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JP5719903B2 - 神経学的障害を検知するためのイメージング剤 - Google Patents

神経学的障害を検知するためのイメージング剤 Download PDF

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Description

＜優先権の主張＞
本出願は、２００９年３月２３日出願の米国仮出願第６１／１６２，４２１号に基づき優先権の利益を主張するものであり、その記載全体は、本明細書に援用される。
上記の出願及びその中で又はその手続処理の間に引用された全ての文献（「出願引用文献」）及び出願引用文献において引用又は参照された全ての文献及び本明細書において引用又は参照された全ての文献（「本明細書引用文献」）及び本明細書引用文献において引用又は参照された全ての文献は、本明細書において又は本明細書に援用されるあらゆる文献において列挙されたあらゆる製品についての、あらゆる製造業者の指示書、説明書、製品仕様書及び製品シートとともに、本明細書に援用され、且つ、本発明の実施において使用し得る。
本発明は、全般的に、神経学的障害を検知するためのイメージング剤に関する。更に具体的には、本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）の検知、発症前診断及びその進行を追跡するための、老人斑（ＳＰ）及び／又は神経原線維変化（ＮＦＴ）を標的とする新規診断用イメージング剤の発見に関する。
現在、アルツハイマー病（ＡＤ）は、痴呆の主な原因であり、６５歳ないし６９歳の人口の１パーセントに発症し、９５歳以上の人口では４０〜５０％に増加する。ＡＤ患者は、認知障害及び記憶機能の欠損を含む、見て直ぐそれと分かる臨床症状を示す。現在のワーキングモデルでは、ＡＤに関連する３つの段階がある。第一に、神経細胞が、ニューロンの欠損に至るシナプス性／代謝性の機能不全の結果として、病気になる。第二に、組織学的段階において、神経原線維変化及びベータアミロイド斑の蓄積が始まり、脳内に不溶性タンパク質の適時ではない凝集に至る。最後に、ＡＤは最終的に神経死及び脳体積の縮小を引き起こす。ＡＤ患者は、典型的には、大脳皮質に見出される重い老人斑（ＳＰ）に悩まされており、これは死後の病理組織学的検査で証明される。ＳＰは、より長いアミロイド前駆体タンパク質から切り離されて４０−４３アミノ酸ペプチドを生じるβ−アミロイドペプチドを含有する細胞外沈着物である。脳におけるアミロイド凝集は、ＡＤにつながる事象のカスケードにおいて重要な役割を果たす。興味深いことに、正常な認知機能をもつ老人に老人斑が発生し存在するにも拘らず、ＮＦＴ及び老人斑沈着の重症度は、認知機能の喪失及びニューロン回路の劣化とおそらく相関すると考えられている。
ＡＤの脳の死後の検査の主たる神経病理学的観察により、細胞外β−アミロイドペプチド及び細胞内神経原線維変化（ＮＦＴ）の検知を通じて、ＡＤの存在が立証される。ＮＦＴは、過リン酸化されたタウタンパク質のフィラメントに由来する。ＮＦＴの存在及び重症度は、痴呆及び認知障害の重症度と相関する（非特許文献１）。ＡＤの病理学的プロセスは、痴呆の臨床的症状が現れるより前に始まっているはずである。
アルツハイマー病が米国における４番目に大きな死因であるにも拘らず、薬学的な介入によっても、未だ有効な治療法が実用化されていない。最近、サバフ（Ｍａｒｗａｎ Ｎ．Ｓａｂｂａｇｈ）は、ＡＤ薬物療法の臨床的発展の現状について概観した（非特許文献２）。ジメボン、ヒューペルジンＡ、静脈内免疫グロブリン及び塩化メチルチオニニウムについて完了した第ＩＩ相試験からの期待のもてる結果が、ＩＣＡＤ ２００８において報告された。現在、１９種の化合物が第ＩＩ相試験中であり、３種の化合物（ＡＮ１７９２、レコゾタンＳＲ及びＳＧＳ７４２）が、開発のこの段階で失敗した。
ＡＤの作用を抑制するための薬学的アプローチに加えて、研究者らは、早期検知のための技術確立を始めとする他の手段により、ＡＤを検知しようと試みている。現在、この病気の、細胞の不健康状態又は組織学的段階のいずれかを標的とすることによって、ＡＤ関連の病理学を確認することを試みる多くの戦略がある。ＡＤの充分に確立された発現を確認できる能力のある、一連のＡＤイメージング剤はある。しかしながら、この後期診断は、過去３６カ月の更なる疾患進行に対し何ら防御を提供するものではない。興味深いことに、脳における老人斑及び濃縮体の検知は、必ずしも患者がＡＤを発症したことを証明するものではない。
２００６年１２月５日の最近の討論グループ（生化学的病理学討論グループ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ Ｇｒｏｕｐ）、米国化学会ニューヨーク部会による共催）によって要約されたとおり、研究者らは、現在、β−アミロイドタンパク質（ＢＡＰ）産生を阻止するか又は突然変異体タウタンパク質生成を制御することにより、ＡＤ前駆体を標的とする方法に、焦点を合わせている。明らかに、この集中された研究努力は、ＡＤに至る可能性のあるＡＤ前駆体の生成を制御することを目標としており、この新規な戦略は、現在の治療法よりも更に有効にＡＤの完全な発症を遅延させるであろう。並行して、神経学的イメージングは、ＡＤ治療法の開発及び更にリスクのある発症前ＡＤ患者の同定の双方を補足する努力の中で、ＡＤ前駆体を同定することによって、治療を反映するはずである。最近の薬剤開発は、発症前ＡＤ患者において、ＳＰ及びＮＦＴの蓄積を防止することを目標としてきた。従って、これらの病変のレベルを生きているヒトの脳において測定できることは、ＡＤの発症前診断のために、また、疾患の進行を監視するためにも望ましい。
不都合なことに、ＡＤは、患者において組織学的検査が実施されるまでは確認し得ないことから、これらのトレーサーの取込みとこれに関与する関連生化学的プロセスとの間の連係を理解することは、何年間にも亘り未解決のままとなる可能性があった。
従って、ＮＦＴのインビボイメージングは、ＳＰのイメージングとともに、ＡＤの早期で正確な診断に有用であることを立証し得た。神経炎性病理の形成は、痴呆の臨床上の重症度とよく相関することから（ディクソン（Ｄｉｃｋｓｏｎ）、１９９７年）、タウ病理学の定量的評価も、また、痴呆の重症度を追跡するために役立つ可能性があった。嗅内皮質におけるＮＦＴ沈着は、ごく初期のＡＤ患者におけるニューロン喪失と密接に関連づけられる（ゴメス−イスラ（Ｇｏｍｅｚ−Ｉｓｌａ）ら、１９９６年）。神経原線維性病理の病理学的形成を阻止する新規な治療法が臨床応用に入ることができるなら、このイメージング技術を治療効果の評価に適用し得るであろう。
現在、ＡＤの神経学的イメージングは、斑及び原線維を介したトレーサーの取込みに基づきＡＤの存在を立証するものと考えられ、且つ、引き続き現在広範な臨床試験を受けている、イメージングトレーサーの出現を見てきた。こうした多くのトレーサーは、蛍光色素由来の化学種を含む。
生きた脳中でＡβ凝集体を検知するための潜在的なリガンドは、インタクトな血液脳関門を横切らねばならない。故に、脳への取込みは、比較的分子量が小さく親油性の増大したリガンドを使用することにより改善し得る。
先の神経病理学的研究は、ＮＦＴの沈着がＡＤの臨床症状の呈示以前に起こることを、示唆している。ＡＤのごく初期であっても、患者は、嗅内皮質及び海馬において、ＡＤの神経病理学的診断には充分な、相当な数のＮＦＴを呈する。故に、ＳＰのイメージングと組合せたＮＦＴのインビボのイメージングは、ＡＤの早期で正確な診断のため、病気の進行を監視するため及び治療効果を評価するために有用であることを証明し得る。
現行の候補物質を最適化すること及びタウ又はＡβ凝集体に特異的に結合する新規化合物を発見することは、神経学的障害の検知のため、そして、とりわけ患者におけるＡＤのイメージング及び検知のための、インビボのタウ−及びＡβイメージング剤の開発にとって非常に興味深い。
ディッキンソン（Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｄ．Ｗ．）、「Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ」、１９９７年、第１８巻、第４分冊、Ｓ２１−Ｓ２６ サバフ（Ｍａｒｗａｎ Ｎ．Ｓａｂｂａｇｈ）、「Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ」、２００９年、第７巻、第３号、ｐ．１６７
本発明は、ＳＰ及びＮＦＴに対して増強された結合特性をもつ、式（Ｉ）の一連の化合物を開示する。本発明は、また、式（Ｉ）の放射標識化化合物と、その薬学的に許容される担体又は希釈剤とを、含有してなる、診断用薬剤組成物も提供する。本発明は、更に、アミロイド沈着物及び／又はタウ凝集体をイメージングし検知する方法であって、式（Ｉ）の標識化化合物又はその薬学的に許容される塩の検知可能量を、それを必要とする患者に投与し、アミロイド沈着物又はタウ凝集体に結合した標識化化合物を検知することを含んでなる該方法に、関する。
本発明の１つの実施態様は、式（Ｉ）のビアリール若しくはビス−芳香族化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の別の実施態様は、アリール要素の少なくとも１つが放射標識を有する側鎖で置換基されている、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、放射標識が18Ｆである、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、アリール要素の少なくとも１つが置換基を有しないか又はフェニル、ピリジン、ピリミジン若しくはピラジンで置換基されている、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、アリール要素の少なくとも１つが置換基を有しないか又は縮合ヘテロアリールで置換されている、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明のなお別の実施態様は、少なくとも１つの縮合ヘテロアリールが二環式である、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明のなお別の実施態様は、少なくとも１つの縮合ヘテロアリールが三環式である、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明のなお別の実施態様は、上記の式（Ｉ）の放射標識化化合物又はその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含有してなる、診断用薬剤組成物に関する。
本発明のなお別の実施態様は、検知可能な量の上記の式（Ｉ）の標識化化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与しアミロイド沈着物及び／又はタウ凝集体に結合した標識化化合物を検知することを含んでなる、アミロイド斑及び／又はタウタンパク質凝集に関連した神経学的障害のイメージング及び検知の方法に関する。
本発明のなお別の実施態様は、検知可能な量の上記の式（Ｉ）の標識化化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与しアミロイド沈着物に結合した標識化化合物を検知することを含んでなる、アミロイド斑凝集に関連した神経学的障害のイメージング及び検知の方法に関する。
本発明のなお別の実施態様は、検知可能な量の上記の式（Ｉ）の標識化化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与しタウ凝集体に結合した標識化化合物を検知することを含んでなる、タウタンパク質凝集に関連した神経学的障害のイメージング及び検知の方法に関する。
本発明のなお別の実施態様は、検知可能な量の上記の式（Ｉ）の標識化化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与しアミロイド沈着物及び／又はタウ凝集体に結合した標識化化合物を検知することを含んでなる、アミロイド斑及び／又はタウタンパク質凝集に関連したアルツハイマー病のイメージング及び検知の方法に関する。
本発明のなお別の実施態様は、検知可能な量の上記の式（Ｉ）の標識化化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与しアミロイド沈着物に結合した標識化化合物を検知することを含んでなる、アミロイド斑凝集に関連したアルツハイマー病のイメージング及び検知の方法に関する。
本発明のなお別の実施態様は、検知可能な量の上記の式（Ｉ）の標識化化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与しタウ凝集体に結合した標識化化合物を検知することを含んでなる、タウタンパク質凝集に関連したアルツハイマー病のイメージング及び検知の方法に関する。
本開示及び特に特許請求の範囲及び／又は段落において、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等といった用語は、米国特許法においてそれに割り当てられた意味を有し得ること；例えば、それらは「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等を意味し得るものであり；且つ、「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）及び「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」等の用語は、米国特許法においてそれらに指定された意味を有すること、例えば、明確に言及されていない要素は許容するが、先行技術に見出される要素又は発明の根本的な若しくは新規な特徴に影響を及ぼす要素は除外することに注目すべきである。
これらの及び他の実施態様は、添付の図面と一緒に用いるとき、以下の詳細な記載から明らかとなるであろうし、且つ、それに包含されるものとする。本出願全体を通して引用された全ての特許及び参考文献は、その記載全体が本明細書に援用される。
出願ファイルは、カラーで製作された少なくとも１つの画像を含有する。カラー画像を含めたこの特許出願公報のコピーは、請求及び必要手数料の支払いにより、特許庁により提供されるであろう。
以下の詳細な記載は、単なる例として示したものであって、本発明を、記載された特定の実施態様にのみ限定することを意図したものではなく、添付の図面と合わせれば、最良に理解されるであろう。
Ｗ３６６及び関連化合物のＩＣ50値を測定するのに使用した脳スライスアッセイの一例を示す図である。 Ｗ３６６及び関連化合物のＩＣ50値を測定するのに使用した脳スライスアッセイの一例を示す図である。 タウ又はＡβ抗体を用いた免疫染色（１００ｕＭ Ｔ４８２での二重標識）により確認された、ＡＤ脳切片に対する蛍光化合物Ｔ４８２の全タウ結合を示す図である。 好ましい化合物、Ｔ４８２のエクスビボのオートラジオグラフ画像を示す図である。 Ａβ又はタウ抗体を用いた免疫染色（１００ｕＭ Ｔ５４０での二重標識）により確認された、Ａβ斑及びタウ凝集体を含有するＡＤ脳切片に対する、蛍光化合物Ｔ５４０の結合を示す図である。 Ａβ又はタウ抗体を用いた免疫染色（１００ｕＭ Ｔ５４０での二重標識）により確認された、Ａβ斑及びタウ凝集体を含有するＡＤ脳切片に対する、蛍光化合物Ｔ５４０の結合を示す図である。 ３つの異なるタイプの脳切片：Ａβ斑を含むがタウ凝集体のないＡβ＋／タウ−脳（脳バンクにより非ＡＤドナーとして診断）；Ａβ斑及びタウ凝集体の双方を含むＡβ＋／タウ＋脳（脳バンクによりＡＤ患者として診断）；及び正常な（対照）脳：における、好ましい化合物、Ｔ５４０のエクスビボのオートラジオグラフ画像を示す図である。Ａβ及び／又はタウの存否は、免疫染色により確認した。 タウ又はＡβ抗体を用いた免疫染色により確認された、蛍光化合物Ｔ５４２のＡＤ脳切片に対する結合を示す図である。 タウ又はＡβ抗体を用いた免疫染色により確認された、蛍光化合物Ｔ５４２のＡＤ脳切片に対する結合を示す図である。 タウ又はＡβ抗体を用いた免疫染色により確認された、蛍光化合物Ｔ５４２のＡＤ脳切片に対する結合を示す図である。 タウ又はＡβ抗体を用いた免疫染色により確認された、蛍光化合物Ｔ５４４のＡＤ脳切片に対する結合を示す図である。 タウ又はＡβ抗体を用いた免疫染色により確認された、蛍光化合物Ｔ５２０のＡＤ脳切片に対する結合を示す図である。 タウ又はＡβ抗体を用いた免疫染色により確認された、蛍光化合物Ｔ５２０のＡＤ脳切片に対する結合を示す図である。 タウ又はＡβ抗体を用いた免疫染色により確認された、蛍光化合物Ｔ５２２のＡＤ脳切片に対する全結合を示す図である。 タウ又はＡβ抗体を用いた免疫染色により確認された、蛍光化合物Ｔ５２２のＡＤ脳切片に対する全結合を示す図である。 タウ又はＡβ抗体を用いた免疫染色により確認された、蛍光化合物Ｔ５４１のＡＤ脳切片に対する結合を示す図である。 タウ又はＡβ抗体を用いた免疫染色により確認された、蛍光化合物Ｔ５４１のＡＤ脳切片に対する結合を示す図である。 タウ又はＡβ抗体を用いた免疫染色により確認された、蛍光化合物Ｔ５２７のＡＤ脳切片に対する結合を示す図である。 タウ又はＡβ抗体を用いた免疫染色により確認された、蛍光化合物Ｔ５３９のＡＤ脳切片に対する結合を示す図である。 タウ又はＡβ抗体を用いた免疫染色により確認された、蛍光化合物Ｔ４９９のＡＤ脳切片に対する結合を示す図である。 タウ又はＡβ抗体を用いた免疫染色により確認された、蛍光化合物Ｔ４９９のＡＤ脳切片に対する結合を示す図である。 タウ又はＡβ抗体を用いた免疫染色により確認された、蛍光化合物Ｔ５２５のＡＤ脳切片に対する結合を示す図である。 好ましい化合物、Ｔ５２５のエクスビボのオートラジオグラフ画像を示す図である。 タウ又はＡβ抗体を用いた免疫染色により確認された、蛍光化合物Ｔ５４３のＡＤ脳切片に対する結合を示す図である。 トレーサーＴ１１４についての脳画像（脳の取込み）を示す図である。 トレーサーＴ４４２についての脳画像（脳の取込み）を示す図である。 トレーサーＴ５４９についての脳画像（脳の取込み）を示す図である。 トレーサーＴ５２５についての脳画像（脳の取込み）を示す図である。 トレーサーＴ４８２についての脳画像（脳の取込み）を示す図である。 トレーサーＴ５１０についての脳画像（脳の取込み）を示す図である。
以下の記載は、本発明をその有利な実施態様について記載するものである。これらの有利な実施態様は純粋に本発明を例示するために含まれているので、本発明は、これらに何ら限定されるものではなく、また、本発明は、当業者には容易に明らかなように、可能な変形及び変更を、本発明の範囲から逸脱することなく包含することを意図している。
本発明の１つの実施態様は、一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
Figure 0005719903
式中、Ａは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキンであり；Ｚは、
Figure 0005719903
からなる群から選択されるアリールであり、ここで、 Ｘ1及びＸ13は、各々独立に、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｏ又はＳであり； Ｘ2−Ｘ12及びＸ14−Ｘ18は、各々独立に、Ｃ、ＣＨ又はＮであり； Ｙ1は、Ｎ、Ｏ又はＳであり； Ｒ1−Ｒ2は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）n−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、ＮＲ10ＣＯＯアルキル、ＮＲ10ＣＯＯアリール、ＮＲ10ＣＯアルキル、ＮＲ10ＣＯアリール、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯアルキル、ＣＯアリール、アリール、飽和ヘテロシクリルであり、ここで、最後の１７の基は、置換基を有しないか又はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、Ｒ10、放射標識又は放射標識で置換されたアルキルからなる群から選択される１つ以上の基で置換されており；或いは、Ｒ1及びＲ2は、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環中に含有していてもよい、５又は６員の飽和又は不飽和環を形成し、ここで、該環は、置換基を有しないか又はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、Ｒ10、放射標識又は放射標識で置換されたアルキルからなる群から選択される１つ以上の基で置換され； Ｒ3−Ｒ9は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）n−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、ＮＲ10ＣＯＯアルキル、ＮＲ10ＣＯＯアリール、ＮＲ10ＣＯアルキル、ＮＲ10ＣＯアリール、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯアルキル、ＣＯアリール、アリール、ヘテロシクリルであり、ここで、最後の１７の基は、置換基を有しないか又はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、Ｒ10、放射標識又は放射標識で置換されたアルキルからなる群から選択される１つ以上の基で置換され； Ｒ10は、Ｈ、アルキル、アルケン、アリール（これは、置換基を有しないか又はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＯＳＯ2アルキル、−ＯＳＯ2アリール、−ＯＳｉ（アルキル）3、−ＯＴＨＰ又は放射標識で置換される）であり； ｎは、１、２又は３であり； ｍは、０又は１である。
本発明の別の実施態様は、Ｚが、
Figure 0005719903
であり、Ｘ9−Ｘ13の少なくとも１つが窒素であり、且つ、ｍが１である、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ1−Ｒ6の少なくとも１つが、−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）2−である、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、Ｚが、
Figure 0005719903
であり、Ｘ9−Ｘ16の少なくとも１つが窒素であり、且つ、ｍが１である、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、Ｚが、
Figure 0005719903
であり、且つ、Ｘ9−Ｘ18の少なくとも１つが窒素であり、且つ、ｍが1である、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、Ｚが、
Figure 0005719903
であり、且つ、Ｘ9−Ｘ12の少なくとも１つが窒素であり、且つ、ｍが1である、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、Ｚが、
Figure 0005719903
であり、Ａがアセチレンであり、且つ、Ｘ9−Ｘ16の少なくとも１つが窒素である、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、Ａが結合であり、且つ、Ｚがキノリンである、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ1−Ｒ9の少なくとも１つが飽和複素環である、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、ｍが1であり、且つ、Ｒ1が飽和複素環である、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、Ｚが、
Figure 0005719903
であり、ここで、Ｘ9−Ｘ16の少なくとも２つが窒素である、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明のなお別の実施態様は、Ａが結合であり、且つ、Ｚが、
Figure 0005719903
であり、ここで、Ｘ1−Ｘ16の少なくとも３つが窒素である、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明のなお別の実施態様は、Ａが結合であり、且つ、Ｚが、
Figure 0005719903
であり、ここで、Ｘ9−Ｘ18の少なくとも２つが窒素である、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、ＡがＣ2アルキン又はアセチレンであり、且つ、Ｚが、
Figure 0005719903
であり、ここで、Ｘ9−Ｘ13の少なくとも２つが窒素である、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ1−Ｒ2の少なくとも１つが複素環を含んでなる、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ1−Ｒ2の少なくとも１つが飽和複素環を含んでなる、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ1−Ｒ9の少なくとも１つが、−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）2−又は−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）3−を含んでなる、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ1−Ｒ9の少なくとも１つが、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76Ｂｒ及び77Ｂｒからなる群から選択される放射標識を含んでなる、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施態様においては、本発明は、式（ＩＩ）として提示し得る、上記の式（Ｉ）の化合物を提供する。式（ＩＩ）は、分子の左手側部分に標識元素を含有するＷ３６６及び関連化合物を、表わす。
Figure 0005719903
式中、 Ｘは、Ｎ又はＣであり； Ｙは、Ｓ又はＯであり； Ｚは、結合、Ｓ、Ｏ、アルキル、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−、アリール又はヘテロアリールであり； Ｌ*は、放射標識であり； Ａｒは、Ｏ、Ｓ、ハロゲン、アルキル又は−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−で置換されていてもよい、アリール若しくはヘテロアリールであり； Ｇは、Ｈ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、アルキル、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−又はアリールであり；そして、 ｎは、１、２又は３である。
別の実施態様においては、本発明は、式（ＩＩＩ）として提示し得る、上記の式（Ｉ）の化合物を提供する。式（ＩＩＩ）は、分子の右手側部分に標識元素を含有するＷ３６６及び関連化合物を、表わす。
Figure 0005719903
式中、 Ｘは、Ｎ又はＣであり； Ｙは、Ｓ又はＯであり； Ｚは、Ｓ、Ｏ、アルキル、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−、又は、Ｏ、Ｓ、ハロゲン、アルキル、アリール又は−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−で置換されていてもよい、アリール若しくはヘテロアリールであり； Ｌ*は、放射標識であり； Ｊは、結合、Ｓ、Ｏ，アルキル、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−、アリール又はヘテロアリールであり； Ａｒは、Ｏ、Ｓ、ハロゲン、アルキル又は−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−で置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールであり； Ｇは、Ｈ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、アルキル、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−又はアリールであり；そして、 ｎは、1、２又は３である。
別の実施態様においては、本発明は、標識元素と置換ピリジル部分とを含有するＷ３６６及び関連化合物を提供する：
Figure 0005719903
別の実施態様においては、本発明は、標識元素（11Ｃ−ＮＨＭｅ又は18Ｆのいずれか）を含有する、以下の式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
スキーム１．式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）のＡβイメージング剤の例。
Figure 0005719903
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の立体異性体をも包含する。かかる立体異性体は、これらに限定されないが、エナンチオマー及びジアステレオマーの混合物並びに個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを包含する。
式（Ｉ）の任意の構成成分において、任意の変数が２回以上出現する場合、その事例毎の定義は、他の全ての事例におけるその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は変数の組合せは、そのような組合せが結果として安定化合物を生じる場合にのみ許容される。
式（Ｉ）の化合物は、また、溶媒和、特に水和、されていてもよい。水和は、式（Ｉ）の化合物又はその化合物を含んでなる組成物の調製の間に生じてもよく、或いは、水和は、化合物の吸湿性のために時間をかけて生じてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、既知の方法（即ち、従来使われていた方法（実施例のセクションに詳細に提示した方法Ａ−Ｓ）又は化学文献に記載された方法）を応用又は適用することにより調製し得る。
本発明の別の実施態様は、アミロイド沈着物及び／又はタウ凝集体をイメージングする方法に関する。式（Ｉ）の化合物をイメージング剤として用いる場合、それらは適切な放射性同位元素、例えば、18Ｆのような放射性ハロゲン、放射性金属、及び、11Ｃのような他の検知可能な放射性原子、で標識される。
別の実施態様においては、本発明は、イメージング剤としての、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の放射標識化化合物に関する。これらのイメージング剤は、アルキンリンカーを介して強くつながれた新規な結合部分を含有することから、独特なものである。これらの結合モチーフは、同時にオルトゴナルな結合部位と相互作用し得るものであり、ＡＤ患者に関連する生化学的現象のより完全な概観を提供する。
本発明の別の実施態様は、Ｗ３６６及び関連化合物のようなベンゾチアゾール及びアセチレン結合モチーフの双方を含有する化合物を、対象としており、これらの化合物は、老人斑、そして潜在的にはＮＦＴ、の、オルトゴナルな結合部位と相互作用するように設計されている。この点で、これらのイメージング剤は、生化学情報のより完全なデーターセットを提供する潜在能力を提供する。図１ａ及び１ｂは、Ｗ３６６及び関連化合物のＩＣ50値を測定するために使用した脳スライスアッセイの例を示す。
本発明の別の実施態様は、タウ凝集体用のイメージング剤としての、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の化合物の溶液は、正常なマウスに静脈内注射した場合、優れた脳取込みを呈することが示されている。これらの化合物は、また、タウ原線維に対し高い結合親和性を示す。本化合物を用いたオートラジオグラフィーは、ＡＤ脳切片におけるＮＦＴの標識化を証明した。蛍光アッセイデータは、これらの薬剤のタウ凝集体及びＡβ原線維に対する結合能を示す。神経病理学的染色では、本発明の化合物は、アミロイド斑及び／又はタウ凝集体を染色した。
本明細書に提示された結果は、３つの異なるタイプの脳切片（Ｔａｕ＋／Ａβ＋、Ｔａｕ−／Ａβ＋及びＴａｕ−／Ａβ−）における、脳切片染色研究及びトレーサーのオートラジオグラフィーに基づくものである。これらの結果を、図２−１６及び表１−３に示す。
本発明の別の実施態様は、スキーム２に例示したとおりの、放射標識を含有する延長された側鎖を有する、式（Ｉ）のキノリン化合物に関する。スキーム２及び表１に示したように、このクラスの化合物は、タウタンパク質に結合する。これらの化合物は、延長された側鎖、特に、ピペリジン又はモルホリン及び／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ又は−（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｎ−（ここで、ｎは１−１０、好ましくは１−３である））のようなポリエーテルを含有する側鎖を組み込んでいる。これら構造上の特徴は、これらの化合物のタウ凝集体に対する結合親和性において、重要な役割を果たし得る。蛍光アッセイデータは、タウ凝集体に対するこれらの薬剤の結合能を示す。
図１２、１３ａ−１３ｂ及び１４は、好適な蛍光化合物Ｔ５３９、Ｔ４９９及びＴ５２５の、タウ又はＡβ抗体を用いた免疫染色により確認された、ＡＤ脳切片に対する結合を示す。図１５は、３つの異なるタイプの脳切片：Ａβ斑は含有するがタウ凝集体を含有しないＡβ＋／タウ−脳（脳バンクにより非ＡＤドナーとして診断）；Ａβ斑及びタウ凝集体の双方を含有する、Ａβ＋／タウ＋脳（脳バンクによりＡＤ患者として診断）；及び正常な（対照）脳：における、Ｔ５２５のエクスビボのオートラジオグラフイメージを示す。Ａβ及び／又はタウの存否は、免疫染色により確認される。
スキーム２． 脳切片における蛍光化合物のタウ／Ａβ（本明細書ではＡｂとしても使用）結合の定量的結果（４＋は最も強く、１＋は最も弱い）。
Figure 0005719903
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Figure 0005719903
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本発明の別の実施態様は、スキーム３に例示されたとおりの、二環式へテロアリール部分と、放射標識を含有する延長された側鎖とを、有する式（Ｉ）のアセチレン化合物に関する。スキーム３及び表２に示したように、このクラスの化合物は、タウタンパク質に対し高い結合親和性を有する。これらの化合物は、延長された側鎖、特に、ＰＥＧのようなポリエーテルをビアリールアルキンコア構造中に含有する側鎖、を取込んでおり、ここで、アリール成分の１つは、置換ベンズイミダゾールである。このような構造上の修飾は、これらの化合物の選択性の増大をもたらす。
スキーム３． 脳切片における蛍光化合物のタウ／Ａβ結合の定量的結果（４＋は最も強く、１＋は最も弱い）。
Figure 0005719903
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Figure 0005719903
