JP5809005B2 - Ｐｄｅ５阻害剤含有医薬組成物 - Google Patents
Ｐｄｅ５阻害剤含有医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5809005B2 JP5809005B2 JP2011223557A JP2011223557A JP5809005B2 JP 5809005 B2 JP5809005 B2 JP 5809005B2 JP 2011223557 A JP2011223557 A JP 2011223557A JP 2011223557 A JP2011223557 A JP 2011223557A JP 5809005 B2 JP5809005 B2 JP 5809005B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- sildenafil citrate
- valerian
- extract
- passiflora
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 title claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 30
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 title description 28
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 claims description 36
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 24
- 241000218996 Passiflora Species 0.000 claims description 19
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 claims description 19
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 10
- 229960000438 udenafil Drugs 0.000 claims description 9
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FBCDRHDULQYRTB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one;trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 FBCDRHDULQYRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 claims description 8
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 claims description 8
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 2
- 241000510032 Ellipsaria lineolata Species 0.000 claims 4
- 244000025221 Humulus lupulus Species 0.000 claims 4
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N Sildenafil Natural products CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000009471 action Effects 0.000 description 13
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 10
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 10
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 10
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 6
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 5
- 235000020767 valerian extract Nutrition 0.000 description 5
- CMCCHHWTTBEZNM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-N-carbamoyl-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)C(Br)C(=O)NC(N)=O CMCCHHWTTBEZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- KSUUMAWCGDNLFK-UHFFFAOYSA-N apronal Chemical compound C=CCC(C(C)C)C(=O)NC(N)=O KSUUMAWCGDNLFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004459 apronal Drugs 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 3
