロプロピル）オキシランと、０．８５ｇ（０．００７モル）のヘキサン−１，６−ジアミンとを充填した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、８〜１０時間にわたって８０℃に加熱した。黄色のオキシランが濃い茶色に変化した。得られた生成物は粘度の大きいものであった。得られた混合物のＧＣ分析から、出発材料が８〜１０時間の反応時間の間に消費されたことがわかった。ニトロアミン生成物は、ＧＣ−ＭＳに現われるピークが大きすぎるため、ＧＣから出発材料のピークが消失したときを、反応が完了したときとみなした。得られた非常に粘度のある濃い茶色の物質をそのまま水素化工程で用いた。

或いは化合物（３）は、以下のようにして調製することができる。

撹拌棒、凝縮器、窒素出口を備えた５０ｍｌの一つ口の丸底フラスコに、１．５ｇ（０．０１２モル）のヘキサン−１，６−ジアミンと、７ｍｌのメタノールとを充填した。ジアミンがすべて溶けるまでこの混合物を撹拌した。その中に７．５ｇ（０．０５２モル）の２−（２−メチル−２−ニトロプロピル）オキシランを添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、１６時間還流させた。黄色のオキシランが濃い茶色に変化した。得られた混合物のＧＣ分析から、出発材料が１６時間の反応時間の間に消費されたことがわかった。ニトロアミン生成物は、ＧＣ−ＭＳに現われるピークが大きすぎるため、ＧＣから出発材料のピークが消失したときを、反応が完了したときとみなした。得られた非常に粘度のある濃い茶色の物質をそのまま水素化工程で用いた。

工程Ｄ．化合物（３）の水素化による化合物（４）の調製

３００ｍｌのパー（Parr）・オートクレーブに、メタノール（１５０ｍｌ）と、レーニーニッケル触媒（Ｒ−３１１１、湿潤状態の重量で５．０ｇ）と、５０ｍｌのＭｅＯＨに溶かした化合物（３）（５ｇ、粗化合物）とを充填した。反応装置を密封し、窒素でパージした後、水素でパージし、次いで４５０ｐｓｉの水素圧のもとで６０℃にした。温度が６０℃に到達したときに、反応装置の圧力を約７５０ｐｓｉまで上昇させた。反応で水素がもはや消費されなくなったときに反応を停止させた。全反応が完了するまでに２〜２．５時間かかった。室温まで冷却した後、反応装置に通気し、反応装置を開き、真空濾過によって触媒を単離した。ロータリー・エバポレータ（５０〜５５℃／２８〜２９インチの真空）で茶色の濾液から水／メタノールを除去した。上記のプロセスにより、３．８ｇの粗混合物が得られた。この物質は溶出させるには多すぎるため、ＧＣ／ＭＳによって評価した。したがって、化合物（４）である１，１’，１”，１’”−（ヘキサン−１，６−ジイルビス（アザントリイル））テトラキス（４−アミノ−４−メチルペンタン−２−オール）は、ＬＣ／ＭＳによって［Ｍ＋Ｈ］＝５７７から同定された。サンプル中の主な不純物は、２−（２−メチル−２−ニトロプロピル)オキシランの合成中にもたらされたものであった。

工程Ｅ．化合物（４）と２−（２−メチル−２−ニトロプロピル）オキシラン（２）の反応による化合物（５）の調製
上記工程Ｃに記載したものと本質的に同じ手順に従って、１モルの化合物（４）を８モルのオキシラン（２）と反応させた。

撹拌棒、凝縮器、窒素出口を備えた５０ｍｌの一つ口の丸底フラスコに、５．１ｇ（純度８０％、０．０２８モル、８．１当量）の２−（２−メチル−２−ニトロプロピル）オキシランと、化合物（４）である２ｇ（０．００３４モル、１当量）の１，１’，１”，１’”−（ヘキサン−１，６−ジイルビス（アザントリイル））テトラキス（４−アミノ−４−メチルペンタン−２−オール）と、１０ｍｌのメタノールとを充填した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、１６時間還流させた。得られた生成物は、非常に粘度があり、濃い茶色であった。時間が経過しても、更に加熱しても、化合物（２）の面積率が有意に減少しなくなったときを、反応が完了したときとみなした。得られた非常に粘度のある濃い茶色の物質を追加のメタノールに溶かし、そのまま水素化工程で用いた。

