JP5460939B2 - ヒドロゲル生物医学用製品 - Google Patents

Description

関連出願
本出願は、２０００年３月１３日に出願された米国特許出願第６０／１８８，９７５号に対する優先権を主張する。

発明の背景
本発明は、生物医学用製品に関する。より具体的には、本発明は、架橋性マクロモノマー（本明細書では、「マクロマー」と呼ぶ）から形成されるヒドロゲル生物医学用製品に関する。

ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ヒドロゲルが医学用装置として提案されているが、提案された装置の多くは、不十分な機械的強度及びそれらを硬化させるための化学薬剤の使用から生じる組織障害の問題を抱えている。この問題を解消するため、Tanabe（US4,734,097）及びKu（US5,981,826）は、クリオゲルの使用を提案している。しかし、これらのクリオゲルは、共有結合的に架橋せず、したがって、組織との長期的接触には適さず、インビボで形成することはできない。Ba0（US5,047,055）は、脊椎板の補てつの核としてＰＶＡヒドロゲルの使用を提案しているが、これらのヒドロゲルを共有結合的架橋によって形成するのではなく、ＰＶＡ溶液を−１０℃以下の温度で結晶化させている。Nambu（US4,808,353）は、同様の凍結法によってＰＶＡ溶液の人工的生物学的膜を製造している。Capecchi（US5,108,428）は、ＵＶ硬化ＰＶＡヒドロゲル角膜インプラントを記載しているが、これらを、まず１９１℃で２分間プレスしてシートにし、次いで１０％メタノール性水酸化アンモニウム中で加溶媒分解したのち、最終的に適用している。

発明の概要
本発明は、１，２−ジオール及び／又は１，３−ジオール構造を有する単位を含むポリマー主鎖を有するマクロマーから形成されるヒドロゲル生物医学用製品に関する。このようなポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及び酢酸ビニルの加水分解コポリマー、たとえば、塩化ビニル、Ｎ−ビニルピロリドンなどとのコポリマーを含む。主鎖ポリマーは、架橋性基及び場合によっては他の改質基を担持する懸垂鎖を含む。架橋されると、マクロマーは、生物医学用製品としての使用に有利な有利な多くの性質を有するヒドロゲルを形成する。

非常に多様な生物医学用製品、たとえば、限定されるものではないが、カテーテル、管組織、たとえば神経再生管組織、血管移植片、心臓弁、縫合糸、補てつ物、透析膜、フィルタ、センサー、創傷包帯及び薬物送達製品を製造することができる。ヒドロゲルは、生物医学用製品の全部分又は一部分を形成すｓる。たとえば、ヒドロゲルは、製品上の被覆物を形成することができる。

また、架橋性マクロマーを使用してヒドロゲル生物医学用製品を製造する方法も提供される。該方法は、マクロマーを溶液に溶解し、そのマクロマーを架橋させて所望の製品を形成することを含む。マクロマー溶液は、フリーフォーミングして製品にしてもよいし、基材上に形成してもよいし、型を使用してもよい。マクロマーの架橋は一般に、マクロマーを架橋開始剤に暴露することによって達成される。これは、マクロマー溶液を所望の形状に成形したのち実施することもできるし、成形の前又は成形の最中に実施することもできる。

発明の詳細な説明
本発明は、ポリヒドロキシポリマーの主鎖を有し、架橋性基を含む少なくとも２個の懸垂鎖及び場合によっては改質基を含有する他の懸垂鎖を有するマクロマーから製造されるヒドロゲル生物医学用製品に関する。

ヒドロゲル生物医学用製品は、多数の要因のために非常に簡単かつ効率的に製造することができる。まず、出発原料、たとえばポリヒドロキシポリマー主鎖は、低廉に入手又は調製することができる。第二に、マクロマーは安定であるため、非常に実質的な精製に付すことができる。したがって、架橋は、非重合成分を実質的に含有しない高純度のマクロマーを使用して実施することができる。さらには、架橋は、純粋に水性の溶液中で実施することができる。アルデヒドは要らない。

Ｉ．マクロマー
マクロマー主鎖
マクロマーは、１，２−ジオール及び／又は１，３−ジオール構造を有する単位を含むポリマー、たとえばポリヒドロキシポリマーの主鎖を有する。たとえば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）又はビニルアルコールのコポリマーは１，３−ジオール骨格を含む。主鎖はまた、１，２−グリコールの形態のヒドロキシル基、たとえば１，２−ジヒドロキシエチレンのコポリマー単位を含むことができる。これらは、たとえば酢酸ビニル−炭酸ビニレンコポリマーのアルカリ加水分解によって得ることができる。他のポリマージオール、たとえばサッカリドを使用することもできる。

加えて、マクロマーはまた、エチレン、プロピレン、アクリルアミド、メタクリルアミド、ジメタクリルアミド、ヒドロキシエチルメタクリレート、アルキルメタクリレート、親水性基、たとえばヒドロキシル、カルボキシルもしくはアミノ基によって置換されているアルキルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ビニルピロリドン、ヒドロキシエチルアクリレート、アリルアルコール、スチレン、ポリアルキレングリコール、又は普通に使用される同様なコモノマーのコモノマー単位を、小さな割合で、たとえば２０％まで、好ましくは５％まで含有することができる。

マクロマー主鎖として使用することができるポリビニルアルコールは、市販のＰＶＡ、たとえばAir ProductsのVinol（登録商標）107（ＭＷ２２，０００〜３１，０００、９８〜９８．８％加水分解）、Polysciences 4397（ＭＷ２５，０００、９８．５％加水分解）、Chan ChunのBF14、DuPontのElvanol（登録商標）90-50及びUnitikaのUF-120を含む。他の製造業者は、たとえば、Nippon Gohsei（Gohsenol（登録商標））、Monsanto（Gelvatol（登録商標））、Wacker（Polyviol（登録商標））、Kuraray、Deriki及びShin-Etsuである。場合によっては、HoechstのMowiol（登録商標）製品、特に3-83、4-88、4-98、6-88、6-98、8-88、8-98、10-98、20-98、26-88及び40-88タイプの製品を使用することが有利である。

また、たとえば加水分解エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）又は塩化ビニル−酢酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリドン−酢酸ビニル及びマレイン酸無水物−酢酸ビニルとして得ることができる、加水分解又は部分的に加水分解された酢酸ビニルのコポリマーを使用することが可能である。マクロマー主鎖がたとえば酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマーであるならば、その場合もまた、市販のコポリマー、たとえばBASFのLuviskol（登録商標）の商品名で市販されている製品を使用することが可能である。具体例は、Luviskol VA 37HM、Luviskol VA 37E及びLuviskol VA 28である。マクロマー主鎖がポリ酢酸ビニルであるならば、HoechstのMowilith 30が特に適している。

本明細書に記載するように誘導体化することができるポリビニルアルコールは、少なくとも約２，０００の分子量を有することが好ましい。上限として、ＰＶＡは、１，０００，０００までの分子量を有してもよい。好ましくは、ＰＶＡは、３００，０００まで、特に約１３０，０００まで、特に好ましくは約６０，０００までの分子量を有する。

ＰＶＡは通常、ポリ（２−ヒドロキシ）エチレン構造を有する。しかし、本開示にしたがって誘導体化されたＰＶＡはまた、１，２−グリコールの形態のヒドロキシ基を含んでもよい。

ＰＶＡ系は、すべての繰り返し基が−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）である完全に加水分解されたＰＶＡであることもできるし、異なる割合（１％〜２５％）の懸垂エステル基をもつ部分的に加水分解されたＰＶＡであることもできる。懸垂エステル基をもつＰＶＡは、構造ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＲ）の繰り返し基を有する。式中、Ｒは、ＣＯＣＨ₃基又は、ＰＶＡの水溶性が保存される範囲でより長いアルキルである。エステル基はまた、ある程度の疎水性及び強度をＰＶＡに付与するアセトアルデヒド又はブチルアルデヒドアセタールによって置換されていてもよい。酸化安定性のＰＶＡを要する用途の場合、市販のＰＶＡをＮａＩＯ₄−ＫＭｎＯ₄酸化によって分解して、低分子量（２，０００〜４，０００）のＰＶＡを得ることができる。

ＰＶＡは、ポリ酢酸ビニルの塩基性又は酸性の部分的又は実質的に完全な加水分解によって調製される。好ましい実施態様では、ＰＶＡは、酢酸ビニル単位５０％未満、特に酢酸ビニル単位約２５％未満を含む。ＰＶＡ中の残留アセテート単位の好ましい量は、ビニルアルコール単位とアセテート単位との合計に基づき、約３〜２５％である。

架橋性基
マクロマーは、架橋させることができる基を含有する少なくとも２個の懸垂鎖を有する。「基」とは、単独の重合性部分、たとえばアクリレート及びより大きな架橋性領域、たとえばオリゴマー又はポリマー領域を含む。架橋剤は、望ましくは、主鎖１グラムあたり約０．０１〜１０ミリ当量（meq/g）、より望ましくは約０．０５〜１．５meq/gの量で存在する。マクロマーは、２種以上の架橋性基を含有することができる。

懸垂鎖は、主鎖のヒドロキシル基を介して結合している。望ましくは、架橋性基を有する懸垂鎖は、環式アセタール結合を介して１，２−ジオール又は１，３−ジオールヒドロキシル基に結合している。

マクロマーの架橋は、多数の手段のいずれか、たとえば物理的架橋又は化学的架橋によるものでもよい。物理的架橋は、錯生成、水素結合、脱溶剤、ファンデルワールス相互作用及びイオン結合を含むが、これらに限定されない。化学架橋は、連鎖反応（付加）重合、段階反応（縮合）重合及びポリマー／オリゴマーの分子量を非常に高い分子量に増大させる他の方法をはじめとする多数の手段によって達成することができる。連鎖反応重合は、フリーラジカル重合（熱、光、酸化還元、原子移動重合など）、カチオン重合（オニウムを含む）、アニオン重合（グループ移動重合を含む）、特定のタイプの配位重合、特定のタイプの開環メタセシス重合などを含むが、これらに限定されない。段階反応重合は、求核剤と求電子剤との反応、特定のタイプの配位重合、特定のタイプの開環メタセシス重合などをはじめとする、段階的成長動力学に従うすべての重合を含む。ポリマー／オリゴマーの分子量を増大させる他の方法は、高分子電解質形成、グラフト、イオン架橋などを含むが、これらに限定されない。

種々の架橋性基が当業者に公知であり、所望の架橋のタイプに応じて使用することができる。たとえば、ヒドロゲルは、二価カチオン金属イオン（たとえばＣａ⁺²及びＭｇ⁺²）とイオン性多糖類、たとえばアルギン酸塩、キサンタンガム、天然ガム、寒天、アガロース、カラゲナン、フコダイン、フルセララン、ラミナラン、イバラノリ、キリンサイ、アラビアゴム、ガッチゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ローカストビーンゴム、アラビノガラクタン、ペクチン及びアミロペクチンとのイオン相互作用によって形成することができる。複数のアミン官能基を主鎖に沿って含有する多官能性カチオンポリマー、たとえばポリ（ｌ−リシン）、ポリ（アリルアミン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（グアニジン）、ポリ（ビニルアミン）を使用してイオン架橋をさらに誘導することもできる。

しばしば、疎水性相互作用は、ポリマー溶液の粘度増、沈殿又はゲル化を誘発させる、特にポリマーにおける物理的からみ合いを誘発することができる。水溶性及び不溶性ポリマーのブロック及びグラフトコポリマー、たとえばポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）ブロックコポリマー、ポリ（オキシエチレン）とポリ（スチレン）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ブタジエン）などとのコポリマーがそのような効果を示す。

また、他の合成ポリマー、たとえばポリ（Ｎ−アルキルアクリルアミド）の溶液は、熱可逆性挙動を示し、温められると弱い物理的架橋を示すヒドロゲルを形成する。第一の成分がとりわけ、約８〜９の高められたpHでポリ（アクリル酸）又はポリ（メタクリル酸）からなり、他方の成分がとりわけ、酸性pHでポリ（エチレングリコール）の溶液からなるような二成分水性溶液系を選択して、二つの溶液が、インシトゥで合わされると、物理的架橋によって粘度をただちに増大させるようにしてもよい。

また、マクロマーの重合のための他の手段を、組織中、組織上又は組織周囲に天然に存在してもよい官能基、たとえばアミン、イミン、チオール、カルボキシル、イソシアネート、ウレタン、アミド、チオシアネート、ヒドロキシルなどに対して活性を示す基を含有するマクロマーと共に使用することが有利である。あるいはまた、場合によっては、そのような官能基は、組成物のマクロマーのいくつかの中に設けられてもよい。この場合、外部の重合開始剤は不要で、基を含有する二つの相補的な反応性官能基が適用部位で相互作用すると、重合は自発的に進行する。

望ましい架橋性基は、（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリレート、スチリル、ビニルエステル、ビニルケトン、ビニルエーテルなどを含む。特に望ましいものは、エチレン性不飽和官能基である。

エチレン性不飽和基は、光開始、酸化還元開館及び熱開始を含むフリーラジカル開始重合によって架橋させることができる。これらの開始手段を使用する系は当業者には周知である。一つの実施態様では、２部酸化還元系が使用される。系の一部分は還元剤、たとえば第一鉄塩を含有する。種々の第一鉄塩、たとえばグルコネートジヒドレート第一鉄、ラクテートジヒドレート第一鉄又はアセテート第一鉄を使用することができる。溶液の他方の半分は酸化剤、たとえば過酸化水素を含有する。酸化還元溶液のいずれか又は両方がマクロマーを含有することもできるし、マクロマーは第三の溶液中にあってもよい。二つの溶液を合わせて架橋を開始させる。

他の還元剤、たとえば第一銅塩、第一セリウム塩、第一コバルト塩、過マンガン酸塩及び第一マンガン塩を使用することができるが、これらに限定されない。たとえばアスコルベートを共還元剤として使用して還元剤を再循環させ、必要な量を減らすこともできる。これは、第一鉄ベースの系の毒性を減らすことができる。使用することができる他の酸化剤は、tert−ブチルヒドロペルオキシド、tert−ブチルペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、クミルペルオキシドなどを含むが、これらに限定されない。

具体的なマクロマー
ヒドロゲル生物医学用製品に使用するのに適した具体的なマクロマーは、米国特許第5,508,317号、第5,665,840号、第5,807,927号、第5,849,841号、第5,932,674号、第5,939,489号及び第6,011,077号に開示されている。

一つの実施態様では、架橋性基を含有する単位は、特に、式Ｉ

（式中、Ｒは、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₈アルキレン又は直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₂アルカンである）
と一致する。適切なアルキレンの例は、オクチレン、ヘキシレン、ペンチレン、ブチレン、プロピレン、エチレン、メチレン、２−プロピレン、２−ブチレン及び３−ペンチレンを含む。好ましくは、低級アルキレンＲは、炭素原子６個まで、特に好ましくは４個までを有する。基エチレン及びブチレンが特に好ましい。アルカンは、特に、メタン、エタン、ｎ−もしくはイソプロパン、ｎ−、sec−もしくはtert−ブタン、ｎ−もしくはイソペンタン、ヘキサン、ヘプタン又はオクタンを含む。好ましい基は、炭素原子１〜４個、特に炭素原子１個を含有する。

Ｒ₁は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はシクロアルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル又はブチルであり、Ｒ₂は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル又はブチルである。Ｒ₁及びＲ₂は、好ましくはそれぞれ水素である。

Ｒ₃は、炭素原子２５個までを有するオレフィン性不飽和電子求引性共重合性基である。一つの実施態様では、Ｒ₃は、構造：

（式中、Ｒ₄は、ｎ＝ゼロならば

基であり、ｎ＝１ならば

架橋であり、
Ｒ₅は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、たとえばｎ−ブチル、ｎ−もしくはイソプロピル、エチル又はメチルであり、
ｎは、ゼロ又は１、好ましくはゼロであり、
Ｒ₆及びＲ₇は、互いに独立して、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール又はシクロヘキシル、たとえばオクチル、ヘキシル、ペンチル、ブチル、プロピル、エチル、メチル、２−プロピル、２−ブチル又は３−ペンチルのいずれかである。Ｒ₆は、好ましくは水素又はＣＨ₃基であり、Ｒ₇は、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である。アリールとしてのＲ₆及びＲ₇は、好ましくはフェニルである）
を有する。

もう一つの実施態様では、Ｒ₃は、式Ｒ₈−ＣＯ−のオレフイン性不飽和アシル基である。式中、Ｒ₈は、炭素原子２〜２４個、好ましくは２〜８個、特に好ましくは２〜４個を有するオレフィン性不飽和共重合性基である。炭素原子２〜２４個を有するオレフィン性不飽和共重合性基Ｒ₈は、好ましくは、炭素原子２〜４個を有するアルケニル、特に炭素原子２〜８個を有するアルケニル、特に好ましくは炭素原子２〜４個を有するアルケニル、たとえばエテニル、２−プロペニル、３−プロペニル、２−ブテニル、ヘキセニル、オクテニル又はドデセニルである。基−ＣＯ−Ｒ₈がアクリル又はメタクリル酸のアシル基であるよう、基エテニル及び２−プロペニルが好ましい。

もう一つの実施態様では、基Ｒ₃は、式：

（式中、ｐ及びｑは、ゼロ又は１であり、
Ｒ₉及びＲ₁₀は、それぞれ独立して、炭素原子２〜８個を有する低級アルキレン、炭素原子６〜１２個を有するアリーレン、炭素原子６〜１０個を有する飽和二価脂環式基、炭素原子７〜１４個を有するアリーレンアルキレンもしくはアルキレンアリーレン又は炭素原子１３〜１６個を有するアリーレンアルキレンアリーレンであり、
Ｒ₈は、上記に定義したとおりである）
の基である。

低級アルキレンＲ₉又はＲ₁₀は、好ましくは、炭素原子２〜６個を有し、特に直鎖状である。適切な例は、プロピレン、ブチレン、ヘキシレン、ジメチルエチレン及び特に好ましくはエチレンを含む。

アリーレンＲ₉又はＲ₁₀は、好ましくは、非置換であるか、又は低級アルキルもしくは低級アルコキシによって置換されているフェニレン、特に１，３−フェニレンもしくは１，４−フェニレン又はメチル−１，４−フェニレンである。

飽和二価脂環式基Ｒ₉又はＲ₁₀は、好ましくは、シクロヘキシレン又はシクロヘキシレン−低級アルキレン、たとえば非置換であるか、又は一個以上のメチル基によって置換されているシクロヘキシレンメチレン、たとえばトリメチルシクロヘキシレンメチレン、たとえば二価のイソホロン基である。

アルキレンアリーレン又はアリーレンアルキレンＲ₉又はＲ₁₀のアリーレン単位は、好ましくは、非置換であるか、又は低級アルキルもしくは低級アルコキシによって置換されているフェニレンであり、そのアルキレン単位は、好ましくは、低級アルキレン、たとえばメチレン又はエチレン、特にメチレンである。したがって、そのような基Ｒ₉又はＲ₁₀は、好ましくは、フェニレンメチレン又はメチレンフェニレンである。

アリーレンアルキレンアリーレンＲ₉又はＲ₁₀は、好ましくは、アルキレン単位中に炭素原子４個までを有するフェニレン−低級アルキレン−フェニレン、たとえばフェニレンエチレンフェニレンである。

基Ｒ₉及びＲ₁₀は、それぞれ独立して、好ましくは、炭素原子２〜６個を有する低級アルキレン、非置換であるか、もしくは低級アルキルによって置換されているフェニレン、非置換であるか、もしくは低級アルキルによって置換されているシクロヘキシレンもしくはシクロヘキシレン−低級アルキレン、フェニレン−低級アルキレン、低級アルキレン−フェニレン、又はフェニレン−低級アルキレン−フェニレンである。

基−Ｒ₉−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−は、ｑが１であるとき存在し、ｑがゼロであるとき存在しない。ｑがゼロであるマクロマーが好ましい。

基−ＣＯ−ＮＨ−（Ｒ₉−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ）_q−Ｒ₁₀−Ｏ−は、ｐが１であるとき存在し、ｐがゼロであるとき存在しない。ｐがゼロであるマクロマーが好ましい。

ｐが１であるマクロマーにおいて、ｑは好ましくはゼロである。ｐが１であり、ｑがゼロであり、Ｒ₁₀が低級アルキレンであるマクロマーが特に好ましい。

上記の基はすべて、一置換又は多置換であることができ、適切な置換基の例は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル（たとえばメチル、エチル又はプロピル）、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はイソブトキシ）、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄）、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）₂、フェニル（非置換であるか、又はたとえば−ＯＨもしくはハロゲン、たとえばＣｌ、Ｂｒもしくは特にＩによって置換されている）、−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、５又は６員の複素環、たとえば特にインドールもしくはイミダゾール、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、フェノキシフェニル（非置換であるか、又はたとえば−ＯＨもしくはハロゲン、たとえばＣｌ、Ｂｒもしくは特にＩによって置換されている）、オレフィン基（たとえばエチレン又はビニル）、及びＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂である。

好ましい置換基は低級アルキルであり、本明細書の他の部分と同じく、ここでも、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アリル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＳＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）₂又はハロゲンである。特に好ましいものは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ＣＯＯＨ及びＳＨである。

本発明のためには、シクロアルキルは、特にシクロアルキルであり、アリールは、特に、非置換であるか、又は上記のように置換されているフェニルである。

改質基
マクロマーは、さらなる改質基及び架橋性基を含むことができる。そのような基のいくつかが米国特許第5,508,317号、第5,665,840号、第5,807,927号、第5,849,841号、第5,932,674号、第5,939,489号及び第6,011,077号に記載されている。架橋性基及び場合によってはさらなる改質基は、種々の方法で、たとえば、１，３−ジオール単位の一定の割合を改質して、架橋性基、又はさらなる改質基を２位に含有する１，３−ジオキサンを得ることによってマクロマー主鎖に結合させることができる。主鎖に結合させてもよい改質基は、疎水性を変化させるための改質基、活性作用物質又は活性作用物質の結合を可能にするための基、光開始剤、癒着性を増減するための改質基、熱応答性を付与するための改質基、他のタイプの応答性を付与するための改質基及びさらなる架橋基を含む。これらの改質基は、主鎖に結合させることもできるし、主鎖に含まれる他のモノマー単位に結合させてもよい。

細胞癒着促進剤をマクロマーに付着させると、生物医学用製品の細胞付着又は癒着性を高めることができる。これらの作用物質は当業者には周知であり、カルボキシメチルデキストラン、プロテオグリカン、コラーゲン、ゼラチン、グルコサミノグリカン、フィブロネクチン、レクチン、ポリカチオン、及び天然又は合成生物学的細胞癒着剤、たとえばＲＧＤペプチドを含む。

たとえばアセトアルデヒド又はブチルアルデヒドアセタールによって置換されている懸垂エステル基を有すると、マクロマー及び形成されるヒドロゲルの疎水性を高めることができる。疎水性基は、約０〜２５％の量で存在することが望ましい。

また、生物医学用製品の視覚化を可能にする分子をマクロマーに含めることが望ましくてもよい。例は、磁気共鳴画像処理によって視覚化することができる染料及び分子を含む。

分解性領域
マクロマーは、分解性であるヒドロゲルを形成することができる。適切な分解性系が、２０００年１１月１５日に出願された「Degradable Poly(Vinyl Alcohol)Hydrogels」と題する米国特許出願第０９／７１４，７００号に記載されている。同出願に記載されている分解性系では、マクロマーは、主鎖中又は懸垂鎖上に分解性領域を含む。分解性領域は、好ましくは、インビボ条件下で加水分解によって分解可能である。分解性領域は、酵素的に分解させることができる。たとえば、分解性領域は、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトン、他のヒドロキシ酸のポリマー及びオリゴマー、ならびに非毒性であるか、又は正常な代謝産物として体内に存在する物質を生み出す他の生物学的に分解可能なポリマーであってもよい。好ましいポリ（α−ヒドロキシ酸）は、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）及びポリ（Ｌ−乳酸）である。他の有用な物質は、ポリ（アミノ酸）、ポリ（酸無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファジン）及びポリ（ホスホエステル）を含む。ポリラクトン、たとえばポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（δ−バレロラクトン）及びポリ（γ−ブチロラクトン）もまた有用である。酵素的に分解可能な結合は、ポリ（アミノ酸）、ゼラチン、キトサン及び炭水化物を含む。生分解性領域は、１から実質的に水溶性ではない生成物を生み出す値までの範囲の重合度を有することができる。たとえば、モノマー、ダイマー、トリマー、オリゴマー及びポリマー領域を使用してもよい。生分解性領域は、たとえば、１個のメタクリレート基であることもできる。

生分解性領域は、生分解を受けやすい結合、たとえばエステル、アセタール、カーボネート、ペプチド、無水物、オルトエステル、ホスファジン及びホスホエステル結合を使用してポリマー又はモノマーから構成することができる。その中に記載されているように、生分解性領域は、形成されるヒドロゲルが、分解の程度（完全か部分的か）及び完全又は部分的な分解までの時間の両方の点で一定範囲の分解性を有するよう、マクロマー内に配設してもよい。

マクロマーの合成
マクロマーは、当業者に公知の一般的な合成方法によって製造することができる。上記で論じた具体的なマクロマーは、米国特許第5,508,317号、第5,665,840号、第5,807,927号、第5,849,841号、第5,932,674号、第5,939,489号及び第6,011,077号に記載のようにして製造することができる。

上記の具体的なマクロマーは異例に安定である。ホモ重合による自発的な架橋は通常起こらない。マクロマーはさらに、それ自体公知の方法、たとえば、有機溶媒、たとえばアセトンを用いる沈殿、適切な溶媒中の抽出、洗浄、透析、ろ過又は限外ろ過によって精製することができる。限外ろ過が特に好ましい。精製工程により、マクロマーは、きわめて純粋な形態で、たとえば、反応生成物、たとえば塩類及び出発原料を含まない、又は少なくとも実質的に含まない濃縮水性溶液の形態で得ることができる。

本発明のマクロマーに好ましい精製法である限外ろ過は、それ自体公知の方法で実施することができる。限外ろ過は、繰り返し、たとえば２回〜１０回実施することが可能である。あるいはまた、限外ろ過は、選択された純度が達成されるまで連続的に実施することもできる。選択される純度は、原則として、所望の高さであることができる。純度に適した測度は、たとえば、公知の方法、たとえば導電率計測によって簡単に測定することができる溶液の塩化ナトリウム含量である。

マクロマーは、きわめて効率的で制御された方法で架橋可能である。

ビニル系コモノマー
マクロマーの重合法は、たとえば、式Ｉの単位を含むマクロマーを、特に実質的に純粋な形態、すなわち、たとえば１回又は繰り返し限外ろ過したのち、好ましくは溶液、特に水性溶液中で、さらなるビニル系コモノマーの非存在又は存在で架橋させることを含んでもよい。

ビニル系コモノマーは、親水性又は疎水性であってもよく、疎水性ビニル系モノマーと親水性ビニル系モノマーとの混合物であってもよい。一般に、式Ｉの１単位あたり、典型的なビニル系コモノマー約０．０１〜８０単位、特に１〜３０単位、特に好ましくは５〜２０単位が反応する。

ビニル系コモノマーが使用されるならば、本発明の架橋ポリマーは、好ましくは、ビニル系モノマー約０．１〜８０単位と反応する、ポリビニルアルコールのヒドロキシ基の数に基づいて、式Ｉ又はIIIの単位を約１〜１５％、特に好ましくは約３〜８％含む。

また、疎水性ビニル系コモノマー、又は疎水性ビニル系コモノマーの親水性ビニル系コモノマーとの、疎水性ビニル系コモノマーを少なくとも５０重量％含む混合物を使用することが好ましい。このようにして、水分含量を実質的に落とすことなくポリマーの機械的性質を改善することができる。しかし、原則として、従来の疎水性ビニル系コモノマー及び従来の親水性ビニル系コモノマーの両方がマクロマーとの共重合に適している。

適切な疎水性ビニル系コモノマーは、限定的であることなく、Ｃ₁〜Ｃ₁₈アルキルアクリレート及びメタクリレート、Ｃ₃〜Ｃ₁₈アルキルアクリルアミド及びメタクリルアミド、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、ビニルＣ₁〜Ｃ₁₈アルカノエート、Ｃ₂〜Ｃ₁₈アルケン、Ｃ₂〜Ｃ₁₈ハロアルケン、スチレン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスチレン、アルキル部分が炭素原子１〜６個を含むビニルアルキルエーテル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀ペルフルオロアルキルアクリレート及びメタクリレート又は対応する部分的にフッ素化されたアクリレート及びメタクリレート、Ｃ₃〜Ｃ₁₂ペルフルオロアルキル−エチルチオカルボニルアミノエチルアクリレート及びメタクリレート、アクリルオキシ−及びメタクリルオキシ−アルキルシロキサン、Ｎ−ビニルカルバゾール、ならびにマレイン酸、フマル酸、イタコン酸及びメサコン酸などのＣ₃〜Ｃ₁₂アルキルエステルを含む。たとえば、炭素原子３〜５個を有するビニル性不飽和カルボン酸のＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステル又は炭素原子５個までを有するカルボン酸のビニルエステルが好ましい。

適切な疎水性ビニル系コモノマーの例は、メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、イソプロピルアクリレート、シクロヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、プロピルメタクリレート、ビニルアセテート、ビニルプロピオネート、ビニルブチレート、ビニルバレレート、スチレン、クロロプレン、塩化ビニル、塩化ビニリデン、アクリロニトリル、１−ブテン、ブタジエン、メタクリロニトリル、ビニルトルエン、ビニルエチルエーテル、ペルフルオロヘキシルエチルチオカルボニルアミノエチルメタクリレート、イソボルニルメタクリレート、トリフルオロエチルメタクリレート、ヘキサフルオロイソプロピルメタクリレート、ヘキサフルオロブチルメタクリレート、トリス−トリメチルシリルオキシ−シリル−プロピルメタクリレート、３−メタクリルオキシプロピルペンタメチルジシロキサン及びビス（メタクリルオキシプロピル）テトラメチルジシロキサンを含む。

適切な親水性ビニル系コモノマーは、限定的であることなく、ヒドロキシ置換低級アルキルアクリレート及びメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級アルキルアクリルアミド及びメタクリルアミド、エトキシル化アクリレート及びメタクリレート、ヒドロキシ置換低級アルキルアクリルアミド及びメタクリルアミド、ヒドロキシ置換低級アルキルビニルエーテル、ナトリウムエチレンスルホネート、ナトリウムスチレンスルホネート、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（Lubrizol社のAMPS（登録商標）モノマー）、Ｎ−ビニルピロール、Ｎ−ビニルスクシンイミド、Ｎ−ビニルピロリドン、２−もしくは４−ビニルピリジン、アクリル酸、メタクリル酸、アミノ（「アミノ」は第四アンモニウムをも含む）、モノ低級アルキルアミノ−もしくはジ低級アルキルアミノ−低級アルキルアクリレート及びメタクリレート、ならびにアリルアルコールなどを含む。たとえば、ヒドロキシ置換Ｃ₂〜Ｃ₄アルキル（メタ）アクリレート、５〜７員のＮ−ビニルラクタム、Ｎ，Ｎ−ジＣ₁〜Ｃ₄アルキル（メタ）アクリルアミド及び炭素原子合計３〜５個を有するビニル性不飽和カルボン酸が好ましい。

造影剤
造影剤を生物医学用製品に含めることが望ましいこともある。造影剤は、たとえば放射線撮影法によってモニタすることができる生適合性（非毒性）物質である。造影剤は、水溶性であることもできるし、水不溶性であることもできる。水溶性造影剤の例は、メトリザミド、イオパミドール、ヨータラム酸ナトリウム、ヨードミドナトリウム及びメグルミンを含む。ヨウ素化液体造影剤は、Omnipaque（登録商標）、Visipaque（登録商標）及びHypaque-76（登録商標）を含む。水不溶性造影剤の例は、タンタル、酸化タンタル、硫酸バリウム、金、タングステン及び白金を含む。これらは、好ましくは約１０μm以下の粒度を有する粒子として市販されている。

造影剤は、造影剤が製品に組み込まれるよう、製造中に生物医学用製品に加えることができる。あるいはまた、製品を造影剤で被覆してもよい。

活性作用物質
有効量の一種以上の生物学的に活性な作用物質を生物医学用製品に含めることができる。活性作用物質は、該製品から送達することが望ましくてもよい。送達することが望ましくてもよい生物学的に活性な作用物質は、予防、治療及び診断のための作用物質（本明細書ではまとめて「活性作用物質」又は「薬物」と呼ぶ）を含む。多様な活性作用物質を、有機及び無機の分子及び細胞を含むヒドロゲルに組み込むことができる。組み込まれた添加物のヒドロゲルからの放出は、ヒドロゲルからの作用物質の拡散、ヒドロゲルの分解及び／又は作用物質をポリマーにカップリングさせる化学的結合の分解によって達成される。これに関して、「有効量」とは、所望の効果を得るために必要な活性作用物質の量をいう。

組み込むことができる活性作用物質の例は、抗脈管形成剤、化学療法剤、成長因子、酸化窒素、放射線送達装置、たとえば近接放射療法のための放射性シード、及び遺伝子療法組成物を含むが、これらに限定されない。

組み込むことができる化学療法剤は、水溶性化学療法剤、たとえばシスプラチン（プラチノール）、ドクソルビシン（アドリアマイシン、ルベックス）又はミトマイシンＣ（ムタマイシン）を含む。他の化学療法剤は、ケシ種油のヨウ素化脂肪酸エチルエステル、たとえばリピオドールを含む。

組織成長を促進するための細胞又は所望の活性作用物質を分泌するための細胞をはじめとする細胞を生物医学用製品に組み込むことができる。たとえば、組み込むことができる細胞は、繊維芽細胞、内皮細胞、筋細胞、幹細胞などを含む。細胞を変性させて活性作用物質、たとえば成長因子を分泌させることができる。

活性作用物質は、架橋の前に作用物質をマクロマーと混合するだけで生物医学用製品に組み込むことができる。そして、活性作用物質をヒドロゲルに閉じ込める。活性作用物質は、化合物形態にあることもできるし、分解性又は非分解性のナノ又はミクロスフェアの形態にあることもできる。場合によっては、製品を形成したのち、活性作用物質を製品に付けることが可能であり、望ましくてもよい。活性作用物質はまた、予備成形品の表面に被覆してもよい。活性作用物質は、時間とともに又は環境条件に応じてヒドロゲルから放出されてもよい。

他の添加物
望ましくは、充填剤、たとえば時間とともにヒドロゲルから浸出し、ヒドロゲルを多孔質にする充填剤を生物医学用製品に含めてもよい。それは、たとえば、細胞成長が望まれる場合に望ましくてもよい。適切な充填剤はたとえばカルシウム塩を含む。

改質させることができる特性
ヒドロゲルの多数の特性を簡単に改質させて、ヒドロゲルを多数の用途に適させることができる。たとえば、上記で論じたように、ポリマー主鎖は、所望の性質、たとえば熱応答性、分解性、ゲル化速度及び疎水性を加えるためのコモノマーを含むことができる。改質基をポリマー主鎖（又は懸垂基）に付けて所望の性質、たとえば熱応答性、分解性、疎水性、可撓性及び癒着性を加えることができる。活性作用物質はまた、遊離ヒドロキシル基を使用してポリマー主鎖に付けることもできるし、懸垂基に付けることもできる。

組成物のゲル化時間は、約０．５秒から長くて１０分まで変えることができ、所望ならばより長くすることもできる。ゲル化時間は一般に、少なくとも以下の変数、すなわち開始剤系、架橋剤密度、マクロマー分子量、マクロマー濃度（固形分）及び架橋剤のタイプによって影響を受け、それらを変更することによって変化させることができる。より高い架橋剤密度がより速いゲル化時間を提供し、より低い分子量がより遅いゲル化時間を提供する。より高い固形分がより速いゲル化時間を提供する。酸化還元系の場合、ゲル化時間は、酸化還元成分の濃度を変更することによって設計することができる。より高い還元剤及びより高い酸化剤がより速いゲル化を提供し、より高い緩衝剤濃度及びより低いpHがより速いゲル化を提供する。

形成されるヒドロゲルの硬さは、一部には親水／疎水バランスによって決まり、より高い疎水割合がより硬いヒドロゲルを提供する。硬さはまた、架橋剤密度（より高い密度がより硬いヒドロゲルを提供する）、マクロマー分子量（より低いＭＷがより硬いヒドロゲルを提供する）及び架橋剤の長さ（より短い架橋剤がより硬いヒドロゲルを提供する）によって決まる。

ヒドロゲルの膨潤は架橋剤密度に反比例する。一般に、膨潤はほとんど又は全く望まれず、望ましくは約１０％未満である。

形成されるヒドロゲルの弾性は、架橋間の主鎖のサイズを増し、架橋剤密度を下げることによって増大させることができる。また、不完全な架橋は、弾性がより高いヒドロゲルを提供する。多くの場合、ヒドロゲルの弾性は、組成物が投与される組織の弾性に実質的に適合することが望ましい。

II．ヒドロゲル生物医学用製品の製造
製品は、一般に、マクロマーを適切な溶媒に溶解させ、所望ならばマクロマー溶液を注型するなどによってマクロマーを所望の形状に成形し、そしてマクロマーを架橋させることによって製造される。所望ならば、押出し技術を使用することもできる。被覆が望まれるならば、マクロマーはまた、基材、たとえばカテーテル又はステントと接触させた状態で架橋させることもできる。

光架橋の場合、フリーラジカル架橋を開始させることができる光開始剤を加えることが適切であってもよい。そして、化学線又はイオン化放射線によって架橋を開始させることができる。

同等に有利な架橋方法は酸化還元開始による方法である。酸化還元開始架橋の場合、プレポリマー溶液を分割することが適切であってもよい。酸化還元開始系の酸化剤をプレポリマー溶液の一部分に加え、酸化還元開始系の還元剤成分を他方の部分に加える。そして、二つの溶液を混ぜ合わせることによって架橋を開始させる。

架橋は、適切な溶剤中で実施する。このような溶剤は、原則として、プレポリマー及び追加的に使用されるいくつかのビニル系コモノマーを溶解するすべての溶剤、たとえば水、アルコール、たとえば低級アルカノール、たとえばエタノール又はメタノール、さらにはカルボキサミド、たとえばジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド、同様に適切な溶剤の混合物、たとえば水とアルコールとの混合物、たとえば水／エタノール又は水／メタノール混合物である。

光架橋の場合、フリーラジカル架橋を開始させることができ、水に易溶性である開始剤を加えることが好都合である。その例は当業者には公知である。具体的に挙げることができる適切な開始剤は、ベンゾイン類、たとえばベンゾイン、ベンゾインエーテル、たとえばベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインイソプロピルエーテル及びベンゾインフェニルエーテル並びにベンゾインアセテート；アセトフェノン類、たとえばアセトフェノン、２，２−ジメトキシアセトフェノン及び１，１−ジクロロアセトフェノン；ベンジル；ベンジルケタール、たとえばベンジルジメチルケタール及びベンジルジエチルケタール；アントラキノン類、たとえば２−メチルアントラキノン、２−エチルアントラキノン、２−tert−ブチルアントラキノン、１−クロロアントラキノン及び２−アミルアントラキノン；さらにはトリフェニルホスフィン；ベンゾイルホスフィンオキシド類、たとえば２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド；ベンゾフェノン類、たとえばベンゾフェノン及び４，４′−ビス（Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミノ）ベンゾフェノン；チオキサントン類及びキサントン類；アクリジン誘導体；フェナジン誘導体；キノキサリン誘導体及び１−フェニル−１，２−プロパンジオン−２−Ｏ−ベンゾイルオキシム；１−アミノフェニルケトン類及び１−ヒドロキシフェニルケトン類、たとえば１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、フェニル１−ヒドロキシイソプロピルケトン、４−イソプロピルフェニル１−ヒドロキシイソプロピルケトン、２−ヒドロキシ−１−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕−２−メチルプロパン−１−オン、１−フェニル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン及び２，２−ジメトキシ−１，２−ジフェニルエタノンであり、これらすべてが公知の化合物である。

通常は光源としてのＵＶ灯と組み合わせて使用される特に適した光開始剤は、アセトフェノン類、たとえば２，２−ジアルコキシベンゾフェノン類及びヒドロキシフェニルケトン類、たとえば商品名Lucirin（登録商標）TP0、IRGACURE（登録商標）2959及びIRGACURE（登録商標）1173の下で得ることができる開始剤である。

可視光線重合の場合、開始剤又は光増感剤及び助触媒を使用する。適切な開始剤の例は、エチルエオシン、エオシン、エリスロシン、リボフラビン、フルオレセイン、ローズベンガル、メチレンブルー、チオニン、５，７−ジヨード−３−ブトキシ−６−フルオロン及び２，４，６−トリメチル−ベンゾイルジフェニルホスフィンオキシドなどである。適切な助触媒の例は、トリエタノールアミン、アルギニン、メチルジエタノールアミン、トリエチルアミン又は有機ペルオキシド（たとえばベンゾイルペルオキシド）などである。アルゴンイオンレーザを使用するときに通常に使用される光開始剤のもう一つのクラスは、ベンジルケタール類、たとえばベンジルジメチルケタールである。

光開始剤は、有効量、好都合にはプレポリマーの合計量に基づいて約０．１〜約２．０重量％、特に０．３〜０．５重量％で加えられる。

得られる溶液は、それ自体公知の方法を使用して型に導入することもできるし、組織又は細胞に導入することもできるし、医学用装置を構成するための基礎的材料に導入することもできる。

第一鉄イオン、過酸化物及びアスコルベートを使用する酸化還元系では、成分の所望の量は、ゲル化速度、毒性、所望のゲル化の程度及び安定性に関する考慮によって決まる。極めて一般的には、鉄の濃度は約２０〜１０００ppmであり、過酸化水素の濃度は約１０〜１０００ppmであり、pHは約３〜７であり、緩衝剤濃度は約１０〜２００mMであり、アスコルベート濃度は約１０〜４０mMである。

一つの実施態様では、生物医学用製品は、たとえば薬物送達のための微粒子である。微粒子は、当業者に公知の多数の技術、たとえばシングル及びダブルエマルション、懸濁重合、溶媒蒸発、噴霧乾燥及び溶媒抽出によって製造することができる。ミクロスフェアを製造する方法は、文献、たとえばMathiowitz and Langer, J. Controlled Release 5:13-22(1987)、Mathiowitz et al., Reactive Polymers 6:275-283(1987)、Mathiowitz et al., J. Appl. Polymer Sci. 35:755-774(1988)、Mathiowitz et al., Scanning Microscopy 4:329-340(1990)、Mathiowitz et al., J. Appl. Polymer Sci., 45:125-134(1992)及びBenita et al., J. Pharm. Sci. 73:1721-1724(1984)に記載されている。

たとえばMathiowitz et al.,(1990)、Benita et al.(1984)及び米国特許第４，２７２，３９８号に記載されている溶媒蒸発では、マクロマーを溶媒に溶解させている。所望ならば、組み込む作用物質を、可溶性形態又は微粒子として分散させた状態でマクロマー溶液に加え、混合物を、界面活性作用物質を含有する水相に懸濁させる。得られるエマルションを攪拌して、溶媒の大部分を蒸発させて固体ミクロスフェアを残し、それを水洗し、凍結乾燥機で夜通し乾燥させてもよい。ミクロスフェアは、たとえば露光によって重合させる。

溶媒除去では、マクロマーを溶媒に溶解させる。そして、混合物を油、たとえばシリコン油に懸濁させて、攪拌によってエマルションを形成することができる。溶媒が油相中に拡散するにつれ、エマルション小滴が硬化して固体ポリマーミクロスフェアになる。ミクロスフェアは、たとえば露光によって重合させることができる。

噴霧乾燥は、ヒドロゲルを形成させるために使用する重合性マクロマーをノズル、回転盤又は同等な装置に通して混合物を霧化して微小滴を形成することによって実施される。重合性マクロマーは、溶液又は懸濁液、たとえば水性溶液中に得ることができる。徹小滴をたとえば露光させて、マクロマーの重合及びヒドロゲルミクロスフェアの形成を起こす。

もう一つの実施態様では、ヒドロゲル粒子は、重合性マクロマー及び所望ならば組み込む物質を油中水型懸濁液に懸濁させ、そして露光させてマクロマーを重合させて、該物質、たとえば生物学的に活性な作用物質を組み込むヒドロゲル粒子を形成する、油中水型エマルション又は懸濁法によって調製される。

もう一つの実施態様では、ミクロスフェアは、マクロマー溶液を油中に噴霧したのち重合させることによって形成することができる。

形成されるミクロスフェアの粒度、粒度分布及び品質に影響する数多くの変数、たとえば安定剤、攪拌速度、リアクタ形状がある。ある重要な変数は安定剤の選択である。良好な安定剤は、１〜４のＨＬＢ数を有し、油相中でいくらかの可溶性を有する。いくつか適切な安定剤は、セルロースアセテートブチレート（ブチレート１７％を伴う）、ソルビタンオレエート及びジオクチルスルホスクシネートを含む。安定剤の量及びタイプが粒度を制御し、架橋中における粒子の融合を減らす。油は、水不溶性油、たとえば液体パラフィンであることができるが、水不溶性ハロゲン化溶媒、たとえばジクロロエタンが一般に使用される。水と油との比もまた重要であり、望ましくは約１：１〜１：４の範囲である。

ミクロスフェアは、約１０ミクロン〜２０００ミクロンの範囲の粒度で製造することができる。大部分の用途では、小さな粒度範囲のミクロスフェアを有することが望ましい。ミクロスフェアを製造するために使用される方法を制御して、ミクロスフェアの所望の特定の粒度範囲を達成することができる。他の方法、たとえばふるい分けを使用してミクロスフェアの粒度範囲をさらに厳密に制御することもできる。

活性作用物質は、上記のようにしてミクロスフェアに含めることができる。望ましくは、ミクロスフェアを改質剤又は活性作用物質、たとえば細胞付着を高めるための作用物質で被覆しくてもよい。このような被覆は、当業者に公知の方法によって実施することができる。

III．ヒドロゲル生物医学用製品を使用する方法
多数の異なる予備成形ヒドロゲル製品、たとえば限定されないが、カテーテル、管組織、たとえば神経再生管組織、血管移植片、心臓弁、縫合糸、補てつ物、透析膜、フィルタ、センサー、創傷包帯及び薬物送達製品を製造することができる。ヒドロゲルは、生物医学用製品の全部又は一部を形成する。たとえば、ヒドロゲルは、製品上の被覆物を形成することができる。

例
以下の例が本発明をさらに説明して、本明細書で特許請求される化合物、組成物、製品、装置及び／又は方法がどのように構成され、評価されるのかの完全な開示及び記載を当業者に提供するが、本発明の範囲を限定することを意図しない。例中、別段明示しない限り、量及び％は重量基準であり、温度は摂氏度又は周囲温度であり、圧力は大気圧又はその付近である。例は、本発明の範囲を限定することを意図しない。

従来技術に記載のようにして以下のアセタールを製造した。
Ｎ−メタクリルアミドアセトアルデヒドジメチルアセタール

Ｎ−アクリルアミドアセトアルデヒドジメチルアセタール

１−（２，２−ジメトキシエチル）−３，４−ジメチルピロール−２，５−ジオン

Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）イソブチルアミド

Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メルカプトプロピオンアミド

例１：ＰＶＡのアセタール又はアルデヒドとの反応の高アセタール生成物の調製の一般的方法
ＰＶＡ（別段記載しない限りMowiol 4-88）３００gを、攪拌器及び温度計を備えた２リットルの二重ジャケット反応器に導入し、脱イオン水８００ｇを加え、混合物を攪拌しながら９５℃に温めた。１時間後、すべての反応体が溶解して明澄な溶液が得られ、それを２０℃に冷却した。例で示した量の架橋性アセタールを、所望ならば１種以上のアセタール、酢酸４４０g、濃縮塩酸（３７％）１００g及び反応溶液を全部で２００g得るのに十分な量の脱イオン水とともに加えた。混合物を２０℃で２０時間攪拌した。

限外ろ過によって単離を実施した。反応混合物を１５℃に冷却し、水性ＮａＯＨ（５％）によってpHを３．６に調節した。ポリマー溶液を０．４５ミクロンフィルタに通してろ過し、Filtronの１kD Omega膜を使用する限外ろ過によって精製した。残留塩化ナトリウム含量０．００４％まで限外ろ過を継続した。精製が完了する前に、０．１N水酸化ナトリウム溶液を使用して溶液をpH７に調節した。

単離は、沈殿によって実施することもできる。トリエチルアミンによって反応混合物をpH３．６に調節し、１：１０の比でアセトン中に沈殿させた。沈殿物をろ別し、エタノール中に２回、アセトン中に１回分散させ、乾燥させた。得られた生成物は、限外ろ過によって得られた上記での生成物と同じ性質を有していた。

例２：ＰＶＡのアセタール又はアルデヒドとの反応の低アセタール生成物の調製の一般的方法
ＰＶＡ（別段記載しない限りMowiol 4-88）３００gを、攪拌器及び温度計を備えた２リットルの二重ジャケット反応器に導入し、脱イオン水８００gを加え、混合物を攪拌しながら９５℃に温めた。１時間後、すべての反応体が溶解して明澄な溶液が得られ、それを２０℃に冷却した。例で示した量の架橋性アセタールを、所望ならば１種以上のアセタール、酢酸４４０g、濃縮塩酸（３７％）１００ｇ及び反応溶液を全部で２０００g得るのに十分な量の脱イオン水とともに加えた。混合物を２０℃で２０時間攪拌した。２０時間後、反応溶液のサンプルをＮａＯＨで滴定し、ＰＶＡの加水分解の程度を測定した。ＨＣｌは１．０３４meq/gであり、酢酸は０．２６５meq/gであり、３．５モル％の残留アセテート含量に相当した。反応混合物を２５℃でさらに２時間攪拌し、再び滴定した。ＨＣｌは１．０３４meq/gであり、酢酸は０．２７７meq/gであり、２．９３モル％の残留アセテート含量に相当した。

限外ろ過によって単離を実施した。反応混合物を１５℃に冷却し、水性ＮａＯＨ（５％）によってpH７に調節した。ポリマー溶液を０．４５ミクロンフィルタに通してろ過し、Filtronの１kD Omega膜を使用する限外ろ過によって精製した。残留塩化ナトリウム含量０．００２％まで限外ろ過を継続した。

単離は、沈殿によって実施することもできる。トリエチルアミンを使用して反応混合物をpH３．６に調節し、１：１０の比でアセトン中に沈殿させた。沈殿物をろ別し、エタノール中に２回、アセトン中に１回分散させ、乾燥させた。得られた生成物は、限外ろ過によって得られた上記の生成物に匹敵しうるものであった。

例３ａ、３ｂ及び３ｃ：高アセテートマクロマー
例１の調製方法を使用した。１kD膜（Millipore）を使用する限外ろ過によってマクロマーを単離した。使用したＰＶＡはHoechstのMowiol 3-83であり、残留アセテート含量は１７モル％であり、Ｍ_wは８，２６１であり、Ｍ_nは３，６４６であり、Ｍ_w／Ｍ_nは２．２６であり、固有粘度〔dl/g〕は０．２７８であった。

３ａ）アクリルアミドアセトアルデヒドジメチルアセタール３０gを、添加した酢酸５００gとともに使用した。
マクロマーのデータ（ゾル）
固有粘度：０．３２９〔dl/g〕
Ｎ含量：０．７９％
アセタール含量：０．６２meq/g
アセテート含量：１５．３mol%
Ｍ_w１８，５００、Ｍ_n６，７３５、Ｍ_w／Ｍ_ｎ２．７４
固形分：ゾル状態で３０％がゲル状態で３０．２％になった。

３ｂ）メタクリルアミドアセトアルデヒドジメチルアセタール３０gを、添加した酢酸５００gとともに使用した。
マクロマーのデータ（ゾル）
固有粘度：０．２８２〔dl/g〕
Ｎ含量：０．７８９％
アセタール含量：０．５７meq/g
アセテート含量：２．８１meq/g、１５．１モル％に相当
Ｍ_w１４，１５１、Ｍ_n５，６５２、Ｍ_w／Ｍ_ｎ２．５８
固形分：ゾル状態で３０％がゲル状態で３０．０％になった。

３ｃ）メタクリルアミドアセトアルデヒドジメチルアセタール２２．５gをＨＣｌ ７５．２４gとともに使用した。
マクロマーのデータ（ゾル）
Ｎ含量：０．６７６％
アセタール含量：０．５０meq/g
アセテート含量：１．４９７meq/g、７．５モル％に相当

例３ｄ）〜３ｆ）：高アセテートマクロマー
例１の調製方法を使用した。５kD膜（Millipore）を使用する限外ろ過膜によってマクロマーを単離した。使用したＰＶＡはMowiol 26-88（Hoechst）であり、残留アセテート含量は１２モル％であった。

３ｄ）アクリルアミドアセトアルデヒドジメチルアセタール７．０ｇを、添加した酢酸５６０g及びＰＶＡ１４０gとともに使用した。
マクロマーのデータ（ゾル）
固有粘度：０．８４４〔dl/g〕
Ｎ含量：０．３６％
アセタール含量：０．２５５meq/g
アセテート含量：１２．８モル％
Ｍ_w１０２，３４１、Ｍ_n３７，８４４、Ｍ_w／Ｍ_ｎ２．７０
固形分：ゾル状態で１９．６％がゲル状態で１５．２％になった。

３ｅ）アクリルアミドアセトアルデヒドジメチルアセタール１４gを、添加した酢酸５６０g及びＰＶＡ１４０gとともに使用した。
マクロマーのデータ（ゾル）
固有粘度：０．８４２〔dl/g〕
Ｎ含量：０．７９１％
アセタール含量：０．５６meq/g
アセテート含量：１３．４モル％
Ｍ_w７８，２１４、Ｍ_n３１，４７５、Ｍ_w／Ｍ_ｎ２．４８
固形分：ゾル状態で１６．６％がゲル状態で２１．４％になった。
ゾル状態で２０．３％がゲル状態で２５．８％になった。

３ｆ）例３ｃ）及び３ｄ）からの１５％溶液の１：１混合物は、ゾル状態の１５％から生じるゲル状態の１７．３％の固形分を与えた。このタイプの混合物は、固形分、ひいては医学用装置の収縮を調節するのに適している。

例４ａ）及び４ｂ）：低アセテートマクロマー
例２の調製方法を使用した。ＰＶＡはHoechstのMowiol 4-88であり、アセタールはメタクリルアミドアセトアルデヒドジメチルアセタールであり、改質性アセタールはＮ−（２，２−ジメトキシエチル）イソブチルアミドであった。反応時間は２０℃で１２時間であり、単離は限外ろ過によって実施した。

９ａ）アセタール：メタクリルアミドアセトアルデヒドジメチルアセタール５６g及び改質剤アセタール：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）イソブチルアミド５６g
マクロマーのデータ（ゾル）
Ｎ含量：２．２６％
総アセタール含量：１．６１meq/g
アセテート含量：６．５モル％
曇り点：３６℃
固形分：ゾル状態で３０％がゲル状態で４０．１％になった。

９ｂ）アセタール：メタクリルアミドアセトアルデヒドジメチルアセタール４６ｇ及び改質剤アセタール：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）イソブチルアミド５６ｇ
マクロマーのデータ（ゾル）
Ｎ含量：２．１２％
総アセタール含量：１．５２meq/g
アセテート含量：６．６モル％
曇り点：４１℃
固形分：ゾル状態で３０％がゲル状態で３８．２％になった。

例５：架橋によるヒドロゲルの製造
ａ）フリーラジカル光架橋
光開始剤のIrgacure 2959 ０．３％（ポリマー含量を基準）を例３ａ〜４ｂのマクロマーの３０％溶液に加えた。透明なポリプロピレン医学用装置の型の中で、溶液を２００WのOriel UV灯（１５０mW/cm²）に６秒間露光した。ヒドロゲルを型から取り出した。それぞれ透明な固体物質であった。

ｂ）光二量化
１−（２，２−ジメトキシエチル）−３，４−ジメチルピロール−２，５−ジオン１５g及び濃縮塩酸３０gを、水２５０gに溶解させたＰＶＡ（Mowiol 4-88、Hoechst）５０gに加えた。混合物を２０℃で攪拌し、２４時間後、５％水酸化ナトリウム溶液を使用してpH３．６に調節した。溶液を5kDのMilliporeの膜ポリマーに通して限外ろ過に付した（収率８１％）。
マクロマーのデータ（ゾル）
固有粘度：０．４６３〔dl/g〕
Ｎ含量：１．１１％
架橋剤含量：０．８meq/g
アセテート含量：１．９モル％

架橋のために、３０％マクロマー溶液をナトリウム２−フェニルキノキサリン−４−スルホネート５％によって増感させ、５分間露光させて（８３mW/cm²）、膨張率６．６％のヒドロゲルを得た。

ｃ）熱架橋（酸化による）
ＰＶＡ（Mowiol 4-88、Hoechst）とチオール含有アセタールのＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メルカプトプロピオンアミドとの反応の生成物、例１の調製法、限外ろ過による単離、添加した酢酸４４０g、アセタール架橋剤なし。
マクロマーのデータ（ゾル）
固有粘度：０．３８２〔dl/g〕 改質剤含量：２．３モル％
アセテート含量：１１．０モル％
ＧＰＣ：Ｍ_w３５，２５０、Ｍ_n６，９３４、Ｍ_w／Ｍ_ｎ５．０８
固形分：マクロマーは感光性ではなく、熱的に架橋された。これは、チオール基が架橋性基であることを明らかに示した。

例６：ミクロスフェア組成物
ミクロスフェアを製造する一般的方法
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）又はパラフィン３００mlを５００mlの凹み付き反応釜に入れ、ガラス攪拌棒で攪拌した。溶解するまで攪拌しながら安定剤（セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）又はジオクチルスルホスクシネート（ＤＯＳ）（記録した％値は使用したＤＣＥの量に基づく））を加えた。ひとたび安定剤すべてが溶解したならば、攪拌を止め、窒素を１０分間溶液に通した。

表１に記載するマクロマー溶液（固形分１０〜３０％）を１００mlの平底フラスコに入れ、攪拌した。攪拌しながら０．５％過硫酸カリウム（使用したＤＣＥ又はパラフィンの量に基づく）をマクロマーに加えた。ひとたび過硫酸塩が溶解したならば、窒素を５分間溶液に通した。

４００rpmで攪拌しながら、マクロマー溶液をＤＣＥ又はパラフィン溶液に滴加した。ひとたびマクロマー溶液をすべて加えたならば、わずかに正圧の窒素を適用した。０．５％Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎテトラメチルエチレンジアミン（使用したＤＣＥ又はパラフィンの量に基づく）を溶液に加えた。溶液を５５℃の油浴に入れ、３時間反応させた。

３時間後、熱を除き、攪拌を継続した。ひとたび冷めると、ＤＣＥ又はパラフィンを真空ろ別し、生成物をＤＣＥ及びアセトンで洗浄した。生成物をアセトン中に３０分間浸漬し、アセトンをデカントして除き、生成物を少なくとも３０分間水に浸漬した。水を真空ろ過して生成物を分別した。ミクロスフェアを３０分間音波処理し、８５０ミクロン超、８５０〜５００ミクロン、５００〜２５０ミクロン及び２５０ミクロン未満の所望の粒度範囲にふるい分けした。サンプルＡ〜Ｇで使用したマクロマーは、０．４５meq/g Ｎ−アクリルアミドアセトアルデヒドジメチルアセタール懸垂重合性基（鎖１本あたり架橋約６．３個）で改質されたＰＶＡ主鎖（１４kDa、１２％アセテート配合）を有するものであった。サンプルＨで使用したマクロマーは、Ｎ−アクリルアミドアセトアルデヒドジメチルアセタール懸垂重合性基（鎖１本あたり架橋約７個）で改質されたＰＶＡ8-88（６７kDa、１２％アセテート配合）の主鎖を有するものであった。サンプルＩで使用したマクロマーは、Ｎ−アクリルアミドアセトアルデヒドジメチルアセタール懸垂重合性基（鎖１水あたり架橋約７個）で改質されたＰＶＡ4-88（３１kDa、１２％アセテート配合）の主鎖を有するものであった。攪拌速度は、３５０rpmであったサンプルＧの場合を除き、４００rpmであった。

ミクロスフェア製品は、ほとんど凝集を示さず（サンプルＤを除く）、大部分又はすべて球形であった。

前記詳細な説明から、本発明の変形が当業者には明らかである。すべての変形は請求の範囲に包含される。本明細書で引用するすべての出版物、特許及び特許出願をそのまま引用例として本明細書に含める。

Claims (23)

1. １，２−ジオール又は１，３−ジオール構造を有する単位を含むポリマー主鎖と、架橋性基を担持する少なくとも２個の懸垂鎖とを有するマクロマーから形成される、ヒドロゲル生物医学用製品であって、
   主鎖ポリマーが、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及びそのコポリマーを含み、
   架橋性基が、フリーラジカル重合によって架橋され、
   架橋性基が、オレフィン性不飽和基であり、
   架橋性基を担持する懸垂鎖が、環式アセタール結合を介して主鎖に結合し、そして
   製品が、１０ミクロン〜２０００ミクロンの範囲の粒度のミクロスフェアである
   ことを特徴とするヒドロゲル生物医学用製品。
   
2. 主鎖ポリマーがポリヒドロキシポリマーである、請求項１記載のヒドロゲル生物医学用製品。
   
3. 架橋性基を担持する懸垂鎖が、１，２−ジオール又は１，３−ジオール基を介して主鎖に結合している、請求項１記載のヒドロゲル生物医学用製品。
   
4. マクロマーが、式
   【化１】
   

   

   （式中、Ｒは、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₈アルキレン又は直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₂アルカンであり、Ｒ₁は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ₂は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₃は、炭素原子２５個までを有するオレフィン性不飽和電子求引性共重合性基である）
   を有する、請求項１記載のヒドロゲル生物医学用製品。
   
5. マクロマーが懸垂改質基をさらに含む、請求項１記載のヒドロゲル生物医学用製品。
   
6. 活性作用物質をさらに含む、請求項１記載のヒドロゲル生物医学用製品。
   
7. ヒドロゲルが、１日〜６ヶ月の範囲の期間にわたって活性作用物質を放出する、請求項６記載のヒドロゲル生物医学用製品。
   
8. ヒドロゲルが生分解性である、請求項１記載のヒドロゲル生物医学用製品。
   
9. 造影剤をさらに含む、請求項１記載のヒドロゲル生物医学用製品。
   
10. フリーラジカル重合が酸化還元的に開始される、請求項９記載のヒドロゲル生物医学用製品。
    
11. １，２−ジオール又は１，３−ジオール構造を有する単位を含むポリマー主鎖と、架橋性基を担持する少なくとも２個の懸垂鎖とを有するマクロマーを架橋させることを含む、ヒドロゲル生物医学用製品の製造方法であって、
    主鎖ポリマーが、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及びそのコポリマーを含み、
    架橋性基が、フリーラジカル重合によって架橋され、
    架橋性基が、オレフィン性不飽和基であり、
    架橋性基を担持する懸垂鎖が、環式アセタール結合を介して主鎖に結合し、そして
    製品が、ミクロスフェアである
    ことを特徴とする方法。
    
12. 主鎖ポリマーがポリヒドロキシポリマーである、請求項１１記載の方法。
    
13. 架橋性基を担持する懸垂鎖が、１，２−ジオール又は１，３−ジオール基を介して主鎖に結合している、請求項１１記載の方法。
    
14. マクロマーが、式：
    【化２】
    

    

    （式中、Ｒは、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₈アルキレン又は直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₂アルカンであり、Ｒ₁は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ₂は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₃は、炭素原子２５個までを有するオレフィン性不飽和電子求引性共重合性基である）
    を有する、請求項１１記載の方法。
    
15. マクロマーが懸垂改質基をさらに含む、請求項１１記載の方法。
    
16. 活性作用物質を適用させることをさらに含む、請求項１１記載の方法。
    
17. 活性作用物質をヒドロゲルに封入する、請求項１６記載の方法。
    
18. ヒドロゲルが、１日〜６ヶ月の範囲の期間にわたって活性作用物質を放出する、請求項１７記載の方法。
    
19. ヒドロゲルが生分解性である、請求項１１記載の方法。
    
20. 造影剤を適用させることをさらに含む、請求項１１記載の方法。
    
21. フリーラジカル重合を酸化還元的に開始させる、請求項１１記載の方法。
    
22. ミクロスフィアが、シングル若しくはダブルエマルジョン、懸濁重合、溶媒蒸発、噴霧乾燥、又は抽出によって製造される、請求項１記載のヒドロゲル生物医学用製品。
    
23. 油中水型エマルジョン又は懸濁法によって製造される、請求項１記載のヒドロゲル生物医学用製品。