JP5925606B2 - 抗真菌剤及びフケ抑制剤 - Google Patents
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Description
本発明は、抗真菌剤及びフケ抑制剤に関する。
フケは皮脂腺の分泌物、汗腺の分泌物、表皮層の剥離物または脱離物から構成され、通常は皮脂腺等の分泌亢進や細胞の角質化により発生する。さらに頭皮常在菌の一種で、好脂性真菌であるマラセチア属菌の増殖がフケの発生に関与することが知られている。従来、フケの原因菌となるマラセチア属菌としてはMalassezia furfurが知られていた。さらに近年、Malassezia restrictaやMalassezia globosa等の他のマラセチア属菌もまた、フケや他の頭皮疾患に関与していることが報告されている（非特許文献１および２）。
従来、硫化セレン、硫化カドミウム、ジンクピリジニウム−１−チオール−Ｎ−オキサイド、オクトピロックス、硝酸ミコナゾールなどの抗菌剤や殺菌剤を添加した頭髪化粧料が、抗フケ剤またはフケ防止用頭髪化粧料として使用されてきた。しかしながら、これらの抗菌剤や殺菌剤は、病原性微生物の皮膚への侵入を防止する役目を持っている常在菌である表皮ブドウ球菌も殺菌してしまうため、皮膚の正常なバリア機能を損なう可能性がある。
マラセチア属菌に特異的に作用する抗フケ原因菌剤が開発されることが望ましい。例えば、これまでに、Malassezia furfurに対する抗菌活性を有する抗菌剤として、オレンジの果皮油から得られるモノテルペン系含酸素化合物及びセスキテルペン系化合物を含む画分（特許文献１）、数種のテルペン、例えばクロバリシン、オバリシン、またはフマギリン（特許文献２）、ある種の大環状ラクトン類（特許文献３）、ライラックアルデヒド（特許文献４）、ならびにジヒドロジャスモン酸メチルおよび２−フェニルエタノール（特許文献５）が知られている。
Journal of Clinical Microbiology, 2002, 40(9):3350-3357
Japanese Journal of Medical Mycology, 2007, 48(4):179-182
本発明は、マラセチア属菌に対して抗菌活性を発揮し且つフケ抑制効果をもたらすことのできる素材を提供することに関する。
本発明者らは、ある種の香料化合物がマラセチア属菌に対する抗菌活性を有すること、ならびに当該化合物を用いてフケを抑制することができることを見出した。
すなわち本発明は、テトラヒドロ-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2H-ピラン-4-オール、オクタヒドロ-2,5,5-トリメチル-2-ナフタレノール、4,4a,5,9b-テトラヒドロ-2,4-ジメチルインデノ[1,2-d]-1,3-ジオキシン、4-エチルビシクロ2.2.1ヘプト-2-イル-シクロヘキサノール、1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-エタノン、5-メチル-2-(1-メチルエチル)-(2R,5R)-rel-シクロヘキサノン、3-クロメン-2-オン、(1R,4S,3R)-p-メント-8-エン-3β-オール、3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-オール、3,7-ジメチル-1,6-ノナジエン-3-オール、3,5,6,6-テトラメチル-4-メチレン-2-ヘプタノール、3,7-ジメチル-6-オクテン-1-オール、3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカントリエン-1-オール、3,7,11-トリメチル-1,6,10-ドデカトリエン-3-オール、α,α,4-トリメチルシクロヘキサンメタノール、およびcis-4-(1-メチルエチル)-シクロヘキサンメタノールからなる群より選択される化合物の１つ以上を有効成分とする、マラセチア属菌に対する抗真菌剤を提供する。
また本発明は、テトラヒドロ-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2H-ピラン-4-オール、オクタヒドロ-2,5,5-トリメチル-2-ナフタレノール、4,4a,5,9b-テトラヒドロ-2,4-ジメチルインデノ[1,2-d]-1,3-ジオキシン、4-エチルビシクロ2.2.1ヘプト-2-イル-シクロヘキサノール、1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-エタノン、5-メチル-2-(1-メチルエチル)-(2R,5R)-rel-シクロヘキサノン、3-クロメン-2-オン、(1R,4S,3R)-p-メント-8-エン-3β-オール、3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-オール、3,7-ジメチル-1,6-ノナジエン-3-オール、3,5,6,6-テトラメチル-4-メチレン-2-ヘプタノール、3,7-ジメチル-6-オクテン-1-オール、3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカントリエン-1-オール、3,7,11-トリメチル-1,6,10-ドデカトリエン-3-オール、α,α,4-トリメチルシクロヘキサンメタノール、およびcis-4-(1-メチルエチル)-シクロヘキサンメタノールからなる群より選択される化合物の１つ以上を有効成分とする、フケ抑制剤を提供する。
