ES2253360T3

ES2253360T3 - Articulos biomedicos a base de hidrogel.

Info

Publication number: ES2253360T3
Application number: ES01916614T
Authority: ES
Inventors: Dennis W. Goupil; Hassan Chaouk; Toy Holland; Bruktawit T. Asfaw; Stephen D. Goodrich; Lucas Latini
Original assignee: Biocure Inc
Current assignee: Biocure Inc
Priority date: 2000-03-13
Filing date: 2001-03-13
Publication date: 2006-06-01
Anticipated expiration: 2021-03-13
Also published as: AU2001243603B9; US20010056301A1; CA2402773C; DE60115212T2; EP1263801B1; EP1263802B1; ATE327262T1; JP2014012851A; WO2001068722A1; JP2003527172A; AU4361601A; CA2402774C; AU4360301A; EP1263801A1; JP5025873B2; EP1263802A1; CA2402774A1; WO2001068721A1; JP2003527173A; ATE310752T1

Abstract

Artículo biomédico a base de hidrogel, formado por reticulación de macrómeros que tienen un esqueleto polimérico que comprende unidades que tienen una estructura 1, 2-diol o 1, 3-diol y al menos dos cadenas colgantes que soportan grupos reticulables, caracterizado porque el artículo es una microesfera.

Description

Artículos biomédicos a base de hidrogel.

La invención está relacionada con artículos biomédicos. Más específicamente, la invención está relacionada con artículos biomédicos a base de hidrogel, obtenidos a partir de macromonómeros reticulables (identificados en el presente documento como macrómeros).

Los hidrogeles poli(alcohol vinílico) (PVA) han sido propuestos como dispositivos médicos, no obstante, muchos de los dispositivos propuestos han adolecido, o bien de una resistencia mecánica inferior o de daño tisular resultante de la utilización de agentes químicos para endurecerlos. Para superar este problema, Tanabe (US 4.734.097) y Ku (US 5.981.826) han propuesto la utilización de criogeles. No obstante, estos criogeles no está reticulados covalentemente y, por tanto, no resultan adecuados como contactos a largo plazo con tejidos y no puede formarse in vivo. Bao (US 5.047.055)propone la utilización de hidrogeles PVA como núcleos protésicos para un disco vertebral, pero el no forma estos hidrogeles mediante reticulación covalente, sino que cristaliza una solución de PVA a una temperatura de -10ºC o inferior. Nambu (US 4.808.353) prepara membranas biológicas artificiales de soluciones de PVA, a través de un procedimiento de congelación similar. Capecchi (US 5.108.428) describe implantes de córnea a base de hidrogel PVA, curados por medio de UV, pero estos son primeramente prensados en forma de láminas a 191ºC, durante un período de dos minutos, y después solvolizados en 10% hidróxido amónico metanólico, antes de la aplicación
final.

Resumen de la invención

La invención está relacionada con artículos biomédicos a base de hidrogel, los cuales son microesferas obtenidas a partir de macrómeros que tienen un esqueleto polimérico que comprende unidades que tienen una estructura 1,2-diol y/o 1,3-diol. Entre los citados polímeros se incluyen polímeros polihidroxi, tales como poli(alcohol vinílico) (PVA) y copolímeros hidrolizados de acetato de etilo, por ejemplo, copolímeros con cloruro de vinilo, N-vinilpirrolidona, etc. El polímero esqueleto contiene cadenas colgantes que soportan grupos reticulables y, opcionalmente, otros modificadores. Cuando se reticulizan, los macrómeros forman hidrogeles que presentan muchas propiedades ventajosas para ser utilizados como artículos biomédicos.

Se proporcionan también procedimientos para la preparación de artículos biomédicos a base de hidrogel, utilizando los macrómeros reticulables. Los procedimientos conllevan la disolución de los macrómeros en solución y la reticulación de los macrómeros para formar el artículo deseado. La solución de macrómero puede ser formada libremente en el interior del vehículo, sobre un sustrato o puede utilizarse un molde. La reticulación de los macrómeros se logra, por regla general, mediante la exposición de los macrómeros a un iniciador reticulante. Esto puede ser efectuado después de que la solución de macrómero se genera de acuerdo con la forma deseada, antes o después del moldeado.

Descripción detallada de la invención

La invención está relacionada con artículos biomédicos a base de hidrogel, los cuales son microesfereas que tienen un esqueleto de un polímero polihidroxi y al menos dos cadenas colgantes que incluyen un grupo reticulable y, opcionalmente, otras cadenas colgantes que contienen modificadores.

Los artículos biomédicos a base de hidrogel pueden ser producidos de forma muy simple y eficiente, debido a un determinado número de factores. Primeramente, los materiales de partida, tales como esqueletos poliméricos polihidroxi, resultan baratos de obtener o de preparar. En segundo lugar, los macrómeros son estables, por lo que los mismos puede ser sometidos a purificación muy sustancial. La reticulación puede ser por tanto llevada a cabo utilizando un macrómero que resulta altamente puro, que no contiene sustancialmente constituyentes no polimerizados. Además, la reticulación puede ser llevada a cabo en soluciones puramente acuosas. No se requiere la presencia de aldehído.

I. Los macrómeros El esqueleto macrómero

Los macrómeros presentan un esqueleto de un polímero que comprende unidades que tienen una estructura 1,2-diol o 1,3-diol, tal como un polímero polihidroxi. Por ejemplo, el alcohol polivinílico (PVA) o copolímeros de alcohol vinílico contienen un esqueleto 1,3-diol. El esqueleto puede también contener grupos hidroxilo en forma de 1,2-glicoles, tales como unidades copolímero de 1,2-dihidroxietileno. Estos pueden ser obtenidos, por ejemplo, mediante hidrólisis alcalina de copolímeros acetato de vinilo-carbonato de vinilideno. Pueden utilizarse otros dioles poliméricos, tales como sacáridos.

Además, los macrómeros pueden también contener pequeñas proporciones, por ejemplo de hasta el 20%, preferiblemente de hasta el 50%, de unidades comonómeras de etileno, propileno, acrilamida, metacrilamida, dimetacrilamida, metacrilato de hidroxietilo, metacrilatos de alquilo, metacrilatos de alquilo que están sustituidos por grupos hidrófilos, tales como grupos hidroxilo, carboxilo o amino, acrilato de metilo, acrilato de etilo, vinilpirrolidona, acrilato de hidroxietilo, alcohol alílico, estireno, polialquilenglicoles o comonómeros similares utilizados habitualmente.

Entre los alcoholes polivinílicos que pueden ser utilizados como esqueletos macrómeros se incluyen PVAs disponibles comercialmente, por ejemplo, Vinol® 107, de Air Products (Peso molecular 22.000 a 31.000, 98 a 98,8% hidrolizado), Polysciences 4397 (Peso molecular 25.000, 98,5% hidrolizado), BF 14, de Chan Chun, Elvanol® 90-50, de DuPont y UF-120, de Unitiva. Otros productores son, por ejemplo, Nippon Gohsei (Gohsenol®), Monsanto (Gelvatol®), Wacker (Polyviol®), Kuraray, Deriki y Shin-Etsu. En algunos casos, resulta ventajoso utilizar productos Mowiol®, de Hoechst, en particular los del tipo 3-83, 4-88, 4-98, 6-88, 8-88, 8-98, 10-98, 20-98, 26-88 y 40-88.

Resulta también posible utilizar copolímeros de acetato de vinilo hidrolizado o parcialmente hidrolizado, los cuales son obtenibles, por ejemplo, como acetato de vinilo-etileno (EVA) hidrolizado o acetato de vinilo-cloruro de vinilo, acetato de vinilo-N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo-anhídrido maleico. Si los esqueletos de macrómero son, por ejemplo, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, resulta de nuevo posible utilizar copolímeros disponibles comercialmente, por ejemplo, los productos comerciales disponibles bajo la denominación Luviskol® de BASF. Luviskol VA 37 HM, Luviskol VA 37E y Luviskol VA 28 constituyen ejemplos particulares. Si los esqueletos de macrómero son acetatos de polivinilo, resulta particularmente adecuado el Mowilith 30 de Hoescht.

Los poli(alcoholes vinílicos) que pueden ser derivatizados, tal y como se describe en el presente documento, presentan preferiblemente un peso molecular de al menos aproximadamente 2.000. Como límite superior, el PVA puede tener un peso molecular de hasta 1.000.000. Preferiblemente, el PVA tiene un peso molecular de hasta 300.000, especialmente de hasta aproximadamente 130.000 y, en especial, preferiblemente de hasta aproximadamente 60.000).

El PVA presenta habitualmente una estructura de poli(2-hidroxi)etileno. El PVA derivatizado según la descripción puede, no obstante, comprender también grupos hidroxi en forma de 1,2-glicoles.

El sistema PVA puede ser un PVA completamente hidrolizado, siendo la totalidad de los grupos repetitivos
-CH_{2}-CH(OH), o un PVA parcialmente hidrolizado, con proporciones variables (entre 1% y 25%) de grupos éster colgantes. El PVA con grupos éster colgantes presenta grupos repetitivos de estructura CH_{2}-CH(OR), en los que R es un grupo COCH_{3} o alquilos más largos, en la medida en la que se conserva la solubilidad del PVA en agua. Los grupos éster puede estar también sustituidos por acetales butiraldehido o acetaldehido, los cuales imparten un cierto grado de hidrofobicidad y resistencia al PVA. Para una aplicación que requiera un PVA oxidativamente estable, el PVA disponible comercialmente puede ser descompuesto a través de oxidación NaIO_{4}-KMNO_{4}, para generar un PVA de peso molecular pequeño (entre 2.000 y 4.000).

El PVA se prepara mediante hidrólisis básica o ácida, parcial o virtualmente completa de acetato de polivinilo. En una realización preferida, el PVA comprende menos del 50% de unidades de acetato de vinilo, especialmente menos de aproximadamente el 25% de unidades de acetato de vinilo. Las cantidades preferidas de unidades de acetato residuales en el PVA, basadas en la suma de unidades de alcohol vinílico y de acetato, están comprendidas entre aproximadamente el 3 y el 25%.

Grupos reticulables

Los macrómeros presentan al menos dos cadenas colgantes que contienen grupos que pueden ser reticulados. El término grupo incluye restos sencillos polimerizables, tales como acrilato, al igual que regiones reticulables más grandes, tales como regiones oligómeras o poliméricas. Los reticuladores se encuentran preferiblemente presentes en una cantidad que oscila entre aproximadamente 0,01 y 10 miliequivalentes de reticulador por gramo de esqueleto (meq/g), más preferiblemente entre aproximadamente 0,05 y 1,5 meq/g. Los macrómeros pueden contener más de un tipo de grupo reticulizable.

Las cadenas colgantes están unidas a través de grupos hidroxilo del esqueleto. Preferiblemente, las cadenas colgantes que tienen grupos reticulables están unidas a los grupos hidroxilo 1,2-diol o 1,3-diol a través de uniones acetal cíclico.

La reticulación de los macrómeros puede tener lugar a través de cualquiera de entre una diversidad de medios, tales como la reticulación física o la reticulación química. Entre la reticulación física se incluye, sin que ello suponga ninguna limitación, la complejación, la unión hidrógeno, la desolvatación, las interacciones de Van der Wals y la unión iónica. La reticulación química puede ser alcanzada a través de un determinado número de medios, entre los que se incluyen, sin que ello suponga ninguna limitación, la polimerización (adición) por medio de reacción en cadena, la polimerización (condensación) por medio de reacción escalonada y otros procedimientos que sirven para incrementar el peso molecular de los polímeros/oligómeros hasta alcanzar pesos moleculares muy elevados. Entre los procedimientos de polimerización mediante reacción en cadena se incluyen, sin que ello represente ninguna limitación, la polimerización por medio de radical libre (polimerización térmica, foto, redox o por transferencia atómica, etc.), la polimerización catiónica (incluyendo onio), la polimerización aniónica (incluyendo la polimerización mediante transferencia de grupo), determinados tipos de polimerización por medio de coordinación, determinados tipos de polimerizaciones por medio de metátesis y apertura de anillo, etc. Entre las polimerizaciones por medio de reacción escalonada se incluyen la totalidad de polimerizaciones que siguen una cinética de crecimiento escalonado, incluyendo, sin que ello represente ninguna limitación, las reacciones de nucleófilos con electrófilos, determinados tipos de polimerización por coordinación, determinados tipos de polimerización mediante apertura de anillo y metátesis, etc. Entre otros procedimientos para incrementar el peso molecular de polímeros/oligómeros se incluyen, sin que ello suponga ninguna limitación, la formación de polielectrolitos, el injertado, la reticulación iónica, etc.

Existen diversos grupos reticulables, conocidos por parte de los expertos en la materia, los cuales pueden ser utilizados, según el tipo de reticulación que se desee obtener. Por ejemplo, pueden obtenerse hidrogeles a través de interacción iónica de iones metálicos catiónicos divalentes (tales como Ca^{+2} y Mg^{+2}) con polisacáridos iónicos tales como alginatos, gomas de xantano, goma natural, agar, agarosa, carragenano, fucoidano, furcelarano, laminarano, hypnea, eucheuma, goma arábica, goma ghatti, goma Karaya, goma de tragacanto, goma de algarrobilla, arabinogalactano, pectina y amilopectina.

Para provocar reticulaciones iónicas adicionales pueden utilizarse polímeros catiónios multifuncionales, tales como poli(l-lisina), poli(alilamina), poli(etilenimina), poli(guanidina), poli(vinilamina), los cuales contienen una diversidad de funcionalidades amina a lo largo del esqueleto.

Las interacciones hidrófobas resultan a menudo capaces de provocar complicaciones físicas, especialmente en polímeros, lo que provoca incrementos en la viscosidad, en la precipitación o en la gelificación de las soluciones poliméricas. Los copolímeros en bloque o los copolímeros injertados de polímeros solubles o insolubles en agua muestran los citados efectos, por ejemplo, los copolímeros en bloque poli(oxietileno)-poli(oxipropileno), los copolímeros de poli(oxietileno) con poli(estireno), poli(copralactona), poli(butadieno), etc.

Las soluciones de otros polímeros sintéticos, tales como poli(N-alquilacrilamidas), forman también hidrogeles que muestran un comportamiento termorrevesible y reticulaciones físicas débiles durante el calentamiento. Puede seleccionarse un sistema en solución acuosa con dos componentes, a los efectos de que el primer componente (entre otros componentes) consista en poli(ácido acrílico) o poli(ácido metacrílico) a un pH elevado de entre 8 y 9 y el otro componente consista en (entre otros componentes) una solución de poli(etilenglicol) a un pH ácido, de tal forma que las dos soluciones, al combinarse in situ, dan lugar a un incremento inmediato de la viscosidad como resultado de la reticulación física.

Pueden también utilizarse, de forma ventajosa, otros procedimientos para la polimerización de macrómeros, utilizando macrómeros que contienen grupos que demuestran actividad hacia grupos funcionales, tales como aminas, iminas, tioles, carboxilos, isocianatos, uretanos, amidas, tiocianatos, hidroxilos, etc., los cuales pueden encontrase presentes, de forma natural, en, sobre o alrededor del tejido. De forma alternativa, pueden proporcionarse estos grupos funcionales en algunos de los macrómeros de la composición. En este caso, no se necesitan iniciadores externos de polimerización y la polimerización se desarrolla de forma espontánea cuando dos grupos funcionales reactivos complementarios contienen restos que interaccionan en el punto de aplicación.

Entre los grupos reticulables deseables se incluyen la (met)acrilamida, el (met)acrilato, el estirilo, el éster vinílico, la vinilcetona, el éter vinílico, etc. Resultan particularmente deseables los grupos funcionales etilénicamente insaturados.

Los grupos etilénicamente insaturados pueden ser reticulados a través de polimerización mediante radical libre, incluyendo la vía de la fotoionización, la de iniciación redox, y la iniciación térmica. Los sistemas que utilizan estos medios de iniciación resultan bien conocidos por parte de los expertos en la materia. En una realización, se utiliza un sistema redox con dos partes. Una parte del sistema contiene un agente reductor, tal como una sal ferrosa. Pueden utilizarse diversas sales ferrosas, tales como, por ejemplo, gluconato ferroso dihidrato, lactato ferroso dihidrato o acetato ferroso. La otra mitad de la solución contiene un agente oxidante, tal como peróxido de hidrógeno. Cada una de las soluciones redox, o ambas,

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pueden contener macrómero, o este puede estar presente en una tercera solución. Las dos soluciones son combinadas para iniciar la reticulación.

Pueden utilizarse otros agentes reductores, tales como, sin que ello represente ninguna limitación, sales cuprosas, sales cerosas, sales cobaltosas, sales de permanganato y sales manganosas. Para reciclar el reductor y reducir la cantidad la cantidad necesaria puede utilizarse, por ejemplo, ascorbato. Este puede reducir la toxicidad de un sistema de base ferrosa. Entre otros agentes oxidantes que pueden ser utilizados se incluyen, sin que ello suponga ninguna limitación, hidroperóxido de t-butilo, peróxido de t-butilo, peróxido de benzoilo, peróxido de cumilo, etc.

Macrómeros específicos

En las patentes USA nºs. 5.508.317, 5.665.840, 5.807.927, 5.849.841, 5.932.674, 5.939.489 y 6.011.077 se describen macrómeros específicos que resultan adecuados para ser utilizados en la obtención de artículos biomédicos a base de hidrogel.

En una realización, unidades que contienen un grupo reticulable se ajustan, en particular, a la fórmula I

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en la que

R es un grupo alquileno C_{1}-C_{8} lineal o ramificado o un grupo alcano C_{1}-C_{12} lineal o ramificado Entre los grupos alquileno adecuados se incluyen octileno, hexileno, pentileno, butileno, propileno, etileno, metileno, 2-propileno, 2-butileno y 3-pentileno. Preferiblemente, el grupo alquileno inferior R tiene hasta un total de 6 y, preferiblemente, especialmente hasta un total de 4 átomos de carbono. Los grupos etileno y butileno resultan especialmente preferidos. Entre los grupos alcano se incluyen, en particular, metano, etano, n- o isopropano, n-, sec o terc-butano, n- o isopentano, hexano, heptano u octano. Los grupos preferidos contienen entre uno y cuatro átomos de carbono, en particular un átomo de carbono.

R_{1} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo cicloalquilo, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, o butilo y R_{2} es un grupo hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo, metilo, etilo, propilo o butilo. R_{1} y R_{2} son, cada uno de ellos, preferiblemente hidrógeno.

R_{3} es un radical copolimerizable atrayente de electrones olefínicamente insaturado, que tiene hasta un total de 25 átomos de carbono. En una realización, R_{3} tiene la estructura:

En la que

R_{4} es el grupo

---

\uelm{C}{\uelm{\para}{ R _{5} }}

\biequal CH_{2}

si n = cero o el puente

---

\melm{\delm{\para}{R _{7} }}{C}{\uelm{\para}{R _{6} }}

---

si n = 1;

R_{5} es hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo, n-butilo, n- o isopropilo, etilo, o metilo;

n es cero o 1, preferiblemente cero; y

R_{6} y R_{7}, independientemente el uno del otro, son hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, arilo o ciclohexilo, por ejemplo, uno de los siguientes: octilo, hexilo, pentilo, butilo, propilo, etilo, metilo, 2-propilo, 2-butilo o 3-pentilo. R_{6} es preferiblemente hidrógeno o el grupo CH_{3} y R_{7} es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}. R_{6} y R_{7}, como arilo, son preferiblemente fenilo.

En otra realización, R_{3} es un grupo acilo olefínicamente insaturado de fórmula R_{8}-CO-, en la cual R_{8} es un grupo copolimerizable olefínicamente insaturado que tiene entre 2 y 24 átomos decarbono, preferiblemente entre 2 y 8 átomos de carbono, especialmente preferiblemente entre 2 y 4 átomos de carbono. El radical R_{8} copolimerizable olefínicamente insaturado que tiene entre 2 y 24 átomos de carbono es, preferiblemente, un grupo alquenilo que tiene entre 2 y 24 átomos de carbono, especialmente alquenilo que tiene entre 2 y 8 átomos de carbono, resultando especialmente preferido un grupo alquenilo que tiene entre 2 y 4 átomos de carbono, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-propenilo, 2-butenilo, hexenilo, octenilo o dodecenilo. Los grupos etenilo y 2-propenilo resultan preferidos, por lo que el grupo -CO-R_{8} es el radical acilo de ácido acrílico o metacrílico.

En otra realización, el grupo R_{3} es un radical de fórmula

-[CO-NH-(R_{9}-NH-CO-O)_{q}-R_{10}-O]_{p}-CO-R_{8}

en la que

p y q son cero o uno y

R_{9} y R_{10} son, cada uno de ellos independientemente, alquileno inferior, que tiene entre 2 y 8 átomos de carbono, arileno que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono, un grupo cicloalifático divalente saturado que tiene entre 6 y 10 átomos de carbono, arilenalquileno o alquilenarileno que tiene entre 7 y 14 átomos de carbono o arilenalquilenarileno que tiene entre 13 y 16 átomos de carbono, y

R_{8} es tal y como se ha definido anteriormente.

El grupo alquileno inferior R_{9} o R_{10} tiene, preferiblemente, entre 2 y 6 átomos de carbono y es especialmente de cadena lineal. Entre los ejemplos adecuados se incluyen propileno, butileno, hexileno, dimetiletileno, resultando especialmente preferido el grupo etileno.

El grupo arileno R_{9} o R_{10} es, preferiblemente, fenileno que está no sustituido o sustituido por alquilo inferior o alcoxi inferior, especialmente 1,3-fenileno o 1,4-fenileno o metil-1,4-fenileno.

Un grupo R_{9} o R_{10} es preferiblemente cicloalifático divalente saturado es preferiblemente ciclohexileno o ciclohexilen-alquilo inferior, por ejemplo, ciclohexilenmetileno, no sustituido o sustituido por uno o más grupos metilo, tal como, por ejemplo, trimetilciclohexilenmetileno, por ejemplo, el radical isoforona divalente.

La unidad amileno de los grupos alquilenarileno o arilenalquileno R_{9} o R_{10} es, preferiblemente, fenileno, no sustituido o sustituido por alquilo inferior o alcoxi inferior y la unidad alquileno del mismo es, preferiblemente, alquileno inferior, tal como metileno o etileno, especialmente metileno. Los citados radicales R_{9} o R_{10} son, por lo tanto, preferiblemente fenilenmetileno o metilenfenileno.

El grupo R_{9} o R_{10} arilenalquilenarileno es, preferiblemente, fenilen-alquileno inferior-fenileno que tiene hasta un total de 4 átomos de carbono en la unidad alquileno, por ejemplo, fenilenetilenfenileno.

Los radicales R_{9} o R_{10} son, cada uno de ellos independientemente, preferiblemente alquileno inferior que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono, fenileno, no sustituido o sustituido por alquilo inferior, ciclohexileno o ciclohexilen-alquileno inferior, no sustituido o sustituido por alquilo inferior, fenileno-alquileno inferior, alquileno inferior-fenileno o fenileno-alquileno inferior-fenileno.

El grupo -R_{9}-NH-CO-O- se encuentra presente cuando q es uno y ausente cuando q es cero. Resultan preferidos los macrómeros en los cuales q es cero.

El grupo -CO-NH-(R_{9}-NH-CO-O)_{q}-R_{10}-O- se encuentra presente cuando p es uno y ausente cuando p es cero. Resultan preferidos los macrómeros en los cuales p es cero.

En macrómeros en los cuales p es uno, q es preferiblemente cero. Resultan especialmente preferidos aquellos macrómeros en los cuales p es uno, q es cero y R_{10} es alquileno inferior.

La totalidad de los grupos mencionados anteriormente pueden estar monosustituidos o polisustituidos, constituyendo ejemplos de sustituyentes adecuados los siguientes: alquilo C_{1}-C_{4}, tales como metilo, etilo o propilo, -COOH, -OH, -SH, alcoxi C_{1}-C_{4} (tales como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o isobutoxi), -NO_{2}, -NH_{2}, -NH(C_{1}-C_{4}), -NH-CO-NH_{2}, -N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, fenilo (no sustituido o sustituido por, por ejemplo, -OH o halógeno, tal como Cl, Br o, especialamente, I), -S(alquilo C_{1}-C_{4}), un anillo heterocíclico de 5 o 6 componentes, tal como, en particular, indol o imidazol, -NH-C(NH)-NH_{2}, fenoxifenilo (no sustituido o sustituido por, por ejemplo, -OH o halógeno, tal como Cl, Br o, especialmente, I), un grupo olefínico, tal como etileno o vinilo, y CO-NH-C(NH)-NH_{2}.

Los sustituyentes preferidos son alquilo inferior, el cual, aquí, al igual que en cualquier otra parte de esta descripción, es preferiblemente alilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, COOH, SH, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2} o halógeno. Se otorga una particular preferencia a alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, COOH y SH.

A los efectos de esta invención, cicloalquilo es, en particular, cicloalquilo y arilo es, en particular, fenilo, no sustituido o sustituido, tal y como se ha descrito anteriormente.

Modificadores

Los macrómeros pueden incluir grupos modificadores adicionales y grupos reticulables. Algunos de estos grupos se describen en las patentes USA nºs. 5.508.317, 5.665.840, 5.807.927, 5.849.841, 5.932.674, 5.939.489 y 6.011.077. Los grupos reticulables y los grupos modificadores adicionales pueden estar unidos al esqueleto macrómero de diversos modos, por ejemplo, a través de un determinado porcentaje de unidades 1,3-diol que son modificadas para dar 1,3-dioxano, las cuales contienen un grupo reticulable, o un modificador adicional, en la posición 2. Entre los modificadores que podrían ser unidos al esqueleto se incluyen aquellos que modifican la hidrofobicidad, agentes activos o grupos que permiten la unión de agentes activos, fotoiniciadores, modificadores para reforzar o reducir la adherencia, modificadores para impartir termorrespuesta, modificadores para impartir otros tipos de respuestas y grupos reticuladores adicionales. Estos modificadores pueden estar unidos al esqueleto o a otras unidades monómeras incluidas en el esqueleto.

La unión de un favorecedor de la adherencia celular a los macrómeros pude reforzar la unión celular o la adherencia de los artículos biomédicos. Estos agentes son bien conocidos por parte de los expertos en la materia y entre los mismos se incluyen carboximetildextrano, proteoglicanos, colágeno, gelatina, glucosaminoglicanos, fibronectina, lectinas, policationes y agentes de adherencia celular biológicos sintéticos, tales como péptidos RGD.

La existencia de grupos éster colgantes que están sustituidos por acetales butiraldehido o acetaldehído, por ejemplo, pueden incrementar la hidrofobicidad de los macrómeros y del hidrogel formado. Los grupos hidrófobos pueden preferiblemente estar presentes en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0 y el 25%.

Puede resultar también deseable incluir en el macrómero una molécula que permita la visualización del artículo biomédico. Entre los ejemplos se incluyen colorantes y moléculas visualizables a través de imágenes de resonancia magnética.

Regiones degradables

Los macrómeros pueden formar un hidrogel que es degradable. En la solicitud de patente USA de número de serie 09/714.700, titulada "Hidrogeles poli(alcohol vinílico) degradables" y depositada el 15 de noviembre de 2000, se describen sistemas degradables adecuados. En los sistemas degradables descritos en esta solicitud, los macrómeros incluyen una región degradable en el esqueleto o sobre una cadena colgante. La región degradable es preferiblemente degradable en condiciones in vivo a través de hidrólisis. La región degradable puede ser degradable enzimáticamente. Por ejemplo, la región degradable puede estar formada por polímeros y oligómeros de glicólido, láctido, \omega-caprolactona, otros hidroxiácidos y otros polímeros biológicamente degradables que generan materiales que no son tóxicos o se presentan como metabolitos normales en el organismo. Son poli(ácidos \alpha-hidroxi) preferidos el poli(ácido glicólico), el poli(ácido DL-láctico) y el poli(ácido L-láctico). Entre otros materiales que resultan de utilidad se incluyen poli(aminoácidos), poli(anhídridos), poli(ortoésteres), poli(fosfazinas) y poli(fosfoésteres). Las polilactonas, tales como poli(\varepsilon-caprolactona), la poli(\varepsilon-caprolactona), la poli(\delta-valerolactona) y la poli(\gamma-butirolactona), por ejemplo, también resultan de utilidad. Entre las uniones degradables enzimáticamente se incluyen poli(aminoácidos), gelatina, chitosan y carbohidratos. Las regiones biodegradables pueden presentar un grado de polimerización que oscila entre uno y hasta alcanzar valores que generarían un producto sustancialmente no soluble en agua. Así pues, pueden utilizarse regiones monómeras, dímeras, trímeras, oligómeras, y poliméricas. La región biodegradable podría, por ejemplo, ser un único grupo metacrilato.

Pueden construirse regiones biodegradables a partir de polímeros o monómeros que utilizan uniones susceptibles de biodegradación, tales como enlaces éster, acetal, carbonato, péptido, anhídrido, ortoester, fosfazina, y fosfoéster. Tal y como se describe en el presente documento, las regiones biodegradables pueden estar ubicadas en el interior de macrómeros, de tal forma que el hidrogel formado tenga un grado de degradabilidad, tanto en términos de extensión de degradación, ya sea completa o parcial, como en términos de tiempo para alcanzar la degradación completar o una degradación parcial.

Síntesis de macrómeros

Los macrómeros pueden ser obtenidos a través de procedimientos generales de síntesis, conocidos por parte de los expertos en la materia. Los macrómeros específicos descritos anteriormente pueden ser obtenidos tal y como se describe en las patentes USA nºs. 5.508.317, 5.665.840, 5.807.927, 5.849.841, 5.932.674, 5.939.489 y 6.011.077.

Los macrómeros específicos descritos anteriormente resultan extraordinariamente estables. La reticulación espontánea a través de homopolimerización no tiene lugar habitualmente. Los macrómeros pueden, además, ser purificados de forma conocida per se, por ejemplo, mediante precipitación con disolventes orgánicos, tales como acetona, extracción con un disolvente adecuado, lavado, diálisis, filtración o ultrafiltración. La ultrafiltración resulta especialmente preferida. A través del procedimiento de purificación, los macrómeros pueden ser obtenidos en forma extraordinariamente pura, por ejemplo, en forma de soluciones acuosas concentradas que resultan exentas, o al menos sustancialmente exentas, de productos de reacción tales como sales, y de los materiales de partida.

El procedimiento de purificación preferido para los macrómeros de la invención, la ultrafiltración, puede ser llevada a cabo de una forma conocida per se. Resulta posible llevar a cabo la ultrafiltración de modo repetido, por ejemplo, entre dos y diez veces. De forma alternativa, la ultrafiltración puede ser llevada a cabo de forma continua hasta que se alcanza el nivel de pureza deseado. El grado de pureza seleccionado puede ser, en principio, tal elevado como se desee. Una medida adecuada para el grado de pureza está constituida, por ejemplo, por el contenido en cloruro sódico de la solución, el cual puede ser determinado de un modo simple a través de un procedimiento conocido, tal como a través de mediciones de conductividad.

Los macrómeros son reticulables de una manera extremadamente eficaz y controlada.

Comonómeros vinílicos

El procedimiento para la polimerización de los macrómeros puede comprender, por ejemplo, la reticulación de un macrómero que comprende unidades de fórmula I, especialmente en forma sustancialmente pura, es decir, por ejemplo, después de ultrafiltración única o repetida, preferiblemente en solución, especialmente en solución acuosa, en ausencia o presencia de un comonómero vinílico adicional.

El comonómero vinílico puede ser hidrófilo o hidrófobo o una mezcla de un monómero hidrófobo y un monómero hidrófilo vinílico. Por regla general, aproximadamente entre 0,01 y 80 unidades de un comonómero vinílico típico reaccionan por unidad de fórmula I, especialmente entre 1 y 30 unidades por unidad de fórmula I y, muy especialmente, entre 5 y 20 unidades por unidad de fórmula I.

Si se utiliza un comonómero vinílico, los polímeros reticulados según la invención comprenden preferiblemente entre un 1 y un 15%, muy especialmente entre aproximadamente el 3 y el 8%, de unidades de fórmula I o de fórmula III, en base al número de grupos hidroxi del alcohol polivinilo, los cuales son hechos reaccionar con aproximadamente entre 0,1 y 80 unidades de monómero vinílico.

Resulta también preferible utilizar un comonómero vinílico hidrófobo o una mezcla de un comonómero vinílico hidrófobo con un comonómero vinílico hidrófilo, comprendiendo la mezcla al menos el 50 por ciento en peso de un comonómero vinílico hidrófobo. De esta forma, las propiedades mecánicas del polímero pueden ser mejoradas sin reducir sustancialmente el contenido en agua. En principio, no obstante, tanto los comonómeros vinílicos hidrófobos convencionales como los comonómeros vinílicos hidrófilos convencionales resultan adecuados para la copolimerización con el macrómero.

Entre los comonómeros vinílicos hidrófobos adecuados se incluyen, sin que la lista resulte exhaustiva, acrilatos y metacrilatos de alquilo C_{1}-C_{18,} acrilamidas y metacrilamidas de alquilo C_{3}-C_{18}, acrilonitrilo, metacrilonitrilo, alcanoatos C_{1}-C_{18} vinílicos, alquenos C_{2}-C_{18}, haloalquenos C_{2}-C_{18}, estireno, alquilestireno C_{1}-C_{6}, vinil-alquil-éteres, en los cuales el resto alquilo contiene entre 1 y 6 átomos de carbono, acrilatos de perfluoroalquilo C_{2}-C_{10} y metacrilatos o los correspondientes acrilatos y metacrilatos parcialmente fluorados, acrilatos y metacrilatos de etiltiocarbonilaminoetilo-perfluoroalquilo C_{3}-C_{12}, acriloxi y metacriloxi-alquilosiloxanos, N-vinilcarbazol, ésteres de alquilo C_{3}-C_{12} de ácido maleico, ácido fumárico, ácido itacónico, ácido mesacónico y similares. Resultan, por ejemplo, preferidos los ésteres de alquilo C_{1}-C_{4} de ácidos carboxílicos vinilicamente insaturados que tienen entre 3 y 5 átomos de carbono o los ésteres vinílicos de ácidos carboxílicos que tienen hasta un total de 5 átomos de carbono.

Entre los comonómeros vinílicos hidrófobos adecuados se incluyen acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de propilo, acrilato de isopropilo, acrilato de ciclohexilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de propilo, acetato de vinilo, propionato de vinilo, butirato de vinilo, valerato de vinilo, estireno, cloropeno, cloruro de vinilo, cloruro de vinilideno, acrilonitrilo, 1-buteno, butadieno, metacrilonitrilo, viniltolueno, vinil-étil-éter, metacrilato de perfluorohexiletiltiocarbonilaminoetilo, metacrilato de isobornilo, metacrilato de trifluoroetilo, metacrilato de hexafluoroisopropilo, metacrilato de hexafluorobutilo, metacrilato de tris-trimetilsililoxi-silil-propilo, 3-metacriloxipropilpentametildisiloxano y bis(metacriloxipropil)tetrametildisiloxano.

Entre los comonómeros vinílicos hidrófilos adecuados se incluyen, sin que la lista resulte exhaustiva, acrilatos y metacrilatos de alquilo inferior sustituido por hidroxi, acrilamida, metacrilamida, acrilamidas y metacrilamidas de alquilo inferior, acrilatos y metacrilatos etoxilados, acrilamidas y metacrilamidas de alquilo inferior sustituidos por hidroxi, éteres de vinil-alquilo inferior sustituido por hidroxi, etilensulfonato sódico, estirensulfonato sódico, ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico (monómero AMPS® procedente de Lubrizol Corporation), N-vinilpirrol, N-vinilsuccinimida, N-vinilpirrolidona, 2- ó 4-vinilpiridina, ácido acrílico, ácido metacrílico, amino (el término "amino" incluye también amonio cuaternario), acrilatos y metacrilatos de mono-alquilamino inferior o di-alquilamino inferior, alcohol alílico y similares. Resultan, por ejemplo, preferidos los (met)acrilatos de alquilo C_{2}-C_{4} sustituidos por hidroxi, las N-vinil-lactamas de cinco a siete miembros, las N,N-di-alquil C_{1}-C_{4} alquil(met)acrilamidas y los ácidos carboxílicos vinílicamente insaturados que tienen un total de entre 3 y 5 átomos de carbono.

Agentes de contraste

Puede resultar deseable incluir un agente de contraste en los artículos biomédicos. Un agente de contraste es un material biocompatible (no tóxico) capaz de ser monitorizado por medio de, por ejemplo, radiografía. El agente de contraste puede ser soluble en agua o insoluble en agua. Entre los ejemplos de agentes de contraste solubles en agua se incluyen la metrizamida, el iopamidol, el iotalamato sódico, la yodomida sódica y la meglumina. Entre los agentes de contraste yodados líquidos se incluyen Omnipaque®, Visipaque® e Hypaque-76®. El tántalo, el óxido de tántalo, el sulfato de bario, el oro, el tungsteno y el platino constituyen ejemplos de agentes de contraste insolubles en agua. Los mismos se encuentran comúnmente disponibles en forma de partículas que tienen preferiblemente un tamaño de aproximadamente 10 \mum o inferior.

Un agente de contraste puede ser añadido al artículo biomédico durante la fabricación, a los efectos de que el agente de contraste resulte incorporado en el artículo. Alternativamente, el artículo puede estar revestido con un agente de contraste.

Agentes activos

En los artículos biomédicos puede incluirse una cantidad eficaz de uno o más agentes biológicamente activos. Puede resultar deseable suministrar el agente activo desde los artículos. Entre la relación de agentes biológicamente activos que pueden ser suministrados se incluyen agentes profilácticos, terapéuticos y diagnósticos (identificados de forma colectiva en el presente documento como "agente activo" o "fármaco"). En el hidrogel puede incorporarse una amplia variedad de agentes activos, incluyendo moléculas orgánicas e inorgánicas y células. La liberación del aditivo incorporado desde el hidrogel se logra mediante la difusión del agente desde el hidrogel, mediante la degradación del hidrogel y/o a través de la degradación de un enlace químico de acoplamiento del agente con el polímero. En este contexto, una "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de agente activo que resulta necesaria para obtener el efecto deseado.

Entre los ejemplos de agentes activos que pueden ser incorporados se incluyen, sin que ello suponga ninguna limitación, agentes anti-angiógenos, agentes para quimioterapia, factores de crecimiento, óxido nítrico, dispositivos para el suministro de radiación, tales como semillas radioactivas para braquioterapia y composiciones para terapia genética.

Entre los agentes para quimioterapia que pueden ser incorporados se incluyen agentes para quimioterapia solubles en agua, tales como el cisplatino(platinol), la doxurubicina (adriamicina, rubex), o la mitomicina C (mutamicina). Entre la relación de otros agentes para quimioterapia que pueden ser incluidos se encuentran ésteres etílicos de ácido graso yodado de aceite de semilla de adormidera, tales como el lipiodol.

En el interior de los artículos biomédicos pueden incorporarse células, incluyendo células para favorecer el crecimiento tisular o células para secretar un agente activo deseado. Por ejemplo, entre las células que pueden ser incorporadas se incluyen fibroblastos, células endoteliales, células musculares, células madre, etc. Las células pueden ser modificadas para secretar agentes activos, tales como factores de crecimiento.

En los artículos biomédicos pueden incorporarse agentes activos, simplemente mezclando el agente con los macrómeros con anterioridad a la reticulación. El agente activo quedará entonces atrapado en el hidrogel. El agente activo puede presentarse en forma de compuesto o en forma de nano o microesferas degradables o no degradables. En algunos casos puede resultar posible y aconsejable unir el agente activo al artículo una vez formado el artículo. El agente activo puede ser también revestido sobre la superficie del artículo. El agente activo puede ser liberado desde el hidrogel a lo largo del tiempo o en respuesta a una condición medioambiental.

Otros aditivos

Puede resultar deseable incluir materiales de relleno en los artículos biomédicos, tales como materiales de relleno que se liberan desde el hidrogel por goteo, a lo largo de un determinado período de tiempo y provocan que el hidrogel devenga poroso. Ello puede resultar deseable, por ejemplo, cuando se desee el crecimiento celular. Entre los materiales de relleno adecuados se incluyen, por ejemplo, las sales de calcio.

Puede resultar deseable incluir otros tipos de macrómeros en el artículo biomédico.

Características que pueden ser modificadas

Un determinado número de las características del hidrogel pueden ser modificadas fácilmente, convirtiendo a los hidrogeles en adecuados para un determinado número de aplicaciones. Por ejemplo, tal y como se ha descrito anteriormente, los esqueletos poliméricos pueden incluir comonómeros para adicionar determinadas propiedades, tales como, por ejemplo, respuesta térmica, degradabilidad, velocidad de gelificación, e hidrofobicidad. Para adicionar propiedades deseadas pueden unirse modificadores al esqueleto polimérico (o a los grupos colgantes) tales como, por ejemplo, respuesta térmica, degradabilidad, hidrofobicidad, flexibilidad y adherencia. Utilizando los grupos hidroxilo libres pueden también unirse agentes activos al esqueleto polimérico, o los mismos pueden unirse a grupos
colgantes.

El tiempo de gelificación de las composiciones puede ser modificado desde entre aproximadamente 0,5 segundos hasta los 10 minutos, y durante un período más prolongado, si se desea. El tiempo de gelificación resultará generalmente afectado por y puede ser modificado alterando al menos las siguientes variables: el sistema iniciador, la densidad de reticulador, el peso molecular del macrómero, la concentración de macrómero (contenido en sólidos), y el tipo de reticulador. Una densidad de reticulador más elevada proporcionará un tiempo de gelificación más rápido; un peso molecular más bajo proporcionara un tiempo de gelificación más lento. Un contenido en sólidos más elevado proporcionará un tiempo de gelificación más rápido. Para sistemas redox, el tiempo de gelificación puede ser diseñado modificando las concentraciones de los componentes redox. Contenidos más elevados en reductor y en oxidante proporcionaran gelificaciones más rápidas, concentraciones de tampón más elevadas y pH más bajo proporcionarán gelificaciones más rápidas.

La firmeza del hidrogel formado se determinará, en parte, a través del equilibrio hidrófilo/hidrófobo, en el que un porcentaje hidrófobo más elevado proporciona un hidrogel más firme. La firmeza será también determinada a través de la densidad de reticulador (densidades más elevadas proporcionan hidrogeles más firmes), el peso molecular de macrómero (pesos moleculares más bajos proporcionan hidrogeles más firmes) y la longitud de reticulador (un reticulador más corto proporciona un hidrogel más firme).

El hinchamiento del hidrogel es inversamente proporcional a la densidad de reticulador. Por regla general, la gelificación deseada es mínima o nula, preferiblemente inferior a aproximadamente el 10 por ciento.

La elasticidad del hidrogel obtenido puede ser incrementada aumentando el tamaño del esqueleto entre los retículos y disminuyendo la densidad de reticulador. La reticulación incompleta proporcionará también un hidrogel más elástico. En muchos casos, la elasticidad del hidrogel satisface sustancialmente la elasticidad del tejido al cual tiene que se administrada o unida la composición.

II. Preparación de artículos de hidrogel

En el caso de fotorreticulación, puede resultar apropiado añadir un fotoiniciador que resulte capaz de iniciar la reticulación mediante radicales libres. La reticulación puede ser iniciada a través de ionización actínica o ionizante.

La iniciación vía redox constituye un procedimiento igualmente ventajoso de reticulación. En el caso de reticulación iniciada mediante redox, puede resultar apropiado dividir la solución prepolimérica. El agente oxidante del sistema de iniciación redox es añadido a una parte de la solución de prepolímero y el componente agente reductor del sistema de iniciación redox es añadido a la otra parte. La reticulación puede ser después iniciada mezclando las dos soluciones conjuntamente.

La reticulación se lleva a cabo en un disolvente adecuado. Los citados disolventes son, en principio, aquellos que disuelven el prepolímero y cualquier comonómero vinílico utilizado adicionalmente, por ejemplo, agua, alcoholes, tales como alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol o metanol, además de carboxamidas, tales como dimetilformamida o dimetilsulfóxido, mezclas similares de disolventes adecuados, por ejemplo, mezclas de agua con un alcohol, por ejemplo, una mezcla agua/etanol o agua/metanol.

En el caso de fotorreticulación, resulta adecuado añadir un iniciador que resulte capaz de iniciar la reticulación mediante radical libre y que sea rápidamente soluble en agua. Ejemplos de los mismos son conocidos por parte del experto en la materia, como fotoiniciadores adecuados que pueden ser mencionados específicamente existen las benzoinas, como la benzoina, los éteres de benzoina, tales como el benzoin-metil-éter, el benzoin-etil éter, el benzoin-isopropil-éter, el benzoin-fenil-éter y el acetato de benzoina; acetofenonas, tales como acetofenona, 2, 2-dimetoxiacetofenona y 1,1-dicloroacetofenona; bencilo, bencilacetales, tales como bencil-dimetilcetal y bencil-dietilcetal; antraquinonas, tales como 2-metilantraquinona, 2-etilantraquinina, 2-terc-butilantraquinona, 1-cloroantraquinina y 2-amilantraquinona, además de óxidos de trifenilfosfina, óxidos de benzoilfosfina, por ejemplo, óxido de 2,4, 6-trimetilbenzoildifenilfosfina, benzofenonas, tales como benzofenona y 4,4'-bis(N,N'-dimetilamino)benzofenona; tioxantonas y xantonas; derivados de acridina; derivados de fenacina; derivados de quinoxalina y 1-fenil-1,2-propanodiona; 2-O-benzoil oxima; 1-aminofenilcetonas y 1-hidroxifenil cetonas, tales como 1-hidroxiciclohexil-fenil-cetona, fenil-1-hidroxiisopropilcetona, 4-isopropilfenil-1-hidroxiisopropilcetona, 2-hidroxi-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-2-metilpropan-1-ona, 1-fenil-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona y 2,2-dimetoxi-1,2-difeniletanona, resultando todos ellos
conocidos.

Las acetofenonas, tales como las 2,2-dialcoxibenzofenonas y las hidroxifenil cetonas, resultan fotoiniciadores particularmente adecuados, las cuales se utilizan habitualmente en combinación con lámparas UV como fuente luminosa, por ejemplo los iniciadores que pueden obtenerse bajo las denominaciones Lucirin®, TPO, IRGACURE® 2959 e IRGACURE® 1173.

Para polimerización con luz visible, se utilizan un iniciador o fotosensibilizador y co-catalizador. Constituyen ejemplos de iniciadores adecuados la etileosina, la eosina, la eritrosina, la riboflavina, la fluoresceína, el rosa de bengala, el azul de metileno, la tionina, la 5,7-diyodo-3-butoxi-6-fluorona, el óxido de 2,4,6-trimetil-benzoildifenilfosfina y similares; constituyen ejemplos de co-catalizadorea adecuados la trietanolamina, la arginina, la metildietanolamina, la trietilamina o un peróxido orgánico (por ejemplo, peróxido de benzoilo) y similares. Otro tipo de fotoiniciadores utilizado habitualmente cuando se utilizan láseres con ion argón son los bencil-cetales, por ejemplo, bencil-dimetil-cetal.

Los fotoiniciadores son añadidos en cantidades eficaces, preferiblemente en cantidades que representan entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 2,0% en peso, particularmente entre el 0,3 y el 0,5% en peso, en base a la cantidad total de prepolímero.

En un sistema redox que utiliza ion ferroso, peróxido y ascorbato, las cantidades deseadas de los compuestos serán determinadas en relación con la velocidad de gelificación, la toxicidad, el grado de gelificación deseado y la estabilidad. Muy generalmente, la concentración de hierro estará comprendida entre aproximadamente 20 y 1.000 ppm; la concentración de peróxido de hidrógeno estará comprendida entre aproximadamente 10 y 1.000 ppm; el pH estará comprendido entre aproximadamente 3 y 7; la concentración de tampón estará aproximadamente comprendida entre 10 y 200 mM; y la concentración de ascorbato estará comprendida entre aproximadamente 10 y
40 mM.

Los artículos biomédicos son micropartículas, tales como para suministro de fármacos. Las micropartículas pueden ser obtenidas a través de un determinado número de técnicas conocidas por parte de los expertos en la materia, tales como la emulsión sencilla y doble, la polimerización en suspensión, la evaporación de disolvente, el secado por rociado y la extracción con disolvente. En la literatura se describen procedimientos para la obtención de microesferas, por ejemplo, en Mathiowitz and Langer, J. Controlled Release 5:13-22 (1987); Mathiowitz et al., Recreative Polymers 6:275-283 (1987); Mathiowitz et al., J. Appl. Polymers Sci. 35:755-774 (1988); Mathiowitz et al., Scanning Microscopy 4:329-340 (1990); Mathiowitz et al., J. Appl. Polymer Sci., 45:125-134 (1992); and Benita et al., J. Pharma Sci. 3:1721-1724 (1984).

En evaporación de disolvente, descrita por ejemplo en Mathiowitz et al., (1990), Benita et al. (1984), y en la patente USA nº. 4.272.398, los macrómeros son disueltos en un disolvente. Si se desea, el agente que se quiere incorporar, ya sea en forma soluble o dispersa en forma de partículas finas, es añadido a la solución de macrómero y la mezcla es suspendida en una fase acuosa que contiene un agente activo superficial. La emulsión resultante es sometida a agitación hasta que se evapora la mayor parte del disolvente, dejando microesferas sólidas, las cuales pueden ser lavadas con agua y secadas durante el transcurso de una noche en un liofilizador. Las microesferas son polimerizadas, por ejemplo, mediante exposición a la luz.

En la eliminación del disolvente, los macrómeros son disueltos en un disolvente. La mezcla puede ser entonces suspendida en aceite, tal como aceite de silicio, mediante agitación, para formar una emulsión. Dado que el disolvente se difunde en la fase aceite, las gotitas de emulsión se endurecen formando microesferas poliméricas sólidas. Las microesferas pueden ser polimerizadas, por ejemplo, mediante exposición a la luz.

El secado por rociamiento es llevado a cabo haciendo pasar los macrómeros polimerizables utilizados para obtener el hidrogel a través de una boquilla, haciendo girar el disco o dispositivo equivalente para atomizar la mezcla formando finas gotitas. Los macrómeros polimerizables pueden ser proporcionados en una solución o suspensión, tal como una solución acuosa. Las gotitas finas son expuestas a la luz, por ejemplo, para provocar la polimerización del macrómero y la formación de las microesferas de hidrogel.

En otra realización, las partículas de hidrogel se preparan a través de una emulsión agua en aceite y un procedimiento en suspensión, en el que los macrómeros polimerizables y la sustancia que tiene que ser incorporada, si se desea, son suspendidos en una suspensión agua-en-aceite y expuestos a la luz para polimerizar los macrómeros, formando partículas de hidrogel que incorporan la sustancia, tal como un agente biológicamente activo.

En otra realización, pueden obtenerse las microesferas mediante la atomización de la solución de macrómero en aceite, seguido de polimerización.

Existen muchas variables que pueden afectar al tamaño, a la distribución por tamaños, y a la calidad de las microesferas obtenidas, tales como el estabilizador, la velocidad de agitación y la geometría del reactor. La elección del estabilizador constituye una variable importante. Los buenos estabilizadores presentan un numero HLB comprendido entre 1 y 4 y presentan algo de solubilidad en la fase aceite. Entre algunos estabilizadores adecuados se incluyen el acetato-butirato de celulosa (con el 17% de butirato), oleatos de sorbitan y dioctilsulfosuccinato. La cantidad y el tipo de estabilizador controlará el tamaño de partícula y reducirá la coalescencia de las partículas durante la reticulación. El aceite puede ser un aceite insoluble en agua, tal como parafina líquida, pero habitualmente se utilizan disolventes halogenados insolubles en agua, tales como dicloroetano. La relación de agua a aceite resulta también importante y preferiblemente oscila entre aproximadamente 1:1 y 1:4.

Las microesferas pueden ser obtenidas con tamaños que oscilan entre aproximadamente 10 micras y 2.000 micras. En la mayoría de las aplicaciones, resultará aconsejable disponer de una banda pequeña de tamaño de microesfera. El procedimiento utilizado para obtener las microesferas puede ser controlado para alcanzar una banda de tamaño particularmente deseado de microesferas. Para controlar incluso más estrechamente la banda de tamaño de las microesferas pueden utilizarse otros procedimientos, tales como el tamizado.

Tal y como se ha descrito anteriormente, en las microesferas pueden incluirse agentes activos. Puede resultar deseable revestir las microesferas o los agentes activos, tales como, por ejemplo, los agentes para incrementar la unión celular. El citado revestimiento puede ser efectuado a través de procedimientos conocidos por parte de los expertos en la materia.

III. Procedimientos para utilizar los artículos biomédicos a base de hidrogel Ejemplos

Los ejemplos mostrados seguidamente sirven para ilustrar adicionalmente la invención, para proporcionar a los expertos en la materia una descripción completa al respecto de cómo se preparan y evalúan los compuestos, las composiciones, los artículos, los dispositivos y/o los procedimientos reivindicados en el presente documento. En los ejemplos, salvo que expresamente se indique lo contrario, las cantidades y los porcentajes se proporcionan en peso, la temperatura consta en grados Celsius o se trata de la temperatura ambiente y la presión coincide o está próxima a la atmosférica. Los ejemplos no pretenden restringir el campo de protección de la invención.

Ejemplo 1

Composiciones de microesferas Procedimiento general de preparación de microesferas

300 ml de 1,2-dicloroetano (DCE) o parafina fueron colocados en el interior de una cubeta dentada y sometidos a agitación con una varilla de agitación de vidrio. Se añadió estabilizador (o bien acetal-butirato de celulosa (CAB) o sulfosuccinato de dioctilo (DOS) (el porcentaje indicado esta basado en la cantidad de DCE utilizada), mientras se aplicaba agitación hasta obtener la disolución. Una vez disuelta la totalidad de estabilizador, se detuvo la agitación y se hizo borbotear nitrógeno a través de la solución por espacio de 10 minutos.

La solución de macrómero, tal y como se describe en la Tabla 1 (entre el 10 y el 30% de sólidos) fue colocada en un matraz de fondo plano de 100 ml y sometida a agitación. Se le añadió al macrómero un 0,5% de persulfato potásico (en base a la cantidad de DCE o de parafina utilizada), mientras se mantenía la agitación. Una vez disuelto el persulfato, se hizo borbotear nitrógeno a través de la solución durante un período de 5 minutos.

La solución de macrómero fue añadida gota a gota a la solución de DCE o a de parafina, mientras se aplicaba agitación a 400 rpm. Una vez añadida la totalidad de solución de macrómero, se aplicó una pequeña presión positiva de nitrógeno. A la solución se le añadió un 0,5% de N,N,N,N-tetrametiletilendiamina (en base a la cantidad de DCE o de parafina utilizada). Se hizo descender la solución hacia el interior de un baño de aceite, a una temperatura de 55ºC y se dejó reaccionar durante un período de tres horas.

Transcurridas tres horas, se eliminó el calor y se continuó con la agitación. Una vez enfriada, lelDCE o la parafina fueron extraídos mediante filtración al vacío y el producto se lavó con DCE y acetona. Se impregnó el producto en acetona durante 30 minutos, se extrajo la acetona por decantación y se impregnó el producto en agua durante al menos 30 minutos. Se extrajo el agua del producto mediante filtración al vacío. Se aplicaron ultrasonidos sobre las microesferas durante un período de 30 minutos y se procedió a tamizar dentro de las bandas de interés, superior a 850 micras, entre 850 y 500 micras, entre 500 y 250 micras y más pequeña de 250 micras. El macrómero utilizado en las muestras A a G tenía un esqueleto de PVA (14 kDa, incorporación de 12% de acetato), modificado con 0,45 meq de N-acrilamidoacetaldehido-dimetil-acetal colgante de grupos polimerizables (aproximadamente 6,3 retículos por cadena). El macrómero utilizado en la muestra H tenía un esqueleto de PVA 8-88 (67 kDa, incorporación de 12% de acetato), modificado con grupos N-acrilamidoacetaldehido-dimetil-acetal colgantes de grupos polimerizables (aproximadamente 7 retículos por cadena). El macrómero utilizado en la muestra I tenía un esqueleto de PVA 4-88 (31 kDa, incorporación de 12% de acetato), modificado con grupos N-acrilamidoacetaldehido-dimetil-acetal colgantes de grupos polimerizables (aproximadamente 7 retículos por cadena). La velocidad de agitación era de 400 rpm, con la excepción de la muestra G, para la cual la agitación fue de 350 rpm.

TABLA 1 Preparación de microesferas

Muestra	(%) Macrómero	Estabilizador	Rend. (%)	Distribución de tamaños (micras)
				>850	850-500	500-250	<250
A	20	0,8% CAB en DCE	101	0	3	80	17
B	20	0,5% CAB en DCE	115	34	41	19	6
C	30	1% DOS en parafina	41	Nd	Nd	Nd	Nd
D	30	1% DOS en parafina	134	16	60	19	5
E	20	1% CAB en DCE	96	0	14	72	13

TABLA 1 (continuación)

Muestra	(%) Macrómero	Estabilizador	Rend. (%)	Distribución de tamaños (micras)
				>850	850-500	500-250	<250
F	20	0,8% CAB en DCE	96	0	32	57	11
G	10	0,8% CAB en DCE	96	3	0	22	76
H	11	0,8% CAB en DCE	150	0	10	84	6
I	20	0,8% CAB en DCE	92	6	60	31	3

Los productos microesfera presentaban muy poca acumulación (con la excepción de la muestra D) y eran, en su totalidad o en su mayor parte, esféricos.

Claims

1. Artículo biomédico a base de hidrogel, formado por reticulación de macrómeros que tienen un esqueleto polimérico que comprende unidades que tienen una estructura 1,2-diol o 1,3-diol y al menos dos cadenas colgantes que soportan grupos reticulables, caracterizado porque el artículo es una microesfera.

2. Articulo biomédico a base de hidrogel de la reivindicación 1, en el que el polímero esqueleto es un polímero polihidroxi.

3. Artículo biomédico a base de hidrogel de la reivindicación 1, en el que las cadenas colgantes están unidas al esqueleto a través de grupos 1,2-diol ó 1,3-diol.

4. Artículo biomédico a base de hidrogel de la reivindicación 1, en el que las cadenas colgantes que soportan grupos reticulables están unidas al esqueleto a través de uniones acetal cíclico.

5. Artículo biomédico a base de hidrogel de la reivindicación 1, en el que el polímero esqueleto comprende poli(alcohol vinílico) (PVA) y sus copolímeros.

6. Macropartícula de la reivindicación 1, en el que el macrómero tiene la fórmula:

3

en la que R es un alquileno C_{1}-C_{8} lineal o ramificado o un alcano C_{1}-C_{12} lineal o ramificado; R_{1} es hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{6}, o un cicloalquilo; R_{2} es hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{6}; y R_{3} es un radical copolimerizable atrayente de electrones olefínicamente insaturado, que tiene hasta un total de 25 átomos de carbono.

7. Artículo biomédico a base de hidrogel de la reivindicación 1, que comprende, además, un agente biológicamente activo.

8. Artículo biomédico a base de hidrogel de la reivindicación 1, en el que el hidrogel es biodegradable.

9. Artículo biomédico a base de hidrogel de la reivindicación 1, que comprende, además, un agente de contraste, que es un material biocompatible capaz de ser monitorizado por radiografía.

10. Artículo biomédico a base de hidrogel de la reivindicación 1, en el que los grupos reticulables son reticulados a través de polimerización mediante radical libre.

11. Artículo biomédico a base de hidrogel de la reivindicación 10, en el que la polimerización por radical libre se inicia mediante redox.

12. Artículo biomédico a base de hidrogel de la reivindicación 11, en el que los grupos reticulables son grupos olefínicamente insaturados.