BR112013031589B1

BR112013031589B1 - dendrímero e processo para preparar dendrímero

Info

Publication number: BR112013031589B1
Application number: BR112013031589-0A
Authority: BR
Inventors: Ian A. Tomlinson; Asghar A. Peera
Original assignee: Dow Global Technologies Llc; Angus Chemical Company
Priority date: 2011-06-16
Filing date: 2012-05-17
Publication date: 2020-10-27
Also published as: EP2699624B1; CN103635515A; CN103635515B; JP6047560B2; BR112013031589A2; JP2014523418A; WO2012173736A1; US8901355B2; US20140107376A1; EP2699624A1

Abstract

DENDRÍMERO E PROCESSO PARA PREPARAR DENDRÍMERO Provêm-se novos dendrímeros e processos para prepara-los. Os dendrímeros derivam de um nitro-alquil-oxirano de fórmula (III): (III) na qual Rl, R2, e R3 são tais como aqui descritos.

Description

Histórico

[001] De modo geral, esta invenção refere-se a dendrimeros starburst e sua preparação a partir de nitroalcanos funcionalizados com epóxi.

[002] Os dendrimeros starburst são conhecidos há mais de 25 anos e encontram aplicações em liberação de fármaco, diagnósticos, agentes de transfecção, como suportes de catalisadores e em aplicações mais comuns tais como viscosificantes. De modo geral, os dendrimeros são preparados por reações sequenciais que incorpora grupo de ramificação. Os grupos de ramificação tipicos incluem grupos amina e polióis tal como pentaeritritol. As reações tipicas usadas para produzir as ramificações são as reações de adição de Michael de ésteres acrilatos em aminas, seguidas por reações de amidação, por exemplo, dendrimeros PAMAM, ou abertura de anel de (poli)epóxidos.

[003] O desafio das presentes sinteses de dendrimeros é que as etapas de reação requerem, frequentemente, o uso de um grande excesso de um dos reagentes, ou requer a sintese de múltiplos monômeros, frequentemente com estratégias elaboradas de grupo de proteção a fim de gerar os monômeros desejados. Mesmo quando se preparam estes monômeros elaborados, frequentemente se requer mudança da quimica para expandir as gerações uma vez que o uso de um grande excesso de um monômero multifuncional complexo simplesmente não é econômico.

[004] O problema tratado por esta invenção é a provisão de novos dendrimeros e processos para prepara-los que superem uma ou mais deficiências dos sistemas conhecidos anteriormente.

Sumário da invenção

[005] Descobrimos agora que um monômero de nitro-alquil- oxirano de uma estrutura especifica descrita abaixo provê várias vantagens quando usado na preparação de dendrimeros. Vantajosamente, o monômero pode ser facilmente sintetizado, não requer um excesso significativo de reagentes em cada etapa da sintese de dendrimero, e é econômico em átomos. Além disso, o monômero pode ser usado para preparar dendrimeros multifuncionais tenho estruturas bem definidas e que contêm grupos funcionais em seu interior que podem ser usados para complexação com moléculas pequenas (por exemplo, remédios para aplicações em liberação de fármaco) ou metais para catálise. Além disso, o monômero não requer técnicas elaboradas de proteção e desproteção a fim de prover os dendrimeros desejados. Portanto, o monômero é uma parte constituinte eficiente e versátil para preparar macromoléculas.

[006] Portanto, num aspecto provê-se um dendrimero compreendendo: um núcleo compreendendo 2 ou mais residues terminais e derivado de uma molécula orgânica polivalente; de 1 a 8 gerações emanando radialmente do núcleo, a 1 a 8 gerações compreendendo: de 0 a 7 gerações interiores compreendendo 2 ou mais unidades moleculares tendo, independentemente, a fórmula A:

na qual R e R são, independent emente, H ou alquila de Ci- Cio, ou R e R juntamente com o atomo de carbono ao qual se ligam formam um anel cicloalquila de C3-Ci2 substituído opcionalmente com alquila de Ci-C6, e R3 é H, alquila de Ci- Cio, ou fenila, e sendo que a geração interior mais profunda se liga ao núcleo através dos resíduos terminais; uma camada externa ligada à mais profunda das gerações interiores ou ao núcleo através dos resíduos terminais se não estiverem presentes gerações interiores, a camada externa compreendendo 2 ou mais unidades moleculares tendo a fórmula B:

na qual R4 e R5 são H, ou R4, R5 e o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam formam um grupo N02.

[007] Noutro aspecto, provê-se um processo para preparar um dendrimero compreendendo: (a) prover uma molécula orgânica polivalente compreendendo 2 ou mais grupos funcionais terminais; (b) combinar um nitro-alquil-oxirano de fórmula II

com a molécula orgânica polivalente em quantidade suficiente tal que o nitro-alquil-oxirano reaja com os grupos funcionais terminais da molécula orgânica polivalente para formar um nitrocomposto compreendendo um núcleo e 2 ou mais unidades moleculares ligadas ao núcleo e tendo, independentemente, a fórmula B-1:

(c) opcionalmente, reduzir o nitrocomposto para formar uma amina compreendendo o núcleo e 2 ou mais unidades moleculares ligadas ao núcleo e tendo, independentemente, a fórmula B-2:

(B-2); e (d) opcionalmente, repetir as etapas (b) e/ou (c) de 1 a 7 vezes, sendo que a amina, em vez da molécula orgânica polivalente reage com um nitro-alquil-oxirano de fórmula III para prover o dendrimero.

Descrição detalhada

[008] Salvo se indicado ao contrário, faixas numéricas, por exemplo, como em "de 2 a 10", incluem os números que define a faixa (por exemplo, 2 e 10) .