また本発明は、テトラヒドロ-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2H-ピラン-4-オール、オクタヒドロ-2,5,5-トリメチル-2-ナフタレノール、4,4a,5,9b-テトラヒドロ-2,4-ジメチルインデノ[1,2-d]-1,3-ジオキシン、4-エチルビシクロ2.2.1ヘプト-2-イル-シクロヘキサノール、1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-エタノン、5-メチル-2-(1-メチルエチル)-(2R,5R)-rel-シクロヘキサノン、3-クロメン-2-オン、(1R,4S,3R)-p-メント-8-エン-3β-オール、3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-オール、3,7-ジメチル-1,6-ノナジエン-3-オール、3,5,6,6-テトラメチル-4-メチレン-2-ヘプタノール、3,7-ジメチル-6-オクテン-1-オール、3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカントリエン-1-オール、3,7,11-トリメチル-1,6,10-ドデカトリエン-3-オール、α,α,4-トリメチルシクロヘキサンメタノール、およびcis-4-(1-メチルエチル)-シクロヘキサンメタノールからなる群より選択される化合物の１つ以上を有効成分とする、フケ抑制剤を提供する。
本発明によれば、マラセチア属菌の生育を抑制することが可能になる。従って本発明によれば、フケの発生抑制または改善、マラセチア属菌に起因する皮膚疾患、例えば、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬等の予防、改善または治療もまた可能となる。
本発明において、マラセチア属菌とは、マラセチア（Malassezia）属に属する真菌を意味し、具体的には、Malassezia furfur、Malassezia globosa、Malassezia restricta、Malassezia sympodialis 等が挙げられる。
本発明は、マラセチア属菌に対する抗菌活性を有する化合物として、下記に挙げる化合物を提供する。以下の本明細書において、下記に挙げる化合物はまとめて、本発明の化合物とも称される。
テトラヒドロ-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2H-ピラン-4-オール（フロロサ）；
オクタヒドロ-2,5,5-トリメチル-2-ナフタレノール（アンブリノール）；
4,4a,5,9b-テトラヒドロ-2,4-ジメチルインデノ[1,2-d]-1,3-ジオキシン（マグノラン）
4-エチルビシクロ2.2.1ヘプト-2-イル-シクロヘキサノール（マグノール（登録商標））；
1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-エタノン（フロラントン）；
5-メチル-2-(1-メチルエチル)-(2R,5R)-rel-シクロヘキサノン（イソメントン）；
3-クロメン-2-オン（クマリン）；
(1R,4S,3R)-p-メント-8-エン-3β-オール（イソプレゴール）；
3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-オール（リナロール）；
3,7-ジメチル-1,6-ノナジエン-3-オール（エチルリナロール）；
3,5,6,6-テトラメチル-4-メチレン-2-ヘプタノール（コヒノール）；
3,7-ジメチル-6-オクテン-1-オール（シトロネロール）；
3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカントリエン-1-オール（ファルネソール）；
3,7,11-トリメチル-1,6,10-ドデカトリエン-3-オール（ネロリドール）；
α,α,4-トリメチルシクロヘキサンメタノール（ジヒドロ−α−テルピネオール）；
cis-4-(1-メチルエチル)-シクロヘキサンメタノール（マイヨール）；
テトラヒドロ-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2H-ピラン-4-オール（フロロサ）；
オクタヒドロ-2,5,5-トリメチル-2-ナフタレノール（アンブリノール）；
4,4a,5,9b-テトラヒドロ-2,4-ジメチルインデノ[1,2-d]-1,3-ジオキシン（マグノラン）
4-エチルビシクロ2.2.1ヘプト-2-イル-シクロヘキサノール（マグノール（登録商標））；
1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-エタノン（フロラントン）；
5-メチル-2-(1-メチルエチル)-(2R,5R)-rel-シクロヘキサノン（イソメントン）；
3-クロメン-2-オン（クマリン）；
(1R,4S,3R)-p-メント-8-エン-3β-オール（イソプレゴール）；
3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-オール（リナロール）；
3,7-ジメチル-1,6-ノナジエン-3-オール（エチルリナロール）；
3,5,6,6-テトラメチル-4-メチレン-2-ヘプタノール（コヒノール）；
3,7-ジメチル-6-オクテン-1-オール（シトロネロール）；
3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカントリエン-1-オール（ファルネソール）；
3,7,11-トリメチル-1,6,10-ドデカトリエン-3-オール（ネロリドール）；
α,α,4-トリメチルシクロヘキサンメタノール（ジヒドロ−α−テルピネオール）；
cis-4-(1-メチルエチル)-シクロヘキサンメタノール（マイヨール）；
