JP5810157B2 - プロテインキナーゼ阻害剤および処置の方法 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、一般的に、化合物、ならびにそれらの使用および調製のための方法に関する。特に、本発明は、増殖性疾患を処置する際に用いられ得るピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン系化合物、治療の方法および医薬の製造におけるこれらの化合物の使用、ならびに、これらの化合物を含有する組成物に関する。

発明の背景
チロシンプロテインキナーゼ（ＴＰＫｓ）は、アデノシン三リン酸の末端リン酸の、タンパク質基質中のチロシン残基への転移を触媒することができる。ＴＰＫは、酵素のより大きなプロテインキナーゼクラスのサブグループである。酵素のリン酸化能力は、細胞活性の調節のための情報伝達に重要な機構である。細胞増殖は、ＴＫＲｓに（少なくともある程度までは）依存すると考えられる。突然変異は、いくつかのＴＰＫｓを恒常的活性型にする場合があり、この異常活性は、癌などの増殖性疾患の発症または進行に寄与すると考えられてきた。したがって、細胞の増殖を特徴とする病気および症状の処置に関連して、酵素のＴＰＫサブグループは興味深い標的である。

ここでＳＦＫｓ（Ｓｒｃファミリーキナーゼ）と呼ぶ、癌原遺伝子性ＴＰＫｓのファミリーは、通常正常な細胞のシグナル伝達が破壊された病気の状態としての癌の機構について、研究者により良い理解を与えた。ＳＦＫｓは、腫瘍発生の間、細胞接着、細胞浸潤、細胞増殖、細胞生存および血管形成において重大な役割を果たすことが認められている。

ＳＦＫｓは、同様の構造および機能を共有する９つのファミリーメンバーを含む。９つのファミリーメンバーとは、ｃ−Ｓｒｃ、Ｙｒｋ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、ＨｃｋおよびＢｌｋである。これらのＳＦＫｓの過剰発現または高活性化は、多くの腫瘍中で認められている。

ＳＦＫｓは、ＥＧＦＲおよびＶＥＧＦ受容体などのチロシンキナーゼ受容体と相互作用し得る。ＳＦＫｓは、Ｒａｓ／ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路を通って細胞増殖に影響すると考えられ、ＳＴＡＴ分子などの転写因子を介して遺伝子発現を調節し得る。いくつかの他のＴＰＫｓのように、ＳＦＫは細胞接着および細胞移動にも影響し得る。ＳＦＫｓは、インテグリン、アクチン、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質、ｐ１３０^ＣＡＳおよびパキシリンなどの足場タンパク質、ならびに接着斑キナーゼなどのキナーゼとの相互作用を介して作用すると考えられる。さらに、ＳＦＫｓは、ＶＥＧＦ、インターロイキン８および線維芽細胞成長因子などの血管新生成長因子の遺伝子発現を介して血管形成を調節することも証明されている。

このような認識および、ＴＰＫｓ全般、特にＳＦＫｓによって果たされている役割についてのより良い理解により、癌などの過剰増殖性疾患の処置のために小分子ＳＦＫ阻害剤が開発されている。しかしながら、現段階では、多くの有望なＳＦＫ阻害剤（たとえば、下に示されるようなボスチニブ（Bosutinib）、ＡＺ０５３０およびダサチニブ（Desatinib）など）のうち、ダサチニブしか承認されておらず、他のものは現在まだ臨床試験中であるため、（現在認識されている化合物に基づく）何らかの更なる許容可能なＳＦＫ阻害剤が市販されるという保証は全くない。

一局面では、本発明は、一般式（Ｉ）：

［式中、Ｒ_１は、水素、任意に置換されているアルキル、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているアリール、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、およびＣ（＝Ｘ）−Ｒ_６であり；
Ｒ_２は、水素およびＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択され；
Ｒ_３およびＲ_４は独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ_９）−、任意に置換されているアルキレン、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｘ’）−Ｎ（Ｒ_９’）−（式中、Ｒ_９およびＲ_９’の各々は独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである）から選択され；
Ｒ_５は、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリルおよび任意に置換されているシクロアルキルから選択され；
ＸおよびＸ’は、Ｏ、ＳおよびＮＲ_７から独立して選択され；
Ｒ_６は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシルおよび、トリハロメチルから選択され；
Ｒ_７は、水素、シアノ、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているアリール、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_８および、任意に置換されているアミノアシルから選択され；
Ｒ_８は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルおよび任意に置換されているアリールから選択される。］
の化合物またはその塩を提供する。

更なる局面では、本発明は、少なくとも１つの医薬上許容されるアジュバント、キャリアまたは希釈剤とともに、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する医薬組成物を提供する。

更なる局面では、本発明は、有効な量の一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、細胞増殖を特徴とする病気または症状を処置する方法を提供する。

また更なる局面では、本発明は、細胞過剰増殖を含む、細胞増殖を特徴とする病気または症状の処置のための医薬の製造における、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。

より更なる局面では、本発明は、細胞過剰増殖を含む、細胞増殖を特徴とする病気または症状の処置のための、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用も提供する。

発明の詳細な説明
ここで用いられる「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖であり、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有し得る、一価のアルキル基を指す。該アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルなどを含む。

ここで用いられる「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。該アルキレン基の例は、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、およびプロピレン異性体（たとえば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）などを含む。

ここで用いられる「アリール」という用語は、好ましくは６〜１４個の炭素原子を有する、単環（たとえばフェニル）または複数の縮合環（たとえばナフチルまたはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環基を指す。アリール基の例は、フェニル、ナフチルなどを含む。

「アシル」という用語は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−基を指し、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはここに記載されるとおりである。

ここで用いられる「アリールアシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）アリール基を指し、アリール基は上に記載されるとおりである。

ここで用いられる「アルケニル」という用語は、直鎖または分枝鎖であり、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子、最も好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１個、好ましくは１〜２個の炭素−炭素二重結合を有し得る、一価のアルケニル基を指す。例は、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソ−プロペニル（−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）、ブタ−２−エニル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３）などを含む。

ここで用いられる「アルキニル」という用語は、直鎖または分枝鎖であり、好ましくは、２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子、最も好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１個、好ましくは１〜２個の炭素−炭素三重結合を有し得る、一価のアルキニル基を指す。アルキニル基の例は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）、ペンタ−２−イニル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２−ＣＨ_３）などを含む。

ここで用いられる「アミノ」という用語は、−ＮＲ^＊Ｒ^＊基を指し、各Ｒ^＊は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々はここに記載されるとおりである。

ここで用いられる「アミノアシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^＊Ｒ^＊基を指し、各Ｒ^＊は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールであり、アルキル、アリールおよびシクロアルキルの各々はここに記載されるとおりである。

「アシルアミノ」は、−ＮＲ^＊Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊基を指し、各Ｒ^＊は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々はここに記載されるとおりであり、好ましくは水素およびＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

「オキシアシルアミノ」は、−ＮＲ^＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ^＊基を指し、各Ｒ^＊は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々はここに記載されるとおりであり、好ましくは、水素およびＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

ここで用いられる「シクロアルキル」という用語は、好ましくは３〜８個の炭素原子を取り込んだ、単環または複数の縮合環を有する、環状アルキル基を指す。該シクロアルキル基は、例示的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどの単環構造および、アダマンタンイル（adamantanyl）などの多環構造を含む。

「シクロアルケニル」は、好ましくは４〜８個の炭素原子を取り込んだ、単環および、少なくとも１箇所の内部不飽和を有する、環状アルケニル基を指す。好適なシクロアルケニル基の例は、たとえば、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−４−エニル、シクロオクタ−３−エニルなどを含む。