工程Ｆ．化合物（５）の還元によるアミン誘導体である化合物（６）の調製

３００ｍｌのパー・オートクレーブに、メタノール（１００ｍｌ）と、レーニーニッケル触媒（Ｒ−３１１１、湿潤状態の重量で６．８ｇ）と、２５ｍｌのＭｅＯＨに溶かした化合物（５）（約５ｇ、粗化合物）とを充填した。反応装置を密封し、窒素でパージした後、水素でパージし、次いで４００ｐｓｉの水素圧のもとで６５℃にした。温度が６５℃に到達したときに、反応装置の圧力を約６５０ｐｓｉまで上昇させた。６５℃で３時間にわたって反応させた後、温度を７０℃に上昇させて、２５分間そのままにした。反応で水素がもはや消費されなくなったときに反応を停止させた。全反応が完了するまでに３．５時間かかった。室温まで冷却した後、反応装置に通気し、反応装置を開き、真空濾過によって触媒を単離した。ロータリー・エバポレータ（５０〜５５℃／２８〜２９インチの真空）で茶色の濾液から水／メタノールを除去した。上記プロセスにより、粗混合物が１．８ｇ得られた。この混合物をＬＣ−ＭＳによって分析した。分析から、所望の生成物、すなわち化合物（６）が［Ｍ＋Ｈ］＝１４９８に存在することと、工程Ｅの化合物（４）の部分的アルキル化によって生じた生成物（ｎ＝３、４、５、６、７が検出された）が存在することがわかった。工程Ｅを更に最適化して、所望の生成物の純度を大きくすることができた。

実施例２（予言的）
トリス(アミノエチル)アミンによる第１世代の調製

磁気撹拌機、還流凝縮器、窒素出口を備える５０ｍｌの一つ口の丸底フラスコに、１．５ｇ（０．０１モル）のトリス(２−アミノエチル)アミンと、１０ｍｌのメタノールとを充填した。撹拌しているこの溶液中に、９．４４ｇ（０．０６５モル、６．５ミリ当量）の２−（２−メチル−２−ニトロプロピル)オキシランを添加し、この混合物を周囲温度で約３０分間撹拌した後、約１６時間にわたって、すなわち出発材料がすべて消費されるまで（それは例えばＧＣ分析によってわかる）、還流温度に加熱した。得られた生成物を更に精製することなく、水素化工程で用いた。

３００ｍｌのパー・オートクレーブに、メタノール（１５０ｍｌ）と、レーニーニッケル触媒（Ｒ−３１１１、湿潤状態の重量で５．０ｇ）と、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で更に希釈した上記生成物とを充填した。反応装置を密封し、窒素でパージした後、水素でパージし、次いで水素雰囲気（４５０ｐｓｉ）のもとで６０℃まで加熱した。反応装置が６０℃の温度で安定したときに、水素の圧力を７５０ｐｓｉまで上昇させ、反応における水素の取り込みをモニタした。水素がもはや消費されなくなったとき（典型的には２〜２．５時間後）に反応装置を周囲温度まで冷却し、通気し、開放して、触媒を真空濾過によって単離した。溶液をロータリー・エバポレータで濃縮して、粗生成物とした。

この粗生成物は、任意に接線フロー濾過によって精製することができる。粗生成物をメタノール（約２００ｍｌ）に溶かし、平坦なセル（例えばＡｍｉｃｏｎＴＣ１Ｒという薄いチャネル分離装置）の中で適切な逆浸透膜（例えばＦｉｌｍｔｅｃＦＴ−３０膜）を用いて濃縮すると、分子量の小さな大部分の不純物がデンドリマーから分離された。デンドリマーを含む溶液の体積が約５０ｍｌになると、サンプル中の低分子量の揮発性生成物をＧＣによって分析した。ＧＣによってもはや揮発性生成物が観察されなくなったときに、生成物の溶液をロータリー・エバポレータで濃縮し、その材料をさらに精製することなく用いた。

実施例３（予言的）
トリス(アミノエチル)アミンによる第２世代の調製

第１世代の材料に関して記載したものと同じ手順に従って、４．５ｇ（０．００５４モル）のトリス（２−アミノエチル)アミンを約１５ｍｌのメタノールに溶かしたものを、１０．１ｇ（０．０７モル、１２．９ミリ当量）の２−（２−メチル−２−ニトロプロピル)オキシランと反応させた。反応をＧＣでモニタしてオキシランの消費を調べた。

上述のように触媒としてレーニーニッケル（Ｒ−３１１１）を用いたメタノール中の水素化によって、粗生成物を同様に水素化し、アミンを末端に有する第２世代の生成物を得た。第２世代の粗デンドリマーは、粗生成物として単離した。上述のように、任意にこれを接線フロー濾過によって更に精製することにより、合成に使用した僅かに過剰のオキシランに由来する低分子量不純物をすべて除去し、その後の合成に用いた。