上記本発明の化合物は、いずれも購入することができる。例えば、リナロール、ネロリドールはＢＡＳＦ ＳＥから購入することができ、アンブリノール、マイヨールはＦＩＲＭＥＮＩＣＨから購入することができ、フロロサ、エチルリナロール、イソメントンはＧｉｖａｕｄａｎ Ｓｕｉｓｓｅ ＳＡから購入することができ、コヒノールはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｌａｖｏｒｓ＆Ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ Ｉｎｃ．から購入することができ、マグノランはＳｙｍｒｉｓｅ ＡＧから購入することができ、シトロネロール、マグノール（登録商標）は花王株式会社から購入することができ、ファルネソールは株式会社クラレから購入することができ、フロラントンは高砂香料工業株式会社から購入することができ、イソプレゴールは東京化成工業株式会社から購入することができ、クマリン、ジヒドロ−α−テルピネオールは豊玉香料株式会社から購入することができる。
後記実施例に示すとおり、上記本発明の化合物は、マラセチア属菌の増殖を抑制する作用を有する。したがって、これらの化合物は、マラセチア属菌に対する抗真菌剤として使用することができる。また当該化合物は、上記マラセチア属菌に対する抗菌活性に基づいて、フケ抑制のため、あるいは、マラセチア属菌に起因する皮膚疾患の予防、改善または治療のために使用することができる。
上記使用は、ヒトもしくは非ヒト動物、またはそれらに由来する組織、器官、細胞における使用であり得、また治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。上記本発明の化合物は、各々単独で使用されてもよいが、任意の２種以上の組み合わせで使用されてもよい。
本明細書において、フケ抑制には、フケの発生抑制およびフケの改善が含まれ得る。また本明細書において、マラセチア属菌に起因する皮膚疾患としては、例えば、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、ペットのマラセチア皮膚炎等が挙げられる。
本明細書において、「予防」とは、個体における疾患もしくは症状の発症の防止または遅延、あるいは個体の疾患もしくは症状の発症の危険性を低下させることをいう。
また本明細書において、「改善」とは、疾患、症状または状態の好転、疾患、症状または状態の悪化の防止または遅延、あるいは疾患、症状または状態の進行の逆転、防止または遅延をいう。
また本明細書において、「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体への処置行為を含まない概念である。非治療的使用としては、健康増進目的での使用および美容目的での使用が挙げられる。
本明細書において、「予防」とは、個体における疾患もしくは症状の発症の防止または遅延、あるいは個体の疾患もしくは症状の発症の危険性を低下させることをいう。
また本明細書において、「改善」とは、疾患、症状または状態の好転、疾患、症状または状態の悪化の防止または遅延、あるいは疾患、症状または状態の進行の逆転、防止または遅延をいう。
また本明細書において、「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体への処置行為を含まない概念である。非治療的使用としては、健康増進目的での使用および美容目的での使用が挙げられる。
上記本発明の化合物はまた、マラセチア属菌増殖抑制のため、フケ抑制のため、あるいはマラセチア属菌に起因する皮膚疾患の予防、改善または治療のための組成物、医薬、医薬部外品、化粧料等の製造のために使用することができる。当該製造において、上記本発明の化合物は、各々単独で使用されてもよいが、任意の２種以上の組み合わせで使用されてもよい。当該組成物、医薬、医薬部外品、化粧料等は、ヒトまたは非ヒト動物用として製造され、または使用され得る。上記本発明の化合物は、マラセチア属菌増殖抑制のため、フケ抑制のため、あるいはマラセチア属菌に起因する皮膚疾患の予防、改善または治療のための有効成分として、当該組成物、医薬、医薬部外品、外用剤、化粧料等に含有され得る。
上記医薬、医薬部外品または化粧料は、上記本発明の化合物を、マラセチア属菌増殖抑制のため、フケ抑制のため、あるいはマラセチア属菌に起因する皮膚疾患の予防、改善または治療のための有効成分として含有する。
当該医薬または医薬部外品は、経口投与されても非経口的に投与されてもよい。経口投与のための剤型としては、例えば、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のような固形投薬形態、ならびにエリキシル、シロップおよび懸濁液のような液体投薬形態が挙げられ、非経口投与のための剤型としては、注射、輸液、局所、外用剤、経皮、経粘膜、経鼻、経腸、吸入、坐剤、ボーラス、貼布剤等が挙げられる。好ましくは、当該医薬または医薬部外品は、皮膚外用剤の形態であり得る。
化粧料の形態としては、クリーム、乳液、ローション、懸濁液、ジェル、パウダー、パック、シート、パッチ、スティック、ケーキ等、化粧料に使用され得る任意の形態が挙げられ、特に限定されない。好ましくは、上記化粧料は、頭皮用化粧料またはフケ防止用化粧料であり得る。
当該医薬または医薬部外品は、経口投与されても非経口的に投与されてもよい。経口投与のための剤型としては、例えば、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のような固形投薬形態、ならびにエリキシル、シロップおよび懸濁液のような液体投薬形態が挙げられ、非経口投与のための剤型としては、注射、輸液、局所、外用剤、経皮、経粘膜、経鼻、経腸、吸入、坐剤、ボーラス、貼布剤等が挙げられる。好ましくは、当該医薬または医薬部外品は、皮膚外用剤の形態であり得る。
化粧料の形態としては、クリーム、乳液、ローション、懸濁液、ジェル、パウダー、パック、シート、パッチ、スティック、ケーキ等、化粧料に使用され得る任意の形態が挙げられ、特に限定されない。好ましくは、上記化粧料は、頭皮用化粧料またはフケ防止用化粧料であり得る。
上記医薬、医薬部外品または化粧料の好ましい例としては、フケや皮膚炎を治療するためのローション、クリーム、乳液、軟膏、パッチ等の外用薬のほか、シャンプー、ボディシャンプー等の頭部または身体用の洗浄剤、リンス、コンディショナー、トリートメント、ヘアトニック、ヘアクリーム、および頭部または身体用のローション、クリーム、乳液等の頭部または身体用の化粧料等が挙げられるが、これらに限定されない。
上記医薬、医薬部外品または化粧料は、上記本発明の化合物を単独もしくは組み合わせて含有していてもよく、さらに薬学的にもしくは化粧料として許容される担体を含有していてもよい。斯かる担体としては、例えば、賦形剤、被膜剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、活性増強剤、香料、矯味剤、矯臭剤等の通常使用され得る担体が挙げられる。
さらに、上記医薬、医薬部外品または化粧料は、上記本発明の化合物のマラセチア属菌に対する抗菌作用が失われない限り、他の有効成分、薬理成分、化粧成分等を含有していてもよい。例えば、上記化粧料は、上記本発明の化合物以外に、保湿剤、抗炎症剤、殺菌剤、抗菌剤、紫外線保護剤、細胞賦活剤、メークアップ成分（例えば、化粧下地、ファンデーション、おしろい、パウダー、チーク、口紅、アイメーク、アイブロウ、マスカラ、その他）等を含有し得る。
さらに、上記医薬、医薬部外品または化粧料は、上記本発明の化合物のマラセチア属菌に対する抗菌作用が失われない限り、他の有効成分、薬理成分、化粧成分等を含有していてもよい。例えば、上記化粧料は、上記本発明の化合物以外に、保湿剤、抗炎症剤、殺菌剤、抗菌剤、紫外線保護剤、細胞賦活剤、メークアップ成分（例えば、化粧下地、ファンデーション、おしろい、パウダー、チーク、口紅、アイメーク、アイブロウ、マスカラ、その他）等を含有し得る。
上記医薬、医薬部外品または化粧料は、上記本発明の化合物から、あるいは必要に応じて上記担体、他の有効成分、薬理成分、化粧成分等を組みあわせて、常法により製造することができる。上記医薬、医薬部外品または化粧料における上記本発明の化合物の含有量は、例えば、０．０５〜１０質量％が好ましく、０．１〜５質量％がより好ましい。各製剤または化粧料のｐＨは、ｐＨ４〜８が好ましく、ｐＨ４〜７がより好ましい。
また本発明において、上記本発明の化合物は、マラセチア属菌増殖抑制のため、フケ抑制のため、あるいはマラセチア属菌に起因する皮膚疾患の予防、改善または治療のために、それらを必要とする対象に有効量で投与され得る。当該投与は、健康増進目的での使用および美容目的で非治療的に行われてもよい。
投与の対象としては、マラセチア属菌の増殖抑制を必要とする動物、フケ（好ましくはマラセチア属菌の増殖を原因とするフケ）の抑制を必要とする動物、あるいはマラセチア属菌に起因する皮膚疾患の予防、改善または治療を必要とする動物が挙げられる。動物は、好ましくはヒトまたは非ヒト哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
上記投与において、上記本発明の化合物の有効量は、投与対象の種、体重、性別、年齢、状態またはその他の要因に従って変動し得る。例えば、当該有効量は、マラセチア属菌の生物活性（増殖）を、非投与対象での活性の５０％以下、好ましくは４０％以下、より好ましくは３０％以下、さらに好ましくは２０％以下、さらにより好ましくは１０％以下に低下させる量であり得る。
上記投与において、本発明の化合物の用量、投与経路、投与間隔は、当業者によって適宜決定され得る。例えば、ヒトの頭皮に局所投与する場合、本発明の化合物の投与量は、成人（６０ｋｇ）１人当たり、０．５〜１００ｍｇ／日とすることが好ましく、１〜５０ｍｇ／日がより好ましい。
以下に、本発明の例示的実施態様を開示するが、本発明の実施態様はこれらに限定されない。
＜１＞ テトラヒドロ-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2H-ピラン-4-オール、オクタヒドロ-2,5,5-トリメチル-2-ナフタレノール、4,4a,5,9b-テトラヒドロ-2,4-ジメチルインデノ[1,2-d]-1,3-ジオキシン、4-エチルビシクロ2.2.1ヘプト-2-イル-シクロヘキサノール、1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-エタノン、5-メチル-2-(1-メチルエチル)-(2R,5R)-rel-シクロヘキサノン、3-クロメン-2-オン、(1R,4S,3R)-p-メント-8-エン-3β-オール、3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-オール、3,7-ジメチル-1,6-ノナジエン-3-オール、3,5,6,6-テトラメチル-4-メチレン-2-ヘプタノール、3,7-ジメチル-6-オクテン-1-オール、3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカントリエン-1-オール、3,7,11-トリメチル-1,6,10-ドデカトリエン-3-オール、α,α,4-トリメチルシクロヘキサンメタノール、およびcis-4-(1-メチルエチル)-シクロヘキサンメタノールからなる群より選択される化合物の１つ以上を有効成分とする、マラセチア属菌に対する抗真菌剤。
＜２＞ テトラヒドロ-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2H-ピラン-4-オール、オクタヒドロ-2,5,5-トリメチル-2-ナフタレノール、4,4a,5,9b-テトラヒドロ-2,4-ジメチルインデノ[1,2-d]-1,3-ジオキシン、4-エチルビシクロ2.2.1ヘプト-2-イル-シクロヘキサノール、1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-エタノン、5-メチル-2-(1-メチルエチル)-(2R,5R)-rel-シクロヘキサノン、3-クロメン-2-オン、(1R,4S,3R)-p-メント-8-エン-3β-オール、3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-オール、3,7-ジメチル-1,6-ノナジエン-3-オール、3,5,6,6-テトラメチル-4-メチレン-2-ヘプタノール、3,7-ジメチル-6-オクテン-1-オール、3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカントリエン-1-オール、3,7,11-トリメチル-1,6,10-ドデカトリエン-3-オール、α,α,4-トリメチルシクロヘキサンメタノール、およびcis-4-(1-メチルエチル)-シクロヘキサンメタノールからなる群より選択される化合物の１つ以上を有効成分とする、フケ抑制剤。
＜３＞ テトラヒドロ-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2H-ピラン-4-オール、オクタヒドロ-2,5,5-トリメチル-2-ナフタレノール、4,4a,5,9b-テトラヒドロ-2,4-ジメチルインデノ[1,2-d]-1,3-ジオキシン、4-エチルビシクロ2.2.1ヘプト-2-イル-シクロヘキサノール、1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-エタノン、5-メチル-2-(1-メチルエチル)-(2R,5R)-rel-シクロヘキサノン、3-クロメン-2-オン、(1R,4S,3R)-p-メント-8-エン-3β-オール、3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-オール、3,7-ジメチル-1,6-ノナジエン-3-オール、3,5,6,6-テトラメチル-4-メチレン-2-ヘプタノール、3,7-ジメチル-6-オクテン-1-オール、3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカントリエン-1-オール、3,7,11-トリメチル-1,6,10-ドデカトリエン-3-オール、α,α,4-トリメチルシクロヘキサンメタノール、およびcis-4-(1-メチルエチル)-シクロヘキサンメタノールからなる群より選択される化合物の１つ以上を有効成分とする、マラセチア属菌に起因する皮膚疾患の予防、改善または治療剤。
＜４＞ マラセチア属菌に起因する皮膚疾患が、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、または尋常性乾癬である＜３＞の剤。
＜５＞ マラセチア属菌に対する抗真菌剤の製造のための、テトラヒドロ-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2H-ピラン-4-オール、オクタヒドロ-2,5,5-トリメチル-2-ナフタレノール、4,4a,5,9b-テトラヒドロ-2,4-ジメチルインデノ[1,2-d]-1,3-ジオキシン、4-エチルビシクロ2.2.1ヘプト-2-イル-シクロヘキサノール、1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-エタノン、5-メチル-2-(1-メチルエチル)-(2R,5R)-rel-シクロヘキサノン、3-クロメン-2-オン、(1R,4S,3R)-p-メント-8-エン-3β-オール、3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-オール、3,7-ジメチル-1,6-ノナジエン-3-オール、3,5,6,6-テトラメチル-4-メチレン-2-ヘプタノール、3,7-ジメチル-6-オクテン-1-オール、3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカントリエン-1-オール、3,7,11-トリメチル-1,6,10-ドデカトリエン-3-オール、α,α,4-トリメチルシクロヘキサンメタノール、およびcis-4-(1-メチルエチル)-シクロヘキサンメタノールからなる群より選択される化合物の１つ以上の使用。
＜６＞ フケ抑制剤の製造のための、テトラヒドロ-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2H-ピラン-4-オール、オクタヒドロ-2,5,5-トリメチル-2-ナフタレノール、4,4a,5,9b-テトラヒドロ-2,4-ジメチルインデノ[1,2-d]-1,3-ジオキシン、4-エチルビシクロ2.2.1ヘプト-2-イル-シクロヘキサノール、1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-エタノン、5-メチル-2-(1-メチルエチル)-(2R,5R)-rel-シクロヘキサノン、3-クロメン-2-オン、(1R,4S,3R)-p-メント-8-エン-3β-オール、3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-オール、3,7-ジメチル-1,6-ノナジエン-3-オール、3,5,6,6-テトラメチル-4-メチレン-2-ヘプタノール、3,7-ジメチル-6-オクテン-1-オール、3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカントリエン-1-オール、3,7,11-トリメチル-1,6,10-ドデカトリエン-3-オール、α,α,4-トリメチルシクロヘキサンメタノール、およびcis-4-(1-メチルエチル)-シクロヘキサンメタノールからなる群より選択される化合物の１つ以上の使用。
＜７＞ マラセチア属菌に起因する皮膚疾患の予防、改善または治療剤の製造のための、テトラヒドロ-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2H-ピラン-4-オール、オクタヒドロ-2,5,5-トリメチル-2-ナフタレノール、4,4a,5,9b-テトラヒドロ-2,4-ジメチルインデノ[1,2-d]-1,3-ジオキシン、4-エチルビシクロ2.2.1ヘプト-2-イル-シクロヘキサノール、1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-エタノン、5-メチル-2-(1-メチルエチル)-(2R,5R)-rel-シクロヘキサノン、3-クロメン-2-オン、(1R,4S,3R)-p-メント-8-エン-3β-オール、3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-オール、3,7-ジメチル-1,6-ノナジエン-3-オール、3,5,6,6-テトラメチル-4-メチレン-2-ヘプタノール、3,7-ジメチル-6-オクテン-1-オール、3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカントリエン-1-オール、3,7,11-トリメチル-1,6,10-ドデカトリエン-3-オール、α,α,4-トリメチルシクロヘキサンメタノール、およびcis-4-(1-メチルエチル)-シクロヘキサンメタノールからなる群より選択される化合物の１つ以上の使用。
＜８＞ マラセチア属菌に起因する皮膚疾患が、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、または尋常性乾癬である＜７＞の使用。
＜９＞ テトラヒドロ-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2H-ピラン-4-オール、オクタヒドロ-2,5,5-トリメチル-2-ナフタレノール、4,4a,5,9b-テトラヒドロ-2,4-ジメチルインデノ[1,2-d]-1,3-ジオキシン、4-エチルビシクロ2.2.1ヘプト-2-イル-シクロヘキサノール、1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-エタノン、5-メチル-2-(1-メチルエチル)-(2R,5R)-rel-シクロヘキサノン、3-クロメン-2-オン、(1R,4S,3R)-p-メント-8-エン-3β-オール、3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-オール、3,7-ジメチル-1,6-ノナジエン-3-オール、3,5,6,6-テトラメチル-4-メチレン-2-ヘプタノール、3,7-ジメチル-6-オクテン-1-オール、3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカントリエン-1-オール、3,7,11-トリメチル-1,6,10-ドデカトリエン-3-オール、α,α,4-トリメチルシクロヘキサンメタノール、およびcis-4-(1-メチルエチル)-シクロヘキサンメタノールからなる群より選択される化合物の１つ以上の、マラセチア属菌増殖抑制のための使用。
＜１０＞ テトラヒドロ-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2H-ピラン-4-オール、オクタヒドロ-2,5,5-トリメチル-2-ナフタレノール、4,4a,5,9b-テトラヒドロ-2,4-ジメチルインデノ[1,2-d]-1,3-ジオキシン、4-エチルビシクロ2.2.1ヘプト-2-イル-シクロヘキサノール、1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-エタノン、5-メチル-2-(1-メチルエチル)-(2R,5R)-rel-シクロヘキサノン、3-クロメン-2-オン、(1R,4S,3R)-p-メント-8-エン-3β-オール、3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-オール、3,7-ジメチル-1,6-ノナジエン-3-オール、3,5,6,6-テトラメチル-4-メチレン-2-ヘプタノール、3,7-ジメチル-6-オクテン-1-オール、3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカントリエン-1-オール、3,7,11-トリメチル-1,6,10-ドデカトリエン-3-オール、α,α,4-トリメチルシクロヘキサンメタノール、およびcis-4-(1-メチルエチル)-シクロヘキサンメタノールからなる群より選択される化合物の１つ以上の、フケ抑制のための使用。
＜１１＞ テトラヒドロ-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2H-ピラン-4-オール、オクタヒドロ-2,5,5-トリメチル-2-ナフタレノール、4,4a,5,9b-テトラヒドロ-2,4-ジメチルインデノ[1,2-d]-1,3-ジオキシン、4-エチルビシクロ2.2.1ヘプト-2-イル-シクロヘキサノール、1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-エタノン、5-メチル-2-(1-メチルエチル)-(2R,5R)-rel-シクロヘキサノン、3-クロメン-2-オン、(1R,4S,3R)-p-メント-8-エン-3β-オール、3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-オール、3,7-ジメチル-1,6-ノナジエン-3-オール、3,5,6,6-テトラメチル-4-メチレン-2-ヘプタノール、3,7-ジメチル-6-オクテン-1-オール、3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカントリエン-1-オール、3,7,11-トリメチル-1,6,10-ドデカトリエン-3-オール、α,α,4-トリメチルシクロヘキサンメタノール、およびcis-4-(1-メチルエチル)-シクロヘキサンメタノールからなる群より選択される化合物の１つ以上の、マラセチア属菌に起因する皮膚疾患の予防、改善または治療のための使用。
＜１２＞ マラセチア属菌に起因する皮膚疾患が、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、または尋常性乾癬である＜１１＞の使用。
＜１３＞ マラセチア属菌に起因する皮膚疾患の治療において使用されるための、テトラヒドロ-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2H-ピラン-4-オール、オクタヒドロ-2,5,5-トリメチル-2-ナフタレノール、4,4a,5,9b-テトラヒドロ-2,4-ジメチルインデノ[1,2-d]-1,3-ジオキシン、4-エチルビシクロ2.2.1ヘプト-2-イル-シクロヘキサノール、1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-エタノン、5-メチル-2-(1-メチルエチル)-(2R,5R)-rel-シクロヘキサノン、3-クロメン-2-オン、(1R,4S,3R)-p-メント-8-エン-3β-オール、3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-オール、3,7-ジメチル-1,6-ノナジエン-3-オール、3,5,6,6-テトラメチル-4-メチレン-2-ヘプタノール、3,7-ジメチル-6-オクテン-1-オール、3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカントリエン-1-オール、3,7,11-トリメチル-1,6,10-ドデカトリエン-3-オール、α,α,4-トリメチルシクロヘキサンメタノール、およびcis-4-(1-メチルエチル)-シクロヘキサンメタノールからなる群より選択される１つ以上の化合物。
＜１４＞ マラセチア属菌に起因する皮膚疾患が、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、または尋常性乾癬である＜１３＞の化合物。
＜１５＞ テトラヒドロ-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2H-ピラン-4-オール、オクタヒドロ-2,5,5-トリメチル-2-ナフタレノール、4,4a,5,9b-テトラヒドロ-2,4-ジメチルインデノ[1,2-d]-1,3-ジオキシン、4-エチルビシクロ2.2.1ヘプト-2-イル-シクロヘキサノール、1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-エタノン、5-メチル-2-(1-メチルエチル)-(2R,5R)-rel-シクロヘキサノン、3-クロメン-2-オン、(1R,4S,3R)-p-メント-8-エン-3β-オール、3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-オール、3,7-ジメチル-1,6-ノナジエン-3-オール、3,5,6,6-テトラメチル-4-メチレン-2-ヘプタノール、3,7-ジメチル-6-オクテン-1-オール、3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカントリエン-1-オール、3,7,11-トリメチル-1,6,10-ドデカトリエン-3-オール、α,α,4-トリメチルシクロヘキサンメタノール、およびcis-4-(1-メチルエチル)-シクロヘキサンメタノールからなる群より選択される化合物の１つ以上を有効量で対象に投与する工程を含む、マラセチア属菌増殖抑制方法。
＜１６＞ テトラヒドロ-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2H-ピラン-4-オール、オクタヒドロ-2,5,5-トリメチル-2-ナフタレノール、4,4a,5,9b-テトラヒドロ-2,4-ジメチルインデノ[1,2-d]-1,3-ジオキシン、4-エチルビシクロ2.2.1ヘプト-2-イル-シクロヘキサノール、1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-エタノン、5-メチル-2-(1-メチルエチル)-(2R,5R)-rel-シクロヘキサノン、3-クロメン-2-オン、(1R,4S,3R)-p-メント-8-エン-3β-オール、3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-オール、3,7-ジメチル-1,6-ノナジエン-3-オール、3,5,6,6-テトラメチル-4-メチレン-2-ヘプタノール、3,7-ジメチル-6-オクテン-1-オール、3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカントリエン-1-オール、3,7,11-トリメチル-1,6,10-ドデカトリエン-3-オール、α,α,4-トリメチルシクロヘキサンメタノール、およびcis-4-(1-メチルエチル)-シクロヘキサンメタノールからなる群より選択される化合物の１つ以上を有効量で対象に投与する工程を含む、フケ抑制方法。
＜１７＞ テトラヒドロ-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2H-ピラン-4-オール、オクタヒドロ-2,5,5-トリメチル-2-ナフタレノール、4,4a,5,9b-テトラヒドロ-2,4-ジメチルインデノ[1,2-d]-1,3-ジオキシン、4-エチルビシクロ2.2.1ヘプト-2-イル-シクロヘキサノール、1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-エタノン、5-メチル-2-(1-メチルエチル)-(2R,5R)-rel-シクロヘキサノン、3-クロメン-2-オン、(1R,4S,3R)-p-メント-8-エン-3β-オール、3,7-ジメチルオクタ-1,6-ジエン-3-オール、3,7-ジメチル-1,6-ノナジエン-3-オール、3,5,6,6-テトラメチル-4-メチレン-2-ヘプタノール、3,7-ジメチル-6-オクテン-1-オール、3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカントリエン-1-オール、3,7,11-トリメチル-1,6,10-ドデカトリエン-3-オール、α,α,4-トリメチルシクロヘキサンメタノール、およびcis-4-(1-メチルエチル)-シクロヘキサンメタノールからなる群より選択される化合物の１つ以上を有効量で対象に投与する工程を含む、マラセチア属菌に起因する皮膚疾患の予防、改善または治療方法。
＜１８＞ マラセチア属菌に起因する皮膚疾患が、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、または尋常性乾癬である＜１７＞記載の方法。
＜１９＞非治療的使用である、＜９＞〜＜１２＞のいずれか１に記載の使用。
＜２０＞非治療的方法である、＜１５＞〜＜１８＞のいずれか１に記載の方法。
以下、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１ 抗菌試験
（１）菌体の調製
マラセチア菌として、Malassezia globosa ＣＢＳ７８７４株を使用した。
９６穴プレートの各ウェルに、当該株をｍｏｄｉｆｉｅｄ ＬＮＡ培地（非特許文献２）で静置培養（３２℃、７日間）して得られた菌体を、０．５％のＴｗｅｅｎ６０（関東化学社製）水溶液に分散したもの９０μＬと、表１記載の化合物を含む溶液１０μＬとを添加し、混合した。当該培地でマラセチア菌を振盪培養（３２℃、２４時間）した。
また、表１記載の化合物を含む溶液の代わりに、同量の硝酸ミコナゾール（東京化成）の溶液（陽性コントロール）またはエタノール（陰性コントロール）を添加した培地で、同様にマラセチア菌を培養した。
（２）抗菌活性の測定
抗菌活性は、ルシフェラーゼを利用してＡＴＰ量を定量するための市販キット（ＢａｃＴｉｔｅｒ−ＧｌｏTM Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて測定した。具体的には、上記（１）で調製したマラセチア菌培地にＢａｃＴｉｔｅｒ−ＧｌｏTM試薬１００μＬを添加し、１４２０ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｗａｌｌａｃ社製）を用いて５３０ｎｍの蛍光強度（励起光：４８８ｎｍ）を測定し、得られた測定値から、下記式に従って、抗菌活性（増殖阻害率）を陰性コントロールでの活性に対する相対値として求めた。
増殖阻害率＝[１−各化合物での測定値／陰性コントロールでの測定値]×１００
（１）菌体の調製
マラセチア菌として、Malassezia globosa ＣＢＳ７８７４株を使用した。
９６穴プレートの各ウェルに、当該株をｍｏｄｉｆｉｅｄ ＬＮＡ培地（非特許文献２）で静置培養（３２℃、７日間）して得られた菌体を、０．５％のＴｗｅｅｎ６０（関東化学社製）水溶液に分散したもの９０μＬと、表１記載の化合物を含む溶液１０μＬとを添加し、混合した。当該培地でマラセチア菌を振盪培養（３２℃、２４時間）した。
また、表１記載の化合物を含む溶液の代わりに、同量の硝酸ミコナゾール（東京化成）の溶液（陽性コントロール）またはエタノール（陰性コントロール）を添加した培地で、同様にマラセチア菌を培養した。
（２）抗菌活性の測定
抗菌活性は、ルシフェラーゼを利用してＡＴＰ量を定量するための市販キット（ＢａｃＴｉｔｅｒ−ＧｌｏTM Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて測定した。具体的には、上記（１）で調製したマラセチア菌培地にＢａｃＴｉｔｅｒ−ＧｌｏTM試薬１００μＬを添加し、１４２０ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｗａｌｌａｃ社製）を用いて５３０ｎｍの蛍光強度（励起光：４８８ｎｍ）を測定し、得られた測定値から、下記式に従って、抗菌活性（増殖阻害率）を陰性コントロールでの活性に対する相対値として求めた。
増殖阻害率＝[１−各化合物での測定値／陰性コントロールでの測定値]×１００
各化合物の増殖阻害率を表１に示す。表１記載の化合物はマラセチア菌に対する抗菌活性（増殖阻害活性）を有していた。
Claims (2)
- テトラヒドロ-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2H-ピラン-4-オールを有効成分とする、マラセチア属菌に対する抗真菌剤。
- テトラヒドロ-4-メチル-2-(2-メチルプロピル)-2H-ピラン-4-オールを有効成分とする、フケ抑制剤。
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