ここで用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。

「ヘテロアリール」は、環内に、好ましくは２〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子とを有する、一価の芳香族炭素環基を指す。最も好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。該ヘテロアリール基は、単環（たとえば、ピリジル、ピロリル、イミジダゾリル（imididazolyl）、チエニル、もしくはフラニル）、または複数の縮合環（たとえば、インドリジニルもしくはベンゾチエニル）を有し得る。

「ヘテロアリールアシル」は、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基を指し、ヘテロアリールには上に述べる意味が与えられる。

ここで用いられる「ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、ヘテロアリール基は上に記載されるとおりである。

ここで用いられる「ヘテロシクリル」は、環内に、好ましくは１〜８個の炭素原子と、窒素、硫黄、酸素、セレニウムまたは亜リン酸から選択される１〜４個のヘテロ原子との単環または複数の縮合環を有する一価の飽和または不飽和基を指す。最も好ましいヘテロ原子は、窒素および酸素である。ヘテロシクリル基の例は、モルホリニル、ピペリジニルおよびピペラジニルを含む。

ここで用いられる「ヘテロシクリルアシル」は、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリルには上に述べる意味が与えられる。

本明細書では、「任意に置換されている」という用語は、ある基が、１以上の基でさらに置換または（縮合多環基を形成するように）縮合されていてもいなくてもよいことを意味するとしてみなされる。置換基は、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、アミノアシル、オキシアシルアミノ、チオ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、スルファート、ホスファート、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、トリハロメチルおよびトリアルキルシリルから選択されてもよい。

一実施形態では、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ_９）−、任意に置換されているアルキレン（好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキレン）または−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｘ’）−Ｎ（Ｒ_９）−であり、式中、Ｒ_９およびＲ_９’の各々は独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

一実施形態では、Ｌは結合である。
一実施形態では、Ｌは結合であり、Ｒ_５は、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、および任意に置換されているシクロアルキルから選択される。

一実施形態では、Ｌは結合であり、Ｒ_５は任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロアリールである。

一実施形態では、Ｌは結合であり、Ｒ_５は任意に置換されているフェニルである。
一実施形態では、Ｌは結合であり、Ｒ_５は、ハロ、ヒドロキシル、アシル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルオキシ、アミノ、オキシアシルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シアノ、スルファート、ホスファート、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、トリハロメチル、およびトリアルキルシリルから独立して選択される置換基で１〜３回置換されているフェニル基である。

一実施形態では、Ｌは結合であり、Ｒ_５は、ハロ、ヒドロキシル、アシル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルオキシ、アミノ、オキシアシルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シアノ、スルファート、ホスファート、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、トリハロメチル、およびトリアルキルシリル、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシ、オキシアシルアミノ、ヘテロアリール、アリールオキシおよびハロから独立して選択される置換基で１または２回置換されているフェニル基である。

一実施形態では、Ｌは結合であり、Ｒ_５はヒドロキシルで置換されているフェニル基である。

一実施形態では、Ｌは結合であり、Ｒ_５はＣ_１−Ｃ_４アルコキシおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキルで置換されているフェニル基である。

一実施形態では、Ｌは結合であり、Ｒ_５はハロおよびヒドロキシで置換されているフェニル基である。

一実施形態では、Ｌは結合であり、Ｒ_５はヘテロアリール基である。

一実施形態では、Ｌは結合であり、Ｒ_５はアリールオキシで置換されているフェニル基である。

一実施形態では、Ｌは−ＣＨ_２−であり、Ｒ_５は、ハロ、ヒドロキシおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されているフェニル基である。

一実施形態では、Ｌは−ＣＨ_２−であり、Ｒ_５はヒドロキシで置換されているフェニル基である。

一実施形態では、Ｌは−ＣＨ_２−であり、Ｒ_５はＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されているフェニル基である。

一実施形態では、Ｌは−ＣＨ_２−であり、Ｒ_５はクロロおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルで置換されているフェニル基である。

一実施形態では、−ＬＲ_５はフェニルである。
一実施形態では、Ｌは結合であり、Ｒ_５は、ハロ、ヒドロキシル、アシル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルオキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シアノ、スルファート、ホスファート、ヘテロシクリル、トリハロメチルおよびトリアルキルシリルから選択される置換基で置換されているフェニル基である。

好ましい実施形態では、Ｌが結合であり、Ｒ_５がフェニル基である場合、置換基は、存在する場合、パラ位にある。

したがって、更なる局面では、本発明は、一般式（Ｉａ）：

［式中、Ｒ_１は、水素、任意に置換されているアルキル、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているアリール、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、およびＣ（＝Ｘ）−Ｒ_６から選択され；
Ｒ_２は、水素およびＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択され；
Ｒ_３およびＲ_４は独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ_１０は、水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、アリールアルキル、ＯＲ^１（式中、Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはアリールである）、ＣＯＯＲ^２（式中、Ｒ^２はＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはアリールである）、ニトロ、シアノ、アミノ、トリハロメチル、チオ、およびチオＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ_７から選択され；
Ｒ_６は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシル、およびトリハロメチルから選択され；
Ｒ_７は、水素、シアノ、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているアリール、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_８、および任意に置換されているアミノアシルから選択され；
Ｒ_８は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、および任意に置換されているアリールから選択される］
の化合物またはその塩を提供する。

一般式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物を参照して、好ましくは、Ｒ_１０はＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはハロである。

更なる好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物を参照して、Ｒ_３およびＲ_４は独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_１０はＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはハロである。

更なる局面では、本発明は、一般式（Ｉｂ)：

［式中、Ｒ_１は、水素、任意に置換されているアルキル、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているアリール、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、およびＣ（＝Ｘ）−Ｒ_６から選択され；
Ｒ_２は、水素およびＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択され；
Ｒ_３およびＲ_４は独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ_１０は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはハロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ_７から選択され；
Ｒ_６は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシル、およびトリハロメチルから選択され；
Ｒ_７は、水素、シアノ、アシル、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているアリール、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_８、および任意に置換されているアミノアシルから選択され；
Ｒ_８は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、および任意に置換されているアリールから選択される］
の化合物またはその塩を提供する。

一実施形態では、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を参照して、Ｒ_１０はメチルまたはクロロである。

更なる実施形態では、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を参照して、Ｒ_１０はメチルである。

したがって、更なる局面では、本発明は、一般式（Ｉｃ）：

［式中、Ｒ_１は、水素、任意に置換されているアルキル、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているアリール、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、およびＣ（＝Ｘ）−Ｒ_６から選択され；
Ｒ_２は、水素およびＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択され；
Ｒ_３およびＲ_４は独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ_７から選択され；
Ｒ_６は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシルおよびトリハロメチルから選択され；
Ｒ_７は、水素、シアノ、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているアリール、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_８、および任意に置換されているアミノアシルから選択され；
Ｒ_８は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、および任意に置換されているアリールから選択される］
の化合物またはその塩を提供する。

一実施形態では、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）を参照して、Ｒ_３およびＲ_４は独立してＣ_１−Ｃ_２アルキルから選択される。

更なる実施形態では、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）を参照して、Ｒ_３およびＲ_４はメチルである。

したがって、更なる局面では、本発明は、一般式（Ｉｄ）：

［式中、Ｒ_１は、水素、任意に置換されているアルキル、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているアリール、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリールおよびＣ（＝Ｘ）−Ｒ_６から選択され；
Ｒ_２は、水素およびＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ_７から選択され；
Ｒ_６は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシルおよびトリハロメチルから選択され；
Ｒ_７は、水素、シアノ、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているアリール、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_８および任意に置換されているアミノアシルから選択され；
Ｒ_８は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルおよび任意に置換されているアリールから選択される］
の化合物またはその塩を提供する。

一実施形態では、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を参照して、Ｒ_２は水素またはメチルである。

更なる実施形態では、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を参照して、Ｒ_２は水素である。

したがって、更なる局面では、本発明は、一般式（Ｉｅ)：

［式中、Ｒ_１は、水素、任意に置換されているアルキル、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているアリール、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、およびＣ（＝Ｘ）−Ｒ_６から選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ_７から選択され；
Ｒ_６は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシル、およびトリハロメチルから選択され；
Ｒ_７は、水素、シアノ、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているアリール、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_８、および任意に置換されているアミノアシルから選択され；
Ｒ_８は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、および任意に置換されているアリールから選択される］
の化合物またはその塩を提供する。

更なる実施形態では、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）を参照して、Ｒ_１は、次の好ましい基：
ａ）水素；
ｂ）任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、より好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
ｃ）−（ＳＯ_２）−任意に置換されているアリールもしくは−（ＳＯ_２）−任意に置換されているヘテロアリール；
ｄ）Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ_６［式中、ＸはＯ、ＳおよびＮＲ_７であり、Ｒ_６は、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているアリール−Ｃ_１−３アルキル、任意に置換されているヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、任意に置換されているアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、任意に置換されているヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、トリフルオロアルキル、ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’は水素もしくはＣ_１−３アルキルであり、Ｒ”は水素、任意に置換されているアルキル、もしくは任意に置換されているアリールアシルである）、Ｒ_７は、水素、任意に置換されているアリール、もしくは任意に置換されているＣ_１−３アルキルである］
から選択される。

また更なる実施形態では、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）を参照して、Ｒ_１は、次の好ましい基：

［式中、ヘテロアリールは、好ましくは、
（ｉ） ピロール、２Ｈ−ピロール、フラン、ピラゾール、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、テトラゾール、イミダゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾールから選択される５員ヘテロアリール基；または
（ｉｉ） ピリジン、ピリミジン、ピラジン、および１，３，５−トリアジンから選択される６員ヘテロアリール基を表わし、
ヘテロシクリルは、好ましくは、
（ｉ） １−ピロリン、２−ピロリン、３−ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、２−イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、３−ジオキソラン、チアゾリジン、およびイソオキサゾリジンから選択される５員ヘテロシクリル基；または
（ｉｉ） ２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ピペリジン、１，４−オキサジン、１，４−ジオキシン、ピペラジン、モルホリン、１−４−ジオキサン、１，４−タジン、チオモルホリン、１，４−オキサチアン（oxathane）、１，４−ジチアン（dithane）、１，３，５−トリオキサン、６Ｈ−１，２，５−チアジアジン、２Ｈ−１，５，２−ジチアジン、および１，３，５−トリチアンから選択される６員ヘテロシクリル基を表わし、
好ましくは、アリールは、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルから選択され；
前記ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリール基は、ヒドロキシル、アシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルオキシ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アミノ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ジＣ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、−（ＣＨ_２）_ｎ−アミノアシル、−（ＣＨ_２）_ｎ−チオ、アリールアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリールアルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリールオキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−カルボキシル、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、スルファート、ホスファート、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−トリハロメチル、および−（ＣＨ_２）_ｎ−トリアルキルシリル（式中、ｎは０〜６の整数である）からなる基によって、１〜４回置換されていてもよい］
から選択される。

一実施形態では、−Ｃ（Ｏ）−任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルは、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ置換基
（式中、ｎは１〜６の整数である）を含み、
置換基は、
ａ） −ＮＣ（Ｏ）Ｏ−任意に置換されているフェニル；
ｂ） −Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル；
ｃ） −ＯＣ_１−Ｃ_３アルキル；
ｄ） −Ｏ−任意に置換されているフェニル；
ｅ） −任意に置換されているフェニル；
ｆ） −ＣＮ；
ｇ） −Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−任意に置換されているフェニル；および
ｈ） −アミノ
から選択される。

更なる実施形態では、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｅ）を参照して、Ｒ_１はＣ（Ｏ）Ｒ_６であり、Ｒ_６は、上に定義されるとおりである。

更なる実施形態では、本発明は、一般式（Ｉｆ）：

の化合物を提供する。
好ましくは、一般式（Ｉｆ）の化合物を参照して、任意に置換されているヘテロアリール基は、任意に置換されているピリジルまたは任意に置換されているチアゾリルから選択される。存在する場合、好ましい置換基は、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、および任意に置換されているフェニル（式中、ｎは０〜４の整数である）を含む。

本発明の代表的な化合物は、

を含む。
本発明の化合物は、以下のスキームに描かれる一般的な反応順序により調製され得る。

スキーム１で概説されるステップの好ましい条件は、次のステップを含む。
ステップＡ：保護されたカルバゼート（２）への２，２−ジ置換ニトロエテン（１）の添加は、水性溶媒系中で（好ましくは等モル量の）出発物質を混合をすることによって促進され得る。好ましくは、溶媒系は１：１水／アセトニトリルである。好ましくは、反応は室温で行なわれる。反応進行は、層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）［たとえば、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９０：１０など］によってモニターできる。

ステップＢ：第一級アミン（４）への還元（３）は、ＦｅＣｌ_３など、当該技術分野で既知の任意の好適な還元剤、および亜ジチオン酸ナトリウムによって促進され得る。還元は、触媒としてパラジウム（Ｐｄ）またはラネーニッケルを用いた水素添加によって促進され得る。より好ましくは、還元プロセスは、メタノールなどの極性プロトン性溶媒中、ギ酸アンモニウムの存在下で１０％Ｐｄ／Ｃによって触媒される。この反応は、好ましくは室温で行なわれ、反応進行は、ＴＬＣ［たとえば、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９５：５）によってモニターされ得る。粗反応生成物は、ろ過により触媒から分離され、更なる精製なしに、次のステップで用いられ得る。

ステップＥ：好ましい実施形態では、ステップＤからの反応生成物（６）は精製されず、２−（メトキシ−任意に置換されているアリール−メチレン）−マロニトリル（７）と（インシトゥで（in situ））直接反応されて、置換ピラゾール（８）を与える。この環化ステップは、好適な非求核塩基（ヒューニッヒ塩基（Hunigs base）またはＴＥＡなど）の使用により促進され得る。反応は、好ましくは高温（たとえば、５０〜７０℃の間）で行なわれる。

ステップＦ：ピラゾール−［３，４，ｄ］−ピリミジン（９）を調製するための次の環形成ステップは、高温（たとえば１１０〜１６０℃）で、（８）と（モル過剰の）ホルムアミドまたは酢酸ホルムアミジン（ＨＮ＝ＣＨＮＨ_２・ＣＨ_３ＣＯＯＨ）とを反応させることによって、促進され得る。反応を完了まで進行させるためには、更なる量の酢酸ホルムアミジンが反応の間に必要となり得る。

一実施形態では、反応は高温で行なわれ、好ましくは１３０〜１６０℃の間で行なわれる。

更なる実施形態では、反応は、溶媒としてメトキシエタノールを用いて高温で行なわれる。

一実施形態では、脱保護ステップは、一般式（１０）の化合物を、好ましくはＨＢｒまたはＨＣｌから選択される無機酸、より好ましくはＨＢｒの水溶液である、酸で処理することを伴う。