実施例４（予言的）
トリス（２−アミノエチル)アミンからのプロピオン酸メチルデンドリマーの調製

５０ｍｌの丸底フラスコに、２．３２ｇ（０．０２７モル、２６ミリ当量）のアクリル酸メチルを充填した。それとは別に、トリス(２−アミノエチルアミン)から合成した２．５ｇ（０．００１モル）の第２世代のデンドリマー（実施例３）を２５ｍｌのメタノールに溶かし、それを激しく撹拌しながら、約２時間かけてアクリル酸メチル溶液にゆっくりと添加した。周囲温度で４８時間撹拌した後、温度を４０℃未満に維持しながら溶媒と過剰のアクリル酸メチルをロータリー・エバポレータによって除去し、粗生成物を得ることができた。

粗生成物を約１００ｍｌのメタノールに溶かし、激しく撹拌しながら約９．６ｍｌの１０％水酸化ナトリウム溶液をその混合物にゆっくりと添加し、周囲温度で２４時間撹拌した。反応が終了すると、溶液のｐＨは約９．５になっていた。この溶液をＩＲ分光法によって調べ、エステル官能基の加水分解をモニタした。すべてのエステルが加水分解されると、溶媒をロータリー・エバポレータによって除去した。トルエンを用いた共沸蒸留によって残った水を除去すると、黄色の油状物が得られた。固体が必要な場合には、生成物を再び溶解させ、激しく撹拌しながらジエチルエーテルをゆっくりと添加することによって注意深く沈殿させることで、粉末として単離することができる。

実施例５（予言的）
エポキシオクタンとの反応によって疎水性にされた第２世代のデンドリマーの調製
トリス（２−アミノエチルアミン)に由来する２．５ｇ（０．００１モル）の第２世代のデンドリマー（実施例３）を２５ｍｌのメタノールに溶かした溶液に、３．１５ｇのエポキシオクタン（０．０２７モル）を添加し、この反応物を室温で約６日間撹拌した。エポキシオクタンの消費はＧＣによってモニタすることができ、所望により、６０℃に加熱して反応を加速することができる。ロータリー・エバポレータによって溶媒を除去すると、粗生成物が得られた。その粗生成物は、公知の技術によってさらに精製することができる。

本願は次の態様を含む。
［１］２個以上の末端残基を含み、多価の有機分子に由来したコアと；
そのコアから径方向に放射する第１〜第８世代であって、式（Ａ）：

（但し、Ｒ ¹ とＲ ² は独立に、Ｈ又はＣ ₁ 〜Ｃ ₁₀ のアルキルであるか、又はＲ ¹ とＲ ² は、それらが結合する炭素と共に任意にＣ ₁ 〜Ｃ ₆ のアルキルで置換されたＣ ₃ 〜Ｃ ₁₂ のシクロアルキル環を形成し、Ｒ ³ は、Ｈ、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ のアルキル、フェニルのいずれかである。）を独立に有する２個以上の分子単位を含む０〜７の内側世代を含み、最も内側の内側世代が末端残基を介して前記コアに結合した前記第１〜第８世代と；
前記内側世代の最も外側に結合した、又は前記内側世代が存在していない場合は前記末端残基を介して前記コアに結合した外側層であって、式（Ｂ）：

（但し、Ｒ ⁴ 、Ｒ ⁵ は、それぞれＨであるか、又はＲ ⁴ 、Ｒ ⁵ は、それらが結合する窒素と共にＮＯ ₂ 基を形成する。）を独立に有する２個以上の分子単位を含む、前記外側層と、
を含む、デンドリマー。
［２］前記末端残基が、アミン残基、ヒドロキシル残基、チオール残基、又はこれらの２個以上の組み合わせである、［１］に記載のデンドリマー。
［３］Ｒ ¹ とＲ ² が、それぞれＣ ₁ 〜Ｃ ₁₀ のアルキルである、［１］又は［２］に記載のデンドリマー。
［４］Ｒ ³ がＨである、［１］〜［３］のいずれか一項に記載のデンドリマー。
［５］前記コアが、２個のアミン残基を含む脂肪族非環式残基であるとき、少なくとも２個の世代を含む、［１］〜［４］のいずれか一項に記載のデンドリマー。
［６］表１に示された構造を有する、［１］のデンドリマー。
［７］［１］のデンドリマーを製造する方法であって、
（ａ）２個以上の末端残基を含む多価の有機分子を供給する工程と；
（ｂ）式（III）のニトロアルキルオキシラン化合物：

を独立に有する２個以上の分子単位を含むアミン化合物を形成するために、任意に前記ニトロ化合物を還元する工程と；
（ｄ）デンドリマーを得るために、工程（ｂ）及び／又は（ｃ）において多価の有機分子の代わりにアミン化合物を式（III）のニトロアルキルオキシラン化合物と反応させる操作を、任意に１〜７回繰り返す工程と、
を含む、前記方法。
［８］前記多価の有機分子の末端官能基が、アミン、ヒドロキシル、チオール、又はこれらの２種以上の組み合わせである、［７］に記載の方法。
［９］Ｒ ⁴ とＲ ⁵ が、これらが結合する窒素と共にＮＯ ₂ 基を形成しており、前記デンドリマーを、塩基を触媒としてアルデヒドと反応させること（ヘンリー反応）；塩基を触媒としてα,β−不飽和エステル又はニトリルと反応させること（マイケル反応）；塩基を触媒としてアミンの存在下でアルデヒドと反応させること（マンニッヒ反応）；強塩基を触媒としてハロゲン化アルキルと反応させること（アルキル化）；強塩基を触媒として塩化アシル又は他の活性化されたエステルと反応させること（アクリル化）；塩基を触媒としてハロゲン化することのいずれかによって、更に機能化し、機能化されたデンドリマーを形成する、［７］又は［８］に記載の方法。
［１０］Ｒ ⁴ とＲ ⁵ がＨであり、前記デンドリマーを、エポキシド、アクリレート、酸の塩化物のいずれかと反応させることによって、更に機能化し、機能化されたデンドリマーを形成する、［７］又は［８］に記載の方法。
［１１］前記デンドリマーを、染料、薬、又は薬を標的とする分子のいずれかによって、更に機能化する、［９］又は［１０］に記載の方法。
［１２］前記機能化されたデンドリマーが、表２に示された構造を有する、［１０］に記載の方法。

Claims

２個以上の末端残基を含み、多価の有機分子に由来したコアと；
そのコアから径方向に放射する第１〜第８世代とを含むデンドリマーであって、
前記第１〜第８世代は、
式（Ａ）：

（但し、Ｒ¹とＲ²は独立に、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキルであるか、又はＲ¹とＲ²は、それらが結合する炭素と共に任意にＣ₁〜Ｃ₆のアルキルで置換されたＣ₃〜Ｃ₁₂のシクロアルキル環を形成し、Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀のアルキル、フェニルのいずれかである。）
を独立に有する２個以上の分子単位を含む１〜７の内側世代であって、最も内側の内側世代がＲ^３に結合した炭素で末端残基を介して前記コアに結合した、１〜７の内側世代と；
前記内側世代の最も外側に結合した外側層であって、式（Ｂ）：

（但し、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、それぞれＨであるか、又はＲ⁴、Ｒ⁵は、それらが結合する窒素と共にＮＯ₂基を形成する。）
を独立に有する２個以上の分子単位を含む、前記外側層と、
を含む、デンドリマー。
以下の式（Ｃ−１）〜（Ｃ−９）のいずれかの構造を有するデンドリマー。

（但し、ｎ＝１００〜１５００である。）

（但し、ｎ＝１００〜１５００である。）

（但し、ｎ＝１００〜１５００である。）
請求項１または２に記載のデンドリマーを製造する方法であって、
（ａ）２個以上の末端残基を含む多価の有機分子を供給する工程と；
（ｂ）式（III）のニトロアルキルオキシラン化合物：

を十分な量の前記多価の有機分子と組み合わせる工程であって、前記ニトロアルキルオキシラン化合物を前記多価の有機分子の末端残基と反応させて、コアと、そのコアに結合された式（Ｂ−１）：

を独立に有する２個以上の分子単位を含むニトロ化合物を形成する、前記組み合わせる工程と；
（ｃ）前記コアに結合された式（Ｂ−２）：

を独立に有する２個以上の分子単位を含むアミン化合物を形成するために、任意に前記ニトロ化合物を還元する工程と；
（ｄ）デンドリマーを得るために、工程（ｂ）及び／又は（ｃ）において多価の有機分子の代わりにアミン化合物を式（III）のニトロアルキルオキシラン化合物と反応させる操作を、任意に１〜７回繰り返す工程と、
を含む、前記方法。
Ｒ⁴とＲ⁵がＨであり、前記デンドリマーを、エポキシド、アクリレート、酸の塩化物のいずれかと反応させることによって、更に機能化し、機能化されたデンドリマーを形成する、請求項３に記載の方法。
前記デンドリマーを、染料、薬、又は薬を標的とする分子のいずれかによって、更に機能化する、請求項４に記載の方法。