JP5835875B2 - 口腔内速崩壊錠の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、良好な口腔内での崩壊性を有する口腔内速崩壊錠の製法及びその製法により得られる口腔内速崩壊錠に関する。

高齢者、小児、薬剤の嚥下が困難な患者などが服用しやすく、水なしで容易に服用しやすい形態として、口腔内速崩壊錠（ＯＤ錠）が開発されてきた。口腔内速崩壊錠は、口腔内での崩壊時間が約６０秒以内であること、通常の錠剤と同様に錠剤製造時や輸送中及び開封中に錠剤の欠けや粉化がない硬度を有すること、口腔内での食感や味覚に嫌悪感がないこと、通常の錠剤よりも多くの問題を解決する必要がある。特に、口腔内速崩壊錠は、硬度と崩壊時間は相反する要素であり、両立させることは困難であった。

口腔内速崩壊錠の製造方法としては、これまで種々の方法が行われており、特定の糖類を用いる方法、湿式造粒後に圧縮成型する方法、圧縮成型後に加熱や加湿乾燥する方法が知られている。特に、圧縮成型後の錠剤を処理する方法は、他の口腔内速崩壊錠の製法と組み合わせることにより、さらに性能を向上させることができる。湿式造粒後に圧縮成型する方法としては、糖類、崩壊剤、無機賦形剤を噴霧乾燥することによって得られる造粒粒子を用いる方法（特許文献１）がある。

圧縮成型後に錠剤の硬度を増加し、口腔内速崩壊錠を製造する方法として、糖類表面を水で湿らせ圧縮成型した後、乾燥する方法（特許文献２）がある。圧縮成型後に加熱する方法として、活性成分、希釈剤、融点の低い糖類を流動層で造粒し圧縮成型し、８０〜１８０℃で加熱する方法（特許文献３）、活性成分、マンニトールなどの糖類、キシリトールなどの糖類を圧縮成型後、９０〜１４０℃で加熱する方法（特許文献４、５）がある。圧縮成型後に低温で処理する方法としては、活性成分、乳糖やショ糖などの糖類、マンニトールやキシリトールなどの糖類を圧縮成型後、湿度２０〜７５％で、１０〜４０℃、５〜７２時間処理して口腔内速崩壊錠を製造する方法（特許文献６）、活性成分、キシリトールなどの水溶性の高い糖類を流動層造粒し、約３００ｋｇ／ｃｍ２以下の低打圧で圧縮成型したあと、３０℃以上で処理する方法（特許文献７）がある。

以上の口腔内速崩壊錠では、活性成分や活性成分を含有した粒子の性質、並びに活性成分の配合量が多い場合、錠剤の硬度、口腔内での崩壊時間、成形性などの全てを満たすことは容易ではなかった。また、製造工程で加熱や水が使用不可能である活性成分には使用できず、既存の口腔内速崩壊錠の製法と組み合わせて、崩壊性・硬度を向上させることができない。

特開２００５−１３９１６８号公報 特開平５−２７１０５４号公報 国際公開ＷＯ２００２／９２０５７号パンフレット 国際公開ＷＯ２００２／３２４０３号パンフレット 特開２００６−２６５２４２号公報 特開平１１−１２１６１号公報 特開平１１−２６３７２３号公報

本発明は、製造や輸送中に問題を生じない充分な硬度と口腔内での良好な崩壊性を有する口腔内速崩壊錠の製造方法であり、かつ生産性に優れた製造方法を提供することを目的とする。従来、一般的な糖類と崩壊剤を主な成分とする口腔内速崩壊錠において、より高い崩壊性を容易に付与する製造方法が求められている。

本発明者らは、上記の目的を達成するため鋭意研究した結果、糖類、無機粉体、崩壊剤を水の存在下で造粒した粒子及び活性成分を圧縮成型した後、加湿せずに加温処理することによって錠剤の硬度を維持しながら、口腔内での崩壊時間が短縮することを見いだした。

糖類、無機粉体、崩壊剤を水の存在下で造粒した粒子及び活性成分を混合し圧縮成型した後、３０〜９０℃で数時間加温処理することによって、口腔内速崩壊錠の硬度など他の性質に影響を与えず、崩壊時間を短縮することができる。また、特別な装置を必要としないため、容易に製造することができる。

加温処理による実施例１〜４、比較例１の口腔内での崩壊時間の変化を示したグラフである。

本発明の口腔内速崩壊錠の製造方法は、糖類、無機粉体、崩壊剤を水の存在下で造粒し、その造粒粒子及び活性成分を混合して圧縮成型した後、実質的に加湿せずに、３０〜９０℃で１〜７２時間加温処理することによって、口腔内速崩壊錠を製造する方法である。造粒時や混合時に、前述成分の他、結合剤、賦形剤、高分子、崩壊助剤、無機粉体などの医薬品に配合可能な添加剤を配合することができ、崩壊速度、硬度、成形性、湿度安定性などを適時調節することができる。

本発明の特徴は、造粒粒子に無機粉体を含むこと、並びに加温処理時に水分の添加・存在が不要なことである。水分の存在が不要とは、糖類、無機粉体、崩壊剤を水の存在下で造粒したあと、乾燥を行って水分を除去するからである。造粒粒子に含まれる水分量は、製造前の糖類、無機粉体、崩壊剤に含まれる水分量より少なくてよい。すなわち、実質的に水分が存在していない状態である。

