JP5521640B2 - ２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、医農薬中間体または機能性高分子モノマーとして重要な２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法に関する。

２−フルオロアクリル酸エステルは、医農薬中間体または機能性高分子モノマーとして重要である。本発明に関連する従来技術として、特許文献１には「２−フルオロプロピオン酸エステルを塩基の存在下で四臭化炭素または臭素と反応させることを特徴とする２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸エステルの製造法」が開示されている。また、特許文献２には「２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸エステルを塩基性化合物の存在下で脱臭化水素反応させることを特徴とする２−フルオロアクリル酸エステルの製造法」が開示されている。

特開２００１−１３９５１９号公報 特開２００１−１７２２２３号公報

本発明の目的は、２−フルオロアクリル酸エステルの工業的な製造方法を提供することにある。そのためには、従来技術の問題点を解決する必要がある。

特許文献１では、２−フルオロプロピオン酸エステルと塩基の反応で生成するアニオンが不安定なため、極低温条件（−７０℃を超えない温度）を必要とする。また、塩基として高価な有機リチウム化合物（リチウムジアルキルアミドまたはｎ−ブチルリチウム）を量論的に用いる必要がある。

特許文献２では、エステルに対しては含窒素塩基性化合物を用い、高収率を期待するには高価な１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を量論的に用いる必要があった。

この様に、極低温設備や高価な反応剤を必要としない、２−フルオロアクリル酸エステルの工業的な製造方法が強く望まれていた。

本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、２−フルオロプロピオン酸エステルをラジカル開始剤の存在下に「窒素−臭素結合を有する臭素化剤」と反応させることにより（臭素化）２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸エステルに変換し、引き続いて塩基と反応させることにより（脱臭化水素化）２−フルオロアクリル酸エステルが製造できることを見出した。

２−フルオロプロピオン酸エステルとしては、エステル部位のＲがメチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基または１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル基のものが好ましく、大量規模での入手が容易で得られる２−フルオロアクリル酸エステルが特に重要である。臭素化の「窒素−臭素結合を有する臭素化剤」としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）が好ましく、大量規模での入手が容易で且つ安価で良好な反応性を示す。臭素化のラジカル開始剤としては、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）（Ｖ−４０）または過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）が好ましく、大量規模での入手が容易で且つ安価で良好な反応性を示す。脱臭化水素化の塩基としては、触媒量の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下に、アルカリ金属の炭酸塩またはトリｎ−ブチルアミンを量論的に用いることが好ましく、良好な反応性を維持した状態で大量規模でも安価に行うことができる。脱臭化水素化および蒸留精製においては、重合禁止剤の存在下に行うことにより２−フルオロアクリル酸エステルの自己重合を抑制することができる。係る重合禁止剤としては、フェノチアジン、ヒドロキノンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）が好ましく、大量規模での入手が容易で且つ安価で自己重合の抑制効果が優れている。蒸留精製においては、空気または酸素を同伴させながら行うことにより（以下、エアレーション蒸留と呼ぶ）２−フルオロアクリル酸エステルの自己重合を抑制することができる。エアレーション蒸留としては、空気を同伴させるのが好ましく、同等の自己重合の抑制効果を得るのに設備的な負担が少なく安全に行うことができる。

この様に、２−フルオロアクリル酸エステルの有用な製造方法を見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明は［発明１］から［発明１１］を含み、２−フルオロアクリル酸エステルの工業的な製造方法を提供する。
［発明１］
一般式［１］

で示される２−フルオロプロピオン酸エステルをラジカル開始剤の存在下に「窒素−臭素結合を有する臭素化剤」と反応させることにより（臭素化）、一般式［２］

で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸エステルに変換し、引き続いて塩基と反応させることにより（脱臭化水素化）、一般式［３］

で示される２−フルオロアクリル酸エステルを製造する方法。
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｒはアルキル基またはフッ素置換アルキル基を表す］
［発明２］
発明１において、エステル部位のＲがメチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基または１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル基であることを特徴とする、発明１に記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
［発明３］
発明１または発明２において、臭素化の「窒素−臭素結合を有する臭素化剤」がＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）であることを特徴とする、発明１または発明２に記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
［発明４］
発明１及至発明３の何れかにおいて、臭素化のラジカル開始剤が２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）（Ｖ−４０）または過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）であることを特徴とする、発明１及至発明３の何れかに記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
［発明５］
発明１及至発明４の何れかにおいて、脱臭化水素化の塩基として触媒量の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下にアルカリ金属の炭酸塩を量論的に用いることを特徴とする、発明１及至発明４の何れかに記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
［発明６］
発明１及至発明４の何れかにおいて、脱臭化水素化の塩基として触媒量の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下にトリｎ−ブチルアミンを量論的に用いることを特徴とする、発明１及至発明４の何れかに記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
［発明７］
発明１及至発明６の何れかにおいて、脱臭化水素化を重合禁止剤の存在下に行うことを特徴とする、発明１及至発明６の何れかに記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
［発明８］
発明７において、重合禁止剤がフェノチアジン、ヒドロキノンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）であることを特徴とする、発明７に記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
［発明９］
発明１及至発明８の何れかにおいて、得られた２−フルオロアクリル酸エステルの蒸留精製を重合禁止剤の存在下に行うことを特徴とする、発明１及至発明８の何れかに記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
［発明１０］
発明９において、重合禁止剤がフェノチアジン、ヒドロキノンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）であることを特徴とする、発明９に記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
［発明１１］
発明１及至発明１０の何れかにおいて、得られた２−フルオロアクリル酸エステルの蒸留精製を空気または酸素を同伴させながら行うことを特徴とする、発明１及至発明１０の何れかに記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。

本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。

本発明の製造方法は、極低温条件を必要とせず、さらに高価な反応剤を量論的に用いる必要もない。よって、安いコストで目的とする２−フルオロアクリル酸エステルを製造することができる。また、本発明で採用する製造条件は穏やかであり、臭素化および脱臭化水素化を通してエステル部位の加水分解が殆ど起こらない。よって、対応するカルボン酸を再び目的のエステルに変換する煩雑な操作を必要としない。さらに、本発明の臭素化においては、原料基質である２−フルオロプロピオン酸エステルを過剰に用いることで、反応溶媒の役割も兼ね合わせることができ、ハロゲン化で多用される四塩化炭素等の塩素系反応溶媒の使用を回避することができる。よって、有害廃棄物の観点からも、本発明の製造方法は好適である。

この様に、本発明は、従来技術の問題点を全て解決した、２−フルオロアクリル酸エステルの工業的な製造方法を提供するものである。

本発明の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法について詳細に説明する。

本発明は、一般式［１］で示される２−フルオロプロピオン酸エステルをラジカル開始剤の存在下に「窒素−臭素結合を有する臭素化剤」と反応させることにより（臭素化）、一般式［２］で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸エステルに変換し、引き続いて塩基と反応させることにより（脱臭化水素化）、一般式［３］で示される２−フルオロアクリル酸エステルを製造する方法である。

先ず、臭素化について詳細に説明する。

一般式［１］で示される２−フルオロプロピオン酸エステルのＭｅは、メチル基を表す。

一般式［１］で示される２−フルオロプロピオン酸エステルのＲは、アルキル基またはフッ素置換アルキル基を表す。アルキル基は、炭素数が１から１８の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）をとることができる。フッ素置換アルキル基は、アルキル基の任意の炭素原子上に、任意の数でフッ素原子が置換することができる。その中でもメチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル基が好ましく、メチル基およびエチル基が特に好ましい。

一般式［１］で示される２−フルオロプロピオン酸エステルの２位炭素原子は不斉炭素であるが、最終的にはｓｐ²炭素に変換されるため、光学活性体（ＲまたはＳ）またはラセミ体に限定されず、両者を同等に用いることができる。その中でも大量規模での入手が容易で且つ安価なラセミ体が好ましい。当然、光学活性体を用いることもできる。

一般式［１］で示される２−フルオロプロピオン酸エステルは、特開２００８−２０１７７０号公報、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９９３年，第３４巻，ｐ．２９３−２９６およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（米国），１９７９年，第４４巻，ｐ．３８７２−３８８１等を参考にして同様に製造することができる。

「窒素−臭素結合を有する臭素化剤」としては、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ブロモフタルイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン等が挙げられる。その中でもＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）が好ましい。本明細書では、「窒素−臭素結合を有する臭素化剤」としては代表的なものを挙げている。第５版 実験化学講座 １３ 有機化合物の合成 Ｉ −炭化水素・ハロゲン化物− ｐ．３７４−４４３（２００４年、日本化学会、丸善）に記載されたものを適宜用いることができる。

「窒素−臭素結合を有する臭素化剤」の使用量は、一般式［１］で示される２−フルオロプロピオン酸エステル１モルに対して０．０５モル以上を用いれば良く、０．１から１０モルが好ましく、０．１５から５モルが特に好ましい。「窒素−臭素結合を有する臭素化剤」は分割して仕込むことが好適な場合がある。当然、初めに一括で仕込むこともできる。

ラジカル開始剤としては、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（Ｖ−６５）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）（Ｖ−４０）、ジメチル２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオネート）、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）２塩酸等のアゾ系、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシピバレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシド、ｉ−ブチリルパーオキシド、ラウロイルパーオキシド、スクシン酸パーオキシド、ジシンナミルパーオキシド、ジ−ｎ−プロピルパーオキシジカーボネート、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシアリルモノカーボネート、過酸化水素、過硫酸アンモニウム等の過酸化物系等が挙げられる。その中でも２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）（Ｖ−４０）および過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）が好ましく、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）（Ｖ−４０）が特に好ましい。ラジカル開始剤の選定には、ラジカル開始剤に由来する分解物と目的化合物の、精製における分離容易性も考慮する必要がある。この様な観点から、好ましい２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）（Ｖ−４０）および過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）の中でも１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）（Ｖ−４０）が特に好ましい。これらのラジカル開始剤は市販品であり、大量規模での入手が容易で且つ安価である。

ラジカル開始剤の使用量は、一般式［１］で示される２−フルオロプロピオン酸エステル１モルに対して０．０００１モル以上を用いれば良く、０．００１から０．５モルが好ましく、０．００５から０．４モルが特に好ましい。ラジカル開始剤は固有の半減期を有するため、それに合わせて分割して仕込むことができる。当然、初めに一括で仕込むこともできる。

反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロエタン（１，１，２，２−または１，１，１，２−）、α，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）、ジクロロベンゾトリフルオリド（２，４−、２，５−または３，４−）等のハロゲン系等が挙げられる。その中でも四塩化炭素、α，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）および２，４−ジクロロベンゾトリフルオリドが好ましく、α，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）が特に好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。

反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示される２−フルオロプロピオン酸エステル１モルに対して７Ｌ以下を用いれば良く、５Ｌ以下が好ましく、３Ｌ以下が特に好ましい。本工程は反応溶媒を用いずに行うこともできるため、下限値は特に設定できない。

本工程は、一般式［１］で示される２−フルオロプロピオン酸エステルを過剰に用いることで、ハロゲン系反応溶媒の使用を回避することができる。過剰に用いた２−フルオロプロピオン酸エステルは、分別蒸留により収率良く回収でき、再利用することができる。さらに、新たに見出された知見として、２−フルオロプロピオン酸メチルとＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の好適な組み合わせにおいて、反応溶媒を用いずに２−フルオロプロピオン酸メチルを過剰に用いた場合、反応中のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と副生するスクシンイミドの溶解度が格段に改善され、固液反応で問題となる攪拌設備の負担を大きく軽減することができる。反応溶媒（例えば、四塩化炭素）を用いた場合には、大部分のスクシンイミドが析出し、良好な攪拌を期待するには設備的な負担がかかる。また、反応溶媒を用いずに２−フルオロプロピオン酸メチルを過剰に用いる方が、全体の反応溶液量を圧縮することができ、高い生産性が得られる場合がある。よって、本発明の好ましい態様の１つである。

反応溶媒を用いずに、一般式［１］で示される２−フルオロプロピオン酸エステルを過剰に用いる場合、該エステルの過剰使用量は、原料基質として用いる、一般式［１］で示される２−フルオロプロピオン酸エステル１モルに対して０．１モル以上を用いれば良く、０．２から５モルが好ましく、０．３から４モルが特に好ましい（過剰使用量として１モル用いるとは、原料基質分も含めて２−フルオロプロピオン酸エステルを実質的に２モル用いることを意味する）。

反応温度は、０から１３０℃の範囲で行えば良く、１０から１２０℃が好ましく、２０から１１０℃が特に好ましい。

反応時間は、１２０時間以内の範囲で行えば良く、原料基質、反応剤、反応補助剤および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の減少が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。

本工程は、触媒量の臭素（Ｂｒ₂）の存在下に反応を行うことにより、反応速度が改善される場合がある。また、反応系内が著しく酸性側に傾く場合は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酸化マグネシウム等の無機塩基の存在下に反応を行い、ｐＨを制御しながら反応を行うことができる。さらに、反応系内のフッ素イオン濃度が著しく上昇する場合は、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、シリカゲル等の脱弗剤の存在下に反応を行い、フッ素イオン濃度を制御しながら反応を行うことができる。これらの添加剤は本工程に必須ではなく、好適な反応条件を採用することにより所望の効果（良好な反応速度、弱酸性から中性での反応、低いフッ素イオン濃度での反応）が得られる。

後処理は、反応終了液に対して有機合成における一般的な操作を行うことにより、目的とする、一般式［２］で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸エステルを得ることができる。好ましくは、反応終了液中の固形物を（必要に応じて冷却することにより充分に析出させた後に）濾過し、濾洗液を直接、減圧蒸留することにより、簡便な操作で収率良く粗生成物を回収することができる［「窒素−臭素結合を有する臭素化剤」としてＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いた場合、回収した固形物の大部分はスクシンイミドであり、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）に再加工して再利用することができる］。この簡便な後処理操作においては、反応終了液または濾洗液に残存する「窒素−臭素結合を有する臭素化剤」や臭素（Ｂｒ₂）等の酸化性物質をチオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の還元剤または１−ドデセン、α−メチルスチレン、フタル酸ジアリル等の不飽和化合物（目的とする２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸エステルに対して沸点がより高いものが好適な場合がある）で前処理し、酸化性物質を取り除いてから減圧蒸留することが好ましい。これにより蒸留時の臭素（Ｂｒ₂）発生に伴う問題点等を回避することができる。また、反応終了液、濾洗液または粗生成物に含まれる酸性物質、フッ素イオンまたは水分は、それぞれ上記の無機塩基（プロピレンオキシド、シクロヘキセンオキシド等の除酸剤が好適な場合もある）や脱弗剤または硫酸マグネシウム、五酸化二燐、モレキュラシーブス等の脱水剤（除水フィルター等が好適な場合もある）で適宜処理することができる。粗生成物は必要に応じて活性炭処理、分別蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の操作により、高い純度に精製することができる。当然、粗生成物のままで次工程の脱臭化水素化に供することもできる。

次に、脱臭化水素化について詳細に説明する。

塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−ペンチルアミン、トリｎ−ヘキシルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、３，５，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルグアニジン、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）、ＢＥＭＰ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ−Ｐ４等の有機塩基、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられる。これらの塩基は単独または組み合わせて用いることができる。

安いコストで製造するには、その中でも触媒量の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下に、アルカリ金属の炭酸塩またはトリｎ−ブチルアミンを量論的に用いることが好ましく、触媒量の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下にアルカリ金属（その中でもナトリウムおよびカリウムが好ましく、カリウムが特に好ましい）の炭酸塩を量論的に用いることが特に好ましい。これらの好適な塩基の組み合わせにより、高価な１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の使用量を格段に低減することができる。また、これらの好適な塩基の組み合わせでは、反応終了液を必要に応じて濾過し、直接、蒸留することにより、目的とする、一般式［３］で示される２−フルオロアクリル酸エステルを簡便な操作で単離することができる。一方、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属の水酸化物は、エステル部位の加水分解を伴うため好ましくない。

塩基の使用量は、一般式［２］で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸エステル１モルに対して０．６モル以上を用いれば良く、０．７から５モルが好ましく、０．８から３モルが特に好ましい。

触媒量の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下に、アルカリ金属の炭酸塩またはトリｎ−ブチルアミンを量論的に用いる場合、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の使用量は、一般式［２］で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸エステル１モルに対して０．５モル以下を用いれば良く、０．０１から０．４モルが好ましく、０．０３から０．３モルが特に好ましい。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の使用量が少なくなるに従い、不純物である２，２−ジフルオロプロピオン酸エステル（推定構造）の副生量が増加する傾向を示す。本不純物は、目的とする、一般式［３］で示される２−フルオロアクリル酸エステルの分別蒸留において分離が極めて困難である。よって、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の使用量は、一般式［２］で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸エステル１モルに対して０．１モル以上を用いるのが極めて好ましい。アルカリ金属の炭酸塩またはトリｎ−ブチルアミンの使用量は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の触媒的使用量との合計が、上記の塩基の使用量を満たす関係の範囲にあれば良い。

重合禁止剤としては、フェノチアジン、ヒドロキノン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、メトキノン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨ）、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、１，２，４−トリヒドロキシベンゼン、ロイコキニザリン、ノンフレックスＦ、ノンフレックスＨ、ノンフレックスＤＣＤ、ノンフレックスＭＢＰ［２，２’−メチレン−ビス（４−メチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）］、オゾノン３５、テトラエチルチウラムジスルフィド、Ｑ−１３００、Ｑ−１３０１、クロラニル、イオウ等が挙げられる。これらの重合禁止剤は市販品であり、大量規模での入手が容易で且つ安価である。その中でもフェノチアジン、ヒドロキノンおよび２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）が好ましく、フェノチアジンおよび２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）が特に好ましい。

重合禁止剤の使用量は、一般式［２］で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸エステル１モルに対して０．００００１モル以上を用いれば良く、０．０００１から０．１モルが好ましく、０．００１から０．０５モルが特に好ましい。重合禁止剤は本工程に必須ではないが、大量規模での製造には極めて効果的である。

反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族系、トルエン、キシレン等の芳香族系、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の酸化硫黄系等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびジメチルスルホキシドが特に好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。

反応溶媒の使用量は、一般式［２］で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸エステル１モルに対して０．０５Ｌ以上を用いれば良く、０．１から５Ｌが好ましく、０．１５から４Ｌが特に好ましい。反応溶媒の使用量が極端に少なくなると、不純物である２，２−ジフルオロプロピオン酸エステル（推定構造）の副生量が増加する傾向を示す。よって、上記の理由より反応溶媒の使用量は、一般式［２］で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸エステル１モルに対して０．３Ｌ以上を用いるのが極めて好ましい。

反応温度は、−３０から＋１２０℃の範囲で行えば良く、−２０から＋１１０℃が好ましく、−１０から＋１００℃が特に好ましい。

反応時間は、２４時間以内の範囲で行えば良く、原料基質、反応剤、反応補助剤および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の減少が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。

後処理は、反応終了液に対して有機合成における一般的な操作を行うことにより、目的とする、一般式［３］で示される２−フルオロアクリル酸エステルを得ることができる。好ましくは、反応終了液中の固形物を（必要に応じて冷却することにより充分に析出させた後に）濾過し、濾洗液を直接、減圧蒸留することにより、簡便な操作で収率良く粗生成物を回収することができる［回収した固形物の大部分は有機塩基の臭化水素塩またはアルカリ金属の臭化物であり、前者は中和、必要に応じて精製、脱水等の操作（再生）を行い、再利用することができる。この再生においては、脂溶性が高く蒸留精製において適度な沸点を有するトリｎ−ブチルアミンが好適である］。また、反応終了液、濾洗液または粗生成物に含まれるフッ素イオンまたは水分は、それぞれ臭素化に記載の脱弗剤または脱水剤で適宜処理することができる。粗生成物は必要に応じて活性炭処理、分別蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の操作により、高い純度に精製することができる。本工程の特に好ましい塩基の組み合わせである、触媒量の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下にアルカリ金属の炭酸塩を量論的に用いる場合、目的とする、一般式［３］で示される２−フルオロアクリル酸エステル、特に該メチルエステルの沸点が水の沸点と近いため、水分量が高くなる傾向を示す。しかしながら、上記の脱水剤で水分量を効果的に低減することができる。塩基にアルカリ金属の炭酸塩を用いると、反応の進行に伴い発生する臭化水素を中和することで水が副生する。反応系内が塩基性条件下で且つ水が存在するにも拘らず、目的化合物のエステル部位が殆ど加水分解されないことは、本発明で見出した重要な知見である。また、エアレーション蒸留は、一般式［３］で示される２−フルオロアクリル酸エステルの気相状態での自己重合を効果的に抑制することができる。よって、液相状態での自己重合を効果的に抑制することができる重合禁止剤と組み合わせることにより、蒸留精製における自己重合の抑制効果を相乗的に期待することができる。エアレーション蒸留は、脱臭化水素化の後処理における好ましい態様である、反応終了液中の固形物を濾過し、濾洗液を直接、減圧蒸留する時にも好適に適応できるため、請求項中の「蒸留精製」には該濾洗液の直接、減圧蒸留による目的物の回収も含まれるものとする。エアレーション蒸留における酸素導入量は、特に制限はないが、蒸留装置だけでなく減圧系や排気系も含めた蒸留のシステム全体において爆発が起こらない様に設定すれば良く、限界酸素濃度の９０％以下が好ましく、限界酸素濃度の８０％以下が特に好ましい。一方、酸素導入量が極端に少ないと所望の効果が得られないため、限界酸素濃度の０．０００１％以上が好ましく、限界酸素濃度の０．００１％以上が特に好ましい。空気を導入する場合は、空気中の酸素濃度を２１％として計算すれば良い。限界酸素濃度は、一般式［３］で示される２−フルオロアクリル酸エステルのＲ（アルキル基またはフッ素置換アルキル基）により異なるが、約１０％を目安として考えれば良い。
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。Ｍｅはメチル基を表し、Ｅｔはエチル基を表す。

四塩化炭素２４ｍＬに、下記式

で示される２−フルオロプロピオン酸メチル２．５０ｇ（２３．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）４．１９ｇ（２３．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）７７．０ｍｇ（０．４６９ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を加え、還流下で２日間攪拌した。６時間後と終夜後に２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）をそれぞれ１４０ｍｇ（０．８５３ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）と１００ｍｇ（０．６０９ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）追加した（使用量合計０．０９ｅｑ）。反応終了液の変換率は¹⁹Ｆ−ＮＭＲより８１％であった。反応終了液を氷浴で冷却し、スクシンイミドを濾過し、酢酸エチル５ｍＬで洗浄し、濾洗液を減圧濃縮（バス温度３０℃、減圧度６ｋＰａ）することにより、下記式

で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルの粗生成物を３．６１ｇ得た。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は７０．９％であった。純度換算収率は５９％であった。

四塩化炭素４１６ｍＬに、下記式

で示される２−フルオロプロピオン酸エチル１００ｇ（８３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）１６３ｇ（９１６ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）１３．５ｇ（２５％含水品、４１．８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）と臭素（Ｂｒ₂）１３．３ｇ（８３．２ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加え、還流下で１時間攪拌した。反応終了液の、下記式

で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸エチルへの変換率はガスクロマトグラフィーより７４％であった。

２，４−ジクロロベンゾトリフルオリド５０ｍＬに、下記式

で示される２−フルオロプロピオン酸メチル１０．０ｇ（９４．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）１６．８ｇ（９４．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）６１９ｍｇ（３．７７ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）を加え、８０℃で４日間攪拌した。２日目に２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）１．２４ｇ（７．５５ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）、３日目にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）５．０４ｇ（２８．３ｍｍｏｌ、０．３０ｅｑ）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）６１９ｍｇ（３．７７ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）を追加した［使用量合計；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）１．３０ｅｑ、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０．１６ｅｑ］。反応終了液の変換率は¹⁹Ｆ−ＮＭＲより９２％であった。反応終了液を氷浴で冷却し、スクシンイミドを濾過し、少量の２，４−ジクロロベンゾトリフルオリドで洗浄し、濾洗液を直接、単蒸留（フラッシュ蒸留）することにより、下記式

で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルが含まれる２，４−ジクロロベンゾトリフルオリド溶液を３７．７ｇ得た。２，４−ジクロロベンゾトリフルオリド溶液に含まれる２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルの含量は¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法による定量）より１１．６ｇ（６２．７ｍｍｏｌ）であった。収率は６６％であった。

α，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）８００ｍＬに、下記式

で示される２−フルオロプロピオン酸メチル４００ｇ（３．７７ｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）８０５ｇ（４．５２ｍｏｌ、１．２０ｅｑ）と１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）（Ｖ−４０）３６．９ｇ（１５１ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）を加え、８５から９０℃で２日間攪拌した。反応終了液の変換率は¹⁹Ｆ−ＮＭＲより８５％であった。反応終了液を氷浴で冷却し、フタル酸ジアリル４６．４ｇ（１８８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、酸化性物質を処理した。処理液中のスクシンイミドを濾過し、α，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）５０ｍＬで洗浄し、濾洗液を直接、単蒸留（フラッシュ蒸留、沸点５５から６４℃、減圧度１０から２ｋＰａ）することにより、下記式

で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルが含まれるα，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）溶液を１．６０ｋｇ得た。α，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）溶液に含まれる２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルの含量は¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法による定量）より５７３ｇ（３．１０ｍｏｌ）であった。収率は８２％であった。

α，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）１．２Ｌに、下記式

で示される２−フルオロプロピオン酸メチル６００ｇ（５．６６ｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）１．２０ｋｇ（６．７４ｍｏｌ、１．１９ｅｑ）と１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）（Ｖ−４０）２７．６ｇ（１１３ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を加え、８５から９０℃で２２時間３０分攪拌した。４時間後と８時間後に１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）（Ｖ−４０）をそれぞれ６．９０ｇ（２８．２ｍｍｏｌ、０．００５ｅｑ）追加した（使用量合計０．０３ｅｑ）。反応終了液の変換率は¹⁹Ｆ−ＮＭＲより７９％であった。反応終了液を氷浴で冷却し、フタル酸ジアリル７０．０ｇ（２８４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、同温度で１時間攪拌することにより酸化性物質を処理した。処理液中のスクシンイミドを濾過し、少量のα，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）で洗浄し、濾洗液を直接、単蒸留（フラッシュ蒸留、沸点〜５０℃、減圧度〜５ｍｍＨｇ）することにより、下記式

で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルが含まれるα，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）溶液を２．９０ｋｇ得た。α，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）溶液に含まれる２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルの含量は¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法による定量）より７７５ｇ（４．１９ｍｏｌ）であった。収率は７４％であった。

下記式

で示される２−フルオロプロピオン酸メチル４００ｇ（３．７７ｍｏｌ、２．０１ｅｑ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）３３５ｇ（１．８８ｍｏｌ、１．００ｅｑ）と過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）１５．７ｇ（２５％含水品、４８．６ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を加え、８０℃で２日間攪拌した（攪拌は極めて良好であった）。終夜後に過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）１２．７ｇ（２５％含水品、３９．３ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を追加した（使用量合計０．０５ｅｑ）。反応終了液を氷浴で冷却し、スクシンイミドを濾過し、２−フルオロプロピオン酸メチル１００ｇで洗浄し、濾洗液を直接、単蒸留（フラッシュ蒸留、沸点５５から６４℃、減圧度１０ｋＰａ）することにより、下記式

で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルが含まれる２−フルオロプロピオン酸メチル溶液を６００ｇ得た。２−フルオロプロピオン酸メチル溶液に含まれる２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルの含量は¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法による定量）より２２０ｇ（１．１９ｍｏｌ）であった。収率は６３％であった。

下記式

で示される２−フルオロプロピオン酸メチル４００ｇ（３．７７ｍｏｌ、３．９９ｅｑ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）１６８ｇ（９４４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）（Ｖ−４０）９．１８ｇ（３７．６ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）を加え、８０℃で終夜攪拌した（攪拌は極めて良好であった）。反応終了液を氷浴で冷却し、α−メチルスチレン２０．０ｇ（１６９ｍｍｏｌ、０．１８ｅｑ）を加え、酸化性物質を処理した。処理液中のスクシンイミドを濾過し、２−フルオロプロピオン酸メチル５０ｇで洗浄し、濾洗液を直接、単蒸留（フラッシュ蒸留）することにより、下記式

で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルが含まれる２−フルオロプロピオン酸メチル溶液を４６７ｇ得た。２−フルオロプロピオン酸メチル溶液に含まれる２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルの含量は¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法による定量）より１３７ｇ（７４２ｍｍｏｌ）であった。収率は７９％であった。

実施例１から実施例７を参考にして同様に製造した、下記式

で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルが含まれる２−フルオロプロピオン酸メチル溶液２．８０ｋｇ［２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルの含量は¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法による定量）より１．０５ｋｇ（５．６８ｍｏｌ）であった。ガスクロマトグラフィー純度は２４．９％であった］を分別蒸留（理論段数３０、沸点６９から７１℃、減圧度９．１ｋＰａ、還流比８０：１から２：１）することにより、本留を８０５ｇ得た。純度換算回収率は７６％であった。本留のガスクロマトグラフィー純度は９８．８％であり、酸化性物質の処理に用いたα−メチルスチレンが１．２％含まれていた。α−メチルスチレンが少量含まれる２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルを次工程の脱臭化水素化に供しても、２−フルオロアクリル酸メチルの分別蒸留で容易に取り除くことができる。過剰に用いた２−フルオロプロピオン酸メチルは、分別蒸留の初留として高純度品が収率良く回収でき、必要に応じてモレキュラシーブス等で脱水した後に、再利用することができる。本分別蒸留に供した２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルが含まれる２−フルオロプロピオン酸メチル溶液は、単蒸留品を酸化マグネシウムにより、含まれる酸性物質を前処理したもの（ｐＨ；中性）である。

２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルの¹Ｈ−ＮＭＲおよび¹⁹Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ₃）₄Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ₃］、δ ｐｐｍ；２．２７（ｄ、１９．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ₆Ｆ₆、重溶媒；ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ；５３．３４（ｑ、１９．３Ｈｚ、１Ｆ）。

実施例９から実施例１４で用いた２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸エステルは、実施例１から実施例８を参考にして同様に製造した。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに、下記式

で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチル１．００ｇ（ガスクロマトグラフィー純度８４．１％、４．５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）９８８ｍｇ（６．４９ｍｍｏｌ、１．４３ｅｑ）とフェノチアジン１０．０ｍｇ（０．０５０２ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応終了液の変換率は¹⁹Ｆ−ＮＭＲより１００％であった。反応終了液に含まれる、下記式

で示される２−フルオロアクリル酸メチルの含量は¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法による定量）より４０９ｍｇ（３．９３ｍｍｏｌ）であった。収率は８６％であった。２，２−ジフルオロプロピオン酸メチル（推定構造）の副生量は¹⁹Ｆ−ＮＭＲより、２−フルオロアクリル酸メチル：２，２−ジフルオロプロピオン酸メチル＝１：０．０１であった。

下記式

で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸エチル４６．１ｇ（ガスクロマトグラフィー純度８８．２％、２０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液（溶媒使用量１８８ｍＬ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）４２．９ｇ（２８２ｍｍｏｌ、１．３８ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液（溶媒使用量４３ｍＬ）を徐々に加え、３５℃で終夜攪拌した。反応終了液の、下記式

で示される２−フルオロアクリル酸エチルへの変換率はガスクロマトグラフィーより１００％であった。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６０ｍＬに、下記式

で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチル３０．０ｇ（ガスクロマトグラフィー純度８３．７％、１３６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）１．２２ｇ（８．０１ｍｍｏｌ、０．０６ｅｑ）、炭酸カリウム２２．４ｇ（１６２ｍｍｏｌ、１．１９ｅｑ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）３００ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。反応終了液の変換率は¹⁹Ｆ−ＮＭＲより８７％であった。反応終了液を冷却し、固形物を濾過し、少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄し、濾洗液に２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）１．５０ｇ（６．８１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、直接、単蒸留（フラッシュ蒸留、沸点３４から５０℃、減圧度２ｋＰａ）することにより、下記式

で示される２−フルオロアクリル酸メチルが含まれるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を１２３ｇ得た［分取フラクションには予め２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）２００ｍｇ（０．９０８ｍｍｏｌ、０．００７ｅｑ）を加えておいた］。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に含まれる２−フルオロアクリル酸メチルの含量は¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法による定量）より１１．６ｇ（１１１ｍｍｏｌ）であった。収率は８２％であった。２，２−ジフルオロプロピオン酸メチル（推定構造）の副生量は¹⁹Ｆ−ＮＭＲより、２−フルオロアクリル酸メチル：２，２−ジフルオロプロピオン酸メチル＝１：０．０４であった。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに、下記式

で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチル１．００ｇ（ガスクロマトグラフィー純度８４．１％、４．５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）４１．０ｍｇ（０．２６９ｍｍｏｌ、０．０６ｅｑ）、トリｎ−ブチルアミン１．００ｇ（５．４０ｍｍｏｌ、１．１９ｅｑ）とフェノチアジン１０．０ｍｇ（０．０５０２ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を加え、７０℃で５時間攪拌した。反応終了液の変換率は¹⁹Ｆ−ＮＭＲより６１％であった。反応終了液に含まれる、下記式

で示される２−フルオロアクリル酸メチルの含量は¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法による定量）より３２５ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ）であった。収率は６９％であった。２，２−ジフルオロプロピオン酸メチル（推定構造）の副生量は¹⁹Ｆ−ＮＭＲより、２−フルオロアクリル酸メチル：２，２−ジフルオロプロピオン酸メチル＝１：０．１３であった。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに、下記式

で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチル１．００ｇ（ガスクロマトグラフィー純度８４．１％、４．５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）８２．０ｍｇ（０．５３９ｍｍｏｌ、０．１２ｅｑ）、炭酸カリウム７５０ｍｇ（５．４３ｍｍｏｌ、１．１９ｅｑ）とフェノチアジン１０．０ｍｇ（０．０５０２ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を加え、７０℃で５時間攪拌した。反応終了液の変換率は¹⁹Ｆ−ＮＭＲより１００％であった。反応終了液に含まれる、下記式

で示される２−フルオロアクリル酸メチルの含量は¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法による定量）より４４４ｍｇ（４．２７ｍｍｏｌ）であった。収率は９４％であった。２，２−ジフルオロプロピオン酸メチル（推定構造）の副生量は¹⁹Ｆ−ＮＭＲより、２−フルオロアクリル酸メチル：２，２−ジフルオロプロピオン酸メチル＝１：０．０１であった。

実施例９から実施例１３を参考にして同様に製造した、下記式

で示される２−フルオロアクリル酸メチルが含まれるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液８５４ｇ［２−フルオロアクリル酸メチルの含量は¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法による定量）より８９．８ｇ（８６３ｍｍｏｌ）であった。２，２−ジフルオロプロピオン酸メチル（推定構造）の副生量は¹⁹Ｆ−ＮＭＲより、２−フルオロアクリル酸メチル：２，２−ジフルオロプロピオン酸メチル＝１：０．０８であった。ガスクロマトグラフィー純度は１０．６％であった］を分別蒸留（理論段数３０、沸点２９から３１℃、減圧度９．１ｋＰａ、還流比６０：１から２０：１）することにより、本留を６６．６ｇ得た。本留に含まれる２−フルオロアクリル酸メチルの含量は¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法による定量）より６０．２ｇ（５７８ｍｍｏｌ）であった。純度換算回収率は６７％であった。本留のガスクロマトグラフィー純度は９７．３％であり、２，２−ジフルオロプロピオン酸メチルが２．７％含まれていた。本留の水分量が高かったため（０．９％）、モレキュラシーブス４Ａ（本留１．００ｇに対して５６０ｍｇ使用、２日間放置）で脱水した（０．０％）。本分別蒸留は２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）の存在下で行った。具体的には、ボトム、塔頂および分取フラクションには予めそれぞれ１．９０ｇ（８．６３ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を加えておいた（追加使用量合計０．０３ｅｑ）。

２−フルオロアクリル酸メチルの¹Ｈ−ＮＭＲおよび¹⁹Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ₃）₄Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ₃］、δ ｐｐｍ；３．８５（ｓ、３Ｈ）、５．３６（ｄｄ、１３．２Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、３．２Ｈｚ、４４．０Ｈｚ、１Ｈ）。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ₆Ｆ₆、重溶媒；ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ；４４．６７（ｄｄ、４２．７Ｈｚ、１３．７Ｈｚ、１Ｆ）。

２，２−ジフルオロプロピオン酸メチル（推定構造）の¹Ｈ−ＮＭＲ、¹⁹Ｆ−ＮＭＲおよびマスクロマトグラフィー（ＭＳ）を下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ₃）₄Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ₃］、δ ｐｐｍ；１．８１（ｔ、１８．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ₆Ｆ₆、重溶媒；ＣＤＣｌ₃）、δ ｐｐｍ；６２．９０（ｑ、１８．３Ｈｚ、２Ｆ）。
ＭＳ；ＥＩ／１２４（Ｍ＋）、８１、６５、５９、ＣＩ／１２５（Ｍ＋Ｈ）。

α，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）１７０Ｌに、下記式

で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチル８５．０ｋｇ（８０１ｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）１７１ｋｇ（９６１ｍｏｌ、１．２０ｅｑ）と１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）（Ｖ−４０）１．１７ｋｇ（４．７９ｍｏｌ、０．００６ｅｑ）を加え、８５から９３℃で３５時間攪拌した。５時間後、１０時間後、１５時間後と２０時間後に１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）（Ｖ−４０）をそれぞれ１．１７ｋｇ（４．７９ｍｏｌ、０．００６ｅｑ）追加した（使用量合計０．０３ｅｑ）。反応終了液の変換率は^１９Ｆ−ＮＭＲより９２％であった。反応終了液を室温まで降温し、フタル酸ジアリル２０．０ｋｇ（８１．２ｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加え、酸化性物質を処理した。処理液中のスクシンイミドを濾過し、α，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）３０Ｌで洗浄し、濾洗液を直接、単蒸留（フラッシュ蒸留）することにより、下記式

で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルが含まれるα，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）溶液を３４１ｋｇ得た。α，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）溶液に含まれる２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルの含量は^１９Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法による定量）より１１５ｋｇ（６２０ｍｏｌ）であった。収率は７７％であった。

上記で得られた２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルが含まれるα，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）溶液全量（３４１ｋｇ）を分別蒸留（理論段数３０、沸点７１℃、減圧度９．１ｋＰａ、還流比２：１）することにより、本留を１０３ｋｇ得た。回収率は９０％であった。本留のガスクロマトグラフィー純度は９９．９％であった。未反応の（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルと反応溶媒のα，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）は、分別蒸留の初留として混合物の形で収率良く回収でき、必要に応じてモレキュラシーブス等で乾燥した後に、再利用することができる。

２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルの^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１９Ｆ−ＮＭＲは実施例８と同様であった。

１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１００Ｌに、実施例１５で製造した、下記式

で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチル２５．０ｋｇ（１３５ｍｏｌ、１．００ｅｑ）とフェノチアジン２５０ｇ（１．２５ｍｏｌ、０．００９ｅｑ）を加え、内温を３５℃以下に制御しながら１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）２１．２ｋｇ（１３９ｍｏｌ、１．０３ｅｑ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの臭化水素塩（ＤＢＵ・ＨＢｒ）の析出を円滑に行うためにＤＢＵの所定の４分の１量を滴下した段階でＤＢＵ・ＨＢｒ１６０ｇを種結晶として加えた。反応終了液の変換率は^１９Ｆ−ＮＭＲより９６％であった。反応終了液中のＤＢＵ・ＨＢｒを濾過し、濾液を単蒸留｛フラッシュ蒸留［液溜まり部位に２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）の１重量％１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン溶液を滴下した］、設定温度〜８９℃（フラクション１）、〜１２３℃（フラクション２）、減圧度〜３．０ｋＰａ｝することにより、下記式

で示される２−フルオロアクリル酸メチルを２つのフラクションに分けて合計１９．６ｋｇ得た［各フラクションの受け器には２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）３０．０ｇ（１３６ｍｍｏｌ、０．００１ｅｑ）をそれぞれ予め加えておき（合計０．００２ｅｑ）、さらに氷冷下で攪拌しながら留分を回収した］。２−フルオロアクリル酸メチルの含量は^１９Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法による定量）より１１．４ｋｇ（１０９ｍｏｌ）であった（残り約８ｋｇは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンであり、フラクション１に比べてフラクション２に多く含まれていた）。収率は８１％であった。２，２−ジフルオロプロピオン酸メチル（推定構造）の副生量は^１９Ｆ−ＮＭＲより、２−フルオロアクリル酸メチル：２，２−ジフルオロプロピオン酸メチル＝１：０．０１であった。

上記で得られた２−フルオロアクリル酸メチルのフラクション１全量［８．４４ｋｇ、２−フルオロアクリル酸メチルの含量は^１９Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法による定量）より７．１７ｋｇ（６８．９ｍｏｌ）であった。２，２−ジフルオロプロピオン酸メチル（推定構造）、２−フルオロアクリル酸メチルと１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンのガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ０．３％、９１．６％、７．７％であった。水分は０．１５％であった］をモレキュラシーブス４Ａ（５重量％）で終夜静置乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて単蒸留｛フラッシュ蒸留［液溜まり部位に２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）の５００ｐｐｍ２−フルオロアクリル酸メチル溶液を滴下した］、設定温度〜３０℃、減圧度〜２０ｋＰａ］することにより、上記式で示される２−フルオロアクリル酸メチルの精製品を７．５２ｋｇ得た［内部標準法の正確さの誤差で仕込みの定量値を超えた。受け器には２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）を想定される得量に対して２００ｐｐｍとなる様に予め加えておき、さらに氷冷下で攪拌しながら留分を回収した］。ガスクロマトグラフィー純度は９９．３％［２，２−ジフルオロプロピオン酸メチル（推定構造）０．３％、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン０．１％］であった。水分は０．０８％であった。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）は２３８ｐｐｍ（計算値）であった。

上記で得られた２−フルオロアクリル酸メチルのフラクション２全量［１１．２ｋｇ、２−フルオロアクリル酸メチルの含量は^１９Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法による定量）より４．２２ｋｇ（４０．５ｍｏｌ）であった。２，２−ジフルオロプロピオン酸メチル（推定構造）、２−フルオロアクリル酸メチルと１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンのガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ０．２％、３８．３％、６１．０％であった。水分は０．４３％であった］に対しても、フラクション１と同様の操作を２回繰り返すことにより、上記式で示される２−フルオロアクリル酸メチルの精製品を３．００ｋｇ得た。ガスクロマトグラフィー純度は９９．０％［２，２−ジフルオロプロピオン酸メチル（推定構造）０．５％、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン＜０．１％］であった。水分は０．０９％であった。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）は２５０ｐｐｍ（計算値）であった。フラクション１と２からの精製品の合計得量は１０．５ｋｇであり、トータル収率は７４％であった。

２−フルオロアクリル酸メチルの^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１９Ｆ−ＮＭＲは実施例１４と同様であった。

蒸留装置に、実施例１５と実施例１６を参考にして同様に製造した、下記式

で示される２−フルオロアクリル酸メチル１２８ｇ［１．２３ｍｏｌ、１．００ｅｑ、ガスクロマトグラフィー純度は９８．７％であった。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）は２２７ｐｐｍ（計算値）であった］と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）７５０ｍｇ（３．４０ｍｍｏｌ、０．００３ｅｑ）を加え、全還流［設定温度７２℃、釜内温５３℃、減圧度４２．４ｋＰａ、空気導入量５ｍＬ／分］を８時間５５分行い、引き続いて単蒸留｛フラッシュ蒸留［液溜まり部位に２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）の５００ｐｐｍ２−フルオロアクリル酸メチル溶液を滴下しなかった］、設定温度７２℃、釜内温５４℃、塔頂温度５０℃、減圧度４５．６ｋＰａ、空気導入量５ｍＬ／分、所要時間１時間２５分｝することにより、上記式で示される２−フルオロアクリル酸メチルを１２２ｇ得た［受け器には２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）を想定される得量に対して２００ｐｐｍとなる様に予め加えておき、さらに氷冷下で攪拌しながら留分を回収した］。回収率は９５％であった。ガスクロマトグラフィー純度は９８．９％であった。^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１９Ｆ−ＮＭＲは実施例１４と同様であり、自己重合したものが全く含まれていないことを支持した。また、エアレーション蒸留を採用することにより、重合禁止剤を滴下しなくても蒸留装置内の全ての箇所（特に液溜まり部分）で自己重合は認められなかった。

実施例１５と実施例１６を参考にして同様に製造した、下記式

で示される２−フルオロアクリル酸メチルの粗生成物｛脱臭化水素化の反応終了液中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの臭化水素塩（ＤＢＵ・ＨＢｒ）を濾過し、濾液を単蒸留することにより得られた純度に相当｝を、実施例１７を参考にして同様にエアレーション蒸留することにより、上記式で示される２−フルオロアクリル酸メチルの精製品を得ることができた。ガスクロマトグラフィー純度は９９．０％以上であり、自己重合も全く認められなかった。

Claims (11)

1. 一般式［１］
   

   

   で示される２−フルオロプロピオン酸エステルをラジカル開始剤の存在下に「窒素−臭素結合を有する臭素化剤」と反応させることにより（臭素化）、一般式［２］
   

   

   で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸エステルに変換し、引き続いて塩基と反応させることにより（脱臭化水素化）、一般式［３］
   

   

   で示される２−フルオロアクリル酸エステルを製造する方法。
   ［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｒはアルキル基またはフッ素置換アルキル基を表す］
2. 請求項１において、エステル部位のＲがメチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基または１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル基であることを特徴とする、請求項１に記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
3. 請求項１または請求項２において、臭素化の「窒素−臭素結合を有する臭素化剤」がＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
4. 請求項１及至請求項３の何れかにおいて、臭素化のラジカル開始剤が２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）（Ｖ−４０）または過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）であることを特徴とする、請求項１及至請求項３の何れかに記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
5. 請求項１及至請求項４の何れかにおいて、脱臭化水素化の塩基として触媒量の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下にアルカリ金属の炭酸塩を量論的に用いることを特徴とする、請求項１及至請求項４の何れかに記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
6. 請求項１及至請求項４の何れかにおいて、脱臭化水素化の塩基として触媒量の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下にトリｎ−ブチルアミンを量論的に用いることを特徴とする、請求項１及至請求項４の何れかに記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
7. 請求項１及至請求項６の何れかにおいて、脱臭化水素化を重合禁止剤の存在下に行うことを特徴とする、請求項１及至請求項６の何れかに記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
8. 請求項７において、重合禁止剤がフェノチアジン、ヒドロキノンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）であることを特徴とする、請求項７に記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
9. 請求項１及至請求項８の何れかにおいて、得られた２−フルオロアクリル酸エステルの蒸留精製を重合禁止剤の存在下に行うことを特徴とする、請求項１及至請求項８の何れかに記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
10. 請求項９において、重合禁止剤がフェノチアジン、ヒドロキノンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）であることを特徴とする、請求項９に記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
11. 請求項１及至請求項１０の何れかにおいて、得られた２−フルオロアクリル酸エステルの蒸留精製を空気または酸素を同伴させながら行うことを特徴とする、請求項１及至請求項１０の何れかに記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。