[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP5649652B2 - 置換ヒドラジド類化合物及びその応用 - Google Patents

置換ヒドラジド類化合物及びその応用 Download PDF

Info

Publication number
JP5649652B2
JP5649652B2 JP2012525021A JP2012525021A JP5649652B2 JP 5649652 B2 JP5649652 B2 JP 5649652B2 JP 2012525021 A JP2012525021 A JP 2012525021A JP 2012525021 A JP2012525021 A JP 2012525021A JP 5649652 B2 JP5649652 B2 JP 5649652B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
benzo
hydroxy
imidazole
phenylmethylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2012525021A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013502381A (ja
Inventor
史秀蘭
Original Assignee
瀋陽中海薬業有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 瀋陽中海薬業有限公司 filed Critical 瀋陽中海薬業有限公司
Publication of JP2013502381A publication Critical patent/JP2013502381A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5649652B2 publication Critical patent/JP5649652B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は、医薬技術分野に属しており、新規な置換ヒドラジド類化合物、その幾何異性体、及びその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ（prodrug）、これらの製造方法、並びに、前記化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は、更に、該誘導体の癌及びその他の増殖性疾病の治療及び／又は予防用医薬の製造における用途に関する。
癌は、人類の生命を厳しく脅かす疾病である。２００８年のＷＨＯからの統計によれば、２００７年には癌による死亡人数が７９０万に達し、総死亡人数の約１３％を占めた。近年来、腫瘍発生メカニズムの研究が絶えず深く進むことに伴い、癌発生発展の分子レベルのメカニズムが絶えず掲示されており、抗腫瘍薬物は最初の細胞毒性薬物から腫瘍特有ターゲットに作用される薬物の研究にまで発展された。
細胞の死亡は壊死とプログラムされた死亡に分かれ、プログラムされた死亡の重要な類型はアポトーシス（apoptosis）である。研究によれば、癌の発生発展は、細胞増殖抑制不能、分化異常の結果であるだけではなく、アポトーシスのバランスの消失にも関係する。アポトーシスは、内外環境変化又は死亡信号によって触発され、関連基因の調節による細胞自発死亡過程であり、生理状態で生体内老化細胞及び潜在性異常生長細胞を消除することができ、生体の安定な発展を保つのに重要な作用を奏する。アポトーシスを深く研究することに伴い、ＩＡＰ家族蛋白、Ｓｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯ蛋白、Ｂｃｌ−２家族蛋白、Ｐ５３基因、Proteasomeプロテアーゼ及びCaspase家族蛋白などの複数種の蛋白がアポトーシスに関与することが発見された。
イリノイ大学の化学教授Paul J. Hergenrotherらは、２００００種以上の異なる構造の化合物をふるい分けることによって、小分子化合物ＰＡＣ−１を得た。これは、直接にProcaspase−３を活化し、癌細胞のアポトーシスを誘導することができる。研究によれば、化合物ＰＡＣ−１は、体外及び体内のいずれでもProcaspase−３に対する明らかな活化作用を有し、細胞がＰＡＣ−１を得た後の２３時間内に、癌細胞はアポトーシスに至る。
Figure 0005649652
本発明人は、参考文献を基礎として、一連の置換ヒドラジド類化合物を設計し合成しており、体外（in vitro）を経て複数種の腫瘍細胞株を抗腫瘍活性によって選別した結果、より強い抗腫瘍活性及び少ない副作用を有することが認められた。
本発明は、一般式Ｉで表わされる置換ヒドラジド類化合物、その幾何異性体、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物又はそのプロドラッグに関する。
Figure 0005649652
（式中、
Ａｒは、５−１０員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基はＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含み、且つ、Ａｒは１−３個の同一又は異なるＲ１のいずれかで置換されており、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アジド基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、アリール基、アリールＣ１−Ｃ４アルキル基、アリールＣ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル基、５−１０員飽和または部分飽和のヘテロ環基、５−１０員飽和又は部分飽和のヘテロ環基Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、前記ヘテロアリール基及びヘテロ環基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含み、
Ｒは、フェニル基、ナフチル基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員飽和又は部分飽和のヘテロ環基であり、前記ヘテロアリール基及びヘテロ環基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含み、且つ、Ｒは１−４個の同一又は異なるＲ２のいずれかで置換されており、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アジド基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、アリル基、（２−メチル）アリル基、（３−メチル）アリル基、（２−メチル）−２−ブテニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアシルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアシル基、カルバモイル基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル基、アミノスルホニル基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基、クロロアセチル基、アリールメトキシ基、５−１０員ヘテロアリールメトキシ基であり、前記ヘテロアリール基はＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含み、且つ、前記アリール基又はヘテロアリール基は１−３個のＲ３で置換されてもよく、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アジド基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、アリールメトキシ基、ベンゾ［１，３］−ジオキソラン−５−イルメチル基であり、
ｎは０−４の整数であり、
ただし、
Ａｒが
Figure 0005649652
であり、ｎ＝１、Ｒ１が水素であり、Ｒがフェニル基であるとき、Ｒ２は２，４−ジメトキシ基又は３，４−ジメトキシ基ではなく、
Ａｒが
Figure 0005649652
であり、ｎ＝１、Ｒ１が水素であり、Ｒがフラン−２−基であるとき、Ｒ２はニトロ基ではなく、
Ａｒが
Figure 0005649652
であり、ｎ＝１、Ｒ１が水素であり、Ｒがフェニル基であるとき、Ｒ２は水素ではない。）
本発明は、好ましくは、
Ａｒが、５−１０員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基はＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含み、且つ、Ａｒは１−３個の同一又は異なるＲ１のいずれかで置換されており、
Ｒ１が、水素、アリールＣ１−Ｃ４アルコキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含み、
Ｒが、フェニル基、ナフチル基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員飽和又は部分飽和のヘテロ環基であり、前記ヘテロアリール基及びヘテロ環基はＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含み、且つ、Ｒは１−４個の同一又は異なるＲ２で置換されており、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アジド基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、アリル基、（２−メチル）アリル基、（３−メチル）アリル基、（２−メチル）−２−ブテニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアシルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアシル基、カルバモイル基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル基、アミノスルホニル基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基、クロロアセチル基、アリールメトキシ基、５−１０員ヘテロアリールメトキシ基であり、前記ヘテロアリール基はＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含み、且つ、前記アリール基又はヘテロアリール基は１−３個のＲ３のいずれかで置換されてもよく、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アジド基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、アリールメトキシ基、ベンゾ［１，３］−ジオキソラン−５−イルメチル基であり、
ｎが、０−４の整数である、
一般式Ｉで定義される化合物、その幾何異性体、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物又はそのプロドラッグに関する。
本発明は、さらに好ましくは、
Ａｒが、５−１０員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基はＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含み、且つ、Ａｒは、１−３個の同一又は異なるＲ１のいずれかで置換されており、
Ｒ１が、水素、アリールＣ１−Ｃ４アルコキシ基、５−１０員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基はＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含み、
Ｒが、フェニル基、ナフチル基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員飽和又は部分飽和のヘテロ環基であり、前記ヘテロアリール基及びヘテロ環基はＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含み、且つ、Ｒは１−４個の同一又は異なるＲ２のいずれかで置換されており、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アジド基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、アリル基、（２−メチル）アリル基、（３−メチル）アリル基、（２−メチル）−２−ブテニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアシルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアシル基、カルバモイル基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル基、アミノスルホニル基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基、クロロアセチル基、アリールメトキシ基、５−１０員ヘテロアリールメトキシ基であり、前記ヘテロアリール基はＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含み、且つ、前記アリール基又はヘテロアリールは１−３個のＲ３のいずれかで置換されてもよく、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アジド基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、アリールメトキシ基、ベンゾ［１，３］−ジオキソラン−５−イルメチル基であり、
ｎが、０、１である、
一般式Ｉで定義される化合物、その幾何異性体、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物又はそのプロドラッグに関する。
本発明は、さらに好ましくは、
Ａｒが
Figure 0005649652
であり、且つ、Ａｒは１−３個の同一又は異なるＲ１のいずれかで置換されており、
Ｒ１が、水素、アリールＣ１−Ｃ４アルコキシ基、５−１０員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基はＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含み、
Ｒが、フェニル基、ナフチル基、ピリミジントリオンであり、且つ、Ｒは１−４個の同一又は異なるＲ２のいずれかで置換されており、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アジド基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、アリル基、（２−メチル）アリル基、（３−メチル）アリル基、（２−メチル）−２−ブテニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアシルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアシル基、カルバモイル基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル基、アミノスルホニル基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基、クロロアセチル基、アリールメトキシ基、５−１０員ヘテロアリールメトキシ基であり、前記ヘテロアリール基はＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含み、且つ、前記アリール基又はヘテロアリール基は１−３個のＲ３のいずれかで置換されてもよく、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アジド基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、アリールメトキシ基、ベンゾ［１，３］−ジオキソラン−５−イルメチル基であり、
ｎが、０、１である、
一般式Ｉで定義される化合物、その幾何異性体、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物又はそのプロドラッグに関する。
本発明は、特に好ましくは、
Ａｒが
Figure 0005649652
であり、且つ、Ａｒは１−３個の同一又は異なるＲ１のいずれかで置換されており、
Ｒ１が、水素、ベンジルオキシ基、ピリジン−４−基であり、
Ｒが、フェニル基、ナフチル基、ピリミジントリオンであり、且つ、Ｒは１−４個の同一又は異なるＲ２のいずれかで置換されており、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、アリル基、（２−メチル）アリル基、（３−メチル）アリル基、（２−メチル）−２−ブテニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアシル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基、クロロアセチル基、アリールメトキシ基、５−１０員ヘテロアリールメトキシ基であり、前記ヘテロアリール基はＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含み、且つ、前記アリール基又はヘテロアリール基は１−３個のＲ３のいずれかで置換されてもよく、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、ベンゾ［１，３］−ジオキソラン−５−イルメチル基であり、
ｎが、０、１である、
一般式Ｉで定義される化合物、その幾何異性体、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物又はそのプロドラッグに関する。
本発明は、最も好ましくは、
Ａｒが
Figure 0005649652
であり、
Ｒがフェニル基であり、且つ、Ｒは１−４個の同一又は異なるＲ２のいずれかで置換されており、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、アリル基、（２−メチル）アリル基、（３−メチル）アリル基、（２−メチル）−２−ブテニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアシル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基、クロロアセチル基、アリールメトキシ基、５−１０員ヘテロアリールメトキシ基であり、前記ヘテロアリール基はＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１−３個含み、且つ、前記アリール基又はヘテロアリール基は１−３個のＲ３のいずれかで置換されてもよく、
Ｒ３が、水素、ハロゲンであり、
ｎが、０である、
一般式Ｉで定義される化合物、その幾何異性体、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物又はそのプロドラッグに関する。
本発明において、最も好ましい具体的な化合物は、以下の通りである。
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３−アリル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−４−メチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（３，４−ジオキソメチレンベンジル）チアゾール−４−イルメトキシ］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−メチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−６−イソプロピル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−クロロアセチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−４−メチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−｛［２−ヒドロキシ−４−（４−クロロベンジルオキシ）］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−｛［２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−２−アリル）］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−｛［２−ヒドロキシ−５−（４−クロロベンジルオキシ）］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（６−ヒドロキシ−３，４−ジオキソメチレンフェニル）メチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−［（１−アリル−２，４，６−ピリミジントリオン−５−イル）メチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−４−クロロ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−イソプロピル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−フルオロ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−メトキシ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−｛［６−ヒドロキシ−５−プロペニル−（２，３−ジオキソメチレン）フェニル］メチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３−アリル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−［（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−｛［２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３−アリル−５−ｔ−ブチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−［（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−｛［２−ヒドロキシ−５−（３−クロロベンジルオキシ）］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３−アリル−５−イソプロピル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ）フェニルメチレン］−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（２，３，４−トリヒドロキシ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−ブロモ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−クロロ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−フルオロ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−４−フルオロ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−アセチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−４−フルオロ−５−ブロモ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−シアノ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
及び、上記化合物の幾何異性体、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物又はそのプロドラッグ。
本発明において、最も好ましい個別の化合物は、以下の通りである。
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３−アリル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−４−メチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（３，４−ジオキソメチレンベンジル）チアゾール−４−イルメトキシ］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド、
Ｎ′−｛［２−ヒドロキシ−４−（４−クロロベンジルオキシ）］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
Ｎ′−｛［２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−２−アリル）］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
及び、上記化合物の幾何異性体、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物又はそのプロドラッグ。
本発明に記載の薬学上許容される塩は、本発明化合物と酸によって生成される薬学上許容される塩である。酸は無機酸又は有機酸であり、特に好ましくは、塩酸、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸又はｐ−トルエンスルホン酸などの酸による塩である。
また、本発明には、本発明による誘導体のプロドラッグも含まれる。本発明によれば、プロドラッグは一般式Ｉで表わされる化合物の誘導体であり、それ自体に弱い活性を有することも、ひいては活性を有しないこともあるが、投与した後に、生理条件（例えば、代謝、溶媒分解又はその他の方式によって）で相応の生物活性形式に転化される。
特に指摘されない限り、本発明で用いられる用語「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指し、「アルキル基」とは直鎖又は分岐鎖のアルキル基を指し、「アルキレン基」とは直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を指し、「シクロアルキル基」とは置換又は未置換のシクロアルキル基を指し、ヘテロアリール基はＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を一個又は複数個含み、これらは単環でも多環でもよく、環状体系は芳香性であり、例えば、イミダゾール基、ピリジン基、ピリミジン基、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾール基、ピラジン基、テトラゾール基、フラン基、チオフェン基、イソオキサゾール基、オキサゾール基、ピラゾール基、ピロリル基、チアゾール基、ベンゾイミダゾール基、ピリドイミダゾール基、ベンゾチオフェン基、ベンゾチアゾール基、インドリル基、キノリン基、ピリドピリミジン基などが挙げられる。
本発明はさらに医薬組成物を含み、該組成物は活性成分として一般式Ｉで表わされる置換ヒドラジド類化合物、その幾何異性体、その薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグを含み、必要に応じて薬学上許容される賦形剤を加えても良い。前記薬学上許容される賦形剤とは、薬学分野に用いられる如何なる希釈剤、添加剤（adjuncts）及び／又は担体をいう。
本発明の医薬組成物は、幾らかの剤形に製造され、薬学分野でよく用いられる幾らかの賦形剤を含むことができる。例えば、経口製剤（例えば、錠剤、カプセル剤、溶液又は懸濁液）、注射可能な製剤（例えば、注射可能な溶液又は懸濁液、或いは、注射可能な乾燥粉末であり、注射する前に注射用水を加えると直ちに用いられる）、局部製剤（例えば、軟膏又は溶液）がある。
本発明の医薬組成物に用いられる担体は、薬学分野でよく使われている類型であり、経口製剤用結合剤、潤滑剤、崩解剤、助溶剤、希釈剤、安定剤、懸濁剤、無色素、矯味剤などがあり、注射可能な製剤用腐食防止剤、加速溶解剤、安定剤などがあり、局部製剤用基剤、希釈剤、滑剤、腐食防止剤などがある。薬物製剤は、経口又は非経口（parenteral administration）の方式（例えば、静脈内、皮下、腹膜内又は局部）で投与されてもよい。ある薬物が胃部条件で不安定であれば、これらを腸衣錠剤に製造してもよい。
本発明人は、本発明の化合物が体外で増殖を抑制する作用（例えば、腫瘍細胞増殖活性を抑制すること）を有することを発見した。したがって、これらを増殖性疾病を治療及び／又は予防する薬物の製造に使用できる。特に、乳腺、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓及び卵巣癌を治療する薬物である。本発明の化合物は、その他の増殖性疾病例えば乾癬、良性前立腺腫大、動脈粥状硬化及び再狭窄を治療するのに用いられることも期待される。また、本発明の置換ヒドラジド類化合物が抗白血病、悪性リンパ腫及び固形腫瘍（例えば、肝臓、腎臓、前立腺及び膵臓）における癌及び肉腫範囲内の活性を有することが期待される。
本発明の化合物は、活性成分として、各種の癌を治療及び／又は予防する医薬の製造に用いられる。本発明は、上記疾病を治療又は予防する方法も提供し、この方法には、該当病気にかかっている又はかかりやすい病人に治療有効量の本発明の誘導体を投与することも含まれる。患者に用いられる一般式Ｉで表される置換ヒドラジド類化合物の臨床投与量は、治療の主体、投与の具体的な手段、治療の疾病の重態さに応じて変化すべきであり、最適な投与量は具体的に患者を治療する医者によって確定される。
本発明の活性化合物は単一の抗癌薬物として使用してもよく、一種又は複数種の他の抗腫瘍薬物と併用して使用してもよい。併用治療は、各治療成分を同時に、順次に又は分けて投与することによって実現される。
以下に提示される実施例及び製造例は、さらに、本発明の化合物及びその製造方法を釈明し、例を挙げて説明したものである。下記実施例及び製造例の範囲は本発明の範囲を如何なる方式で限定しないことを理解すべきである。
下記の合成経路Ａは本発明の一般式Ｉで表わされる化合物を製造するものである。原料の全ては、いずれも上記合成経路に記載の方法又は有機化学分野の当業者のよく知っている方法によって製造できるもの、或いは、市販品である。本発明の最終化合物の全ては、いずれも上記合成経路に記載の方法又はこの方法と類似した方法によって製造されたものであり、この方法は有機化学分野の当業者の熟知している方法である。これら合成経路に応用される全ての可変因子は、下記に定義されたもの又は請求の範囲に定義されたものの通りである。
本発明の一般式Ｉで表わされる化合物によれば、経路Ａにおいて、Ａｒ、Ｒ及びｎは発明内容に定義されたものの通りである。化合物ＩＩとヒドラジン水和物を反応させて、化合物ＩＩＩを得て、さらに異なる置換基が連結されているアルデヒドＩＶと縮合させて、一般式Ｉで表わされる化合物を得た。
Figure 0005649652
Ａｒが
Figure 0005649652
であり、ｎ＝０、Ｒ１が水素又はＲ１がベンゾイミダゾール環の２−位が置換された５−１０員ヘテロアリール基であるとき、原料ＩＩは経路ＩＩ−１に記載の方法によって製造される。即ち、３，４−ジアミノ安息香酸を原料として、まずエタノールとエステル化反応を行い、その後、さらに置換されたギ酸と縮合環化反応を行って、２−置換ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ギ酸エチル（ＩＩ−ａ）を得る。
Figure 0005649652
Ａｒが
Figure 0005649652
であり、Ｒ１が水素又はアリールＣ１−Ｃ４アルコキシ基であるとき、原料ＩＩは経路ＩＩ−２に記載の方法によって製造される。即ち、Ｒ１置換基含有ｏ−フェニレンジアミンを原料として、４−エトキシ−４−イミノ酪酸エチルと縮合環化反応を行って、置換−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−酢酸エチル（ＩＩ−ｂ）を得る。原料ＶＩで表される化合物は、有機化学分野の当業者のよく知っている方法によって製造されるもの、又は市販品である。
Figure 0005649652
実施例は本発明を明確に説明するためであり、請求の範囲を限定することではない。本発明で製造された化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＡＲＸ−３００によって測定し、質量はＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ／ＭＳＤによって測定する。用いられる試薬はいずれも分析用純品又は化学的純品である。
Figure 0005649652
Figure 0005649652

Figure 0005649652

Figure 0005649652
実施例１：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩
工程Ａ：３，４−ジアミノ安息香酸エチルの製造
三つ口フラスコに、３，４−ジアミノ安息香酸７６ｇ（０．５mol）と３００mL無水エタノールを加え、常温で攪拌しながら濃硫酸６mLを緩やかに滴下し、３ｈ還流させた。反応終了した後、減圧濃縮し、残余液を氷水に注いだ。飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ値を７に調整し、吸引ろ過し、乾燥して、固体８１．５ｇを得た。収率は９０．４％である。MS: 181(M+1)。
工程Ｂ：１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ギ酸エチルの製造
三つ口フラスコに、３，４−ジアミノ安息香酸エチル４０ｇ（０．２２mol）と２００mLギ酸を加え、７ｈ還流して反応させた。減圧濃縮し、残余液に氷水を注いだ。水酸化ナトリウムでｐＨ値を７に調整し、吸引ろ過し、ろ過液をジクロロメタンで三回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で脱色させ、減圧濃縮して、白色固体２９．６ｇを得た。収率は７０．２％である。MS: 191 (M+1)。
工程Ｃ：１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジドの製造
三つ口フラスコに、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ギ酸エチル３０ｇ（０．１６mol）と１５０mL無水エタノールを加え、８０％ヒドラジン水和物５０mLを加えて、４ ｈ還流して反応させた。エタノールを減圧蒸発させ、残余液に水を注いだ。固体を析出させ、吸引ろ過し、乾燥して、固体２４．９ｇを得た。収率は８８％である。MS: 177 (M+1)。
工程Ｄ：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩の製造
三つ口フラスコに、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド０．５ｇ（２８mmol）と、２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンズアルデヒド０．６６ｇ（２８mmol）と、２０mL無水エタノールとを加えて、６ｈ還流して反応させた。白色固体を析出させ、室温に冷却し、吸引ろ過した。エタノールでろ過ケークを洗い、乾燥して、薄い灰色粉末を得た。上記固体を２０mLエタノールに加えて、室温で攪拌しながら塩酸のエタノール溶液を滴下して、ｐＨ値を１−２に調整し、固体を溶解させ、続いて０．５ｈ攪拌し、固体を析出させた。吸引ろ過し、エタノールで洗い、乾燥して、実施例１の化合物を０．３０ｇ得た。収率は２５％である。MS: 393(M+1)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.30 (s,9H), 1.43 (s,1H), 7.22 (s,1H), 7.31 (s,1H), 7.75 (d,1H), 7.86 (d,1H), 8.35 (s,1H), 8.40 (s,1H), 12.22 (s,1H), 12.38 (s,1H)。
実施例１の方法に基づき、適当な原料及び試薬を選択して、それぞれに実施例２−２１の化合物を製造した。特定の反応原料に言及された場合は、該当分野を熟知している当業者が実施例によって適当な原料及び試薬を選択することができると理解すべきである。
実施例２：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−４−メチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩
MS: 295(M+1)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.29 (s,3H), 6.75 (s,1H), 6.77 (s,1H), 7.40 (d,1H), 7.71 (d,1H), 7.83 (d,1H), 8.26 (s,1H), 8.40 (s,1H), 8.61 (s,1H), 11.43 (s,1H), 12.08 (s,1H)。
実施例３：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩
MS: 331(M+1)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.08 (s,2H), 7.40 (d,1H), 7.44 (t,1H), 7.63 (t,1H), 7.77 (d,1H), 7.91 (m,4H), 8.20 (d,1H), 8.33 (s,1H), 8.47 (s,1H), 9.53 (s,1H), 12.23 (s,1H)。
実施例４：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３−アリル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩
工程Ｅ：アリルオキシベンゼンの製造
三つ口フラスコに、フェノール９４ｇ（１mol）と、無水炭酸カリウム１５５ｇ（１．２mol）と、３００mLアセトンとを加え、５０℃で１０分間攪拌し、３−ブロモプロペン１０７ｇ（０．９mol）を滴下した後、昇温して２時間還流して反応させた。アセトンを減圧蒸発し、残余液に水を加えて、固体を析出させ、吸引ろ過して、固体１０８ｇを得た。収率は９０．１％である。MS: 135 (M+1)。
工程Ｆ：２−アリルフェノールの製造
三つ口フラスコに、アリルオキシベンゼン２７ｇ（０．２mol）を加え、１８０℃に昇温して、固体を全部溶融させ、２時間反応させた。室温に冷却し、反応液を４％ＮａＯＨ水溶液１５０mLに加え、酢酸エチルで三回洗った。水層に室温で１０％の塩酸水溶液を滴下してｐＨ値を４に調整し、固体を析出させた後、吸引ろ過し、水洗い、乾燥して、薄い灰色固体１７．８ｇを得た。収率は６６％である。MS:135 (M+1)。
工程Ｇ：３−アリル−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
三つ口フラスコに、２−アリルフェノール１３．５ｇ（０．１mol）と１００mLアセトニトリルを加えて、室温で攪拌しながら、順次にポリホルムアルデヒド６．５ｇと、無水塩化マグネシウム２２ｇ（０．３９mol）と、トリエチルアミン２ｇ（０．０２mol）とを加えて、４ｈ還流して反応させた。反応液を氷水に注ぎ、塩酸水溶液でｐＨ値を５に調整し、酢酸エチルで二回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、固体１１ｇを得た。収率は６８％であり、MS:163 (M+1)。
実施例４における工程Ｅ−Ｆの方法に基づき、適当な原料及び試薬を選択して、本発明の実施例４、１０、１９、３２、３３、３５、３６、４７、４８、５０、５１、５６、５７、５９及び６１の製造に応用される置換ベンズアルデヒドを製造することができる。特定の反応原料に言及される場合は、該当分野を熟知している当業者が実施例によって適当な原料及び試薬を選択することができると理解すべきである。
実施例１の方法によって、実施例４の化合物０．２６ｇを製造して得た。収率は２９％である。MS:321 (M+1)。
実施例５：Ｎ′−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（３，４−ジオキソメチレンベンジル）チアゾール−４−イルメトキシ］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩
工程Ｈ：２−（３，４−ジオキソメチレンベンジル）エチルチオアミドの製造
ホモピペロニロニトリル８０ｇ（０．５mol）を４００ml ＤＭＦ溶媒に溶解させ、常温で順次に無水塩化マグネシウム４８ｇ（０．５mol）と硫化水素ナトリウム５６ｇ（１mol）を加えて、室温で１ｈ反応させた後、静置し、吸引ろ過し、水洗い、乾燥して、黄色固体８７．７ｇを得た。収率は８９．９％であり、MS: 196 (M+1)。
工程Ｉ：２−［（３，４−ジオキソメチレンベンジル）メチル］−４−（クロロメチル）チアゾールの製造
２−（３，４−ジオキソメチレンベンジル）エチルチオアミド１９．５ｇ（０．１mol）を１００mLのＤＭＦに溶解し、室温で１，３−ジクロロアセトン１２．６ｇ（０．１mol）加えて、６０℃に昇温して３時間反応させた後、反応液を氷水に注いで、固体を析出させ、吸引ろ過し、乾燥して、灰色固体２０．８ｇを得た。収率は７８％であり、MS: 268 (M+1)。
工程Ｊ：２−ヒドロキシ−４−｛［２−（３，４−ジオキソメチレンベンジル）メチル］チアゾール−４−イルメトキシ｝ベンズアルデヒドの製造
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド７．６ｇ（０．０５５mol）を１００mLのＤＭＦに加え、さらに無水炭酸カリウム７．６ｇ（０．０５５mol）を加えて、３０分間還流させた後、２−［（３，４−ジオキソメチレンベンジル）メチル］−４−（クロロメチル）チアゾール１３．５ｇ（０．０５mol）を加えて、続いて４時間還流させた。反応液を氷水に注いで、固体を析出させ、吸引ろ過し、乾燥して、黄色固体１６．６ｇを得た。収率は９０％であり、MS: 370 (M+1)。
実施例１の方法によって、実施例５の化合物０．５５ｇを製造して得た。収率は３７％であり、MS: 528(M+1)。
実施例６：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩
MS: 323(M+1)。
実施例７：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−メチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩
MS: 295(M+1)。
実施例８：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−６−イソプロピル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩
MS: 337(M+1)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.25 (d,6H), 2.17 (s,3H), 3.27 (m,1H), 6.76 (d,1H), 7.16 (d,1H), 7.73 (d,1H), 7.86 (dd,1H), 8.29 (s,1H), 8.46 (s,1H), 9.08 (s,1H), 12.14 (s,1H), 12.76 (s,1H)。
実施例９：Ｎ′−｛［２−ヒドロキシ−４−（４−クロロベンジルオキシ）］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩
工程Ｋ：２−ヒドロキシ−４−（４−クロロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの製造
三つ口フラスコに、順次に２，４−ジメトキシベンズアルデヒド１３．８ｇ（０．１mol）と、アセトン１００mLと、無水炭酸カリウム２０．７ｇ（０．１５mol）と、４−クロロクロロベンジル１９ｇ（０．１２mol）とを加えて、６ｈ還流して反応させた。反応液を氷水に注いで、固体を析出させ、吸引ろ過し、水洗し、少量のエタノールで洗い、乾燥して、薄い灰色固体１６．１ｇを得た。収率は６１％であり、MS: 263 (M+1)。
実施例９における工程Ｋの方法に基づき、適当な原料及び試薬を選択して、本発明の実施例９、１２、１３、１８、２５、４３、４４、５２、５８、６２及び６３の製造に応用される置換ベンズアルデヒドを製造することができる。特定の反応原料に言及される場合は、該当分野を熟知している当業者が実施例によって適当な原料及び試薬を選択することができると理解すべきである。
実施例１の方法によって、実施例９の化合物０．５８ｇを製造して得た。MS: 421(M+1)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 5.15 (2H,s), 6.60 (2H,d), 7.48 (5H,m), 7.70 (1H,d), 7.83 (1H,d), 8.26 (1H,s), 8.42 (1H,s), 8.57 (1H,s), 11.79 (1H,s), 12.04 (1H,s)。
実施例１０：Ｎ′−｛［２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−２−アリル）］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩
MS: 435(M+1)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.70 (3H,s), 3.36 (2H,s), 4.66 (1H,s), 4.77 (1H,s), 6.92 (1H,t), 7.19 (1H,d), 7.33 (1H,d), 8.00 (1H,d), 8.17 (1H,d), 8.50 (1H,s), 8.74 (1H,s), 9.61 (1H,s), 12.04 (1H,s), 12.73 (1H,s)。
実施例１１：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩
MS: 281(M+1)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.17 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 1.32 (t, J = 16.2 Hz, 2H)。
実施例１２：Ｎ′−｛［２−ヒドロキシ−５−（４−クロロベンジルオキシ）］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩
MS: 421(M+1)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.54 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.14 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, J = 21.6 Hz, 4H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03 (m, J = 11.7 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.08(s, 1H)。
実施例１３：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩
MS: 387(M+1)。
実施例１４：Ｎ′−［（１−アリル−２，４，６−ピリミジントリオン−５−イル）メチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド
MS: 355(M+1)。
工程Ｌ：１−アリルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの製造
３００mL無水エタノールに、室温で攪拌しながらナトリウムワイヤー９．２ｇ（０．４mol）を加え、ナトリウムが反応完了後に、マロン酸ジエチル３０mL（０．２mol）とアリル尿素（Allylurea）２０ｇ（０．２mol）を加えて、５ｈ還流して反応させて、反応が終了された。そのまま吸引ろ過し、ろ過ケークを１５０mL無水エタノールに溶解させ、塩酸でｐＨ値を２−３に調整し、吸引ろ過した。ろ過液を静置して結晶を析出させ、吸引ろ過し、無水エタノールで洗い、乾燥して、白色固体１９．５ｇを得た。収率は５８％であり、MS: 169 (M+1)。
工程Ｍ：１−アリル−５−［（ジメチルアミノ）メチレン］−ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの製造
ナス形フラスコに、１−アリルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン２ｇ（０．０１２mol）と１６ml（０．１２mol）ＤＭＦ−ＤＭＡを加えて、室温で５分間反応させて、反応が終了された。減圧してＤＭＦ−ＤＭＡを蒸留して、黄色固体を得て、乾燥して重さを測った結果、２．２ｇである。収率は８３％であり、MS: 224 (M+1)。
実施例１の方法によって、実施例１４の化合物を製造して得た。重さは０．４６ｇであり、収率は４７％であり、MS: 355 (M+1)。
実施例１５：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−フルオロ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩
MS: 299(M+1)。
実施例１６：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩
MS: 337(M+1)。
実施例１７：Ｎ′−［（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩
MS: 331(M+1)。
実施例１８：Ｎ′−｛［２−ヒドロキシ−５−（３−クロロベンジルオキシ）］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩
MS: 421(M+1)。
実施例１９：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３−アリル−５−イソプロピル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩
MS: 363(M+1)。
実施例２０：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−クロロ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩
MS: 315(M+1)。
実施例２１：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ）フェニルメチレン］−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド塩酸塩
MS: 442(M+1)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.53 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 8.41 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 7.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9 Hz, 1H)。
実施例２２：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−クロロアセチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
工程Ｎ：３−エトキシ−３−イミノプロピオン酸エチルの製造
三つ口フラスコに、２−シアノ酢酸エチル１１３ｇ（１mol）と１０００mL無水エタノールを加えて、０℃で攪拌しながら塩化水素ガスを通し、４時間後に大量の白色固体が析出され、反応が終了した。吸引ろ過し、乾燥して、白色固体６０．０ｇを得た。収率は９１．６％であり、MS:160 (M+1)。
工程Ｏ：１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−酢酸エチルの製造
ｏ−フェニレンジアミン５４ｇ（０．５mol）と、氷酢酸３００mLと、３−エトキシ−３−イミノプロピオン酸エチル９８ｇ（０．５mol）を、昇温させながら２時間還流して反応させ、減圧濃縮して、残余液を大量の氷水に注いだ。固体が析出され、吸引ろ過し、水洗い、少量のエタノールで洗い、乾燥して、薄い灰色固体８３ｇを得た。収率は８２％であり、MS: 205 (M+1)。
工程Ｐ：１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジドの製造
三つ口フラスコに、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−酢酸エチル１５ｇ（０．０７４mol）と、１００mL無水エタノールと、８０％ヒドラジン水和物３７mLを加えて、４時間還流して反応させて、白色固体を析出させた。吸引ろ過し、エタノールでろ過ケークを洗い、乾燥して、白色固体１０．７ｇを得た。収率は７６％であり、MS:191(M+1)。
工程Ｑ：５−（２−クロロアセチル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
三つ口フラスコに、サリチルアルデヒド１２．２ｇ（０．１mol）と２００mL乾燥ジクロロメタンを加え、０℃で無水トリ塩化アルミニウム１３３ｇ（１mol）をバッチに加えた後、クロロアセチルクロリドのジクロロメタン溶液５５．５ｇ（０．５mol）を緩やかに滴下し、４８ｈ還流して反応させた。反応液を氷水に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で溶液ｐＨ値を６−７に調整し、ジクロロメタン層を得た。この層を、水、飽和塩化アンモニウム溶液でそれぞれ三回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、薄い灰色固体１１ｇを得た。収率は５６％であり、MS:199(M+1)。
実施例１の方法によって、実施例２２の化合物０．２６ｇを製造して得た。収率は３１．１％であり、MS: 371(M+1)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.59 (d, J=49.8, 1H), 8.36 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 15.9 Hz, 1H), 7.85 (m, J = 9.3 Hz, 2H), 7.57(t, J = 9 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.38 (s, 1H)。
実施例２２の方法に基づき、適当な原料及び試薬を選択して、それぞれに本発明の実施例２３−４２の化合物を製造した。特定の反応原料に言及される場合は、該当分野を熟知している当業者が実施例によって適当な原料及び試薬を選択することができると理解すべきである。
実施例２３：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
MS: 337(M+1)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.06(3H,s), 2.20 (3H,s), 2.33 (3H,s), 2.06 (2H,s), 6.60 (1H,s), 7.55 (2H,d), 7.83 (2H,d), 8.77 (1H,s), 12.12 (1H,s), 12.75 (1H,s)。
実施例２４：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−４−メチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
MS: 308(M+1)。
実施例２５：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
MS: 401(M+1)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.94 (d, J=132.9Hz 1H), 8.36 (m, J = 163.8Hz, 2H), 7.81 (m, J = 84.3 Hz, 2H), 7.47 (m, 7H), 7.02 (m, J = 34.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.82 (s, 2H) , 4.73 (s, 2H)。
実施例２６：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
MS: 307(M+1)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.28 (s,9H), 1.38 (s,9H), 4.40 (d,2H), 7.29 (s,1H), 7.31 (s,1H), 7.54 (m,2H), 7.81 (m,2H), 8.30 (s,1H), 8.46 (s,1H), 10.52 (s,1H), 12.00 (s,1H)。
実施例２７：Ｎ′−［（６−ヒドロキシ−３，４−ジオキソメチレンフェニル）メチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
MS:339(M+1)。
実施例２８：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−４−クロロ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
MS: 329(M+1）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4.34 (s,1H), 4.71 (s,1H), 6.99 (m,2H), 7.54 (m,2H), 7.73 (d,1H), 7.82 (m,2H), 8.34 (s,1H), 8.49 (s,1H), 10.70 (s,1H), 11.96 (s,1H)。
実施例２９：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−イソプロピル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
MS: 337(M+1)。
実施例３０：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−メトキシ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
MS: 325(M+1)。
実施例３１：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−４−フルオロ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
ＭＳ：３１３（Ｍ＋１）。
実施例３２：Ｎ′−｛［６−ヒドロキシ−５−プロペニル−（２，３−ジオキソメチレン）フェニル］メチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
MS: 379(M+1)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 8.44 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.55 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 17.7 Hz, 2H), 6.78(d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.95 (m, J = 27 Hz, 2H), 3.82 (d, 2H), 2.36 (d, 3H)。
実施例３３：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３−アリル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
MS: 325(M+1)。
実施例３４：Ｎ′−［（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
MS: 345(M+1)。
実施例３５：Ｎ′−｛［２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
MS: 393(M+1)。
実施例３６：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３−アリル−５−ｔ−ブチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
MS: 391(M+1)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.27 (s,9H), 3.37 (d,2H), 4.43 (d,2H), 4.7 (s,1H), 5.05 (t,1H), 7.24 (s,1H), 7.32 (s,1H), 7.53 (dd,2H), 7.84 (d,2H), 8.36 (s,1H), 8.49 (s,1H), 10.84 (s,1H)。
実施例３７：Ｎ′−［（２，３，４−トリヒドロキシ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
MS: 327(M+1)。
実施例３８：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−ブロモ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
MS: 373(M+1)。
実施例３９：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−フルオロ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
MS: 313(M+1)。
実施例４０：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−アセチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
MS: 337(M+1)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 8.58 (d, J=45.9, 1H), 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.85 (m, J = 13.2 Hz, 2H), 7.56 (m, J = 9.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.53 (s, 3H)。
実施例４１：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−４−フルオロ−５−ブロモ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
MS: 391(M+1)。
実施例４２：Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−シアノ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アセトヒドラジド塩酸塩
MS: 320(M+1)。
実施例４３：
本発明の化合物の薬理学的研究
本発明による上記式Ｉで表される置換ヒドラジド類化合物を、体外抗腫瘍活性によってスクニーリングした。
体外抗腫瘍活性測定
（１）ＳＫ−Ｎ−ＳＨ（神経母細胞瘤）、ＮＣＩ−Ｈ２２６（人肺癌細胞）、Ｂｅｌ７４０２（肝癌細胞）、Ａ５４９（非小細胞肺癌細胞）、ＭＣＦ７（乳腺癌細胞）の５種細胞株を、それぞれに解凍復活させ２−３回継代して安定させた後に、トリプシン溶液（０．２５％）で培養ボトル底部から消化させた。細胞消化液を遠心管に注いだ後に、培養液を加えて、消化を止めた。遠心管を１３００ｒ／minで３min遠心して、上澄み液を軽く棄却した後、５mL培養液を加えて、細胞を均一にした。１０μL細胞懸濁液を吸い取って、細胞計算板に加えてカウントし、細胞濃度を１０４個／穴に調整した。９６穴型マイクロプレートにおいて、ブランク穴であるＡ１穴に細胞を加えず、その他の穴のいずれにも１００uL細胞懸濁液を加えた。９６穴型マイクロプレートを培養箱に置いて２４ｈ培養した。
（２）５０μLジメチルスルホキシドで試験用試料を溶解した後に、適当量の培養液を加えて、試料を２mg／mL薬液になるように溶解させた。その後に、２４穴型マイクロプレートにおいて、試料を１００、２０、４、０．８、０．１６μｇ／mLに希釈した。濃度毎に３穴ずつとし、その中で、周り２行２列の細胞はその成長が環境の影響を大きく受けるので、単にブランク細胞穴として用いた。９６穴型マイクロプレートを培養箱に置いて７２ｈ培養した。
（３）９６穴型マイクロプレートにおける薬含有培養液を棄却し、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で細胞を二回洗浄し、穴毎にＭＴＴ（テトラゾール）（０．５mg／mL）１００μLを加えて培養箱に４ｈ置いた後に、ＭＴＴ溶液を棄却し、ジメチルスルホキシド１００μLを加えた。磁気振動装置において生存細胞とＭＴＴ反応生成物であるホルマザンを十分に溶解させるように振動し、マイクロプレートリーダーに置いて測定した結果、Bliss法によって薬物ＩＣ５０値を求めることができた。参照品であるＮ′−［（２−ヒドロキシ−３−アリル）フェニルメチレン］−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）アセトヒドラジド（ＰＡＣ−１）は、特許ＷＯ２００８／１３４４７４ Ａ２の上記方法によって製造して得た。
化合物の体外抗腫瘍細胞活性の結果は表１に示す。
Figure 0005649652
上記試験結果から明らかに分かるように、本発明の保護請求する一般式Ｉで表わされる化合物は、良好な体外抗腫瘍活性を有し、且つ、その体外抗腫瘍活性は抗腫瘍薬物ＰＡＣ−１よりも良好であった。
本発明において、一般式Ｉで表わされる化合物は単独に用いてもよいが、一般的に薬用担体と混合して投与する。前記薬用担体は、用いられる薬物の投与経路及び標準薬物により選択され、以下に、該類化合物の各種薬物剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、注射剤、噴霧剤、坐剤、皮膜剤、ドロップ丸剤（Drop pills）、外用擦剤及び軟膏剤）の製造方法によって、これらの製薬分野での新たな応用を説明する。
実施例４４：錠剤
請求項１に記載の化合物を含む化合物（実施例１の化合物を例とする）１０ｇを用い、薬剤学における一般的な打錠法によって、添加剤（adjuncts）２０ｇを加えて均一に混合した後、１００錠打錠した。錠毎に３００mgである。
実施例４５：カプセル剤
請求項１に記載の化合物を含む化合物（実施例１の化合物を例とする）１０ｇ用い、薬剤学におけるカプセル剤の製造要求によって、添加剤（adjuncts）２０ｇを加えて均一に混合した後、中空カプセルに入れた。カプセル毎に３００mgである。
実施例４６：注射剤
請求項１に記載の化合物を含む化合物（実施例１の化合物を例とする）１０ｇを用い、薬剤学の常法によって、活性炭吸着を行い、０．６５μmマイクロ穴フィルター膜でろ過した後、窒素を充填して注射剤とした。アンプル毎に２mL入れて、合計１００個のアンプルを作製した。
実施例４７：噴霧剤
請求項１に記載の化合物を含む化合物（実施例１の化合物を例とする）１０ｇを用い、適当量のプロピレングリコールで溶解させた後、蒸留水及びその他の添加剤（adjuncts）を加えて、５００mLの澄み溶液として得た。
実施例４８：坐剤
請求項１に記載の化合物を含む化合物（実施例１の化合物を例とする）１０ｇ用いて、これらを細く研磨した後、そこに適当量のグリセリンを加えて、均一に研磨した。その後に、溶融されたグリセリンゼラチンを加え、均一に研磨して、滑剤が塗布された型に注いで、坐剤５０顆粒を製造して得た。
実施例４９：皮膜剤
請求項１に記載の化合物を含む化合物（実施例１の化合物を例とする）１０ｇを用い、ポリビニルアルコール、薬用グリセリン、水などを攪拌して膨張させた後、加熱して溶解させる。８０メッシュ篩でろ過し、実施例１８の化合物をろ過液に加えて攪拌して溶解させて、塗膜装置で１００錠を製膜した。
実施例５０：ドロップ丸剤
請求項１に記載の化合物を含む化合物（実施例１の化合物を例とする）１０ｇを用い、ゼラチンなどの基剤５０ｇと一緒に加熱し溶融して、均一に混合した後、低温液体パラフィンに滴下して、ドロップ丸を合計１０００丸製造して得た。
実施例５１：外用擦剤
請求項１に記載の化合物を含む化合物（実施例１の化合物を例とする）１０ｇを用い、常規薬剤学方法によって、乳化剤などの添加剤（adjuncts）２．５ｇと混合して研磨し、さらに２００mLにまで蒸留水を加えて製造して得た。
実施例５２：軟膏剤
請求項１に記載の化合物を含む化合物（実施例１の化合物を例とする）１０ｇを用い、細く研磨した後に、ワセリンなどの油性基剤５００ｇと均一に研磨して製造した。
以上に特定の実施形態で本発明を述べたが、その変形及び等価変化は当該分野を熟知している当業者によって容易になし得ることであり、且つ、これらはいずれも本発明の範囲に含まれる。

Claims (5)

  1. 一般式Ｉで表わされる置換ヒドラジド類化合物、その幾何異性体、薬学上許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
    Figure 0005649652
    （式中、
    Ａｒは、
    Figure 0005649652
    であり、
    Ｒは、フェニル基であり、且つ、Ｒは１−４個の同一又は異なるＲ２のいずれかで置換されており、
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、アリル基、（２−メチル）アリル基、（３−メチル）アリル基、（２−メチル）−２−ブテニル基、アリールメトキシ基又はメチレンジオキシフェニルメチルチアゾリルメトキシ基であり、前記アリール基は１−３個のＲ３のいずれかで置換されてもよく、
    Ｒ３は、水素、ハロゲンであり、
    ｎは０である。）
  2. 前記化合物が、下記化合物から選択される、請求項１に記載の、化合物、その幾何異性体、薬学上許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
    Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
    Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３−アリル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
    Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−４−メチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
    Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
    Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−メチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
    Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−６−イソプロピル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
    Ｎ′−｛［２−ヒドロキシ−４−（４−クロロベンジルオキシ）］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
    Ｎ′−｛［２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−２−アリル）］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
    Ｎ′−［（２−ヒドロキシ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
    Ｎ′−｛［２−ヒドロキシ−５−（４−クロロベンジルオキシ）］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
    Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
    Ｎ′−［（１−アリル−２，４，６−ピリミジントリオン−５−イル）メチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
    Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−フルオロ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
    Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
    Ｎ′−｛［２−ヒドロキシ−５−（３−クロロベンジルオキシ）］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
    Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３−アリル−５−イソプロピル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
    Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−５−クロロ）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド。
  3. 前記化合物が、下記化合物から選択される、請求項１に記載の、化合物、その幾何異性体、薬学上許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
    Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
    Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−３−アリル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
    Ｎ′−［（２−ヒドロキシ−４−メチル）フェニルメチレン］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
    Ｎ′−｛［２−ヒドロキシ−４−（４−クロロベンジルオキシ）］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド、
    Ｎ′−｛［２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−２−アリル）］フェニルメチレン｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ホルムヒドラジド。
  4. 請求項１−３のいずれかに記載の化合物、その幾何異性体、薬学上許容される塩、水和物、又は溶媒和物を含む、医薬組成物。
  5. 請求項１−３のいずれかに記載の化合物、その幾何異性体、薬学上許容される塩、水和物、又は溶媒和物の、増殖性疾病治療及び／又は予防用医薬の製造における使用。
JP2012525021A 2009-08-19 2010-08-09 置換ヒドラジド類化合物及びその応用 Expired - Fee Related JP5649652B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200910163003.6 2009-08-19
CN2009101630036A CN101624376B (zh) 2009-08-19 2009-08-19 取代酰肼类化合物及其应用
PCT/CN2010/001209 WO2011020288A1 (zh) 2009-08-19 2010-08-09 取代酰肼类化合物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013502381A JP2013502381A (ja) 2013-01-24
JP5649652B2 true JP5649652B2 (ja) 2015-01-07

Family

ID=41520389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012525021A Expired - Fee Related JP5649652B2 (ja) 2009-08-19 2010-08-09 置換ヒドラジド類化合物及びその応用

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9249106B2 (ja)
EP (1) EP2468730A4 (ja)
JP (1) JP5649652B2 (ja)
CN (1) CN101624376B (ja)
CA (1) CA2771234A1 (ja)
WO (1) WO2011020288A1 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101624376B (zh) * 2009-08-19 2011-09-14 沈阳中海药业有限公司 取代酰肼类化合物及其应用
CN102659765B (zh) * 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
CN107151220B (zh) * 2015-10-19 2021-07-20 中国医学科学院药物研究所 含苄氧基苯基的酚类化合物、其制备方法及用途
EP3468546A4 (en) 2016-06-09 2020-04-01 Cedars-Sinai Medical Center COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER
CN106674136B (zh) * 2016-12-23 2019-07-02 中国医科大学 嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法
CN109846879B (zh) * 2017-03-01 2021-06-29 浙江大学 亚胺结构类型雄激素受体拮抗剂及其应用
CN109758442B (zh) * 2019-03-20 2021-08-17 武汉大学 二芳基酰肼类化合物在制备抗流感病毒药物中的应用
CN111187261B (zh) * 2020-01-15 2021-10-26 沈阳药科大学 基于吲哚母核的atx抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601368B1 (fr) 1986-07-08 1989-04-07 Synthelabo Derives de nitrofuranne, leur preparation et leur application en therapeutique.
DE50107573D1 (de) 2000-06-05 2006-02-09 Austria Wirtschaftsserv Gmbh Heterocyclische hydrazone als anti-krebs-wirkstoffe
DE10337942A1 (de) * 2003-08-18 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Aminobenzimidazolderivate
AR050552A1 (es) * 2004-09-02 2006-11-01 Osi Pharm Inc Mercaptoamidas como inhibidores de histona desacetilasa
WO2008134474A2 (en) 2007-04-27 2008-11-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods including cell death inducers and procaspase activation
US8674100B2 (en) * 2006-04-20 2014-03-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibitors of C-FMS kinase
US7786139B2 (en) * 2006-11-21 2010-08-31 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
EP2083819B1 (en) * 2006-11-21 2017-02-22 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
CN101624376B (zh) 2009-08-19 2011-09-14 沈阳中海药业有限公司 取代酰肼类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
US9249106B2 (en) 2016-02-02
US20120142921A1 (en) 2012-06-07
CA2771234A1 (en) 2011-02-24
CN101624376B (zh) 2011-09-14
WO2011020288A1 (zh) 2011-02-24
EP2468730A1 (en) 2012-06-27
JP2013502381A (ja) 2013-01-24
CN101624376A (zh) 2010-01-13
EP2468730A4 (en) 2014-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5649652B2 (ja) 置換ヒドラジド類化合物及びその応用
KR101421140B1 (ko) 메킬리아 락톤 유도체, 그 약제학적 조성물 및 그 제조방법과 용도
CN104230845B (zh) 缩氨基脲衍生物及其用途
JP7181565B2 (ja) Ｙａｐ－ｔｅａｄ結合を阻害する化合物、およびそれを有効成分として含有する癌の予防または治療用医薬組成物
CN104230952B (zh) 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途
JP2021165270A (ja) 置換アリールエーテル系化合物、その調製方法、医薬組成物およびその応用
US9718837B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic ring substituted dihydroartemisinin derivatives and use thereof
CN101054380B (zh) 用作细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类衍生物
CN102108078B (zh) 1,4-取代酞嗪类化合物及其制备方法和用途
JP2022542449A (ja) Ｓｔａｔ３二機能性リン酸化部位を標的とするトリアロマティック化合物のクラスおよびその応用
CN107151233B (zh) 含腙的嘧啶类衍生物及其用途
CN108456214B (zh) 含噁唑或咪唑结构的喹唑啉类化合物及其应用
CN104211682B (zh) 吡啶类化合物及其用途
CN106892907B (zh) 含酰腙结构的喹唑啉类化合物及其应用
CN106866642B (zh) 含芳基酰腙结构的喹唑啉类化合物及其应用
CN111484495B (zh) 含二氢蝶啶二酮骨架衍生物的制备方法和用途
WO2021222738A1 (en) Compounds for estrogen receptor positive cancers
KR101457637B1 (ko) 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 및 그 제법 및 그 유도체를 포함하는 항암제 조성물
CN107501283B (zh) 取代芳甲杂基取代苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉的制备及肿瘤治疗药物应用
WO2010083649A1 (zh) 双芳基脲类衍生物及用途
CN101423513B (zh) 胺基嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途
CN106831776B (zh) 5,10-二氢吡啶并吡嗪并三嗪类化合物及其应用
CN109400604B (zh) 2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物及用途
CN107266468A (zh) 含吡唑啉结构的噻喃并嘧啶类化合物的制备及应用
CN111995629B (zh) 大根香叶衍生物及其药物组合物和其在医药中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130827

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20131126

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140603

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140903

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20141028

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20141111

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5649652

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees