CA2342121C - Mannitol pulverulent et son procede de preparation - Google Patents
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Abstract
La présente invention est relative à un mannitol pulvérulent caractérisé en ce qu'il présente un diamètre moyen compris entre 60 et 200 µm, de préférence compris entre 80 et 180 µm, une densité tassée, déterminée selon un test A, comprise entre 0,65 et 0,85 g/ml, de préférence comprise entre 0,7 et 0,8 g/ml, une note d'écoulement d'au moins 60, de préférence comprise entre 60 et 90. L'invention concerne également son procédé d'obtention et l'utilisation dudit mannitol pulvérulent comme excipient dans des compositions destinées en particulier au domaine pharmaceutique, et notamment pour poudre de remplissage de gélules.
Description
MANNITOL PULVERULENT ET SON PROCEDE DE PREPARATION
La présente invention a pour objet un mannitol pulvérulent de fine granulométrie, de densité élevée et d'excellente aptitude à l'écoulement, présentant par ailleurs une richesse élevée en mannitol et une vitesse rapide de dissolution dans l'eau.
L'invention concerne également un procédé de fabrication dudit mannitol, ainsi que son utilisation dans lo les domaines pharmaceutique et alimentaire.
Les industries pharmaceutique et alimentaire sont consommatrices de quantités importantes de polyols pulvérulents, en tant qu'excipients, édulcorants massiques ou supports d'additifs. I1 s'agit plus précisément du z5 sorbitol, du xylitol, du mannitol et du maltitol.
Le sorbitol présente l'avantage d'être parmi ces trois polyols le produit le moins cher, ce qui explique sa grande fréquence d'emploi. Cependant, sa forte hygroscopicité conduit, dès lors qu'une reprise en eau est 2o intervenue, à un produit dont l'écoulement est difficile, voire impossible.
Pour éviter ce problème, on sélectionne un sorbitol de granulométrie plus grossière mais alors les temps de dissolution dans l'eau deviennent en général trop longs. De 25 plus, le caractère hygroscopique élevé du sorbitol rend dans tous les cas l'utilisation de ce polyol rédhibitoire
La présente invention a pour objet un mannitol pulvérulent de fine granulométrie, de densité élevée et d'excellente aptitude à l'écoulement, présentant par ailleurs une richesse élevée en mannitol et une vitesse rapide de dissolution dans l'eau.
L'invention concerne également un procédé de fabrication dudit mannitol, ainsi que son utilisation dans lo les domaines pharmaceutique et alimentaire.
Les industries pharmaceutique et alimentaire sont consommatrices de quantités importantes de polyols pulvérulents, en tant qu'excipients, édulcorants massiques ou supports d'additifs. I1 s'agit plus précisément du z5 sorbitol, du xylitol, du mannitol et du maltitol.
Le sorbitol présente l'avantage d'être parmi ces trois polyols le produit le moins cher, ce qui explique sa grande fréquence d'emploi. Cependant, sa forte hygroscopicité conduit, dès lors qu'une reprise en eau est 2o intervenue, à un produit dont l'écoulement est difficile, voire impossible.
Pour éviter ce problème, on sélectionne un sorbitol de granulométrie plus grossière mais alors les temps de dissolution dans l'eau deviennent en général trop longs. De 25 plus, le caractère hygroscopique élevé du sorbitol rend dans tous les cas l'utilisation de ce polyol rédhibitoire
2 quand il est associé à des principes actifs ou des ingrédients très sensibles à l'eau.
Le xylitol, quant à lui, n'est guère utilisé comme excipient car il présente l'inconvénient de prendre en masse dans des conditions normales d'humidité, et ceci encore plus facilement que le sorbitol.
Le mannitol, en raison de sa faible hygroscopicité, pourrait constituer un excellent excipient, étant donné
qu'il est compatible avec la plupart des principes actifs, 1o mais malheureusement, le produit obtenu par cristallisation dans l'eau à partir d'une solution sursaturée présente des propriétés d'écoulement médiocre.
En effet, le mannitol cristallisé présente une friabilité excessive, ce qui conduit à la formation de fines particules qui nuisent particulièrement à ses propriétés d'écoulement.
Le mannitol obtenu par cristallisation dans l'eau présente par ailleurs, en raison de sa structure cristalline compacte, une mauvaise aptitude à la 2o dissolution. Cette faible vitesse de solubilisation, bien que pouvant être avantageuse pour certaines applications particulières, est dans les cas auxquels on s'intéresse ici toujours considérée comme un inconvénient majeur faisant obstacle à son emploi.
D'autres formes pulvérulentes de mannitol ainsi que les moyens d'obtention de celles-ci sont décrits dans la littérature.
Le xylitol, quant à lui, n'est guère utilisé comme excipient car il présente l'inconvénient de prendre en masse dans des conditions normales d'humidité, et ceci encore plus facilement que le sorbitol.
Le mannitol, en raison de sa faible hygroscopicité, pourrait constituer un excellent excipient, étant donné
qu'il est compatible avec la plupart des principes actifs, 1o mais malheureusement, le produit obtenu par cristallisation dans l'eau à partir d'une solution sursaturée présente des propriétés d'écoulement médiocre.
En effet, le mannitol cristallisé présente une friabilité excessive, ce qui conduit à la formation de fines particules qui nuisent particulièrement à ses propriétés d'écoulement.
Le mannitol obtenu par cristallisation dans l'eau présente par ailleurs, en raison de sa structure cristalline compacte, une mauvaise aptitude à la 2o dissolution. Cette faible vitesse de solubilisation, bien que pouvant être avantageuse pour certaines applications particulières, est dans les cas auxquels on s'intéresse ici toujours considérée comme un inconvénient majeur faisant obstacle à son emploi.
D'autres formes pulvérulentes de mannitol ainsi que les moyens d'obtention de celles-ci sont décrits dans la littérature.
3 Par exemple, le brevet US 3,341,415 a trait à une méthode de préparation d'un excipient pharmaceutique contenant au moins 20 ô en poids de mannitol et un sucre additionnel choisi parmi le lactose, le saccharose, l'érythritol, le galactose et le sorbitol. Cependant, le procédé décrit est très délicat à mettre en oeuvre à une échelle industrielle. Le produit obtenu est en outre très hygroscopique, très compact et très difficile à solubiliser dans l'eau.
lo La demande de brevet JP 61.85330 est relative à un procédé de préparation d'excipients, caractérisé par le fait qu'il consiste à sécher du D-mannitol par nébulisation. Cependant, il apparaît que les produits ainsi obtenus contiennent plus de 50 ~ de particules de taille i5 inférieure à 75 um, ce qui est préjudiciable à un écoulement correct du produit.
Le brevet US 3,145,146 décrit un procédé de modification des caractéristiques physiques du mannitol grâce à un séchage par pulvérisation, et le produit ainsi 20 obtenu.
On obtient ainsi une poudre dont la granulométrie est comprise entre 5 et 100 um. Cependant, ce procédé consiste à introduire un liant, qui peut être une paraffine, une gomme ou un dérivé de cellulose, avant l'étape 25 d'atomisation subséquente. De plus, encore au moins 50 ~
des particules de la poudre ont encore une taille
lo La demande de brevet JP 61.85330 est relative à un procédé de préparation d'excipients, caractérisé par le fait qu'il consiste à sécher du D-mannitol par nébulisation. Cependant, il apparaît que les produits ainsi obtenus contiennent plus de 50 ~ de particules de taille i5 inférieure à 75 um, ce qui est préjudiciable à un écoulement correct du produit.
Le brevet US 3,145,146 décrit un procédé de modification des caractéristiques physiques du mannitol grâce à un séchage par pulvérisation, et le produit ainsi 20 obtenu.
On obtient ainsi une poudre dont la granulométrie est comprise entre 5 et 100 um. Cependant, ce procédé consiste à introduire un liant, qui peut être une paraffine, une gomme ou un dérivé de cellulose, avant l'étape 25 d'atomisation subséquente. De plus, encore au moins 50 ~
des particules de la poudre ont encore une taille
4 inférieure à 75 gym, ce qui est loin d'être idéal pour obtenir un bon écoulement.
De tout ce qui précède, il résulte qu'il existe un besoin non satisfait de disposer d'un mannitol en tant qu'excipient, qui présente une fine granulométrie, une densité élevée et une excellente aptitude à l'écoulement, ces caractéristiques pouvant être avantageusement associées à une richesse élevée en mannitol et une vitesse rapide de dissolution dans l'eau.
1o En outre, pour que cet excipient soit utilisé de manière préférentielle en tant que poudre de remplissage de gélules, il est établi qu'il est nécessaire de disposer d'un produit qui soit compatible avec le principe actif auquel il est associé, que ses propriétés d'écoulement z5 libre, d'homogénéité de mélange, de profil de dissolution et de densité tassée soit conforme à l'application souhaitée.
Pour obtenir un tel excipient possédant l'ensemble des caractéristiques fonctionnelles énoncées ci-dessus, la 20 société Demanderesse a constaté que, contre toute attente, il convenait de choisir parmi les polyols un mannitol cristallin pur et de modifier ses caractéristiques physiques en employant un procédé approprié de sorte qu'il présente simultanément une fine granulométrie, une densité
2s élevée et une excellente aptitude à l'écoulement, et par ailleurs une richesse élevée en mannitol et une vitesse rapide de dissolution dans l'eau.
La société Demanderesse a donc eu le mérite de concilier tous ces objectifs réputés jusqu'alors inconciliables, en imaginant et élaborant, au prix de nombreuses recherches, un nouveau mannitol pulvérulent.
De tout ce qui précède, il résulte qu'il existe un besoin non satisfait de disposer d'un mannitol en tant qu'excipient, qui présente une fine granulométrie, une densité élevée et une excellente aptitude à l'écoulement, ces caractéristiques pouvant être avantageusement associées à une richesse élevée en mannitol et une vitesse rapide de dissolution dans l'eau.
1o En outre, pour que cet excipient soit utilisé de manière préférentielle en tant que poudre de remplissage de gélules, il est établi qu'il est nécessaire de disposer d'un produit qui soit compatible avec le principe actif auquel il est associé, que ses propriétés d'écoulement z5 libre, d'homogénéité de mélange, de profil de dissolution et de densité tassée soit conforme à l'application souhaitée.
Pour obtenir un tel excipient possédant l'ensemble des caractéristiques fonctionnelles énoncées ci-dessus, la 20 société Demanderesse a constaté que, contre toute attente, il convenait de choisir parmi les polyols un mannitol cristallin pur et de modifier ses caractéristiques physiques en employant un procédé approprié de sorte qu'il présente simultanément une fine granulométrie, une densité
2s élevée et une excellente aptitude à l'écoulement, et par ailleurs une richesse élevée en mannitol et une vitesse rapide de dissolution dans l'eau.
La société Demanderesse a donc eu le mérite de concilier tous ces objectifs réputés jusqu'alors inconciliables, en imaginant et élaborant, au prix de nombreuses recherches, un nouveau mannitol pulvérulent.
5 L'invention se rapporte donc à un mannitol pulvérulent caractérisé en ce qu'il présente .
- un diamètre moyen compris entre 60 et 200 um, de préférence compris entre 80 et 180 um, - une densité tassée, déterminée selon un test A, 1o comprise entre 0,65 et 0,85 g/ml, de préférence comprise entre 0,7 et 0,8 g/ml, - une note d'écoulement d'au moins 60, de préférence comprise entre 60 et 90.
Le mannitol pulvérulent conforme à l'invention i5 présente un diamètre moyen compris entre 60 et 200 um , de préférence compris entre 80 et 180 um. Ces valeurs sont déterminées sur un granulomètre LASER LS de marque COULTER~, par la détermination de la répartition volumique en taille des particules de mannitol pulvérulent.
2o La taille des particules constitutifs du mannitol pulvérulent conforme à l'invention permet alors de lui conserver un diamètre moyen en rapport avec celui de la majorité des principes actifs, et ainsi d'obtenir des mélanges principes actifs / mannitol homogènes par 25 équivalence granulométrique.
En effet, il est établi en toute généralité qu'une taille élevée des cristaux de principes actifs nuirait à
- un diamètre moyen compris entre 60 et 200 um, de préférence compris entre 80 et 180 um, - une densité tassée, déterminée selon un test A, 1o comprise entre 0,65 et 0,85 g/ml, de préférence comprise entre 0,7 et 0,8 g/ml, - une note d'écoulement d'au moins 60, de préférence comprise entre 60 et 90.
Le mannitol pulvérulent conforme à l'invention i5 présente un diamètre moyen compris entre 60 et 200 um , de préférence compris entre 80 et 180 um. Ces valeurs sont déterminées sur un granulomètre LASER LS de marque COULTER~, par la détermination de la répartition volumique en taille des particules de mannitol pulvérulent.
2o La taille des particules constitutifs du mannitol pulvérulent conforme à l'invention permet alors de lui conserver un diamètre moyen en rapport avec celui de la majorité des principes actifs, et ainsi d'obtenir des mélanges principes actifs / mannitol homogènes par 25 équivalence granulométrique.
En effet, il est établi en toute généralité qu'une taille élevée des cristaux de principes actifs nuirait à
6 leur vitesse de solubilisation. Un diamètre moyen compris entre 80 et 200 ~m est donc recommandé.
Le mannitol pulvérulent conforme à l'invention peut également être caractérisé par sa densité tassée.
La détermination de la densité tassée est réalisée selon 1a méthode préconisée dans le mode d'emploi du testeur de poudre HOSOKAWA de type P.T.N.
Dans ces conditions, le mannitol pulvérulent conforme à l'invention présente une densité tassée élevée, c'est à
lo dire comprise entre 0,65 et 0,85 g/ml, de préférence comprise entre 0,7 et 0,8 g/ml.
Cette valeur élevée en densité confère au mannitol pulvérulent conforme à l'invention des propriétés particulièrement adaptées à son utilisation comme agent de remplissage des gélules de petite taille en pharmacie, taille qui sera plus facilement acceptée par les patients.
Par ailleurs, on peut également caractériser le mannitol pulvérulent conforme à l'invention par son aptitude à l'écoulement, cette propriété convenant 2o particulièrement lorsque ledit mannitol est utilisé pour remplir des gélules.
L'aptitude à l'écoulement dudit mannitol est évaluée en utilisant l'appareil POWDER TESTER commercialisé par la société HOSOKAWA. Cet appareil permet de mesurer, dans des conditions standardisées et reproductibles, l'aptitude à
l'écoulement d'une poudre et de calculer une note d'écoulement, encore appelée indice de Carr.
Le mannitol pulvérulent conforme à l'invention peut également être caractérisé par sa densité tassée.
La détermination de la densité tassée est réalisée selon 1a méthode préconisée dans le mode d'emploi du testeur de poudre HOSOKAWA de type P.T.N.
Dans ces conditions, le mannitol pulvérulent conforme à l'invention présente une densité tassée élevée, c'est à
lo dire comprise entre 0,65 et 0,85 g/ml, de préférence comprise entre 0,7 et 0,8 g/ml.
Cette valeur élevée en densité confère au mannitol pulvérulent conforme à l'invention des propriétés particulièrement adaptées à son utilisation comme agent de remplissage des gélules de petite taille en pharmacie, taille qui sera plus facilement acceptée par les patients.
Par ailleurs, on peut également caractériser le mannitol pulvérulent conforme à l'invention par son aptitude à l'écoulement, cette propriété convenant 2o particulièrement lorsque ledit mannitol est utilisé pour remplir des gélules.
L'aptitude à l'écoulement dudit mannitol est évaluée en utilisant l'appareil POWDER TESTER commercialisé par la société HOSOKAWA. Cet appareil permet de mesurer, dans des conditions standardisées et reproductibles, l'aptitude à
l'écoulement d'une poudre et de calculer une note d'écoulement, encore appelée indice de Carr.
7 Le mannitol pulvérulent conforme à l'invention présente une note d'écoulement excellente, généralement d'au moins 60, de préférence comprise entre 60 et 90.
Cette valeur est généralement bien supérieure à celle des poudres de mannitol cristallin de l'art antérieur et est équivalente aux mannitol poudres obtenus par des procédés d'extrusion ou d'atomisation.
Cependant, les produits obtenus par extrusion présentent habituellement une forte granulométrie de 1o diamètre moyen compris entre 250 et 600 um, et ceux obtenus par atomisation possèdent classiquement une faible densité
tassée, inférieure à 0,6 g/ml, ce qui rend ces deux catégories de produits particulièrement peu adaptées aux domaines d'applications recherchés.
Le mannitol pulvérulent conforme à l'invention est caractérisé en ce qu'il présente également une richesse en mannitol au moins égale à 96 ~ en poids, de préférence au moins égale à 98 ~ en poids.
Du point de vue de sa composition chimique, le 2o mannitol pulvérulent conforme à l'invention est donc relativement pur.
I1 est donc surprenant et inattendu qu'un mannitol pulvérulent, qui présente une telle aptitude à
l'écoulement, déjà pour une fine granulométrie et une telle densité tassée, présente conjointement une telle pureté
chimique.
Cette valeur est généralement bien supérieure à celle des poudres de mannitol cristallin de l'art antérieur et est équivalente aux mannitol poudres obtenus par des procédés d'extrusion ou d'atomisation.
Cependant, les produits obtenus par extrusion présentent habituellement une forte granulométrie de 1o diamètre moyen compris entre 250 et 600 um, et ceux obtenus par atomisation possèdent classiquement une faible densité
tassée, inférieure à 0,6 g/ml, ce qui rend ces deux catégories de produits particulièrement peu adaptées aux domaines d'applications recherchés.
Le mannitol pulvérulent conforme à l'invention est caractérisé en ce qu'il présente également une richesse en mannitol au moins égale à 96 ~ en poids, de préférence au moins égale à 98 ~ en poids.
Du point de vue de sa composition chimique, le 2o mannitol pulvérulent conforme à l'invention est donc relativement pur.
I1 est donc surprenant et inattendu qu'un mannitol pulvérulent, qui présente une telle aptitude à
l'écoulement, déjà pour une fine granulométrie et une telle densité tassée, présente conjointement une telle pureté
chimique.
8 En effet, les seuls mannitol pulvérulents présentant une bonne aptitude à l'écoulement, à la connaissance de la société Demanderesse, comportent, comme il a été dit plus haut, des liants tels que de la paraffine, des gommes ou s dérivés de la cellulose.
Enfin, le mannitol pulvérulent conforme à l'invention est caractérisé par sa vitesse rapide de dissolution dans l'eau, vitesse mesurée selon un test B mis au point par la société Demanderesse.
1o Pour mesurer la vitesse de dissolution dans l'eau selon le test B, on introduit dans 150 ml d'eau déminéralisée et dégazée, maintenue à 20 °C et soumise à
une agitation à 200 t/min, 5 g exactement du produit à
tester.
i5 Le temps de dissolution correspond au temps nécessaire, après introduction du produit, pour obtenir une parfaite limpidité visuelle de la suspension ainsi préparée.
Dans ces conditions, le mannitol pulvérulent conforme 2o à l'invention possède une vitesse de dissolution rapide, c'est à dire comprise entre 20 et 60 secondes. Ces temps de dissolution sont généralement bien adaptés aux applications visées.
Le mannitol pulvérulent conforme à l'invention est 2s susceptible d'être obtenu en procédant à une étape de
Enfin, le mannitol pulvérulent conforme à l'invention est caractérisé par sa vitesse rapide de dissolution dans l'eau, vitesse mesurée selon un test B mis au point par la société Demanderesse.
1o Pour mesurer la vitesse de dissolution dans l'eau selon le test B, on introduit dans 150 ml d'eau déminéralisée et dégazée, maintenue à 20 °C et soumise à
une agitation à 200 t/min, 5 g exactement du produit à
tester.
i5 Le temps de dissolution correspond au temps nécessaire, après introduction du produit, pour obtenir une parfaite limpidité visuelle de la suspension ainsi préparée.
Dans ces conditions, le mannitol pulvérulent conforme 2o à l'invention possède une vitesse de dissolution rapide, c'est à dire comprise entre 20 et 60 secondes. Ces temps de dissolution sont généralement bien adaptés aux applications visées.
Le mannitol pulvérulent conforme à l'invention est 2s susceptible d'être obtenu en procédant à une étape de
9 granulation d'un mannitol poudre par voie humide à l'aide d' un liant, puis à une étape de maturation par séchage du mannitol pulvérulent ainsi obtenu.
Pour obtenir un mannitol pulvérulent conforme à
l'invention possédant les caractéristiques fonctionnelles énoncées, la société Demanderesse a constaté qu'il convenait de choisir comme mannitol de départ un mannitol poudre, pouvant être obtenu par cristallisation dans l'eau ou dans un autre solvant comme l'alcool.
1o La granulométrie dudit mannitol poudre de départ ne constitue pas en soi un facteur limitant pour produire un mannitol pulvérulent conforme à l'invention.
Le liant est quant à lui constitué d'eau ou d'un sirop de mannitol d'une matière sèche au plus égale à 50 %, de préférence compris entre 20 et 40 %, ou encore de vapeur d'eau, comme il sera exemplifié ci-après.
De manière surprenante et inattendue, la société
Demanderesse a constaté que la granulation d'un mannitol poudre par voie humide à l'aide d'un liant permet de zo préparer avec un haut rendement un produit conforme à
l'invention sur le plan de sa granulométrie, de sa densité
et de son aptitude à l'écoulement.
En effet, les procédés décrits antérieurement ne permettent pas d'obtenir l'ensemble des caractéristiques souhaitées.
Pour procéder à la granulation, on peut employer par exemple un mélangeur-granulateur continu de type FLEXOMIX
vertical commercialisé par la société HOSOKAWA SCHUGI, ou de type CB horizontal commercialisé par la société LODIGE
dans lequel on introduit, via un doseur pondéral, le mannitol poudre de départ à granuler en continu et via un 5 doseur volumétrique, le liant (de l'eau, de la vapeur d'eau ou la solution de mannitol) en continu. La granulation peut également s'effectuer dans une tour d'atomisation, ou dans un granulateur à lit fluidisé.
De manière préférentielle, on choisit d'utiliser un 1o mélangeur-granulateur continu de type FLEXOMIX vertical HOSOKAWA SCHUGI. La poudre de mannitol de départ et le liant sont très intimement mélangés dans le mélangeur granulateur équipé d'un axe avec couteaux disposés en pales, et d'un système de pulvérisation de liquides par buses d'injection.
Dans un mode préférentiel du procédé, la bonne dispersion des constituants et l'agglomération des particules de la poudre de mannitol de départ sont réalisées par agitation à grande vitesse, c'est-à-dire 2o d'une valeur au moins égale à 2000 rpm, de préférence au moins égale à 3000 rpm. A la sortie du mélangeur-granulateur, les granulés formés sont déchargés en continu sur un séchoir. Le déchargement se fait préférentiellement par gravité dans le cas dudit granulateur vertical, et par poussée, via l'axe des couteaux rotatifs, si le granulateur horizontal est utilisé.
Cette deuxième étape de séchage en sortie du mélangeur-granulateur permet d'éliminer l'eau provenant du liant et de cristalliser la matière sèche provenant du liant, dans le cas où une solution de mannitol a été mise en oeuvre, de manière à ce que la cristallisation se produise après l'étape préalable de granulation. Le séchoir peut être par exemple un séchoir à lit fluidisé ou un tambour maturateur rotatif.
Le mannitol pulvérulent conforme à l'invention est obtenu après refroidissement et éventuellement tamisage.
Dans ce cas, les fines particules peuvent être directement recyclées en tête de granulation, et les grosses particules être broyées et recyclées en tête de tamisage ou en tête de granulation.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent. Ils ne sont toutefois donnés ici qu'à titre illustratif et non limitatif.
On alimente un mélangeur-granulateur FLEXOMIX
vertical SCHUGI en continu via un doseur poudre, à un débit de 500 kg/h, avec un mannitol cristallin, fabriqué par cristallisation.
D'autre part, on alimente le mélangeur-granulateur en continu avec une solution de mannitol à 50 ~ en poids à
80°C et à un débit de 60 à 70 1/h, via une buse de pulvérisation. L'axe rotatif à couteaux est préalablement réglé à la vitesse de 3000 tpm.
La poudre granulée humide en sortie du mélangeur s granulateur tombe en continu, par gravité, dans un séchoir - maturateur à lit fluidisé SCHUGI à 4 compartiments. Dans les 3 premiers compartiments, le produit granulé est séché
par de l'air à 125-150°C, puis il est refroidi par de l'air à 30°C dans le dernier compartiment.
lo Le produit granulé, séché et refroidi est ensuite tamisé en continu sur un tamis rotatif équipé d'une toile métallique de 740 um.
Le mannitol cristallin de départ A et le mannitol pulvérulent B conforme à l'invention préparé avec une i5 solution de mannitol comme liant, présentent les caractéristiques rassemblées dans le tableau I suivant.
Tableau I
Paramtres A B
Diamtre moyen laser (um) 62 106 Densit tasse (g/ml) 0,79 0,71 Note d'coulement (valeur/100) 40 67 Richesse en mannitol ($ en > 98 >
poids) 98 Vitesse de dissolution dans 83 36 l'eau Is) On alimente un mélangeur-granulateur FLEXOMIX
vertical SCHUGI en continu via un doseur poudre, à un débit de 500 kg/h, avec un mannitol cristallin, fabriqué par cristallisation.
D'autre part, on alimente le mélangeur-granulateur en continu avec une solution de mannitol à 40 ô en poids à
90°C et à un débit de 90 1/h, via une buse de lo pulvérisation. L'axe rotatif à couteaux est préalablement réglé à la vitesse de 3000 tpm.
La poudre granulée humide en sortie du mélangeur-granulateur tombe en continu, par gravité, dans un séchoir - maturateur à lit fluidisé SCHUGI à 4 compartiments. Dans les 3 premiers compartiments, le produit granulé est séché
par de l'air à 125-150°C, puis il est refroidi par de l'air à 30°C dans le dernier compartiment.
Le produit granulé, séché et refroidi est ensuite tamisé en continu sur un tamis rotatif équipé d'une toile 2o métallique de 740 um.
Le mannitol cristallin de départ A et le mannitol pulvérulent C conforme à l'invention préparé avec une solution de mannitol comme liant, présentent les caractéristiques rassemblées dans le tableau II suivant.
Tableau II
Paramtres A C
Diamtre moyen laser (um) 62 126 Densit tasse (g/ml) 0,79 0,71 Note d'coulement (valeur/100) 40 65 Richesse en mannitol (~ en > 98 > 98 poids) Vitesse de dissolution dans 83 43 l'eau (s) On alimente un mélangeur-granulateur FLEXOMIX
vertical SCHUGI en continu via un doseur poudre, à un débit de 450 kg/h, avec un mannitol cristallin, fabriqué
lo par cristallisation.
D'autre part, on alimente le mélangeur-granulateur en continu avec de la vapeur d'eau à une pression de 1,3 bars à une température de 107°C à un débit de 40 kg/h, via une buse de pulvérisation. L'axe rotatif à couteaux est préalablement réglé à la vitesse de 3000 tpm.
La poudre granulée humide en sortie du mélangeur-granulateur tombe en continu, par gravité, dans un séchoir - maturateur à lit fluidisé SCHUGI à 4 compartiments. Dans les 3 premiers compartiments, le produit granulé est séché
2o par de l' air à 150°C, puis il est refroidi par de l' air à
30°C dans le dernier compartiment.
Le produit granulé, séché et refroidi est ensuite tamisé en continu sur un tamis rotatif équipé d'une toile métallique de 740 um.
Le mannitol cristallin de départ A et le mannitol 5 pulvérulent D conforme à l'invention préparé avec de la vapeur d'eau comme liant, présentent les caractéristiques rassemblées dans le tableau III suivant.
Tableau III
Paramtres A D
Diamtre moyen laser (um) 62 101 Densit tasse (g/ml) 0,79 0,70 Note d'coulement (valeur/100) 40 67 Richesse en mannitol (~ en > 98 >
poids) 98 Vitesse de dissolution dans 83 33 l'eau (s) On alimente un mélangeur-granulateur FLEXOMIX
vertical SCHUGI en continu via un doseur poudre, à un débit de 800 kg/h, avec un mannitol cristallin, fabriqué
par cristallisation.
2o D'autre part, on alimente le mélangeur-granulateur en continu avec une solution de mannitol à 20 % en poids à une température de 50°C à un débit de 75 1/h, via une buse de pulvérisation. L'axe rotatif à couteaux est préalablement réglé à la vitesse de 3650 tpm.
La poudre granulée humide en sortie du mélangeur granulateur tombe en continu, par gravité, dans un séchoir - maturateur à lit fluidisé SCHUGI à 4 compartiments. Dans les 3 premiers compartiments, le produit granulé est séché
par de l'air à 120-125°C, puis il est refroidi par de l'air à 25°C dans le dernier compartiment.
Le produit granulé, séché et refroidi est ensuite lo tamisé en continu sur un tamis rotatif équipé d'une toile métallique de 740 gym.
Le mannitol cristallin de départ E et le mannitol pulvérulent F conforme à l'invention préparé avec une solution de mannitol comme liant, présentent les caractéristiques rassemblées dans le tableau IV suivant.
Tableau IV
Paramtres E F
Diamtre moyen laser (um) 90 101 Densit tasse (g/ml) 0,76 0,77 Note d'coulement (valeur/100) 40 60 Richesse en mannitol (~ en > 98 >
poids) 98 Vitesse de dissolution dans 47 52 l'eau (s) D'autres produits pulvérulents conformes à
l'invention sont préparés en appliquant le procédé décrit dans l'exemple 1, mais en modifiant les conditions de mise en oeuvre de manière à obtenir une gamme d'échantillons ayant une granulométrie, une densité tassée et un écoulement variables. Les produits obtenus présentent les 1o caractéristiques énoncées dans le tableau V ci-dessous, et sont comparés à des mannitol pulvérulents connus par ailleurs.
Tableau V
Produits Produits Produits Produits Paramtres conformes raliss raliss raliss par l'inventioncristallisa-par par tion extrusion atomisatio n Diamtre moyen laser 100 - 200 50 - 150 250 - 600 80 - 200 (um) Densit tasse (g/ml) 0,7 - 0,8 0,75 - 0,65 - < 0,6 0,8 0,75 Note d'coulement 60 - 90 < 60 60 - 80 70 - 90 (valeur/100) Richesse en mannitol> 98 ~ > 98 ~ > 98 ~ > 98 ~
(~
en poids) Vitesse de dissolution20 - 60 15 - 25 60 - 80 8 - 15 dans l'eau (s) Les mannitol pulvérulents conformes à l'invention possèdent tous, comparativement aux produits de l'art antérieur, d'excellentes propriétés fonctionnelles, d'aptitude à l'écoulement et de vitesse de dissolution dans l'eau pour une fine granulométrie et une densité tassée élevée et ceci avec une grande richesse en mannitol. Ces nouveaux produits, notamment ceux présentant une aptitude à
l'écoulement importante pour une densité tassée supérieure à 0,7 g/ml, sont particulièrement aptes à être utilisés 1o sans inconvénient dans les industries pharmaceutiques, en particulier comme excipients pour l'application remplissage de gélules. A la connaissance de la société Demanderesse, il n'existe pas de mannitol pulvérulent qui présente de telles propriétés.
I1 est procédé à la comparaison des propriétés pharmaceutiques des mannitol pulvérulents de l'invention (en l'espèce le mannitol pulvérulent B de l'exemple 1) et de l'art antérieur. Les propriétés pharmacotechniques ont été mesurées avec les méthodes de la pharmacopée européenne et figurent dans le tableau VI suivant. Les tailles des particules ont été déterminées par granulométrie laser.
Tableau VI
Produits Produits Produits Mannitol raliss par raliss raliss pulvrulent cristallisationpar par g atomisatione~ctrusion Volume apparent (ml) Avant tassement 162 208 152 182 V~
Aprs tassement 156 206 148 167 V
V,a~ 126 188 136 143 Vl,so 124 186 135 142 Aptitude au tassement V~,, - VS~a (ml) 30 18 12 24 Masse volumique apparente (g/ml) Avant tassement 0,617 0,481 0,658 0,549 Aprs tassement 0,806 0,538 0,741 0,704 coulement (s) Infini 7 9 5 Taille des particules (um) 80 170 400 106 Le mannitol pulvérulent B conforme à l'invention possède les propriétés rhéologiques indispensables et recherchées dans de nombreux procédés galéniques, c'est-à-dire .
- d'écoulement libre, qui permet une homogénéité de poids du médicament et de dosage de l'actif, lo - de densités libre et tassée élevées, qui permettent de réduire la taille du médicament final et en conséquence le rendront plus aisé à avaler, 2~
- de granulométrie, compatible avec celles de la majorité des actifs, ce qui assure une homogénéité de répartition de l'actif et une dose exacte en actif dans le médicament.
On constate en effet que le mannitol cristallisé au contraire, ne s'écoule pas librement, et son utilisation imposerait une étape préalable de granulation.
Le mannitol poudre issu de procédé d'atomisation, possède quant à lui des densités libre et tassée plus 1o faibles, ce qui donnera, dans les procédés galéniques à
faible densification, des médicaments de taille plus élevée et donc plus difficile à avaler.
Enfin, le mannitol poudre réalisé par extrusion présente une taille de particules trop élevée par rapport à
i5 celle des principes actifs ; il sera utilisé plutôt dans des formulations où l'actif est granulé ou pelliculé.
2o Il est procédé à la comparaison d'un mannitol pulvérulent conforme à l'invention (en l'espèce le mannitol pulvérulent B de l'exemple 1) et d'autres mannitol poudres dans la formulation d'une poudre de remplissage de gélules.
L'enveloppe de gélule est de taille 2, petite taille 25 facile à avaler, et la masse de poudre est de 250 mg par gélule.
Le remplissage des gélules est semi-automatique, par arasement et vibrations.
Les propriétés pharmacotechniques recherchées sont habituellement, pour cette application:
- un écoulement libre pour remplissage uniforme de la gélule - une densité tassée supérieure à 0,675 g/ml, permettant l'incorporation de 250 mg de poudre dans la gélule de taille 2 (volume interne de 0,37 ml) - une granulométrie comprise entre 80 et 150 ~m pour obtenir un mélange homogène avec l'actif.
Le tableau VII suivant présente la comparaison des propriétés pharmacotechniques recherchées.
Tableau VII
Proprits Tests Produits ProduitsProduits Mannitol recherches effectus raliss raliss raliss par pulvrulent par par extrusion $
cristallisaatomisa-tion tion Ecoulement libre EcoulementInfini 7 9 5 (s) Densit Masse tasse volumique (> 0.675) apparente 0,806 0,538 0,741 0,704 aprs tassement Viaso (9/m1) GranulomtrieDiamtre (80 - 150 moyen laser80 170 400 106 um) (Ym) Le mannitol pulvérulent B conforme à l'invention est le seul qui possède l'ensemble des propriétés recherchées, et donc le seul qui permette la formulation de cette poudre pour gélules.
I1 est procédé à la comparaison d'un mannitol pulvérulent conforme à l'invention (en l'espèce le mannitol io pulvérulent B de l'exemple 1) et d'autres mannitol poudres dans la formulation d'une poudre de remplissage de gélules.
L'enveloppe de gélules est de taille 0, taille permettant une dose élevée d'actifs, c'est-à-dire jusqu'à
700 mg.
Les gélules sont remplies par la technique du compresso-doseur.
Pour la formulation de la poudre de remplissage de gélules, le remplissage est simulé sur un appareil spécialement conçu, équipé d'une matrice de volume 0,78 ml, 2o et d'un poinçon de diamètre 6,3 mm.
La partie inférieure de la matrice peut s'ouvrir et permet ainsi l'éjection de la carotte formée dans une enveloppe de gélule de taille 0.
Lors de l'essai, la poudre est comprimée dans la matrice à l'aide du poinçon jusqu'à l'obtention d'une carotte suffisamment cohésive pour être manipulée.
I1 faut éviter une cohésion trop importante de cette carotte qui diminuerait sa vitesse de dissolution, car une dissolution rapide est nécessaire pour un effet thérapeutique immédiat du médicament.
Un lubrifiant, le stéarate de magnésium, est additionné à la poudre pour faciliter le glissement de la carotte lors de son éjection.
Sa teneur est dépendante de la poudre utilisée et est déterminée empiriquement.
io Pour la sélection du mannitol pulvérulent le mieux adapté à cette formulation de poudre pour gélule, les essais sont réalisés avec le mélange binaire mannitol pulvérulent et stéarate de magnésium.
Le tableau VIII suivant présente l'ensemble des i5 résultats obtenus.
Tableau VIII
Produits Produits Produits raliss par raliss par raliss par F
cristallisa-atomisation extrusion tion Taux de starate de 0,9 1,4 0,9 1 magnsium (~) Densit initiale 0,67 0,49 0,68 0,63 de la poudre (g/ml) Densit finale de la carotte0,99 0,84 1,05 1,09 (g/ml) Poids de la carotte (mg)520 390 530 494 Taille de la carotte (mm)16,89 14,85 16,12 14,48 Temps de dissolution 60 165 430 180 de la glule (s) Quantit maximale 671 572 717 744 dans une glule de taille 0 (mg) Le mannitol pulvérulent le mieux adapté est le mannitol selon l'invention, sur les critères respectés de .
- remplissage de la carotte uniforme durant les essais, - densité finale élevée, supérieure à tous les autres mannitol pulvérulents, - temps de dissolution faible (3 minutes).
lo Le mannitol cristallisé a généré en effet des problèmes de fluctuation de poids des carottes dus à son manque d'écoulement.
Le mannitol produit par atomisation a donné des carottes de densité trop faible . en le remplaçant par le mannitol pulvérulent de l'invention, il est possible de diminuer la taille de la gélule, ce qui améliore nettement 5 le confort des patients.
Le mannitol fabriqué par extrusion a une granulométrie inadaptée. Outre que sa différence avec celle de l'actif créera des problèmes d'irrégularité de dosage, elle a aussi pour conséquence une dissolution trop lente de
Pour obtenir un mannitol pulvérulent conforme à
l'invention possédant les caractéristiques fonctionnelles énoncées, la société Demanderesse a constaté qu'il convenait de choisir comme mannitol de départ un mannitol poudre, pouvant être obtenu par cristallisation dans l'eau ou dans un autre solvant comme l'alcool.
1o La granulométrie dudit mannitol poudre de départ ne constitue pas en soi un facteur limitant pour produire un mannitol pulvérulent conforme à l'invention.
Le liant est quant à lui constitué d'eau ou d'un sirop de mannitol d'une matière sèche au plus égale à 50 %, de préférence compris entre 20 et 40 %, ou encore de vapeur d'eau, comme il sera exemplifié ci-après.
De manière surprenante et inattendue, la société
Demanderesse a constaté que la granulation d'un mannitol poudre par voie humide à l'aide d'un liant permet de zo préparer avec un haut rendement un produit conforme à
l'invention sur le plan de sa granulométrie, de sa densité
et de son aptitude à l'écoulement.
En effet, les procédés décrits antérieurement ne permettent pas d'obtenir l'ensemble des caractéristiques souhaitées.
Pour procéder à la granulation, on peut employer par exemple un mélangeur-granulateur continu de type FLEXOMIX
vertical commercialisé par la société HOSOKAWA SCHUGI, ou de type CB horizontal commercialisé par la société LODIGE
dans lequel on introduit, via un doseur pondéral, le mannitol poudre de départ à granuler en continu et via un 5 doseur volumétrique, le liant (de l'eau, de la vapeur d'eau ou la solution de mannitol) en continu. La granulation peut également s'effectuer dans une tour d'atomisation, ou dans un granulateur à lit fluidisé.
De manière préférentielle, on choisit d'utiliser un 1o mélangeur-granulateur continu de type FLEXOMIX vertical HOSOKAWA SCHUGI. La poudre de mannitol de départ et le liant sont très intimement mélangés dans le mélangeur granulateur équipé d'un axe avec couteaux disposés en pales, et d'un système de pulvérisation de liquides par buses d'injection.
Dans un mode préférentiel du procédé, la bonne dispersion des constituants et l'agglomération des particules de la poudre de mannitol de départ sont réalisées par agitation à grande vitesse, c'est-à-dire 2o d'une valeur au moins égale à 2000 rpm, de préférence au moins égale à 3000 rpm. A la sortie du mélangeur-granulateur, les granulés formés sont déchargés en continu sur un séchoir. Le déchargement se fait préférentiellement par gravité dans le cas dudit granulateur vertical, et par poussée, via l'axe des couteaux rotatifs, si le granulateur horizontal est utilisé.
Cette deuxième étape de séchage en sortie du mélangeur-granulateur permet d'éliminer l'eau provenant du liant et de cristalliser la matière sèche provenant du liant, dans le cas où une solution de mannitol a été mise en oeuvre, de manière à ce que la cristallisation se produise après l'étape préalable de granulation. Le séchoir peut être par exemple un séchoir à lit fluidisé ou un tambour maturateur rotatif.
Le mannitol pulvérulent conforme à l'invention est obtenu après refroidissement et éventuellement tamisage.
Dans ce cas, les fines particules peuvent être directement recyclées en tête de granulation, et les grosses particules être broyées et recyclées en tête de tamisage ou en tête de granulation.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent. Ils ne sont toutefois donnés ici qu'à titre illustratif et non limitatif.
On alimente un mélangeur-granulateur FLEXOMIX
vertical SCHUGI en continu via un doseur poudre, à un débit de 500 kg/h, avec un mannitol cristallin, fabriqué par cristallisation.
D'autre part, on alimente le mélangeur-granulateur en continu avec une solution de mannitol à 50 ~ en poids à
80°C et à un débit de 60 à 70 1/h, via une buse de pulvérisation. L'axe rotatif à couteaux est préalablement réglé à la vitesse de 3000 tpm.
La poudre granulée humide en sortie du mélangeur s granulateur tombe en continu, par gravité, dans un séchoir - maturateur à lit fluidisé SCHUGI à 4 compartiments. Dans les 3 premiers compartiments, le produit granulé est séché
par de l'air à 125-150°C, puis il est refroidi par de l'air à 30°C dans le dernier compartiment.
lo Le produit granulé, séché et refroidi est ensuite tamisé en continu sur un tamis rotatif équipé d'une toile métallique de 740 um.
Le mannitol cristallin de départ A et le mannitol pulvérulent B conforme à l'invention préparé avec une i5 solution de mannitol comme liant, présentent les caractéristiques rassemblées dans le tableau I suivant.
Tableau I
Paramtres A B
Diamtre moyen laser (um) 62 106 Densit tasse (g/ml) 0,79 0,71 Note d'coulement (valeur/100) 40 67 Richesse en mannitol ($ en > 98 >
poids) 98 Vitesse de dissolution dans 83 36 l'eau Is) On alimente un mélangeur-granulateur FLEXOMIX
vertical SCHUGI en continu via un doseur poudre, à un débit de 500 kg/h, avec un mannitol cristallin, fabriqué par cristallisation.
D'autre part, on alimente le mélangeur-granulateur en continu avec une solution de mannitol à 40 ô en poids à
90°C et à un débit de 90 1/h, via une buse de lo pulvérisation. L'axe rotatif à couteaux est préalablement réglé à la vitesse de 3000 tpm.
La poudre granulée humide en sortie du mélangeur-granulateur tombe en continu, par gravité, dans un séchoir - maturateur à lit fluidisé SCHUGI à 4 compartiments. Dans les 3 premiers compartiments, le produit granulé est séché
par de l'air à 125-150°C, puis il est refroidi par de l'air à 30°C dans le dernier compartiment.
Le produit granulé, séché et refroidi est ensuite tamisé en continu sur un tamis rotatif équipé d'une toile 2o métallique de 740 um.
Le mannitol cristallin de départ A et le mannitol pulvérulent C conforme à l'invention préparé avec une solution de mannitol comme liant, présentent les caractéristiques rassemblées dans le tableau II suivant.
Tableau II
Paramtres A C
Diamtre moyen laser (um) 62 126 Densit tasse (g/ml) 0,79 0,71 Note d'coulement (valeur/100) 40 65 Richesse en mannitol (~ en > 98 > 98 poids) Vitesse de dissolution dans 83 43 l'eau (s) On alimente un mélangeur-granulateur FLEXOMIX
vertical SCHUGI en continu via un doseur poudre, à un débit de 450 kg/h, avec un mannitol cristallin, fabriqué
lo par cristallisation.
D'autre part, on alimente le mélangeur-granulateur en continu avec de la vapeur d'eau à une pression de 1,3 bars à une température de 107°C à un débit de 40 kg/h, via une buse de pulvérisation. L'axe rotatif à couteaux est préalablement réglé à la vitesse de 3000 tpm.
La poudre granulée humide en sortie du mélangeur-granulateur tombe en continu, par gravité, dans un séchoir - maturateur à lit fluidisé SCHUGI à 4 compartiments. Dans les 3 premiers compartiments, le produit granulé est séché
2o par de l' air à 150°C, puis il est refroidi par de l' air à
30°C dans le dernier compartiment.
Le produit granulé, séché et refroidi est ensuite tamisé en continu sur un tamis rotatif équipé d'une toile métallique de 740 um.
Le mannitol cristallin de départ A et le mannitol 5 pulvérulent D conforme à l'invention préparé avec de la vapeur d'eau comme liant, présentent les caractéristiques rassemblées dans le tableau III suivant.
Tableau III
Paramtres A D
Diamtre moyen laser (um) 62 101 Densit tasse (g/ml) 0,79 0,70 Note d'coulement (valeur/100) 40 67 Richesse en mannitol (~ en > 98 >
poids) 98 Vitesse de dissolution dans 83 33 l'eau (s) On alimente un mélangeur-granulateur FLEXOMIX
vertical SCHUGI en continu via un doseur poudre, à un débit de 800 kg/h, avec un mannitol cristallin, fabriqué
par cristallisation.
2o D'autre part, on alimente le mélangeur-granulateur en continu avec une solution de mannitol à 20 % en poids à une température de 50°C à un débit de 75 1/h, via une buse de pulvérisation. L'axe rotatif à couteaux est préalablement réglé à la vitesse de 3650 tpm.
La poudre granulée humide en sortie du mélangeur granulateur tombe en continu, par gravité, dans un séchoir - maturateur à lit fluidisé SCHUGI à 4 compartiments. Dans les 3 premiers compartiments, le produit granulé est séché
par de l'air à 120-125°C, puis il est refroidi par de l'air à 25°C dans le dernier compartiment.
Le produit granulé, séché et refroidi est ensuite lo tamisé en continu sur un tamis rotatif équipé d'une toile métallique de 740 gym.
Le mannitol cristallin de départ E et le mannitol pulvérulent F conforme à l'invention préparé avec une solution de mannitol comme liant, présentent les caractéristiques rassemblées dans le tableau IV suivant.
Tableau IV
Paramtres E F
Diamtre moyen laser (um) 90 101 Densit tasse (g/ml) 0,76 0,77 Note d'coulement (valeur/100) 40 60 Richesse en mannitol (~ en > 98 >
poids) 98 Vitesse de dissolution dans 47 52 l'eau (s) D'autres produits pulvérulents conformes à
l'invention sont préparés en appliquant le procédé décrit dans l'exemple 1, mais en modifiant les conditions de mise en oeuvre de manière à obtenir une gamme d'échantillons ayant une granulométrie, une densité tassée et un écoulement variables. Les produits obtenus présentent les 1o caractéristiques énoncées dans le tableau V ci-dessous, et sont comparés à des mannitol pulvérulents connus par ailleurs.
Tableau V
Produits Produits Produits Produits Paramtres conformes raliss raliss raliss par l'inventioncristallisa-par par tion extrusion atomisatio n Diamtre moyen laser 100 - 200 50 - 150 250 - 600 80 - 200 (um) Densit tasse (g/ml) 0,7 - 0,8 0,75 - 0,65 - < 0,6 0,8 0,75 Note d'coulement 60 - 90 < 60 60 - 80 70 - 90 (valeur/100) Richesse en mannitol> 98 ~ > 98 ~ > 98 ~ > 98 ~
(~
en poids) Vitesse de dissolution20 - 60 15 - 25 60 - 80 8 - 15 dans l'eau (s) Les mannitol pulvérulents conformes à l'invention possèdent tous, comparativement aux produits de l'art antérieur, d'excellentes propriétés fonctionnelles, d'aptitude à l'écoulement et de vitesse de dissolution dans l'eau pour une fine granulométrie et une densité tassée élevée et ceci avec une grande richesse en mannitol. Ces nouveaux produits, notamment ceux présentant une aptitude à
l'écoulement importante pour une densité tassée supérieure à 0,7 g/ml, sont particulièrement aptes à être utilisés 1o sans inconvénient dans les industries pharmaceutiques, en particulier comme excipients pour l'application remplissage de gélules. A la connaissance de la société Demanderesse, il n'existe pas de mannitol pulvérulent qui présente de telles propriétés.
I1 est procédé à la comparaison des propriétés pharmaceutiques des mannitol pulvérulents de l'invention (en l'espèce le mannitol pulvérulent B de l'exemple 1) et de l'art antérieur. Les propriétés pharmacotechniques ont été mesurées avec les méthodes de la pharmacopée européenne et figurent dans le tableau VI suivant. Les tailles des particules ont été déterminées par granulométrie laser.
Tableau VI
Produits Produits Produits Mannitol raliss par raliss raliss pulvrulent cristallisationpar par g atomisatione~ctrusion Volume apparent (ml) Avant tassement 162 208 152 182 V~
Aprs tassement 156 206 148 167 V
V,a~ 126 188 136 143 Vl,so 124 186 135 142 Aptitude au tassement V~,, - VS~a (ml) 30 18 12 24 Masse volumique apparente (g/ml) Avant tassement 0,617 0,481 0,658 0,549 Aprs tassement 0,806 0,538 0,741 0,704 coulement (s) Infini 7 9 5 Taille des particules (um) 80 170 400 106 Le mannitol pulvérulent B conforme à l'invention possède les propriétés rhéologiques indispensables et recherchées dans de nombreux procédés galéniques, c'est-à-dire .
- d'écoulement libre, qui permet une homogénéité de poids du médicament et de dosage de l'actif, lo - de densités libre et tassée élevées, qui permettent de réduire la taille du médicament final et en conséquence le rendront plus aisé à avaler, 2~
- de granulométrie, compatible avec celles de la majorité des actifs, ce qui assure une homogénéité de répartition de l'actif et une dose exacte en actif dans le médicament.
On constate en effet que le mannitol cristallisé au contraire, ne s'écoule pas librement, et son utilisation imposerait une étape préalable de granulation.
Le mannitol poudre issu de procédé d'atomisation, possède quant à lui des densités libre et tassée plus 1o faibles, ce qui donnera, dans les procédés galéniques à
faible densification, des médicaments de taille plus élevée et donc plus difficile à avaler.
Enfin, le mannitol poudre réalisé par extrusion présente une taille de particules trop élevée par rapport à
i5 celle des principes actifs ; il sera utilisé plutôt dans des formulations où l'actif est granulé ou pelliculé.
2o Il est procédé à la comparaison d'un mannitol pulvérulent conforme à l'invention (en l'espèce le mannitol pulvérulent B de l'exemple 1) et d'autres mannitol poudres dans la formulation d'une poudre de remplissage de gélules.
L'enveloppe de gélule est de taille 2, petite taille 25 facile à avaler, et la masse de poudre est de 250 mg par gélule.
Le remplissage des gélules est semi-automatique, par arasement et vibrations.
Les propriétés pharmacotechniques recherchées sont habituellement, pour cette application:
- un écoulement libre pour remplissage uniforme de la gélule - une densité tassée supérieure à 0,675 g/ml, permettant l'incorporation de 250 mg de poudre dans la gélule de taille 2 (volume interne de 0,37 ml) - une granulométrie comprise entre 80 et 150 ~m pour obtenir un mélange homogène avec l'actif.
Le tableau VII suivant présente la comparaison des propriétés pharmacotechniques recherchées.
Tableau VII
Proprits Tests Produits ProduitsProduits Mannitol recherches effectus raliss raliss raliss par pulvrulent par par extrusion $
cristallisaatomisa-tion tion Ecoulement libre EcoulementInfini 7 9 5 (s) Densit Masse tasse volumique (> 0.675) apparente 0,806 0,538 0,741 0,704 aprs tassement Viaso (9/m1) GranulomtrieDiamtre (80 - 150 moyen laser80 170 400 106 um) (Ym) Le mannitol pulvérulent B conforme à l'invention est le seul qui possède l'ensemble des propriétés recherchées, et donc le seul qui permette la formulation de cette poudre pour gélules.
I1 est procédé à la comparaison d'un mannitol pulvérulent conforme à l'invention (en l'espèce le mannitol io pulvérulent B de l'exemple 1) et d'autres mannitol poudres dans la formulation d'une poudre de remplissage de gélules.
L'enveloppe de gélules est de taille 0, taille permettant une dose élevée d'actifs, c'est-à-dire jusqu'à
700 mg.
Les gélules sont remplies par la technique du compresso-doseur.
Pour la formulation de la poudre de remplissage de gélules, le remplissage est simulé sur un appareil spécialement conçu, équipé d'une matrice de volume 0,78 ml, 2o et d'un poinçon de diamètre 6,3 mm.
La partie inférieure de la matrice peut s'ouvrir et permet ainsi l'éjection de la carotte formée dans une enveloppe de gélule de taille 0.
Lors de l'essai, la poudre est comprimée dans la matrice à l'aide du poinçon jusqu'à l'obtention d'une carotte suffisamment cohésive pour être manipulée.
I1 faut éviter une cohésion trop importante de cette carotte qui diminuerait sa vitesse de dissolution, car une dissolution rapide est nécessaire pour un effet thérapeutique immédiat du médicament.
Un lubrifiant, le stéarate de magnésium, est additionné à la poudre pour faciliter le glissement de la carotte lors de son éjection.
Sa teneur est dépendante de la poudre utilisée et est déterminée empiriquement.
io Pour la sélection du mannitol pulvérulent le mieux adapté à cette formulation de poudre pour gélule, les essais sont réalisés avec le mélange binaire mannitol pulvérulent et stéarate de magnésium.
Le tableau VIII suivant présente l'ensemble des i5 résultats obtenus.
Tableau VIII
Produits Produits Produits raliss par raliss par raliss par F
cristallisa-atomisation extrusion tion Taux de starate de 0,9 1,4 0,9 1 magnsium (~) Densit initiale 0,67 0,49 0,68 0,63 de la poudre (g/ml) Densit finale de la carotte0,99 0,84 1,05 1,09 (g/ml) Poids de la carotte (mg)520 390 530 494 Taille de la carotte (mm)16,89 14,85 16,12 14,48 Temps de dissolution 60 165 430 180 de la glule (s) Quantit maximale 671 572 717 744 dans une glule de taille 0 (mg) Le mannitol pulvérulent le mieux adapté est le mannitol selon l'invention, sur les critères respectés de .
- remplissage de la carotte uniforme durant les essais, - densité finale élevée, supérieure à tous les autres mannitol pulvérulents, - temps de dissolution faible (3 minutes).
lo Le mannitol cristallisé a généré en effet des problèmes de fluctuation de poids des carottes dus à son manque d'écoulement.
Le mannitol produit par atomisation a donné des carottes de densité trop faible . en le remplaçant par le mannitol pulvérulent de l'invention, il est possible de diminuer la taille de la gélule, ce qui améliore nettement 5 le confort des patients.
Le mannitol fabriqué par extrusion a une granulométrie inadaptée. Outre que sa différence avec celle de l'actif créera des problèmes d'irrégularité de dosage, elle a aussi pour conséquence une dissolution trop lente de
10 la gélule.
Seul le mannitol pulvérulent de l'invention permettra la formulation de la poudre pour remplissage de gélules en respectant l'ensemble des critères fixés.
Seul le mannitol pulvérulent de l'invention permettra la formulation de la poudre pour remplissage de gélules en respectant l'ensemble des critères fixés.
Claims (7)
1. Mannitol pulvérulent caractérisé en ce qu'il présente .
- un diamètre moyen compris entre 60 et 200 µm, de préférence compris entre 80 et 180 µm, - une densité tassée, déterminée selon un test A, comprise entre 0,65 et 0,85 g/ml, de préférence comprise entre 0,7 et 0,8 g/ml, - une note d'écoulement d'au moins 60, de préférence comprise entre 60 et 90.
- un diamètre moyen compris entre 60 et 200 µm, de préférence compris entre 80 et 180 µm, - une densité tassée, déterminée selon un test A, comprise entre 0,65 et 0,85 g/ml, de préférence comprise entre 0,7 et 0,8 g/ml, - une note d'écoulement d'au moins 60, de préférence comprise entre 60 et 90.
2. Mannitol pulvérulent selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente une richesse en mannitol au moins égale à 96 % en poids, de préférence au moins égale à 98 % en poids.
3. Mannitol pulvérulent selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il présente une vitesse de dissolution dans l'eau selon un test B compris entre 20 et 60 s.
4. Procédé de préparation d'un mannitol pulvérulent selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de granulation d'un mannitol poudre par voie humide à l'aide d'un liant et une étape de maturation, par séchage, du mannitol pulvérulent ainsi obtenu.
5. Procédé de préparation selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'étape de granulation est réalisée dans un mélangeur granulateur continu.
6. Utilisation du mannitol pulvérulent selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou obtenu par le procédé selon l'une ou l'autre des revendications 4 et 5 en tant qu'excipient dans des compositions destinées en particulier au domaine pharmaceutique.
7. Utilisation du mannitol pulvérulent selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou obtenu par le procédé selon l'une ou l'autre des revendications 4 et 5 en tant qu'excipient pour poudre de remplissage de gélules.
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