[009] Quando aqui usado, o termo "alquila" abrange grupos alifáticos de cadeia normal ou ramificada tendo o número indicado de átomos de carbono. Os grupos alquila preferidos incluem, sem limitação, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, secbutila, terciobutila, pentila, e hexila. Opcionalmente, substitui-se o grupo alquila com 1, 2, ou 3, preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1, substituintes selecionados independentemente de arila (preferivelmente fenila) e cicloalquila de C3-C12. Em algumas incorporações, o grupo alquila não é substituído.

[010] O termo "cicloalquila"refere-se a grupos hidrocarboneto ciclicos saturados e parcialmente insaturados tendo o número indicado de átomos de carbono de anel. Preferivelmente, cicloalquila contém de 3 a 8 átomos de carbono, e mais preferivelmente de 3 a 7 átomos de carbono. Os grupos cicloalquila preferidos incluem, sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, e ciclo-heptila. Salvo se indicado ao contrário, o grupo cicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3, preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1, substituintes selecionados independentemente de arila (preferivelmente fenila) e alquila de C1-C6. Um substituinte preferido é alquila de Ci-Cg. Em algumas incorporações, o grupo cicloalquila não é substituído.

[011] Um grupo "arila" é uma parcela aromática de Cg-Ci2 compreendendo um a três anéis aromáticos. Preferivelmente o grupo arila é um grupo de Cg-Cio. Os grupos arila preferidos incluem, sem limitação, fenila, naftila, antracenila, e fluorenila. Os grupos arila mais preferidos são fenila e naftila.

[012] "Heteroarila"refere-se a um sistema de anel aromático contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. O anel heteroarila pode estar fundido ou ligado diferentemente a um ou mais anéis heteroarila, anéis de hidrocarbonetos aromáticos ou não aromáticos ou anéis heterocicloalquila. Exemplos de grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridina e furano.

[013] Os dendrímeros da invenção compreendem um núcleo que contém pelo menos 2 residues terminais. O núcleo serve como o centro ao qual a geração mais profunda das camadas de dendrimero se ligam através dos residues terminais. A estrutura particular do núcleo não é critica para a invenção, e se pode apropriadamente usar uma ampla variedade de materiais. Como um exemplo não limitativo, o núcleo pode, por exemplo, ser o residue de: um composto aciclico alifático ou aliciclico; um composto de arila; um composto heterociclico contendo átomos de N, O, e/ou S; ou combinações de tais residues, ou ele pode ser um polimero funcionalizado contendo um grande número (por exemplo, 10 ou mais) de residues terminais. Em algumas incorporações, o núcleo é um residue aciclico alifático que é alquila de Ci-Cio, alternativamente alquila de C2-C8, alternativamente alquila de Cβ-Cs, ou alternativamente n-hexila.

[014] O núcleo contém pelo menos 2 residues terminais que, tal como notado, liga o núcleo à geração mais profunda das camadas de dendrimero. Em algumas incorporações, o núcleo contém 2 a 6, alternativamente 2 a 5, alternativamente 2 a 4, alternativamente 2 a 3, ou alternativamente 2 residues terminais. Em algumas incorporações, os residues terminais são residues de aminas, residues de hidroxilas, residues de tióis, ou combinações de dois ou mais dos mesmos. Preferem-se os residues de aminas.

[015] Em algumas incorporações da invenção, quando o núcleo é um resíduo acíclico alifático contendo 2 resíduos de aminas, então o dendrímero compreende pelo menos 2 gerações.

[016] O dendrímero compreende de 1 a 8 gerações ou camadas de moléculas que emanam radialmente do núcleo. SE o dendrímero compreende mais que uma geração, então as gerações entre o núcleo e a camada mais profunda são aqui referidas como gerações interiores. Destas, a geração ligada ao núcleo (através dos resíduos terminais) é referida como a geração interior mais profunda. A geração mais profunda é referida como a camada exterior. Assim, o dendrímero da invenção contém 1 a 8 gerações das quais 0 a 7 são gerações interiores emanando radialmente do núcleo e 1 é a camada exterior (ou externa).

[017] Cada geração interior (ou interna), quando presente, compreende 2 ou mais unidades moleculares que, independentemente, são da fórmula A:

[018] Em algumas incorporações, na molécula de fórmula A, um dentre R e R e hidrogênio e o outro é alquila de Ci-Cio, alternativamente alquila de Ci-C6, alternativamente alquila de C1-C3, alternativamente etila, ou alternativamente metila.

[019] Em algumas incorporações, R1 e R2 ambos são hidrogênio ou ambos são alquila de Ci-C10. Em incorporações adicionais, R e R ambos são alquila de Ci-Ce, alternativamente alquila C1-C3, alternativamente etila, ou alternativamente metila.

[020] Em algumas incorporações, R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam forma um anel cicloalquila de C3-C12. Em incorporações adicionais, R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam forma um anel ciclo- hexila.

[021] Em algumas incorporações, R3 é H.

[022] Em algumas incorporações, o dendrimero compreende 0, alternativamente 1, alternativamente 2, alternativamente 3, alternativamente 4, alternativamente 5, alternativamente 6, ou alternativamente 7 gerações interiores. Em algumas incorporações, o dendrimero compreende de 1 a 7 gerações interiores.

[023] Em algumas incorporações, todas as unidades moleculares de fórmula A dentro de uma geração interior particular têm a mesma estrutura quimica. Em algumas incorporações, todas as unidades moleculares de fórmula A em todas as gerações interiores têm a mesma estrutura quimica.

