CN102176818A

CN102176818A - 抗微生物凝胶制剂

Info

Publication number: CN102176818A
Application number: CN2009801404442A
Authority: CN
Inventors: 王露; 阿扎尔·纳杰菲; 巴拉姆·梅马扎德; 库尔迪帕克·夏尔马; 金·弗昂·霍
Original assignee: Novabay Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Novabay Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2008-08-12
Filing date: 2009-08-12
Publication date: 2011-09-07
Also published as: KR20110043661A; EP2312939A1; EP2312939A4; BRPI0917990A2; AU2009281998A1; NZ590878A; JP2012500209A; JP5681630B2; US20100076089A1; CA2732626A1; WO2010019723A1; MX2011001670A

Abstract

本发明公开了分散在水溶胀聚合物中的含有N-卤代胺化合物或N，N-二卤代胺化合物的制剂，其中，90％该化合物在约25℃至少能稳定30天。本发明还公开了利用该类制剂治疗或预防由细菌、微生物、孢子、真菌或病毒的活性引发的感染的方法。

Description

抗微生物凝胶制剂

相关申请

本申请要求于2008年8月12日提交的美国临时申请第61/088,302号和于2009年7月29日提交的美国临时申请第61/229,624号的优先权。美国申请第61/088,302号和第61/229,624号的全部内容以引用方式并入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及分散在一种或多种水溶胀聚合物(或水可溶胀聚合物)中的一种或多种N-卤代或N，N-二卤代胺化合物的稳定抗微生物制剂。

背景技术

某些氯化的胺化合物(如氯化的牛磺酸衍生物)具有高抗微生物活性和低细胞毒性，并且已经表现出对杀灭细菌、病毒、真菌和其他传染性病原体是有效的。参见例如美国专利第7,462,361号(M.Bassiri et al.)。然而，由于这些化合物的反应活性，很难将这化合物配制成用于各种应用的配方。

尽管需要在聚合物(如凝胶)中配制这样的化合物以使其具有诸如粘附于皮肤或黏膜之类的特性，并且在这样的组织上能保留足够长的时间，但在某配方药剂存在的情况下，一些化合物在该聚合物中是不稳定的，并且会与该聚合物发生反应或在该聚合物中发生降解。

发明内容

本发明描述了包含分散在水溶胀聚合物中的N-卤代胺化合物或N，N-二卤代胺化合物的稳定的抗微生物制剂，其中90％的该化合物在约25℃在至少30天内是稳定的。

在某些实施方案中，N-卤代胺化合物或N，N-二卤代胺化合物可以是式(I)的化合物或其衍生物：

A-C(R¹R²)R(CH₂)_nC(R³R⁴)-Y-Z (I)

其中

A是氢、HalNH-或Hal₂N-，其中Hal是选自由氯、溴和碘组成的组中的卤素；

R¹是氢或选自由烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、和杂环烷基组成的组中的可选取代基，以及-COOH；

R²是氢或选自由烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基组成的组中的可选取代基，或者R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成可选取代的环烷基或杂环烷基；

R是碳-碳单键或具有3至6个碳原子的二价环烯基(cycloalkylene radical)；

n是0或1至13的整数；

R³和R⁴彼此独立地选自由氢、氟、-NH₂、-NHHal、-NHal₂和选自烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的可选取代基组成的组；

Y选自由单键、-O-、-CF₂-、-CHF-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR^a-、-NR^aC(＝O)-、P(＝O)(OR^b)O-、-OP(＝O)(OR^b)-、-P(＝O)(OR^b)NR^c-、-NR^CP(＝O)(OR^b)-、-S(＝O)₂、-S(＝O)₂O-、-OS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR^d-、-NR^dS(＝O)₂-、或杂亚芳基组成的组中，其中R^a、R^b、R^c和R^d彼此独立地选自由氢和可选取代的烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基组成的组中；二价(C_1-18)亚烷基，其中一个或两个亚甲基被单-或二-取代的亚甲基代替；以及二价(C_1-18)杂亚烷基，其中该二价(C_1-18)杂亚烷基是其中一个或两个亚甲基可选地被-NR′-、-O-、-S-、-S(＝O)-、＞C＝O、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NR′-、-NR′C(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR′-、-S(＝O)₂NH-、-NR′S(＝O)₂-或-NHS(＝O)₂-基团中的1个或2个代替的二价(C_1-18)亚烷基，其中R′选自由氢、Cl、Br和可选取代的烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基、杂环烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷氧基C(＝O)-、R^aR^bNC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-10)芳基C(＝O)-和(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基C(＝O)-组成的组中，其中R^a和R^b彼此独立地选自氢、(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-14)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、含有4-10个环原子且环中具有至少一个选自O、S和N杂原子的杂芳基，或杂环烷基(C_1-4)烷基、含有2-10个碳原子和1-4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基；

Z选自由氢、-CO₂H、-CONH₂、-SO₃H、-SO₂NH₂、-P(＝O)(OH)₂、-B(OH)₂、-[X(R⁵)(R⁶)R⁷]Q、-S(＝O)₂NR^cR^d、-S(＝O)₂NHC(＝O)R^e、S(＝O)₂OC(＝O)NR^cR^d、-S(＝O)₂NR^cC(＝O)NR^cR^d和-S(＝O)₂(N＝)C(OH)NR^cR^d；或它们的盐、胺氧化物、或它们的衍生物、生物电子等排体或前药组成的组中，其中R^c和R^d彼此独立地是氢或独立地选自由(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-10)芳基C(＝O)-、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基C(＝O)-、(C_6-14)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、含有4-10个环原子且环中具有至少一个选自O、S和N杂原子的杂芳基，以及含有2-10个碳原子和1-4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基组成的组中，并且R^c是氢或选自由(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_6-14)芳基、

(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、含有4-10个环原子且环中具有至少一个选自O、S和N杂原子的杂芳基、以及含有2-10个碳原子和1-4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基组成的组；

X选自由N、P和S组成的组中的基团；

Q是平衡离子或不存在；

R⁵和R⁶彼此独立地选自由烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基组成的组中，其中的每一个可以被可选取代；或者R⁵和R⁶连同它们所连接的X原子一起形成杂环烷基，其可以被可选取代；并且

R⁷是烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或杂环烷基，其中的每一个可以被可选取代，并且当X为N时R⁷也可以是O，条件是当X为S时R⁷不存在；

条件是如果R是二价的环烯基，则n为不超过11的整数。

在某些实施方案中，水溶胀的聚合物是聚环氧乙烷或聚丙烯酸。

在某些实施方案中，95％该制剂在约2℃到约40℃的温度范围内在至少35天内是稳定的。在其他实施方案中，92％该制剂在约2℃到约40℃温度范围内在至少70天内是稳定的。而在另一些实施方案中，95％该制剂在约2℃到约25℃温度范围内在至少180天内是稳定的。

在某些实施方案中，与不存在聚合物的N-卤代胺化合物或N，N-二卤代胺化合物制剂相比，该制剂具有增强的抗微生物活性。

本发明还描述了包含N-卤代胺化合物或N，N-二卤代胺化合物和一种或多种香味剂的稳定制剂。本发明还描述了含有分散在水溶胀聚合物中的N-卤代胺化合物或N，N-二卤代胺化合物和香味剂的稳定制剂。在某些实施方案中，该香味剂是桉叶素或3-辛酮。

本发明还描述了该稳定制剂的使用方法，包括预防或治疗由细菌、微生物、孢子、真菌或病毒活性引起的感染的方法，该方法包括给予有效量的该制剂。在一种方法中，本文所述的抗微生物制剂的有效量是向受治疗者的皮肤、毛发、指甲或粘膜给予的。在某些实施方案中，感染可以是细菌感染，包括皮肤的细菌感染。

本文所述制剂的一个优点是其稳定性，这能够使它们在不同应用中的效用增加。

下文中结合附图和描述阐述了一种或多种实施方案的详细说明。其他特点、目的及优点将从该描述、附图和所附权利要求而变得显而易见。

附图说明

图1是示出了在2-8℃和40℃储存不同时间长达35天后，1％的N，N-二氯-2-2-二甲基牛磺酸(“NVC-422”)制剂在1％AA-1聚卡波非中的稳定性的图示说明，该稳定性是在相对第零天的测量日期通过相对浓度的NVC-422来测量的。

图2是示出了如图1中所示的2％NVC-422制剂在1％AA-1聚卡波非中的稳定性的图示说明。

图3是示出了如图1中所示的1％NVC-422制剂在1％

AA-1聚卡波非中在2-8℃、25℃和40℃储存188天后的稳定性的图示说明。

图4是示出了如图1中所示的0.3％NVC-422制剂在1％

205中的稳定性的图示说明。

图5是示出了如图1中所示的2％NVC-422制剂在0.5％桉叶素水性制剂中的稳定性的图示说明。

图6示出了说明单独使用0.6％NVC-422溶液以及0.6％NVC-422溶液在0.75％AA-1(左侧培养皿)和3％

205(右侧培养皿)的制剂中的抗微生物活性的径向扩散试验结果；示出了仅有聚合物的活性作为对比。样品均为双份。

图7示出了如图8所示的单独的1％NVC-422和1％NVC-422在含有桉叶素的香味制剂中的径向扩散试验结果。

图8示出了如图9所示的1％NVC-422在樟脑和3-辛酮的香味制剂中的径向扩散试验结果。

图9是示出了单独使用0.3％NVC-422和0.3％NVC-422在1％

中的水溶液用于对金黄色葡萄球菌(S.aureus)的随时间杀菌结果的图示说明。示出了不含NVC-422的

的结果作为对比。

图10是示出了单独使用0.3％NVC-422和0.6％NVC-422在1％

中的水溶液用于对金黄色葡萄球菌的随时间杀菌结果的图示说明。示出了不含NVC-422的

的结果作为对比。

图11示出了与不含NVC-422的聚合物相比，水溶液中和0.75％AA-1制剂中的0.6％NVC-422的最低生物膜消除浓度(MBEC)试验；水用作对照。

图12示出了如图8所述的MBEC试验的结果，但是是在3％

205制剂中进行的。

具体实施方式

依据本发明所使用的，除非另作说明，下列术语将被理解为以下含义：

“烷基”是指从母体烷烃的一个碳原子上除去一个氢原子而得到的饱和的、分支的或直链的单价烃基。烷基包括但不限于：甲基，乙基，丙基如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、环丙-1-基等，丁基如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、环丁-1-基，戊基，己基，辛基，十二烷基等。烷基包含1至约22个碳原子如1到22个碳原子、1至12个碳原子或1至6个碳原子。二价基团如二价“烷基”、二价“芳基”等，可分别指是“亚烷基”或“烷叉基(alkylenyl)”、“亚芳基”或“芳叉基(arylenyl)”。

“烷基环烷基”是指上文定义的烷基和这里定义的环烷基相连。烷基环烷基包括但不限于：甲基环戊基、甲基环丁基、乙基环己基等。烷基环烷基包含4至约32个碳原子，即烷基可包含1至约22个碳原子，环烷基可包含3到约10个碳原子。

“活性剂”是指具有药物活性的化合物，例如抗真菌的、抗细菌的或抗病毒的化合物。活性剂包括式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式II和式III的化合物(包括它们的盐和衍生物)。

“酰基”是指-C(＝O)R基团，其中，R是如本文定义氢或烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中的每一种可以被可选地取代。典型实例包括但不限于：甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。

“酰氨基(acylamino)”(或可替代地“酰胺基(acylamido)”)是指-NR′C(＝O)R基团，其中，R′和R彼此独立地是本文定义的氢或烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、或杂芳基烷基，其中的每一种可以被可选取代。典型实例包括但不限于：甲酰氨基、乙酰氨基(即乙酰胺基)、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苄基氨基(即苯甲酰氨基)、苄基羰基胺基等。

“酰氧基”是指-OC(＝O)R基团，其中，R是本文定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳基烷基，如本文定义的，其中的每一种可以被可选地取代。典型实例包括但不限于：乙酰基氧基(或乙酸基(acetoxy))、丁酰氧基、苯酰氧基等。

“烷氧基”是指-OR基团，R代表本文定义的烷基或环烷基，如本文定义的，其中的每一种可以被可选地取代。典型实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基等。

“烷氧羰基”是指-C(＝O)-烷氧基基团，此处的烷氧基是如本文定义的。

“烷基磺酰基”是指-S(＝O)₂R基团，其中，R是本文定义的烷基或环烷基，如本文定义的，其中的每一种可以被可选地取代。典型实例包括但不限于：甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基等。

“芳基”是指芳烃基，其可以是由单个芳环或稠合在一起、与常见的基团(如亚甲基或乙烯基部分)共价连接或连接于常见基团的多个芳环。芳基包括但不限于：衍生自苊烯、蒽、环戊并环庚五烯(azulene)、苯、联苯、屈(chrysene)、环戊二烯、二苯甲基、荧蒽、芴、二氢化茚、茚、萘、并环戊二烯、二萘嵌苯、非那烯(phenalene)、菲、芘、苯并菲等的基团。一个芳基包含6至约20个碳原子，如6至20个碳原子、例如6至10个碳原子。

“芳烷基”是指其中连接于碳原子的一个氢原子被芳基取代的烷基。芳烷基包括但不限于：苄基、2-苯乙烷-1-基(2-phenylethan-1-yl)、2-苯乙烯-1-基(2-phenylethen-1-yl)、萘甲基、2-萘乙烷-1-基、2-萘乙烯-1-基、萘并苯基、2-萘并苯乙烷-1-基等。当提到具体的芳基部分时，可使用芳基烷基(arylalkanyl)、芳基烯基、和/或芳基炔基等命名。芳烷基包含7至约42个碳原子，例如烷基可包含有1至约22个碳原子，而芳基可包含6至约20个碳原子。

“羧酸酯(盐)”是指RCO₂-基团，其中R可以是本文定义的氢、烷基、芳基、环烷基、杂烷基或杂芳基，如本文定义的，其中的每一种可以被可选地取代。

“氨基甲酰基”是指-C(＝O)N(R)₂基团，其中每一个R基团独立地是本文定义的氢、烷基、环烷基或芳基，如本文定义的，其中的每一种可以被可选地取代。

“环烷基”是指饱和的环状烷基。典型的环烷基包括但不限于：衍生自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等的基团。环烷基包含3至约10个碳原子，例如3至10个碳原子，或例如3至6个碳原子。

“吸电子基团”是指通过共振效应或诱导效应而具有负电性的原子或官能团。这样的原子和官能团的实例包括但不限于：-CO₂R⁰、-NO₂、-SO₃R⁰、-PO₃R⁰R⁰⁰、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)和卤代烷基，其中R⁰和R⁰⁰独立地是H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基、或环杂烷基，如本文定义的，其中的每一种可以被可选地取代。

“卤化物”是指带有负电荷的卤素，包括氟、氯、溴、和碘。

“卤基(halo)”是指卤素，包括氟、氯、溴和碘。

“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子(及其结合的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团所代替的烷基。杂原子基团包括但不限于：-NR⁰-、-O-、-S-、-PH-、-P(O)₂-、-S(O)-、-S(O)₂-等，其中R⁰的定义见上文。杂烷基包括但不限于：-O-CH₃、-CH₂-O-CH₃、-S-CH₃、-CH、-S-CH₃、-NR⁰-CH₃、-CH、-NR⁰⁰-CH₃等，其中R⁰和R⁰⁰的定义见上文。杂烷基可包含1至约22个碳原子和杂原子，例如1至22个碳原子和杂原子，例如1至12个碳原子和杂原子，例如1至6个碳原子和杂原子。

“杂芳基”是指其中一个或多个碳原子(及其结合的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团所取代的芳基。典型的杂原子基团包括但不限于：-N-、-O-、-S-和-NR⁰-，其中R⁰的定义见上文。典型的杂芳基包括但不限于：衍生自吖啶、咔唑、咔啉、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异苯并吡喃(或异色烯，isochromene)、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶(naphthyridine)、噁二唑、噁唑、

啶(perimidine)、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹噁啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等的基团。杂芳基包含5至约20个原子，例如5-20个原子或5-10个原子。

“杂环烷基”是指其中一个或多个碳原子(与氢原子结合的)各自独立地被相同或不同的杂原子所代替的不饱和环烷基。代替碳原子的典型杂原子包括但不限于：N、P、O、S等。典型的杂环烷基包括但不仅限于：衍生自环氧化物、四氢咪唑(imidazolidine)、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环(quinuclidine)等的基团。该杂环烷基包含3至10个碳原子。

“羟基”是指-OH基团。

“低级”是指残基，例如含有1至6个碳原子的烷基残基。

“磷酸盐”是指(R)_nPO₄ ^(3-n)-基团，其中n是0、1或2，R可以是如本文中定义的氢、烷基、芳基、环烷基、杂烷基或杂芳基，其中的每一种可以被可选地取代。

“药学上可接受的”是指用于制备药物组合物时通常是安全、无毒的，并且没有生物学或其他不希望的问题，包括其的可用于兽用药可接受和人类用药。

“预防”或“防止”感染是指使患者发展感染的风险降低，或者使患者患感染的频率或严重程度下降。

“盐”是指与阴离子或阳离子结合的阳离子或阴离子(例如式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式II和式III中的阳离子或阴离子化合物)，其可以是在溶液中或者是固体。盐包括药学上可接受的盐和相同的盐的容剂加成形式(溶剂化物)。除非在反应方案中具体说明，本文中描述的某些化合物被命名或描述为特定的盐(例如氯化物)，所有其他形式的盐都在本发明披露的范围内。下文中出了适合于本文所述的组合物和制剂的盐的实例。

“稳定的”或“稳定性”是指给定制剂在某一温度或温度范围内保持N-卤代或N，N-二卤代胺化合物的最小浓度超过一定时间的能力。例如，某种制剂在约25℃能够储存至少90天，其稳定性即为90％，这将意味着在这些条件下，保留N-卤代或N，N-二卤代胺化合物起始浓度的至少约90％。

“硫酸盐”是指-OSO₃H或SO₄ ^2-基团。

“磺酸酯(盐)”是指-OSO₂R基团，其中R可以是烷基、芳基、环烷基、杂烷基或杂芳基。

“受治疗者”是指任何动物，包括哺乳动物，例如人。

“被取代的”基团是指其中的一个或多个(例如1至5个，例如1至3个)氢被诸如酰基、烷氧基、烷基、烷氧羰基、烷基磺酰基、氨基、酰氧基、芳基、羧基、氨甲酰基、环烷基、卤素、杂烷基、杂芳基、环杂芳基、氧基、羟基、酰氨基(acylamino)、吸电子基之类的取代基或它们的组合所取代的基团。在某些方面，取代基包括但不限于，氰基、羟基、硝基、氟基、三氟甲基、甲氧基、苯基和羧基。

本发明公开的内容涉及包含式(I)的N-卤代化合物和N，N-二卤代化合物或其衍生物的活性剂或其衍生物：

A-C(R¹R²)R(CH₂)_nC(R³R⁴)-Y-Z (I)

其中，

A是氢、HalNH-或Hal₂N-，其中Hal是选自由氯、溴、和碘组成的组的卤素；

R¹是氢或选自由烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基组成的组中的可选地被取代的基团、以及-COOH；

R²是氢或选自由烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基组成的组中的可选地被取代的基团，或R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成可选地被取代的环烷基或杂环烷基；

R是碳碳单键或具有3至6个碳原子的二价环亚烷基；

n是0或1至13的整数；

R³和R⁴各自独立地选自由氢、氟、-NH₂、-NHHal、-NHal₂、以及可选地被取代的烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环芳基组成的组；

Y选自由以下基团组成的组：单键、-O-、-CF₂-、-CHF-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR^a-、-NR^aC(＝O)-、P(＝O)(OR^b)O-、-OP(＝O)(OR^b)-、-P(＝O)(OR^b)NR^c-、-NR^CP(＝O)(OR^b)-、-S(＝O)₂、-S(＝O)₂O-、-OS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR^d-、-NR^dS(＝O)₂-或杂亚芳基，其中R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地选自由氢以及可选地被取代的烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基组成的组中；其中可选地一个或两个亚甲基被单取代或二取代的亚甲基所替代的二价(C_1-18)亚烷基；以及二价(C_1-18)杂亚烷基，其中该二价(C_1-18)杂亚烷基是其中的一个或两个亚甲基被1个或2个-NR′-、-O-、-S-、-S(＝O)-、＞C＝O、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NR′-、-NR′C(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR′-、-S(＝O)₂NH-、-NR′S(＝O)₂-或-NHS(＝O)₂-基团替代的二价(C_1-18)亚烷基，其中R′选自由氢、Cl、Br和可选地被取代的烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基、杂环烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷氧基C(＝O)-、R^aR^bNC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-10)烷基C(-O)-和(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基C(＝O)-组成的组，其中R^a和R^b各自独立地为氢、(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-14)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、包含4至10个环原子且环原子中的至少一个是杂原子是O、S和N的杂芳基，或者杂环烷基(C_1-4)烷基、含有2-10个碳原子和1至4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基；

Z选自由氢、-CO₂H、-CONH₂、-SO₃H、-SO₂NH₂、-P(＝O)(OH)₂、-B(OH)₂、-[X(R⁵)(R⁶)R⁷]Q、-S(＝O)₂NR^cR^d、-S(＝O)₂NHC(＝O)R^e、-S(＝O)₂OC(＝O)NR^cR^d、-S(＝O)₂NR^cC(＝O)NR^cR^d和-S(＝O)₂(N＝)C(OH)NR^cR^d，或它们的盐、胺氧化物，或它们的衍生物或生物电子等排体或其药物前体组成的组，其中R^c和R^d各自独立地是氢或各自独立地选自由(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-10)芳基C(＝O)-、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基C(＝O)-、(C_6-14)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、包含4至10个环原子且环中的至少一个杂原子是O、S和N的杂芳基、以及含有2至10个碳原子和1至4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基；并且R^e是氢或选自由(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_6-14)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、包含4至10个环原子且环中的至少一个杂原子是O、S和N的杂芳基以及含有2至10个碳原子和1至4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基；

X选自由N、P、和S组成的组；

Q是平衡离子或不存在；

R⁵和R⁶各自独立地选自由烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基组成的组，其中的每一种可以可选地被取代；或者R⁵和R⁶与它们所连接的X原子一起形成杂环烷基，其可以可选地被取代；

R⁷是烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或杂环烷基，其中的每一种可以可选地被取代，并且当X为N时R⁷还可以是O，条件是当X为S时R⁷不存在；