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 229960001540 vardenafil hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 3
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960003880 bromisoval Drugs 0.000 description 1
- 230000003222 cGMP degradation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005164 penile vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004623 sleep-prolonging effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は、ホスホジエステラーゼ５阻害剤と、鎮静作用を有する生薬とを含有する、主として陰茎勃起機能不全治療用又は改善用医薬組成物に関する。
ホスホジエステラーゼ（以下、ＰＤＥと称す）はサイクリックＡＭＰ（以下、ｃＡＭＰと称す）やサイクリックＧＭＰ（以下、ｃＧＭＰと称す）のリン酸エステルを加水分解する酵素であり、これまでに１１種のＰＤＥが存在することが判っている。細胞の機能が損なわれた状態では多くの場合、ＰＤＥ活性が亢進しており、結果的にｃＧＭＰやｃＡＭＰが不足した状態になることが推定され、ＰＤＥを阻害する薬剤はこれらを増加させるのに有用である。
ＰＤＥの１種であるＰＤＥ５については陰茎海綿体や肺組織に豊富に存在する酵素であり、陰茎勃起に関与することが知られている。勃起の機序は、これまでの公知文献を統合すると、以下のように説明できる。
性的刺激により、陰茎海綿体にある末梢神経の神経型一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）によって生成した一酸化窒素（ＮＯ）が、陰茎海綿体のグアニル酸シクラーゼを活性化してｃＧＭＰが合成される。ｃＧＭＰ濃度上昇とともに陰茎海綿体の平滑筋が弛緩して陰茎動脈から血液が流入してくる。陰茎海綿体への血液流入により陰茎体積・寸法の増大と、内圧上昇による陰茎硬化が惹起される。これに伴い陰茎静脈が圧迫されるようになり陰茎海綿体からの血液流出も抑制され、勃起が完結する。その後、射精の完了又は性的刺激の減弱によってＮＯ供給が途絶えてくると、陰茎海綿体に存在するＰＤＥ５によりｃＧＭＰが分解され、陰茎動脈からの血液流入が止まり、やがて勃起前の状態に戻る。
ストレス等による交感神経の緊張による陰茎動脈収縮による海綿体血液流入の遮断、ｎＮＯＳの活性低下、グアニル酸シクラーゼ活性の低下、ＰＤＥ５活性の亢進、等のいずれか又はこれらが複合して起こると、陰茎が勃起しなかったり、勃起しても持続しなかったりして、性交が行えなくなる。このような病態を勃起不全、勃起機能障害あるいは勃起障害と言うが、心理的な配慮から、最近では、英名Erectile Dysfunctionの略名表示である「ＥＤ」が広く用いられるようになってきた。
近年、ＰＤＥ５阻害剤が見いだされ、ＥＤ治療に革命がもたらされた。これは、陰茎海綿体のｃＧＭＰ分解酵素であるＰＤＥ５の活性を阻害し、陰茎の末梢ＮＯ神経によってもたらされる陰茎海綿体内のｃＧＭＰ量を維持・増大させ、陰茎海綿体内圧上昇（勃起）状態を持続させるものであり（例えば、非特許文献１参照）、ＰＤＥ５阻害剤はＥＤに悩む患者の大部分を救った。
世界初のＰＤＥ５阻害剤［シルデナフィルクエン酸塩、商品名バイアグラ（登録商標）］が発売された当初、ＮＯ供与剤である狭心症治療薬（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド等の硝酸薬）との併用による死亡事故が多数報告されたため、現在では両者は併用禁忌となっている。この理由は、ＮＯ供与剤がｃＧＭＰの産生を刺激し、ＰＤＥ５阻害剤がｃＧＭＰの分解を阻害することにより、ｃＧＭＰの増大を介するＮＯの降圧作用が増強するためとされている。現在では、ｃＧＭＰを増加させる薬剤、降圧剤、α遮断薬等は併用注意喚起がなされている（例えば、非特許文献２参照）。
一方、生薬のカノコソウ（吉草根）は、睡眠延長作用、鎮静作用、胃潰瘍抑制作用が知られている（非特許文献３参照）。また、チョウトウコウ（釣藤鈎）は、漢方処方薬であり、血圧降下や消炎、鎮痙の目的で処方に配合されている（非特許文献３参照）。また、いずれもＯＴＣ医薬品には鎮静薬に配合されている。他に鎮静作用を有する生薬として、トケイソウ（パッシフローラ）、ホップ等が挙げられ、これらは、ＯＴＣ医薬品の鎮静薬に配合されている（例えば、非特許文献４参照）。
しかし、これまでに、鎮静作用を有する生薬が勃起作用に影響することは知られておらず、更に、これらとＰＤＥ５阻害剤との組合せについては全く知られていない。
医療用医薬品集 ２００９年版 ＪＡＰＩＣ ２００８
バイアグラ添付文書 第１４版 ファイザー ２００８
第１５改正日本薬局方 廣川書店 ２００６
ＯＴＣ医薬辞典２０１０〜’１１ じほう ２０１０
ＥＤに悩む人は若年よりも圧倒的に中高年であり、狭心症薬や降圧薬の服用率が高い年代であるため、ＰＤＥ５阻害剤の恩恵に浴せない患者がでてくるという課題があった。そこで、副作用の少ない低用量でのＰＤＥ５阻害剤投与で、充分かつ優れた陰茎勃起機能を発現する医薬組成物を提供することが、本発明の課題である。
本発明者らはかかる課題を解決するために、数多くの併用成分につき試行錯誤を繰り返しながら、今日まで鋭意研究を進めてきた。その結果、ＰＤＥ５阻害剤に、鎮静作用を有する生薬を併用すると、それぞれ単剤からでは予測しえないＰＤＥ５阻害剤の勃起作用が著しく増強されることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）ホスホジエステラーゼ５阻害剤と鎮静作用を有する生薬とを含有する医薬組成物であり、好適には、
（２）茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用である上記（１）に記載の医薬組成物、
（３）ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起作用を、鎮静作用を有する生薬を含有させることによって、増強させるための請求項１に記載の医薬組成物、
（４）ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起持続時間を、鎮静作用を有する生薬を含有させることによって、持続延長させるための上記（１）に記載の医薬組成物、
（５）ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル及びそれらの薬理上許容される塩からなる群から選択される１種以上である、上記（１）−（４）から選択されるいずれか１に記載の医薬組成物、
（６）ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル又はウデナフィルである、上記（１）−（４）から選択されるいずれか１に記載の医薬組成物、
（７）ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩である、上記（１）−（４）から選択されるいずれか１に記載の医薬組成物、
（８）鎮静作用を有する生薬が、カノコソウ、チョウトウコウ、トケイソウ及びホップからなる群から選択される１種以上である、上記（１）−（７）から選択されるいずれか１に記載の医薬組成物、
（９）ホスホジエステラーゼ５阻害剤と、鎮静作用を有する生薬とを同一の医薬組成物中に含有する、請求項１−８から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
（１０）陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物を製造するための、請求項１−８から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の使用、
（１１）請求項１−８から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物において、ホスホジエステラーゼ５阻害剤と、鎮静作用を有する生薬とを同時に、順次又は別個に投与する方法、又は、
（１２）哺乳動物に上記（１）−（８）から選択されるいずれか１に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、陰茎勃起機能不全治療方法又は陰茎勃起機能不全改善方法
である。
（１）ホスホジエステラーゼ５阻害剤と鎮静作用を有する生薬とを含有する医薬組成物であり、好適には、
（２）茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用である上記（１）に記載の医薬組成物、
（３）ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起作用を、鎮静作用を有する生薬を含有させることによって、増強させるための請求項１に記載の医薬組成物、
（４）ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起持続時間を、鎮静作用を有する生薬を含有させることによって、持続延長させるための上記（１）に記載の医薬組成物、
（５）ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル及びそれらの薬理上許容される塩からなる群から選択される１種以上である、上記（１）−（４）から選択されるいずれか１に記載の医薬組成物、
（６）ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル又はウデナフィルである、上記（１）−（４）から選択されるいずれか１に記載の医薬組成物、
（７）ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩である、上記（１）−（４）から選択されるいずれか１に記載の医薬組成物、
（８）鎮静作用を有する生薬が、カノコソウ、チョウトウコウ、トケイソウ及びホップからなる群から選択される１種以上である、上記（１）−（７）から選択されるいずれか１に記載の医薬組成物、
（９）ホスホジエステラーゼ５阻害剤と、鎮静作用を有する生薬とを同一の医薬組成物中に含有する、請求項１−８から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
（１０）陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物を製造するための、請求項１−８から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の使用、
（１１）請求項１−８から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物において、ホスホジエステラーゼ５阻害剤と、鎮静作用を有する生薬とを同時に、順次又は別個に投与する方法、又は、
（１２）哺乳動物に上記（１）−（８）から選択されるいずれか１に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、陰茎勃起機能不全治療方法又は陰茎勃起機能不全改善方法
である。
本発明の医薬組成物を投与する際は、それぞれのホスホジエステラーゼ５阻害剤を含有する医薬組成物と、鎮静作用を有する生薬とを含有する医薬組成物とを同時に又は順次に投与することが出来る。