本発明における「口腔内速崩壊性錠剤」とは、口腔内で迅速に、例えば６０秒以内で、好ましくは４０秒以内で、より好ましくは３０秒以内で崩壊し得る錠剤を意味する。ここでいう口腔内崩壊時間は、後記の実施例に記載の測定方法により得られる時間である。

本発明において、糖類とは、糖類及び又は糖アルコールであり、これらの１種以上を含む。糖類としては、例えば、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、トレハロース、パラチニット、パラチノースのいずれか１種以上であり、２種以上組み合わせてもよい。好ましくは、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、乳糖である。

これら糖類は、２種以上が好ましく、特に、マンニトールと、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、トレハロース、パラチニット、パラチノース（以降「その他の糖類」という）の１種以上であり、より好ましくは、マンニトールと、キシリトール、エリスリトール、ソルビトールの１種以上である。

マンニトールとその他の糖類との比率はマンニトールの崩壊性を保持しながら成形性を高める範囲で有ればよく、９９〜６５：１〜３５、好ましくは９９〜８５：１〜１５：更に好ましくは９９〜９０：１〜１０である。

本発明において、無機粉体とは、水に不溶性及び難溶性で高比表面積の物質であり、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、ハイドロタルサイト、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、タルクなどから選ばれる少なくとも１種以上である。

好ましくは、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、タルクから選ばれる少なくとも１種以上である。最も好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、二酸化ケイ素、タルクである。

無機賦形剤は、導水性や粒子中での分散性から、比表面積が高いほうがよく、ＢＥＴ比表面積が１０〜５００ｍ２／ｇであり、好ましくはＢＥＴ比表面積が２０〜５００ｍ２／ｇである。高比表面積を有するものは、数μｍ以下の１次粒子が凝集した構造を有するため、造粒粒子中で導水効果により粒子中での浸透性を向上させることができること、また、造粒時の粒子の製造性を高めるのに効果があると考えられる。また、水の存在下で造粒することにより、無機粉体同士の凝集がほぐれるため、粒子中に分散した構造となっているおり、乾式混合よりも効果があると考えられる。

本発明において、崩壊剤とは、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン及びスターチから選択される１種以上である。好ましくは、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、スターチ、微結晶セルロースから選ばれる１種以上であり、さらに好ましくは、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムのいずれか１種以上と微結晶セルロースである。スターチは、コーンスターチ、ワキシーコーンスターチ、ライススターチ、ワキシーライススターチなど天然由来のスターチである。

ここで配合する糖類は、口腔内でのざらつきを防ぐため平均粒子径が０．１〜５００μｍ、好ましくは平均粒子径が０．１〜２００μｍのものを用いる。無機粉体、崩壊剤は、水に不溶性であり口腔内でのざらつきを防ぐため、平均粒子径が０．１〜６０μｍ、好ましくは平均粒径が０．１〜３０μｍ以下のものを用いる。

本発明の口腔内速崩壊錠において、糖類、無機粉体、崩壊剤の配合比は、糖類：無機粉体：崩壊剤＝４０〜９０：１〜３０：５〜４０である。好ましくは、糖類、無機粉体、崩壊剤の配合割合は、糖類：無機粉体：崩壊剤＝５０〜８０：２〜１５：１０〜３５である。より好ましくは、糖類、無機粉体、崩壊剤の配合割合は、糖類：無機粉体：崩壊剤＝６０〜８０：２〜１０、１５〜３５である。

糖類、無機粉体、崩壊剤、必要に応じて活性成分及び医薬品添加物を水の存在下で造粒することにより、糖類中に無機粉体と崩壊剤が均一に分散した、構造の粒子を形成する。含まれる糖類は、その一部が水の存在下での造粒時に水への溶解と乾燥時の固化によって、非晶質様となっている。さらに糖類を２種類以上用いて複合粒子を形成し、その粒子中に無機粉体と崩壊剤が均一に分散させる粒子（以下、「本発明の造粒粒子」という）としたほうが好ましい。このような粒子は、口腔内速崩壊錠用賦形剤のＦ−ＭＥＬＴ（商標：富士化学工業社製）として販売されている。

２種類の糖類は「複合粒子」を形成していることが好ましい。「複合粒子」とは、固体分散体状態を含む２種類の糖類から形成される。複合粒子は、マンニトールの結晶構造中でキシリトールの分子がマンニトールの分子と置換され、またはキシリトール分子がマンニトールの結晶構造の空孔に入り込み、マンニトールの結晶構造に歪みを生じさせている状態である。そのためマンニトール単独よりも成形性に優れている。複合粒子は、エネルギー状態が高く、１６７℃の吸熱ピークが０．５〜９℃低温度側にシフトすることで示される。これらの説明は、本出願人が以前出願した特願２００４−２３６５７３に詳細に記載されている。

本発明の造粒粒子の静的比容積は、好ましくは１．５〜４．０ｍｌ／ｇ、より好ましくは１．５〜３．５ｍｌ／ｇ、さらに好ましくは１．５〜２．５ｍｌ／ｇである。このような静的比容積を有することにより、他の成分との混合しやすく、錠剤に成形時、臼へ充填しやすいので製剤化工程がスムーズに進むこと、また錠剤が均一に圧縮され、優れた打錠性を示すことができる。静的比容積は、標準の方法に従って測定することができる。

本発明で糖類と無機粉体を用いるのは、圧縮成型後の錠剤を３０〜９０℃の比較的に低い温度で処理し、口腔内の崩壊時間を短縮させるためである。この加温処理で本質的に口腔内速崩壊錠の硬度には影響を与えず、口腔内での崩壊時間が飛躍的に短縮される。本発明で用いる糖類、崩壊剤、無機粉体からなる粒子は、無機粉体を配合することによって、口腔内での崩壊時間が飛躍的に短縮される。無機粉体を含まずに、糖類、崩壊剤からなる粒子を圧縮成型した場合、崩壊時間は増加する。本発明に用いる造粒粒子の構造と無機粉体の存在下で、加温処理により、造粒粒子中の糖類及び無機粉体と崩壊剤の粒子間構造が再構成されると考えられる。

本発明での加温による粒子構造の変化は、従来知られている加温・加熱処理による口腔内速崩壊錠とは挙動が異なっている。例えば、加熱によって糖を溶解して錠剤内の成分を結合させる方法（ＷＯ２００２／３２４０３号）や、マンニトールやキシリトールなどの糖類と非結晶糖類を低硬度（０．６〜１．８ｋｇ）で「圧縮成型後、１０〜４０℃で、湿度２０〜７５％、５〜７２時間処理して、硬度の高い（３．２〜５．８ｋｇ）口腔内速崩壊錠を製造する方法（特開平１１−１２１６１）とは異なっている。

本発明の造粒粒子に、必要に応じて活性成分、及び崩壊助剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、香料など医薬品添加物を混合して、圧縮成型する。ここで、本発明の造粒粒子に活性成分を含有させた場合、活性成分なしの本発明の造粒粒子を含有し、その他の医薬品添加物を配合し圧縮成型することができる。

本発明の崩壊助剤としては、医薬品添加剤の分野で崩壊剤に該当するものであり、例えば、アジピン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、エリスリトール、果糖、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、カンテン、キシリトール、グァーガム、クエン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、コムギデンプン、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セスキオレイン酸ソルビタン、ゼラチン、セラック、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、タルク、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、デキストリン、デヒドロ酢酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、トラガント、トレハロース、乳糖、麦芽糖、白糖、ハイドロタルサイト、ハチミツ、パラチニット、パラチノース、バレイショデンプン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ブドウ糖、ベントナイト、部分アルファー化デンプン、フマル酸一ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・グリコール、ポリソルベート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、マルチトール、Ｄ−マンニトール、無水クエン酸、無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウムなどの１種以上であり、これらのいずれかを単独で用いてもよいが、２種以上を配合することができる。
好ましくはクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム及び澱粉からなる群より選ばれるものであり、さらに好ましくはクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。これらは１種又は２種以上配合することができる。

賦形剤としてのカテゴリに分類されているものには、例えば、アクリル酸デンプン、Ｌ−アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、あめ（粉）、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、イノシトール、エチルセルロース、エチレン酢酸ビニルコポリマー、エリスリトール、塩化ナトリウム、オリブ油、カオリン、カカオ脂、カゼイン、果糖、軽石粒、カルメロース、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、乾燥酵母、乾燥水酸化アルミニウムゲル、乾燥硫酸ナトリウム、乾燥硫酸マグネシウム、カンテン、カンテン末、キシリトール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸ニナトリウム、グリセリン、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン、クレー、クレー粒、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、軽質流動パラフィン、ケイヒ末、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、微粒子結晶セルロース、ゲンマイコウジ、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、ゴマ油、小麦粉、コムギデンプン、小麦胚芽粉、コメコ（米粉）、コメデンプン、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸フタル酸セルロース、サフラワー油、サラシミツロウ、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化マグネシウム、β−シクロデキストリン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール、ジメチルポリシロキサン、酒石酸、酒石酸水素カリウム、焼セッコウ、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化マグネシウム、スクワラン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸マグネシウム、精製ゼラチン、精製セラック、精製白糖、精製白糖球状顆粒、精製モンタンワックス、ゼイン、セスキオレイン酸ソルビタン、セタノール、セッコウ、セトステアリルアルコール、セラック、ゼラチン、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ−ソルビトール、第三リン酸カルシウム、ダイズ油、大豆油不けん化物、大豆レシチン、脱脂粉乳、タルク、炭酸アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、中性無水硫酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、デキストリン、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシシロップ、トウモロコシデンプン、トレハロース、トラガント、二酸化ケイ素、乳酸カルシウム、乳糖、ハイドロタルサイト、麦芽糖、白色セラック、白色ワセリン、ハクド、白糖、白糖デンプン球状顆粒、ハダカムギ緑葉エキス末、ハダカムギ緑葉青汁乾燥粉末、ハチミツ、パラチニット、パラチノース、パラフィン、バレイショデンプン、半消化体デンプン、人血清アルブミン、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、フィチン酸、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、部分アルファー化デンプン、プルラン、プロピレングリコール、粉末還元麦芽糖水アメ、粉末セルロース、ペクチン、ベントナイト、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・グリコール、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニトール、水アメ、ミリスチン酸イソプロピル、無水乳糖、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、綿実粉、綿実油、モクロウ、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、無水ケイ酸、薬用炭、ラッカセイ油、硫酸アルミニウム、硫酸カルシウム、粒状石灰石、粒状トウモロコシデンプン、流動パラフィン、ｄｌ−リンゴ酸、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウムがあり、これらのいずれかを単独で用いてもよいが、２種以上を配合することができる。

結合剤としてのカテゴリに分類されているものは、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体乳濁液、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アミノエチルスルホン酸、あめ（粉）、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、アルファー化デンプン、エステルガムＨ、エチルセルロース、オウバク末、加水分解ゼラチン末、カゼインナトリウム、果糖、カラメル、カラヤガム末、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、カンテン、寒梅粉、キサンタンガム、牛脂硬化油、グァーガム、グリセリン、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸含有ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、硬化油、コポリビドン、ゴマ油、小麦粉、コムギデンプン、コメコ（米粉）、コメデンプン、酢酸ビニル樹脂、酢酸フタル酸セルロース、サラシミツロウ、酸化デンプン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、酒石酸ナトリウムカリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セスキオレイン酸ソルビタン、セタノール、ゼラチン、セラック、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ−ソルビトール、大豆レシチン、炭酸カルシウム、単シロップ、デキストリン、デンプン（溶性）、トウモロコシデンプン、トラガント、パラフィン、バレイショデンプン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ピペロニルブトキシド、ブチルフタリルブナルグリコレート、ブドウ糖、部分アルファー化デンプン、フマル酸、プルラン、プロピレングリコール、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・グリコール、ポリソルベート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール（完全けん化物）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリビニルピロリドン、ポリブテン、ポリリン酸ナトリウム、Ｄ−マンニトール、水アメ、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムがあり、これらのいずれかを単独で用いてもよいが、２種以上を配合することができる。

好ましくは、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、トレハロース、パラチニット、パラチノースなどの糖類、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファンなどのアミノ酸及びそれらの塩などの１種以上であり、これらのいずれかを単独で用いてもよいが、２種以上を配合することができる。

本発明における結合剤とは、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体乳濁液、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アミノエチルスルホン酸、あめ（粉）、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、アルファー化デンプン、エステルガムＨ、エチルセルロース、オウバク末、加水分解ゼラチン末、カゼインナトリウム、果糖、カラメル、カラヤガム末、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、カンテン、寒梅粉、キサンタンガム、牛脂硬化油、グァーガム、グリセリン、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸含有ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、硬化油、コポリビドン、ゴマ油、小麦粉、コムギデンプン、コメコ（米粉）、コメデンプン、酢酸ビニル樹脂、酢酸フタル酸セルロース、サラシミツロウ、酸化デンプン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、酒石酸ナトリウムカリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セスキオレイン酸ソルビタン、セタノール、ゼラチン、セラック、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ−ソルビトール、大豆レシチン、炭酸カルシウム、単シロップ、デキストリン、デンプン（溶性）、トウモロコシデンプン、トラガント、パラフィン、バレイショデンプン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ピペロニルブトキシド、ブチルフタリルブナルグリコレート、ブドウ糖、部分アルファー化デンプン、フマル酸、プルラン、プロピレングリコール、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・グリコール、ポリソルベート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール（完全けん化物）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリビニルピロリドン、ポリブテン、ポリリン酸ナトリウム、Ｄ−マンニトール、水アメ、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの１種以上であり、これらのいずれかを単独で用いてもよいが、２種以上を配合することができる。

活性成分としては、特に限定されず、末梢神経用剤、解熱鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、精神神経用剤などの中枢神経用薬剤；骨格筋弛緩剤、自律神経剤などの末梢神経用薬剤；強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血管拡張剤などの循環器用薬剤；気管支拡張剤、鎮咳剤などの呼吸器官用薬剤；消化剤、整腸剤、制酸剤などの消化管用薬剤；ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン剤などの代謝性薬剤；抗潰瘍剤；抗生物質；化学療法剤；生薬エキス剤；微生物類などが挙げられる。

かぜ薬用活性成分や鼻炎用活性成分等を挙げることができる。かぜ薬用活性成分としては、例えば、解熱鎮痛消炎剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、去淡剤、鎮咳去淡剤、ビタミン剤、漢方薬エキス等が挙げられる。鼻炎用活性成分としては、例えば、交感神経興奮剤、副交感神経遮断剤、抗アレルギー剤・抗炎症薬等が挙げられる。解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、プランルカスト水和物、アセトアミノフェン、フェナセチン、塩酸レフェタミン等のアニリン誘導体、エテンザミド、サザピリン、サリチル酸メチル、サリチル酸フェニル、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、アスピリン、アスピリンアルミニウム等のサリチル酸誘導体等、イソプロピルアンチピリン、スルピリン、フェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、アンチピリン、アミノピリジン等のピラゾロ誘導体、イブプロフェン、ケトプロフェン、オキサシプロジン、ナプロキセン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン酸等のプロピオン酸誘導体、フェンブフェン、ジクロフェナクナトリウム、アンフェナクナトリウム等のフェニル酢酸誘導体、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、マレイン酸プログルメタシン、トルメチンナトリウム等のインドール酢酸誘導体、メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸等のアントラニル酢酸誘導体、ピロキシカム、アンピロキシカム、テノキシカム等のオキシカム誘導体、塩酸ベンジダミン、エピリゾール（メピリゾール）、塩酸チノリジン、塩酸チアラミド等、消炎酵素剤、セラペプチダーゼ（商品名）、塩化リゾチーム等が挙げられる。これらの解熱鎮痛消炎剤は、１種又は２種以上併用することもできる。

気管支拡張剤としては、例えば、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンサッカリネート、塩酸イソプレナリン、硫酸イソプロテレノール、塩酸メトキシフェナミン、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、フマル酸フォルモテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸プロカテロール、塩酸プルテロール、塩酸クレンプテロール、塩酸マブテロール、アミノフィリン、テオフィリン、ジブロフィリン、プロキシフィリン等のキサンチン誘導体、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム等の抗コリン剤等が挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、例えば、ジフェンヒドラミン等のエタノールアミン系抗ヒスタミン剤、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン等のプロピルアミン系抗ヒスタミン剤、酒石酸アリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸プロメタジン、メキタジン等のフェノチアジン系抗ヒスタミン剤、ジフェニルピラリン、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸イプロヘプチン、塩酸ホモクロルシクリジン、塩酸シプロヘプタジン、マレイン酸ジメチンデン、塩酸トリプロリジン、塩酸オロパタジン等が挙げられる。

鎮咳剤としては、例えば、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン等のコデイン類、臭化水素酸デキストロメトルファン、クロペラスチン、ノスカピンジメモルファン、オキセラジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸エプラジノン、塩酸クロブチノール、クエン酸イソアミニル、塩酸ホミノベン、塩酸クロフェダノール、リン酸ベンプロペリン、ヒドロコタルニン、ジブナートナトリウム等が挙げられる。

去淡剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、カルボシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、塩酸Ｌ−メチルシステイン、アセチルシステイン等のシステイン誘導体、ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール等が挙げられる。鎮咳去淡剤として、例えば、グアイフェネシン、チペピジン、オキシメテバノール、塩酸アロクラミド、フェン酸カルベタペンタン、塩酸トリメトキノール、塩酸メトキシフェナミン等が含まれる。なお、上記鎮咳剤、去淡剤、鎮咳去淡剤として例示した活性成分は、鎮咳作用及び／又は去淡作用を複合的に示す場合がある。

向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。抗不安薬としては、例えば、トフィソパム、酒石酸ゾルピデム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。抗うつ剤としては、例えば塩酸マプロチリン、イミプラミン、アンフェタミン、メタフェタンなどが挙げられる。催眠鎮静剤としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが例示される。鎮痙剤には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸パパベリン、塩酸ジフェンヒドラミンなどが挙げられる。中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピン等が挙げられる。交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノール等が挙げられる。末梢性神経障害剤としては、例えば、エパルレスタット、メコバラミン等が挙げられる。

胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤、塩化ベルベリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが含まれる。制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えば、テプレノン、ファモチジン、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。消化器官用薬としては、クエン酸モサプリドなどが挙げられる。

血圧降下剤としては、例えば、カルベジロール、オルメサルタンメドキソミル、ベニジピン塩酸塩、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、塩酸デラプリル、カプトプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、ペリンドプリルエルブミンなどが挙げられる。血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。血管拡張剤としては、例えばニコランジル、塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミル、シンナリジン等が挙げられる。不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが挙げられる。強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。
利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、ヒドロクロロチアジドなどが挙げられる。
高脂血症用剤としては、例えば、イコサペント酸エチル、セリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物等が挙げられる。

抗生物質には、例えば、塩酸バンコマイシン、セフジニル、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、塩酸セフカペンピボキシル、セファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチルなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸、レボフロキサシン、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系及びカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。

糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリダゾンなどが挙げられる。
鎮けい剤としては、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬として、アヘン、塩酸モルヒネ、トロン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えばスルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。
痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシン、塩酸マニジピン、ボグリボース、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ピオグリタゾンなどが挙げられる。

その他の活性成分としては、例えば、塩酸タムスロシン、塩酸ドネペジル、オセルタミビル、リマプロストアルファデクス、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸サルポグレラート、ウルソデオキシコール酸、アラセプリル、ブロチゾラム、ベルベリンの塩酸塩又はタンニン酸塩、塩酸ロペラミド、エバスチンなどが挙げられる。

栄養成分としては、タンパク質、糖質、脂質、ビタミン、ミネラル、その他の効用成分などである。
ビタミン類としては、例えば、アスタキサンチン、ビタミンＡ、β−カロチン、ルテイン、ゼアキサンチン等のカロチノイド類、フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、プロスルチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスベンチアミン、ビスブチチアミン、ビスイブチアミン、ベンフォチアミン、塩酸セトチアミン等のビタミンＢ１もしくはその誘導体又はそれらの塩、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、酪酸リボフラビン等のビタミンＢ２もしくはその誘導体又はそれらの塩、アスコルビン酸やアスコルビン酸グルコシド、パルミチン酸Ｌ−アスコルビル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル等のビタミンＣ誘導体、トコフェロール、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、トコトリエノール等のビタミンＥ類等が挙げられる。

その他の効用成分としては、例えば、デオキシリボ核酸及びその塩、アデノシン三リン酸、アデノシン一リン酸などのアデニル酸誘導体及びそれらの塩、リボ核酸及びその塩、グアニン、キサンチン及びそれらの誘導体並びにそれらの塩などの核酸関連物質；血清除蛋白抽出物、脾臓抽出物、胎盤抽出物、鶏冠抽出物、ローヤルゼリーなどの動物由来の抽出物；酵母抽出物、乳酸菌抽出物、ビフィズス菌抽出物、霊芝抽出物などの微生物由来の抽出物；ニンジン抽出物、センブリ抽出物、ローズマリー抽出物、オウバク抽出物、ニンニク抽出物、ヒノキチオール、セファランチンなどの植物由来の抽出物；α−又はγ−リノレイン酸、エイコサペンタエン酸及びそれらの誘導体、コハク酸及びその誘導体並びにそれらの塩、エストラジオール及びその誘導体並びにそれらの塩、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸などのα−ヒドロキシ酸及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、メフェナム酸、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、アラントイン、グアイアズレン及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、ε−アミノカプロン酸、酸化亜鉛、ジクロフェナクナトリウム、ヒアルロン酸、コンドロイチン、コラーゲン、アロエ抽出物、サルビア抽出物、アルニカ抽出物、カミツレ抽出物、シラカバ抽出物、オトギリソウ抽出物、ユーカリ抽出物及びムクロジ抽出、チロシナーゼ活性阻害剤が、システイン及びその誘導体並びにその塩、センプクカ抽出物、ケイケットウ抽出物、サンペンズ抽出物、ソウハクヒ抽出物、トウキ抽出物、イブキトラノオ抽出物、クララ抽出物、サンザシ抽出物、シラユリ抽出物、ホップ抽出物、ノイバラ抽出物及びヨクイニン抽出物、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン及びケラタン硫酸並びにこれらの塩類、コラーゲン、エラスチン、ケラチン及びこれらの誘導体並びにその塩類、海洋深層水、ヘチマ抽出物、センキュウ抽出物、パパイヤ末、亜鉛、高麗人参抽出物、ブルベリー抽出物、ＤＨＡ、イチョウ葉抽出物、グルタチオン、フラボノイド、タンニン、エラグ酸、核酸類、漢方薬類、海草類、無機物など、並びにそれらの混合物からなる群から１種又は２種以上選択することができる。

活性成分は、苦味の隠蔽や放出制御を目的として、コーティングや噴霧乾燥などの公知の方法で処理したものを用いることができる。また消化管内での放出を行わせるために公知の方法で放出制御したものであってもよい。活性成分は、口腔内でのざらつき感や服用感を高めるために粉砕したものを配合することができ、平均粒径０．１〜１００μｍが好ましい。本発明の造粒粒子の製造時に活性成分を同時に添加してマスキングと組み合わせてよい。

本発明の口腔内速崩壊錠は、錠剤全体１００重量部に対して、（ａ）糖類、無機粉体、崩壊剤の合計１〜９８重量部、（ｂ）活性成分粉体０．０１〜６０重量部、（ｃ）賦形剤、崩壊助剤及び／又は結合剤から選ばれる少なくとも１種以上１〜９８重量部、（ｄ）滑沢剤０．０１〜５重量部からなる。

本発明の医薬製剤に配合可能な添加成分としては、結合剤（例えばカルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、部分α化澱粉、ポピドン、アラビアガム、プルラン、デキストリンなど）、賦形剤（例えば、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、コメ澱粉、粉糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、ハイドロタルサイト、無水ケイ酸等）、界面活性剤（例えばポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、脂肪酸グリセリンエステル、ラウリル硫酸ナトリウム等）、滑沢剤（ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムなど）、酸味料（例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸など）、発泡剤（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）、甘味剤（サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、アセルスファムカリウムなど）、香料（例えばレモン油、オレンジ油、メントールなど）、着色剤（例えば食用赤色２号、食用青色２号、食用黄色５号、食用レーキ色素、三二酸化鉄など）、安定化剤（例えばエデト酸ナトリウム、トコフェロール、シクロデキストリンなど）、矯味剤、着香剤などが挙げられる。

本発明の口腔内速崩壊錠の製造方法を以下に述べる。
糖類、無機粉体、崩壊剤を水の存在下で造粒し、必要に応じて活性成分、医薬品添加物を混合し圧縮成型した後、温度３０〜９０℃で１〜７２時間保持する。

水の存在下で造粒とは、一般的な湿式造粒を指し、通常の湿式造粒であればいずれでもよく、例えば、噴霧乾燥、流動層造粒、転動層造粒、攪拌造粒、混練造粒があげられるが、各成分の混合が均一になりやすい気層中への噴霧工程を行う噴霧乾燥、流動層造粒、転動層造粒、攪拌造粒が好ましく、連続生産可能な噴霧乾燥が最も好ましい。噴霧乾燥によって本発明の造粒粒子の製造方法は、特開２００５−１３９１６８に記載されている。

圧縮成型は、直接打錠法によるのが好ましく、その際の打錠圧は、錠剤の大きさにより異なるが、通常２００〜２０００ｋｇｆであり、好ましくは２５０〜１６００ｋｇｆであり、より好ましくは２５０〜１２００ｋｇｆである。本発明の製造方法では、このような製造工程上の充分な硬度で圧縮成形することができ、低硬度で圧縮成型する必要はない。
本発明の口腔内速崩壊錠は、通常３０〜２００Ｎ、好ましくは４０〜１００Ｎの硬度を有する。また、打錠圧は錠剤の大きさや形によって変わるが、例えば直径８ｍｍの杵を用い、２００ｍｇの錠剤を打錠するとき、打錠圧が１００〜１２００ｋｇｆのときに３０〜１５０Ｎの硬度を有し、打錠圧が１００〜１０００ｋｇｆのときに３０〜１００Ｎの硬度を有する。

本発明における口腔内速崩壊錠の製造においては、上述のように滑沢剤を他の成分と一緒に他の配合成分と混合した後に圧縮成型してもよいが、滑沢剤を他の成分と混合することなく、圧縮成型機の杵の表面及び臼の壁面にあらかじめ塗布し、圧縮成型する方法（外部滑沢法）で製造することも可能で、所望の硬度や崩壊性を付与することができる。滑沢剤を杵臼に塗布する方法は、従来の公知の方法や機械で行うことができる。

加温処理において、温度が重要な条件であるが、湿度は重要ではない。
加温処理の温度は、３０〜９０℃、好ましくは４０〜８０℃、より好ましくは４０〜７０℃である。９０℃より温度が高いと糖類の溶融を生じるので好ましくなく、また、温度が低いと崩壊時間の低下に時間を要し工業的ではない。加温温度によって処理時間は変わり、例えば、加温温度が高くなるほど処理時間は短くなる。加温時間としては１〜７２時間、好ましくは２〜４８時間、最も好ましくは２〜２４時間である。加温処理による効果は、錠剤の口腔内速崩壊時間の短縮やわずかであるが錠剤硬度の変化によって見ることができる。

錠剤の崩壊時間の変化は、加温処理前の崩壊時間に対して加温処理後の崩壊時間は１５％以上短縮され、好ましくは２０％以上、より好ましくは２５％以上短縮される。活性成分を多く含み、崩壊時間が遅いものほど、崩壊時間の短縮効果が大きい。例えば、口腔内での崩壊時間が２０秒程度のものは３秒以上、崩壊時間が４０秒程度のものは１０秒以上短縮することができる。

本発明においては、実質的に硬度の低下は起こらないことを特徴とする。実質的に硬度低下が起こらないとは、加温処理による錠剤硬度の変化が、加温処理前に対して加温処理後の硬度は８５％以上、好ましくは９０％以上保持していることである。

本発明の加温処理時において、加湿を行う必要はなく、密閉化で加温を行う。加温処理時には、事前に錠剤への水の塗布や、加湿など湿度の増強を行う必要はなく、開放系でもよい。加温に使用する装置は通常の加温できる装置であればいずれでもよい。

以下に、本発明を実施例により説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
実施例で得られた各錠剤についての評価は、次の方法により行った。
［口腔内崩壊時間］
錠剤（１錠ずつ ｎ＝５）を、５人の被験者が口腔内の舌上に乗せて完全に崩壊するまでの時間を測定し、その平均値を口腔内崩壊時間とした。
［錠剤の硬度］
ロードセル式錠剤硬度計〔ＰＣ−３０、岡田精工（株）製〕を用いて測定した。
［打錠障害］
打錠機の臼杵、打錠後の錠剤を観察し、スティッキングやキャッピングを評価した。

［実施例１］
マンニトール４０重量部、キシリトール３重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム５重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２重量部、クロスポピドン５重量部、アセトアミノフェン４５重量部、を水に均一に分散させたのち、噴霧乾燥機（Ｌ−８型、大川原化工機社製）を用いて、出口温度１００℃で噴霧乾燥し、流動性の良い白色の球状の造粒粒子を得た。
この造粒粒子８３重量部と微結晶セルロース８．５重量部、クロスポビドン４重量部、スクラロース１．５重量部、アセルスファムカリウム０．５重量部、クエン酸２重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部を混合した後、設定硬度５０Ｎとしてロータリー打錠機(畑鉄工所社製、HT-AP18SS-II)で圧縮成型し３００ｍｇ錠を得た。この錠剤を密封下で送風定温乾燥機（ADVANTEC社製 FC-610）内に入れ、温度６０℃で１６時間保持した。

［実施例２］
マンニトール６５重量部、キシリトール５重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム７重量部、微結晶セルロース１５重量部、クロスポピドン８重量部を水に均一に分散させたのち、出口温度１００℃で噴霧乾燥し、流動性の良い白色の球状の造粒粒子を得た。
この造粒粒子５５重量部、アセトアミノフェン４０重量部、スクラロース１．５重量部、アセルスファムカリウム１重量部、クエン酸２重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部を混合した後、設定硬度５０Ｎとしてロータリー打錠機で圧縮成型し３００ｍｇ錠を得た。この錠剤を密封下で送風定温乾燥機内に入れ、温度６０℃で１６時間保持した。

［実施例３］
マンニトール６５重量部、キシリトール５重量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム７重量部、微結晶セルロース１５重量部、クロスポビドン８重量部を水に均一に分
散させたのち、出口温度１００℃で噴霧乾燥し、流動性の良い白色の球状の造粒粒子を得た。この造粒粒子９９．５重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部を混合した後、設定硬度５０Ｎとしてロータリー打錠機で圧縮成型し３００ｍｇ錠を得た。この錠剤を密封下で送風定温乾燥機内に入れ、温度４０℃で１６時間保持した。

［実施例４］
マンニトール６５重量部、キシリトール５重量部、無水リン酸水素カルシウム４重量部、微結晶セルロース１８重量部、クロスポビドン８重量部を水に均一に分散させたのち、出口温度１００℃で噴霧乾燥し、流動性の良い白色の球状の造粒粒子を得た。
この造粒粒子９９．５重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部を混合した後、設定硬度５０Ｎとしてロータリー打錠機で圧縮成型し３００ｍｇ錠を得た。この錠剤を密封下で送風定温乾燥機内に入れ、温度４０℃で１６時間保持した。

［比較例１］
マンニトール７０重量部、キシリトール５．４重量部、微結晶セルロース１６重量部、クロスポビドン８．６重量部を水に均一に分散させたのち、出口温度１００℃で噴霧乾燥し、流動性の良い白色の球状の造粒粒子を得た。
この造粒粒子９９．５重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部を混合した後、設定硬度５０Ｎとしてロータリー打錠機で圧縮成型し３００ｍｇ錠を得た。この錠剤を密封下で送風定温乾燥機内に入れ、温度４０℃で１６時間保持した。

［表１］ 口腔内速崩壊錠の測定値

硬度変化率は、加温処理前の硬度を加温処理後の硬度で除して百分率で示したものである。崩壊時間率は、加温処理前の崩壊時間を加温処理後の崩壊時間で除して百分率で示したものである。

実施例１〜４の無機粉体を添加した造粒粒子を含む口腔内速崩壊錠は、加温処理によって２０％以上崩壊時間が短縮している。対して、比較例１の無機粉体を配合していない造粒粒子を含む口腔内速崩壊錠は硬度が３０％以上低下し、崩壊時間が３５％以上遅くなっていることがわかる。

Claims (12)

1. 糖類、無機粉体、崩壊剤を水の存在下で造粒・乾燥した粒子、及び活性成分を圧縮成型し、得られた圧縮成型物を実質的に加湿せずに温度４０〜９０℃で１〜７２時間処理し、崩壊時間を短縮することを特徴とする口腔内速崩壊錠の製造方法であって、
   実質的に加湿せずとは、糖類、無機粉体、崩壊剤を水の存在下での造粒後に加湿・水の添加工程がないこと、又は圧縮成形後に加湿や水の添加工程がないことである
   口腔内速崩壊錠の製造方法。
2. 糖類、無機粉体、崩壊剤及び活性成分を水の存在下で造粒・乾燥した粒子を圧縮成型し、得られた圧縮成型物を実質的に加湿せずに温度４０〜８０℃で１〜７２時間処理し、崩壊時間を短縮することを特徴とする口腔内速崩壊錠の製造方法であって、
   実質的に加湿せずとは、糖類、無機粉体、崩壊剤を水の存在下での造粒後に加湿・水の添加工程がないこと、又は圧縮成形後に加湿や水の添加工程がないことである
   口腔内速崩壊錠の製造方法。
3. 糖類が、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、トレハロース、パラチニット及びパラチノースのいずれか２種以上である請求項１〜２のいずれかに記載の製造方法。
4. 糖類が、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、トレハロース、パラチニット及びパラチノースのいずれか１種以上とマンニトールからなる請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
5. 崩壊剤が、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、スターチ及びアルファー化デンプンである請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
6. 無機粉体が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、二酸化ケイ素、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、タルク及び乾燥水酸化アルミニウムゲルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
7. 造粒した粒子が、糖類が２種以上であり複合粒子を形成する造粒粒子である請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
8. 造粒した粒子の糖類、無機粉体、崩壊剤の配合比が、４０〜９０：１〜３０：５〜４０である請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
9. 造粒した粒子の糖類、無機粉体、崩壊剤の配合比が、５０〜８０：２〜１５：１０〜３５である請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
10. 糖類が、マンニトールとその他の糖類からなり、マンニトールとその他の糖類の比が、９９〜６７：１〜３３である請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
11. 加温温度が４０〜８０℃である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
12. 糖類、無機粉体、崩壊剤の合計１００重量部に対して、活性成分を０．０１〜２００重量部、及び必要に応じて医薬品添加剤成分を０．０１〜１０００重量部、配合してなる製造方法であって、医薬品添加剤成分が賦形剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、酸味料、甘味料、矯味剤、香料、着色剤、安定化剤からなる群より選択される請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製造方法

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