以上定义成立的条件是如果R是二价环亚烷基，则n为不超过11的整数。

在一个方面中，本文所述酰胺是磺酸、羧酸和磷酸的-NRpRq酰胺，其中Rp和Rq各自独立地选自由氢、(C_1-6)烷基和芳基组成的组中。

在式(I)的某些化合物中，A是HalNH-。在式(I)的其他化合物中，A是Hal₂N-。

在式(I)的某些化合物中，R²是选自由烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基组成的组中的可选地被取代的基团，或者R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成可选地被取代的环烷基或杂环烷基。例如，R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成环戊基。

在式(I)的某些化合物中，R¹和R²各自独立地是可选地被取代的烷基。例如，R¹和R²可以都是甲基。又例如，R¹可以是甲基，R²可以是乙基。再例如，R¹可以是甲基，R²可以是2-甲基丙基。

在式(I)的某些化合物中，R是碳-碳单键。在式(I)的某些化合物中，n是1到3的整数。

在式(I)的某些化合物中，R³和R⁴都是氢。

在式(I)的某些化合物中，Y是单键。在式(I)的其他化合物中，Y是二价(C_1-18)杂亚烷基，其中该(C_1-18)杂亚烷基是其中的一个或两个亚甲基可选地被1个或2个-NR′-、-O-、-S-、-S(＝O)-、＞C＝O、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NR′-、-NR′C(＝O)-、-S(O)₂-、-S(＝O)₂NR′-、-S(＝O)₂NH-、NR′S(＝O)₂-或-NHS(＝O)₂-取代的(C_1-18)亚烷基，其中R′选自由氢、Cl、Br，以及可选地被取代的烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基、杂环烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷氧基C(＝O)-、R^aR^bNC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-10)芳基C(-O)-和(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基C(＝O)-组成的组，其中R^a和R^b各自独立地是氢、(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-14)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、包含4至10个环原子且环原子中的至少一个是选自O、S和N杂原子的杂芳基、或杂环烷基(C_1-4)烷基，该杂环烷基含有2至10个碳原子和1至4个选自N、O或S的杂原子。例如，Y可以是-CH₂-S(＝O)₂-(CH₂)₂-。而在另一实施例中，Y可以是-CH₂-C(＝O)N(CH₃)-(CH₂)₂-。

在式(I)的某些化合物中，Z是-SO₃H。在式(I)的其他化合物中，Z是-[X(R⁵)(R⁶)R⁷]Q，其中X是N、S或P；R⁵、R⁶和R⁷各自独立地是可选地被取代的烷基；且Q是平衡离子。例如，Z可以是-S(CH₃)₂ ⁺，Q可以是Cl^-。在另一个实例是，Z可以是-N(CH₃)₂(CH₂-CF₃)⁺，Q可以是Cl^-。

在式(I)的一种变型中，A是氢或Hal₂N-，其中Hal是选自由氯、溴和碘组成的组的卤素。在另一种变型中，Z是氢、-COOH、-CONH₂、-SO₃H、-SO₂NH₂、-P(＝O)(OH)₂或-B(OH)₂。在另一种变型中，R¹是氢、C_1-6烷基或-COOH基团；且R²是氢或C_1-6烷基，或者R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₆)环烷基环。在另一种变型中，R³是氢、C_1-6烷基或-NH₂或-NHal₂；且R⁴是氢或C_1-6烷基。在一种变型中，在二价环亚烷基或二价-(CH₂)_n-基中，一个氢可以被-NHal₂所取代。

在式(I)的一种变型中，A是氢、Hal₂N-或HalHN-，其中Hal是选自由氯、溴和碘组成的组的卤素；R¹是氢、(C_1-6)烷基或-COOH基团；R²是氢或(C_1-6)烷基，或R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成(C_3-6)环烷基环；R是碳-碳单键或具有3至6个碳原子的二价环亚烷基；n是0或1至13的整数；R³是氢、(C_1-6)烷基、-NHHal或-NHal₂；R⁴是氢或(C_1-6)烷基；Y是单键；且Z选自由氢、-SO₃H、-SO₂NH₂、-P(＝O)(OH)₂和-B(OH)₂组成的组。在这种情况下，如果R是二价环亚烷基，则n是不大于11的整数。在该二价环亚烷基或二价-(CH₂)_n-基团中，一个氢可以被-NHal₂取代。

式(I)的化合物可以含有总共多达3个-NHal₂或-NHHal，例如1个或2个-NHal₂或-NHHal基团。在某些情况下，式(I)的化合物可以在酸性R¹(如果R¹是-COOH)或Z基团的α-、β-、γ-、δ-、ε-或ω-位含有1个NHal₂基团。

本发明公开内容的另一方便涉及式(IA)的化合物或其衍生物：

A-C(R¹R⁰)R(CH₂)_n-C(R³R⁴)-X′(IA)

其中，

A是氢、HalHN-或Hal₂N-，其中Hal是选自由氯、溴和碘组成的组的卤素；

R¹是氢、(C_1-6)烷基或-COOH基团；

R⁰氢或(C_1-6)烷基；或R¹和R⁰与它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₆)环烷基环；

R是碳-碳单键或具有3至6个碳原子的二价环亚烷基；

n是0或1至13的整数；

R³是氢、C_1-6烷基、-NH₂或-NHal₂；

R⁴是氢或C_1-6烷基；以及

X′是氢、-COOH、-CONH₂、-SO₃H、-SO₂NH₂、-P(＝O)(OH)₂或-B(OH)₂；

条件是，如果R是二价环亚烷基，则n是不超过11的整数。

在二价环亚烷基中或在二价的-(CH₂)_n-基团中，一个氢可以被-NHHal或-NHal₂取代。

本发明公开内容的另一方面涉及式(IB)的N-卤代化合物和N，N-二卤代化合物或它们的衍生物：

A-C(R¹R²)-C(R³R⁴)-Y-Z (IB)

其中，

A是选自由氢、Hal₂N-、和HalHN-组成的组，其中Hal是选自由氯和溴组成的组的卤素；

R¹和R²各自独立地选自由(C_1-5)烷基、杂烷基、(C_1-5)卤代烷基、(C_3-6)环烷基、(C_3-6)环烷基(C_1-3)烷基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、(C_6-14)芳基、杂芳基、和(C_3-10)杂环烷基组成的组，或R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成(C_3-12)环烷基或(C_3-12)杂环烷基；

R³和R⁴各自独立地选自由氢、氟、(C_1-5)烷基、杂烷基、(C_1-5)卤代烷基、(C_3-6)环烷基、(C_3-6)环烷基(C_1-3)烷基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、(C_6-14)芳基、杂芳基和(C_3-10)杂环烷基组成的组，或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成(C_3-12)环烷基或(C_3-12)杂环烷基；

Y选自由单键、-O-、其中的一个或两个亚甲基被单取代或二取代的亚甲基所取代的二价(C_1-18)亚烷基、和(C_1-18)杂亚烷基组成的组；以及

Z选自由-SO₃H、-SO₂NH₂和-P(-O)(OH)₂组成的组；

条件是，当R¹为(C_1-5)烷基或当R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成(C_3-6)环烷基时，Y必为-O-或其中的一个或两个亚甲基被有取代基的亚甲基所取代的二价(C_1-18)杂亚烷基，或Y必为其中该二价(C_1-18)杂亚烷基是(C_1-18)亚烷基的一个或两个亚甲基被-NR′-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-取代的二价(C_1-18)杂亚烷基，其中R′是氢或选自由Cl、Br、(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷氧基C(＝O)-、R^aR^bNC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-10)芳基C(-O)-、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基C(＝O)-、(C_6-14)芳基、包含4至10个环原子且环原子中的至少一个是O、S和N杂原子的杂芳基、以及含有2至10个碳原子和1至4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基组成的组，其中R^a和R^b各自独立地是氢、(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-14)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、包含4至10个环原子且环原子中的至少一个是O、S和N杂原子的杂芳基、或杂环烷基(C_1-4)烷基，该杂环烷基含有2至10个碳原子和1至4个选自N、O或S的杂原子。

本发明公开内容的另一方面涉及式(IB)的化合物或其衍生物，其中R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成具有4至7个碳环原子的环体系，其中可选地1个或2个环原子是氮。

本发明公开内容的另一方面涉及式(IC)的N-卤代化合物或N，N-二卤代化合物或它们的衍生物：

A-C(R¹R²)(CH₂)_nY(CH₂)_m-Z (IC)

其中，

A是HalHN-或Hal₂N-，其中Hal是选自由氯和溴组成的组中的卤素；

R¹和R²各自独立地选自由(C_1-6)烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基，其中的每一种可以是可选地被取代的；或R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中的每一种可以是可选地被取代的；

Y选自由单键、-O-、-CF₂-、-CHF-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR^a-、-NR^aC(＝O)-、-P(＝O)(OR^b)O-、-OP(＝O)(OR^b)-、-P(＝O)(OR^b)NR^c-、-NR^cP(＝O)(OR^b)-、-S(＝O)₂、-S(＝O)₂O-、-OS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR^d-、-NR^dS(＝O)₂-或杂亚芳基组成的组中，其中R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地选自由氢、以及可选地被取代的烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基组成的组中；

Z是-[X(R⁵)(R⁶)R⁷]Q，其中X、Q、R⁵、R⁶和R⁷的定义如以上的式(I)；

n是0或1至12的整数；

m是1至12的整数。

本发明公开内容的另一方面涉及式为(ID)的以下N-卤代化合物或N，N-二卤代化合物或它们的衍生物：

A-C(R¹R²)(CH₂)_nC(R³R⁴)-Z (ID)

其中，

A是氢、HalNH-或Hal₂N-，其中Hal是选自由氯、溴和碘组成组中的卤素；

R¹和R²各自独立地选自由(C_1-6)烷基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基组成的组中的可选地被取代的基团，或R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成为(C_3-6)环烷基环；

n是0或1至13的整数；

R³和R⁴独立地选自由氢、氟，以及选自由烷基、环烷基、杂烷基、杂芳基、和杂环烷基的可选地被取代的基团组成的组中；

Z选自由-SO₃H、-SO₂NH₂、-P(＝O)(OH)₂、-B(OH)₂和-[X(R⁵)(R⁶)R⁷]Q组成的组，其中X、Q、R⁵、R⁶和R⁷如以上的式(I)中的定义；

本发明公开内容的另一方面涉及式(II)的N-卤代化合物或N，N-二卤代化合物：

其中：

X₁是氯或溴；

X₂是氢或选自由氯、溴、(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_3-6)环烷基、(C_1-3)烷基和(C_1-5)卤代烷基组成的组；

R¹和R²各自独立地选自(C_1-5)烷基、(C_1-5)卤代烷基、(C_3-12)环烷基、(C_3-6)环烷基(C_1-3)烷基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、(C_6-14)芳基以及含有2至10个碳原子和1和4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基，或R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成环中具有至少一个选自N、O或S的杂原子的(C_3-12)碳环或(C_3-12)杂环基；

R⁰和R⁰⁰各自独立地是氢、氟或与R¹和R²相同；或

R¹和R⁰与它们所连接的碳原子一起形成具有4-7个碳环原子的环，其中可选地一个或两个环成员是氮并且可选地R⁰⁰和R²与它们所连接的两个碳原子一起形成双键；或

当X₁是氯或溴时，X₂与R⁰一起形成具有1至4个碳原子的亚烷基，该亚烷基与-NX₁-和带有R¹和R²基团的碳原子及带有R⁰⁰和-Y-Z基团的碳原子一起形成饱和杂环，该杂环中的一个或两个亚甲基可以被取代的亚甲基代替，该取代基是氟、氯或(C_1-5)烷基，或一个或多个亚甲基可以被-NR′-或＞C＝O代替，其中R′的定义如下；