[024] Em algumas incorporações, 2 ou mais das unidades moleculares de fórmula A dentro de uma geração interior particular ou entre gerações interiores, têm diferentes z I 7 estruturas químicas, por exemplo, em uma molécula R difere de R em 1 ou mais outras moléculas de fórmula A quer na mesma geração interior ou numa geração interior diferente.

[025] Em algumas incorporações, o dendrimero compreende 1 geração. Portanto, o dendrimero contém 0 (zero) gerações interiores.

[026] O dendrimero compreende uma camada exterior que se liga à mais profunda das gerações interiores ou ao núcleo através dos residues terminais se nenhuma geração interior estiver presente. A camada exterior compreende 2 ou mais unidades independentemente, fórmula B:

na qual R1, R2, e R3 possuem as mesmas definições como na molécula de fórmula A e R4 e R5 são H, ou R4, R5 e o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um grupo NO2.

Em algumas incorporações, R4 e R5 são H.

[027] Em algumas incorporações, R4, R5 e o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um grupo NO2 •

[028] Em algumas incorporações, todas as unidades moleculares de fórmula B dentro da camada exterior têm a mesma estrutura quimica. Em algumas incorporações, em todas as unidades moleculares de fórmula B, R , R , e R são os mesmos R , R , e R em todas as gerações interiores se gerações interiores estiverem presentes no dendrimero.

[029] Em algumas incorporações, 2 ou mais das unidades moleculares de fórmula B dentro da camada exterior têm diferentes estruturas quimicas, por exemplo, R numa molécula difere de R3 em 1 ou mais das outras moléculas de fórmula B. Em algumas incorporações, 1 ou mais das unidades moleculares de fórmula B têm diferentes grupos R1, R2, e/ou R3 de 1 ou mais das moléculas de fórmula A (se gerações interiores estiverem presentes no dendrimero).

[030] Em algumas incorporações, o núcleo derivado do dendrimero compreende pelo menos 5 unidades moleculares de fórmula A e/ou fórmula B.

[031] Em algumas incorporações, o dendrimero pode ser representado pela fórmula C:

na qual m e um numero inteiro de 2 a 12, R e R são, rndependentemente, H ou alquila de Ci-Cio, ou R e R juntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, formam um anel cicloalquila de C3-C12 substituído, opcionalmente, com alquila de Cq-Cg; e R4 e R5 são H, ou R4, R5 e o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um grupo NO2 •

[032] Em algumas incorporações da fórmula C, em todas as 1 2 ~ ocorrências R e R sao H.

[033] Em algumas incorporações da fórmula C, em todas as ocorrências R1 é H e R2 é alquila de Ci-C6, alternativamente alquila de C1-C3, ou alternativamente etila ou metila.

[034] Em algumas incorporações da fórmula C, em todas as ocorrências R e R juntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam, formam um anel ciclo-hexila. Em algumas incorporações da fórmula C m é 6.

[035] Dendrímeros exemplares da invenção incluem os da Tabela 1 seguinte:

[036] Os dendrímeros podem ser preparados através da reação de uma molécula orgânica polivalente com um nitro-alquil- oxirano. A molécula orgânica polivalente compreende um núcleo ao qual se ligam 2 ou mais grupos funcionais capazes de reagir com o anel oxirano do nitro-alquil-oxirano. Em algumas incorporações, os grupos funcionais terminais podem ser aminas, hidroxilas, tióis, ou combinações de dois ou mais dos mesmos.

[037] A estrutura da molécula orgânica polivalente não é crítica para a invenção, e ela pode ser de qualquer composto, incluindo polímeros, capaz de reagir com um epóxido. Pode-se usar apropriadamente uma ampla variedade de materiais. Como um exemplo não limitativo, a molécula orgânica polivalente pode ser, por exemplo, um composto alicíclico ou aciclico alifático, um composto de arila, um composto heterocíclico contendo átomos de N, O, e/ou S, ou compostos contendo combinações de tais grupos, ou um polímero, cada um contendo ainda 2 ou mais grupos funcionais.

[038] Exemplos não limitativos adicionais incluem: etilenodiamina, amónia, hexametileno-diamina, piperazina, JEFFAMINES (Huntsman Chemicals), fenol, bisfenol A, metileno- bisfenol, tri-(hidroximetil)metano, tris(aminoetil)amina, pentaeritritol, aminoácidos tais como cisteína e lisina, polímeros tais como polilisina, polietileno-imina e poli(alil amina) .

[039] Em algumas incorporações preferidas, a molécula orgânica polivalente é um composto aciclico alifático que é alquila de Ci-Cio, alternativamente alquila de C2-C8, ou alternativamente alquila de C3-C6 substituído com 2 a 4, preferivelmente, 2 grupos funcionais terminais.

[040] Em algumas incorporações preferidas, a molécula orgânica polivalente é uma diamina aciclica alifática. Exemplos incluem compostos da fórmula H2N- (CH2) n_NH2 nos quais n é 2 a 12, alternativamente 2 a 10, alternativamente 2 a 6. Em algumas incorporações, a molécula orgânica polivalente é hexano-1,6-diamina. Moléculas orgânicas polivalentes apropriadas para uso na invenção são obteniveis comercialmente e/ou podem ser preparadas rapidamente por aqueles habilitados na técnica.

[041] Como se notou acima, em algumas incorporações, quando o núcleo do dendrimero é um residuo aciclico alifático contendo 2 residues de amina, então o dendrimero compreende pelo menos 2 gerações. Assim, por exemplo, em algumas incorporações, o dendrimero contém pelo menos duas gerações quando a molécula orgânica polivalente a partir da qual o núcleo deriva é uma amina da fórmula HNR^R11. R11 é H, ou alquila de Ci-Ci0 substituido opcionalmente com hidroxi; e R10 é H, alquila substituido opcionalmente com hidroxi, ou -(C(R6) (R7))t- N(R12) (R13) na qual t é um número inteiro de 1 a 6, e R6 e R7 são independentemente H ou alquila de CI-CIQ, e R12 e R13 são independentemente H ou alquila de Ci-Ci0 substituido opcionalmente com hidroxi.

[042] O monômero de nitro-alquil-oxirano usado na reação com a molécula orgânica polivalente é um composto da fórmula III:

na qual R e R são, independentemente, H ou alquila de Ci- Cio, ou R e R juntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam forma um anel cicloalquila de C3-C12 substituído opcionalmente com alquila de Ci-C6, e R3 é H, alquila de Ci~ C10, ou fenila. Em algumas incorporações, R1 e R2 são ambos H ou são ambos alquila de C1-C10. Em algumas incorporações, R1 e R são ambos alquila de Ci-Ce, alternativamente alquila de Ci~ C3, ou alternativamente metila. Em algumas incorporações, R1 e R juntamente com o atomo de carbono ao qual se ligam forma um anel cicloalquila de C3-C12. Em incorporações adicionais, R e R juntamente com o atomo de carbono ao qual se ligam forma um anel ciclo-hexila. Em algumas incorporações, R3 é H. Em algumas incorporações, o composto é 2-(2-metil-2- nitropropil)oxirano.

[043] Os compostos de fórmula III podem ser preparados pela epoxidação do alceno nitrado correspondente, que ele próprio pode ser adquirido ou preparado, por exemplo, por alquilação catalisada por paládio de um nitro-alcano. Para a conversão do aceno no composto de fórmula III, pode-se usar qualquer reagente de epoxidação capaz de oxidar um alceno num grupo epóxi. Reagentes de epoxidação tipicos incluem ácido meta- cloro-peroxi-benzóico (m-CPBA), oxona e peróxido de hidrogênio. Um reagente de epoxidação conveniente é m-CPBA. Tipicamente, executa-se a reação numa atmosfera inerte e na presença de um solvente, tal como cloreto de metileno. Pode- se usar um excesso do reagente de epoxidação. Pode-se executar a reação numa temperatura entre cerca de 0 e cerca de 55°C, preferivelmente de 0 a 45°C. Após um tempo suficiente para a reação ocorrer, por exemplo, 1 a 6 horas, o produto desejado pode ser isolado ou purificado usando técnicas conhecidas.

[044] De acordo com a invenção, a molécula orgânica polivalente e o nitro-alquil-oxirano de fórmula III são combinados em quantidades suficientes tal que o nitro-alquil- oxirano reaja com os grupos funcionais terminais da molécula orgânica polivalente para formar um nitrocomposto. O nitrocomposto compreende um núcleo e uma pluralidade de unidades moleculares ligadas ao núcleo e tendo, independentemente, a fórmula B-1:

[045] Pode-se executar a reação da molécula orgânica polivalente com o nitro-alquil-oxirano, por exemplo, misturando os reagentes e depois os aquecendo em temperatura elevada, tal como a 50-80°C, por um tempo suficiente para ocorrer a abertura do anel do epóxido, tal como de 1 a 12 horas. Opcionalmente, pode-se usar um solvente. Após a reação, o nitrocomposto produto pode ser purificado ou isolado da mistura reagente usando técnicas bem conhecidas daqueles habilitados na técnica. Um método comum de purificação envolve dissolver a mistura bruta num solvente apropriado, tal como metanol, e usar uma membrana para purificar o produto por filtração de fluxo tangencial. Alternativamente, pode-se usar o nitrocomposto sem isola-lo e/ou purifica-lo.

[046] Depois, pode-se reduzir o nitrocomposto para formar uma amina compreendendo o núcleo e uma pluralidade de unidades moleculares ligadas ao núcleo e tendo, independentemente, a fórmula B-2:

[047] Pode-se executar a conversão do nitrocomposto na amina via redução usando qualquer reagente capaz de reduzir grupos nitro alifáticos. Exemplos de tais agentes redutores incluem gás hidrogênio em combinação com um catalisador, por exemplo, catalisador a base de niquel Raney ou platina ou paládio (Pt ou Pd em forma elementar ou como óxidos, com ou sem suportes, por exemplo, carbono); e outros redutores incluindo combinações de metal/ácido, por exemplo, ferro/ácido acético; hidretos de aluminio, por exemplo, VITRIDE. Os agentes redutores preferidos incluem gás hidrogênio em combinação com qualquer um dos seguintes catalisadores: niquel Raney, platina, ou paládio. As condições para hidrogenação de grupos nitro são bem conhecidas, por exemplo, uma faixa de temperatura de cerca de 20-80°C numa pressão de cerca de 690 kPa-6900 kPa (100-1000 psi), embora estas possam ser rapidamente ajustados por alguém habilitado na técnica.

[048] No processo da invenção, a amina preparada na etapa anterior reage, opcionalmente, com nitro-alquil-oxirano adicional de fórmula III, seguido, opcionalmente, por redução, até se formar os dendrimero de número desejado de gerações. Deve-se notar que logo após a reação de adição de geração final a etapa de redução é opcional. Na invenção, quando a molécula orgânica polivalente a partir da qual deriva o núcleo é hexano-1,6-diamina, o dendrimero contém pelo menos duas gerações.