「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の医薬組成物であることが好ましい。
「順次又は別個に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の組成物を投与し、次いで、決められた時間後に、他の組成物を投与する方法がある。
「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。
本発明により、ＰＤＥ５阻害剤と、鎮静作用を有する生薬、より詳しくは、カノコソウ及び／又はチョウトウコウを含有する医薬組成物を、性行為の約１時間前に、ほぼ同時に併用すれば、陰茎勃起作用が著しく増強されかつ安全である。これにより、ＰＤＥ５阻害剤の含有量を減量することが可能となるので有用である。
「陰茎勃起機能不全」とは、何らかの原因により、性交に必要とされるほどの陰茎勃起が発現しなかったり、いったん勃起しても持続せず正常な性交渉が行えなかったりする状態を指し、「陰茎勃起機能不全改善」とは、このような状態を改善することをいう。
本発明の「ＰＤＥ５阻害剤」とは、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）を阻害する作用があれば特に限定されないが、具体的には、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩、タダラフィル、ウデナフィル等を挙げることができ、好ましくは、シルデナフィルクエン酸塩である。
ＰＤＥ５阻害剤として、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩、タダラフィル、ウデナフィルは公知の化合物であり市販されているため入手できる。
本発明の鎮静作用を有する生薬とは、カノコソウ（バレリアンともいう）、チョウトウコウ、トケイソウ（パッシフローラともいう）、ホップを挙げることができ、それらはエキスでも原生薬末でもよいが、取扱い易さからエキスを用いるのが好ましい。
カノコソウ、カノコソウ末およびチョウトウコウは、第１５改正日本薬局方に収載されている。また、トケイソウおよびホップは市販されており容易に入手できる。
本発明の医薬組成物の１日投与量における、ＰＤＥ５阻害剤の含有量は１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇである。
上述の鎮静作用を有する生薬の含有量は、１ｍｇ〜２０００ｍｇであり、好ましくは、１０ｍｇ〜４００ｍｇである。例えば、カノコソウエキスの場合の含有量は、１ｍｇ〜２０００ｍｇであり、好ましくは、１０ｍｇ〜５００ｍｇである。また、チョウトウコウエキス、トケイソウエキス及びホップエキスの含有量は、１ｍｇ〜１５００ｍｇであり、好ましくは、５ｍｇ〜２５０ｍｇである。
これらを１日１回、性行為の約１時間前に服用する。また、肺動脈性肺高血圧症の場合は当該量を３回に分けて服用する。
なお、「順次又は別個に」投与する場合には、ＰＤＥ５阻害剤と、鎮静作用を有する生薬を、性行為の約１時間前に服用することには変わりないが、別個に服用する場合でも時間間隔は３０分以内が望ましい。
本発明の実施例を以下に記載するが、これらに限定されるものではない。
（製剤例）錠剤
（成分）
（表１）
４錠中（ｍｇ） ａ ｂ ｃ ｄ ｅ ｆ
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
シルデナフィルクエン酸塩 ２５ ２５ − − − １５
バルデナフィル塩酸塩
又はタダラフィル − − １０ １０ − １０
ウデナフィル − − − − １００ −
カノコソウエキス ９０ ４０ ５０ − − ６０
チョウトウコウエキス − ２０ − ５０ − −
トケイソウエキス − ２０ − ２０ ６０ ２０
ホップエキス − ２０ ２０ − ２０ −
結晶セルロース ８０ ８０ ８０ ８０ ８０ ８０
乳糖 ６０ ６０ ６０ ６０ ６０ ６０
ステアリン酸マグネシウム ２ ２ ２ ２ ２ ２
ヒドロキシプロピルセルロース 適量 適量 適量 適量 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
（製法）
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
（製剤例）錠剤
（成分）
（表１）
４錠中（ｍｇ） ａ ｂ ｃ ｄ ｅ ｆ
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
シルデナフィルクエン酸塩 ２５ ２５ − − − １５
バルデナフィル塩酸塩
又はタダラフィル − − １０ １０ − １０
ウデナフィル − − − − １００ −
カノコソウエキス ９０ ４０ ５０ − − ６０
チョウトウコウエキス − ２０ − ５０ − −
トケイソウエキス − ２０ − ２０ ６０ ２０
ホップエキス − ２０ ２０ − ２０ −
結晶セルロース ８０ ８０ ８０ ８０ ８０ ８０
乳糖 ６０ ６０ ６０ ６０ ６０ ６０
ステアリン酸マグネシウム ２ ２ ２ ２ ２ ２
ヒドロキシプロピルセルロース 適量 適量 適量 適量 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
（製法）
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
（試験例）陰茎勃起効果確認試験
（１）被験物質
シルデナフィルクエン酸塩は市販の医療用バイアグラ錠［登録商標 ファイザー製］を乳鉢ですり潰して使用した。カノコソウエキス、チョウトウコウエキス、トケイソウエキスおよびホップエキスは日本粉末薬品（株）製のものを、また、ブロムワレリル尿素およびアリルイソプロピルアセチル尿素は和光純薬工業（株）製のものを使用した。