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図２及び４ａ−４ｂは、タウ又はＡβ抗体を用いた免疫染色により確認された、蛍光化合物Ｔ４８２及びＴ５４０のＡＤ脳切片に対する結合を示す。図３及び５は、３つの異なるタイプの脳切片：Ａβ斑は含有するがタウ凝集体を含有しないＡβ＋／タウ−脳（脳バンクにより非ＡＤドナーとして診断）；Ａβ斑及びタウ凝集体の双方を含有するＡβ＋／タウ＋脳（脳バンクによりＡＤ患者として診断）；及び正常な（対照）脳：における、好適な化合物Ｔ４８２及びＴ５４０のエクスビボのオートラジオグラフイメージを示す。Ａβ及び／又はタウの存否は、免疫染色により確認される。
本発明の別の実施態様は、三環式アリール部分を含んでなる、式（Ｉ）の化合物に関する。例えば、スキーム４に示したベンゾイミダゾールピリミジンは、タウタンパク質に対する高い親和性を示す。図６ａ−６ｃ、７、８ａ−８ｂ、９ａ−９ｂ、１０ａ−１０ｂ及び１１は、タウ又はＡβ抗体を用いた免疫染色により確認された、蛍光化合物Ｔ５４２、Ｔ５４４、Ｔ５２０、Ｔ５２２、Ｔ５４１及びＴ５２７のＡＤ脳切片に対する結合を示す。
スキーム４． 脳切片における蛍光化合物のタウ／Ａβ結合の定量的結果（４＋は最も強く、１＋は最も弱い）。
Figure 0005719903
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Figure 0005719903
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別の実施態様においては、本発明は、化合物及び本明細書に開示されたとおりの式を含んでなる組成物に関し、ここで、該化合物は、アミロイド−及び／又はタウタンパク質−結合性化合物である。本発明のアミロイド−及び／又はタウタンパク質−結合性化合物は、アミロイド沈着及び／又はＮＦＴのインビボのイメージングに適した量で患者に投与してよく、アミロイド沈着物及び／又はＮＦＴを有する神経学的組織であるのか、正常な神経学的組織であるのかを判別する。
Ａβ化合物は、典型的には、合成Ａβ１−４２原線維を用いた競合結合アッセイにおいて評価される（ＩＣ50）。状況は、タウについてはより複雑であるが、その理由は、ＡＤ脳には、単一のタウ遺伝子からの交互スプライシングの生成物としてタウの６つの異性体が潜在的に存在するからである。従って、文献では殆どの報告が、唯一の組換え異性体、タウ４４１に依存している。更に複雑さを増すことに、種々のタウ異性体がインビボでは過リン酸化されるが、あるものはインビトロで模倣するのが難しい。更に、これらのタウ原線維の構造情報は欠如しており、これが化合物の結合の解釈を難しくしている。
タウの天然の形態（種々の異性体、過リン酸化型）及びアミロイド凝集体は、脳切片中に存在しており、従って、化合物を試験するのに好適である。試験化合物の自家蛍光を用いることによって、該化合物がタウタングル／ＰＨＦ及び／又はアミロイド斑に結合するかどうかの兆候を得ることができる。このことは更に、Ａβ及びタウ抗体を用いて免疫染色し、画像を重ね合わせることによって確認される。欠点は、化合物の中には他よりも強い蛍光シグナルを示しかねないものがあること及びＡβ斑とタウタングルとがＡＤ脳中に共存することから、蛍光シグナルを定量には使用し得ないことである。しかしながら、シグナル強度を定性的に「等級付け」すること及びこれらの凝集体に対し結合を示す化合物を識別することは可能である。
更に、選択性は、Ａβ斑のみ／タウ凝集体なし、Ａβ斑／タウ凝集体を含有する脳及び対照の脳において評価し得る。不都合なことに、タウのみを有し且つＡβが存在しないＡＤ脳はない。これらの脳切片において放射標識トレーサーを試験することにより、様々な試験化合物について、それらが全て同じ放射性トレーサーを含有することから、その相対的な結合強度（シグナル強度）及び選択性をより定量的に評価し得る。例えば、試験トレーサーがタウにのみ結合し、アミロイドには結合しないならば、Ａβプラークのみの脳切片では何らシグナルが示されないはずである。化合物がアミロイドにのみ結合するならば、双方のタイプの脳に取込みが示されるはずである。選択的に化合物を同定し更に定量化することの難しさは、測定することが困難なタウに対してアミロイドが相対的に豊富に存在することにある。
本発明の１つの実施態様においては、式（Ｉ）の化合物の自家蛍光を用いて、該化合物が脳切片中のタウ／アミロイドに結合するかどうかを決定し、それに定量的な等級付けをする。次の段階は、更なる評価及び定量化に向けて、異なる脳タイプを用いたオートラジオグラフィーに取り掛ることである。
本発明のアミロイド及び／又はタウタンパク質プローブを使用して、疾患におけるアミロイド沈着物及び／又はＮＦＴを検知し定量化することができる。このような疾患には、これらに限定されないが、地中海熱、マックルウェルズ症候群、特発性骨髄腫、アミロイド多発性神経障害、アミロイド心筋症、全身性老人性アミロイドーシス、アミロイド多発ニューロパシー、遺伝性アミロイド性脳出血、ダウン症候群、スクラピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、クールー病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群、甲状腺髄様癌、限局性心房アミロイド、透析患者のβ2−ミクログロブリンアミロイド、封入体筋炎筋炎、筋消耗性疾患におけるβ2−アミロイド沈着、慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）及びランゲルハンス島ＩＩ型糖尿病インスリノーマが包含される。
本発明の化合物及びプローブは、好ましくは、アミロイド及び／又は関連する病気をイメージング（診断、検知、定量化及び評価を含む）するのに有効な投与量において、低い毒性を示す。
１つの実施態様においては、本発明は、式（Ｉ）の放射標識化化合物又はその薬学的に許容される塩を、神経学的障害のイメージング及び検知のための適切なビヒクル又は希釈剤中に含んでなる、診断用薬学製剤に関する。
別の実施態様においては、本発明は、アミロイドペプチド検知のための診断用薬学製剤に関する。
別の実施態様においては、本発明は、神経原線維変化のタウタンパク質検知のための診断用薬学製剤に関する。
別の実施態様においては、本発明は、神経学的障害の検知のための診断用薬学製剤に関する。
別の実施態様においては、本発明は、アルツハイマー病の検知のための診断用薬学製剤に関する。
本発明の別の実施態様においては、放射性診断剤組成物は、ｐＨ調整剤（例えば、酸、塩基、緩衝剤）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸）又は等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）等の任意の添加剤を含有してもよい。
なお別の実施態様においては、本発明は、更に、脳組織における老人斑及び／又は神経原線維変化をイメージングし検知するための、式（Ｉ）の化合物で組織を処理することを含んでなる、方法に関する。
なお別の実施態様においては、本発明は、更に、脳組織におけるアミロイド沈着をエクスビボ又はインビトロで検知するための、アミロイド沈着の検知のために式（Ｉ）の化合物で組織を処理することを含んでなる、方法に関する。
なお別の実施態様においては、本発明は、更に、患者におけるアミロイド沈着物をインビボで検知するための、式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与し、該患者における該化合物のアミロイド沈着物に対する結合レベルを検知することを含んでなる、方法に関係する。
なお別の実施態様においては、本発明は、更に、脳組織におけるタウタンパク質をエクスビボ又はインビトロで検知するための、神経原線維変化の検知のために式（Ｉ）の化合物で該組織を処理することを含んでなる、方法に関する。
なお別の実施態様においては、本発明は、更に、患者における神経原線維変化をインビボで検知するための、式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与し、該化合物のタウタンパク質に対する結合レベルを検知することを含んでなる方法に関する。
なお別の実施態様においては、本発明は、更に、神経学的障害に特徴的なＳＰ及びＮＦＴを検知する方法に関する。
なお別の実施態様においては、本発明は、更に、アルツハイマー病（ＡＤ）を検知する方法に関する。
なお別の実施態様においては、本発明は、更に、ガンマイメージング、磁気共鳴イメージング、磁気共鳴分光法又は蛍光分光法を使用することにより実施される、神経学的障害をイメージングし検知する方法に関する。
なお別の実施態様においては、本発明は、更に、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴによって、ＳＰ及びＮＦＴをイメージングし検知する方法に関する。
本発明の特別の実施態様によれは、本発明の化合物及び方法は、イメージング、特に医療用イメージング、に使用される。
核医学における診断技術は、身体内からガンマ線を放射する放射性トレーサーを使用する。これらのトレーサーは、一般に、特定の生理的プロセスが詳細に調べられるのを可能にする化学化合物へ結合された、短寿命の同位体である。それらは、注射若しくは吸入により又は経口的に投与し得る。第１のタイプは、単一の光子が多くの異なる角度から生体を見ることができるガンマカメラにより検知されるものである。カメラは、放射線が放出される箇所から画像を構築し；この画像がコンピュータにより増強され、医師により異常状態の兆候についてモニター上で考察される。
ポジトロン断層法（ＰＥＴ）は、サイクロトロン内で生成された同位体を用いる正確で高度な技術である。
ポジトロンを放出する核種は、通常、注射により、導入され、標的組織に蓄積する。これは崩壊するにつれてポジトロンを放出し、これが近くの電子と迅速に結合し、その結果、２つの確認可能なガンマ線が反対方向へ同時に放射される。これらが、ＰＥＴカメラにより検知され、その起点が非常に正確に表示される。ＰＥＴの最も重要な臨床上の役割は、フッ素−１８をトレーサーとして用いる腫瘍学にあるが、その理由は、それが殆どの癌を検知し評価する最も正確な非侵襲的方法であると証明されていることにある。それは、また、心臓及び脳のイメージングにおいても充分に使用される。
ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴを始めとする、放射標識化化合物を利用する数多くの医療診断法が、当該技術分野において周知である。ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴは、非常に感度の良い技術であり、トレーサーと呼ばれる少量の放射標識化化合物を必要とする。標識化化合物は輸送され、蓄積され、対応する非放射性化合物と全く同様に、インビボで変換される。トレーサー又はプローブは、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、64Ｃｕ及び124Ｉ等の、ＰＥＴイメージングに有用な放射性核種を用いて、又は99Ｔｃ、77Ｂｒ、61Ｃｕ、153Ｇｄ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ及び32Ｐ等の、ＳＰＥＣＴイメージングに有用な放射性核種を用いて放射標識化し得る。
ＰＥＴは、患者の組織中の、ポジトロン放出同位体を有する分子イメージングトレーサーの分布に基づき画像を作り上げる。ＰＥＴ法は、調べられた組織又は臓器において機能不全を細胞レベルで検知する可能性を有する。ＰＥＴは、臨床腫瘍学において、例えば、腫瘍及び転移のイメージングのために使用されてきており、また、ある種の脳疾患の診断、並びに脳及び心臓の機能のマッピング用に使用されてきた。同様に、ＳＰＥＣＴは、腫瘍、感染（白血球）、甲状腺又は骨のイメージング等の、正確な３Ｄ表示が役立つ任意のガンマイメージング研究を補うのに使用し得る。
別の実施態様によれば、本発明は、また、アミロイド沈着物及びＮＦＴをイメージングする方法に関する。本発明の化合物がイメージング剤として使用される場合、それらは、適切な放射性同位体又は放射標識又は放射性標識、例えば、18Ｆ等の放射性ハロゲン、放射性金属、及び11Ｃ等の他の検知可能な放射性原子で標識される。
放射性ハロゲンについては、125Ｉ同位体が研究室実験には有用であるが、それらは一般に、125Ｉの比較的長い半減期（６０日）及び低いガンマ放出（３０−６５Ｋｅｖ）の故に、診断目的には有用ではないであろう。同位体123Ｉは、１３時間の半減期と１５９Ｋｅｖのガンマエネルギーを有し、従って、診断目的に使用されるリガンドの標識化は、この同位体又は18Ｆ（半減期２時間）を用いることが期待される。使用し得る他の同位体は、131Ｉ、77Ｂｒ及び76Ｂｒを包含する。
別の実施態様においては、本発明の化合物は、また、放射標識としての炭素の放射性同位体も含有する。これは、１つ以上の放射性炭素原子、好ましくは11Ｃ、を含んでなり、該原子のバックグラウンドレベルより高い比活性をもつ化合物を指す。よく知られているように、天然に存在する元素は、様々な同位体型で存在し、そのあるものが放射性である。天然に存在する元素の放射性は、これらの同位体の天然の分布又は存在比の結果であり、一般には、バックグラウンドレベルと称される。本発明の炭素標識された化合物は、天然の同位体存在比よりも高く、且つ、従ってバックグラウンドレベルより高い比活性を有する。本発明の炭素標識された組成物は、トレーシング、イメージング、放射線療法等に使用し得る。
当業者は、イメージングを目的として標識化化合物を検知するための様々な方法に精通している。例えば、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を用いて、放射標識化化合物を検知し得る。化合物へ導入される標識は、所望の検知法に依存する。当業者は、18Ｆ等のポジトロン放出原子のＰＥＴ検知を熟知している。本発明は、また、18Ｆ原子が非放射標識フッ素原子で置き換えられた、本明細書で記載された特定の化合物を対象とする。当業者は、123Ｉ又は99mＴｃ等の光子放出原子のＳＰＥＣＴ検知に精通している。
放射性診断剤は、信頼できる診断を保証し得る、充分な放射性及び放射能濃度をもつべきである。所望の放射能レベルは、本明細書で式Ｉの化合物を調製するために提供した方法によって達成することができる。アミロイド沈着物及びＮＦＴのイメージングは、また、アミロイド沈着物及びＮＦＴの量を決定できるよう、定量的にも行ない得る。
脳のインビボのイメージング剤に関する１つの重要な前提条件は、静脈内ボーラス注射後のインタクトな血液脳関門を横切る能力である。本イメージング法の第１の工程では、式Ｉの標識化化合物が、検知可能な量で組織又は患者に導入される。化合物は、典型的には、薬剤組成物の一部であり、当業者に周知の方法により、組織又は患者へ投与される。
例えば、化合物は、経口的、経直腸的、非経口的（静脈内、筋肉内又は皮下により）、脳槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所的（粉末、軟膏又はドロップ）のいずれかで又は口腔若しくは鼻スプレーとして投与し得る。
本発明の別の実施態様においては、標識化化合物は、検知可能な量で患者に導入され、該化合物がアミロイド沈着物及び／又はタウタンパク質に結合するのに充分な時間が経過した後、該標識化化合物が非侵襲的に検知される。本発明の別の実施態様においては、式Ｉの標識化化合物が、患者に導入され、該化合物がアミロイド沈着物と結合するのに充分な時間が与えられ、次に患者から組織試料が取出され、組織中の標識化化合物が患者とは離れて検知される。本発明の別の実施態様においては、組織試料は患者から取り出され、式Ｉの標識化化合物が該組織試料へ導入される。該化合物がアミロイド沈着物及び／又はタウタンパク質に結合するのに充分な時間の後、該化合物を検知する。
検知可能な量とは、選択された検知法によって検知されるのに必要な標識化化合物の量である。検知に備える目的で患者に導入すべき標識化化合物の量は、当業者により容易に決定され得る。例えば、選ばれた検知法によって化合物が検知されるまで、標識化化合物の量を増して患者に投与してもよい。標識を化合物に導入して、化合物の検知に備える。
必要な時間の量は、検知可能量の式Ｉの標識化化合物を患者に導入し、次に、投与後の様々な時間に標識化化合物を検知することにより、容易に決定し得る。
患者への標識化化合物の投与は、全身的又は局所的経路によることができる。例えば、標識化化合物を患者に投与して、それが全身へ送達されるようにしてもよい。別法として、標識化化合物を対象の特定の臓器又は組織へ投与してもよい。例えば、患者においてアルツハイマー病を診断し又は進行を追跡するためには、脳中のアミロイド沈着物を局在し定量化することが望ましい。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で用いるとき、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴うことなく患者の組織との接触使用に適し、妥当な利益／リスク比に見合い、且つ、その意図した使用のために有効である、本発明の化合物のカルボン酸塩又は酸付加塩、並びに、可能であれば本発明の化合物の両性イオン形を指す。
用語「塩」は、本発明の化合物の比較的無毒性の、無機及び有機酸付加塩を指す。また、脂肪族モノ及びジカルボン酸等の非毒性有機酸、例えば、酢酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びアルカン二酸、芳香族酸並びに脂肪族及び芳香族スルホン酸、に由来する塩も包含される。これらの塩は、化合物の最終的な分離及び精製の間にその場で、又は、遊離塩基型の精製された化合物を適切な有機又は無機酸と反応させ、かくして生成された塩を単離することにより調製し得る。更なる代表的な塩には、これらに限定されないが、以下のものが包含される。臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチラート、メシラート、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオナート及びラウリルスルホン酸塩、プロピオン酸塩、ピバル酸塩、シクラミン酸塩、イセチオン酸塩等。これらは、アルカリ及びアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等、に基づくカチオン類、並びに、無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム及び、これらに限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を包含するアミンカチオン類を包含し得る。（例えば、バージ（Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．）ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ（薬学的塩）、Ｊ．Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９（これは、本明細書に援用される）を参照）。
用語「アルキル」は、それ自体で又は別の基の一部として本明細書で用いるとき、６個までの炭素、好ましくは４個までの炭素、からなる、直鎖及び分枝鎖の基の双方を指す。
用語「アルケン」は、それ自体で又は別の基の一部として本明細書で用いるとき、６個までの炭素、好ましくは４個までの炭素、からなり、任意の２つの炭素原子の間に二重結合を有する、直鎖及び分枝鎖の基の双方を指す。
用語「アルキン」は、それ自体で又は別の基の一部として本明細書で用いるとき、６個までの炭素、好ましくは４個までの炭素、からなり、任意の２つの炭素原子の間に三重結合を有する、直鎖及び分枝鎖の基の双方を指す。アルキンは、伝統的にアセチレン類として知られるが、アセチレンという名称は、特にＣ2Ｈ2を指す。
用語「アルコキシ」は、本明細書で用いるとき、酸素原子に結合した、鎖長がそれに限定されないことを除いて上記に定義されたとおりの、直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等を包含する。好ましくは、アルコキシ鎖は、その長さが炭素原子１〜４、更に好ましくはその長さが炭素原子１又は２である。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それ自体で又は別の基の一部として本明細書で用いるとき、本文及び／又は特許請求の範囲における特定の使用において、異なって定義されない限り、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を指す。
用語「放射性ハロゲン」は、それ自体で又は別の基の一部として本明細書で用いるとき、18Ｆ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76Ｂｒ及び77Ｂｒを指す。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で用いるとき、１つ以上の塩素、臭素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素、で置換された、任意の上記のアルキル基を指す。最も好ましくは、アルキルは、フッ素等の単一のハロで、アルキルの遠位端において置換されている。
用語「放射性ハロアルキル」は、ハロゲン放射性同位体を含有する、上記に定義されたとおりのハロアルキル基を指す。このタイプの基の一例は、18Ｆ−（Ｃ1-4）アルキル−である。
用語「ヒドロキシアルキル」は、それ自体で又は別の基の一部として本明細書で用いるとき、−ＯＨ置換基を含有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。
用語「アリール」は、それ自体で又は別の基の一部として本明細書で用いるとき、５〜１４個の原子を環部分に含有する、単環式、二環式、三環式又は多環式の芳香族基を指す。本発明のアリール化合物は、これらに限定されないが、無置換の又は更に置換されたフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル等を包含する。アリール基は、また、少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＮ、Ｓ又はＯ、を含有して、「ヘテロアリール」を生成してもよい。ヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、無置換の又は更に置換されたチエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾチアゾリル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、イミダゾイミダゾール、ピリジン、ベンゾフロピリジン、ベンゾフロピリミジン、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、キナゾリニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル基等が包含される。
用語「アリールオキシ」は、本明細書で用いるとき、酸素原子に結合された「アリール」基を指し、ベンジルオキシ及びフェノキシを包含するが、これらは更に置換されてもよい。
用語「組織」は、患者の身体の一部を意味する。それは、必ずしも全く同じではないが同一の起源に由来する細胞の集合であり、特定の機能を一緒に行なう。組織の例は、これらに限定されないが、脳、心臓、肝臓、血管及び動脈を包含する。
用語「患者」又は「被験者」は、ヒト及び他の動物を意味する。
当業者は、また、イメージングを目的として、化合物がアミロイド沈着物に結合するのに充分な時間の量を測定することを熟知している。
用語「結合した」は、標識化化合物とアミロイド沈着物との間の化学的相互作用を意味する。結合の例は、共有結合、イオン結合、親水性−親水性相互作用、疎水性-疎水性相互作用及び錯体を包含する。
以下の実施例は、例示的なものであるが、本発明の方法及び組成物を限定するものではない。通常に発生し且つ当業者には明らかな、種々の条件及びパラメータの、他の適切な変更及び改変は、本発明の思想及び広がりの範囲内である。
実験例：注意：当量は、モル当量を指す。実際の体積は、モル当量にリットルを掛けることにより計算される。従って、１ｍｍｏｌの５ｖｏｌ倍は、５ｍｍｏｌに等しい。
１．開示化合物の調製のための一般的な実験法：方法Ａ：鈴木カップリング反応の一般的な方法：
Figure 0005719903
アリール／複素環式ハロゲン化物（１．０当量）、ボロン酸又はボロン酸エステル（１．１〜１．５当量）、Ｋ2ＣＯ3（３．０当量）及びＰｄ［ＰＰｈ3］4（０．０１〜０．０５当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、バイオタージ社（Ｂｉｏｔａｇｅ）エムリスイニシエーター（Ｅｍｒｙｓ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）マイクロ波反応装置（２５０Ｗ）中で、１００℃で３０分間照射した。室温に冷却後、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン又はＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ又はＭｅＯＨ：ＤＣＭを溶出液として使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のビアリール生成物を得た。
方法Ｂ：薗頭カップリング反応の一般的な方法：
Figure 0005719903
ハロゲン化物（１．０当量）、アセチレン（１．１〜１．５当量）、ＣｕＩ（０．０５当量）、Ｐｄ［ＰＰｈ3］4又はＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０１〜０．０５当量）及びＤＩＰＥＡ（３．０当量）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の混合物を、バイオタージ社エムリスイニシエーターマイクロ波反応装置（２５０Ｗ）中で、１００℃で３０分間照射した。室温に冷却後、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン又はＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ又はＭｅＯＨ：ＤＣＭを溶出液として使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、二置換アセチレン誘導体を得た。
方法Ｃ：フェノールのアルキル化の一般的な方法：
Figure 0005719903
フェノール誘導体（１．０当量）、アルキル化剤（１．１当量）及びＣｓ2ＣＯ3（３．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下、６０℃で１〜３時間加熱した。反応完了後、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン又はＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ又はＭｅＯＨ：ＤＣＭを溶出液として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、アルキル化された生成物を得た。
方法Ｄ：ＮａＨを塩基として用いるＮ−アルキル化の一般的な方法：
Figure 0005719903
アミン（１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．５〜６当量）を、続いてアルキル化剤（１．１〜２当量）を添加した。反応混合物を室温で１〜１５時間攪拌し、ＬＣＭＳでモニターした。次に反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＨ2Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン又はＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ又はＭｅＯＨ：ＤＣＭを溶出液として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、精製し、Ｎ−アルキル化された生成物を得た。
方法Ｅ：Ｃｓ2ＣＯ3を塩基として用いるＮ−アルキル化の一般的な方法：
Figure 0005719903
アミン（１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、アルキル化剤（１．１〜２当量）及びＣｓ2ＣＯ3（２〜３当量）を添加した。反応混合物を、６０℃で１〜１５時間攪拌した。反応完了後、溶媒を真空中で除去した。水（３０ｍＬ）を、残渣に添加した。所望の生成物が固体として沈殿する場合は、それらを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、純粋な生成物を得た。所望の生成物が析出しない場合は、混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＨ2Ｏ（３ｘ４０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン又はＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ又はＭｅＯＨ：ＤＣＭを溶出液として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、精製し、Ｎ−アルキル化された生成物を得た。
方法Ｆ：アルコールのトシル化の一般的な方法：
Figure 0005719903
アルコール（１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の冷却された溶液に、Ｔｓ2Ｏ（１．５当量）及びＥｔ3Ｎ（３．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で攪拌し、次に徐々に室温に温め、室温で１〜５時間攪拌した。反応完了後、ＤＣＭを真空中で除去した。
残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、精製し、最終的にトシレートを得た。
方法Ｇ：アリールメチルエーテルの脱メチル化のための一般的な方法：
Figure 0005719903
アリールメチルエーテル（１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の冷却された溶液に、ＢＢｒ3（５．０当量）をゆっくりと添加した。得られた混合物を、０℃で攪拌し、次に徐々に室温に温め、室温で１５時間攪拌した。反応完了後、ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＤＣＭ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＨ2Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）真空中で濃縮して、予想されたフェノールを得た。
方法Ｈ：ＣｕＩ及びＤＩＰＥＡを用いるアジドとアセチレンとの間のクリック反応のための一般的な方法：
Figure 0005719903
アジド誘導体（１．０当量）のＴＨＦ（２９ｍＬ）中の溶液に、アセチレン誘導体（１．０当量）、ＣｕＩ（０．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．４当量）を添加した。反応混合物をＡｒ下、室温で、ＬＣＭＳにより反応が完了したと思われるまで攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、精製し、最終的にトリアゾールを得た。
方法Ｉ：Ｋ2ＣＯ3を用いるシリル脱保護のための一般的な方法：
Figure 0005719903
シリル保護された化合物（１．０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．２当量）を添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応完了後、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、精製し、脱保護された生成物を得た。
方法Ｊ：ＴＢＡＦによるシリル脱保護のための一般的な方法：
Figure 0005719903
シリル保護された化合物（１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ中の溶液（１．０Ｍ、１．０当量）を添加した。反応混合物を、室温で１０分間攪拌した。反応完了後、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、精製し、脱保護された生成物を得た。
方法Ｋ：Ｂｏｃ、ＴＨＰ、ケタール誘導体の脱保護のための一般的な方法：
Figure 0005719903
保護された誘導体（１．０当量）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中の溶液（４．０Ｍ、３．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、溶媒を真空中で除去して、所望の脱保護された生成物を得た。
方法Ｌ：ニトロピリジルをフルオロピリジル化合物へ変換するための一般的な方法：
Figure 0005719903
ニトロピリジル誘導体（１．０当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＫＦ（５当量）を添加した。反応混合物を１４０℃で１．５時間攪拌した。反応完了後、水（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＤＣＭ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＨ2Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン又はＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ又はＭｅＯＨ：ＤＣＭを溶出液として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、精製し、Ｆ−ピリジル化合物を得た。
方法Ｍ：フルオロピリジルをアミノピリジル化合物へ変換するための一般的な方法：
Figure 0005719903
フルオロピリジル誘導体（１．０当量）及びアミン誘導体（過剰）の懸濁液を、バイオタージ社エムリスイニシエーターマイクロ波反応装置（２５０Ｗ）中で、１２０℃で１０分間照射した。反応完了後、水（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＤＣＭ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を、Ｈ2Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭを溶出液として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、精製し、アミノピリジル化合物を得た。
方法Ｎ：ＣｕＳＯ4・Ｈ2Ｏ及びアスコルビン酸ナトリウムを用いるアジドとアセチレンとの間のクリック反応のための一般的な方法：
Figure 0005719903
アジド誘導体（１．０当量）の、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ2Ｏ（１：１、１００ｍＬ）混合物中の溶液に、アセチレン（０．９〜１．２当量）、ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ（０．２当量）及びＬ−アスコルビン酸ナトリウム（０．４当量）を添加した。得られた反応混合物を、Ａｒ下、室温で、ＬＣＭＳにより完了と思われるまで攪拌した。反応完了後、溶媒を真空中で除去した。残渣を水（１００ｍＬ）と混合し、０℃に冷却し、濾過した。収集された固体をエーテル（５ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、最終的にトリアゾールを得た。
方法Ｏ：フッ素化のための一般的な方法：
Figure 0005719903
前駆体（アルキルトシレート／ブロミド、１．０当量）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｕ4ＮＦのＴＨＦ中の溶液（４Ｍ、１．０当量）を添加した。反応混合物を９０℃で３０分間攪拌し、冷却した。反応混合物を、水／アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、０．４５μｍフィルターを通して濾過した後、ＨＰＬＣにより、ＡＣＮ：水（双方とも０．０５％ ＴＦＡを含有する）を用いて精製し、フッ素化された生成物を得た。
方法Ｐ：ＴＦＡを用いるＢｏｃ及びケタール脱保護のための一般的な方法：
Figure 0005719903
保護された化合物（１．０当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで水（２００ｍＬ）に注入した。混合物をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、精製し、脱保護された生成物を得た。
方法Ｑ：アルコールからのアニリンのワンポット還元的アミノ化のための一般的な方法：
Figure 0005719903
アルコール（０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）中の溶液に、デスマーチン試薬（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５分間攪拌し、シリンジフィルターで固体を濾去した。濾液を、置換アニリンン（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を室温で５〜１０分間攪拌し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）で素早くクエンチした。ＤＣＥ層を分離し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、所望のモノアルキル化アニリンを得た。
方法Ｒ：パラホルムアルデヒドによるアニリンの還元的ジメチル化のための一般的な方法：
Figure 0005719903
パラホルアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁液に、濃硫酸（９８％、０．１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で攪拌しながら、アニリン（０．１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ4（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁液を、上記のパラホルムアルデヒド懸濁液に添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。ＤＣＭ層を分離し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、所望のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを得た。
方法Ｓ：ベンゾイミダゾール誘導体の調製のための一般的な方法：
Figure 0005719903
２−アミノアニリン（１．０当量）、ベンズアルデヒド／アルデヒド誘導体（１．０当量）及び１，４−ベンゾキノン（１．０当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、９５℃で４−６時間加熱し、次に冷却して真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物を得た。
２．上記の一般的な方法によるクレームに記載された化合物の調製：
Ｗ３６６の調製
Figure 0005719903
２−ヨード−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（２）の調製。
マグネチックスターラーバーを具備した１００ｍＬの丸底フラスコに、ＡＣＮ（３３．０ｍＬ）及びＰＴＳＡ（６．３ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）、Ｉ（２．０ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、１５分間攪拌した。これに、ＮａＮＯ2（１．５ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）及びＫＩ（４．６ｇ、２７．７８ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（７ｍＬ）中の溶液を添加し、室温で４時間攪拌した。反応混合物にＨ2Ｏ（１７５ｍＬ）を添加し、次に飽和ＮａＨＣＯ3（ｐＨ＝９）及びＮａ2Ｓ2Ｏ3（２Ｍ、２３ｍＬ）で塩基性化した。得られた反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物を、水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０．５：９．５）を溶出液として用いて精製し、２（１．６２ｇ、５０％）を白色の結晶性固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3), δ:3.85(s, 3H), 7.00, 7.04(m, 1H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.89(d, J=9.19Hz, 1H); MS(ESI) 291.9(M+H+).
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（４）の調製。
マグネチックスターラーバーを具備した１００ｍＬの丸底フラスコに、室温で、ＭｅＯＨ（２６．０ｍＬ）、３（０．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＭｅ（０．７１ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．３９４ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２時間還流した。次に反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＢ4（０．５ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を分割添加した。添加後、反応混合物を１時間、再度還流した。反応完了後、ＭｅＯＨを除去し、水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍL）で抽出した。合一した有機抽出物を、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０．５：９．５）を溶出液として用いて精製し、４（０．５ｇ、９３％）を褐色のオイルとして得た。
1N NMR(400MHz, CDCl3), δ:2.86(s, 3H), 6.64-6.68(m, 1H), 7.11-7.15(m, 2H); MS(ESI):203.9(M+H+).
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（６）の調製。
５ｍＬのマイクロ波チューブに、４（０．５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、５（０．７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ（ＰＰｈ3）4］（０．３ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＮＨ（Ｃ2Ｈ5）2（０．８ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中）を装入した。懸濁液を、バイオタージ社エムリスオプティマイザー（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）マイクロ波反応装置（２５０Ｗ）中で、１００℃で１５分間照射した。室温に冷却後、水（５０ｍＬ）を添加し、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍL）で抽出した。合一した有機抽出物を、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、粗混合物を次の工程に使用した。
MS(ESI):222.1(M+H+).
４−エチニル−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（７）の調製。
マグネチックスターラーバーを具備した２５ｍＬの丸底フラスコに、６（粗生成物、０．４ｇ）、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）及びＫ2ＣＯ3（０．５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に、シリカゲル（約１０ｇ）を添加し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を溶出液として用いて精製し、７（０．２６ｇ、９６％）を褐色のオイルとして得た。
MS(ESI):150.1(M+H+).
２−フルオロ−４−｛（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エチニル）−Ｎ−メチルアニリン（８）の調製。
５ｍＬのマイクロ波チューブに、２（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、７（０．１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）［Ｐｄ（ＰＰｈ3）4］（０．０８ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２８ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）（ＡＣＮ（２．０ｍＬ）中）を装入した。懸濁液を、バイオタージ社エムリスオプティマイザーマイクロ波反応装置（２５０Ｗ）中で、１００℃で５分間照射した。室温に冷却後、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上で、ヘキサン：ジクロロメタン（ＤＣＭ）（０〜１００％）を溶出液として用いて精製し、カップリング生成物８（０．０８４ｇ、３９％）を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3), δ:2.92(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.64(t, J=8.4Hz, 1H), 7.11(dd, J=12.0, 4.0Hz, 1H), 7.22(dd, J=10.4, 2Hz, 1H), 7.27(d, J=2.4, 1H), 7.33-7.35(m, 1H), 7.96(d, J=12Hz, 1H); MS(ESI):313.0(M+H+).
２−（（３−フルオロ−４−（メチルアミノ）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（Ｗ３６６）の調製。
ＤＣＭ（５．２ｍＬ）を含有する、マグネチックスターラーバーを具備した２５ｍＬの丸底フラスコに、８（０．０８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を０℃に冷却し、ＢＢｒ3（ＤＣＮ中１Ｍを０．７５ｍＬ）を滴加した。反応液を室温で８時間攪拌した。次に飽和ＮａＨＣＯ3で反応液を中和し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）中に抽出した。
合一した有機抽出物を、水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を溶出液として用いて精製し、Ｗ３６６（０．０２ｇ、２６％）を褐色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6), δ:2.5(d, J=10.4Hz, 3H), 6.06-6.08(m, 1H), 6.42(t, J=8.8Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.05-7.14(m, 2H), 7.54(d, J=8.8, 1H), 9.76(br, s, 1H); MS(ESI):299.0(M+H+)
Ｗ３７８標準の調製：
Figure 0005719903
２−ヨード−５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１０）の調製。
マグネチックスターラーバーを具備した２５ｍＬの丸底フラスコに、ＡＣＮ（４．０ｍＬ）、ＰＴＳＡ（０．７９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及び９（０．２５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１５分間攪拌した。これに、ＮａＮＯ2（０．１９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．５７ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（０．９ｍＬ）溶液を添加し、室温で４時間攪拌した。次に反応混合物をＨ2Ｏ（１５ｍＬ）に添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（ｐＨ＝９）及びＮａ2Ｓ2Ｏ3（２Ｍ、３ｍＬ）を添加して塩基性化した。得られた反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物を、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）を溶出液として用いて精製し、１０（０．１２ｇ、３０％）を白色の結晶性固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3), δ:3.97(s, 3H), 6.77(d, J=8.8Hz, 1H), 8.08(d, J=8.8Hz, 1H); MS(ESI):292.9(M+H+).
２−フルオロ−４−（（５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）エチニル）−Ｎ−メチルアニリン（Ｗ３７８）の調製。
５ｍＬのマイクロ波チューブに、１０（０．１２ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、７（０．０６ｇ、００４１ｍｍｏｌ）［Ｐｄ（ＰＰｈ3）4］（０．０５ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）（ＡＣＮ（２．０ｍＬ）中）を装入した。懸濁液を、バイオタージ社エムリスオプティマイザーマイクロ波反応装置（２５０Ｗ）中で、１００℃で５分間照射した。室温に冷却後、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上で、ヘキサン：ＤＣＭ（０〜１００％）を溶出液として用いて精製し、カップリング生成物Ｗ３７８（０．０４ｇ、３１％）を黄色の固体として得た。
MS(ESI):314.0(M+H+).
Ｗ３６６標識化前駆体の調製：
Figure 0005719903
４−（（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エチニル）−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリンの調製。
５ｍＬのマイクロ波チューブに、２（１当量）、４−エチニル−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（１当量）［Ｐｄ（ＰＰｈ3）4］（０．０５当量）、ＣｕＩ（０．０５当量）及びＴＥＡ（５当量）（ＡＣＮ（５体積）中）を装入した。懸濁液を、バイオタージ社エムリスオプティマイザーマイクロ波反応装置（２５０Ｗ）中で、１００℃で５分間照射した。室温に冷却後、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上で、ヘキサン：ＤＣＭ（０〜１００％）を溶出液として用いて精製し、カップリング生成物を得た。
２−（（４−メチルアミノ）−３−ニトロフェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オールの調製。
ＤＣＭ（５体積）を含有する、マグネチックスターラーバーを具備した丸底フラスコに、４−（（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エチニル）−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（１当量）を入れた。反応混合物を０℃に冷却し、ＢＢｒ3（ＤＣＭ中１Ｍを５当量）を滴加し、反応液を室温で８時間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、ＤＣＭ（２ｘ５体積）中に抽出した。合一した有機抽出物を、水（５体積）、塩水（５体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を溶出液として用いて精製し、所望の生成物を得た。
４−（（６−（エトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エチニル）−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリンの調製。
２−（（４−メチルアミノ）−３−ニトロフェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（１当量）を含有するアルゴン下の丸底フラスコに、ＴＨＦ（５体積）を添加した。この溶液に、ＮａＨ（１．３当量）を添加した。溶液を室温で３０分間攪拌した。この溶液に、ＭＯＭ−Ｃｌ（１．５当量）を添加した。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を水（１０体積）に注ぎ、ＤＣＭ（１０体積）中に抽出した。有機層を水（１０体積）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮乾燥した。この物質を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液として用いて精製し、最終生成物を得た。
Ｎ−（４−（（６−（エトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エチニル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルホルムアミド（Ｗ３６６標識化前駆体）の調製。
４−（（６−（エトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エチニル）−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（１当量）を含有する丸底フラスコに、ギ酸（５当量）、無水酢酸（５当量）及びＤＣＭ（５体積）を添加した。反応液を、６０℃で７日間温めた。次に反応液を真空中で濃縮し、この物質をシリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液として用いて精製し、最終生成物を得た。
２−（ピリジン−４−イル）キノリン（Ｔ１２３）の調製
Figure 0005719903
２−（ピリジン−４−イル）キノリン Ｔ１２３は、一般的な方法Ａを用いて、２−クロロキノリン（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びピリジン−４−イルボロン酸（６１．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、灰白色固体として得た（１００ｍｇ、９７％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.75(dd, J=5.0, 1.6Hz, 2H), 8.26(d, J=8.8Hz, 1H), 8.16(d. J=8.4Hz, 1H), 8.04(m, 2H), 7.87(d, J=8.4Hz, 1H), 7.83(d, J=8.0Hz, 1H), 7.74(m, 1H), 7.55(m, J=1H); MS(ESI):207(M+H+).
５−（キノリン−２−イル）ピコリノニトリル（Ｔ１２４）の調製
Figure 0005719903
５−（キノリン−２−イル）ピコリノニトリル Ｔ１２４は、一般的な方法Ａを用いて、２−クロロキノリン（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、黄色の固体として得た（３ｍｇ、３％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 9.48(dd, J=2.4, 0.8Hz, 1H), 8.69(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.33(d, J=8.8Hz, 1H), 8.19(d, J=8.4Hz, 1H), 7.93(d, J=8.4Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.4, 0.8Hz, 1H), 7.81(m, 1H), 7.63(m, 1H); MS(ESI):232(M+H+)
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（キノリン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｔ１２５）の調製
Figure 0005719903
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（キノリン−２−イル）ピリジン−２−アミン Ｔ１２５は、一般的な方法Ａを用いて、２−クロロキノリン（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び（６−（ジメチルアミノ）−ピリジン−３−イル）ボロン酸（８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、黄色の固体として得た（９０ｍｇ、７２％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.93(dd, J=2.4, 1H), 8.40(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 8.15(d, J=8.4Hz, 1H), 8.09(d, J=8.6Hz, 1H), 7.78(d, J=7.2Hz, 1H), 7.70(m, 1H), 7.47(m, 1H), 6.65(dd, J=8.8, 0.8Hz, 1H), 3.18(s, 6H); MS(ESI):250(M+H+).
２−（４−フルオロピリジン−３−イル）キノリン（Ｔ１２６）の調製
Figure 0005719903
２−（４−フルオロピリジン−３−イル）キノリン Ｔ１２６は、一般的な方法Ａを用いて、２−クロロキノリン（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、白色固体として得た（８０ｍｇ、７１％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.93(m, 1H), 8.63(m, 1H), 8.24(d, J=8.8Hz, 1H), 8.13(dd, J=8.8, 0.8Hz, 1H), 7.82(m, 2H), 7.74(m, 1H), 7.06(m, 1H); MS(ESI):225(M+H+).
２−（６−フルオロピリジン−３−イル）キノキサリン（Ｔ１２７）の調製
Figure 0005719903
２−（６−フルオロピリジン−３−イル）キノキサリン Ｔ１２７は、一般的な方法Ａを用いて、２−（６−フルオロピリジン−３−イル）キノキサリン（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１１１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、白色固体として得た（９３ｍｇ、８２％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 9.32(s, 1H), 9.00(m, 1H), 8.66(m, 1H), 8.15(m, 2H), 7.82(m, 2H), 7.15(m, 1H); MS(ESI):226(M+H+).
２−（ピリジン−３−イル）キノキサリン（Ｔ１２８）の調製
Figure 0005719903
２−（ピリジン−３−イル）キノキサリン Ｔ１２８は、一般的な方法Ａを用いて、２−クロロキノリン（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、白色固体として得た（８０ｍｇ、７１％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 9.40(d, J=2.0Hz, 1H), 9.33(s, 1H), 8.75(dd, J=4.8Hz, 1Hz, 8.51(m, 1H), 8.15(m, 2H), 7.79(m, 2H), 7.49(m, 1H); MS(ESI):208(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシキノリン Ｔ１３８は、一般的な方法Ａを用いて、２−クロロ−６−メトキシキノリン（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、黄色の固体として得た（３０ｍｇ、３５％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.91(m, 1H), 8.63(m,1H), 8.16(d, J=8.4Hz, 1H), 8.05(d, J=9.2Hz, 1H), 7.80(d, J=8.8Hz, 1H), 7.41(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 7.11(d, J=2.8Hz, 1H), 7.08(m, 1H); 3.96(s, 3H); MS(ESI):255(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン Ｔ１３９は、一般的な方法Ａを用いて、２−クロロ−６−メトキシキノリン（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸（５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、黄色の固体として得た（３０ｍｇ、３３％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.06(d, J=8.8Hz, 2H), 8.02(dd, J=8.4, 6.4Hz, 2H), 7.78(d, J=8.8Hz, 1H), 7.33(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 7.06(d, J=2.8Hz, 1H), 6.83(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.03(s, 6H); MS(ESI):279(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
５−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル Ｔ４３２は、一般的な方法Ａを用いて、２−クロロキノキサリン（２４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、白色のワックスとして得た（３０ｍｇ、６０％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.55(dd, J=1.6, 0.8Hz, 1H), 8.41(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 8.32(d, J=8.8Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.26(d, J=8.4Hz, 1H), 8.18(d, J=8.4Hz, 1H), 7.95(d, J=8.8Hz, 1H), 7.75(m, 1H), 7.55(m, 1H), 1.76(s, 9H); MS(ESI):346(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン Ｔ４３３は、一般的な方法Ｐを用いて調製した。反応は、１０ｍｇスケールのＴ４３２で実施した。Ｔ４３３を、黄色の固体として単離した（５ｍｇ、３５％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.83(t, 1H), 8.70-8.51(m, 4H), 8.24-8.22(m, 1H), 8.14-8.08(m, 3H), 8.00(d, J=8.8Hz, 0.5H), 7.88(m, 1H), 7.68(d, J=8.4Hz, 0.5H); MS(ESI):246(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン Ｔ４５３は、一般的な方法Ａを用いて、２−クロロキノリン（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、灰白色の固体として得た（２２ｍｇ、４２％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.43(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H), 8.17(d, J=8.8Hz, 2H), 8.12(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.95(d, J=8.8Hz, 1H), 7.80(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.70(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.44(d, J=8.8Hz, 1H), 7.09(d, J=3.2Hz, 1H), 6.60(dd, J=3.2, 0.8Hz, 1H), 3.82(s, 3H); MS(ESI):259(M+H+).
２−（１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン（Ｔ４６１）の調製
Figure 0005719903
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キノリンは、一般的な方法Ａを用いて、２−クロロキノリン（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、灰白色の固体として得た（２２ｍｇ、４２％）。
MS(ESI):245(M+H+).
２−（１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン Ｔ４６１は、一般的な方法Ｅを用いて調製した。反応は、２４ｍｇスケールの２−（１Ｈ−インドール−５−イル）キノリンで実施した。Ｔ４６１を、黄色のワックスとして単離した（０．８ｍｇ、２．６％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.70(d, J=8.4Hz, 1H), 8.67(d, J=8.8Hz, 1H), 8.44(d, J=1.2Hz, 1H), 8.10(d, J=9.2Hz, 1H), 8.03-7.98(m, 3H), 7.78(t, J=7.2Hz, 1H), 7.56(d, J=8.8Hz, 1H), 7.24(d, J=3.2Hz, 1H), 6.71(d, J=3.2Hz, 1H), 4.47(t, J=5.2Hz, 1H), 4.36(m, 3H), 2.29-2.16(m, 2H); MS(ESI):305(M+H+).
４−（４−フルオロキノリン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリン（Ｔ４６６）の調製
Figure 0005719903
メチル（４−（４−ニトロキノリン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル ４−ニトロキノリン１−オキシド（９４０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）（クロロホルム（１２ｍＬ）中）を、０℃に冷却した。この溶液に、ＰＯＢｒ3（１．７７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、少量ずつ分割添加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、氷上（５０ｇ）に注いだ。この懸濁液に、１Ｍ ＮａＯＨを添加して、ｐＨをほぼ９に調整した。層を分離し、有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４−ニトロキノリンを黄色の固体として得た（６２０ｍｇ、５０％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.63-7.94(m, 2H), 8.06(s, 1H), 8.17(t, J=7.16, 6.84Hz, 1H), 8.38(d, J=8.76Hz, 1H).
２−ブロモ−４−ニトロキノリン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、一般的な方法（Ａ）を用いて反応させ、メチル（４−（４−ニトロキノリン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色のオイルとして得た（５２ｍｇ、６８％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.43-8.40(m, 2H), 8.28(m, 1H), 8.19(m, 2H), 7.87(m,1H), 7.73(m, 1H), 7.46(m, 2H), 3.35(s, 3H), 1.59(s, 3H), 1.50(s, 9H); MS(ESI):380(M+H+).
４−（４−フルオロキノリン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリン Ｔ４６６ メチル（４−（４−フルオロキノリン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、一般的な方法Ｍを用いて、メチル（４−（４−ニトロキノリン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びＫＦ（６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から調製した。（４−（４−フルオロキノリン−２−イル）フェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチルを、清澄なオイルとして単離した（４．５ｍｇ、４９％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.16(m, 1H), 8.12-8.07(m, 3H), 7.78(m, 1H), 7.59-7.54(m, 2H), 7.41(m, 1H), 3.32(s, 3H), 1.48(s, 9H); MS(ESI):353(M+H+).
（４−（４−フルオロキノリン−２−イル）フェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、一般的な方法Ｐを用いることにより、ＴＦＡで処理した。粗生成物を、ＨＰＬＣにより精製して、Ｔ４６６を橙色の固体として得た（１．８ｍｇ、５５％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.57(d, J=8.4Hz, 1H), 8.02-7.97(m, 3H), 7.75(t, J=7.6Hz, 1H), 7.56(d, J=10.0Hz, 1H), 6.72(d, J=8.4Hz, 2H), 2.95(s, 3H); MS(ESI):253(M+H+).
Ｎ−メチル−４−（キノリン−３−イル）アニリン（Ｔ４７７）の調製
Figure 0005719903
３−ブロモキノリン（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、一般的な方法（Ａ）を用いて反応させ、メチル（４−（キノリン−３−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、透明なワックスとして得た（４４ｍｇ、６６％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.18(d, J=2.4Hz, 1H), 8.31(d, J=2.0Hz, 1H), 8.15(m, 1H), 7.89(m, 1H), 7.73(m, 1H), 7.68(m, 2H), 7.59(m, 1H), 7.42(m, 2H), 3.3(s, 3H), 1.50(s, 9H); MS(ESI):335(M+H+).
メチル（４−（キノリン−３−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、次に、一般的な方法Ｐを用いることにより、ＴＦＡで処理した。粗生成物を、ＨＰＬＣにより精製して、Ｔ４７７を橙色のワックスとして得た（１３ｍｇ、２９％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.46(d, J=2.0Hz, 1H), 8.79(d, J=1.6Hz, 1H), 8.47(d, J=8.4Hz, 1H), 8.08(d, J=8.4Hz, 1H), 7.95(m, 1H), 7.83(m, 1H), 7.62(m, 2H), 6.82(m, 2H), 2.94(s, 3H); MS(ESI):235(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
５−（４−フルオロキノリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン Ｔ４８０は、一般的な方法Ｍを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−ニトロキノリン−２−イル）ピリジン−２−アミン（４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−フルオロキノリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンを、明褐色の固体として得た（１．４ｍｇ、３７％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.89(d, J=2.8Hz, 1H), 8.36(dd, J=11.6Hz, 1H), 8.
09(m, 1H), 8.04(m, 1H), 7.73(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.47(d, J=11.6Hz, 1H), 6.64(d, J=9.2Hz, 1H), 3.19(s, 6H); MS(ESI):268(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（４−フルオロキノリン−２−イル）アニリン Ｔ４９２は、一般的な方法Ｍを用いることにより、４−（４−ニトロキノリン−２−イル）アニリン（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫＦ（２６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−フルオロキノリン−２−イル）アニリンを、黄色の固体として得た（２ｍｇ、４２％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.11(m, 1H), 8.03(m, 1H), 8.00(m, 2H), 7.72(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.48(d, J=11.6Hz, 1H), 6.80(m, 2H), 3.93(br, s, 2H); MS(ESI):239(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（イソキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン Ｔ５００は、一般的な方法Ａを用いて、３−クロロイソキノリン（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（４−ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物Ｔ５００を、白色固体として得た（１１ｍｇ、１７％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.27(s, 1H), 8.05(m, 2H), 7.94(s, 1H), 7.93(d, J=6.8Hz, 1H), 7.81(d, J=8.4Hz, 1H), 7.63(m, 1H), 7.49(m, 1H), 6.84(m, 2H), 3.03(s, 6H); MS(ESI):249(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
３−クロロイソキノリン（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、一般的な方法Ａを用いて反応させ、（４−（イソキノリン−３−イル）フェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、清澄なオイルとして得た（１２ｍｇ、１８％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.33(s, 1H), 8.09(m, 2H), 8.05(s, 1H), 7.99(m, 1H), 7.87(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.38(m, 2H), 3.32(s, 3H), 1.48(s, 9H); MS(ESI):335(M+H+).
４−（イソキノリン−３−イル）−Ｎ−メチルアニリン Ｔ５０１を、一般的な方法Ｋを用いて調製した。反応は、１２ｍｇスケールのｔｅｒｔ−ブチル（４−（イソキノリン−３−イル）フェニル）（メチル）で実施した。Ｔ５０１を、灰白色の固体として単離した（７ｍｇ、７２％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.71(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.47(d, J=8.4Hz, 1H), 8.29 9d, J=8.0Hz, 1H), 8.19(m, 1H), 8.01-7.95(m, 3H), 7.34 9d, J=8.8Hz, 2H), 3.02(s, 3H); MS(ESI):235(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（キノリン−７−イル）アニリン Ｔ５０４は、一般的な方法Ａを用いて、７−ブロモキノリン（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物Ｔ５０４を、黄色の固体として得た（５２ｍｇ、８３％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.89(dd, J=4.4, 1.6Hz, 1H), 8.28(m, 1H), 8.12(dq, J=8.4, 0.8Hz, 1H), 7.81(d, J=1.2Hz, 2H), 7.68(m, 2H), 7.33(dd, J=8.4, 4.4Hz, 1H), 6.84(m, 2H), 3.00(s, 3H); MS(ESI):249(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（キノリン−６−イル）アニリン Ｔ５０５は、一般的な方法Ａを用いて、６−ブロモキノリン（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物Ｔ５０５を、黄色の固体として得た（４２ｍｇ、６７％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.85(dd, J=4.4, 1.6Hz, 1H), 8.15(m. 2H), 7.97(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H),7.92(d, J=2.0Hz, 1H), 7.63(m, 2H), 7.38(dd, J=8.4, 4.4Hz, 1H), 6.84(m, 2H), 3.01(s, 6H); MS(ESI):249(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｎ−メチル−４−（キノリン−６−イル）アニリン Ｔ５１４は、一般的な方法Ａを用いて、６−ブロモキノリン（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製した。生成物Ｔ５１４を、黒色の固体として得た（２０ｍｇ、４３％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.86(dd, J=4.4, 1.6Hz, 1H), 8.18 9m, 1H), 8.13(d, J=9.2Hz, 1H), 7.96(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.92(d, J=2.0Hz, 1H), 7.59(m, 2H), 7.40(dd, J=8.4, 4.4Hz, 1H), 6.74(m, 2H), 2.91(s, 3H); MS(ESI):235(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｎ−メチル−４−（キノリン−７−イル）アニリン Ｔ５１５は、一般的な方法Ａを用いて、７−ブロモキノリン（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製した。生成物Ｔ５１５を、黄色のワックスとして得た（１８ｍｇ、３８％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.90(dd, J=4.0, 1.2Hz, 1H), 8.26(m, 1H), 8.13(m, 1H), 7.82-7.81(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.34(dd, J=8.4, 4.4Hz, 1H), 6.73(m, 2H), 2.90(s, 3H); MS(ESI):235(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリン Ｔ５２３は、一般式Ａを用いて、２−クロロ−６−メトキシキノリン（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製した。Ｔ５２３を、褐色の固体として得た（２７ｍｇ、５１％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.03-7.99(m, 4H), 7.75(d, J=8.4Hz, 1H), 7.33(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 7.04(d, J=2.8Hz, 1H), 6.71(m, 2H), 3.92(s, 3H), 2.
89(s, 3H); MS(ESI):235(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
１−（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）エタノン Ｔ４０５は、一般的な方法Ａを用いて、１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した。Ｔ４０５を、黄色の固体として得た（６４ｍｇ、５９％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.47(m, 1H), 8.06 9m, 2H), 8.04-7.99(m, 1H), 7.
65(m, 2H), 7.05(ddd, J=8.4, 3.2, 0.8Hz, 1H), 2.65(s, 3H); MS(ESI):216(M+H+).
５−（（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）ピリジン−２−アミン（Ｔ５６８）の調製
Figure 0005719903
（５−エチニルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から、一般的な方法Ｊを用いて調製した。生成物を、白色固体として得た（９８ｍｇ、６５％）。
1N NMR(300MHz, CDCl3):δ 8.44(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.4, 2.
4Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.4, 0.8Hz, 1H), 6.09(s, 1H), 3.17(s, 1H), 1.26(s, 9H).
（５−エチニルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２４．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、一般的な方法Ｂを用いて反応させ、（５−（（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｍｇ、３１％）を得た。
1N NMR(300MHz, CDCl3):8.51(d, J=1.6Hz, 1H), 8.47(m, 1H), 7.88(dd, J=8.8, 2.4Hz, 7.40-7.34(m, 3H), 7.31(d, J=12.8Hz, 6.22(s, 1H), 4.80(t, J=4.8Hz, 1H), 4.68(t, J=4.8Hz, 1H), 4.53(m, 1H), 4.47(m, 1H), 1.55(s, 9H).
５−（（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）ピリジン−２−アミンは、一般的な方法Ｐを用いて、（５−（（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）から調製した。生成物Ｔ５６８を、黄色の固体として得た（０．５ｍｇ、５％）。
1N NMR(300MHz, MeOH-d4):δ 8.32(br, s, 1H), 8.01(dd, J=9.2, 1.6Hz, 1H), 7.71-7.66(m, 2H), 7.45(t, J=7.2Hz, 1H), 7.412(m, 1H), 6.98(d, J=9.2Hz, 1H), 4.89-4.76(m, 4H); MS(ESI):281(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニル）（Ｎ−メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル Ｔ４０６は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．１ｇスケールで行なった。Ｔ４０６を、灰白色固体として単離した（０．１１８ｇ、６２％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.10-8.07(m, 4H), 7.80(d, J=8.4Hz, 1H), 7.36(dt, J=8.4, 2.0Hz, 3H), 7.07(d, J=2.8Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.30(s, 3H), 1.46(s, 9H), 2.56(br, s, 2H); MS(ESI):365.2(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリンビスＴＦＡ塩 Ｔ４０７は、一般的な方法Ｐを用いて調製した。反応は、０．０４５ｇスケールで行なった。粗混合物を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル：Ｈ2Ｏ：０．０５％ ＴＦＡ）システムにより精製した。Ｔ４０７を、橙色の固体として単離した（０．０１８ｇ、３３％）。
1H NMR(400MHz,CD3OD): δ 8.72(d, J=9.2Hz, 1H), 8.17(d, J=9.2Hz, 1H), 8.
10(d, J=9.2Hz, 1H), 7.95(dt, J=9.2, 2.8Hz, 2H), 7.64(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 7.56(d, J=2.8Hz, 1H), 6.81(dt, J=9.2, 2.8Hz, 2H), 3.98(s, 3H), 2.89(s, 3H); MS(ESI):265.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（６−フルオロエトキシ）キノリン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリンカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル Ｔ４０８は、一般的な方法Ａ及び一般的な方法Ｃを連続的に用いて調製した。反応は、０．０４２ｇスケールで行なった。Ｔ４０８を、灰白色固体として単離した（０．０７ｇ、７６％、２工程で）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.10-8.08(m, 4H), 7.80(d, J=8.8Hz, 1H), 7.40(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 7.37(br d, J=8.8Hz, 2H), 7.08(d, J=2.4Hz, 1H), 4.88(t, J=4.0Hz, 1H), 4.76(t, J=4.0Hz, 1H), 4.37(t, J=4.4Hz, 1H), 4.30(t, J=4.4Hz, 1H), 3.30(s, 3H), 1.46(s, 9H); MS(ESI):397.2(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（６−フルオロエトキシ）キノリン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリンジヒドロクロリド Ｔ４０９は、一般的な方法Ｋを用いて調製した。反応は、０．０４５ｇスケールで行なった。Ｔ４０９を、橙色の固体として単離した（０．０３５ｇ、８３％）。
1H NMR(400MHz,CD3OD): δ 8.74(d, J=8.4Hz, 1H), 8.18(dd, J=15.2, 9.2Hz, 2H), 7.98(d, J=7.2Hz, 2H), 7.71(br d, J=9.2Hz, 1H), 7.61(br, s, 1H), 6.88(dt, J=9.2, 2.8Hz, 2H), 4.84(t, J=4.0Hz, 1H), 4.74(t, J=4.0Hz, 1H), 4.46 and 4.39(t, J=4.0Hz, 1H), 2.91(s, 3H); MS(ESI):297.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
（４−（キノリン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル Ｔ４１０は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．１６４ｇスケールで行なった。Ｔ４１０を、灰白色の固体として単離した（０．２０３ｇ、６４％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.16(t, J=8.0Hz, 2H), 8.12(dt, J=8.8, 2.4Hz, 2H), 7.83(d, J=8.4Hz, 1H), 7.79(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.69(ddd, J=8.4, 7.2, 1.6Hz, 1H), 7.55-7.47(m, 3H), 6.63(br, s, 1H), 1.53(s, 9H); MS(ESI):321.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−（キノリン−２−イル）アニリンジヒドロクロリド Ｔ４１１は、一般的な方法Ａ及び一般的な方法Ｄを連続的に用いて調製した。反応は、０．０３６ｇスケールで行なった。Ｔ４１１を、橙色の固体として単離した（０．０１８ｇ、４８％、２工程で）。
1H NMR(400MHz,CD3OD): δ 9.11(br, s, 1H), 8.72(d, J=8.8Hz, 1H), 8.38(dt, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 8.10(d, J=8.8Hz, 2H), 8.007(td, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 7.78(td, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 6.83(dt, J=9.2, 2.8Hz, 2H), 4.68(t, J=4.8Hz, 1H), 4.56(t, J=4.8Hz, 1H), 3.57(q, J=4.8Hz, 1H), 3.51(q, J=4.8Hz, 1H); MS(ESI):267.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エチル）（４−（キノリン−２−イル）フェニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＳ−５３０６−１９０ Ｂｏｃ）は、一般的な方法Ｄを用いて調製した。反応は、０．０２０ｇスケールで行なった。ＡＳ−５３３２−１９０ Ｂｏｃを、ｏｆｆの半固体として単離した（０．０２０ｇ、７０％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.21(br d, J=8.8Hz, 2H), 8.11(dt, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 7.85(d, J=8.4Hz, 1H), 7.81(dd, J=9.2, 1.6Hz, 1H), 7.71(ddd, J=8.4, 7.2, 1.2Hz, 1H), 7.51(ddd, J=8.4, 7.2, 1.2Hz, 1H), 7.40(br d, J=8.4Hz, 2H), 3.86(t, J=6.0Hz, 2H), 3.65(t, J=6.0Hz, 2H), 3.62-3.59(m, 6H), 3.34(t, J=5.2Hz, 2H), 1.44(s, 9H); MS(ESI):478.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｎ−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エチル）（４−（キノリン−２−イル）アニリン Ｔ４１２は、一般的な方法Ｋを用いて調製した。反応は、０．０２０ｇスケールで行なった。粗生成物を、ＮａＨＣＯ3で中和し、精製した。Ｔ４１２を、黄色のオイルとして単離した（０．０１０ｇ、６３％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.26-8.14(m, 4H), 7.88-7.72(m, 3H), 7.57-7.48(m, 1H), 7.45(d, J=8.0Hz, 1H), 6.75(d, J=8.8Hz, 2H), 3.74(t, J=4.8Hz, 2H), 3.70-3.60(m, 6H), 3.39(t, J=5.2Hz, 4H); MS(ESI):378.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（イソキノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン Ｔ４２０は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．１０５ｇスケールで行なった。Ｔ４２０を、灰白色の固体として単離した（０．１１５ｇ、７２％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.55(d, J=5.6Hz, 1H), 8.25(d, J=8.8Hz, 1H), 7.85(d, J=7.6Hz, 1H), 7.69(t, J=7.6Hz, 1H), 7.66(dt, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 7.53(d, J=6.0Hz, 1H), 7.54(t, J=7.6Hz, 1H), 6.86(dt, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 3.05(s, 6H); MS(ESI):249.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
（４−（イソキノリン−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル Ｔ４２６は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．０８２ｇスケールで行なった。Ｔ４２６を、無色のオイルとして単離した（０．０７８ｇ、４６％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.56(dd, J=6.8, 0.8Hz, 1H), 8.10(d, J=8.4Hz, 1H), 7.84(d, J=8.4Hz, 1H), 7.67-7.64(m, 3H), 7.60(d, J=5.6Hz, 1H), 7.50(td, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.39(br d, J=8.8Hz, 2H), 3.31(s, 3H), 1.47(s, 9H); MS(ESI):335.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（イソキノリン−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアニリンジヒドロクロリド Ｔ４２７は、一般的な方法Ｋを用いて調製した。反応は、０．０４８ｇスケールで行なった。Ｔ４２７を、黄色の固体として単離した（０．０３８ｇ、７２％）。
1H NMR(400MHz,CD3CN): δ 8.42(d, J=7.6Hz, 1H), 8.35(d, J=6.4Hz, 1H), 8.24(d, J=8.0Hz, 1H), 8.18(d, J=7.2Hz, 1H), 8.14(ddd, J=8.4, 7.2, 1.2Hz, 1H), 7.94(ddd, J=8.4, 7.2, 1.2Hz, 1H), 7.72(dt, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 7.08(d, J=8.8Hz, 2H), 2.93(s, 3H); MS(ESI):235.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
３（４−（キノリン−２−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン Ｔ４２８は、Ｔ−４１０のＮ−アルキル化の間の副産物として、ＮａＨを塩基として用いて単離した（０．０１０ｇ、３３％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.20(dt, J=9.2, 2.4Hz, 2H), 8.15(d, J=8.4Hz, 2H), 7.86(d, J=8.4Hz, 1H), 7.81(dd, J=9.2, 1.2Hz,lH), 7.71(ddd, J=8.4, 7.2, 1.2Hz, 1H), 7.70(dt, J=9.2, 2.4Hz, 2H), 7.51(ddd, J=8.4, 7.2, 1.2Hz, 1H), 4.52(t, J=8.0Hz, 2H), 4.14(t, J=8.0Hz, 2H); MS(ESI):291.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｎ−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル−４−（キノリン−２−イル）アニリン Ｔ４４２は、一般的な方法Ｄを用いて調製した。反応は、０．０３１ｇスケールで行なった。Ｔ４４２を、黄色のオイルとして単離した（０．０１５ｇ、４２％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.12(d, J=8.0Hz, 2H), 8.05(dd, J=8.0Hz, 2H), 7.79(d, J=8.0Hz, 1H), 7.76(d, J=8.0Hz, 1H), 7.66(dt, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.45(dt, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 6.75-6.72(m, 3H), 4.64(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.38(br, s, 1H), 3.80-3.67(m, 8H), 3.38(m, 2H), MS(ESI):355.2(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−フルオロ−４−（キノリン−２−イル）アニリン Ｔ４４５は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．０９０ｇスケールで行なった。Ｔ４４５を、白色固体として単離した（０．１２０ｇ、９１％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.17(d, J=8.8Hz, 2H), 7.92(dd, J=12.8, 2.0Hz, 1H), 7.82-7.62(m, 3H), 7.70(t, J=8.0Hz, 1H), 7.49(t, J=8.0Hz, 1H), 6.88(t. J=8.0Hz, 1H), 3.95(br, s, 2H); MS(ESI):239.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｔ４４５（０．０２４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．０６ｇ、２．０当量）のＤＣＥ−ＡｃＯＨ（１０：１、５ｍｌ）中の混合物を、室温で２時間攪拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６１ｇ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を、一晩攪拌した。反応完了後、溶媒を真空中で除去し、生成物をコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）精製システム（シリカゲル、０−１０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製した。Ｔ４５８を、灰白色の半固体として単離した（０．００５ｇ、２０％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.14(dt, J=8.4, 5.6Hz, 2H), 7.93(dd, J=13.6, 2.0Hz, 1H), 7.87(d, J=8.0Hz, 1H), 7.78(d, J=8.4Hz, 1H), 7.77(ddd, J=8.4, 6.8, 1.2Hz, 1H), 7.68(ddd, J=8.4, 6.8, 1.2Hz, 1H), 6.77(t, J=8.8Hz, 1H), 2.95(s, 3H); MS(ESI):253.1 [M+H+].
Figure 0005719903
の調製
Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−（キノリン−２−イル）アニリン Ｔ４６３は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．０４５ｇスケールで行なった。Ｔ４６３を、黄色固体として単離した（０．０６８ｇ、８８％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.97(d, J=2.4Hz, 1H), 8.49(dd, J=9.2, 2.0Hz, 1H), 8.25(br, s, 1H), 8.19(d, J=8.4Hz, 1H), 8.12(d, J=8.0Hz, 1H), 7.86(d, J=8.8Hz, 2H), 7.80(dd, J=9.6, 1.2Hz, 1H), 7.71(ddd, J=8.8, 6.8, 1.6Hz, 1H), 7.50(ddd, J=8.8, 6.8, 1.6Hz, 1H), 7.00(d, J=9.2Hz, 1H), 3.10(d, J=5.2Hz, 3H); MS(ESI):280.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−フルオロ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）アニリン Ｔ４６７は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．１ｇスケールで行なった。Ｔ４６7を、灰白色の固体として単離した（０．１１２ｇ、８１％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.08(br d, J=8.8Hz, 2H), 7.87(dd, J=12.4, 2.0Hz, 1H), 7.77(br d, J=7.6Hz, 1H), 7.73(d, J=8.8Hz, 1H), 7.36(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 7.06(d, J=2.4Hz, 1H), 6.87(t, J=8.4Hz, 1H), 3.32(s, 3H); MS(ESI):269.0(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（キノリン−２−イル）アニリン Ｔ４７６は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．０９２ｇスケールで行なった。Ｔ−４６７を、黄色の固体として単離した（０．１２０ｇ、８６％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.11(br t, J=7.6Hz, 4H), 7.81(d, J=8.8Hz, 1H), 7.75(dd, J=9.6, 1.6Hz, 1H), 7.66(ddd, J=9.2, 6.8, 1.6Hz, 1H), 7.44(ddd, J=9.2, 6.8, 1.6Hz, 1H), 6.82(dt, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 3.94(s, 6H); MS(ESI):249.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−フルオロ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリンジヒドロクロリド Ｔ４８３は、一般的な方法Ｄ及び一般的な方法Ｋを連続的に用いて調製した。反応は、０．０３０ｇスケールで行なった。Ｔ４８３を、橙色の固体として単離した（０．０２５ｇ、８６％、２工程で）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.07(d, J=9.2Hz, 1H), 8.65(d, J=8.8Hz, 1H), 8.21(dd, J=13.6, 2.4Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 8.05(d, J=9.2Hz, 1H), 7.64(dd, J=9.6, 2.8Hz, 1H), 7.49(d, J=2.8Hz, 1H), 6.85(t, J=8.8Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 2.91(s, 3H); MS(ESI): 283.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（４−フルオロキノリン−２−イル）−Ｎ−Ｎ−ジメチルアニリン Ｔ４８４は、一般的な方法Ｌを用いて調製した。反応は、０．０３０ｇスケールで行なった。Ｔ４８４を、明黄色の固体として単離した（０．０１２ｇ、４４％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.11(d, J=8.4Hz, 1H), 8.04(dt, J=9.2, 2.8Hz, 2H), 8.01(dd, J=8.8, 0.8Hz, 1H), 7.70(td, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.50-7.46(m, 2H), 6.80(dt, J=9.2, 2.8Hz, 2H), 3.04(s, 6H); MS(ESI):267.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸３−フルオロプロピル Ｔ４９８は、一般的な方法Ｅを用いて調製した。反応は、０．０３２ｇスケールで行なった。Ｔ４９８を、灰白色固体として単離した（０．０３０ｇ、７０％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.07(br t, J=8.0Hz, 4H), 7.78(d, J=8.8Hz, 1H), 7.35(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 7.06(d, J=2.8Hz, 1H), 7.02(dt, J=9.2, 2.8Hz, 2H), 4.61(t, J=6.0Hz, 1H), 4.49(t, J=6.0Hz, 1H), 4.26(t, J=6.0Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.65(t, J=4.8Hz, 4H), 2.57(t, J=4.8Hz, 4H), 2.09(quintet, J=6.0Hz, 1H), 2.02(quintet, J=6.0Hz, 1H); MS(ESI):224.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（４−（４−（３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−メトキシキノリン Ｔ４９９は、一般的な方法Ｅを用いて調製した。反応は、０．０３２ｇスケールで行なった。Ｔ４９９を、灰白色固体として単離した（０．００５ｇ、１３％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.05(dt, J=9.2, 2.8Hz, 2H), 8.03 and 8.00(d, J=7.6 and 9.2Hz, 2H), 7.77(d, J=8.8Hz, 1H), 7.54(dd, J=9.2, 3.2Hz, 1H), 7.05(d, J=2.8Hz, 1H), 7.02(dt, J=9.2, 2.8Hz, 2H), 4.60(t, J=6.0Hz, 1H), 4.48(t, J=6.0Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.34(br, s, 4H), 2.68(br, s, 4H), 2.56(br, s, 2H), 1.97(br d, J=24.8Hz, 2H); MS(ESI):380.2(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
（４−（６−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）キノリン−２−イル）−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル Ｔ５０９は、一般的な方法Ｃ及び一般的な方法Ａを連続的に用いて調製した。反応は、０．０４５ｇスケールで行なった。Ｔ５０９を、灰白色固体として単離した（０．０１０ｇ、８．４％、２工程で）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.05(dt, J=8.0, 2.0Hz, 2H), 8.04(t, J=10.4Hz, 2H), 7.78(d, J=8.8Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H), 7.38(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 7.07(d, J=2.8Hz, 1H), 6,59(s, 1H), 4.61(td, J=4.4, 0.4Hz, 1H), 4.49(td, J=4.4, 0.4Hz, 1H), 4.26(t, J=4.8Hz, 2H), 3.93(t, J=4.8Hz, 2H), 3.80-3.76(m, 3H), 3.74-3.70(m, 3H), 1.53(s, 9H); MS(ESI):471.2(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（６−（２−（２−（フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）キノリン−２−イル）−Ｎ−Ｎ−ジメチルアニリン Ｔ５１０は、一般的な方法Ｃ及び一般的な方法Ａを連続的に用いて調製した。反応は、０．０３７ｇスケールで行なった。Ｔ５１０を、明黄色の固体として単離した（０．００６ｇ、７．２％、２工程で）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.05(d, J=8.0Hz, 2H), 8.0(d, J=8.0Hz, 2H), 7.76(d, J=8.8Hz, 1H), 7.34(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 7.05(d, J=2.4Hz, 1H), 6.81(m, 1H), 4.61(m, 1H), 4.49(m, 1H), 4.25(t, J=4.4Hz, 2H), 3.93(t, J=4.4Hz, 2H), 3.80-3.70(m, 5H), 3.02(s, 6H); MS(ESI): 399.2(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−Ｎ−ジメチルキノリン−６−アミン Ｔ５１３は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．０３６ｇスケールで行なった。Ｔ５１３を、黄色の固体として単離した（０．０１５ｇ、５４％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.86(m, 1H), 8.57(td, J=10.0, 2.4Hz, 1H), 8.02(d, J=8.8Hz, 1H), 7.97(d, J=9.6Hz, 1H), 7.69(d, J=8.8Hz, 1H), 7.38(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.4, 0.8Hz, 1H), 6.80(d, J=2.8Hz, 1H), 3.09(s, 6H); MS(ESI):268.1 [M+H+].
Figure 0005719903
の調製
２−（４−（４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル）−６−メトキシキノリン Ｔ５１９は、一般的な方法Ｅを用いて調製した。反応は、０．０５０ｇスケールで行なった。Ｔ５１９を、灰白色の固体として単離した（０．０１０ｇ、１７．５％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.01(dt, J=6.8, 2.0Hz, 2H), 7.95(d, J=10.4Hz, 2H), 7.71(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27(dd, J=9.2, 2.4Hz, 1H), 6.99(d, J=2.4Hz, 1H), 6.96(dt, J=6.8, 2.0Hz, 2H), 4.62(t, J=4.0Hz, 1H), 4.50(t, J=4.0Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.27(t, J=5.2Hz, 4H), 2.75(t, J=5.2Hz, 1H), 2.69-2.66(m, 5H); MS(ESI):366.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（４−（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−メトキシキノリン Ｔ５３０は、一般的な方法Ｄを用いて調製した。反応は、０．０３２ｇスケールで行なった。Ｔ５３０を、灰白色の半固体として単離した（０．００４ｇ、９％）。
1H NMR(400MHz,CDC13): δ 8.04(dt, J=8.0, 1.2Hz, 2H), 8.01(dd, J=10.4, 7.6Hz, 2H), 7.77(d, J=8. 0Hz, 1H), 7.32(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 7.05(d, J=2.8Hz, 1H), 7.01(dt, J=8.0, 1.2Hz, 2H), 4.62(t, J=4.4Hz, 1H), 4.50(t, J=4.4Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.78(t, J=4.4Hz, 1H), 3.72-3.64(m, 4H), 3.19(t, J=4.8Hz, 2H), 2.70(m, 3H); MS(ESI):454.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（４−ジメチルアミノ）フェニル）キノリン−６−オール Ｔ５３１は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．２３６ｇスケールで行なった。Ｔ５３１を、黄色の固体として単離した（０．２１８ｇ、５３％）。
1H NMR(400MHz,CD3CN): δ 8.08(td, J=8.4, 2.0Hz, 3H), 7.86(dd, J=8.8, 5.2Hz, 1H), 7.28(ddd, J=8.8, 5.6, 2.8Hz, 1H), 7.14(d, J=2.8Hz, 1H), 6.86(dt, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 3.03(s, 6H); MS(ESI):365.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−フルオロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１イル）フェニルキノリン Ｔ５５９は、一般的な方法Ｌを用いて調製した。反応は、０．００５ｇスケールで行なった。
Ｔ５５９を、明黄色の固体として単離した（０．００４ｇ、８９％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.06-7.96(m, 4H), 7.66(td, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.44(td, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.43(d, J=11.2Hz, 1H), 6.96(dt, J=9.2, 2.4Hz, 2H), 3.28(t, J=4.8Hz, 4H), 2.54(t, J=4.8Hz, 4H), 2.31(s, 3H); MS(ESI):322.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
６−メトキシ−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）キノリン ＡＳ−５３３２−５２は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．１９４ｇスケールで行なった。ＡＳ−５３３２−５２を、灰白色の固体として単離した（０．２６９ｇ、８４％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.01(dt, J=8.0, 4.0Hz, 2H), 7.98(d, J=9.2Hz, 1H), 7.95(d, J=9.2Hz, 1H), 7.72(d, J=8.8Hz, 1H), 7.27(dd, J=8.0, 4.0Hz, 1H), 7.01-6.96(m, 3H), 3.87(s, 2H), 3.24(td, J=5.2, 2.8Hz, 4H), 3.06(td, J=5.2, 2.8Hz, 4H); MS(ESI):320.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−ニトロキノリン ＡＳ−５３３２−８０は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．０６ｇスケールで行なった。ＡＳ−５３３２−８０を、赤色の固体として単離した（０．０６２ｇ、７５％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.35(dd, J=9.2, 0.4Hz, 2H), 8.25(dd, J=9.2, 0.4Hz, 1H), 8.13(dt, J=9.2, 2.0Hz, 2H). 7.80(td, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.64(td, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.03(dt, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 3.36(t, J=6.4Hz, 4H), 2.59(t, J=6.4Hz, 4H), 2.36(s, 3H); MS(ESI):349(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロ−４−（キノリン−２−イル）フェニル）ホルムアミド ＡＳ−５３３２−３０ 無水酢酸（０．６００ｇ、２２当量）及びＨＣＯ2Ｈ（０．２５２ｇ、２２当量）の混合物を、６０℃で１５分間加熱した。この混合物に、Ｔ４６３（０．０７８ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた混合物を、８０℃で２日間加熱した。揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物を、コンビフラッシュ精製システム（シリカゲル、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製した。ＡＳ−５３３２−３０を、黄色の固体として単離した（０．０５４ｇ、７０％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84 and 8.82(d, J=2.0Hz, 1H each), 8.52-8.49(m, 1H), 8.29 and 8.27(d, J=8.8Hz, 1H each), 8.26(s, 1H), 8.18 and 8.15(d, J=8.8Hz, 1H each), 7.89(d, J=8.4Hz, 1H), 7.88-7.84(m, 2H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.61-7.57(m, 1H), 7.47(d, J=8.4Hz, 1H), 3.7 and 3.28(s, 3H each); MS(ESI):308.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−フルオロ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル ＡＳ−５３３２−３２：
Ｔ４６７（０．０５０ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ無水物（０．８２ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、１００℃で一晩加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、コンビフラッシュ精製システム（シリカゲル、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製した。ＡＳ−５３３２−３２を、灰白色の固体として単離した（０．０４０ｇ、５８％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.22(br, 1H), 8.09(d, J=8.4Hz, 1H), 8.12(d, J=9.2Hz 1H), 7.98(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.83(d, J=8.8Hz, 1H), 7.77(d, J=8.8Hz, 1H), 7.35(dd, J=9.2Hz, 2.8Hz, 1H), 7.06(d, J=2.8Hz 1H), 6.83(br, 1H), 3.93(s, 3H), 1.54(s, 9 H); MS(ESI):369.2(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｎ−Ｎ−ジメチル−４−（４−ニトロキノリン−２−イル）アニリン ＡＳ−５３３２−３６は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．１２６ｇスケールで行なった。ＡＳ−５３３２−３６を、黄色の固体として単離した（０．１０３ｇ、７０％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.34-8.32(m, 2H), 8.20(d, J=8.8Hz, 1H), 8.13(dt, J=9.2, 2.8Hz, 2H), 7.78(ddd, J=8.4, 7.2, 1.2Hz, 1H), 7.62(ddd, J=8.4, 7.6, 1.2Hz, 1H), 6.82(br d, J=9.2Hz, 2H), 3.07(s, 6H); MS(ESI):294.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン ＡＳ−５３３２−４２は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．０５０ｇスケールで行なった。ＡＳ−５３３２−４２を、黄色の固体として単離した（０．０８０ｇ、１００％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.92(d, J=2.0Hz 1H), 8.50(br, 1H), 8.23(br, 1H), 8.12(d, J=8.4Hz, 1H), 7.83(d, J=8.8Hz, 1H), 7.37(dd, J=9.2Hz, 2.8Hz, 1H), 7.08(d, J=2.8Hz, 1H), 7.00(d, J=8.8Hz 1H), 3.94(s, 3H), 3.11(d, J=4.8Hz, 3H); MS(ESI):310.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｎ−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルホルムアミド ＡＳ−５３３２−４３：
無水酢酸（０．３０５ｇ、２２当量）及びＨＣＯ2Ｈ（０．１３７ｇ、２２当量）の混合物を、６０℃で１５分間加熱した。この混合物に、ＡＳ−５３３２−４２（０．０４２ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた混合物を、８０℃で３日間加熱した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣を、コンビフラッシュ精製システム（シリカゲル、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製して、ＡＳ−５３３２−４３を、黄色の固体として得た（０．０３４ｇ、７４％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.80 and 8.76(d, J=2.0Hz, 1H), 8.47-8.46(m, 1H), 8.25 and 8.24(s, 1H each), 8.17(t, J=8.4Hz, 1H), 8.05(d, J=9.2Hz, 1H), 7.85 and 7.83(d, J=5.2Hz, 1H each), 7.45(d, J=8.4Hz, 1H), 7.44-7.40(m, 1H), 7.11 and 7.10(d, J=0.8Hz, 1H each), 3.96 and 3.95(s, 3H each), 3.46 and 3.27(s, 3H each); MS(ESI):338.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（６−メトキシキノリン−２−イル）−２−ニトロフェニル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル ＡＳ−５３３２−４６：
ＡＳ−５３３２−４２（０．０３０ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ無水物（０．０６３ｇ、０．０．２９１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１２ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、１００℃で３０分間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、コンビフラッシュ精製システム（シリカゲル、０〜７％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製して、ＡＳ−５３３２−４３を、灰白色の固体として得た（０．０４０ｇ、１００％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.69(d, J=2.0Hz, 1H), 8.40(d, J=8.0Hz, 1H), 8.16(d, J=8.8Hz, 1H), 8.07(d, J=9.2Hz, 1H), 7.85(d, J=8.8Hz, 1H), 7.44(d, J=8.0Hz, 1H), 7.41(dd, J=9.2, 2.8 1H), 7.10(d, J=2.8Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.34(s, 3H), 1.32(s, 9H); MS(ESI):410.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（６−ニトロキノリン−２−イル）ピリジン−２−アミン ＡＳ−５３３２−４９は、一般的な方法Ａを用いて調製した。（鈴木カップリング（方法Ａ））。反応は、０．１０４ｇスケールで行なった。ＡＳ−５３３２−４９を、橙赤色の固体として単離した（０．１ｇ、６８％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.99(d, J=2.4Hz, 1H), 8.72(d, J=2.4Hz, 1H), 8.44-8.41(m, 2H), 8.27(d, J=8.8Hz, 1H), 8.14(d, J=8.8Hz, 1H), 7.93(d, J=8.8Hz, 1H), 6.66(d, J=8.8Hz, 1H), 3.21(s, 6H); MS(ESI):295.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（４−アジドフェニル）キノリン*ＴＦＡ：
Ｔ４４６ ４−（キノリン−２−イル）アニリンジヒドロクロリド（２９．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮＯ2溶液（水 ０．３ｍＬ中に７．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間攪拌した後、ＮａＮ3（水 １．０ｍＬ中に７．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、Ｔ４４６を、明黄色の固体として得た（２３．０ｍｇ、６４％）。
1H NMR(400MHz,CD3OD): δ 8.31(d, J=8.8Hz, 1H), 8.10(m, 2H), 8.00(m, 1H), 7.90(d, J=8.8Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.69(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.16(m, 2H); MS(ESI):247(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（４−（４−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）キノリン*ＴＦＡ：
Ｔ４４３は、一般的な方法Ｎを用いて調製した。
反応は、４．０ｍｇスケールのＴ４４６で行なった。Ｔ４４３を、褐色の固体として単離した（２．７ｍｇ、３９％）。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.72(d, J=8.8Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.34-8.38(m, 2H), 8.19-8.24(m, 2H), 8.09-8.14(m, 3H), 7.94(m, 1H), 7.74(m, 1H), 4.59(t, J=6.0Hz, 1H), 4.47(t, J=6.0Hz, 1H), 2.94(t, J=7.6Hz, 1H), 2.14(m, 2H); MS(ESI):333(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（キノリン−２−イルエチニル）アニリン：
Ｔ４４４は、一般的な方法Ｂを用いて調製した。反応は、１６．０ｍｇスケールの２−クロロキノリンで行なった。Ｔ４４４を、明黄色の固体として単離した（６．０ｍｇ、２５％）。
1H NMR(400HMz, CDCl3）: δ 8.11(d, J=8.4Hz, 2H), 7.79(dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.72(m, 1H), 7.57(d, J=8.4Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.48(m, 2H), 6.66(m, 2H), 3.91(br, s, 2H); MS(ESI):245(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｎ−（４−（キノリン−２−イル）フェニル）ベンゼン−１，４−ジアミン*３ＴＦＡ：Ｔ４４７ ４−（キノリン−２−イル）アニリンジヒドロクロリド（７．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１２．４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（４．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が生成されたことを示した。混合物に、４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン（１．０ｍＬ）中）を添加し、更に１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、Ｔ４４７を褐色の固体として得た（４．３ｍｇ、２５％）。
1H NMR(400MHz,CD3OD): δ 8.77(d, J=8.8Hz, 1H), 8.16(m, 2H), 8.10(d, J=8.4Hz, 1H), 8.01(m, 2H), 7.96(m, 1H), 7.73(m, 1H), 7.21-729(m, 6H); MS(ESI):312(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｎ−（３−フルオロプロピル）−４−（キノリン−２−イルエチニル）アニリン：
Ｔ４５４は、一般的な方法Ｑを用いて調製した。反応は、４．０ｍｇスケールのＴ４４４で行なった。Ｔ４５４を、明黄色の固体として単離した（２．３ｍｇ、４６％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.11(d, J=8.4Hz, 2H), 7.79(dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.26-7.58(m, 4H), 6.59(m, 2H), 4.66(t, J=5.6Hz, 1), 4.54(t, J=5.6Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.36(m, 2H), 2.05(m, 2H); MS(ESI):305(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）アニリン：
Ｔ４６４は、一般的な方法Ｂを用いて調製した。反応は、６０．０ｍｇスケールの２−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールで行なった。Ｔ４６４を、明黄色の固体として単離した（３５．９ｍｇ、５１％）。
1H NMR(400MHz,CD3OD): δ 7.50(br, s, 2H), 7.31(m, 2H), 7.24(m, 2H), 6.
64(m, 2H); MS(ESI):234(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アニリン：
Ｔ４６５は、一般的な方法Ｑを用いて調製した。反応は、３３．３ｍｇスケールのＴ４６４で行なった。Ｔ４６５を、白色固体として単離した（８．９ｍｇ、２１％）。
1H NMR(400MHz,CD3OD): δ 7.50(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.26(m, 2H), 6.61(m, 2H), 4.58(t, J=5.6Hz, 1H), 4.46(t, J=5.6Hz, 1H), 3.27(m, 2H), 1.95(m, 2H); MS(ESI):294(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（６−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
Ｔ４６９は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、１００ｍｇスケールの２−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールで行なった。Ｔ４６９を、白色固体として単離した（７５．０ｍｇ、４２％）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6:δ 12.95(s, 1H), 8.63(d, J=1.2Hz, 1H), 8.22(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.93(t, J=9.2Hz, 2H), 7.64(m, 1H), 7.50(m, 4H), 7.40(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.17(m, 2H), 5.24(s, 2H); MS(ESI):351(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
蟻酸６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ナフタレン−２−オール*：Ｔ４７０ ２−（６−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、Ｐｄ−Ｃ（１０％、３０ｍｇ）及び蟻酸（０．３０ｍＬ）を添加した。混合物をアルゴンでフラッシュし、マイクロ波バイアル中に密封した。混合物を、マイクロ波合成装置中で、１００℃で５分間加熱した。混合物を濾過してＰｄ−Ｃを濾去し、濾液を濃縮して、Ｔ４７０を白色固体として得た（６０ｍｇ、９４％）1H NMR(400MHz,CD3OD): δ 8.46(t, J=1.0Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 8.05(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.85(d, J=9.6Hz, 1H), 7.79(d, J=8.8Hz, 1H), 7.62(m, 2H), 7.29(m, 2H), 7.16(m, 2H); MS(ESI):261(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（６−（２−フルオロエトキシ）ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール*ＴＦＡ：
Ｔ４７３は、一般的な方法を用いて調製した。反応は、１６ｍｇスケールのＴ４７０で行なった。Ｔ４７３を、明黄色の固体として単離した（１．９ｍｇ、８．６％）。
1H NMR(400MHz,CD3OD): δ 8.63(d, J=1.6Hz, 1H), 8.01-8.11(m, 3H), 7.82(m, 2H), 7.62(m, 2H), 7.45(m, 1H), 7.38(dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H), 4.87(t, J=4.0Hz, 1H), 4.75(t, J=4.0Hz, 1H), 4.44(t, J=4.0Hz, 1H), 4.37(t, J=4.0Hz, 1H); MS(ESI):307(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（６−（２−フルオロエトキシ）ナフタレン−２−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール*ＴＦＡ：
Ｔ４７４は、一般的な方法Ｃを用いて調製した。反応は、１６ｍｇスケールのＴ４７０で行なった。Ｔ４７４を、明黄色の固体として単離した（９．４ｍｇ、３９％）。
1H NMR(400MHz,CD3OD): δ 8.41(d, J=1.6Hz, 1H), 8.12(d, J=8.4Hz, 1H), 8.
02(m, 2H), 7.82-7.89(m, 2H), 7.71(m, 2H), 7.47(d, J=2.4Hz, 1H), 7.38(dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H), 4.95-5.00(m, 2H), 4.86-4.92(m, 3H), 4.75(m, 1H), 4.44(m, 1H), 4.37(m, 1H); MS(ESI):353(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン：
Ｔ４８１は、一般的な方法Ｒを用いて調製した。反応は、２６．０ｍｇスケールのＴ４６４で行なった。Ｔ４８１を、明黄色の固体として単離した（１１．２ｍｇ、３９％）。
1H NMR(400MHz,CD3OD): δ 7.51(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.25(m, 2H), 6.73(m, 2H), 3.00(s, 6H); MS(ESI):262(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン：
Ｔ４８２は、一般的な方法Ｅを用いて調製した。反応は、１０．１ｍｇスケールのＴ４８１で行なった。Ｔ４８２を、明黄色の固体として単離した（９．６ｍｇ、８１％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.76(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.28(m, 2H), 4.87(t, J=5.2Hz, 1H), 4.76(t, J=5.2Hz, 1H), 4.66(t, J=5.2Hz, 1H), 4.60(t, J=5.2Hz, 1H), 3.02(s, 6H); MS(ESI):308(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
５−（キノリン−２−イル）ピリジン−２−アミン：
Ｔ４９０は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、１０６ｍｇスケールの２−クロロキノリンで行なった。Ｔ４９０を、白色固体として単離した（１３５ｍｇ、９４％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.85(d, J=2.4Hz, 1H), 8.37(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 8.18(d, J=8.8Hz, 1H), 8.11(d, J=8.8Hz, 1H), 7.79(m, 2H), 7.71(m, 1H), 7.50(m, 1H), 6.65(dd, J=8.4, 0.8Hz, 1H), 4.66(br, s, 2H); MS(ESI):222(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｎ−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチル−５−（キノリン−２−イル）ピリジン−２−アミン：
Ｔ５０２は、一般的な方法Ｓを用いて調製した。反応は、７．４ｍｇスケールのＴ５０２−前駆体で行なった。Ｔ５０２を明黄色のオイルとして得た（３．８ｍｇ、７３％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.92(dd, J=2.4, 0.8Hz, 1H), 8.38(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 8.15(d, J=8.4Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.79(m, 2H), 7.69(m, 1H), 7.47(m, 1H), 6.67(dd, J=8.8, 0.8Hz, 1H), 4.61(t, J=4.2Hz, 1H), 4.49(t, J=4.2Hz, 1H), 3.86(t, J=5.8Hz, 2H), 3.65-3.78(m, 8H), 3.19(s, 3H); MS(ESI):370(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
５−（キノリン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル Ｔ５０３：
５−（キノリン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ2Ｏ（１５４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、モノ−Ｂｏｃ、ジ−Ｂｏｃ及び出発材料が存在することを示した。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル及びＤＣＭの混合物中に溶解した。ＤＣＭが蒸発するにつれ、針状結晶が生成された。結晶を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、Ｔ５０３を白色の針状晶として得た（６７ｍｇ、３５％）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 10.03(s, 1H), 9.11(dd, J=2.4, 0.8Hz, 1H), 8.60(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 8.43(d, J=8.8Hz, 1H), 8.15(d, J=8.8Hz, 1H), 8.04(dd, J=8.2, 1.0Hz, 1H), 7.96(m, 2H), 7.76(m, 1H), 7.57(m, 1H), 1.47(s, 9H); MS(ESI):322(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン：
Ｔ５１６は、一般的な方法Ｂを用いて調製した。反応は、９０ｍｇスケールの５−ブロモ−２−フルオロピリジンで行なった。Ｔ５１６を、明黄色の固体として単離した（５０ｍｇ、４１％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.34(m, 1H), 7.85(m, 1H), 7.39(m, 2H), 6.90(m, 1H), 6.66(m, 2H), 3.00(s, 6H); MS(ESI):241(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｎ−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−５−（キノリン−２−イル）ピリジン−２−アミン：
Ｔ５２５は、一般的な方法Ｄを用いて調製した。反応は、２２．０ｍｇスケールのＴ４９０で行なった。Ｔ５２５を、明黄色のオイルとして単離した（３．３ｍｇ、９．３％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.86(d, J=2.4Hz, 1H), 8.35(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 8.15(d, J=8.8Hz, 1H), 8.09(d, J=8.4Hz, 1H), 7.79(d, J=8.4Hz, 2H), 7.69(m, 1H), 7.48(m, 1H), 6.57(dd, J=8.8, 0.8Hz, 1H), 5.15(m, 1H), 4.65(t, J=4.0Hz, 1H), 4.53(t, J=4.0Hz, 1H), 3.81(t, J=4.0Hz, 1H), 3.68-3.77(m, 7H), 6.63(dd, J=10.6, 5.0Hz, 2H); MS(ESI):356(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（（５−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）エタノール：
Ｔ５２６は、一般的な方法Ｍを用いて、２−フルオロピリジン誘導体及び２−（メチルアミノ）エタノールから調製した。反応は、４５ｍｇスケールのＴ５１６で行なった。Ｔ５２６を、明黄色の固体として単離した（４０ｍｇ、７２％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.22(dd, J=2.4, 0.8Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.37(m, 2H), 6.65(m, 2H), 6.90(d, J=8.8, 0.8Hz, 1H), 4.58(br, s, 1H), 3.85(t, J=4.8Hz, 2H), 3.74(t, J=4.8Hz, 2H), 3.09(s, 3H), 2.98(s, 6H); MS(ESI):296(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キノリン*３ＴＦＡ：
Ｔ５３５は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、１７．０ｍｇスケールの２−クロロキノリンで行なった。Ｔ３５３を、明黄色の固体として単離した（１０．０ｍｇ、４２％）。
1H NMR(400MHz,CD3OD): δ 8.74(d, J=8.8Hz, 1H), 8.11-8.21(m, 5H), 7.96(t, J=7.2Hz, 1H), 7.75(t, J=7.2Hz, 1H), 7.26(m, 2H), 3.66(br t, J=5.4Hz, 4H), 3.40(br t, J=5.4Hz, 4H); MS(ESI):290(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−ブロモ−１−（４−（４−（キノリン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン Ｔ５３６：
２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キノリン*３ＴＦＡ（８．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（９．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、続いて２−ブロモアセチルブロミド（１２．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、ＮａＨＣＯ3溶液の添加によりクエンチした。ＤＣＭ層を分離し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％ 酢酸エチル／ＤＣＭ）により精製して、Ｔ５３６を白色固体として得た（３．７ｍｇ、６６％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.11-8.18(m, 4H), 7.84(d, J=8.8Hz, 1H), 7.80(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.72(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.05(m, 2H), 3.91(s, 2H), 3.83(br t, J=5.2Hz, 2H), 3.72(br t, J=5.2Hz, 2H), 3.39(br t, J=5.2Hz, 2H), 3.32(br t, J=5.2Hz, 2H); MS(ESI):410(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−フルオロ−１−（４−（４−（キノリン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン：
Ｔ５３７は、一般的な方法Ｏを用いて調製した。反応は、２．８ｍｇスケールのＴ５３６で行なった。Ｔ５３７を、白色固体として単離した（１．９ｍｇ、８０％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.11-8.18(m, 4H), 7.84(d, J=8.8Hz, 1H), 7.80(d, J=8.4Hz, 1H), 7.70(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.05(m, 2H), 5.11(s, 1H), 4.99(s, 1H), 3.84(br, s, 2H), 3.67(br, s, 2H), 3.33(br t, J=5.0Hz, 2H); MS(ESI):350(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｎ−（３−フルオロプロピル）−４−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）アニリン：
Ｔ５４０は、一般的な方法Ｅを用いて調製した。反応は、６．７ｍｇスケールのＴ４６５で行なった。Ｔ５４０を、白色固体として単離した（５．９ｍｇ、８４％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.74(m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.27-7.32(m, 3H), 6.59(m, 2H), 4.66(t, J=5.6Hz, 1H), 4.54(t, J=5.6Hz, 1H), 4.15(br, s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.36(m, 2H), 2.02(m, 2H); MS(ESI):308(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
５−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）−Ｎ−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン：
Ｔ５４６は、一般的な方法Ｏを用いて調製した。反応は、３０．２ｍｇスケールのＴ５４６−前駆体で行なった。Ｔ５４６を、明黄色のガムとして単離した（１１．６ｍｇ、５３％）。
1H NMR(400Hz, CDCl3）: δ 8.27(d, J=2.4Hz, 1H), 7.52(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.36(m, 2H), 6.64(br d, J=8.8Hz, 2H), 6.47(d, J=8.8Hz, 1H), 4.59(t, J=4.2Hz, 1H), 4.47(t, J=4.2Hz, 1H), 3.60-3.79(m,10H), 3.11(s, 3H), 2.97(br, s, 6H); MS(ESI):386(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
６−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）キノリン：
Ｔ５５０は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、３８．６ｍｇスケールの２−クロロ−６−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）キノリンで行なった。Ｔ５５０を、白色の結晶として単離した（７．２ｍｇ、１３％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.99-8.08(m, 4H), 7.77(d, J=9.2Hz, 1H), 7.37(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 7.07(d, J=2.8Hz, 1H), 7.02(m, 2H), 4.62(t, J=4.4Hz, 1H), 4.50(t, J=4.4Hz, 1H), 4.26(t, J=5.0Hz, 2H), 3.94(t, J=5.0Hz, 2H), 3.70-3.81(m, 6H), 3.43(br, s, 4H), 2.78(br, s, 4H), 2.50(br, s, 3H); MS(ESI):454(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
Ｔ４６８は、一般的な方法Ｓを用いて調製した。反応は、０．０２９ｇスケールの２−アミノアニリンで行なった。所望の生成物Ｔ４６８を、黄色の固体として単離した（０．０４３ｇ、５５％）。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4): δ 8.61(d, J=2.8Hz, 1H), 8.33(dd, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 8.24(d, J=8.8Hz, 2H), 8.03(d J=8.8Hz, 2H), 7.82(dd, J=8.8, 2.4Hz, 2H), 7.61(dd, J=8.8, 2.4Hz, 2H), 7.22(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H); MS(ESI):290(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（４−（２−フルオロピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
Ｔ４６０は、一般的な方法Ｓを用いて調製した。反応は、０．０２７ｇスケールの２−アミノアニリンで行なった。所望の生成物Ｔ４６０を、黄色の固体として単離した（０．０１０ｇ、１４％）。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4): δ 8.25(d, J=5.2Hz, 1H), 8.19(d, J=8.8Hz, 2H), 8.04(d, J=8.8Hz, 2H), 8.03(d, J=8.8Hz, 2H), 7.72(q, J=3.2Hz, 2H), 7.64(dt, J=5.2, 1.6Hz, 1H), 7.49(q, J=3.2Hz, 2H), 7.42(s, 1H); MS(ESI):290(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４’−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン：
ＥＷ５３３８−０２８は、一般的な方法Ｓを用いて調製した。反応は、０．０５２ｇスケールの２−アミノアニリンで行なった。ＥＷ５３３８−０２８を、黄色の固体として単離した（０．０７６ｇ、５０％）。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4): δ 8.08(d, J=8.8Hz, 2H), 7.72(d, J=8.8Hz, 2H), 7.51-7.62(m, 4H), 7.23(dd, J=8.8, 2.8Hz, 2H), 6.84(d, J=8.8Hz, 2H), 2.97(s, 6H); MS(ESI):314(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４’−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル：
ＥＷ５３３８−０４３は、一般的な方法Ｓを用いて調製した。反応は、０．０５２ｇスケールの２−アミノアニリンで行なった。ＥＷ５３３８−０４３を、黄色の固体として単離した（０．０７６ｇ、５０％）。
1N NMR(DMSO-d6): δ 8.66(s, 2H), 8.28(d, J=8.4Hz, 2H), 7.92-8.02(m, 6H), 7.16-7.22(m, 2H); MS(ESI):296(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４’−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン：
ＥＷ５３３８−０３６は、一般的な方法Ｓを用いて調製した。反応は、０．０５２ｇスケールの２−アミノアニリンで行なった。ＥＷ５３３８−０３６を、黄色の固体として単離した（０．０７６ｇ、５０％）。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4): δ 8.08(d, J=8.8Hz, 2H), 7.56-7.62(m, 3H), 7.20-7.51(m, 4H), 6.99(s, 1H), 6.84-6.91(m, 2H), 3.02(s, 6H); MS(ESI):314(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
Ｔ４８８は、一般的な方法Ｓを用いて調製した。反応は、０．３４ｇスケールの２−アミノアニリンで行なった。Ｔ４８８を、黄色の固体として単離した（０．１ｇ、１４％）。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4): δ 7.54-7.74(m, 5H), 7.36-7.44(m, 1H), 7.26-7.34(m, 3H); MS(ESI):235(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
Ｔ４９３は、一般的な方法Ｓを用いて調製した。反応は、０．４ｇスケールの２−アミノアニリンで行なった。Ｔ４９３を、黄色の固体として単離した（０．７ｇ、７６％）。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4): δ 8.25(d, J=0.8Hz, 1H), 7.98-8.06(m, 2H), 7.73(dd, J=8.8, 2.4Hz, 2H), 7.48-7.56(m, 4H); MS(ESI):251(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
Ｔ４９５は、一般的な方法Ｓを用いて調製した。反応は、０．３４ｇスケールの２−アミノアニリンで行なった。Ｔ４９５を、固体として単離した（０．３ｇ、５０％）。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ 7.72-7.78(m, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7,62-7.68(m, 1H), 7.43-7.49(m, 2H), 7.30-7.38(m, 2H), 7.09(dd, J=8.0, 0.8Hz, 1H); MS(ESI):253(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
１−（２−フルオロエチル）−２−（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
Ｔ５３８は、一般的な方法Ｅを用いて調製した。反応は、０．０１ｇスケールのＴ４６８で行なった。Ｔ５３８を、白色固体として単離した（０．０１２ｇ、１００％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.49(dt, J=2.4, 0.8Hz, 1H), 8.30(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.93-7.97(m, 1H), 7.90(d, J=8.8Hz, 2H), 7.72(d, J=8.8Hz, 2H), 7.38-7.51(m, 3H), 7.05(dd, J=8.8, 0.4Hz, 1H), 4.84(dt, J=46.4, 5.2Hz, 2H), 4.61(dt, J=24, 4.8Hz, 2H); MS(ESI):336(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４’−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン：
Ｔ５４３は、一般的な方法Ｅを用いて調製した。反応は、０．０３０ｇスケールのＥＷ５３３８−０２８で行なった。Ｔ５４３を、黄色の固体として単離した（０．００７ｇ、２０％）。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4): δ 7.83-8.20(m, 6H), 7.67-7.73(m, 4H), 6.97(d, J=8.8Hz, 2H), 4.96(dt, J=46.4, 5.2Hz, 2H), 4.61(dt, J=24, 4.8Hz, 2H), 3.05(s, 6H); MS(ESI):360(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４’−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル：
Ｔ５５６は、一般的な方法Ｅを用いて調製した。反応は、０．０３６ｇスケールのＥＷ５３３８−０４３で行なった。Ｔ５５６を、黄色の固体として単離した（０．００９ｇ、２２％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.89(d, J=8.0Hz, 3H), 7.72-7.79(m, 6H), 7.42-7.48(m, 1H), 7.34-7.41(m, 2H), 4.83(dt, J=46, 4.8Hz, 2H), 4.59(dt, J=24, 5.2Hz, 2H); MS(ESI):342(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４’−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン：
Ｔ５４８は、一般的な方法Ｅを用いて調製した。反応は、０．０３６ｇスケールのＥＷ５３３８−０３６で行なった。Ｔ５４８を、黄色の固体として単離した（０．０１４ｇ、３３％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.85-7.89(m, 1H), 7.79(d, J=8.4Hz, 2H), 7.75(d, J=8.4Hz, 2H), 7.42-7.47(m, 1H), 7.31-7.37(m, 3H), 6.95-7.02(m, 2H), 6,78(dd, J=8.4, 0.8Hz, 1H), 3.02(s, 6H); MS(ESI):360(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（ベンゾフラン−２−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
Ｔ４８９は、一般的な方法Ｅを用いて調製した。反応は、０．０５２ｇスケールのＴ４８８で行なった。Ｔ４８９を、黄色の固体として単離した（０．０７６ｇ、５０％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.81-7.88(m, 1H), 7.69-7.74(m, 1H), 7.55-7.63(m, 2H), 7.45-7.51(m, 1H), 7.30-7.44(m, 4H), 4.92-5.03(m, 2H), 4.85-4.95(m, 2H); MS(ESI):281(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
Ｔ４９４は、一般的な方法Ｅを用いて調製した。反応は、０．０５２ｇスケールのＴ４９３で行なった。Ｔ４９４を、黄色の固体として単離した（０．０７６ｇ、５０％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.85-7.92(m, 3H), 7.77(s, 1H), 7.81-7.95(m, 3H), 7.60-7.75(m, 2H), 4.91(dt, J=46.4, 4.8Hz, 2H), 4.75(dt, J=24, 4.8Hz, 2H); MS(ESI):297(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
Ｔ５３２は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．０８ｇスケールの６−ブロモベンゾイミダゾールで行なった。Ｔ５３２を、黄色の固体として単離した（０．０２５ｇ、２９％）。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4): δ 9.16(s, 1H), 8.15(d, J=2.8Hz, 1H), 8.26(dd, J=10, 2.4Hz, 1H), 8.0-8.04(m, 1H), 7.90(d, J=8.8Hz, 1H), 7.83(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.19(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H); MS(ESI):214(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン：
Ｔ５３３は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．０８ｇスケールの６−ブロモ−Ｎ−２−フルオロエチルベンゾイミダゾールで行なった。Ｔ５３３を、黄色の固体として単離した（０．０２５ｇ、２９％）。
1H NMR(400MHz,D2O): δ 9.23(s, 1H), 8.05(d, J=1.2Hz, 1H), 7.81-7.89(m, 4H), 7.64(d, J=8.8Hz, 2H), 4.90(dt, J=27.2, 5.2Hz, 2H), 4.78-4.83(m, 2H), 3.25(s, 6H); MS(ESI):284(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（６−フルオロピリジン−３−イル）キノリン：
Ｔ４５５は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．１ｇスケールで行なった。Ｔ４５５を、白色固体として単離した（０．１４ｇ、１００％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.94(d, J=2.4Hz, 1H), 8.66(ddd, J=10.4, 7.6, 2.4Hz, 1H), 8.27(d, J=8.0Hz, 1H), 8.14(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.75(ddd, J=8.4, 6.8, 1.6Hz, 1H), 7.85(d, J=8.8Hz, 2H), 7.56(ddd, J=8.0, 6.3, 1.2Hz, 1H), 7.09(ddd, J=8.8, 3.2, 0.2Hz, 1H); MS(ESI):225.0(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）キノリン ２，２，２−トリフルオロアセテート：
Ｔ４８５は、一般的な方法Ｌを用いて調製した。反応は、０．０１７ｇスケールで行なった。生成物は、ＨＰＬＣにより、ＡＣＮ（０．０５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ）を用いて精製した。Ｔ４８５を、白色固体として単離した（０．０９ｇ、５８％）。
1H NMR(400MHz,CD3OD): δ 9.24(s, 1H), 8.65-8.64(m, 1H), 8.44(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 8.13-8.07(m, 2H), 7.95(d, J=11.6Hz, 1H), 7.90-7.88(m, 1H), 7.81(ddd, J=8.4, 6.8, 1.6Hz, 1H), 7.62(ddd, J=8.0, 6.8, 0.8Hz, 1H), 4.14(s, 3H); MS(ESI):278.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
５−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン ２，２，２−トリフルオロアセテート：
Ｔ４８７は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．０２ｇスケールで行なった。生成物は、ＨＰＬＣにより、ＡＣＮ（０．０５％ ＴＦＡ）／Ｈ2Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ）を用いて精製した。Ｔ４８７を、白色固体として単離した（０．０１８ｇ、７７％）。
1H NMR(400MHz,CD3OD): δ 8.55(d, J=2.4Hz, 1H), 7.98(ddd, J=9.2, 2.4, 0.4Hz, 1H), 7.93-7.91(m, 1H), 7.81-7.78(m, 1H), 7.63(ddd, J=5.6, 2.4, 1.2Hz, 1H), 6.93(dd, J=9.2, 0.8Hz, 1H), 5.00(t, J=4.4Hz, 1H), 4.89(m, 1H), 4.83(s, 6H), 4.84(m, 1H), 4.79(t, J=4.4Hz, 1H); MS(ESI):285.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（キノリン−６−イルエチニル）アニリン：
Ｔ５１７は、一般的な方法Ｂを用いて調製した。反応は、０．１ｇスケールで行なった。Ｔ５１７を、黄色の固体として単離した（０．１ｇ、７６％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.87(dd, J=4.4, 2.0Hz, 1H), 8.09(d, J=8.0Hz, 1H), 8.03(d, J=8.8Hz, 1H), 7.95(d, J=1.6Hz, 1H), 7.78(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.44(d, J=8.8Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.4, 4.4Hz, 1H), 6.67(d, J=9.2Hz, 2H), 3.00(s, 6H) ; MS(ESI):273.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−フルオロ−４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アニリン：
Ｔ５２４は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．１ｇスケールで行なった。Ｔ５２４を、白色固体として単離した（０．０９ｇ、７６％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.81-7.78(m,1H), 7.43-7.37(m, 2H), 7.33-7.29(m, 3H), 6.87(dd, J=8.8, 8.4Hz, 1H), 4.84(t, J=4.8Hz, 1H), 4.72(t, J=5.2Hz, 1H), 4.54(t, J=4.8Hz, 1H), 4.48(t, J=5.2Hz, 1H); MS(ESI):274.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（５−（６−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）キノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン：
Ｔ５３９は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．０３７ｇスケールで行なった。Ｔ５３９を、白色固体として単離した（０．０４ｇ、７７％）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.99(d, J=2.0Hz, 1H), 8.41(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 8.25(d, J=8.8Hz, 1H), 8.03(d, J=8.8Hz, 1H), 7.91(d, J=8.8Hz, 1H), 7.41-7.37(m, 2H), 6.98(d, J=9.6Hz, 1H), 4.58(t, J=4.0Hz, 1H), 4.46(t, J=4.0Hz, 1H), 4.25(t, J=4.4Hz, 2H), 3.84(t, J=4.8Hz, 2H), 3.74-3.69(m, 6H), 3.66-3.56(m, 4H), 3.58-3.56(m, 4H); MS(ESI):442.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
６−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キノリン：
Ｔ５４５は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．０３９ｇスケールで行なった。Ｔ５４５を、白色固体として単離した（０．０３５ｇ、６６％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.86(d, J=2.4Hz, 1H), 8.34(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 8.01(d, J=8.4Hz, 1H), 7.97(d, J=9.2Hz, 1H), 7.73(d, J=8.8Hz, 1H), 7.
36(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 7.06(d, J=2.04Hz, 1H), 6.49(d, J=8.8Hz, 1H), 4.62(t, J=4.0Hz, 1H), 4.50(t, J=4.0Hz, 1H), 4.26(t, J=4.8Hz, 2H), 3.94(t, J=4.0Hz, 2H), 3.80-3.71(m, 6H), 3.55-3.52(m, 4H), 2.05-2.02(m, 4H); MS(ESI):426.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（イソキノリン−１−イルエチニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン：
Ｔ５４７は、一般的な方法Ｂを用いて調製した。反応は、０．０６４ｇスケールで行なった。Ｔ５４７を、黄色の固体として単離した（０．１ｇ、７６％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.52(d, J=7.2Hz, 1H), 8.49(d, J=6.0Hz, 1H), 7.82(d, J=8.0Hz, 1H), 7.73-7.65(m, 2H), 7.622-7.56(m, 3H), 6.70(d, J=9.2Hz, 2H), 3.03(s, 6H) ; MS(ESI):273.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（４−（６−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）キノリン−２−イル）フェニル）モルホリン：
Ｔ５４９は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．０３３ｇスケールで行なった。Ｔ５４９を、白色固体として単離した（０．０３５ｇ、７６％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.02(d, J=8.8Hz, 2H), 7.96(dd, J=9.6, 8.8Hz, 2H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H), 7.31(dd, J=9.2, 3.2Hz, 1H), 7.01(d, J=2.4Hz, 1H), 6.96(d, J=9.2Hz, 2H), 4.56(t, J=4.0Hz, 1H), 4.44(t, J=4.4Hz, 1H), 4.20(t, J=4.8Hz, 2H), 3.88(t, J=4.8Hz, 2H), 3.83(t, J=4.8Hz, 4H), 3.75-3.65(m, 6H), 3.19(t, J=4.8Hz, 4H)5; MS(ESI):441.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｔ４５０：
１，２−フェニレンジアミン（８０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリド（８０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波中で、２００℃で１５分間加熱した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、ＮａＨＣＯ３で中和して、Ｔ４５０を得た（２０ｍｇ、１９．３５％）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.03-8.01(d, 2H), 7.72-7.69(m, 2H), 7.47-7.45(m, 2H), 6.95-6.93(m, 2H), 3.06(s, 6H); MS(ESI):238.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｔ４５２：
２−ブロモベンゾイミダゾール（０．０５ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（０．０３６ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１９０ｍｌ、０．３８１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2ＤＣＭ（１０．３６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の混合物を、１５０℃で１５分間加熱した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｔ４５２を得た（６ｍｇ、１１．０９％）。
1H NMR(400MHz,CD3CN) δ 9.01(s, 1H), 8.70-8.65(m, 1H), 7.81-7.79(m, 2H), 7.45-7.43(m, 2H), 7.29-7.26(m, 1H); MS(ESI):214.0(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｔ４９７は、一般的な方法Ｄを用いて調製した。反応は、２０ｍｇスケールのＴ４５０で行なった。Ｔ４９７ ＴＦＡ塩を単離した（６ｍｇ、２５．１％）。
1H NMR(400MHz,CD3CN) δ 7.96-7.93(m, 1H), 7.77-7.75(m, 1H), 7.70-7.67(m, 2H), 7.56-7.53(m, 2H), 6.94-6.90(m, 2H), 4.94-4.92(m, 1H), 4.83-4.80(m, 2H), 4.76-4.74(m, 1H), 3.04(s, 6H); MS(ESI):284.10(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｔ５５５：
５−ブロモ−７−アザインドール（０．１ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノフェニルボロン酸（０．０８４ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．６７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５０８ｍｌ、１．０１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２１ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた混合物を、マイクロ波中で、１２０℃で３０分間加熱し、次に室温に冷却した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｔ５５５ ＴＦＡ塩を得た（０．０１０ｇ、５．６１％）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 11.80(s, 1H), 8.48-8.47(m, 1H), 8.22-8.21(m, 1H), 7.61-7.58(m, 2H), 7.51-7.50(m, 1H), 6.98-6.96(m, 2H), 6.51-6.50(m, 1H), 2.97(s, 6H); MS(ESI):238.7(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｔ５５８：
６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．０８ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノフェニルボロン酸（０．０８７ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．６９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４０４ｍｌ、０．８０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた混合物を、１２０℃で３０分間マイクロ波処理し、冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｔ５５８ ＴＦＡ塩を得た（０．００８ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率５．６２％）。
1H NMR(400MHz,OMSO-d6) δ 9.44(m, 1H), 9.26(m, 1H), 8.14-8.11(m, 2H), 7.69-7.66(m, 2H), 6.90-6.88(m, 2H), 2.99(s, 3H); MS(ESI):239.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｔ４９６は、一般的な方法Ｂを用いて調製した。反応は、５０ｍｇスケールで行なった。濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｔ４９６ ＴＦＡ塩を得た（０．０２ｇ、３０．８％）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.52-8.50(m, 1H), 8.07-8.04(m, 2H), 7.90-7.82(m, 2H), 7.74-7.69(m, 3H), 7.40-7.37(m, 1H), 7.34-7.32(m, 1H), 4.92-4.90(m, 1H), 4.87-4.86(m, 1H), 4.80(m, 2H); MS(ESI):316.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｔ５０８は、一般的な方法Ｄを用いて、Ｔ４８１及び４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−（２−フルオロエトキシ）−エトキシ）エチルから調製した。反応は、６０ｍｇスケールのＴ４８１で行なった。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｔ５０８を得た（５ｍｇ、５．５１％）。
1H NMR(400MHz,CD3CN) δ 7.83-7.77(m, 2H), 7.59-7.52(m, 4H), 6.79-6.77(m, 2H), 4.66-4.63(m, 2H), 4.43-4.41(m, 1H), 4.31-4.29(m, 1H), 3.96-3.94(m, 2H), 3.57-3.52(m, 3H), 3.48-3.44(m, 3H), 3.05(s, 6H); MS(ESI):396.20(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｔ５２７は、一般的な方法Ｂを用いて、２−ブロモ−１−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール及び５−エチニル−７−アザインドールから調製した。反応は、１０５ｍｇスケールの２−ブロモ−１−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールで行なった。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｔ５２７ ＴＦＡ塩を得た（０．０１ｇ、６．２４％）。
1H NMR(400MHz,CD3CN) δ 10.14(s, 1H), 8.59-8.58(m, 1H), 8.32(m, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.73-7.71(m, 1H), 7.52-7.45(m, 3H), 6.61-6.59(m, 1H), 4.69-4.67(m, 2H), 4.42-4.40(m, 1H), 4.30-4.28(m, 1H), 3.98-3.95(m, 2H), 3.58-3.52(m, 3H), 3.49-3.44(m, 3H); MS(ESI):393.10(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｔ５２８は、一般的な方法Ｂを用いて調製した。反応は、６３ｍｇスケールで行なった。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｔ５２８ ＴＦＡ塩を得た（０．００５ｇ、４．２１％）。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.28(m, 1H), 7.98(m, 1H), 7.33-7.28(m, 3H), 6.66-6.64(m, 2H), 6.42-6.41(m, 1H), 2.88(s, 6H); MS(ESI):261.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｔ５３４は、一般的な方法Ｂを用いて、２−ブロモ−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール及びメチル−４−（エチニル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。反応は、５３ｍｇスケールの２−ブロモ−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールで行なった。粗生成物を、イスコ（ＩＳＣＯ）カラムにより精製して、４−（（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）フェニル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．０３ｇ、３５．３％）。これを、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、２０％硫酸（１．５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を、室温で２０分間攪拌し、水（２．０ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｔ５３４をＴＦＡ塩として得た（０．００４ｇ、１２．８８％）。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 7.81-7.79(m, 1H), 7.67-7.65(m, 1H), 7.52-7.48(m, 4H), 6.66-6.64(m, 2H), 4.95-4.93(m, 1H), 4.83-4.478(m, 2H), 4.74-4.73(m, 1H), 2.82(s, 3H); MS(ESI):294.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｔ５４１は、一般的な方法Ｂを用いて、２−ブロモ−１−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール及びメチル−４−（エチニル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。反応は、７２ｍｇスケールの２−ブロモ−１−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールで行なった。粗生成物を、イスコ（ＩＳＣＯ）カラムにより精製して、４−（（１−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）フェニル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．０２ｇ、１９．２１％）。これを、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、２０％硫酸（１．０ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｔ５４１ ＴＦＡ塩を得た（０．００４ｇ、１９．４４％）。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 7.78-7.76(m, 1H), 7.70-7.68(m, 1H), 7.51-7.45(m, 4H), 6.66-6.64(m, 2H), 4.63-4.60(m, 2H), 4.44-4.42(m, 1H), 4.32-4.30(m, 1H), 3.95-3.92(m, 2H), 3.57-3.53(m, 3H), 3.48-3.45(m, 3H), 2.82(m, 3H). MS(ESI):382.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｔ５５１は、一般的な方法Ｂを用いて、２−エチニル−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール及び３−ブロモピリジンから調製した。反応は、４０ｍｇスケールの２−エチニル−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールで行なった。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｔ５５１ ＴＦＡ塩を得た（０．００６ｇ、７．４４％）。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.92-8.91(m, 1H), 8.70-8.69(m, 1H), 8.14-8.11(m, 1H), 7.79-7.77(m, 1H), 7.64-7.62(m, 1H), 7.55-7.40(m, 3H), 4.94-4.92(m, 1H), 4.82-4.80(m, 2H), 4.76-4.73(m, 1H); MS(ESI):266.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−（４−ジエチルアミノ）フェニル）エタノン：
２−アミノベンゾイミダゾール（１９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−（ジエチルアミノ）アセトフェノン（４０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の溶液を、室温で１８時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、３０ｍＬ）を添加した。水性混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍL）で抽出した。合一したＥｔＯＡｃ抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、５：９５（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）までの勾配で溶出して精製し、２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−（４−ジエチルアミノ）フェニル）エタノン（１７６ｍｇ、３６％）をベージュ色の固体として単離した。
Figure 0005719903
の調製
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン トリフルオロアセテート Ｔ５０６：
２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−（４−ジエチルアミノ）フェニル）エタノン（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中で、数時間加熱還流した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＡＣＮ中に溶解し、セミ分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｔ５０６（１５ｍｇ、２４％）をベージュ色の固体として単離した。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.19(t, 6H), 3.48(q, 4H), 6.92(m, 2H), 7.42-7.51(m, 2H), 7.62(m, 3H), 7.91(m, 1H), 8.06(s, 1H); MS(ESI):305.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｔ５５２は、一般的な方法Ｂを用いて調製した。反応は、４０ｍｇスケールで行なった。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｔ５５２ ＴＦＡ塩を得た（０．００６ｇ、６．９８％）。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 9.08-9.07(m, 1H), 8.42-8.40(m, 1H), 8.19-8.16(m, 1H), 7.71-7.67(m, 2H), 7.40-7.29(m, 2H), 4.86(m, 2H), 4.79-4.74(m, 2H); MS(ESI):291.0(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｔ５５３は、一般的な方法Ｂを用いて調製した。反応は、４０ｍｇスケールで行なった。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｔ５５３ ＴＦＡ塩を得た（０．００６ｇ、７．４２％）。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 9.23(s, 1H), 9.05(s, 2H), 7.82-7.79(m, 1H), 7.67-7.65(m, 1H), 7.52-7.43(m, 2H), 4.94-4.92(m, 1H), 4.84-4.80(m, 2H), 4.78-4.75(m, 1H); MS(ESI):267.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｔ５５４は、一般的な方法Ｂを用いて調製した。反応は、４０ｍｇスケールで行なった。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｔ５５４ ＴＦＡ塩を得た（０．００６ｇ、６．８５％）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.63-11.61(m, 1H), 11.56(s, 1H), 8.17-8.16(m, 1H), 7.64-7.59(m, 2H), 7.33-7.23(m, 2H), 4.84-4.83(m, 1H), 4.76-4.68(m, 3H); MS(ESI):299.6(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｔ５６４は、５−ブロモ−１−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び５−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから一般的な方法Ｂを用いて、これに引き続くＮａＯＨによる加水分解により調製した。反応は、８５ｍｇスケールの５−ブロモ−１−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンで行なった。Ｔ５４６ ＴＦＡ塩を単離した（０．００７ｇ、５．４０％）。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 11.53(s, 1H), 8.50-8.49(m, 2H), 8.41-8.4(m, 2H), 8.17(m, 2H), 7.59-7.58(m, 1H), 7.53-7.52(m, 1H), 6.69-6.68(m, 1H), 6.54-6.53(m, 1H), 4.53-4.51(m, 1H), 4.48-4.46(m, 2H), 4.41-4.39(m, 1H), 3.86-3.84(m, 2H), 3.64-3.62(m, 1H), 3.59-3.53(m, 5H); MS(ESI):393.5(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリン ビストリフルオロアセテート Ｔ５２２：
４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミン−２−イル）−アニリン（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の懸濁液に、室温で、パラホルムアルデヒド（１１０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、続いてＮａＣＮＢＨ3（４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波反応装置中で、１００℃で２０分間加熱した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3（２ｘ１５ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、オイルを得て、これをセミ分取ＨＰＬＣにより精製した。４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンビス トリフルオロアセテート（２．０ｍｇ、４％）を、橙色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 3.17(s, 6H), 6.91(m, 2H), 7.64(m, 1H), 7.73-7.80(m, 2H), 8.07(d, J=7.6Hz, 1H), 8.26(m, 1H), 8.34(m, 2H), 9.33(d, J=7.6Hz, 1H). MS(ESI):275.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン ビストリフルオロアセテート Ｔ５２１は、また、前の反応からも得られた（１ｍｇ、２％）。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 2.92(s, 3H), 6.75(m, 2H), 7.63(m, 1H), 7.71-7.79(m, 2H), 8.02(d, J=7.6Hz, 1H), 8.24-8.30(m, 3H), 9.30(d, J=7.6Hz, 1H).
MS(ESI):289.1(M+H+)
Figure 0005719903
の調製
４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）アニリン Ｔ５２０：
４−（４−ニトロフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（１：１：３、２ｍＬ）中の溶液に、大過剰のＮａ2Ｓ2Ｏ4を添加した。反応をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＨ2Ｏで、次に塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を、ＭｇＳＯ4で乾燥した。残渣を、セミ分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｔ５２０をＴＦＡ塩として得た（３ｍｇ、７％）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 6.81(m, 2H), 7.27(m, 1H), 7.36(m, 2H), 7.45(m, 2H), 7.67(m, 1H), 7.88(m, 1H), 9.01(d, J=4.8Hz, 1H). MS(ESI):261.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン Ｔ５１８：
２−（４−ニトロフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中の懸濁液に、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（３６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１．５時間還流し、次いで揮発性物質を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで、次にＨ2Ｏで洗浄した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、Ｔ５１８を黄色の固体として得た（３５ｍｇ、６７％）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 5.94(s, 2H), 6.70(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.61(d, J=7.6Hz, 1H), 7.75(m, 1H), 8.08(m, 2H), 8.21(m, 1H), 9.34(d, J=7.6Hz, 1H). MS(ESI):261.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（４−ニトロフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン Ｔ５１１：
（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（４１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（２４８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、一晩加熱還流した。揮発性物質をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配した。混合物を濾過して、純粋な２−（４−ニトロフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（８５ｍｇ、１５％）を、黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.47(m 1H), 7.59(m, 1H), 7.90(d, J=7.2Hz, 1H), 7.96(m, 1H), 8.38(m, 1H), 8.44(m, 2H), 8.61(m, 2H), 9.72(d, J=7.2Hz, 1H). MS(ESI):291.0(M+H+)
Figure 0005719903
の調製
４−（４−ニトロフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン Ｔ５１２：
前の反応からのＤＣＭ層を、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−ニトロフェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１２０ｍｇ、２２％）を、黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 6.65(m 1H), 7.09-7.14(m, 2H), 7.47-7.52(m, 1H), 7.90(m, 1H), 8.08(m, 2H), 8.54(m, 2H), 8.91(d, J=4.0Hz, 1H). MS(ESI):291.1(M+H+)
Figure 0005719903
の調製
４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アニリン Ｔ５４２：
３−フルオロプロパン−１−オール（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中）に、デスマーチン試薬（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン（４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物へ、攪拌しながら、直接濾し入れた。５分間激しく攪拌した後、０．５Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣにより精製して、４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アニリンを、黄色の固体として得た（２．７ｍｇ、３３％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(d, J=7.2Hz, 1H), 7.88(m, 4H), 7.55(d, J=7.2Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.40(m, 1H), 6.47(d, J=9.2Hz, 1H), 4.68(t, J=5.2Hz, 1H), 4.56(t, J=5.2Hz, 1H), 3.34(t, J=6.8Hz, 2H), 2.09(m, 1H), 2.02(m, 1H); MS(ESI):321(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アニリン Ｔ５４４は、４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アニリンのための方法を用いて、４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及び３−フルオロプロパン−１−オール（８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から調製した。生成物Ｔ５４４を、黄色の固体として得た（７ｍｇ、３３％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.93(d, J=4.4Hz, 1H), 8.19(d, J=8.4Hz, 1H), 7.65(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.35(d, J=8.0Hz, 1H), 7.29(m, 1H), 7.17(d, J=4.4Hz, 1H), 6.83(m, 2H), 4.73(t, J=5.2Hz, 1H), 4.61(t, J=5.2Hz, 1H), 3.47(t, J=6.8Hz, 2H), 2.16(m, 1H), 2.08(m, 1H); MS(ESI):321(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−アニリン Ｔ５５７：
４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−アニリンは、４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アニリンのための方法を用いて、４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）アニリン（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸 ２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル（２３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物Ｔ５５７を、黄色の固体として得た（１．２ｍｇ、５．１％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.31(d, J=7.6Hz, 1H), 8.25(m, 2H), 8.02(d, J=7.2Hz, 1H), 7.78-7.75(m, 1H), 7.72(m, 1H), 7.61(m, 1H), 6.80(d, J=9.2Hz, 2H), 4.56(m, 1H), 4.45(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.71(t, J=5.2Hz, 2H), 3.69-3.65(m, H), 3,47-3,43(m, H); MS(ESI):395(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
ＧＣ−５３３３−６３の合成：
４−ブロモアニリン（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解した。反応混合物に、パラホルムアルデヒド（５．１８ｍｌ、１７４ｍｍｏｌ）及び２５％ ナトリウムメトキシド溶液（４８．３ｍｌ、２９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１時間加熱し、室温にまで放冷した。水素化ホウ素ナトリウム（６．１７ｍｌ、１７４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に分割添加した。反応混合物を更に２時間加熱した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して、ＧＣ−５３３３−６３（７．５ｇ、６９％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.27-7.25(m, 2H), 6.50-6.48(m, 2H), 3.80.(br, 1H), 2.81(s, 3H); MS(ESI):186.1(M+H+).
ＧＣ−５３３３−６５を、一般的な方法Ｄを用いて調製した。反応は、４ｇスケールで行なった。ＧＣ−５３３３−６５は、バイオタージ精製システムでの勾配溶出により、２０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、無色のオイルとして溶出された（５００ｍｇ、１０％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.31-7.29(m, 2H), 6.59-5.58(m, 2H), 4.59(dt, J=47.2, 5.2Hz, 2H), 3.62(dt, J=24.8, 5.2Hz, 2H), 2.99(s, 3H); MS(ESI):232.1(M+H+).
Ｔ４７８は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、３０ｍｇスケールで行なった。Ｔ４７８を、固体として単離した（８ｍｇ、２３％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.75-7.72(m, 2H), 7.57-7.52(m, 2H), 7.24-7.19(m, 2H), 6.81-6.76(m, 3H), 4.63(dt, J=47.2, 5.2Hz, 2H), 3.70(dt, J=24.8, 5.2Hz, 2H), 3.01(s, 3H); MS(ESI):270.1(M+H+).
３．放射標識化前駆体の調製：
Figure 0005719903
の調製
４−メチル−ベンゼンスルホン酸 ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（キノリン−２−イル）フェニル）アミノ）エチル Ｔ４１１Ｐは、一般的な方法Ｄを用いて調製した。反応は、０．１８７ｇスケールで行なった。Ｔ４１１Ｐを、オイルとして単離した（０．０１４ｇ、６％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.28-8.19(m, 2H), 8.09(dt, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.88-7.82(m, 2H), 7.76-7.70(m, 3H), 7.54(ddd, J=8.0, 6.8, 0.8Hz, 1H), 7.30-7.24(m, 4H), 4.21(t, J=5.6Hz, 2H), 3.90(t, J=5.6Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 1.40(s, 9H); MS(ESI):519.1 [M+H+], 541.1(M+Na+).
Figure 0005719903
の調製
４−メチルベンゼンスルホン酸 ２，２−ジメチル−４−オキソ−５−（４−（キノリン−２−イル）フェニル）３，８，１１−トリオキサ−アザトリデカン−１３−イル Ｔ４４２Ｐは、一般的な方法Ｄを用いて調製した。（［００３０３］） 反応は、０．０３２ｇスケールで行なった。Ｔ４４２Ｐを、明黄色のオイルとして単離した（０．０２８ｇ、４６％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.21(d, J=8.4Hz, 2H), 8.11(d, J=8.8Hz, 2H), 7.86(d, J=8.8Hz, 1H), 7.82(d, J=8.0Hz, 1H), 7.75(dt, J=8.0, 2.0Hz, 2H), 7.70(d, J=6.8Hz, 1H), 7.52(t, J=8.0Hz, 1H), 7.38(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27(d, J=8.0Hz, 1H), 4.12(t, J=4.8Hz, 2H), 3.83(t, J=4.8Hz, 2H), 3.64-3.59(m, 4H), 3.52(s, 4H), 2.38(s, 3H), 1.43(s, 9H); MS(ESI):607.2 M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸 ３−（トシルオキシ）プロピル Ｔ４９８Ｐは、Ｃｓ2ＣＯ3を塩基として用いるＮ−アルキル化のための一般的な実験手順Ｅ（方法Ｅ）を用いて調製した。反応は、０．０３２ｇスケールで行なった。生成物は、コンビフラッシュ精製システムでの勾配溶出にて、２０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ混合物中に溶出された。Ｔ４９８Ｐを、明黄色の固体として単離した（０．０１０ｇ、１８％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.06(br t, J=8.8Hz, 4H), 7.79(dt, J=8.4及び1.6Hz, 2H), 7.77(d, J=8.4Hz, 1H), 7.36-7.32(m, 3H), 7.06(d, J=2.4Hz, 1H), 7.00(dt, J=8.8及び1.6Hz, 2H), 4.14(q, J=7.2Hz, 4H), 3.93(s, 3H), 3.60(br, s, 4H), 3.22(br, s, 4H), 2.43(s, 3H), 2.01(q, J=8.0Hz, 2H); LC-MS(ESI):(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−メチルベンゼンスルホン酸 ２−（２−（２−（（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）キノリン−６−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル Ｔ５１０Ｐは、一般的な方法Ｅを用いて調製した。反応は、０．０５０ｇスケールで行なった。Ｔ５１０Ｐを、黄色の固体として単離した（０．０３０ｇ、２９％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.05(dt, J=8.0, 2.0Hz, 2H), 7.98(d, J=8.8Hz, 2H), 7.77(dt, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 7.76(d, J=8.8Hz, 1H), 7.33(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 7.28(dd, J=8.4, 0.4Hz, 2H), 7.04(d, J=2.8Hz, 1H), 6.81(dt, J=8.8, 2.0Hz), 4.21(t, J=4.8Hz, 2H), 4.15(t, J=4.8Hz, 2H), 3.88(t, J=4.8Hz, 2H), 3.70-3.66(m, 3H), 3.63-3.60(m, 3H), 3.01(s, 3H), 3.39(s, 6H); MS(ESI):551.2(M+H+), 324(M+Na+).
Figure 0005719903
の調製
４−メチルベンゼンスルホン酸 ２−（４−（４−（２−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル Ｔ５３０Ｐは、一般的な方法Ｅを用いて調製した。反応は、０．１ｇスケールで行なった。Ｔ５３０Ｐを、灰白色のオイルとして単離した（０．０４６ｇ、２４％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.99(dt, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 8.01(d, J=8.4Hz, 1H), 7.97(d, J=9.2Hz, 1H), 7.73(dt, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.71(d, J=9.2Hz, 1H), 7.29-7.25(m, 2H), 6.99(d, J=2.8Hz, 1H), 6.95(dt, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 4.09(t, J=4.8Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.64(t, J=4.8Hz, 2H), 3.61-3.52(m, 6H), 3.25(t, J=4.8Hz, 4H), 2.64-2.60(m, 6H); MS(ESI):606.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
エチル−４−メチルベンゼンスルホン酸 ２−（２−（（４−ジメチルアミノフェニル）エチル）１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)：
Ｔ４８２Ｐは、一般的な方法Ｅを用いて調製した。反応は、１４０ｍｇスケールのＴ４８１で行なった。Ｔ４８２Ｐを、白色の固体として単離した（１３５ｍｇ、５５％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.67(m, 1H), 7.44-7.48(m, 4H), 7.25-7.27(m, 3H), 7.05(d, J=8.4Hz, 2H), 6.68(m, 2H), 4.57(t, J=5.6Hz, 2H), 4.43(t, J=5.6Hz, 2H), 3.04(s, 6H), 2.33(s, 3H); MS(ESI):460(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（メチル（５−（キノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エタノール：
Ｔ４９１は、一般的な方法Ｍを用いて調製した。反応は、１１０ｍｇスケールのＴ４５５で行なった。Ｔ４９１を、明黄色の固体として単離した（１２０ｍｇ、８８％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.86(dd, J=2.4, 0.8Hz, 1H), 8.41(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 8.15(d, J=8.4Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.4, 0.8Hz, 1H), 7.78(m, 2H), 7.69(m, 1H), 7.48(m, 1H), 6.69(dd, J=8.8, 0.8Hz, 1H), 4.92(br, s, 1H), 3.90(t, J=4.6Hz, 2H), 3.81(t, J=4.6Hz, 2H), 3.15(s, 3H); MS(ESI):280(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−メチルベンゼンスルホン酸 ２−（２−（２−（メチル（５−（キノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル：
Ｔ５０２Ｐは、一般的な方法Ｄを用いて調製した。反応は、９４ｍｇスケールのＴ４９１で行なった。Ｔ５０２Ｐを、明黄色のオイルとして単離した（８６ｍｇ、４９％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.92(dd, J=2.4, 0.8Hz, 1H), 8.37(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 8.15(d, J=8.8Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.4, 1.0Hz, 1H), 7.80(m, 2H), 7.69(m, 1H), 7.48(m, 1H), 6.65(dd, J=8.4, 0.8Hz, 1H), 4.15(m, 2H), 3.84(t, J=6.2Hz, 2H), 3.66-3.72(m, 4H), 3.57(t, J=1.4Hz, 2H), 3.17(s, 3H), 2.42(s, 3H); MS(ESI):522(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−メチルベンゼンスルホン酸 ２，２−ジメチル−４−オキソ−５−（５−（キノリン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル：
Ｔ５２５Ｐは、一般的な方法Ｄを用いて調製した。反応は、６７．０ｍｇスケールのＴ５０３で行なった。Ｔ５２５Ｐを、無色のオイルとして単離した（８０．５ｍｇ、６５％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.10(dd, J=2.8, 0.8Hz, 1H), 8.44(dd, J=4.6, 2.6Hz, 1H), 8.22(d, J=8.4Hz, 1H), 8.14(d, J=8.4Hz, 1H), 7.71-7.86(m, 6H), 7.54(m, 1H), 7.29(m, 2H), 4.22(t, J=6.4Hz, 2H), 4.10(m, 2H), 3.70(t, J=6.4Hz, 2H), 3.61(m, 2H), 3.53(m, 2H), 3.49(m, 2H), 2.40(s, 3H); MS(ESI):608(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）アニリン：
ＣＬ−５３１１−１４４（Ｔ５４０Ｐの中間体）は、一般的な方法Ｅを用いて調製した。反応は、２７７ｍｇスケールのＴ４６４で行なった。ＣＬ−５３１１−１４４を、明黄色の固体として単離した（１４０ｍｇ、４８％）。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.58(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.09-7.38(m, 4H), 6.66(m, 2H), 3.91(s, 3H); MS(ESI):248(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−メチルベンゼンスルホン酸 ３−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）フェニルアミノ）プロピル：
Ｔ５４０Ｐは、一般的な方法Ｑを用いて調製した。反応は、８０．０ｍｇスケールのＣＬ−５３１１−１４４で行なった。Ｔ５４０Ｐを、明黄色の固体として単離した（８３．０ｍｇ、５６％）。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)：δ 7.77(m, 2H), 7.68(m, 1H), 7.44(m, 2H), 7.24-7.38(m, 5H), 6.53(m, 2H), 4.14(t, J=6.0Hz, 2H), 4.09(br t, J=6.0Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.24(m, 2H), 2.44(s, 3H), 1.95(m, 2H); MS(ESI):460(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−メチルベンゼンスルホン酸 ２−（２−（２−（（５−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル：
Ｔ５４６Ｐは、一般的な方法Ｄを用いて調製した。反応は、３５ｍｇスケールのＴ５２６で行なった。Ｔ５４６Ｐを、無色のガムとして単離した（３０．２ｍｇ、４７％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.26(dd, J=2.4, 0.8Hz, 1H), 7.78(m, 2H), 7.50(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.35(m, 2H), 7.31(m, 2H), 6.64(m, 2H), 6.44(d, J=8.8Hz, 1H), 4.12(t, J=4.8Hz, 2H), 3.74(t, J=5.6Hz, 2H), 3.61-3.64(m, 4H), 3.52-3.53(m, 4H), 3.07(s, 3H), 2.96(s, 6H), 2.42(s, 3H); MS(ESI):538(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）キノリン−６−オール：ＣＬ−５３１１−１４６ Ｔ５５０Ｐの中間体は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、２０８ｍｇスケールの２−クロロキノリン−６−オールで行なった。ＣＬ−５３１１−１４６を、灰色の固体として単離した（２１４ｍｇ、５８％）。
1H NMR(400Hz,DMSO-d6)：
δ 9.88(s, 1H), 8.10(d, J=8.8Hz, 1H), 8.06(m, 2H), 7.89(d, J=8.8Hz, 1H), 7.81(d, J=9.2Hz, 1H), 7.25(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 7.09(d, J=2.8Hz, 1H), 7.02(m, 2H), 3.22(br, 4H), 2.45(br, s, 4H), 2.22(s, 3H); MS(ESI):320(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−メチルベンゼンスルホン酸 ２−（２−（２−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）キノリン−６−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル：
Ｔ５５０Ｐは、一般的な方法Ｃを用いて調製した。反応は、１０１ｍｇスケールのＣＬ−５３１１−１４６で行なった。Ｔ５５０Ｐを、白色の固体として単離した（９０．０ｍｇ、４７％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.97-8.08(m, 4H), 7.75-7.79(m, 3H), 7.35(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 7.29(m, 2H), 7.06(d, J=2.8Hz, 1H), 7.02(m, 2H), 4.24(t, J=4.6Hz, 2H), 4.15(t, J=4.8Hz, 2H), 3.89(t, J=4.8Hz, 2H), 3.67-3.70(m, 4H), 3.61-3.64(m, 2H), 3.35(br, s, 4H), 2.66(br, s, 4H), 2.40(s, 3H), 2.39(s, 3H); MS(ESI):606(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−メチルベンゼンスルホン酸 ２−（２−（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル Ｔ５４３Ｐは、一般的な方法Ｅを用いて調製した。反応は、０．０８２ｇスケールで行なった。Ｔ５４３Ｐを、黄色の固体として単離した（０．０５０ｇ、３８％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78(d, J=7.6Hz, 1H), 7.62-7.71(m, 4H), 7.56(d, J=8.4Hz, 2H), 7.39(d J=8.4Hz, 2H), 7.22-7.34(m, 3H), 7.05(d, J=8.8, Hz, 2H), 6.83(d, J=8.8, Hz, 2H), 3.02(s, 6H), 2.32(s, 3H); MS(ESI):512(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−クロロキノリン−６−オール：
ＤＨＫ−６−７１は、一般的な方法Ｇを用いて調製した。反応は、２ｇスケールで行なった。ＤＨＫ−６−７１を、黄色の固体として単離した（１．７２ｇ、９３％）。
MS(ESI):180.0(M+H+).
２−（４−モルホリノフェニル）キノリン−６−オール：
ＤＨＫ−６−７７は、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．２ｇスケールで行なった。ＤＨＫ−６−７７を、黄色の固体として単離した（０．３１ｇ、９１％）。
MS(ESI):307.1(M+H+).
４−メチルベンゼンスルホン酸 ２−（２−（２−（（２−（４−モルホリノフェニル）キノリン−６−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル：
Ｔ５４９Ｐは、一般的な方法Ｃを用いて調製した。反応は、０．１９ｇスケールで行なった。Ｔ５４９Ｐを、白色の固体として単離した（０．１ｇ、２７％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.07(d, J=8.8Hz, 2H), 8.03(d, J=8.8Hz, 1H), 8.00(d, J=9.2Hz, 1H), 7.78(d, J=8.0Hz, 3H), 7.35(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 7.30(d, J=8.0Hz, 2H), 7.07(d, J=3.2Hz, 1H), 7.01(d, J=8.8Hz, 2H), 4.23(t, J=4.8Hz, 2H), 4.15(t, J=4.4Hz, H), 3.89(t, J=4.8Hz, 3H), 3.88(t, J=4.8Hz, 3H), 3.71-3.62(m, 4H), 3.64-3.62(m, 2H), 3.25(t, J=4.8Hz, 4H), 2.
40(s, 3H); MS(ESI):593.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
５−（（６−ニトロピリジン−３−イル）エチニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：
Ｔ１１４Ｐは、一般的な方法Ａを用いて調製した。反応は、０．０４ｇスケールで行なった。Ｔ１１４Ｐを、黄色の固体として単離した（０．０７０ｇ、９９％）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.53(s, 1H), 8.91(d, J=1.6Hz, 1H), 8.46-8.39(m, 3H), 8.32(d, J=8.0Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H); MS(ESI):282.0(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｔ５０８Ｐは、一般的な方法Ｄを用いて調製した。反応は、０．２ｇスケールで行なった。Ｔ５０８Ｐを、固体として単離した（０．１８ｇ、４２．９％）。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 7.74-7.72(m, 2H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.51-7.48(m, 3H), 7.41-7.38(m, 2H), 7.29-7.24(m, 2H), 6.77-6.75(m, 2H), 4.52-4.49(m, 2H), 3.94-3.92(m, 2H), 3.86-3.83(m, 2H), 3.46-3.36(m, 6H), 3.01(s, 6H), 2.42(s, 3H); MS(ESI):548.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｔ５２７Ｐは、一般的な方法Ｄを用いて、５−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ブチル及び２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）から調製した。反応は、０．２１ｇスケールの５−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ブチルで行なった。Ｔ５２７Ｐを、無色のオイルとして単離した（０．０７ｇ、１８．５３％）。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.69(m, 1H), 8.27-8.26(m, 1H), 7.88-7.87(m, 1H), 7.72-7.66(m, 3H), 7.55-7.53(m, 1H), 7.38-7.28(m, 4H), 6.71-6.70(m, 1H), 4.59-4.56(m, 2H), 4.48-4.44(m, 2H), 3.93-3.86(m, 4H), 3.47-3.45(m, 2H), 3.41-3.36(m, 4H), 2.40(s, 3H), 1.83-1.79(m, 2H), 1.57-1.51(m, 2H), 1.02-1.00(m, 3H); MS(ESI):645.0(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン：
１−（４−ニトロフェニル）エタノン（２．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５ｍｌ）の溶液を、封管内で、１２０℃に一晩加熱した。揮発性物質を除去した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、Ｈ2Ｏで２回洗浄した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（２．２ｇ）を、黄色の固体として単離した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.99(s, 3H), 3.23(s, 3H), 5.70(d, J=12.4Hz, 1H), 7.94(d, J=12.4Hz, 1H), 8.03(m, 2H), 8.26(m, 2H). MS(ESI):221(M+H+)
Figure 0005719903
の調製
（４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）アニリン（３５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４ｍＬ）中の溶液を、封管内で、１２０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）により直接精製して、（４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４９ｍｇ、５３％）を橙色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.59(s, 9H), 6.89(m, 2H), 6.97(m, 1H), 7.16(m, 1H), 7.54-7.58(m, 3H), 8.11(m, 1H), 8.88(d, J=4.4Hz, 1H). MS(ESI):361(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−メチルベンゼンスルホン酸 ３−（（４−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）フェニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル Ｔ５４４Ｐ 標題化合物は、一般的な方法Ｄを用いて、４−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）アニリン及びプロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）から調製した。Ｔ５５４Ｐを、固体として単離した（１３０ｍｇ、２１％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.51(s, 9H), 2.09(m, 2H), 2.46(s, 3H), 3.87-3.90(m, 2H), 4.12-4.15(m, 2H), 6.94(m, 1H), 7.04(bs, 1H), 7.19(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.52-7.65(m, 5H), 7.77-7.79(m, 2H), 8.18(m, 1H), 8.97(d, J=4.4Hz, 1H). MS(ESI):573.1(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−ニトロキノリン−２−イル）ピリジン−２−アミン Ｔ４８０Ｐは、一般的な方法Ａを用いて、２−ブロモ−４−ニトロキノリン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、黄色の固体として得た（４０ｍｇ、６８％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.99(d, J=2.4Hz, 1H), 8.36-8.34(m, 2H), 8.30(s, 1H), 8.19(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.65(m, 1H), 6.66(d, J=9.0Hz, 1H), 3.21(s, 6H); MS(ESI):295(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
４−（４−ニトロキノリン−２−イル）アニリン Ｔ４９２Ｐは、一般的な方法Ａを用いて、２−ブロモ−４−ニトロキノリン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、暗褐色の固体として得た（３１ｍｇ、５８％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36(m, 1H), 8.32(s, 1H), 8.20(m, 1H), 8.06(m, 2H), 7.80(m, 1H), 7.65(m, 1H), 6.81(m, 2H), 3.99(br, s, 2H); MS(ESI):266(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
Ｎ−メチル−４−（４−ニトロキノリン−２−イル）アニリン Ｔ４６６Ｐは、一般的な方法Ａを用いて、２−ブロモ−４−ニトロキノリン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製した。
生成物Ｔ４６６Ｐを、褐色の固体として得た（３７ｍｇ、６６％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.34(m, 1H), 8.32(s, 1H), 8.19(m, 1H), 8.09(m, 2H), 7.79(m, 1H), 7.63(m, 1H), 6.72(m, 2H), 2.93(s, 3H); MS(ESI):280(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
６−メトキシ−２−（４−（４−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−フェニル）キノリン ＡＳ−５３３２−７９は、一般的な方法Ｅを用いて調製した。反応は、０．０３２ｇで行なった。ＡＳ−５３３２−７９を、灰白色の固体として単離した（０．０２５ｇ、５４％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.05(dt, J=8.8, 2.8Hz, 2H), 8.00(d, J=10.4Hz, 2H), 7.76(d, J=8.8Hz, 1H), 7.32(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 7.04(d, J=2.8Hz, 1H), 7.01(dt, J=9.2, 2.8Hz, 2H), 4.58(t, J=4.4Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.86-3.77(m, 1H), 3.51-3.45(m, 2H), 3.30(t, J=4.8Hz, 4H), 2.63(t, J=4.8Hz, 4H), 2.53-2.49(m, 2H), 1.88-1.80(m, 4H), 1.73-1.68(m, 1H), 1.59-1.49(m, 4H); MS(ESI):462.4(M+H+).
Figure 0005719903
の調製
２−（４−（４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−６−メトキシキノリン ＡＳ−５３３２−９４、Ｔ４９９Ｐ（Ｃｌ）は、一般的な方法Ｅを用いて調製した。反応は、０．０２５ｇで行なった。Ｔ４９９（Ｃｌ）を、灰白色の固体として単離した（０．０１０ｇ、３２％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.6-7.99(m, 4H), 7.77(d, J=8.8Hz, 1H), 7.33(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 7.06-7.00(m, 3H), 3.92(s, 3H), 3.66(t, J=6.4Hz, 2H), 3.29(t, J=5.2Hz, 4H), 2.62(t, J=4.8Hz, 4H), 2.55(t, J=7.6Hz, 2H), 1.99(m, 2H); MS(ESI):396.1(M+H+).
４．放射化学のための一般的な方法放射標識製造プロセス及びプロセス制御の記述［Ｆ−１８］フッ化物イオン産生のための一般的なプロセス１８Ｆ−放射標識化：
サイクロトロンターゲット内で生成された水性［Ｆ−１８］フッ化物イオンを、陰イオン交換樹脂カートリッジに通す。［Ｏ−１８］Ｈ2Ｏは、容易に陰イオン交換樹脂を通過するが、［Ｆ−１８］フッ化物は保持される。［Ｆ−１８］フッ化物は、炭酸カリウム（３ｍｇ）の水（０．４ｍＬ）中の溶液を用いてカラムから溶出され、反応容器内に収集される。アセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解された、クリプトフィックス（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ）（登録商標）２２２（２０ｍｇ）を、反応容器内の水性［Ｆ−１８］フッ化物混合物に添加する。クリプトフィックスは、カリウムイオンを封鎖し、強力なＫ＋／Ｆイオン対（ｏｎ−Ｐａｉｒｓ）の生成を防止する。これにより、［Ｆ−１８］フッ化物イオンの化学反応性が増大される。混合物を、不活性ガス流下及び／又は減圧（２５０ｍｂａｒ）下、７０〜１１５℃で加熱することにより乾燥させるが、追加のアセトニトリルのアリコートを添加して、フッ化物混合物が完全に乾燥されるのを保証してもよい。この蒸発工程は、水を除去し、［Ｆ−１８］を無水型に変化させるが、これは水性［Ｆ−１８］フッ化物よりもはるかに反応性が高い。
フッ素−１８［Ｆ−１８］は、安定同位体、水中の酸素−１８（Ｏ−１８）のプロトンボンバードメントにより産生される。ボンバードメント用の、濃縮されたＯ−１８の化学形態は、［Ｏ−１８］Ｈ2Ｏである。生成された［Ｆ−１８］フッ素は、水性［Ｆ−１８］フッ化物イオンである。ターゲット水は、約１−２ｍＬのターゲット内へ負荷され、約３５０ｐｓｉに加圧される。タンタルターゲットボディは、高い強度、耐久性の金属箔を備えている。箔は、「ハーバー（Ｈａｖａｒ）（登録商標）」と称される合金である。ハーバー（登録商標）の主要成分は、コバルト、ニッケル、クロム及び鉄である。この薄いハーバー（登録商標）箔のウィンドウは、プロトンを侵入させるが、加圧水及びプロトン照射に耐える充分な耐久性がある。この装置は、４０−６０マイクロアンペアのビーム電流をもつ１１ＭｅＶのプロトンを発生させる２つのシーメンス（Ｓｉｅｍｅｎｓ）ＲＤＳ−１１１エクリプス（Ｅｃｌｉｐｓｅ）サイクロトロンを利用する。双方のターゲットは、タンタル金属で製され、もっぱらＦ−１８の産生に使用される。プロトンボンバードメントの後、［Ｆ−１８］フッ化物イオンを含有する［Ｏ−１８］Ｈ2Ｏを、遮蔽エンクロージャー（「ホットセル」）へ移す。水性［Ｆ−１８］フッ化物を、次に［Ｏ−１８］Ｈ2Ｏから分離する。
［Ｆ−１８］フッ化物の抽出及び無水型への変換 前のセクションで記載したように、サイクロトロンターゲット内で産生された水性［Ｆ−１８］フッ化物イオンを、陰イオン交換樹脂カートリッジに通す。［Ｏ−１８］Ｈ2Ｏは容易に陰イオン交換樹脂を通過するが、［Ｆ−１８］フッ化物は保持される。［Ｆ−１８］フッ化物を、炭酸カリウム（３ｍｇ）の水（０．４ｍＬ）中の溶液を用いてカラムから溶出し、反応容器内に収集する。クリプトフィックス（登録商標）２２２（２０ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解し、反応容器内の水性［Ｆ−１８］フッ化物混合物に添加する。クリプトフィックスは、カリウムイオンを封鎖し、強力なＫ+／Ｆイオン対の生成を防止する。これにより［Ｆ−１８］フッ化物イオンの化学反応性が増大される。
混合物を、不活性ガス流下及び／又は減圧（２５０ｍｂａｒ）下、７０〜１１５℃で加熱することにより乾燥させ、追加のアセトニトリルのアリコートを添加して、フッ化物混合物が完全に乾燥されるのを保証してもよい。この蒸発工程は、水を除去し、［Ｆ−１８］を無水型に変化させるが、これは水性［Ｆ−１８］フッ化物よりもはるかに反応性が高い。
無水［Ｆ−１８］フッ化物のＷ３６６前駆体との反応 ニトロ前駆体（１〜２０ｍｇ）の、無水ＤＭＳＯ（０．５−２．５ｍＬ）中に溶解された溶液を、無水［Ｆ−１８］フッ化物を含有する反応容器へ添加する。容器を約１５０±１０℃で１５±５分間加熱して、下記のスキームに例示したとおり、［Ｆ−１８］フッ化物による芳香族ニトロ脱離基の置き換えを誘導する。次に反応混合物を、２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、１０５℃で１０分間還流する。
Figure 0005719903
［Ｆ−１８］Ｗ３６６のＨＰＬＣ精製 粗［Ｆ−１８］Ｗ３６６を含有する反応混合物を、冷却し、まずＡｌ2Ｏ3カートリッジを通し、続いてＭｅＣＮ（１±０．５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２±１．０ｍＬ）の混合物を通す。最終的な溶液を、次にＨＰＬＣサンプルループに移し、セミ分取ＨＰＬＣカラム（ＡＣＥ Ｃ１８ Ｐｙｒａｍｉｄ、７μ、２５０ｘ１０ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ、Ｃ１８、５μ、１０ｘ２５０ｍｍ、又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ Ｃ１８、２５０ｘ１０ｍのいずれか、勾配システム使用、５．５ｍＬ／分まで（しかしながら、背圧が高い場合には低い流速を使用してもよく、或いは、システムを低い流速で開始して、次に最大流速へ増大してもよい））を用いるクロマトグラフィーによる分離によって精製する。第１のカラムは、１００ｍｇ／Ｌのアスコルビン酸を含有する、５％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸)：９５％Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸）で開始し、３０分間で９５：５の溶媒混合物までの直線勾配を使用する。カラム溶出液を、直列に接続されたＵＶ（２２０、２５４又は２８０ｎｍ）及び放射線検知器を用いてモニターする。精製された［Ｆ−１８］Ｗ３６６を、Ｗ３６６参照標準について測定された、放射線検知器がメインピークを示し始める時間に一致する保持時間ウィンドウで、カラムから収集する。生成物の溶出後、これを収集し、ＨＰＬＣロードループに負荷し、再度精製する（ＡＣＥ Ｃ１８ Ｐｙｒａｍｉｄ、７μ、２５０ｘ１０ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ、Ｃ１８、５μ、１０ｘ２５０ｍｍ又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ Ｃ１８、２５０ｘ１０ｍのいずれか、Ｗ３６６を精製するのに適したイソクラティック溶媒システム、例えば４０％ＭｅＣＮ：水（０．１％ギ酸及び１００ｍｇ／Ｌのアスコルビン酸を含有）を使用、５．５ｍＬ／分まで、（しかしながら、背圧が高い場合には低い流速を使用してもよく、或いは、システムを低い流速で開始して、次に最大流速へ増大してもよい））。
精製された［Ｆ−１８］Ｗ３６６の、製剤、除菌及び無菌充填 第２のＨＰＬＣ精製カラムからの、精製された［Ｆ−１８］Ｗ３６６分画溶出液を、５±５ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸を含有する水（４０ １００ｍＬ）で希釈し、Ｃ１８ ＳｅｐＰａｋカートリッジ上に捕捉させる。Ｃ１８ ＳｅｐＰａｋカートリッジを、５±５ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸を含有する水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いてＥｔＯＨ ０．５−０．９ｍＬで生成物を溶出する。サンプルを次に、２５±２５ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸を含有する滅菌水（４．５−９．０ｍＬの水）で希釈して、最大１０％ ＥｔＯＡｃ：水中の［Ｆ−１８］Ｗ３６６最終製剤を得る。次に溶液を、０．４５μｍの滅菌フィルターを通して、予め装入された捕集バイアル内へ入れる。
生物学的データ 開示された化合物は、以下に示すとおり、１８Ｆ−ＰｉＢに対する結合に関し、好適に競合する。手短に言えば、アミロイド斑及び原線維バーデンの多い脳領域からの、厚さ５ミクロンのヒト脳の切片を、２．５％：２．５％：９５％ ＤＭＳＯ：ＥｔＯＨ：ＰＢＳ中の約２０ｕＣｉの放射標識トレーサーと、遮断薬（２．５及び０．２５ｕＭの総濃度）の存在下又は遮断薬の不在下（対照）にインキュベートした。切片は、室温で９０分間インキュベートした。次いで切片を、素早くＰＢＳ中で、続いて７０％ ＥｔＯＨ：ＰＢＳで２分間、次に３０％ ＥｔＯＨ：ＰＢＳで２分間洗浄し、次にＰＢＳで素早く洗浄した。切片を３０分間乾燥させ、次にオートラジオグラフィー用フィルムに２０分間曝露させた。脳切片をスライドから除去し、放射能をガンマカウンターで計数した。カウントを規格化し、遮断百分率を測定してＩＣ50値を決定する。数値が低いほど、より有効に化合物はトレーサーに置き換えられている。
無水［Ｆ−１８］フッ化物のＴ１１４前駆体との反応
Figure 0005719903
［Ｆ−１８］フッ化物を、Ｋ2ＣＯ3及びクリプトフィックス−２．２．２を用いて、上記の一般的な方法に従って調製した。Ｔ１１４Ｐ（１０ｍｇ）の無水ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中に溶解された溶液を、無水［Ｆ−１８］フッ化物を含有する反応容器へ添加する。
容器を約１５０℃まで２０分間加熱する。反応液を、水（４ｍＬ）を含有する容器に充填し、得られた溶液を次にＨＰＬＣサンプルループ（５ｍＬ）へ移し、セミ分取ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、２５０ｘ１０ｍｍ）を用いたクロマトグラフィーによる分離によって精製する。このカラムは、５ｍＬ／分の流速及び水１０００ｍＬ当たり、１２Ｎ ＨＣｌを０．８５ｍＬ含有する、４０％ＭｅＣＮ：６０％Ｈ2Ｏのイソクラティック溶媒システムを使用する。カラム溶出液を、直列に接続されたＵＶ（２５４ｎＭ）及び放射線検知器を用いてモニターする。精製された［Ｆ−１８］Ｔ１１４を、Ｔ１１４参照標準について測定された、放射線検知器がメインピークを示し始める時間に一致する保持時間ウィンドウで、カラムから収集する。このシステムにおける［Ｆ−１８］Ｔ１１４の保持時間は、約３９分である。
精製された［Ｆ−１８］Ｔ１１４の製剤 ＨＰＬＣ精製カラムから溶出された、精製された［Ｆ−１８］Ｔ１１４分画を、水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃ１８ ＳｅｐＰａｋカートリッジを通して濾過する。Ｃ１８ ＳｅｐＰａｋカートリッジを、水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて０．５ｍＬのエチルアルコールで生成物を溶出する。サンプルを次に４．５ｍＬの水で希釈して、最大１０％エチルアルコール：水中の、［Ｆ−１８］Ｔ１１４の最終製剤を得る。
脂肪族トシレートの［Ｆ−１８］標識化のための一般的な方法 ［Ｆ−１８］フッ化物を、Ｋ2ＣＯ3及びクリプトフィックス−２．２．２を用いて、上記の一般的な方法に従って調製した。冷却後、トシレート前駆体（５ｍｇ〜２０ｍｇ）の無水ＤＭＳＯ又はＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の溶液を、Ｅｘｐｌｏｒａ ＲＮ合成モジュールの反応容器内の「乾燥」した反応性［Ｆ−１８］フッ化物イオンの残渣に添加し、反応液を１０〜１５分間加熱した（８０℃〜１１０℃）。反応液を７０℃に冷却した。
前駆体が酸不安定性の保護基を含有する場合、１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を反応混合物に添加して、１００℃に加熱した。５分後、反応液を室温に冷却し、２Ｍ ＮａＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、水（１．５ｍＬ）を含有する別のバイアルへ添加し、ＨＰＬＣサンプルループに充填して精製を開始した。
前駆体が塩基不安定性の保護基を含有する場合、１：１ ＭｅＯＨ：１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を反応混合物に添加して、１００℃に加熱した。５分後、反応液を、水（２ｍＬ）を含有する別のバイアルへ添加し、ＨＰＬＣサンプルループに充填して精製を開始した。
前駆体が何ら保護基を含有しない場合、得られた反応混合物を、水（３ｍＬ）を含有する別のバイアルへ添加し、ＨＰＬＣサンプルループに充填して精製を開始した。
精製は、セミ分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、２５０ｘ１０ｍｍ、流速５ｍＬ／分）により実施した。最終生成物の溶出は、５％ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）（Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）中）で開始し、最終濃度のＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）が１５〜２０分間以内に達成されるまでとする。ひとたび最終濃度のＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）が達成されれば、次に溶出を、［Ｆ−１８］生成物が収集されるまでアイソクラティックに行なう。ひとたび収集されれば、上記の最終製剤が続行される。
Figure 0005719903
Figure 0005719903
ヒトＡＤ脳切片のオートラジオグラフィー 厚さ５ミクロンのヒトＡＤ脳の切片を、まずＡβ及びタウに対する抗体を使用して、試験されたヒトの脳がＡβ及びタウを含有するかどうかを測定した。従って、３つのタイプ：Ａβ＋／タウ＋；Ａβ＋／タウ−；及びＡβ−／タウ−（対照）のヒト脳切片を、オートラジオグラフィー用に選択した。
実験プロトコルは以下のとおりである：
各タイプにつき１つの脳切片を選び、フード内で空気乾燥させる。２．５％ＥｔＯＨ及び２．５％ＤＭＳＯを含有する１ｘＰＢＳでＦ−１８トレーサーを希釈して得た、希釈されたＦ−１８標識トレーサー（４０μＣｉ／ｍＬ、５００μＬ）の溶液を、各切片の上に塗布して、組織切片全体をカバーした。得られたスライドを、室温で９０分間インキュベートし、水切りし、スライドホルダー上に載置した。次に、スライドを連続的に、１ｘＰＢＳで１分間；７０％ＥｔＯＨ（１ｘＰＢＳ中）で２分間；３０％ＥｔＯＨ（１ｘＰＢＳ中）で２分間；そして１ｘＰＢＳで１分間洗浄した。スライドをフード内で３０分間乾燥させ、次にフジ（Ｆｕｊｉ）イメージングプレート上に載置し、一晩曝露させた。次にイメージングプレートをスキャンし、フジソフトウェアを用いてシグナルを測定して、脳切片のオートラジオグラフィー画像を生成させた。（ＰＢＳ−リン酸緩衝生理塩水）合成ベータアミロイド及びタウＫｄ用のプロトコル ５％エタノール及び５％ＤＭＳＯを含有する１ｘＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の、Ｆ−１８標識された化合物及びその元の未標識化合物の種々の濃度の溶液を、合成ベータアミロイド又は合成タウと共に、ガラス管内で、室温で９０分間インキュベートした。各管内の反応混合物を、マイクロファイバーフィルターを通して真空下で濾過した。各管を、ＰＢＳ中の２０％ＥｔＯＨ溶液で洗浄した。ＰＢＳ洗浄液を、フィルターを通して真空下で濾過した。次に各フィルターを、ＰＢＳ中の２０％ＥｔＯＨ溶液で洗浄し、次いでＣＰＭカウンティング用のガンマーカウンターバイアルに載置した。得られたデータを、Ｋｄ測定用にプロットした。
ヒト脳切片上でのタウ蛍光化合物の染色（タウ及びβ−アミロイド免疫組織化学（ＩＨＣ）との二重又は三重標識） 前頭葉のＯＣＴ包埋凍結ブロックからの連続切片（厚さ６μｍ）を、染色に使用した（ＯＣＴ−最適切削温度）。固定及び自己蛍光のクエンチングの後、組織切片を、５０％エタノールＰＢＳ中の１００μＭのタウ化合物と、６０分間インキュベートした。次に、切片を水に短時間浸し、ＰＢＳですすぎ、ＰＢＳ中の５％正常ウマ血清で、室温で１時間ブロックした。ブロックした後、組織を、タウ又はβ−アミロイドの一次抗体と、加湿チャンバー内で、４℃で一晩インキュベートした。翌日、切片をＰＢＳで洗浄し、次に２次抗体と１時間インキュベートした。切片を洗浄し、カバーし、それらを紫、青及び緑のフィルターを具備したニコン（Ｎｉｋｏｎ、東京、日本）Ｅｃｌｉｐｓｅ顕微鏡で観察した。
マウス及びラット脳のマイクロＰＥＴイメージング 野生型マウス及びラットに、候補トレーサーを静脈内注射した。マウス（体重範囲２５−４５ｇ）には、２００μＬの生理塩水中の１８０〜３００μＣｉの線量を注射した。ラット（体重範囲３００−４００ｇ）には、400μＬの生理塩水中の３００〜５００μＣｉのトレーサーの用量を注射した。麻酔は、イソフルランで導入及び維持した。ＣＴ及びＰＥＴスキャンは、ＭＭ ＩＮＶＥＯＮスキャナー（ＳＩＥＭＥＮＳ（登録商標））で実施した。ＣＴ画像の取得をＰＥＴスキャニングに先行させ、５分間継続した。ＰＥＴ取得開始の僅か数分後に、放射性線量を尾静脈から動物に注入した。画像は、典型的には３０分間継続する動的スキャンとして生成した。最初の画像分析は、脳中にトレーサーの取込みがあったかどうかを判定することからなり、これは血液脳関門を横切るその能力を立証し得るものであった。全ての測定は、トレーサーの注射後５分の時点で実施した。脳中の取込みの程度は、頚部筋肉の領域内のトレーサーの取込みに比較して評価した。脳のグラム当たりの注射線量のパーセントと頚部筋肉領域のそれとの間の比を、脳取込みの推定値として示した。式（Ｉ）の代表的なトレーサーの脳画像を、図１７−２２に示す。
このように本発明の有利な実施態様を詳細に記載してきたが、多くの明らかなそれらの変更が本発明の趣旨及び範囲から離れることなく可能であることから、上記の段落によって定義された本発明が、上記の記載に示された特定の詳細に限定されないことが理解されるべきである。

Claims (7)

  1. 式（Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 0005719903
    ［式中、Ａは、結合であり；
    Ｚは：
    Figure 0005719903
    であり、
    ここで、
    Ｘ1−Ｘ4、Ｘ9−-Ｘ12およびＸ15−Ｘ17は、Ｃであり；
    Ｘ13−Ｘ14およびＸ18は、Ｎであり;
    Ｒ1−Ｒ2は、各々独立に、Ｈ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、ここで、モノアルキルアミノは、置換基を有しないか又はハロゲン、ハロアルキル、放射標識及び放射標識で置換されたアルキルからなる群から選択される１つ以上の基で置換され；
    Ｒ5−Ｒ9は、各々独立に、Ｈであり；
    ｍは、１であり；
    ここで、Ｒ 1 −Ｒ 2 の少なくとも１つは、 11 Ｃ、 13 Ｎ、 15 Ｏ、 18 Ｆ、 123 Ｉ、 124 Ｉ、 125 Ｉ、 131 Ｉ、 76 Ｂｒ及び 77 Ｂｒからなる群から選択される放射標識を含んでなる。］
  2. 放射標識が、18Ｆである、請求項１に記載の化合物。
  3. 請求項１に記載の放射標識化化合物又はその薬学的に許容される塩を、ビヒクル又は希釈剤中に含んでなる、アルツハイマー病を検知するための診断用薬学製剤。
  4. アミロイドペプチドの検知のための、請求項３に記載の診断用薬学製剤。
  5. 神経原線維変化のタウタンパク質の検知のための、請求項３に記載の診断用薬学製剤。
  6. ４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アニリン；および４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）アニリンからなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、フルオロは、任意に、放射標識で置換される）。
  7. ４−（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エチル）−アニリン：
    Figure 0005719903
     である化合物またはその薬学的に許容される塩（ここで、フルオロは、任意に、放射標識で置換される）。
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