[049] Os dendrimeros aqui descritos têm uma variedade de usos. Por exemplo, eles podem ser complexados com moléculas pequenas (por exemplo, medicamentos para aplicações de liberação de fármaco) ou metais para catálise. Portanto, as aplicações incluem, por exemplo, liberação de fármacos, uso como agentes de transfecção, uso como suportes de catalisadores e como viscosificantes. A versatilidade de complexação adicional para estas e outras aplicações pode ser incorporada no dendrimero quando o monômero de nitro-alquil- oxirano usado para a síntese tem R ou R como H, por exemplo, 4-nitro-l,2-epóxi-hexano, que pode ser preparado a partir de 1-nitropropano.

[050] Um dendrimero da invenção tendo grupos nitro terminais (isto é, R4, R5 e o átomo de nitrogênio ao qual se ligam formam um grupo NO2) , além da redução para a amina, também pode ser ainda funcionalizado usando tipica quimica de nitro- alcano familiar daqueles habilitados na técnica. Exemplos de tal quimica incluem: reação catalisada por base das porções nitro-alcano do dendrimero com um aldeido (Reação de Henry); reação catalisada por base do nitro-alcano com, por exemplo, uma nitrila ou éster α,β-insaturado, por exemplo, acrilonitrila ou acrilato de metila (Reação de Michael), reação catalisada por base do nitro-alcano com um aldeido na presença de uma amina (Reação de Mannich), reação catalisada por base forte (por exemplo, butil litio) do nitro-alcano com um haleto de alquila, por exemplo, iodeto de metila (alquilação), reação catalisada por base forte (por exemplo, butil litio) do nitro-alcano com um cloreto de acila ou outro éster ativado, por exemplo, N-hidroxi-succinimida (acilação), ou halogenação catalisada por base do nitro-alcano para formar um a-halo-nitro derivado.

[051] Um dendrimero da invenção tendo grupos amina terminais (isto é, R4 e R5 são H) , pode ser funcionalizado ainda usando tipica quimica de amina familiar daqueles habilitados na técnica. Exemplos de tal quimica incluem: reagir a amina com um epóxido, acrilato, cloreto de ácido e similares a fim de funcionalizar a superfície desejada. Um corante, um fármaco, ou uma molécula visando fármaco, etc., pode então ligar-se à molécula.

[052] A Tabela 2 mostra exemplos não limitativos de um dendrimero funcionalizado adicionalmente:

[053] Descrever-se-ão agora em detalhes, algumas incorporações da invenção nos Exemplos seguintes.

Exemplos Exemplo 1

[054] Dendrimero de amina de duas gerações Etapa A. Preparação de 4-metil-4-nitro-pent-l-eno

[055] Carrega-se um balão de fundo redondo de 500 mL com 3 gargalos equipado com funil conta-gotas, controlador de temperatura, saida de nitrogênio, barra de agitação e condensador com 17,3 g (0,309 mol) de hidróxido de potássio (KOH) , 50 mL de metanol e 150 mL de isopropanol. A adição ocorre em temperatura ambiente, entretanto, durante a dissolução da base no solvente há um aumento de 20 °C na temperatura. Agita-se a solução de base em nitrogênio por 20 minutos e durante esse periodo, a temperatura do balão diminui para 35 °C. Na solução de base acima, adicionam-se lentamente 25 g de 2-nitropropano ("2-NP") (0,281 mol) com vigorosa agitação da mistura. Agita-se a mistura por 10 minutos e se adiciona acetato de paládio (0,56 mmol)/fosfina (1,7 mmol) como catalisador. Agita-se a solução amarela resultante em nitrogênio por mais 5 minutos e se adiciona gota-a-gota 30, 9 g de acetato de alila na mistura via funil conta-gotas. Durante a adição do acetato, a mistura reagente torna-se escura e turva, seguido por marrom escuro para laranja transparente e finalmente amarelo transparente após o término da adição. Durante a adição, a temperatura aumenta para cerca de 60°C. Neste ponto, liga-se o calor e se agita a mistura por 6 h a 60°C seguido por agitação de um dia para outro em temperatura ambiente. No dia seguinte aquece-se novamente a mistura a 60°C seguido por agitação de um dia para outro em temperatura ambiente. O tempo total de reação é de 48 h.

[056] Após completar a reação, os conteúdos do balão são vertidos num funil de separação contendo 300 mL de água. Extrai-se a camada orgânica com pentano (3 x 150 mL) e se seca em MgSO4. Extrai-se o solvente em excesso num evaporador rotatório e se obtém 20 g de solução amarela. Purifica-se a solução por destilação a vácuo em 25 mm de Hg, que resulta em 17 g (53%) de 4-metil-4-nitro-pent-l-eno como solução incolor em 96-98% de pureza. O tempo de retenção do alceno no GC é de 7,4 minutos. A análise de GC/MS mostra [MH]+ m/z 83. NMR de TH (CDCI3) : δ 0,91 (s,6H), δ 2,63 (d,2H), δ 5,07-5,17 (m,2H) e Ô 5,59 (m, 1H) . NMR de 13C (CDC13) : δ 25, 3, 44,8, 87, 6, 120 e 131 ppm.

Etapa B. Preparação de 2-(2-metil-2-nitro-propil)oxirano

[057] Carrega-se um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos equipado com funil conta-gotas, controlador de temperatura, saida de nitrogênio, barra de agitação e condensador com 1,54 g (11 mmol) de alceno e 15 mL de CH2C12. Na solução, adiciona-se lentamente 2,68 g (16 mmol) de MCPBA dissolvido em 25 mL de CH2C12. Após completar a adição, a reação é submetida a refluxo por 6 horas e se monitora o progresso da reação por GC. Após 6 horas, há cerca de 80% de conversão em epóxido. Resfria-se a reação até temperatura ambiente e se remove por filtração por gravidade o MCPBA sólido que se separa da solução. Coloca-se o filtrado amarelo novamente no balão e se adiciona 0,3 equivalente molar da solução de MCPBA em CH2C12 no balão. Submete-se novamente a mistura a refluxo por 2 horas e neste ponto, resultando em 100% de conversão no epóxido. Resfria-se a mistura reagente até temperatura ambiente e se remove o excesso de MCPBA por filtração por gravidade. Lava-se a camada orgânica com Na2CO3 a 10% (3 x 15 mL) seguido por salmoura (3 x 15 mL). Seca-se a camada orgânica em MgSCU e se extrai o excesso de solvente em evaporador rotatório. Isto propicia 0,73 g (50%) de epóxido puro. O tempo de retenção do epóxido no GC é de 11,0 minutos. NMR de (CDC13) : δ 1,62 (s,6H), δ 1,96 (m, 2H), δ 2,32 (m, 1H), δ 2,53 (m, 1H) e δ 2,97 (m, 1H) . NMR de 13C (CDC13) : δ 25, 3, 26, 9, 43, 3, 46, 0, 47, 9 e 87,0 ppm.

Etapa C, Reação de (2) com hexano-1,6-diamina para preparar o composto (3)

[058] Carrega-se um balão de fundo de redondo de 50 mL com um gargalo equipado com uma barra de agitação, condensador e saida de nitrogênio com 4,60 g (0,03 mol) de 2-(2-metil-2- nitro-propil)oxirano e 0,85 g de hexano-1,6-diamina. Agita-se a mistura reagente em temperatura ambiente por 30 minutos seguido por aquecimento a 80°C durante 8-10 h. O oxirano amarelo torna-se marrom escuro e o produto resultante tem viscosidade elevada. A análise por GC da mistura resultante mostra que os materiais de partida são consumidos durante o tempo de reação de 8-10 h. Os produtos nitro amina são muito grandes para mostrar até no GC-MS e a reação foi considerada completa uma vez que os picos de materiais de partida no GC despareceram. O material muito viscoso marrom escuro é usado como está na etapa de hidrogenação. Alternativamente, o composto (3) pode ser preparado como se segue:

[059] Carrega-se um balão de fundo de redondo de 50 mL com um gargalo equipado com uma barra de agitação, condensador e saida de nitrogênio com 1,5 g (0,012 mol) de hexano-1,6- diamina e 7 mL de metanol. Agita-se a mistura até dissolver toda a diamina. Adiciona-se a este, 7,5 g (0,052 mol) de 2- (2-metil-2-nitro-propil)oxirano. Agita-se a mistura reagente em temperatura ambiente por 30 minutos seguido por refluxo durante 16 horas. O oxirano amarelo torna-se marrom escuro. A análise por GC da mistura resultante mostra que os materiais de partida são consumidos durante o tempo de reação de 16 h. Os produtos nitro amina são muito grandes para mostrar até no GC-MS e a reação foi considerada completa uma vez que os picos de materiais de partida no GC despareceram. O material muito viscoso marrom escuro é usado como está na etapa de hidrogenação.

Etapa D. Hidrogenação do composto (3) para preparar o composto (4)

[060] Carrega-se uma autoclave Parr de 300 mL com metanol (150 mL), catalisador de niquel Raney (R-3111, 5,0 g de peso úmido) e composto (3) (5 g bruto) dissolvido em 50 mL de MeOH. O reator é selado, purgado com nitrogênio seguido por purga com hidrogênio e depois levado até 60 °C em pressão de hidrogênio de 450 psi. Quando a temperatura atinge 60°C, aumenta-se a pressão do reator para aproximadamente 750 psi. Interrompe-se a reação quando não se consome mais hidrogênio na reação. A reação inteira leva 2-2,5 h para completar-se. Após resfriamento até temperatura ambiente, o reator é ventilado, aberto e se isola o catalisador via filtração a vácuo. Extrai-se o filtrado marrom num evaporador rotatório (50-55°C/vácuo de 28-29") para remover água/metanol. 0 processo acima provê 3,8 g da mistura bruta. 0 material é muito grande para eluir e se caracterizar por GC/MS. Portanto, identifica-se o composto (4), 1,1',1",1"'-(hexano- 1,6-diil-bis(azanotriila))tetraquis(4-amino-4-metil-pentan-2- ol) por LC/MS com [M+H]= 577. As impurezas principais na amostra são aquelas transportadas durante a sintese de 2-(2- metil-2-nitro-propil)oxirano.

Etapa E. Reação do Composto (4) com 2-(2-metil-2-nitro- propil)oxirano (2) para preparar o Composto (5)

[061] 1 mol do Composto (4) reage com 8 mols do oxirano (2) seguindo essencialmente o mesmo procedimento descrito na Etapa C acima.

[062] Carrega-se um balão de fundo de redondo de 50 mL com um gargalo equipado com uma barra de agitação, condensador e saida de nitrogênio com 5,1 g (80% de pureza, 0,028 mol, 8,1 equivalentes) de 2-(2-metil-2-nitro-propil)oxirano, 2 g (0,0034 mol, 1 equivalente) de 1,1',1",1"'-(hexano-1,6-diil- bis(azanotriila))tetraquis(4-amino-4-metil-pentan-2-ol) , Composto (4), e 10 mL de metanol. Agita-se a mistura reagente em temperatura ambiente por 10 minutos seguido por refluxo durante 16 h. O produto resultante tem elevada viscosidade e de cor marrom escuro. Considerou-se a reação completa quando a porcentagem de área do composto (2) não aumentou significativamente com o tempo e aquecimento adicional. O material muito viscoso marrom escuro resultante é ainda dissolvido em metanol adicional e levado como está para a etapa de hidrogenação.

Etapa F. Redução do Composto (5) para preparar o derivado de mina, Composto (6).

[063] Carrega-se uma autoclave Parr de 300 mL com metanol (100 mL)r catalisador de niquel Raney (R-3111, 6,8 g de peso úmido) e composto (5) (~5 g bruto) dissolvido em 25 mL de MeOH. O reator é selado, purgado com nitrogênio seguido por purga com hidrogênio e depois levado até 65°C em pressão de hidrogênio de 400 psi. Quando a temperatura atinge 65°C, aumenta-se a pressão do reator para aproximadamente 650 psi. A reação ocorreu a 65°C por 3 h, seguido por aumento na temperatura para 70°C por 25 min. Interrompe-se a reação quando não se consome mais hidrogênio na reação. A reação inteira leva 3,5 h para completar-se. Após resfriamento até temperatura ambiente, o reator é ventilado, aberto e se isola o catalisador via filtração a vácuo. Extrai-se o filtrado marrom num evaporador rotatório (50-55°C/vácuo de 28-29") para remover água/metanol. O processo acima provê 1,8 g da mistura bruta. Analisa-se a mistura por LC-MS. A análise mostra a presença do produto desejado, isto é, Composto (6) com [M+H}= 1498, juntamente com os produtos resultantes de alquilação parcial do Composto (4) na Etapa E (detectou-se n= 3, 4, 5, 6 e 7) . É possivel otimização adicional da Etapa E para aumentar a pureza do produto desejado.

Exemplo 2 (Profético) Preparação de Geração 1 de tris(aminoetil)amina

[064] Carrega-se um balão de fundo redondo de 50 mL com um só gargalo equipado com agitador magnético, condensador de refluxo e uma saida de nitrogênio com 1,5 g (0,01 mol) de tris (aminoetil) amina e 10 mL de metanol. A esta solução agitada adicionam-se 9,44 g (0, 065 mol, 6,5 meq. ) de 2-(2- metil-2-nitro-propil)oxirano e se agita a mistura em temperatura ambiente por cerca de trinta minutos e depois se aquece em refluxo por aproximadamente 16 horas ou até o consumo total dos materiais de partida, por exemplo, determinado por análise por GC. O produto resultante pode ser pode ser encaminhado para a etapa de hidrogenação sem nenhuma purificação adicional.

[065] Carrega-se uma autoclave Parr de 300 mL com metanol (150 mL), catalisador de niquel Raney (R-3111, 5,0 g de peso úmido) e o produto acima após diluição adicional com metanol (50 mL) . O reator é selado, purgado com nitrogênio seguido por purga com hidrogênio e depois aquecido até 60 °C em atmosfera de hidrogênio (450 psi). Quando o reator atinge uma temperatura estável de 60°C, pode-se aumentar a pressão para 750 psi de hidrogênio e se monitora a reação para absorção de hidrogênio. Quando não há mais consumo de hidrogênio (tipicamente 2-2,5 h) a reação é permitida resfriar até temperatura ambiente e é ventilada, aberta e se isola o catalisador via filtração a vácuo. A solução pode ser concentrada no evaporador rotatório a um produto bruto.

[066] Opcionalmente, este produto bruto pode ser purificado por filtração de fluxo cruzado. A dissolução do produto bruto em metanol (aproximadamente 200 mL) e concentração com membrana de osmose reversa apropriada (por exemplo, membrana FT-30 de Filmtec) numa célula plana (por exemplo, separador de canal fino) separará a maior parte das impurezas de baixo peso molecular do dendrimero. Quando a solução contendo o dendrimero tiver volume de aproximadamente 50 mL, a amostra poderá ser analisada para produtos voláteis de baixo peso molecular por GC. Quando não se observar mais quaisquer produtos voláteis por GC, a solução de produto poderá ser concentrada num evaporador rotatório e o material usado sem purificação adicional.

Exemplo 3 (Profético) Preparação de Geração 2 de tris(aminoetil)amina

[067] Seguindo o mesmo procedimento esboçado para o material de Geração 1, 4,5 g (0, 0054 mol) dissolvidos em aproximadamente 15 mL de metanol podem reagir com 10,1 g (0,07 mol, 12,9 meq.) de 2-(2-metil-2-nitro-propil)oxirano. Pode-se monitorar a reação por GC para consumo do oxirano.

[068] Semelhantemente, o produto bruto é hidrogenado para o produto terminado por amina de geração 2 em metanol tal como descrito acima, usando niquel Raney (R-3111) como catalisador. O dendrimero de geração 2 bruto pode ser isolado como um produto bruto. Tal como se descreveu acima, este pode ser opcionalmente purificado ainda por filtração de fluxo cruzado para remover todas as impurezas de baixo peso molecular vindas do ligeiro excesso de oxirano usado na síntese antes da síntese adicional.

Exemplo 4 (Profético) Preparação de dendrimero de propionato de metila de tris(2- aminoetil)amina.

[069] Carrega-se um balão de fundo redondo de 50 mL com 2,32 g de acrilato de metila (0,027 mol, 26 meq.), separadamente se dissolve o dendrimero de Geração 2 sintetizado de tris-(2- aminoetil) amina (Exemplo 3), 2,5 g (0,001 mol) e 25 mL de metanol e se adiciona lentamente isto por aproximadamente duas horas com agitação vigorosa na solução de acrilato de metila. Após agitação em temperatura ambiente por 48 horas, pode-se remover o solvente e o excesso de acrilato de metila por evaporação rotatória, mantendo a temperatura abaixo de 40°C, para prover o produto bruto.

[070] Dissolve-se o produto bruto em aproximadamente 100 mL de metanol e com agitação vigorosa adicionam-se lentamente aproximadamente 9, 6 mL de uma solução a 10% de hidróxido de sódio na mistura e se agita em temperatura ambiente por 24 horas. Ao término da reação, o pH da solução deve ser de aproximadamente 9,5. A solução pode ser testada por espectroscopia de IR para monitorar a hidrólise da funcionalidade éster. Quando todo o éster tiver hidrolisado, pode-se remover o solvente por evaporação rotatória. Pode-se remover água residual por destilação azeotrópica com tolueno para prover um óleo amarelo. Se for requerido um sólido, o produto poderá ser isolado como um pó redissolvendo e precipitando cuidadosamente por adição lenta de éter dietilico com agitação vigorosa. Exemplo 5 (Profético) Preparação de dendrimero de Geração 2 modificado hidrofobicamente por reação com epóxi-octano.

[071] A uma solução de 2,5 g (0,001 mol) do dendrimero de geração 2 iniciado a partir de tris(2-aminoetil)amina (Exemplo 3) dissolvidos em 25 mL de metanol, adicionam-se 3,15 g de epóxi-octano (0,027 mol) e se agita a reação em temperatura ambiente por cerca de seis dias. O consumo do epóxi-octano pode ser monitorado por GC e, se desejado, a reação pode ser acelerada por aquecimento a 60°C. A remoção do solvente por evaporação rotatória resultará num produto bruto que pode ser ainda purificado por técnicas conhecidas.

Claims

1. Dendrímero, caracterizadopelo fato de compreender: um núcleo compreendendo 2 ou mais resíduos terminais e derivado de uma molécula orgânica polivalente; de 1 a 8 gerações emanando radialmente do núcleo, a 1 a 8 gerações compreendendo: de 0 a 7 gerações interiores compreendendo 2 ou mais unidades moleculares tendo, independentemente, a fórmula A:

na qual R e R são, independent emente, H ou alquila de Ci- Cio, ou R e R juntamente com o atomo de carbono ao qual se ligam formam um anel cicloalquila de C3-Ci2 substituído opcionalmente com alquila de Ci-C6, e R3 é H, alquila de Ci~ Cio, ou fenila, e sendo que a geração interior mais profunda se liga ao núcleo através dos resíduos terminais; uma camada externa ligada à mais profunda das gerações interiores ou ao núcleo através dos resíduos terminais se não estiverem presentes gerações interiores, a camada externa compreendendo 2 ou mais unidades moleculares tendo a fórmula B:

na qual R4 e R5 são H, ou R4, R5 e o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam formam um grupo NC>2,onde os residues terminais são residues de amina.

2. Dendrimero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de R e R serem alquila de Ci-C10.

3. Dendrimero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R3 ser H.

4. Dendrimero, de acordo com a reivindicação 1 r caracterizado pelo fato de quando o núcleo for um residuo aciclico alifático contendo 2 residuos de amina, o dendrimero compreenderá 2 gerações.

5. Dendrimero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a estrutura:

6. Processo para preparar dendrimero, caracterizadopelo fato de compreender: - um núcleo compreendendo 2 ou mais residues terminais e derivados de uma molécula orgânica polivalente; - de 1 a 8 gerações emanando radialmente do núcleo, - 1 a 8 gerações compreendendo: de 0 a 7 gerações internas compreendendo 2 ou mais unidades moleculares independentemente tendo a fórmula A:

na qual R1 e R2 são, independentemente, H ou alquila de C1- C10, ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual se ligam formam um anel cicloalquila de C3-C12 substituído opcionalmente com alquila de C1-C6, e R3 é H, alquila de C1- C10, ou fenila, e sendo que a geração interior mais profunda se liga ao núcleo através dos resíduos terminais; uma camada externa ligada à mais profunda das gerações interiores ou ao núcleo através dos resíduos terminais se não estiverem presentes gerações interiores, a camada externa compreendendo 2 ou mais unidades moleculares tendo a fórmula B:

na qual R4 e R5 são H, ou R4, R5 e o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam formam um grupo N02 onde os residuos terminais são residuos de amina, o processo compreendendo (a) prover uma molécula orgânica polivalente compreendendo 2 ou mais grupos funcionais terminais; (b) combinar um nitro-alquil-oxirano de fórmula III:

com a molécula orgânica polivalente em quantidade suficiente tal que o nitro-alquil-oxirano reaja com os grupos funcionais terminais da molécula orgânica polivalente para formar um nitrocomposto compreendendo um núcleo e 2 ou mais unidades moleculares ligadas ao núcleo e tendo, independentemente, a fórmula B-l:

e (d) opcionalmente, repetir as etapas (b) e/ou (c) de 1 a 7 vezes, sendo que a amina, em vez da molécula orgânica polivalente reage com um nitro-alquil-oxirano de fórmula III, sendo os grupos funcionais terminais da molécula orgânica polivalente são aminas.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de R4 e R5 e o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um grupo NO2, e o dendrimero ser ainda funcionalizado para formar um dendrimero funcionalizado por reação catalisada básica com um aldeido (reação de Henry); reação catalisada básica com um éster ou nitrila oc,β- insaturada (reação de Michael) ; reação catalisada básica com um aldeido na presença de uma amina (reação de Mannich); reação catalisada com base forte com um cloreto de acila ou éster ativado (acilação); ou halogenação catalisada básica.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de R4 e R5 serem H, e o dendrimero ser ainda funcionalizado para formar um dendrimero funcionalizado por reação com um epóxido, acrilato, ou cloreto de ácido.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de o dendrimero ser ainda funcionalizado com um corante, um fármaco, ou uma molécula visando fármaco.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de o dendrimero funcionalizado ter a estrutura: