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JP5433235B2 - 固形製剤の製造方法 - Google Patents

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JP5433235B2 JP2008549266A JP2008549266A JP5433235B2 JP 5433235 B2 JP5433235 B2 JP 5433235B2 JP 2008549266 A JP2008549266 A JP 2008549266A JP 2008549266 A JP2008549266 A JP 2008549266A JP 5433235 B2 JP5433235 B2 JP 5433235B2
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Description

本発明は、下記一般式（Ｉ）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する組成物を混合する工程において、該組成物に機械的に応力をかける工程を含む、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤を製造する方法、具体的には、攪拌羽根を有した容器固定型混合機を用いて、攪拌羽根を１．４ｍ／ｓ〜４０ｍ／ｓの先端周速度で回転させることによって、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する組成物を混合する工程を含む、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤を製造する方法、及び上記方法により製造された、溶出性が優れた上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤に関する。
上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、血小板凝集抑制作用を有する化合物として知られている（特許文献１又は２）。
特許文献１には、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を「それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、・・・医薬組成物として経口的または非経口的に投与することができる。」と記載されている。
特許文献２及び３には上記一般式（Ｉ）を有する化合物の塩酸塩の製剤例が記載されているが、いずれの製剤例にも、上記化合物と添加剤を単に「混合し」製剤化することが記載されている。
特許文献４、５及び６には、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を「それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、・・・医薬組成物として経口的または非経口的に投与することができる。」旨の記載があり、かつ上記一般式（Ｉ）を有する化合物の塩酸塩の製剤例が記載されているが、いずれの製剤例にも、上記化合物と添加剤を単に「混合し」製剤化することが記載されているだけである。
従って、いずれの特許文献にも、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の組成物を混合する工程において、該組成物に機械的に応力をかけることにより、最終的に得られる固形製剤の溶出性が優れていることは記載も示唆もされていない。また、いずれの特許文献にも、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の組成物を、攪拌羽根を有した容器固定型混合機を用いて、攪拌羽根を特定の速度で回転させることにより、最終的に得られる固形製剤の溶出性が優れていることは記載も示唆もされていない。
特開平６−４１１３９号公報 特開２００２−１４５８８３号公報 国際公開２００４／０９８７１３号パンフレット 特開２００２−２５５８１４号公報 特開２００３−２４６７３５号公報 特開２００４−５１６３９号公報
本発明の課題は、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する組成物を混合する工程において、該組成物に機械的に応力をかける工程を含む、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤を製造する方法、具体的には、攪拌羽根を有した容器固定型混合機を用いて、攪拌羽根を１．４ｍ／ｓ〜４０ｍ／ｓの先端周速度で回転させることによって、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する組成物を混合する工程を含む、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤を製造する方法、及び上記方法により製造された、溶出性が優れた上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤を提供することにある。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する組成物を混合する工程において、該組成物に機械的に応力をかける工程を含む、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤、具体的には、攪拌羽根を有した容器固定型混合機を用いて、攪拌羽根を１．４ｍ／ｓ〜４０ｍ／ｓの先端周速度で回転させることによって、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する組成物を混合する工程を含む、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤は、優れた溶出性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１） 下記一般式（Ｉ）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する組成物を混合する工程において、該組成物に機械的に応力をかける工程を含む、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤を製造する方法であり、好適には、
（２） 攪拌羽根を有した容器固定型混合機を用いて、攪拌羽根を１．４ｍ／ｓ〜４０ｍ／ｓの先端周速度で回転させることによって、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する組成物を混合する工程を含む、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤を製造する方法、
（３） 攪拌羽根の先端周速度が、５．０ｍ／ｓ〜２０ｍ／ｓである、（２）に記載の方法、
（４） 一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、下記式（Ｉａ）
を有する化合物である（１）乃至（３）のいずれか一項に記載の固形製剤、或は
（５） 固形製剤が錠剤である、（１）乃至（４）のいずれか一項に記載の方法である。
また、本発明は、
（６） 下記一般式（Ｉ）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する組成物を混合する工程において、該組成物に機械的に応力をかける工程を含む方法で製造された、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤であり、好適には、
（７） 攪拌羽根を有した撹拌機を用いて、攪拌羽根を１．４ｍ／ｓ〜４０ｍ／ｓの先端周速度で回転させることによって、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する組成物を混合する工程を含む方法で製造された、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤、
（８） 攪拌羽根の先端周速度が、５．０ｍ／ｓ〜２０ｍ／ｓである、（７）に記載の固形製剤、
（９） 一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、下記式（Ｉａ）
を有する化合物である（６）乃至（８）のいずれか一項に記載の固形製剤、或は
（１０） 製剤が錠剤である、（６）乃至（９）のいずれか一項に記載の固形製剤
である。
本発明によれば、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する組成物を混合する工程において、該組成物に機械的に応力をかける工程を含む方法で製造された、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、溶出性に優れた固形製剤、具体的には、攪拌羽根を有した容器固定型混合機を用いて、攪拌羽根を１．４ｍ／ｓ〜４０ｍ／ｓの先端周速度で回転させることによって、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する組成物を混合する工程を含む方法で製造された、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、溶出性に優れた固形製剤を提供することが可能となる。
本発明の固形製剤は、例えば、血栓症又は塞栓症（好適には、血栓症）等の治療及び／又は予防（好適には、血栓症の治療薬及び／又は予防薬である）に有効である。
本発明の固形製剤の有効成分である、下記一般式（Ｉ）
を有する化合物、すなわち２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、又はその薬理上許容される塩は、特開平６−４１１３９号公報又は特開２００２−１４５８８３号公報に記載されており、製造することができる。
本発明の「その薬理上許容される塩」としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩若しくは沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩若しくは燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩若しくはエタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩若しくはｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩若しくはマレイン酸塩のような有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等を挙げることができ、好適には、ハロゲン化水素酸塩又は有機酸塩であり、更に好適には、塩酸塩又はマレイン酸塩であり、最も好適には、塩酸塩である。
本発明の「組成物に機械的に応力をかける工程」は、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理学上許容される塩を含有する組成物に対して、外部より機械的に応力を与えることができる工程であればよく、応力を与える手段に制限はない。たとえば、組成物に機械的に応力を与えながら混合又は撹拌する工程、組成物の混合工程前に組成物を圧縮し造粒する工程、組成物を機械的な応力又はせん断力により粉砕する粉砕工程、組成物の混合工程前に打錠工程により錠剤を圧縮成型する工程等を挙げることができる。「組成物に機械的に応力をかける工程」は、好適には、攪拌羽根を有した容器固定型混合機を用いて、攪拌羽根を１．４ｍ／ｓ〜４０ｍ／ｓの先端周速度で回転させることによって、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する組成物を混合する工程である。
「組成物に機械的に応力をかける工程」において組成物に与えられる応力の大きさは、有効成分の溶出性を向上させることができる大きさであれば特に制限はないが、攪拌羽根を有した容器固定型混合機を用いて攪拌羽根を回転させる場合は、好適には、攪拌羽根を１．４ｍ／ｓ〜４０ｍ／ｓの先端周速度で回転させることにより得られる応力であり、より好適には、５．０ｍ／ｓ〜４０ｍ／ｓの先端周速度で回転させることにより得られる応力であり、最も好適には、５．０ｍ／ｓ〜２０ｍ／ｓの先端周速度で回転させることにより得られる応力であり、その他の態様では、好適には、20 N/mm2以上に相当する応力であり、更に好適には40-600 N/mm2に相当する応力であり、最も好適には60-400 N/mm2に相当する応力である。
本発明の固形製剤は、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される賦形剤、滑沢剤、結合剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤及び／又は希釈剤等の添加剤を含むことができる。
使用される「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン若しくはデキストリンのようなデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又は、プルラン等の有機系賦形剤：或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができ、好適には、セルロース誘導体及び糖誘導体から選択される一つ以上の賦形剤であり、更に好適には、乳糖、マンニトール及び結晶セルロースから選択される一つ以上の賦形剤であり、最も好適には、乳糖及び／又は結晶セルロースである。
使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；フマル酸ステアリルナトリウム；ショ糖脂肪酸エステル；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記デンプン誘導体等を挙げることができ、好適には、ステアリン酸金属塩である。
使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、又は、前記賦形剤と同様の化合物等を挙げることができ、好適にはヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。
使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸等を挙げることができる。
使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料等を挙げることができる。
固形製剤中の上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の配合量には特に制限はないが、例えば、固形製剤全重量に対して１．０〜３０．０重量％（好適には、１．３〜２０．０重量％）配合することが好ましい。
また、固形製剤全量中の添加剤の配合量には特に制限はないが、例えば、固形製剤全重量に対して、賦形剤を１０．０〜９３．５重量％（好適には、４４．０〜９０．０重量％）、滑沢剤を０．５〜５．０重量％（好適には、０．５〜３．０重量％）、結合剤を０．０〜１５．０重量％（好適には、２．５〜１０．０重量％）配合することが好ましい。
本発明における「攪拌羽根を有した容器固定型混合機」について以下に説明する。
粒状の物体等を混合する混合機は、混合容器が固定されていて、混合される粉粒体が羽根や気流によって動く「容器固定型」と、混合容器が回転運動をして粉粒体を運動させる「容器回転型」とに大別される。「容器固定型」には、ＰＸミキサー、ＳＶミキサー、ナウタミキサ、リボン混合機、レーディゲミキサー、パグミキサー等（セイシン企業社製、神鋼パンテック社製、ホソカワミクロン社製、徳寿工作所社製、マツボー社製、不二パウダル社製等）のようなリボンやスクリューを低速で回転するタイプや、ＮＭＧ、ハイスピードミキサー、バーチカルグラニュレーター、ディオスナ、ニュースピードニーダー、スーパーミキサー、ヘンシェルミキサー等（奈良機械製作所社製、深江パウテック社製、パウレック社製、ミューチュアル社製、岡田精工社製、川田製作所社製、三井鉱山社製等）のような本発明の高速で羽根を回転する「攪拌羽根を有した容器固定型混合機」がある。本発明においては、攪拌羽根を１．４ｍ／ｓ〜４０ｍ／ｓ（好適には、５．０ｍ／ｓ〜４０ｍ／ｓ、最も好適には、５．０ｍ／ｓ〜２０ｍ／ｓ）の先端周速度で回転させることが好ましい。
本発明の固形製剤としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊剤を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、チュワブル剤又はトローチ剤等を挙げることができ、好適には、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤であり、最も好適には、錠剤である。
本発明における固形製剤の製造方法としては、Ｐｏｗｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓ （Ｄ． Ｃｈｕｌｉａ他，Ｅｌｓｅｒｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂ Ｃｏ（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １， １９９３））のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いて製造すればよく、特に、乾式製法（例えば、乾式造粒法又は直接打錠法であり、好適には、直接打錠法）が好ましい。
直接打錠法では、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する組成物を、攪拌羽根を有した容器固定型混合機を用いて、攪拌羽根を１．４ｍ／ｓ以上の先端周速度で混合し、必要に応じて滑沢剤等を追加混合したものを圧縮成形することで製剤化する。
「乾式造粒法」とは、攪拌羽根を有した容器固定型混合機を用いて原料粉末を混合した後、混合された原料粉体をスラッグ又はシート状に圧縮成形し、適当な方法で破砕・分割して製造した顆粒を用いて製剤化する。これらの製法はＴｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）（Ｌｅｏｎ Ｌａｃｈｍａｎ 他： ＬＥＡ ＆ ＦＥＢＩＧＥＲ １９８６）又は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ ｖｏｌｕｍｅ １（Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）（Ｈｅｒｂｅｒｔ Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他： ＭＡＲＣＥＬ ＤＥＫＫＥＲ ＩＮＣ． １９８９）のような刊行物に記載されている。
圧縮成形過程とは、原料粉体に機械的な力で圧力を加え原料粉体を塊状物とする過程であり、使用される装置としては、例えば、回転式錠剤機（菊水製作所社製、畑鉄工所社製、菅原精機社製等）、ローラーコンパクター、ロールグラニュレーター又はチルソネーター等の乾式造粒機（フロイント産業社製、ターボ工業社製、栗本鐵工所社製、マツボー社製、日本グラニュレーター社製、不二パウダル社製等）を挙げることができる。
破砕・分割過程とは、圧縮成形過程で成形した塊状物をナイフ・カッター等で適当な大きさに破砕する過程であり、使用される装置としては、例えば、パワーミル、フィッツミル、フィオーレ若しくはコーミル等の解砕機又は製粒機（不二パウダル社製、徳寿工作所社製、パウレック社製等）を挙げることができる。
このように得られた造粒物は所望の粒子径に整粒し、散剤、細粒剤又は顆粒剤の形態の製剤とすることができる。これら製剤はカプセルに充填してカプセル剤とすることもでき、或いは、さらに崩壊剤及び／又は滑沢剤等を必要に応じて添加し、打錠機等により圧縮成形することで錠剤形態の製剤にすることもできる。混合又は造粒等の操作は、いずれも製剤技術分野において汎用されており、当業者は適宜実施することができる。また、錠剤には少なくとも１層のフィルムコーティングを設けてもよい。
コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われ、フィルムコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤又は徐放性フィルムコーティング基剤等を挙げることができる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン及びプルラン等より選ばれる１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー若しくはポリビニルピロリドンのような合成高分子；又は、プルランのような多糖類等を挙げることができる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース若しくは酢酸フタル酸セルロースのようなセルロース誘導体；（メタ）アクリル酸コポリマーＬ、（メタ）アクリル酸コポリマーＬＤ若しくは（メタ）アクリル酸コポリマーＳのようなアクリル酸誘導体；又は、セラックのような天然物等を挙げることができる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースのようなセルロース誘導体；又は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ若しくはアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・共重合体乳濁液のようなアクリル酸誘導体等を挙げることができる。
上記コーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤及び／又は防腐剤等の添加剤を含むことができる。
本発明に使用できる可塑剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。そのような可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル及びクエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、トリアセチン、アセチルトリエチルチトレート、トリエチルチトレート、トリブチルチトレート又はアセチルトリブチルチトレート等を挙げることができる。
本発明に使用できる隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン等を挙げることができる。
本発明に使用できる着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄又は黄色５号アルミニウムレーキタルク等を挙げることができる。
本発明に使用できる防腐剤としては、例えば、パラベン等を挙げることができる。
本発明の医薬組成物の有効成分である上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、薬剤の活性、患者の症状、年齢又は体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は、経口投与の場合には、各々、通常は成人に対して１日、下限として０．０１ｍｇ（好適には、１ｍｇ）であり、上限として２００ｍｇ（好適には、１００ｍｇ）を投与することができる。
以下、実施例及び試験例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
なお、実施例において使用されている「化合物Ａ」は、下記構造式（Ｉａ）
を有し、特開２００２−１４５８８３号公報に記載の方法に準じて製造することができる。
（実施例１）
化合物Ａ（８５．８ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１２５．０ｇ）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（１２５．０ｇ）及び乳糖（２１３９．０ｇ）をヘンシェルミキサー ＦＭ−２０Ｂ（三井三池製作所社製）で攪拌羽根の先端速度が１４．１ｍ／ｓで３分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（２５．０ｇ）を添加し、再度ヘンシェルミキサー ＦＭ−２０Ｂ（三井三池製作所社製）で攪拌羽根の先端速度が１４．１ｍ／ｓで１５秒間混合することにより、混合末を得た。
得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約８０ｍｇになるよう、打錠圧５．９ｋＮで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、酸化チタン、トリアセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た。得られた錠剤について溶出性試験を行った。試験結果を表１に示す。
（比較例１）
化合物Ａ（６８．６ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１００．０ｇ）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（１００．０ｇ）及び乳糖（１７１１．０ｇ）を容器回転型混合機であるＶ型混合機１０Ｌ（徳寿工作所社製）で３０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（２０．０ｇ）を添加し、再度Ｖ型混合機１０Ｌ（徳寿工作所社製）で混合することにより、混合末を得た。
得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約８０ｍｇになるよう、打錠圧５．９ｋＮで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、酸化チタン、トリアセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た。得られた錠剤について溶出性試験を行った。試験結果を表１に示す。
（試験例１）溶出試験法
日本薬局方第１４改正の項に記載されている溶出試験法（第２法）に従い、毎分５０回転、試験液としてＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ４．４）９００ｍＬを用い、試験を行った。試験開始から５分、１０分、１５分及び３０分後の試験液を採取し、吸光度測定法により化合物Ａの溶出率を測定した。〔富山産業（株）社製：溶出試験器、（株）島津製作所社製：分光光度計〕。試験は６錠について行い、その溶出率の平均値を算出した。
（表１）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
溶出時間（分） 実施例１ 比較例１
溶出率（％） 溶出率（％）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
５ ５８ ５７
１０ ８３ ６６
１５ ９２ ７０
３０ ９８ ７７
――――――――――――――――――――――――――――――――――
表１より、容器固定型混合機を用いて攪拌羽根の先端速度を１４．１m/sとし混合することにより得られた実施例１の製剤は、容器回転型混合機で混合することにより得られた比較例１の製剤に比べて、優れた溶出性を有することが明らかである。
本発明によれば、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する組成物を混合する工程において、該組成物に機械的に応力をかける工程を含む方法で製造された、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤、具体的には、攪拌羽根を有した容器固定型混合機を用いて、攪拌羽根を１．４ｍ／ｓ〜４０ｍ／ｓの先端周速度で回転させることによって、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する組成物を混合する工程を含む、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤は、優れた溶出性を有する。

Claims (5)

  1. 攪拌羽根を有した容器固定型混合機を用いて、攪拌羽根を1.4 m/s〜40 m/sの先端周速度で回転させることによって、式（Ｉ）

    を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する組成物を混合する工程を含む、式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤を製造する方法。
  2. 攪拌羽根の先端周速度が、5.0 m/s〜20 m/sである、請求項１に記載の方法。
  3. 一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、下記式（Ｉａ）

    を有する化合物である請求項１又は２に記載の方法。
  4. 固形製剤が錠剤である、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 式（Ｉａ）を有する化合物、

    ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、乳糖及びステアリン酸マグネシウムを、攪拌羽根を有した容器固定型混合機を用いて、攪拌羽根を14.1 m/sの先端周速度で回転させることにより混合する工程を含む、請求項４に記載の方法。
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