Y选自由单键、-O-和二价(C_1-18)亚烷基(alkylenyl)，其中可选地一个或两个亚甲基被单取代的或二取代的亚甲基所取代，或可选地其中一个或两个亚甲基被1个或2个-NR′-、-O-、-S-、-S(＝O)-、＞C＝O、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NR′-、-NR′C(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR′-、-S(＝O)₂NH-或-NR′S(＝O)₂-所取代；其中R′是氢或选自由Cl、Br、(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_6-10)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷氧基C(＝O)-、R^aR^bNC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-10)芳基C(＝O)-、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基C(＝O)-、(C_6-14)芳基、包含4至10个环原子且环原子中的至少一个是O、S和N杂原子的杂芳基、以及含有2至10个碳原子和1至4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基，其中R^a和R^b各自独立地是氢、(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-14)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基或包含4至10个环原子且环原子中的至少一个是O、S和N杂原子的杂芳基，、以及含有2至10个碳原子和1至4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基；

其中，当R¹是(C_1-5)烷基或R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成(C_3-6)环烷基时，X₂必为(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_3-6)环烷基-(C_1-3)烷基、或(C_1-5)卤代烷基；或

当R¹是(C_1-5)烷基时，R²必为(C_1-5)卤代烷基、(C_3-12)环烷基或(C_3-6)环烷基-(C_1-3)烷基；或

当R¹是(C_1-5)烷基或R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成(C_3-6)环烷基时，则Y必为-O-或二价(C_1-18)亚烷基，其中的一个或两个亚甲基被取代的亚甲基代替或被-NR′-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-代替，其中R′是氢或选自由Cl、Br、(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_6-10)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷氧基C(＝O)-、R^aR^bNC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-10)芳基C(＝O)-、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基C(＝O)-、(C_6-14)芳基，以及包含4至10个环原子且环原子中的至少一个是O、S和N杂原子的杂芳基、和含有2至10个碳原子和1至4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基组成的组，其中R^a和R^b各自独立地选自氢、(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-14)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、包含4至10个环原子且环原子中的至少一个是O、S和N杂原子的杂芳基和含有2至10个碳原子及1至4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基；

Z选自由-SO₃H、-PO₃H₂及它们的盐或酯、以及酸性等排物但不是-C(＝O)OH组成的组中；或者其可以选自由-S(＝O)₂NR^cR^d、-S(＝O)₂NHC(＝O)R^e、-S(＝O)₂OC(＝O)NR^cR^d、-S(＝O)₂NR^cC(＝O)NR^cR^d和-S(＝O)₂(N＝)C(OH)NR^cR^d组成的组中，其中R^c和R^d各自独立地选自由(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-10)芳基C(＝O)-、(C_6-10)芳基(C_1-4)C(＝O)-、(C_6-14)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、包含4至10个环原子且环原子中的至少一个是O、S和N杂原子的杂芳基和含有2至10个碳原子及1至4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基组成的组，并且R^e是氢或选自由(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_6-14)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、以及包含4至10个环原子且环原子中的至少一个是O、S和N杂原子的杂芳基和含有2至10个碳原子及1至4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基；或它们的盐、胺氧化物、或它们的衍生物或生物等排体或药物前体。

本发明公开内容的另一方面涉及式(III)的N-卤代化合物和N，N-二卤代化合物或它们的衍生物：

其中，

X₁是氯或溴；

X₂是氢或选自由氯、溴、(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_3-6)环烷基(C_1-3)烷基和(C_1-5)卤代烷基组成的组中；

m和n各自独立地是0、1、2、3、4或5的整数，且m和n的和是2、3、4或5；

W选自由-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-NR⁸-、-CR⁸R⁸-、＞C＝CR⁸R⁸、-N[C(＝O)NHR⁹]-、-N[S(＝O)₂R⁹]-、-N[S(＝O)₂NHR⁹]-、-N[C(＝O)R¹⁰]-、-NR⁹C(＝O)-、＞C＝O和-N[C(＝O)OR¹⁰]-组成的组中；

Y选自单键，-O-和其中可选地一个或两个亚甲基被单取代的或二取代的亚甲基所取代的或可选地一个或两个亚甲基被1个或2个-NR′-、-O-、-S-、-S(＝O)-、＞C＝O、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NR′-、-NR′C(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR′-、-S(＝O)₂NH-、-NR′S(＝O)₂-或-NHS(＝O)₂-取代的二价(C_1-18)亚烷基，其中R′是氢或选自由Cl、Br、(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_6-10)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷氧基C(＝O)-、R^aR^bNC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-10)芳基C(＝O)-、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基C(＝O)-、(C_6-14)芳基、包含4至10个环原子且环原子中的至少一个是O、S和N杂原子的杂芳基、以及含有2至10个碳原子和1至4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基，其中R^a和R^b各自独立地是氢、(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-14)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、包含4至10个环原子且环原子中的至少一个是O、S和N杂原子的杂芳基，以及含有2至10个碳原子和1至4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基；

Z选自由-SO₃H、-PO₃H₂、-S(＝O)₂NR^cR^d、-S(＝O)₂NHC(＝O)R^e、-S(＝O)₂NR^cC(＝O)NR^cR^d、-S(＝O)₂OC(＝O)NR^cR^d和-S(＝O)₂(N＝)C(OH)NR^cR^d，其中R^c和R^d各自独立地是氢或选自由(C_1-5)烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_3-6)环烷基、含有6至14个碳原子的芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基，包含4至10个环原子且环原子中的至少一个是O、S和N杂原子的杂芳基以及含有2至10个碳原子和1至4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基组成的组，并且R^e是氢或选自由(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_6-14)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、包含4至10个环原子且环原子中的至少一个是O、S和N杂原子的杂芳基和含有2至10个碳原子及1至4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基组成的组；

R⁸各自独立地选自由氢、(C_1-5)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_3-6)环烷基-(C_1-3)烷基、其中的1个、2个或3个碳环成员被-NR′-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-可选取代的(C_5-6)碳环基组成的组，其中R′是氢或选自由Cl、Br、(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_6-10)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷氧基C(＝O)-、R^aR^bNC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-10)芳基C(＝O)-、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基C(＝O)-、(C_6-14)芳基、以及包含4至10个环原子且环原子中的至少一个是O、S和N杂原子的杂芳基和含有2至10个碳原子及1至4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基组成的组，其中R^a和R^b各自独立地选自氢、(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-14)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、包含4至10个环原子且环原子中的至少一个是O、S和N杂原子的杂芳基和含有2至10个碳原子及1至4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基；

R⁹选自由(C_1-5)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_3-6)环烷基-(C_1-3)烷基、(C_6-12)芳基和其中的1个、2个或3个碳环成员被-NR′-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-所取代的(C_5-6)碳环烷基组成的组，其中R′是氢或选自由(C_1-5)烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_3-6)环烷基、含有2至10个碳原子和1至4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基、(C_6-12)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、(C_6-12)杂芳基、(C_1-6)烷基芳基、(C_6-12)芳基(C_1-6)烷基、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_1-5)烷氧基C(＝O)-和-S(＝O)₂NH(C_1-5)烷基组成的组；

R¹⁰选自由(C_1-5)烷基、(C_1-5)烷氧基、(C_3-7)环烷基、(C_3-6)环烷基-(C_1-3)烷基、(C_6-10)芳基、(C_6-10)芳氧基、(C_7-12)芳烷基、(C_7-12)烷基芳基和(C_7-12)芳基烷氧基组成的组。

在式(III)的某些化合物中，W选自由-O-、-S(＝O)₂-、-NR⁸-、-CR⁸R⁸-、＞C＝CR⁸R⁸、-N[C(＝O)NHR⁹]-、-N[S(＝O)₂R⁹]-、-N[S(＝O)₂NHR⁹]-、-N[C(＝O)R¹⁰]-和-N[C(＝O)OR¹⁰]-组成的组；R⁸、R⁹和R¹⁰如上文中所定义；Y是单键或二价(C_1-5)亚烷基；且Z是-SO₃H或-PO₃H₂；或它们的盐。

本文所述化合物的衍生物包括药学可接受的盐、羧化物的C_1-6烷基酯、磺酸酯(盐)和膦酸酯(盐)、以及-NH₂基团的单-或二-C_1-6烷基酰胺。

上述组合物包括以下化合物(或本文所定义的它们的衍生物)：

N，N-二氯牛磺酸；

N，N-二氯-2-甲基牛磺酸；

N，N-二氯-2，2，3，3-四甲基-β-丙氨酸；

N，N-二氯-2，2-二甲基牛磺酸；

N，N-二氯-1，1，2，2-四甲基牛磺酸；

N，N-二溴-2，2-二甲基牛磺酸；

N，N-二溴-1，1，2，2-四甲基牛磺酸；

N，N-二碘代牛磺酸；

N，N-二氯-3，3-二甲基高牛磺酸；

N，N-二氯-2-甲基-2-氨基乙磺酸；

N，N-二氯-1-甲基-乙磺酸；

N，N-二氯氨基-三亚甲基膦酸；

N，N-二溴-2-氨基-5-膦酰基戊酸；

N，N-二氯氨基-乙基膦酸二甲酯；

N，N-二氯氨基-乙基膦酸二乙酯；

N，N-二氯-1-氨基-1-甲基乙烷膦酸；

N，N-二氯-1-氨基-2-甲基乙烷膦酸；

N，N-二氯-1-氨基-2-甲基丙烷膦酸；

N，N-二氯-亮氨酸膦酸；

N，N-二氯-4-氨基-4-膦酰基丁酸；

(±N，N-二氯-2-氨基-5-膦酰基戊酸；

N，N-二氯-(+)2-氨基-5-膦酰基戊酸；

N，N-二氯-d，l-2-氨基-3-膦酰基丙酸；

N，N-二氯-2-氨基-8-膦酰基辛酸；

N，N-二氯-亮氨酸硼酸；

N，N-二氯-β-丙氨酸硼酸；

N-氯代牛磺酸；

N-氯-2-甲基牛磺酸；

N-氯-2，2，3，3-四甲基-β-丙氨酸；

N-氯-2，2-二甲基牛磺酸；

N-氯-1，1，2，2-四甲基牛磺酸；

N-溴-2，2-二甲基牛磺酸；

N-溴-1，1，2，2-四甲基牛磺酸；

N-碘代牛磺酸；

N-氯-3，3-二甲基高牛磺酸；

N-氯-2-甲基-2-氨基-乙磺酸；和

N-氯-1-甲基-乙磺酸；

N-氯氨基-三亚甲基膦酸；

N-溴-2-氨基-5-膦酰基戊酸；

N-氯氨基-乙基膦酸二甲酯；

N-氯氨基-乙基膦酸二乙酯；

N-氯-1-氨基-1-甲基乙烷膦酸；

N-氯-1-氨基-2-甲基乙烷膦酸；

N-氯-1-氨基-2-甲基丙烷膦酸；

N-氯-亮氨酸膦酸；

N-氯-4-氨基-4-膦酰基丁酸；

(±)N-氯-2-氨基-5-膦酰基戊酸；

N-氯-(+)2-氨基-5-膦酰基戊酸；

N-氯-d，l-2-氨基-3-膦酰基丙酸；

N-氯-2-氨基-8-膦酰基辛酸；

N-氯-亮氨酸硼酸；

N-氯-β-亮氨酸硼酸；

(1-(二氯氨基)环己基)甲磺酸；

(1-(氯氨基)环己基)甲磺酸；

2-(氯氨基)-N，N，N-2-四甲基丙烷-1-氯化铵；

2-(二氯氨基)-N，N，N-2-四甲基丙烷-1-氯化铵；

3-(氯氨基)-N，N，N-3-四甲基丁烷-1-氯化铵；

3-(二氯氨基)-N，N，N-3-四甲基丁烷-1-氯化铵；

1-(2-二氯氨基-2-甲基丙基)-1-甲基氯化哌啶鎓；

1-(2-(氯氨基)-2-甲基丙基)-1-甲基氯化哌啶鎓；

(2-(二氯氨基)-2-甲基丙基)二甲基氯化锍；

(2-(氯氨基)-2-甲基丙基)二甲基氯化锍；

(4-(二氯氨基)-4-甲基丙基)三甲基氯化鏻；

(4-(氯氨基)-4-甲基丙基)三甲基氯化鏻；

3-(3-(二氯氨基)-3-甲基丁基磺酰基)-N，N，N-三甲基丙烷-1-氯化铵；

3-(3-(氯氨基)-3-甲基丁基磺酰基)-N，N，N-三甲基丙烷-1-氯化铵；

2-(3-(二氯氨基)-3-甲基丁基磺酰基)-N，N，N-三甲基乙烷氯化铵；和

2-(3-(氯氨基)-3-甲基丁基磺酰基)-N，N，N-三甲基乙烷氯化铵。

应该认识到，常用名“牛磺酸”是指“2-氨基乙磺酸”，含“牛磺酸”的化合物在本文中是指含有这种化学结构(chemical motif)的化合物。例如，“N，N-二氯牛磺酸”也可以是指“2-(二氯氨基)-乙磺酸”，而“N，N-二氯-2，2-二甲基牛磺酸”也可以是指“2-(二氯氨基)-2-甲基丙磺酸”。

上文所述的N-卤代化合物或N，N-二卤代化合物可以是中性的、阳离子或盐的形式。该化合物可以通过其化学结构和/或化学命名来鉴别。如果化学结构和化学命名有冲突，在鉴别该化合物时，化学结构起决定作用。该化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可以立体异构体的形式存在，如双键异构体(即，几何结构不同的20种异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，在没有具体指明立体化学手性中心时，本文所述的化学结构包含在那些手性中心出包括立体异构体纯形式(例如，几何异构纯、光学异构纯或非对映异构纯)以及对映异构和立体异构混合物的所有可能结构。可以利用本领域技术人员公知的分离技术或手性分析技术将对映异构体的和立体异构体的混合物拆分为其对应异构体组分或立体异构体组分。该化合物也可以存在许多互变异构形式，包括烯醇式、酮式和它们的混合物。因此，本文所示出的化学结构包括所示化合物的所有可能的互变异构形式。化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式存在，包括水合物形式和作为N-氧化物的形式。

合适的盐包括：(1)酸加成盐，其由诸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成，或由诸如乙酸、丁酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、戊酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2，2，2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等有机酸通过常规化学方法形成；或(2)盐，其通过使母体化合物中的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替而形成；或者通过常规化学方法使母体化合物中的酸性质子与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位而形成。

酸加成盐的实例包括但不限于，碱性残基如取代的酰胺(例如-C(＝O)NH-存在时)或碱的无机或有机酸盐，或者酸性残基(例如-OP(＝O)(OH)存在时)的有机盐。药学可接受盐包括但不限于，氢卤化物(或氢卤酸盐，hydrohalide)、硫酸盐、甲硫酸盐(硫酸季铵盐)、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、马来酸盐、乙酸盐、乳酸盐、草酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐等。药学可接受的酸加成盐还包括盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、琥珀酸、富马酸和其他酸与盐形成的酸加成盐。

合适的盐的列表可以在例如文献S.M.Berge et al.，J.Pharma Sci.，66(1)，1-19(1977)和Remington：The Science and Practice of Pharmacy，R.Hendrickson，ed.，21st edition，Lippincott，Williams & Wilkins，Philadelphia，PA，(2005)，第732页，表38-5中找到，其以引入的方式并入本文。

本发明所述的N-卤代胺化合物或N，N-二卤代胺化合物是包含水溶胀聚合物的稳定制剂，即，该水溶胀聚合物是一种在水中水合形成粘性溶液或悬浮液的聚合物。

水溶胀聚合物的实例包括聚(丙烯酸)聚合物(例如

获自Lubrizol Corporation)和聚(环氧乙烷)聚合物(例如获自Dow Chemical Company(陶氏化学公司))。

均聚物是丙烯酸和烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的聚合物。

共聚物是丙烯酸和与季戊四醇交联的C₁₀-C₃₀烷基丙烯酸酯的聚合物。

互聚物是含有聚乙二醇和长链烷基酸酯的嵌段共聚物的卡波姆均聚物或共聚物。适合等级的

包括但不限于

均聚物、共聚物、

互聚物、

AA-1聚卡波非(“AA-1”)、

CA-1聚卡波非(用钙中和的)、

CA-2聚卡波非(用钙中和的)和可商购的不同等级的和聚卡波非。适合等级的

包括但不限于：WSRN-10、WSR N-80、WSR N-750、WSR N-3000、WSR-205(“

205”即以某些数字标注的“Polyox”)、WSR-1105、WSR N-12K、WSR N-60K、WSR-301、WSR促凝剂、WSR-308UCARFLOC聚合物300、UCARFLOC聚合物302、UCARFLOC聚合物304和UCARFLOC聚合物309，可以从陶氏化学公司购买到。也可以使用聚(1-乙烯基2-吡咯烷酮)(聚维酮)。

该类制剂可通过将N-卤代胺化合物或N，N-二卤代胺化合物与聚合物用水混合而制得。也可以使用水/油乳液、吸水剂、润湿剂、表面活性剂等。N-卤代胺化合物或N，N-二卤代胺化合物的在水中的浓度范围可以是约0.01％至约5.0％(按重量计)。聚合物在水中的浓度可以是约0.01％至约10％(按重量计)。例如，在某些实施方式中，N-卤代化合物或N，N-二卤代化合物的浓度范围可以是约0.1％至约2.0％(按重量计)。配制较高浓度的N-卤代胺化合物需或N，N-二卤代胺化合物需要较高浓度的聚合物。例如，1％的AA-1制剂可含有约2％的N，N-二氯-2，2-二甲基牛磺酸，而2％的AA-1制剂可含有约3.5％的N，N-二氯-2，2-二甲基牛磺酸。该比率可由于在给定制剂中的聚合物和N-卤代胺化合物或N，N-二卤代胺化合物的不同而不同。

本文所述的制剂通常利用以下方法制备。在存在或不存在常用的药用赋形剂(如氯化钠、盐类和缓冲液)的情况下，聚合物在纯水中缓慢发生水合。接着，加入N-卤代胺化合物或N，N-二卤代胺化合物(例如N，N-二氯-2，2-二甲基牛磺酸，或“NVC-422”)。然后，混合该溶液并用适合的酸或碱(例如NaOH和HCl)将pH调节为约3.0到约9.0之间。

本文所述的适合制剂在约25℃至少有90％能稳定至少30天。在某些实施方案中，稳定制剂可具有较高的稳定性。给定制剂的稳定性通常取决于该制剂中使用的特定N-卤代胺化合物或N，N-二卤代胺化合物和聚合物。如本文所述，稳定性通常也是储存时间和温度的函数。

参见图1，1％AA-1聚合物中的1％N，N-二氯-2，2-二甲基牛磺酸(NVC-422)制剂，在约2℃至约8℃以及在约40℃储存温度下使至少95％初始浓度的N，N-二氯-2，2-二甲基牛磺酸维持至少35天(用UV/Vis或HPLC测量)。因此，这样的制剂被描述为在约2℃至约40℃温度储存时，95％的该制剂稳定至少35天(或具有95％的稳定性)。值得注意的是，在图1和其他的稳定性图表中，由于例如水从制剂中蒸发，氯化铵化合物的相对浓度会略超过100％。

参见图2，当在约2℃-40℃储存时，在1％AA-1中的2％NVC-422制剂在至少35天内具有95％的稳定性。

参见图3，当在约2℃至约25℃储存时，1％AA-1中的1％NVC-422的制剂在至少188天内具有95％的稳定性。当在约40℃时储存时，1％AA-1中的1％NVC-422的制剂188天内具有85％的稳定性。

参见图4，当在约2℃至约40℃储存时，1％

205聚合物中的0.3％NVC-422制剂在至少70天内具有92％的稳定性。

并不是所有的水溶胀聚合物都能用于形成本文所述稳定的N-卤代胺化合物或N，N-二卤代胺化合物的稳定制剂。例如，观察到在制备该样品和完成稳定性分析这段时间内，用HCl调节pH值到4.0的2.5％Aqua-CC中的1％的NVC-422制剂的浓度降至NVC-422初始浓度(UV/Vis或HPLC测量)的约41％，并且在第二天在约25℃时，其浓度降至初始浓度的约23％。因此，这种制剂被视为是不稳定的。此外，

R-1NF和Ultrez 10NF中的NVC-422制剂也都是不稳定的。由于这些制剂在制备完成后会立即变浑浊或褪色，因此不能测量到这些样品的稳定性。

本文所述的稳定制剂或组合物可包括一种或多种其他成分，包括溶剂、共溶剂、胶凝剂、润湿剂、成膜剂、载体、渗透促进剂、增塑剂、或其他非活性成分、以及它们的组合。

能溶解N-卤代胺化合物和/或N，N-二卤代胺化合物和香味剂的适合溶剂和共溶剂包括水、醇类(如甲醇、乙醇、丙醇等)等溶剂。

该稳定制剂与适合的酸和碱接触会发生变化，例如HCl和NaOH。在不同的实施方案中，该制剂的pH值范围可以约为3.0至9.0，例如约3.0至约7.0，约3.0至约6.0，以及例如约3.5至约4.5。

稳定的制剂可包括盐和缓冲剂。例如，可以使用盐溶液(如NaCl)。适合的缓冲剂包括但不限于，Clark和Lubs溶液，pH 2.2-4.0(Bower和Bates，J.Res Natn.Bur.Stand.55，197(1955))；β，β-二甲基葡糖酸-氢氧化钠缓冲溶液，pH 3.2-7.0(Stafford，Watson，and Rand，BBA 18，318(1955))；乙酸钠-乙酸缓冲溶液，pH 3.7-5.6；琥珀酸-NaOH缓冲溶液，pH 3.8-6.0(Gomeri，Meth.Enzymol.1，141(1955))；十二烷基硫酸钠-HCl缓冲溶液，pH 5.0-7.0(Pumel，Bull.Soc.Chim.Biol.30，129(1948))；Na₂HPO₄-NaH₂PO₄，pH 5.8-7.0(Gomeri和Sorensons，Meth.Enzmol.1，143(1955))；苯二甲酸氢钾/HCl，pH 3.0-3.8；苯二甲酸氢钾/NaOH，pH 4.0-6；KH₂PO₄/NaOH，pH 6.0-7.0；和磷酸二氢钾/NaOH，pH 6.0至pH 8.0；或NaOH/硼酸，pH 7.8至pH 8.0(参见OECD Guideline for Testing Chemicals“Hydrolysis as a Function ofpH，”1981年5月12日通过，111，pp.10-11)。

稳定制剂也可以包括文献Remington：The Science and Practice of Pharmacy，R.Hendrickson，ed.，21st edition，Lippincott，Williams & Wilkins，Philadelphia，PA，(2005)第317-318页中找到药学可接受的赋形剂，其全部内容结合于本文作为参考。

稳定制剂可呈现不同的形式，包括混悬剂、乳剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、洗剂、糊剂等，以及粉剂、粉剂等的混合物、乳剂、悬混剂以及溶剂制剂及气态制剂，如气溶胶。

对于某些应用来说，赋予含有N-卤代胺化合物或N，N-二卤代胺化合物溶液怡人气味或掩盖难闻的气味是合乎需要的。因此，另一方面，本文所述稳定的制剂可包含一种或多种N-卤代胺化合物或N，N-二卤代胺化合物以及一种或多种香味剂(例如香料、古龙香水或香水)。可以使用与N-卤代胺化合物或N，N-二卤代胺化合物相容的任何类型的香味剂。本文所述的这种稳定的香味剂通常存在于水性溶剂中(例如存在或不存在酸、碱、缓冲剂等的水)，但也可以利用如本文中所述的其他溶剂、共溶剂、赋形剂等来配制。适合的香味剂包括用于或认为是香料和香水的醇类、醛类、酮类、腈类和酯类。适合的香味剂实例包括但不限于：薄荷醇、茴香脑、香芹酮、丁香酚、柠檬烯、罗勒烯、正癸醇、香茅醇、α-松油醇、水杨酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸香茅酯、桉叶素(例如1，8-桉叶素，也被称为桉叶脑)、樟脑、芳樟醇、乙基芳樟醇、香草醛、麝香草酚、异戊基苯基醚、异冰片、异冰片甲基醚、2，2-二甲基双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯、2-叔戊烷基环己基乙酸酯、7-辛烯-醇-2，6-二甲基乙酸酯、1-甲基-4-异丙基环己烷-8-基乙酸酯、四氢香叶醇、2，6-二甲基庚烷-2-醇、二苯基甲烷、二苯醚(diphenyl oxide)、α-乙酸葑基酯、1，3-二氧杂环己烷-2，4，6-三甲基-4-苯基、4-甲基-2-(2-甲基丙基)四氢-2H-吡喃-4-醇、乙基三环[5.2.1.0.2.6]癸烷-2-羧酸酯、2-甲基癸腈、2-丁基-4，4，6-三甲基-1，3-二氧杂环己烷、2-丁基-4，4，6-三甲基-1，3-二氧杂环己烷、白柠檬环醚(limetol)、3，12-十三碳二烯腈、甲基薰衣草酮、辛醛二甲基缩醛、橙花醚(orange flower ether)(即4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1-甲基环己烯)、对-叔丁基环己醇、苯戊醇、3-辛醇、3，7-二甲基-3-辛醇、2，6-二甲基-2-辛醇、2-辛酮、3-辛酮、麝香草基甲基醚、邻-叔丁基环己基乙酸酯、苯、2-(1-乙氧基乙氧基)乙基-1-乙氧基-1-(2-苯基乙氧基)乙烷、环己基苯基乙基醚、1-(4-异丙基环己基)乙醇、双环[2.2.1]庚烷-2-乙基-5-甲氧基三环[2.2.1.0.2.6]庚烷、及双环[2.2.1]庚烷-2-乙基-6-甲氧基三环[2.2.1.0.2.6]庚烷。也可以使用用于香料和香水的植物精油(及其原料)，如留兰香油、薄荷油、柠檬油、橙油、鼠尾草油、迷迭香油、肉桂油、甘椒油、肉桂叶油、紫苏油、冬青油、丁香油、和桉叶油。

香味剂的各种适合浓度都可以用于香味制剂中。在某些实施方案中，香味剂可以约0.01％至约10％的浓度存在，例如约0.02％至约1％，或例如约0.05％至约0.5％。在给定的香味制剂中可使用一种或多种香味剂。

稳定制剂也可以包含N-卤代胺化合物或N，N-二卤代胺化合物、水溶胀聚合物、及香味剂。举例而言但不是意在限制，稳定制剂可以包含1％AA-1中的1％N，N-二氯-2，2-二甲基牛磺酸及0.1％桉叶素。在另一个实施例中，制剂可包含1％

205中的0.3％N，N-二氯-2，2-二甲基牛磺酸及0.2％的-辛酮。其他的实例在下面的实施例2-5中给出。

参见图5，在0.5％桉叶素中的2％NVC-422的水性制剂在约25℃下储存至少155天后具有95％的稳定性。使用浓度为0.1％、0.2％、0.3％和0.4％桉叶素也能够达到这种稳定性曲线。在0.1％、0.2％、0.3％、0.4％和0.5％的3-辛酮中的2％NVC-422的水性制剂在约25℃储存至少132天后均具有90％的稳定性。

本文所述制剂的抗微生物活性可以通过径向扩散试验示出。图6示出了只有0.6％NVC-422和在0.75％AA-1(左侧培养皿)及3％205(右侧培养皿)制剂中的0.6％NVC-422的径向扩散试验；仅有单独的聚合物的活性作为对比(每个培养皿的左边)。图7-图8示出了几种NVC-422的香味制剂的类似结果。进一步的细节参见实施例7-8。

与仅含有N-卤代胺化合物或N，N-二卤代胺化合物的溶液相比，N-卤代胺化合物或N，N-二卤代胺化合物的某些聚合物制剂的抗微生物(例如抗细菌、抗病毒、抗真菌等)活性有所增强。例如，图9示出了在1％

WSR-205(“Polyox 205”或以某一数字标注的“Polyox”)中的0.3％NVC-422制剂杀灭金黄色葡萄球菌(S.aureous)的速度比单独使用0.3％NVC-422时快得多。然而，并非所有比例的N-卤代胺化合物或N，N-二卤代胺化合物与聚合物之比都能表现出这种增强的活性。图10示出了在3％

205中的0.6％的NVC-422制剂与没有聚合物的0.6％NVC-422溶液杀灭金黄色葡萄球菌的速度大致相同。

参见图11，与暴露于0.6％NVC-422(在水溶液中的)或0.75％AA-1溶液中相比，暴露于0.75％AA-1中的0.6％NVC-422制剂中将杀灭更多的金黄色葡萄球菌。参见实施例9。图12示出了在3％

205中的0.6％NVC-422制剂的活性增强。可以很清楚地看出，与制剂中单个组分的简单累加效应相比，这些增强的制剂实施例中杀灭金黄色葡萄球菌的程度增加。

本文所述可以用作施加于患者的抗微生物剂制剂，并用于预防或治疗由细菌、微生物、孢子、真菌或病毒活性引起感染的方法，该方法包括给予有效量的该制剂。与不使用这类聚合物的抗微生物剂的应用相比，这样的制剂可以带来抗微生物剂的改善的粘附性、活性、持续释放性以及其他特性。这样的制剂可以施用于患者的体表如皮肤、毛头和指甲等，也可以施用于黏膜如颊粘膜、食管粘膜、胃粘膜、肠粘膜、嗅黏膜(olfactory mucosa)、口腔黏膜、支气管黏膜、子宫黏膜，以及人体的其他表面，包括眼睛、尿道、直肠和阴道。例如，在1％AA-1中的1.5％NVC-422制剂可以用于治疗细菌性皮肤感染(例如痤疮、蜂窝组织炎、深脓疮、毛囊炎、疖病和脓包病)的方法，该方法包括向所需的区域给予有效量的该制剂。

本文所述的制剂也可以用作个人护理用品或化妆品或其中的一部分，如洗手液、抗微生物洗涤剂或擦拭剂、抗微生物止汗剂或除臭剂、局部皮肤或伤口的消毒剂、洗面乳、沐浴露、治痘或抗痘清洗剂、女性卫生保健产品、洗发精及牙齿清洗剂(如漱口水)。

本文所述的制剂也可以用于其他应用领域，包括控制或减少溶液中或表面上的微生物生长如用作隐形眼镜清洗剂，用于细菌灭活、眼科应用、包括肿瘤科在内的普通外科准备、外科手术器材消毒、医疗设备和器材消毒、牙科器械消毒以及在包括表面消毒在内的食物卫生方面的应用。

本文所述的制剂也可以用于真菌感染的治疗，如急性或慢性的鼻鼻窦炎(Rhinosinusitis)或其他真菌感染如耳炎、皮炎、支气管炎(Bronchititi)、肺炎如卡氏肺囊虫肺炎，性器官的真菌感染如阴道炎、子宫内膜炎、龟头炎，胃肠道的真菌感染如口腔炎、食管炎、肠炎，或者尿道的真菌感染如肾盂肾炎、输尿管炎、膀胱炎或尿道炎。此外，本文所述的制剂可对许多其他微生物具有抗微生物活性，包括大肠杆菌(Escherichia coli)、单核细胞增多性李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant S.aureus(MRSA))、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aerugmosa)、乳杆菌(Lactobacillus)、酵母菌、万古霉素耐药性肠球菌、霉菌、以及芽孢(包括炭疽的芽孢和棘阿米巴(Acanthamoeba)的孢囊)。尤其是，本发明的制剂可用于炭疽杆菌(Bacillus anthracis)的几种不同菌株的治疗。利用本发明的组合物可容易地破坏万古霉素耐药性细菌、MRSA等细菌。能够引起牙周病且可被本发明的化合物消灭的细菌为牙龈拟杆菌(Bacteriodes gingivalis)、中间型拟杆菌(B.intermedius)、放线菌属伴放线放线杆菌(Actinomyces actmomycetemcom itans)和富赛斯拟杆菌(B.forsythus)。能够引起乳腺炎(奶牛乳房的感染)以及被该化合物杀灭的细菌的实例为无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)和婴儿链球菌(Streptococcus infantarius)。也考虑了其他应用。

实施例

实施例1：AA-1凝胶制剂

1％AA-1中的1％N，N-二氯-2，2-二甲基牛磺酸制剂通过以下方法制备。向水中缓慢地加入凝胶剂并同时搅拌防止凝胶剂结块，由此来制备

AA-1聚卡波非的1.5％(w/v)溶液。再单独制备N，N-二氯-2，2-二甲基牛磺酸的4％(w/v)溶液。将上述两种溶液混合形成1％的N，N-二氯-2，2-二甲基牛磺酸/1％AA-1溶液。用HCl(必要时用NaOH)将该溶液的pH调节为约5.0。

实施例2：桉叶素制剂

0.2％桉叶素中的1％N，N-二氯-2，2-二甲基牛磺酸(“NVC-422”)溶液是这样制备的，将1％(w/v)NVC-422与100ml的0.9％盐(NaCl)溶液混合，然后加入0.2％的1，8-桉叶素(v/v)。所得的溶液是澄清且无色的，且具有辛辣、像桉树属植物一样的气味。

实施例3：3-辛酮制剂

0.5％3-辛酮中的1％NVC-422溶液是这样制备的，将1％NVC-422(w/v)与100ml的0.9％盐(NaCl)溶液混合，然后加入0.5％的3-辛酮(v/v)。所得的溶液是澄清且无色的，且具有强烈的、甜的、花香气味。

实施例4：樟脑制剂

0.1％樟脑中的1％NVC-422溶液是这样制备的，将1％NVC-422(w/v)与100ml的0.9％盐(NaCl)溶液混合，然后加入0.1％的樟脑(w/v)。所得的溶液是澄清且无色的，且具有木质的、香草味或像桉树属植物一样的气味。

实施例5：用于皮肤病应用的凝胶

用于手部清洁处理、痤疮清洗、或其他皮肤病应用的凝胶通过以下方法制备。依据实施例1制备1％NVC-422/1％AA-1溶液。然后加入0.1％桉叶素(v/v)，将得到的制剂彻底混合。

实施例6：抗微生物凝胶制剂的时间-杀菌试验

将分离的金黄色葡萄球菌菌落接种到5ml胰蛋白酶大豆培养液(TSB)中并在37℃生长4-6小时。利用滴板法(drop plate method)测定原液效价。通过在pH值为4.0的无菌盐水中将培养基稀释为每毫升1.5×10⁸个菌落形成单位(CFU)的最终接种物来制备金黄色葡萄球菌的工作原液。每一种测试制剂各取900μL置于无菌玻璃试管中。将含有1.5×10⁸CFU/ml的金黄色葡萄球菌悬浮液的0.1mL等分试样注射到测试样品容器中以得到1.5×10⁷CFU/ml的最终接种物。接着，立刻用涡旋混合器将该接种的制剂混合3秒钟，并在室温下进行培养。在0、5、15、30及60分钟后对接种样品进行平板计数，随后接种如下：

●将0.1mL接种过的抗微生物测试剂置于0.9mL D/E中性培养液中。

●将D/E培养液中的每一种样品各取0.1mL等分试样滴到适当标记的琼脂培养皿上。

所有的板在37℃培养24小时以用于细菌生长评估。在培养期完结时，对板上存在的菌落数进行计数。得到的CFU数乘以稀释因数就计算得的在每个时间点的总存活数。

图3的图形所示的结果表明，用0.3％NVC-422/1％

进行处理会在30分钟内完全杀灭细菌，而仅用0.3％NVC-422进行处理则会在1h内完全杀灭细菌。仅用1％

(安慰剂)不显示任何抗微生物活性。

图4的图形所示结果表明，用0.6％NVC-422/3％

和仅用0.6％NVC-422均会在15分钟内完全杀灭细菌。仅用1％

(安慰剂)不显示任何抗微生物活性。

实施例7：抗微生物凝胶制剂的径向扩散试验

准备好装有以下物质的小瓶：0.6％NVC-422(药物对照)，液体，pH＝5.0；3％

WSR 205(安慰剂)，液体，R.T.，pH＝5.0；0.6％NVC-422/3％

WSR 205，液体，R.T.，pH＝5.0；0.75％AA-1(安慰剂)，0.6％NVC-422/0.75％AA-1及0.23％AA-1(可替代的安慰剂)。前三种测试物表现为澄清液体，而后三种则表现为凝胶。在径向扩散试验中针对金黄色葡萄球菌29213(S.aureus 29213)来测试样品。每次实验组两个平板上对100μl的每一种制剂进行平行实验(总数n＝4)。

结果如图6所示。该结果归纳如下：

●pH为5的0.6％NVC-422产生了15.3mm的透明区(表1)。

●没有NVC-422(安慰剂)的3％

和0.75％AA-1没有产生任何透明区。

●测试制剂(0.6％NVC-422/3％

和0.6％NVC-422/0.75％AA-1)均产生了12.5mm的透明区，这表明NVC-422在制剂中的活性比在盐溶液中略有降低。

表1.透明区直径，mm

实施例8：抗微生物香味制剂的径向扩散试验

示出了N，N-二氯-2，2-二甲基牛磺酸(“NVC-422”)的抗微生物活性的径向扩散试验的实施如下。测试了制剂样品对金黄色葡萄球菌ATCC 6538的径向扩散试验。使金黄色葡萄球菌的标准培养物在胰蛋白酶大豆培养液(TSB)中生长4-6小时。通过在600nm处读取的吸光度将该培养物调节到1×10⁸CFU/ml。每一个蛋白酶大豆琼脂(TSA)平板用无菌棉签进行接种，并使其在培养箱中在35℃干燥2小时。在每个平板上共制成6个孔(用8mm的活检穿孔器)并向每个孔中移取100μl制剂。该TSA平板在35℃培养过夜。第二天测量出透明区的平均直径。每一种制剂施加于两个孔。参见图7-图8，左边的一行示出了单独NVC-422的活性，中间一行示出了在香味制剂中的NVC-422的活性，右边一行示出了单独香味剂的活性(负对照)。这些结果表明，NVC-422在所测试的香味制剂中具有抗微生物活性。

实施例9：卡尔加里生物膜装置(Calgary Biofilm Device)(MBEC ^TM )试验方法：

活细胞计数

在用以下方法处理以前，使金黄色葡萄球菌6538生物膜在“最小生物膜消除浓度(minimum biofilm eliminating concentration)”(“MBEC”)平板中在TSB中于35℃生长24小时：

●通过将从原琼脂板的一个孔分离的菌落转移到4-5ml的适合的液体培养基中来制备标准培养物，每一种单独的生物体均有ATCC产品说明书中的详细说明。在摇床上于37℃培养4-6小时。

●将约2ml标准培养物加入到含有20ml液体培养基的50ml圆锥管中。将培养物浓度调整到在600nm处的吸光度读数为0.04-0.05时的浓度。轻轻摇晃圆锥管并转移到无菌溶液池中。将150μl稀释的培养物用移液管转移到Calgary Biofilm装置平板的每个孔中。将平板放置在摇床上并在37℃培养该平板。将该摇床的转数设定为每分钟100到150转(RPM)。

●通过琼脂平板连续稀释或与如浊度标准值相比较的其他方法稀释的标准培养物来决定确切的细菌效价。稀释的培养物应为约10⁶CFU/ml。

●将200μL的PBS、200μL的D/E中性培养液、270μl的D/E中性培养液用转移到黑色的Costar平板的每个孔中。

●24小时后，除去盖子并用200μL PBS冲洗平板1分钟以冲洗掉游走态细胞(planktonic cell)。将该平板盖放置在另一个含有200μl D/E中性培养液的平板中并在水浴中对其进行超声处理15分钟。经超声处理后后，从分散的生物膜取出30μL并在含有270μlD/E中性培养液的平板中进行连续稀释。

在用含有制剂的平板处理总共60分钟之前，先在每孔含有200μl PBS的平板中冲洗带有涂有生物膜的钉的MBEC盖子1分钟。然后再将盖子放入每孔含有200μl D/E中性培养液的平板中中和，之后立即对进行超声处理15分钟。进行连续稀释以计算出活细胞数。

吸光度读数

在用上述方法处理之前，使金黄色葡萄球菌6538生物膜在MBEC平板中在TSB中于35℃生长24小时。在用含有制剂的平板处理总共60分钟之前，先在每孔含有200μl PBS的平板中冲洗带有涂有生物膜的钉的MBEC盖子1分钟。在将该盖子转移到每孔含有150μl TSB的平板中之前，先在每个孔含有200μl D/E中性培养液的平板中中和1分钟。平板在35℃下培养过夜。第二天在650nm处读取吸光度。

结果：

准备好装有以下物质的小瓶：0.6％NVC-422(PH0811/37-1)、0.23％AA-1(PH0811/36-2)、0.75％AA-1(PH0811.36-3)、0.6％NVC-422/0.75％的AA-1(PH0811/36-4)、3％

WSR 205(PH0811/36-5)、0.6％NVC-422/3％WSR 205(PH0811/36-6)。同时在MBEC96孔(板中)测试针对金黄色葡萄球菌6538测试中所有的样品。

图8和图9示出了活细胞计数结果(两个独立试验的平均值，n_孔≤8)。参见图8，用0.75％AA-1中的0.6％NVC-422制剂处理得到的结果与用水处理的结果相比平均减少约5log₁₀。单用0.6％NVC-422、0.23％或0.75％的AA-1处理得到的结果与用水处理的结果相比减少大约1.5log₁₀。参见图9，用3％中的0.6％NVC-422制剂处理得到的结果与用水处理的结果相比平均减少了约5log₁₀。分别单用0.6％NVC-422和3％

处理得到的结果与与用水处理的结果相比减少了约1.5log₁₀。

表2示出了在650nm处的吸光度读数。大于0.1的吸光度值表示的是生物膜未被完全清除。

表2.在MEBC测试中0.3％

和0.75％AA-1中0.6％NVC-422制剂测试中的A₆₅₀读数

总之，用0.6％NVC-422/3％

或0.6％NVC-422/0.75％AA-1处理导致4log₁₀的减少。与水处理相比，单用0.6％NVC-422处理导致1log₁₀的减少。单用3％

0.23％AA-1或0.75％AA-1处理，有轻微的抗微生物活性或由于凝胶的粘性引起的从钉子上机械移除生物量。吸光度读数与活细胞计数结果一致，从而用0.6％NVC-422/3％

或0.6％NVC-422/0.75％AA-1实现了完全的生物膜消除。

已经对本发明的若干实施方案进行了描述。然而，应该理解，在不背离本发明精神和范围的前提下，可以做出多方面的修改。因此，其他的实施方案也在所附权利要求的范围内。

Claims

1.一种包含式(I)的化合物或其衍生物的制剂，

A-C(R¹R²)R(CH₂)_nC(R³R⁴)-Y-Z (I)

其中，

R¹是氢或选自由烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、和杂环烷基以及-COOH组成的组中的可选取代的基团；

R²是氢或选自由烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基组成的组中的可选取代的基团，或者R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成可选取代的环烷基或杂环烷基；

R是碳-碳单键或具有3至6个碳原子的二价环亚烷基；

n是0或1至13的整数；

R³和R⁴各自独立地选自由氢、氟、-NH₂、-NHHal、-NHal₂组成的组，以及选自由烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基组成的组中的可选取代的基团；

Y选自由单键、-O-、-CF₂-、-CHF-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR^a-、-NR^aC(＝O)-、P(＝O)(OR^b)O-、-OP(＝O)(OR^b)-、-P(＝O)(OR^b)NR^c-、-NR^CP(＝O)(OR^b)-、-S(＝O)₂、-S(＝O)₂O-、-OS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR^d-、-NR^dS(＝O)₂-、或杂亚芳基组成的组，其中R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地选自由氢以及可选取代的烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基组成的组；二价(C_1-18)亚烷基，其中可选地一个或两个亚甲基被单取代或二取代的亚甲基代替；以及二价(C_1-18)杂亚烷基，其中所述二价(C_1-18)杂亚烷基是其中可选地一个或两个亚甲基被1个或2个-NR′-、-O-、-S-、-S(＝O)-、＞C＝O、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NR′-、-NR′C(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR′-、-S(＝O)₂NH-、-NR′S(＝O)₂-或-NHS(＝O)₂-基团代替的二价(C_1-18)亚烷基，其中R′选自由氢、Cl、Br和可选取代的烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基、杂环烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷氧基C(＝O)-、R^aR^bNC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-10)芳基C(-O)-和(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基C(＝O)-组成的组，其中R^a和R^b各自独立的选自氢、(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-14)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、包含4至10个环原子且环原子中的至少一个选自O、S和N杂原子的杂芳基，或杂环烷基(C_1-4)烷基，所述杂环烷基含有2至10个碳原子和1至4个选自N、O、或S的杂原子；

Z选自由氢、-CO₂H、-CONH₂、-SO₃H、-SO₂NH₂、-P(＝O)(OH)₂、-B(OH)₂、-[X(R⁵)(R⁶)R⁷]Q、-S(＝O)₂NR^cR^d、-S(＝O)₂NHC(＝O)R^e、S(＝O)₂OC(＝O)NR^cR^d、-S(＝O)₂NR^cC(＝O)NR^cR^d和-S(＝O)₂(N＝)C(OH)NR^cR^d组成的组，其中R^c和R^d各自独立地是氢或独立地选自由(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_1-5)烷基NHC(＝O)-、(C_1-5)烷基C(＝O)-、(C_6-10)芳基C(＝O)-、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基C(＝O)-、(C_6-14)芳基、(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、包含4至10个环原子且环原子中的至少一个是O、S和N杂原子的杂芳基、以及含有2至10个碳原子和1至4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基组成的组，并且R^e是氢或选自由(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基、(C_6-14)芳基，(C_6-10)芳基(C_1-4)烷基、包含4至10个环原子且环原子中的至少一个是O、S和N杂原子的杂芳基、以及含有2至10个碳原子和1至4个选自N、O或S杂原子的杂环烷基；或它们的盐、胺氧化物，或它们的衍生物或生物电等排体或药物前体；

X选自由N、P、和S组成的组；

Q是平衡离子或不存在；

R⁵和R⁶各自独立地选自由烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基和杂环烷基组成的组，其中的每一种可以是可选取代的；或R⁵和R⁶与它们所连接的X原子一起形成杂环烷基，其可以是可选取代的；以及

R⁷是烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或杂环烷基，其中的每一种可以是可选取代的，并且X为N时R⁷还可以是O，条件是当X是S时R⁷不存在；

以上定义成立的条件是如果R是二价环亚烷基，则n为不超过11的整数；

其中，所述化合物分散在水溶胀聚合物中；

其中，90％该化合物在约25℃能稳定至少30天。

2.根据权利要求1所述的制剂，其中，式(I)的化合物是式(IA)的化合物或其衍生物，

A-C(R¹R⁰)R(CH₂)_n-C(R³R⁴)-X′(IA)

其中，

R¹是氢、C_1-6烷基或-COOH基团；

R⁰氢或C_1-6烷基；或R¹和R⁰与它们所连接的碳原子一起形成(C₃-C₆)环烷基环；

R是碳-碳单键或具有3至6个碳原子的二价环亚烷基；

n是0或1至13的整数；

R³是氢、C_1-6烷基、-NH₂或-NHal₂；

R⁴是氢或C_1-6烷基；以及

3.根据权利要求1所述的制剂，其中，

A是HalNH-或Hal₂N-；

R¹和R²各自独立地是可选取代的烷基；

R是碳-碳单键；

n是1至3的整数；

R³和R⁴都是氢；

Y是单键；

Z是-SO₃H或-[X(R⁵)(R⁶)R⁷]Q，其中X是N、S或P；R⁵、R⁶和R⁷各自独立地是可选取代的烷基；以及Q是平衡离子或不存在。

4.根据权利要求1所述的制剂，其中，式(I)的所述化合物选自以下组成的组：

N，N-二氯牛磺酸；

N，N-二氯-2-甲基牛磺酸；

N，N-二氯-2，2，3，3-四甲基-β-丙氨酸；

N，N-二氯-2，2-二甲基牛磺酸；

N，N-二氯-1，1，2，2-四甲基牛磺酸；

N，N-二溴-2，2-二甲基牛磺酸；

N，N-二溴-1，1，2，2-四甲基牛磺酸；

N，N-二碘代牛磺酸；

N，N-二氯-3，3-二甲基高牛磺酸；

N，N-二氯-2-甲基-2-氨基乙磺酸；

N，N-二氯-1-甲基-乙磺酸；

N，N-二氯氨基-三亚甲基膦酸；

N，N-二溴-2-氨基-5-膦酰基戊酸；

N，N-二氯氨基-乙基膦酸二甲酯；

N，N-二氯氨基-乙基膦酸二乙酯；

N，N-二氯-1-氨基-1-甲基乙烷膦酸；

N，N-二氯-1-氨基-2-甲基乙烷膦酸；

N，N-二氯-1-氨基-2-甲基丙烷膦酸；

N，N-二氯亮氨酸膦酸；

N，N-二氯-4-氨基-4-膦酰基丁酸；

(±)N，N-二氯-2-氨基-5-膦酰基戊酸；

N，N-二氯-(+)2-氨基-5-膦酰基戊酸；

N，N-二氯-d，l-2-氨基-3-膦酰基丙酸；

N，N-二氯-2-氨基-8-膦酰基辛酸；

N，N-二氯-亮氨酸硼酸；

N，N-二氯-β-丙氨酸硼酸；

N-氯代牛磺酸；

N-氯-2-甲基牛磺酸；

N-氯-2，2，3，3-四甲基-β-丙氨酸；

N-氯-2，2-二甲基牛磺酸；

N-氯-1，1，2，2-四甲基牛磺酸；

N-溴-2，2-二甲基牛磺酸；

N-溴-1，1，2，2-四甲基牛磺酸；

N-碘代牛磺酸；

N-氯-3，3-二甲基高牛磺酸；

N-氯-2-甲基-2-氨基-乙磺酸；和

N-氯-1-甲基-乙磺酸；

N-氯氨基-三亚甲基膦酸；

N-溴-2-氨基-5-膦酰基戊酸；

N-氯氨基-乙基-膦酸二甲酯；

N-氯氨基-乙基-膦酸二乙酯；

N-氯-1-氨基-1-甲基乙烷膦酸；

N-氯-1-氨基-2-甲基乙烷膦酸；

N-氯-1-氨基-2-甲基丙烷膦酸；

N-氯-亮氨酸膦酸；

N-氯-4-氨基-4-膦酰基丁酸；

(±)N-氯-2-氨基-5-膦酰基戊酸；

N-氯-(+)2-氨基-5-膦酰基戊酸；

N-氯-d，l-2-氨基-3-膦酰基丙酸；

N-氯-2-氨基-8-膦酰基辛酸；

N-氯-亮氨酸硼酸；

N-氯-β-亮氨酸硼酸；

(1-(二氯氨基)环己基)甲磺酸；

(1-(氯氨基)环己基)甲磺酸；

2-(氯氨基)-N，N，N-2-四甲基丙烷-1-氯化铵；

2-(二氯氨基)-N，N，N-2-四甲基丙烷-1-氯化铵；

3-(氯氨基)-N，N，N-3-四甲基丁烷-1-氯化铵；

3-(二氯氨基)-N，N，N-3-四甲基丁烷-1-氯化铵；

1-(2-二氯氨基)-2-甲基丙基)-1-甲基氯化哌啶鎓；

1-(2-氯氨基)-2-甲基丙基)-1-甲基氯化哌啶鎓；

(2-(二氯氨基)-2-甲基丙基)二甲基氯化锍；

(2-(氯氨基)-2-甲丙基)二甲基氯化锍；

(4-(二氯氨基)-4-甲基丙基)三甲基氯化鏻；

(4-(氯氨基)-4-甲基丙基)三甲基氯化鏻；

2-(3-(氯氨基)-3-甲基丁基磺酰基)-N，N，N-三甲基乙烷氯化铵。

5.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述水溶胀聚合物包含聚(环氧乙烷)、聚(丙烯酸)、或它们的组合。

6.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述化合物的浓度为按重量计约0.01％至约5.0％，其中，所述聚合物的浓度为按重量计约0.01％至约10.0％，且pH为约3.0至约9.0。

7.根据权利要求1所述的制剂，其为乳膏剂、凝胶剂、洗剂、油膏剂、糊剂或气溶胶的形式。

8.一种制剂，包含

权利要求1所述的式I)化合物；以及

香味剂，

其中，90％的所述化合物在约25℃能稳定至少30天。

9.根据权利要求8所述的制剂，其中，所述香味剂选自由以下物质组成的组中：薄荷醇、茴香脑、香芹酮、丁香酚、柠檬烯、罗勒烯、正癸醇、香茅醇、α-松油醇、水杨酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸香茅酯、桉叶素(例如1，8-桉叶素，也被称为桉叶脑)、樟脑、芳樟醇、乙基芳樟醇、香草醛、麝香草酚、异戊基苯基醚、异冰片、异冰片甲基醚、2，2-二甲基双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯、2-叔戊烷基环己基乙酸酯、7-辛烯-2-醇-2，6-二甲基乙酸酯、1-甲基-4-异丙基环己烷-8-基乙酸酯、四氢香叶醇、2，6-二甲基庚烷-2-醇、二苯基甲烷、二苯醚、α-乙酸葑基酯、1，3-二氧杂环己烷-2，4，6-三甲基-4-苯基、4-甲基-2-(2-甲基丙基)四氢-2H-吡喃-4-醇、乙基三环[5.2.1.0.2.6]癸烷-2-羧酸酯、2-甲基癸腈、2-丁基-4，4，6-三甲基-1，3-二氧杂环己烷、白柠檬环醚、3，12-十三碳二烯腈、甲基薰衣草酮、辛醛二甲基缩醛、橙花醚、(即4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1-甲基环己烯)、对-叔丁基环己醇、苯戊醇、γ-bethyl、3-辛醇、3，7-二甲基-3-辛醇、2，6-二甲基-2-辛醇、2-辛酮、3-辛酮、麝香草基甲基醚、邻-叔丁基环己基乙酸酯、苯、[2-(1-乙氧基乙氧基)乙基-1-乙氧基-1-(2-苯基乙氧基)]乙烷、环己基苯基乙基醚、1-(4-异丙基环己基)乙醇、双环[2.2.1]庚烷-2-乙基-5-甲氧基三环[2.2.1.0.2.6]庚烷、双环[2.2.1]庚烷-2-乙基-6-甲氧基三环[2.2.1.0.2.6]庚烷、留兰香油、薄荷油、柠檬油、橙油、鼠尾草油、迷迭香油、肉桂油、甘椒油、肉桂叶油、紫苏油、冬青油、丁香油以及桉叶油。

10.根据权利要求1所述的制剂，进一步包含选自由桉叶素和3-辛酮组成的组中的香味剂。

11.根据权利要求1所述的制剂，其中，式(I)的所述化合物选自由以下组成的组中：N，N-二氯-2，2-二甲基牛磺酸、N-氯-2，2-二甲基牛磺酸、2-(3-二氯氨基-3-甲基丁基磺酰基)-乙磺酸、2-(4-氯氨基-4-甲基戊烷基磺酰基)-乙磺酸、3-二氯氨基-N，N，N，3-四甲基丁烷-1-磺酰氯、1-(2-二氯氨基-2-甲基丙基)-1-甲基氯化哌啶鎓、3-(二氯氨基)-N，N-二乙基-N，3-二甲基丁烷-1-磺酰氯、和3-(二氯氨基)-N，N，N-三乙基-3-甲基丁烷-1-磺酰氯；以及

所述聚合物是聚(环氧乙烷)、聚(丙烯酸)、或它们的组合。

12.根据权利要求11所述的制剂，进一步包含选自由桉叶素和3-辛酮组成的组中的香味剂。

13.一种个人护理用品或化妆用品，选自由含有权利要求1所述制剂的以下制品组成的组中：洗手液、抗微生物洗涤剂或擦拭剂、局部用皮肤或伤口消毒剂、洗面乳、沐浴露、治痘或抗痘清洗剂、女性卫生保健产品、洗发精和洗牙剂。

14.一种治疗由细菌、微生物、孢子、真菌或病毒的活性引起的感染的方法，所述方法包括给予权利要求1所述的制剂。

15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述感染是细菌性皮肤感染。