手元の（１０）で、たとえば、従来の求核化学を用いて、まず塩（９）を好適な非求核塩基（たとえばヒューニッヒ塩基（Hunigs base）またはＴＥＡ）で処理し、次に、所望の求電子基（たとえば、置換された無水物）と反応させることによって、可変のＲ_１基およびＲ_２基を有する一般式（Ｉ）の化合物を調製してもよい。

化合物を調製するための他の方法は、次のプロセスステップを含んでもよい。

ステップＡ’：おそらく、還流下にあるＥｔＯＨ中の塩基の存在下で、ヒドラジンまたはその塩を用いる。

ステップＢ’：出発物質をホルムアミド中でたとえば１８０℃で熱するか、または、１２０℃のエトキシエタノール中で酢酸ホルムアミジンと反応させる。他の典型的なピラゾロピリミジン（pyrrazolopyrimidine）の合成方法を用いることもできる。

ステップＣ’：出発物質および置換されたニトロアルケンを、たとえば、９５℃のＤＭＦ中で４８時間撹拌する。

ステップＤ’：脂肪族ニトロの還元法をここで適用する。この作業には、水素下のＭｅＯＨ中で、Ｚｎ、６Ｍ ＨＣｌ、ＥｔＯＨまたはＰｄ（ＯＨ）_２が用いられる。

ステップＡ”：通常のヨウ素化法。方法は、８０℃のＤＭＦ中でのＮ−ヨードスクシンイミドを用いる。

ステップＢ”：鈴木または根岸カップリング反応などの金属で媒介されるカップリング反応をここで適用できる。たとえば、ボロン酸およびＰｄ（Ｐｈ_３）_４をマイクロ波リアクタ中で１８０℃のジオキサン中に１０分間；または、パラジウム触媒とともに、アリール−もしくはアルキル−トリフルオロホウ酸カリウム塩である。

ステップＣ”およびＤ”：上記ステップＣ’およびＤ’と同様。
別のバリエーションは、生成物の置換基を追加、除去または修飾して、本発明の化合物の範囲内にある新たな誘導体を形成することである。このことは、Ｒ．Ｃ．ラロック著、「総合有機変換：官能基調製の手引き（”Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations”）」、ニューヨーク、ＶＣＨ出版社、１９８９年、に記載されるもののように、当該産業で周知である官能基相互変換の標準技術を用いることによって、ここでも達成され得る。

可能な官能基相互変換の例は、ＣＨ_３ＯＨ中で、たとえばＮａＣＮなどの触媒の金属シアン化物とともにまたは無しで、ＨＮＲＲ’を加熱することによる−ＣＯ_２ＣＨ_３からの−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’；ピリジン中、たとえばＣｌＣ（Ｏ）Ｒ’とともに−ＯＨからの−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；イソチオシアン酸アルキルまたはチオシアン酸とともに−ＮＨＲからの−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”；クロロギ酸アルキルとともに−ＮＨＲからの−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ；たとえばＨＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲＮ＝Ｃ＝Ｏなどのイソシアネートとの処理による−ＮＨＲからの−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”；ピリジン中でのＣｌＣ（Ｏ）Ｒ’との処理による−ＮＨＲからの−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’；アルコール中で加熱することによる、Ｈ_３ＮＲ^＋ＯＡｃ⁻とともに−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）ＳＲ’’’からの−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”；たとえばアセトンなどの不活性溶媒中でのＲ−Ｉとともに−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”からの−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）ＳＲ；ＨＮＲ’Ｒ”とともに−Ｃ（Ｓ）ＮＨ_２からの−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’またはＲ”は水素でない）；無水アルコール中で加熱することによる、ＮＨ_２ＣＮとともに−Ｃ（＝ＮＲ’Ｒ”）−ＳＲからの−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ’Ｒ”、代替的には、ＥｔＯＨ中でＢｒＣＮおよびＮａＯＥｔとともに処理することによる−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ”からの−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ’Ｒ”；（ＲＳ）_２Ｃ＝ＮＣＮとともに処理することによる、−ＮＨＲ’からの−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ；ピリジン中で加熱することによる、ＣＩＳＯ_２Ｒとともに処理することによる−ＮＨＲ’からの−ＮＲ”ＳＯ_２Ｒ；ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］とともに処理することによる−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒからの−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ；無水トリフル酸および塩基とともに−ＮＨＲからの−ＮＲＳＯ_２ＣＦ_３、Ｎａ（Ｈｇ）およびＨＣｌ／ＥｔＯＨとともに−ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’からの−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨＯ；ＳＯＣｌ_２、次にＣＨ_２Ｎ_２、次にＨ_２Ｏ／Ａｇ_２Ｏとともに処理することによる−Ｃ（Ｏ）ＯＨからの−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ；ＰｈＭｇＸ／ＨＸ、次に無水酢酸、次にＣｒＯ_３とともに処理することによる、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３からの−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｒ”ＣＯ_３ＨによるＲＣ（Ｏ）Ｒ’からのＲ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；Ｎａ／Ｒ’ＯＨとともに−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’からの−ＣＣＨ_２ＯＨ；チュガーエフ反応による−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨからの−ＣＨＣＨ_２；クルチウス反応による−Ｃ（Ｏ）ＯＨからの−ＮＨ_２；ＴｓＣｌ／塩基の次に、Ｈ_２Ｏとともに−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨからの−ＮＨ_２；デス−マーチンペルヨージナン試薬またはＣｒＯ_３／Ｈ_２ＳＯ_４水溶液／アセトンを用いることによる−ＣＨＣＨＯＨＣＨＲからの−ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ；ＣｒＯ_２Ｃｌ_２とともに−Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_３からの−Ｃ_６Ｈ_５ＣＨＯ；ＳｎＣｌ_２／ＨＣｌとともに−ＣＮからの−ＣＨＯ；ＰＣｌ_５とともに−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲからの−ＣＮ；Ｎ_２Ｈ_４／ＫＯＨとともに−Ｃ（Ｏ）Ｒからの−ＣＨ_２Ｒ；ｍＣＰＢＡとともに−ＳＲからの−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、である。

先に述べたように、本発明の好ましい化合物は、チロシンキナーゼ、特に、Ｓｒｃキナーゼの阻害剤であるため、治療の方法に有用であり得る。本発明の化合物はまた、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、特に、ＲＩＰＫ２およびＭＥＫ５を標的とすることも認められた。したがって、これらの化合物は腫瘍を処置するために用いられてもよい。ここで用いられる「腫瘍」という用語は、いかなる悪性癌成長も定義するように広く用いられ、白血病、黒色腫、結腸、肺、卵巣、皮膚、胸、前立腺、ＣＮＳおよび腎臓癌、ならびに他の癌を含んでもよい。

Ｓｒｃキナーゼ阻害活性を有する本発明の化合物は、腫瘍、特に、結腸癌の処置に用いられてもよい。

本発明はまた、腫瘍、特に、結腸癌を処置するための医薬の製造における、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）の化合物の使用も提供する。

さらに、有効な量の一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、腫瘍（特に、結腸癌）の処置の方法も提供される。

別の実施形態では、腫瘍は乳癌である。
しかしながら、本発明の化合物は、異常ＴＰＫ活性、より特定的には、セリン／トレオニンプロテインキナーゼおよび／またはＳｒｃキナーゼ活性によって発症および／または進行する細胞増殖（細胞過剰増殖を含む）を特徴とする病気または症状を治療するのに用いることができることが、理解されるであろう。特に、本化合物は、乾癬、免疫調節（移植片拒絶）、アテローム動脈硬化、関節リウマチ、急性および慢性炎症症状、クローン病などを処置するのにも用いることができる。

（米国特許第５，５９３，９９７号に開示されるような）既知の関連するピラゾロピリミジンであるＰＰ１およびＰＰ２

は、ＳＦＫの強力な阻害剤として報告されているが、このキナーゼファミリーのメンバー間の区別がなされていない。それらは、ＥＧＦ−Ｒなどの他のチロシンキナーゼも阻害する。このような活性は治療上有用と思われるであろうが、ＰＰ１およびＰＰ２は難溶性であるため、これらの化合物は「薬のようなもの」としては見られない。驚くべきことに、本発明の化合物は、（特に酸性条件下で）改善された溶解性および薬のようなプロファイルを有するとともに、強力な阻害活性を保持することが見出された。

Ｓｒｃキナーゼ阻害活性などの生物活性を所有する本発明の化合物は、医薬上許容される添加物とともに、組成物、特に医薬組成物として製剤化することができる。

本発明の化合物は、処置に有効な量で対象に投与される。ここで用いられる処置に有効な量とは、所望の効果を少なくとも部分的に実現すること、または、処置している特定の病気もしくは（of）症状（たとえば結腸癌）の発病を遅らせること、または、その進行を阻害すること、または、その発病もしくは進行を完全に停止もしくは覆すことを含むよう意図される。

ここで用いられる「有効な量」という用語は、所望の投与レジメンに従って投与されるときに所望の治療活性を与える化合物の量に関する。投与は、分、時間、日、週、月もしくは年おきに、または、これらの期間のいずれか一つの間連続的に行われてもよい。好適な用量は、１用量当たり、体重１ｋｇ当たり約０．１ｎｇ〜体重１ｋｇ当たり１ｇの範囲内であってもよい。典型的な用量は、１用量当たり、体重１ｋｇ当たり１μｇ〜１ｇの範囲内であり、たとえば、１用量当たり、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１ｇの範囲内である。一実施形態では、用量は、１用量当たり、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内であってよい。別の実施形態では、用量は、１用量当たり、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内であってよい。さらに別の実施形態では、用量は、１用量当たり、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内であってよく、たとえば、１用量当たり、体重１ｋｇ当たり５０ｍｇ以下であってよい。

好適な投与量および投与レジメンは、主治医によって決めることができ、処置している特定の症状、該症状の重症度、ならびに、対象の一般的な年齢、健康および体重に依存してもよい。

有効成分は、単回投与または一連の投与で投与されればよい。有効成分は単独で投与することができるが、組成物として、好ましくは医薬組成物として提示することが好ましい。このような組成物の製剤化は当業者には周知である。組成物は、いかなる好適なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有してもよい。これらは、すべての従来の溶媒、分散媒体、増量剤、固体キャリア、コーティング、殺菌剤および抗菌剤、皮膚浸透剤（dermal penetration agents）、界面活性剤、等張剤および吸着剤などを含む。本発明の組成物は、他の補足的な生理活性剤を含んでもよいことが理解されるであろう。

キャリアは、組成物の他の成分と適合性があり、かつ対象に有害でないという意味で、医薬上「許容され」なければならない。組成物は、経口投与、直腸内投与、鼻腔投与、局所（頬側および舌下を含む）投与、膣投与または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に好適なものを含む。組成物は、単位投与形態で簡便に提示され、薬学分野で周知の任意の方法によって調製されればよい。このような方法は、１以上の副成分を構成するキャリアと有効成分とを合わせるステップを含む。一般的に、組成物は、液状キャリアまたは微細に割った固体キャリアまたはその両方と、有効成分とを均一かつ緊密に合わせて、次に、必要に応じて生成物を形付けることによって調製する。

経口投与に好適な本発明の組成物は、散剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液として；または、水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として、各々が所定量の有効成分を含有するカプセル剤、サシェ剤または錠剤などの個別単位として提示されてもよい。有効成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして提示されてもよい。

錠剤は、任意に１以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、任意に結合剤（たとえば不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（たとえば、グリコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性または分散剤などが混合されている、散剤または顆粒剤などの自由流体形態の有効成分を、好適な機械で圧縮することによって調製されてもよい。湿製錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、好適な機械で成形することによって作られてもよい。錠剤は、任意にコーティングまたは割線（scored）が設けられてもよく、所望の放出プロファイルを与えるように、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースをさまざまな割合で用いて、その中の有効成分の徐放または制御放出を与えるように製剤化されてもよい。錠剤は、胃以外の腸の部分中に放出を与えるように、腸溶コーティングが任意に設けられてもよい。

口内の局所投与に好適な組成物は、通常スクロースおよびアカシアゴムまたはトラガカントゴムである、香味づけた基剤中に有効成分を含有するトローチ（lozenges）；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアゴムなどの不活性基剤中に有効成分を含有するパステル剤；および好適な液状キャリア中に有効成分を含有する口内洗浄液を含む。

皮膚への局所投与に好適な組成物は、任意の好適なキャリアまたは基剤に溶解または懸濁された化合物を含有してもよく、ローション、ゲル、クリーム、ペースト、軟膏剤などの形態であってもよい。好適なキャリアは、鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化蝋、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール（cetearyl alcohol）、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含む。経皮貼付剤も、本発明の化合物を投与するために用いられ得る。

直腸内投与用組成物は、たとえば、カカオバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールなどを含有する、好適な基剤を有する坐剤として提示されてもい。

膣投与に好適な組成物は、有効成分に加えて、当該技術分野で適切であると知られているキャリアを含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡または噴霧製剤として提示されてもよい。

非経口投与に好適な組成物は、対象とする宿主の血液により組成物を等張性にする酸化防止剤、緩衝剤、殺菌剤および溶質を含有してもよい、水性および非水性等張無菌注射液、ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性無菌懸濁液を含む。組成物は、たとえば、アンプルおよびバイアルなどの単位投与または複数回投与封入容器中に提示されてもよく、使用の直前に、たとえば注射用水などの無菌液状キャリアの添加のみを必要とする、フリーズドライされた（凍結乾燥された）状態で保存されてもよい。即席注射液および懸濁液は、先に記載された種類の無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製されてもよい。

好ましい単位投与組成物は、有効成分の、ここで上に記載したような日用量または日単位、日副用量（daily sub-dose）、またはその適切なフラクションを含有するものである。

特に上に述べた有効成分に加えて、本発明の組成物は、当該組成物の種類に関して、当該技術分野の従来の他の薬剤を含んでもよく、たとえば、経口投与に好適なものとしては、結合剤、甘味料、増粘剤、香味剤、崩壊剤、コーティング剤、保存剤、滑沢剤および／または遅延剤（time delay agents）などが含まれることが理解されるべきである。好適な甘味料は、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンを含む。好適な崩壊剤は、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸または寒天を含む。好適な香味剤は、ハッカ油、冬緑油、チェリー、オレンジまたはラズベリー香味を含む。好適なコーティング剤は、アクリル酸および／またはメタクリル酸(niethacrylic acid)のポリマーまたはコポリマー、および／またはこれらのエステル、蝋類、脂肪族アルコール、ゼイン、セラックまたはグルテンを含む。好適な保存剤は、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、α−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは亜硫酸水素ナトリウムを含む。好適な滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクを含む。好適な遅延剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンを含む。

本発明の新規な生物活性化合物は、その医薬上許容される塩として対象に投与されることができる。しかしながら、医薬上許容されない塩は、医薬上許容される塩の調製において中間体として有用であり得るため、これらも本発明の範囲内に該当することが分かるであろう。好適な医薬上許容される塩は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸などの医薬上許容される無機酸の塩、または、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸（salicyclic） スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの医薬上許容される有機酸の塩を含むが、これらに限定されない。

塩基塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムなどの医薬上許容されるカチオンとともに形成されたものを含むが、これらに限定されない。特に、本発明は、たとえば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、または、リン酸基のアルキルエステル（たとえば、メチル、エチル）などのカチオン塩を範囲内に含む。

塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチルおよび硫酸ジエチルなどの硫酸ジアルキル；ならびにその他などの試薬により、四級化（quartemised）されてもよい。

一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物も本発明の範囲および趣旨内であることが分かるであろう。「プロドラッグ」という用語は、その最も広い意味で用いられ、インビボで本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。このような誘導体は当業者には容易に思い浮かぶであろうが、たとえば、遊離水酸基が酢酸エステルもしくはリン酸エステルなどのエステルに変換される化合物、または、遊離アミノ基がアミド（たとえば、α−アミノ酸アミド）に変換される化合物を含む。本発明の化合物を、たとえばアシル化などのエステル化する手順は、当該技術分野で周知であり、該手順としては、好適な触媒または塩基の存在下での、無水物でも塩化物でもよい、適切なカルボン酸による化合物の処理を含んでもよい。

本発明の化合物は、遊離化合物または溶媒和物（たとえば水和物）として結晶形態であってもよく、いずれの形態も本発明の範囲内であることが意図される。溶媒和の方法は、当該技術分野内で一般的に知られている。

本発明の化合物は、不斉中心を所有し得るため、１を超える立体異性形態で存在可能であることも認識されるであろう。したがって、本発明は、たとえば、約９０％ｅｅより大きく、約９５％もしくは９７％ｅｅ、または９９％ｅｅより大きいなど、１以上の不斉中心で実質的に純粋な異性体形態にある化合物、および、そのラセミ混合物を含む混合物にも関する。このような異性体は、たとえばキラルの中間体を用いて不斉合成によって調製され得るか、または、混合物は、たとえばクロマトグラフィーなどの従来の方法もしくは分割剤の使用によって分割され得る。

さらに、置換パターンに依存して、本発明の化合物は互変異性を生じることが可能であり得る。したがって、本発明の化合物のすべての可能な互変異性体は、本発明の範囲および趣旨内である。

腫瘍などの増殖性疾患の様式は、多因子性である。このような疾患の処置では、異なる機構を有する薬を組合わせてもよい（すなわち、併用療法）。本発明の化合物は、たとえば、処置を他の化学療法処置または放射線処置と組合わせる、併用療法に特に有用であり得る。

たとえば、本発明の化合物を用いて抗腫瘍処置を強化するために、５−ＦＵ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドセタセル、シスプラチンおよびドキソルビシンを含む、１以上の他の細胞毒性化合物も投与してもよい。併用療法は、ＡＺＤ−０５３０（サラカチニブ（Saracatinib））、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５もしくはスプリセル）およびボスチニブ（ＳＫＩ０６０６）などの他のＳｒｃキナーゼ阻害剤、または、ＡＺＤ６２４４、Ｕ０１２６、ＳＢ２０２１９０およびＰＦ−５６２２７１などのＥＲＫ５、ＭＥＫ５、ＲＩＰＫ５およびＦＡＫ（ＰＴＫ２）の阻害剤などの添加も含んでもよい。

このような療法の組合せ相手は、ともに投与されても、一方の後に他方が投与されても、１つの組合わせた単位投与または別々の単位投与形態で別々に投与されてもよい。

当業者は、ここに記載される発明には、具体的に記載されるもの以外のバリエーションおよび変更の余地があることを認識するであろう。本発明は、その趣旨および範囲内にあるすべてのバリエーションおよび変更を含むことが理解されるべきである。本発明はまた、本明細書中で述べられるか示されるステップ、特徴、組成物および化合物のすべてを個々にまたは集合的に含み、かつ、上記ステップまたは特徴の任意の２つ以上の、任意およびすべての組合せも含む。

ここで、本発明のある実施例を次の実施例を参照して記載するが、次の実施例は、例証の目的のみで意図され、以上に記載した一般論の範囲を限定することを意図するものではない。

実施例
合成例
実施例１

１Ｂ：Ｎ’−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製

１Ｃ：［２−（５−アミノ−４−シアノ−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステルの調製

１Ｄ：［２−（４−アミノ−３−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステルの調製

１Ｅ：１−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンヒドロブロミドの調製

実施例２

実施例３

実施例４

実施例５

実施例６

実施例７

実施例８

実施例９

実施例１０

実施例１１

実施例１２

実施例１３

実施例１４

同様に、対応する酸から次の実施例を調製した。

実施例４０

実施例４１

実施例４２

実施例４３

実施例４４

実施例４５

実施例４６

実施例４７

実施例４８

実施例４９

実施例５０

実施例５１

実施例５２

実施例５３

実施例５４

実施例５５

実施例５６

実施例５７

実施例５８

実施例５９

実施例６０

実施例６１

実施例６２

実施例６３

実施例６４

実施例６５

実施例６６

実施例６７

実施例６８

実施例６９

実施例７０

実施例７１

実施例７２

実施例７３

実施例７４

実施例７５

実施例７６

実施例７７

実施例７８

実施例７９

実施例８０

実施例８１

実施例８２

実施例８３

実施例８４

実施例８５

実施例８６

実施例８７

実施例８８

実施例８９

生物学的データ
ＳＲＣキナーゼ阻害アッセイのプロトコール
次のアッセイで、インビトロ活性について本発明の化合物を試験した。

基質としてビオチン標識ペプチドを用いた（アミノ酸配列：ビオチン−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ_２）。Ｓｒｃ組換え酵素は、Ｎ−末端にＨｉｓ_６タグをつけた全長ヒトタンパク質として購入した。１５μＬアッセイ反応は、グライナー（Greiner）ブランドのホワイト３８４ウェル ローボリュームプレートで実行した。すべての反応は、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、２５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０１％（ｖ／ｖ）ツイーン２０、５０μＭのＮａ_３ＶＯ_４、０．０１％（ｗ／ｖ）鶏卵白からの０．０１％（ｗ／ｖ）アルブミン、１１１ｎＭのペプチド基質、８０μＭのＡＴＰ、および０．３ｎｇ／反応のＳｒｃ酵素を含み、該酵素は、陰性コントロール反応からは省略されている。ＤＭＳＯ中で構成された希釈系列から１００ｎＬの量で化合物を加え、陽性および陰性コントロール反応は、化合物なしで同じ量のＤＭＳＯを受けた。プレートを接着シールで密閉し、摂氏３０℃で９０分間インキュベートした。同時に加えた検出試薬で反応を停止した。ストレプトアビジンで被覆したドナービーズおよび抗ホスホチロシン（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）アクセプタービーズを用いて、パーキンエルマ−（PerkinElmer）のAlphascreen（登録商標）ビーズ間の光化学ルミネセンスとして、生成物形成を定量化した。各反応に、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、２５ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％（ｖ／ｖ）のツイーン２０および６．２５μｇ／ｍＬの各ビーズタイプを含有する５μＬを加えた。プレートを５時間インキュベートした後、パーキンエルマーのEnVision（登録商標）プレートリーダー上でHTS Alphascreen（登録商標）モードで読み取った。同じプレート上のコントロールに対する各反応毎のパーセント阻害（％Ｉ）を計算し（％Ｉ＝（Ｉ−ＣＮ）／（ＣＰ−ＣＮ）（式中、ＣＮ／ＣＰはそれぞれ陰性／陽性反応の平均値である））、次に、％Ｉデータ対化合物濃度［Ｉ］を、％Ｉ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／［Ｉ］）＾Ｄ））））（式中、Ａは下側の漸近線であり、Ｂは上側の漸近線であり、ＣはＩＣ_５０値であり、Ｄは勾配係数である）にあてはめることによって、ＩＣ_５０値が得られた。

細胞活性の例
Ａ．細胞、阻害剤およびインキュベーション
１．細胞株
ＬＩＭ１８９９結腸癌由来上皮細胞をＲＰＭＩ＋Ａｄｄｓ^１＋１０％ＦＣＳ中で成長させた。

２．９６ウェルプレート中での細胞平板培養。
アッセイ培地：ＲＰＭＩ＋Ａｄｄｓ＋５％ＦＣＳ
細胞をトリプシン処理し、アッセイ培地で一回洗浄し、下記のような所望の濃度とした。

１ウェル当たり１００μＬ中の１ウェル当たり１０^４細胞＝平板培養用に１ｍＬ当たり１０^５細胞が必要となる
洗浄後、細胞を５ｍＬ中に再懸濁して、計数した（１×Ｔ７５フラスコは、１ｍＬ当たりおよそ２〜３×１０たとえば^６を与える）。

次に、細胞を１０^５細胞／ｍＬに希釈した（１プレート当たり最低１０ｍＬが必要）。
たとえば、５ｍＬ中の細胞数は２５×１０^５／ｍＬである。

１０^５／ｍＬでは、１ｍＬを２５ｍＬに希釈する。
多段階ピペットで１ウェル当たり１００μＬの細胞をプレート全体にわたって蒔いた。

３７℃＋５％ＣＯ_２インキュベータでプレートを一晩インキュベートした。
３．阻害剤ストック液
１０ｍＭのストック液用に阻害剤をＤＭＳＯに溶解した。ある化合物のＭＷおよび量を用いて、各々に必要な量を計算した。

アッセイでの化合物の４×最高濃度を計算して、作業用ストック液を調製した。
アッセイでの、たとえば１番目のウェル最終濃度は１０μＭであった。

したがって、作業用ストック液は４０μＭであった。
ストック溶液は１０ｍＭ→４０μＭ＝１．０ｍＬの作業用ストック液用のアッセイ培地中に４μｌである。

４．プレートプラン：
列Ａ、Ｂ：阻害剤１
列Ｃ、Ｄ：阻害剤２
列Ｅ、Ｆ：阻害剤３
列Ｇ：ＲＰＭＩ＋Ａｄｄｓ＋５％ＦＣＳ（＝最高成長）
列Ｈ：ＲＰＭＩ＋Ａｄｄｓ無血清（＝最低成長）
５．阻害剤の滴定
９６ウェルプレートを用いて各アッセイプレートについての阻害剤を滴定した。

１５０μＬのアッセイ培地を９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。
１５０μＬの阻害剤１の作業用ストック溶液をウェルＡ１およびＢ１に加えた。

阻害剤２〜Ｃ１およびＤ１で繰り返した
阻害剤３〜Ｅ１およびＦ１で繰り返した
段階１／２希釈を１５０μＬで、プレートにわたって、列Ａ〜Ｆ、左側から右側に行った。

６．滴定した阻害剤を細胞アッセイプレートに移す：最終量２００μｌ
多チャネルピペットを用いて、１００μＬを滴定プレートの対応ウェルから細胞アッセイプレートへと列Ａ〜列Ｇに移した。

列Ｈ：２００μＬチップで培地を細胞ウェルから注意して除去し、２００μＬの無血清培地に交換した。

７．インキュベーション
５％ＣＯ_２、３７℃で４日間プレートをインキュベートした。

Ｂ．細胞増殖を測定するためのＭＴＴの使用
１．ＭＴＴ調製および保存
ＭＴＴ シグマ（Ｓｉｇｍａ）Ｍ−２１２８ ５ｇ
５ｍｇ／ｍＬでＰＢＳに溶解した
１リットルのＰＢＳに５ｇのボトルを溶解した（若干の不純物は残存する）
ろ過滅菌し、５０ｍＬ管にアリコートし、−２０℃で保存した
必要に応じて、５０ｍＬ管を解凍し、５ｍＬ管にアリコートし、−２０℃で再保存した
４℃で１カ月安定している（解凍の間、３７℃で長すぎる時間放置すると不安定）
２．ＭＴＴ溶媒
ａ．１Ｍ ＨＣｌ：
５００ｍＬのＤＤＷに４４．６ｍＬの濃縮ＨＣｌ（１１．２Ｍ）を混合した。

ｂ．酸性化したイソプロパノール（０．０４ＮのＨＣｌ含有イソプロパノール）：
２０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌを４８０ｍＬのイソプロパノール（プロパノ−２−オール、イソ−プロピルアルコール）と混合した。

３．ＭＴＴアッセイ
細胞インキュベーション（上記）の後：
１０μＬのＭＴＴを各ウェルに加えた。

３７℃インキュベータ中で４時間インキュベートした。
プレートを１５００ｒｐｍで５分間回転させた。

結晶を乱さないように注意して、培地をシンク内にはじき出した。
１ウェル当たり２００μＬの酸性イソプロパノールを加えた。

速度６．５、室温で１０分〜３０分間プレートシェーカー上に置いた。
５６０／６９０ｎｍでThermo Multiskan ExによりプレートのＯＤを読み取った。

^１ＬＩＭ細胞株の培養のための添加物：１０μＭのチオグリセロール、０．０２５Ｕ／ｍＬのインシュリン、１μｇ／ｍＬのヒドロコルチゾン
参照文献
モスマン、Ｔ（Mosmann, T）、
「細胞成長および生存についての迅速比色アッセイ：増殖および細胞毒性アッセイへの適用」（"Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxic assays"）．Journal of Immunological Methods (1983), 65:55-63．
細胞データの例の表

本発明の化合物は、特に、ＬＩＭ１２１５、ＬＩＭ２５３７およびＬＩＭ１８９９などの結腸癌細胞株中の腫瘍細胞株または形質転換細胞株の範囲に対する細胞活性を表示する。

Claims (25)

1. 一般式（Ｉ）：
   ［式中、Ｒ_１は、水素、任意に置換されているアルキル、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているアリール、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、およびＣ（＝Ｘ）−Ｒ_６であり；
   Ｒ_２は、水素およびＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択され；
   Ｒ_３およびＲ_４は独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり；
   Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ_９）−、任意に置換されているアルキレン、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｘ’）−Ｎ（Ｒ_９’）−（式中、Ｒ_９およびＲ_９’の各々は独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである）から選択され；
   Ｒ_５は、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリルおよび任意に置換されているシクロアルキルから選択され；
   ＸおよびＸ’は、Ｏ、ＳおよびＮＲ_７から独立して選択され；
   Ｒ_６は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシルおよび、トリハロメチルから選択され；
   Ｒ_７は、水素、シアノ、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているアリール、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_８および、任意に置換されているアミノアシルから選択され；
   Ｒ_８は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルおよび任意に置換されているアリールから選択される。］
   の化合物またはその塩。
2. Ｌは、結合またはＣＨ_２である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその塩。
3. Ｌは結合であり、Ｒ_５は、ハロ、水酸基、アシル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルオキシ、アミノ、オキシアシルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シアノ、スルファート、ホスファート、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、トリハロメチル、およびトリアルキルシリルから独立して選択される置換基で１または２回置換されているフェニル基である、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその塩。
4. 前記置換基が、Ｃ _１ −Ｃ _４ アルキル、ヒドロキシ、オキシアシルアミノ、ヘテロアリール、アリールオキシおよびハロから独立して選択される、請求項３に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその塩。
5. −ＬＲ_５は、
   から選択される、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその塩。
6. 一般式（Ｉａ）：
   ［式中、Ｒ_１は、水素、任意に置換されているアルキル、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているアリール、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、およびＣ（＝Ｘ）−Ｒ_６から選択され；
   Ｒ_２は、水素およびＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択され；
   Ｒ_３およびＲ_４は独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり；
   Ｒ_１０は、水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、アリールアルキル、ＯＲ^１（式中、Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはアリールである）、ＣＯＯＲ^２（式中、Ｒ^２はＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはアリールである）、ニトロ、シアノ、アミノ、トリハロメチル、チオ、およびチオＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択され；
   Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ_７から選択され；
   Ｒ_６は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシル、およびトリハロメチルから選択され；
   Ｒ_７は、水素、シアノ、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているアリール、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_８、および任意に置換されているアミノアシルから選択され；
   Ｒ_８は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、および任意に置換されているアリールから選択される］
   の化合物またはその塩。
7. 一般式（Ｉｂ)：
   ［式中、Ｒ_１は、水素、任意に置換されているアルキル、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているアリール、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、およびＣ（＝Ｘ）−Ｒ_６から選択され；
   Ｒ_２は、水素およびＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択され；
   Ｒ_３およびＲ_４は独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり；
   Ｒ_１０は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはハロであり；
   Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ_７から選択され；
   Ｒ_６は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシル、およびトリハロメチルから選択され；
   Ｒ_７は、水素、シアノ、アシル、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているアリール、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_８、および任意に置換されているアミノアシルから選択され；
   Ｒ_８は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、および任意に置換されているアリールから選択される］
   の化合物またはその塩。
8. 一般式（Ｉｃ）：
   ［式中、Ｒ_１は、水素、任意に置換されているアルキル、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているアリール、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、およびＣ（＝Ｘ）−Ｒ_６から選択され；
   Ｒ_２は、水素およびＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択され；
   Ｒ_３およびＲ_４は独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり；
   Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ_７から選択され；
   Ｒ_６は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシルおよびトリハロメチルから選択され；
   Ｒ_７は、水素、シアノ、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているアリール、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_８、および任意に置換されているアミノアシルから選択され；
   Ｒ_８は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、および任意に置換されているアリールから選択される］
   の化合物またはその塩。
9. Ｒ_３およびＲ_４は、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルから独立して選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその塩。
10. Ｒ _３ およびＲ _４ はメチルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
11. Ｒ_２は水素またはメチルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
12. 一般式（Ｉｅ)：
    ［式中、Ｒ_１は、水素、任意に置換されているアルキル、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているアリール、−（ＳＯ_２）−任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、およびＣ（＝Ｘ）−Ｒ_６から選択され；
    Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ_７から選択され；
    Ｒ_６は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルケニル、任意に置換されているＣ_２−Ｃ_６アルキニル、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているシクロアルケニル、任意に置換されているアミノ、任意に置換されているアシルアミノ、任意に置換されているアリールアシル、任意に置換されているヘテロアリールアシル、任意に置換されているヘテロシクリルアシル、任意に置換されているシクロアルキルアシル、およびトリハロメチルから選択され；
    Ｒ_７は、水素、シアノ、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、任意に置換されているアリール、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_８、および任意に置換されているアミノアシルから選択され；
    Ｒ_８は、任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、および任意に置換されているアリールから選択される］
    の化合物またはその塩。
13. Ｒ_１は、
    ａ）水素；
    ｂ）任意に置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル；
    ｃ）−（ＳＯ_２）−任意に置換されているアリールもしくは−（ＳＯ_２）−任意に置換されているヘテロアリール；または
    ｄ）Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ_６［式中、ＸはＯ、ＳおよびＮＲ_７であり、Ｒ_６は、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているアリール−Ｃ_１−３アルキル、任意に置換されているヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、任意に置換されているアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、任意に置換されているヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、トリフルオロアルキル、ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’は水素もしくはＣ_１−３アルキルであり、Ｒ”は水素、任意に置換されているアルキル、もしくは任意に置換されているアリールアシルである）、Ｒ_７は、水素、任意に置換されているアリール、もしくは任意に置換されているＣ_１−３アルキルである］
    から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその塩。
14. Ｒ _１ はＣ _１ −Ｃ _６ アルキルである、請求項１３に記載の化合物またはその塩。
15. Ｒ_１は、
    ［式中、ヘテロアリールは、
    （ｉ） ピロール、２Ｈ−ピロール、フラン、ピラゾール、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、テトラゾール、イミダゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾールから選択される５員ヘテロアリール基；または
    （ｉｉ） ピリジン、ピリミジン、ピラジン、および１，３，５−トリアジンから選択される６員ヘテロアリール基を表わし、
    ヘテロシクリルは、
    （ｉ） １−ピロリン、２−ピロリン、３−ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、２−イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、３−ジオキソラン、チアゾリジン、およびイソオキサゾリジンから選択される５員ヘテロシクリル基；または
    （ｉｉ） ２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ピペリジン、１，４−オキサジン、１，４−ジオキシン、ピペラジン、モルホリン、１，４−ジオキサン、１，４−タジン、チオモルホリン、１，４−オキサチアン（oxathane）、１，４−ジチアン（dithane）、１，３，５−トリオキサン、６Ｈ−１，２，５−チアジアジン
    、２Ｈ−１，５，２−ジチアジン、および１，３，５−トリチアンから選択される６員ヘテロシクリル基を表わし、
    アリールは、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルから選択され；
    前記ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリール基は、ヒドロキシル、アシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルオキシ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アミノ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ジＣ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、−（ＣＨ_２）_ｎ−アミノアシル、−（ＣＨ_２）_ｎ−チオ、アリールアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリールアルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリールオキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−カルボキシル、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、スルファート、ホスファート、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−トリハロメチル、および−（ＣＨ_２）_ｎ−トリアルキルシリル（式中、ｎは０〜６の整数である）からなる基によって、１〜４回置換されていてもよい］
    から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその塩。
16. Ｒ_１はＣ（Ｏ）Ｒ_６であり、Ｒ_６は請求項１に定義されるとおりである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
17. 一般式（Ｉｆ）：
    の化合物またはその塩。
18. 前記任意に置換されているヘテロアリール基は、ピリジルまたはチアゾリルである、請求項１７に記載の化合物またはその塩。
19. 下記：
    のうち１つから選択される化合物。
20. 少なくとも１つの医薬上許容されるアジュバント、キャリアまたは希釈剤とともに、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
21. 細胞過剰増殖を含む、細胞増殖を特徴とする病気または症状の処置のための医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
22. 細胞増殖を特徴とする前記病気または症状は、腫瘍である、請求項２１に記載の使用。
23. 前記腫瘍は結腸癌である、請求項２２に記載の使用。
24. 前記腫瘍は乳癌である、請求項２２に記載の使用。
25. 細胞増殖を特徴とする前記病気または症状は、乾癬、免疫調節（移植片拒絶）、アテローム動脈硬化、関節リウマチ、急性および慢性炎症症状、ならびにクローン病から選択される、請求項２１〜２４のいずれかに記載の使用。