シルデナフィルクエン酸塩は蒸留水で２ｍｇ／ｍＬ濃度に希釈して５ｍＬ／Ｋｇ投与した（１０ｍｇ／Ｋｇ）。同様に調製して、カノコソウエキスは５０ｍｇ／Ｋｇ、チョウトウコウエキスは２５ｍｇ／Ｋｇ、トケイソウエキスは１０ｍｇ／Ｋｇ、ホップエキスは１０ｍｇ／Ｋｇ、ブロムワレリル尿素は５０ｍｇ／Ｋｇ、及び、アリルイソプロピルアセチル尿素は２０ｍｇ／Ｋｇ投与した。
シルデナフィルクエン酸塩と上記生薬エキスを併用する場合は、シルデナフィルクエン酸塩を１０ｍｇ／Ｋｇ投与した後にそれぞれの生薬エキスを投与した。
併用投与群は以下に示すとおりである。
（実施例１）：シルデナフィルクエン酸塩（１０ｍｇ／Ｋｇ）及びカノコソウエキス（５０ｍｇ／Ｋｇ）の併用投与；
（実施例２）：シルデナフィルクエン酸塩（１０ｍｇ／Ｋｇ）及びチョウトウコウエキス（２５ｍｇ／Ｋｇ）の併用投与；
（実施例３）：シルデナフィルクエン酸塩（１０ｍｇ／Ｋｇ）及びトケイソウエキス（１０ｍｇ／Ｋｇ）の併用投与；
（実施例４）：シルデナフィルクエン酸塩（１０ｍｇ／Ｋｇ）及びホップエキス（１０ｍｇ／Ｋｇ）の併用投与；
（比較例１）：シルデナフィルクエン酸塩（１０ｍｇ／Ｋｇ）及びブロムワレリル尿素（５０ｍｇ／Ｋｇ）の併用投与；
（比較例２）：シルデナフィルクエン酸塩（１０ｍｇ／Ｋｇ）及びアリルイソプロピルアセチル尿素（２０ｍｇ／Ｋｇ）の併用投与；
（１）被験物質
シルデナフィルクエン酸塩は市販の医療用バイアグラ錠［登録商標 ファイザー製］を乳鉢ですり潰して使用した。カノコソウエキス、チョウトウコウエキス、トケイソウエキスおよびホップエキスは日本粉末薬品（株）製のものを、また、ブロムワレリル尿素およびアリルイソプロピルアセチル尿素は和光純薬工業（株）製のものを使用した。
シルデナフィルクエン酸塩は蒸留水で２ｍｇ／ｍＬ濃度に希釈して５ｍＬ／Ｋｇ投与した（１０ｍｇ／Ｋｇ）。同様に調製して、カノコソウエキスは５０ｍｇ／Ｋｇ、チョウトウコウエキスは２５ｍｇ／Ｋｇ、トケイソウエキスは１０ｍｇ／Ｋｇ、ホップエキスは１０ｍｇ／Ｋｇ、ブロムワレリル尿素は５０ｍｇ／Ｋｇ、及び、アリルイソプロピルアセチル尿素は２０ｍｇ／Ｋｇ投与した。
シルデナフィルクエン酸塩と上記生薬エキスを併用する場合は、シルデナフィルクエン酸塩を１０ｍｇ／Ｋｇ投与した後にそれぞれの生薬エキスを投与した。
併用投与群は以下に示すとおりである。
（実施例１）：シルデナフィルクエン酸塩（１０ｍｇ／Ｋｇ）及びカノコソウエキス（５０ｍｇ／Ｋｇ）の併用投与；
（実施例２）：シルデナフィルクエン酸塩（１０ｍｇ／Ｋｇ）及びチョウトウコウエキス（２５ｍｇ／Ｋｇ）の併用投与；
（実施例３）：シルデナフィルクエン酸塩（１０ｍｇ／Ｋｇ）及びトケイソウエキス（１０ｍｇ／Ｋｇ）の併用投与；
（実施例４）：シルデナフィルクエン酸塩（１０ｍｇ／Ｋｇ）及びホップエキス（１０ｍｇ／Ｋｇ）の併用投与；
（比較例１）：シルデナフィルクエン酸塩（１０ｍｇ／Ｋｇ）及びブロムワレリル尿素（５０ｍｇ／Ｋｇ）の併用投与；
（比較例２）：シルデナフィルクエン酸塩（１０ｍｇ／Ｋｇ）及びアリルイソプロピルアセチル尿素（２０ｍｇ／Ｋｇ）の併用投与；
（２）使用動物
ＪＷ雄性家兎１６週齢を日本ＳＬＣ（株）から購入し、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間６時〜１８時に制御されたウサギ飼育室内でウサギ用ブラケットテーパーケージに入れ、ウサギ飼育用飼料および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させた。
ＪＷ雄性家兎１６週齢を日本ＳＬＣ（株）から購入し、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間６時〜１８時に制御されたウサギ飼育室内でウサギ用ブラケットテーパーケージに入れ、ウサギ飼育用飼料および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させた。
（３）試験方法
被験物質はネラトンカテーテル１２号を用いて経口投与した。いずれの被験物質も投与液量は５ｍＬ／Ｋｇである。通常、家兎のペニスは露出しておらず、勃起時に露出してくるので、被験薬投与による勃起作用は、露出した陰茎長さによって評価できる。
被験薬投与後、５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０及び１８０分の間隔にて、陰茎露出長さ（ｍｍ）をノギスによって測定した。
被験物質はネラトンカテーテル１２号を用いて経口投与した。いずれの被験物質も投与液量は５ｍＬ／Ｋｇである。通常、家兎のペニスは露出しておらず、勃起時に露出してくるので、被験薬投与による勃起作用は、露出した陰茎長さによって評価できる。
被験薬投与後、５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０及び１８０分の間隔にて、陰茎露出長さ（ｍｍ）をノギスによって測定した。
（４）試験結果
被験薬投与後の各時間（経過時間）における家兎ペニス長さの測定結果を表２〜表５に示す。各値とも１群３匹の平均値である。
被験薬投与後の各時間（経過時間）における家兎ペニス長さの測定結果を表２〜表５に示す。各値とも１群３匹の平均値である。
（表２）ペニス長さ（ｍｍ）
経過時間 シルデナフィル カノコソウ 合剤
（ｍｉｎ） クエン酸塩単剤 エキス単剤 実施例１
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
５ ０．７ ０．０ ０．０
１５ １．０ ０．０ １．２
３０ ２．７ ０．０ ３．２
４５ ２．３ ０．０ ４．５
６０ ２．２ ０．０ ６．５
９０ １．０ ０．０ ２．３
１２０ ０．０ ０．０ ４．４
１８０ ０．９ ０．０ ２．３
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＡＵＣ ２００．９ ０．０ ６１３．３
ＡＵＣ比 １．０ ０．０ ３．１
経過時間 シルデナフィル カノコソウ 合剤
（ｍｉｎ） クエン酸塩単剤 エキス単剤 実施例１
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
５ ０．７ ０．０ ０．０
１５ １．０ ０．０ １．２
３０ ２．７ ０．０ ３．２
４５ ２．３ ０．０ ４．５
６０ ２．２ ０．０ ６．５
９０ １．０ ０．０ ２．３
１２０ ０．０ ０．０ ４．４
１８０ ０．９ ０．０ ２．３
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＡＵＣ ２００．９ ０．０ ６１３．３
ＡＵＣ比 １．０ ０．０ ３．１
表２の結果より、シルデナフィルクエン酸塩単剤の勃起作用が認められ、カノコソウ単剤には認められなかった。しかし、シルデナフィルにカノコソウが併用された場合（実施例１）には、顕著なシルデナフィルの勃起作用の増強効果及び持続時間延長作用が発現した。すなわち、ＡＵＣ（ｍｍ×ｍｉｎ）で評価するとシルデナフィル単剤と較べて、カノコソウを併用した場合（実施例１）のＡＵＣ比は３．１倍であった。
（表３）ペニス長さ（ｍｍ）
経過時間 シルデナフィル チョウトウコウ 合剤
（ｍｉｎ） クエン酸塩単剤 エキス単剤 実施例２
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
５ ０．７ ０．０ ０．０
１５ １．０ １．７ ５．３
３０ ２．７ ０．０ ９．５
４５ ２．３ ０．０ ７．５
６０ ２．２ ０．０ ６．６
９０ １．０ ０．０ ２．８
１２０ ０．０ ０．０ ３．５
１８０ ０．９ ０．０ ２．９
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＡＵＣ ２００．９ ２０．８ ８０２．５
ＡＵＣ比 １．０ ０．１ ４．０
経過時間 シルデナフィル チョウトウコウ 合剤
（ｍｉｎ） クエン酸塩単剤 エキス単剤 実施例２
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
５ ０．７ ０．０ ０．０
１５ １．０ １．７ ５．３
３０ ２．７ ０．０ ９．５
４５ ２．３ ０．０ ７．５
６０ ２．２ ０．０ ６．６
９０ １．０ ０．０ ２．８
１２０ ０．０ ０．０ ３．５
１８０ ０．９ ０．０ ２．９
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＡＵＣ ２００．９ ２０．８ ８０２．５
ＡＵＣ比 １．０ ０．１ ４．０
表３の結果より、シルデナフィルクエン酸塩単剤の勃起作用が認められ、チョウトウコウエキス単剤にはほとんど認められなかった。しかし、シルデナフィルクエン酸塩にチョウトウコウエキスが併用された場合（実施例２）には、顕著なシルデナフィルクエン酸塩の勃起作用の増強効果及び持続時間延長作用が発現した。すなわち、ＡＵＣ（ｍｍ×ｍｉｎ）比で評価するとシルデナフィルクエン酸塩単剤と較べて、チョウトウコウエキスを併用した場合（実施例２）は４．０倍であった。
（表４）ペニス長さ（ｍｍ）
経過時間 シルデナフィル トケイソウ 合剤
（ｍｉｎ） クエン酸塩単剤 エキス単剤 実施例３
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
５ ０．０ ０．０ ０．７
１５ ０．０ ０．０ ５．５
３０ ０．８ ０．０ ７．７
４５ ０．８ ０．０ ４．８
６０ ０．７ ０．０ ６．２
９０ １．７ ０．９ ４．０
１２０ １．３ ０．０ １．９
１８０ ０．０ ０．０ １．３
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＡＵＣ １５０．０ ２６．０ ６４９．０
ＡＵＣ比 １．０ ０．０ ４．３
経過時間 シルデナフィル トケイソウ 合剤
（ｍｉｎ） クエン酸塩単剤 エキス単剤 実施例３
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
５ ０．０ ０．０ ０．７
１５ ０．０ ０．０ ５．５
３０ ０．８ ０．０ ７．７
４５ ０．８ ０．０ ４．８
６０ ０．７ ０．０ ６．２
９０ １．７ ０．９ ４．０
１２０ １．３ ０．０ １．９
１８０ ０．０ ０．０ １．３
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＡＵＣ １５０．０ ２６．０ ６４９．０
ＡＵＣ比 １．０ ０．０ ４．３
表４の結果より、シルデナフィルクエン酸塩単剤の勃起作用が認められ、トケイソウエキス単剤にはほとんど認められなかった。しかし、シルデナフィルクエン酸塩にトケイソウエキスが併用された場合（実施例３）には、顕著なシルデナフィルクエン酸塩の勃起作用の増強効果及び持続時間延長作用が発現した。すなわち、ＡＵＣ（ｍｍ×ｍｉｎ）比で評価するとシルデナフィルクエン酸塩単剤と較べて、トケイソウエキスを併用した場合（実施例３）は４．３倍であった。
（表５）ペニス長さ（ｍｍ）
経過時間 シルデナフィル ホップエキス 合剤
（ｍｉｎ） クエン酸塩単剤 単剤 実施例４
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
５ ０．０ ０．０ ０．０
１５ ０．０ ０．０ ０．０
３０ ０．８ ０．０ １．２
４５ ０．８ ０．０ １．１
６０ ０．７ ０．０ １．０
９０ １．７ ０．０ １．０
１２０ １．３ ０．０ ３．０
１８０ ０．０ ０．０ １．９
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＡＵＣ １５０．０ ０．０ ２８０．５
ＡＵＣ比 １．０ ０．０ １．９
経過時間 シルデナフィル ホップエキス 合剤
（ｍｉｎ） クエン酸塩単剤 単剤 実施例４
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
５ ０．０ ０．０ ０．０
１５ ０．０ ０．０ ０．０
３０ ０．８ ０．０ １．２
４５ ０．８ ０．０ １．１
６０ ０．７ ０．０ １．０
９０ １．７ ０．０ １．０
１２０ １．３ ０．０ ３．０
１８０ ０．０ ０．０ １．９
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＡＵＣ １５０．０ ０．０ ２８０．５
ＡＵＣ比 １．０ ０．０ １．９
表５の結果より、シルデナフィルクエン酸塩単剤の勃起作用が認められ、ホップエキス単剤には認められなかった。しかし、シルデナフィルクエン酸塩にホップエキスが併用された場合（実施例４）には、シルデナフィルクエン酸塩の勃起作用の増強が認められた。すなわち、ＡＵＣ（ｍｍ×ｍｉｎ）比で評価するとシルデナフィルクエン酸塩単剤と較べて、ホップエキスを併用した場合（実施例４）は１．９倍であった。
上述の結果が、単に鎮静作用によるものか否かを確認するために、生薬ではないが鎮静作用を有するブロムワレリル尿素（比較例１）、又はアリルイソプロピルアセチル尿素（比較例２）についてシルデナフィルクエン酸塩との併用効果を試験した。その結果、シルデナフィルクエン酸塩単剤とのＡＵＣ比で比較すると、比較例１では０．６７、比較例２では０．３８となり、いずれもシルデナフィル単剤の場合よりも減弱することが判った。
以上のことから、シルデナフィルとの併用による増強作用は、鎮静作用を有する生薬特有のものであることが認められた。
本発明により、ＰＤＥ５阻害剤と、鎮静作用を有する生薬とを含有する医薬組成物を、性行為の約１時間前に、ほぼ同時に併用すれば、陰茎勃起作用が著しく増強されかつ安全である。これにより、ＰＤＥ５阻害剤の含有量を減量することが可能となるので有用である。
Claims (5)
- シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル又はウデナフィルから選択される１種以上のホスホジエステラーゼ５阻害剤と、カノコソウ、チョウトウコウ、トケイソウ及びホップからなる群から選択される１種以上の鎮静作用を有する生薬とを含有する、陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
- シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル又はウデナフィルから選択される１種以上のホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起作用を、カノコソウ、チョウトウコウ、トケイソウ及びホップからなる群から選択される１種以上の鎮静作用を有する生薬を含有させることによって、増強させるための請求項１に記載の医薬組成物。
- シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル又はウデナフィルから選択される１種以上のホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起持続時間を、カノコソウ、チョウトウコウ、トケイソウ及びホップからなる群から選択される１種以上を含有させることによって、持続延長させるための請求項１に記載の医薬組成物。
- シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル又はウデナフィルから選択される１種以上のホスホジエステラーゼ５阻害剤と、カノコソウ、チョウトウコウ、トケイソウ及びホップからなる群から選択される１種以上の鎮静作用を有する生薬とを同一の医薬組成物中に含有する、請求項１−３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
- 陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物を製造するための、請求項１−３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2011223557A JP5809005B2 (ja) | 2010-10-13 | 2011-10-11 | Ｐｄｅ５阻害剤含有医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010230163 | 2010-10-13 | ||
| JP2010230163 | 2010-10-13 | ||
| JP2011223557A JP5809005B2 (ja) | 2010-10-13 | 2011-10-11 | Ｐｄｅ５阻害剤含有医薬組成物 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2012102085A JP2012102085A (ja) | 2012-05-31 |
| JP2012102085A5 JP2012102085A5 (ja) | 2014-07-03 |
| JP5809005B2 true JP5809005B2 (ja) | 2015-11-10 |
Family
ID=46392927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011223557A Active JP5809005B2 (ja) | 2010-10-13 | 2011-10-11 | Ｐｄｅ５阻害剤含有医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5809005B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102768232B (zh) * | 2012-06-29 | 2014-05-07 | 南京医科大学 | 一种西地那非分子印记膜电化学传感器的制备方法 |
| JP7237998B2 (ja) * | 2021-01-08 | 2023-03-13 | 小林製薬株式会社 | ホスホジエステラーゼ５活性阻害用組成物 |
-
2011
- 2011-10-11 JP JP2011223557A patent/JP5809005B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2012102085A (ja) | 2012-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2007135991A (ru) | Лекарственная форма, содержащая оксикодон и налоксон | |
| JP5208473B2 (ja) | アゼラスチンと抗コリン薬を含有する医薬組成物 | |
| RU2672248C1 (ru) | Применение производного бензимидазола для лечения ночного кислотного прорыва | |
| Yang et al. | The effect of combined antihypertensive treatment (felodipine with either irbesartan or metoprolol) on erectile function: a randomized controlled trial | |
| JP2016505561A5 (ja) | ||
| Li et al. | Efficacy of tadalafil de-escalation in the treatment of psychogenic erectile dysfunction | |
| Tiwari | A comparative review on avanafil vs tadalafil vs sildenafil tablet | |
| JP5809005B2 (ja) | Ｐｄｅ５阻害剤含有医薬組成物 | |
| US20220168318A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for treatment of insomnia | |
| JP5924881B2 (ja) | Ｐｄｅ５阻害剤含有医薬組成物 | |
| JP5883687B2 (ja) | Ｐｄｅ５阻害剤含有医薬組成物 | |
| JP5885972B2 (ja) | Ｐｄｅ５阻害剤含有医薬組成物 | |
| JP2010083871A (ja) | 抗アデノウイルス剤を含有する医薬組成物 | |
| JP5704853B2 (ja) | Ｐｄｅ５阻害剤とジャショウシを含有する医薬組成物 | |
| JP5587671B2 (ja) | Ｐｄｅ５阻害剤と反鼻とを含有する医薬組成物 | |
| CN118078835A (zh) | 用于夜间尿频的治疗剂 | |
| US20100280039A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising chlorophenyl piperazine derived compounds and use of the compounds in producing medicaments | |
| JP4384435B2 (ja) | くしゃみ抑制組成物 | |
| JP2010163425A (ja) | ホスホジエステラーゼ５阻害剤とパンテチンを含有する医薬組成物 | |
| JP2010163426A (ja) | ホスホジエステラーゼ５阻害剤とアルギニンを含有する医薬組成物 | |
| JP2011026306A (ja) | ホスホジエステラーゼ５阻害剤とイカリソウを含有する医薬組成物。 | |
| JP5380930B2 (ja) | 睡眠改善剤 | |
| JP2009007332A (ja) | アゼラスチン類とエフェドリン類を含有する医薬組成物 | |
| JP4993998B2 (ja) | イブプロフェンを含有する医薬組成物 | |
| Hindy et al. | Dipyrone-induced inappropriate antidiuretic hormone secretion: a case report |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140519 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140519 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150511 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150708 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150907 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150910 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5809005 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |